BR112012011787A2

BR112012011787A2 - peptídeo cíclico, composição farmacêutica, método para tratamento de uma doença, indicação, condição ou síndrome mediada por receptor de melanocortina em um mamífero humano ou não humano e método para tratamento de uma condição responsiva a mudanças na função de receptor de melanocortina em mamífero humano ou não humano

Info

Publication number: BR112012011787A2
Application number: BR112012011787-4A
Authority: BR
Inventors: Wei Yang; Yi-Qun Shi
Original assignee: Palatin Technologies, Inc
Priority date: 2009-11-23
Filing date: 2010-11-23
Publication date: 2020-07-28
Also published as: EA021897B1; US20180148478A1; US20120225828A1; AU2010321738A1; AU2016203785A1; MX2012005862A; IL219947A0; US20150038434A1; US8492517B2; CA2781402A1; AU2010321738B2; AU2016203785B2; US11286280B2; JP2013511553A; IL219947A; EP2504352A4; CN102725305B; EP2504352B1; CA2781402C; ZA201203330B

Abstract

PEPTÍDEO CÍCLICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, INDICAÇÃO, CONDIÇÃO OU SÍNDROME MEDIADA POR RECEPTOR DE MELANOCORTINA EM UM MAMÍFERO HUMANO OU NÃO HUMANO E MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃO RESPONSIVA A MUDANÇAS NA FUNÇÃO DE RECEPTOR DE MELANOCORTINA EM UM MAMÍFERO HUMANO OU NÃO HUMANO Trata-se de peptídeos cíclicos específicos de receptor de melanocortina da Fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são conforme definido no relatório descritivo, sendo que as composições e formulações incluem os peptídeos da Fórmula precedente ou sais da mesma, e métodos para prevenir, melhorar ou tratar doenças, indicações, condições e síndromes responsivas ou mediadas por receptor de melanocortina-1.

Description

PEPTÍDEO CÍCLICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, INDICAÇÃO, CONDIÇÃO OU SÍNDROME MEDIADA POR RECEPTOR DE MELANOCORTINA EM UM MAMÍFERO

HUMANO OU NÃO HUMANO E MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃO 5 RESPONSIVA A MUDANÇAS NA FUNÇÃO DE RECEPTOR DE MELANOCORTINA

EM UM MAMÍFERO HUMANO OU NÃO HUMANO

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO Este pedido rei vindica prioridade e benefício do depósito de Pedido de Patente Provisório número de série 61/263.490, intitulado "Melanocortin-1 Receptor- Specific Cyclic Peptides", depositado em 23 de novembro de 2009 e cujo relatório descritivo e reivindicações do mesmo são incorporados no presente documento a título de referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção (Campo da Técnica): A presente invenção refere-se a peptídeos cíclicos de receptor específico de melanocortina, particularmente peptídeos cíclicos seletivos e específicos para o receptor de 2O melanocortina tipo 1, que pode ser usado no tratamento de doenças, indicações, condições e síndromes mediadas por receptor responsivo ou de melanocortina tipo 1. Descrição de Técnica relacionada: A seguinte discussão refere-se a várias publicações por autor ( s) e ano de publicação, e em razão de datas de publicação recentes, determinadas publicações não devem ser consideradas como a técnica anterior em relação à presente invenção. A discussão de tais publicações no presente documento é dada para completar mais o antecedente e não deve ser construída como uma admissão de que tais técnicas de publicações anteriores são para fins de determinação de patenteabilidade. Uma família de tipos de receptor de melanocortina e subtipos foram identificados.

Tipos de receptor incluem receptor (MCR-1) de melanocortina-1 (MC-1), comumente conhecidos para serem expressos em melanócitos humanos normais e em células de melanoma, mas que são também 5 reportados para serem expressos em várias outras células, que incluem aquelas envolvidas em respostas imunes, como monócitos, neutrófilos, linfócitos, células dendríticas, células assassinas naturais (NK) e células endoteliais.

Consulte, em geral, Kang, L., et al., "A selecti ve small molecule agonist of melanocortin-1 receptor inhibits lipopolysaccharide-induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration in mice", J.

Leuk.

Biol. 80:897 a 904 (2006), e referências citadas no mesmo.

Uma variedade de subtipos e variantes MCR-1 humanos são conhecidos, incluindo aqueles revelados na Patente N° U.S. 6.693.184 e 7.115.393. Em adição a MCR-1, outros tipos de receptor de melanocortina incluem receptor de melanocortina tipo 2 (MCR-2) para ACTH (adrenocorticotropina), expressos em células da glândula adrenal, receptores de melanocortina tipo 3 e melanocortina 2O tipo 4 (MC-4) (MCR-3 e MCR-4) , expressos primariamente em células no hipotálamo, mesencéfalo e tronco cerebral, e receptor de melanocortina tipo 5 (MCR-5) , expressos em uma ampla distribuição de tecidos periféricos.

O agonista de melanocortina endógeno primário é o pepetídeo de hormônio ~-melanócito estimulante ( "~-MSH") cíclico.

Peptídeos de receptor específico de melanocortina geralmente contêm a sequência de tetrapeptídeo central de ~

MSH nativo, His 6 -Fe-Arg 8 -Trp 9 (SEQ ID N0:1), ou um mimético ou variação dos mesmos, que incluem várias substituições em uma 3O ou mais posições (consulte, por exemplo, Hruby, V.

J. , et al., "Alpha-Melanotropin: the minimal active sequence in the frog skin bioassay", J.

Med.

Chem., 30:2.126 a 2.130 (1987); Castrucci, A.

M.

L., et al., "Alpha-melanotropin: the minimal active sequence in the lizard skin bioassay", Gen. Comp.

Endocrinol., 73:157 a 163 (1989); Haskell-Luevano, C., et al., "Discovery of prototype peptidomimetic agonists at the human melanocortin receptors MC1R and MC4R" J. Med. Chem., 5 40:2.133 a 2.139 (1997); Holder, J. R., et al., "Structure- acti vi ty relationships o f the melanocortin tetrapeptide Ac- His-DPhe-Arg-Trp-NH2. 1. Modifications at the His posi tion", J. Med. Chem., 45:2.801 a 2.810 (2002); Abdel-Malek, Z. A., et al. , "Melanoma prevention strategy based on using tetrapeptide ~-MSH analogs that protect human melanocytes from UV-induced DNA damage and cytotoxicity" FASEB J., 20:E888 a E896 (2006); Bednarek, M. A., et al., "Cyclic analogs of ~-melanocyte-stimulating hormone (~MSH) with high agonist potency and selectivity at human melanocortin receptor 1b", Peptídeos, 29:1.010 a 1.017 (2008); Koikov, L. N., et al., "Analogs of subnanomolar hMC1R agonist LK-184 [Ph(CH 2) 3 CO-His-D-Phe-Arg-Trp-NH 2]. An additional binding site with the human melanocortin receptor 1?", Bioorg. Med. Chem.

Lett. 14:3.997 a 4.000 (2004); e Abdel-Malek, Z. A., et al., "Alpha-MSH tripeptide analogs activate the melanocortin 1 receptor and reduce UV-induced DNA damage in human melanocytes", Pigment Cell Melanoma Res. 22:635 a 44 (2009)). Compostos de peptídeos ou similares a peptídeos declarados como sendo específicos para um ou mais receptores de melanocortina são revelados em Patente N° U.S. 5.576.290,

5.674.839, 5.683.981, 5.714.576, 5.731.408, 6.051.555,

6.054.556, 6.284.735, 6.350.430, 6.476.187, 6.534.503,

6.600.015, 6.613.874, 6.693.165, 6.699.873, 6.887.846,

6.951.916, 7.008.925, 7.049.398, 7.084.111, 7.176.279,

7.473.760, e 7.582.610; em Publicação de Pedido de Patente Publicado de No u.s. 2001/0056179, 2002/0143141, 2003/0064921, 2003/0105024, 2003/0212002, 2004/0023859, 2005/0130901, 2005/0187164, 2005/0239711, 2006/0105951,

2006/0111281, 2006/0293223, 2007/0027091, 2007/0105759, 2007/0123453, 2007/0244054, 2008/0039387, e 2009/0069242; e em pedidos de patente internacional no wo 98/27113, wo 99/21571, wo 00/05263, wo 99/54358, wo 00/35952, 5 wo 00/58361, wo 01/30808, wo 01/52880, wo 01/74844, wo 01/85930, wo 01/90140, wo 02/18437, wo 02/26774, wo 03/006604, wo 2004/046166, wo 2005/000338, wo 2005/000339, wo 2005/000877, wo 2005/030797, wo 2005/060985, W02006/048449, wo 2006/048450, wo 2006/048451, wo 2006/048452, wo 2006/097526, wo 2007/008684, WO 2007/008704, WO 2007/009894 e WO 2009/061411. Apesar disso, o intenso interesse científico e farmacêutico em peptídeos de receptor específico de melanocortina, mantém uma necessidade por altaly seletivos e peptídeos agonistas de MCR-1 específicos para uso em aplicações farmacêuticas. É contra esse antecedente que a presente invenção foi criada.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO Em um aspecto, a invenção fornece um peptídeo cíclico de fórmula (I): o R\ /Ra Rs~ Oí R2

NH R,/N'(~ OR,YO O Ny>-~ R6 Rs (I) , que inclui todos os enantiômeros, estereoisômeros ou diastereoisômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que: R1 é -H, -NH-Rlor -NH-Rlo-Ru ou -NH-Ru; R2 é -CH- ou -N-;

R3 é -H, -CH 3 ou -CH 2-, e se ele é -CHr, forma com anel da estrutura geral KN ~ R4 é -H, -(CH2lz- se R3 é -CH 2-, e se ele é -(CH2lz-, forma o anel com R3, em que qualquer H em -(CH 2 )z- é 5 opcionalmente substituído por R12, ou R4 é - (CH2l w-Ru- (CH2) w- R14, em que qualquer H em cada (CH 2 lw é opcionalmente substituído por - ( CH 2 ) w-CH3; Rs é - ( CH2) w- R1s;

R6 é -H, -CH3 ou -CHr, e se ele é -CHr, forma com

10 R7 um anel da estrutura

R7 é - ( CH2) z- se R6 é -CHr, e se ele forma o anel com R6, ou R7 é - (CH2lw-R16; Rs é -R17-Rls ou -Rls;

Rg é 15 - (CH2l x-C (=O) -NH- (CH2l y-,

- ( CH2 l x- NH -c (=O l - ( CH2 l y-,

- (CH2l x-C (=O)- (CH2l z-C (=O)- (CH2l y-,

-(CH2lx-C(=O)-NH-C(=O)-(CH2)y-, • -(CH2lx-NH-C(=O)-NH-(CH2)y-,

20 - (CH2l x-NH-C (=O)- (CH2l z-C (=O) -NH- (CH2l y-, ou - (CH2l x-S-S- (CH2l y-;

R1o é de um a três resíduos de aminoácido;

Rn é H ou um grupo acila C1 a C17 em que o compreende uma alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, 25 arila ou alquilarila C1 a C 17 linear ou ramificada; R12 está opcionalmente presente, e se presente, é independentemente em cada caso, - R13 - ( CH2) w- R14; R13 está opcionalmente presente, e se presente, é independentemente em cada caso

-0-, -s-, -NH-, -s (=O) 2-, 5 -S(=O)-, -S(=O)rNH-, -NH-S (=O) 2-, -C(=O)-, -C(=0)-0-, -0-C(=O)-, -NH-C(=0)-0-, -0-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, ou -C(=O)-NH-; R14 é independentemente, em cada caso -H, -CH 3 , -N (Rl9a) (Rl9b), -NH- (CH2) z-N (Rl9a) (Rl9b), -NH-C (=NH) -N (Rl9a) (Rl9b), -NH-C (=O) -N (R19a) (R19b), -0 (R19a), - (Rlga) (R19b), -S (=O) 2 (R19a), -C (=O) -0 (Rl9al,

H o ltJO 00.60)

H H H ~ ~ VV· 00 (X).ou ~N N _.--; em que qualquer um anel em R 14 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes do anel, e quando um ou mais substituintes estão presentes, são os mesmos ou diferentes e independentemente hidroxila, halogênio, sulfonamida, alquila, -0-alquila, arila, -0-arila, C (=O) -OH, ou C (=O) -N (R19a) (Rl9b); R15 é fenila, naftila ou piridila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquil- halo ( C1 -C 10 ) , alquila (C 1- C10 l , a 1c óx i (C 1- C10 l , a 1 qui 1 ti o (C 1 - C10 ) , a r i 1a , a r i 1óx i , nitro, nitrila, sulfonamida, amino, amino monosubstituído, 5 amino dissubstituído, hidróxi, carbóxi, e alcóxi-carbonila; -H, -NH-C (=NH) -N (R19a) (R19b), -NH-C (=O) -N (R19a) (R19b), -0 (R19a), uma cadeia alquila C1 a C17 linear ou ramificada, -C(=O)- N (R19a) (R19b), -S (=O) 2 (R19a),

o f\j H o or em que qualquer anel é opcionalmente substituído por uma ou mais substituintes do anel opcionais, e quando um ou mais substituintes estão presentes, são os mesmos ou diferentes e independentemente hidroxila, halogênio, sulfonamida, alquila, -0-alquila, arila, aralquila, 0- aralquila, ou -0-arila; R1 7 é de um a três resíduos de aminoácido; é -OH,

R1 9 a e R 19 b são cada um, independentemente H ou uma cadeia alquila C1 a C4 linear ou ramificada; w é, em cada caso independente, O a 5; x é 1 a 5; y é 1 a 5; e z é, em cada caso, independentemente 1 a 5. No peptídeo cíclico de fórmula (I), R17 pode ser um resíduo de aminoácido único da fórmula

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. PEPTÍDEO CÍCLICO, caracterizado por ser da Fórmula (I): 5 incluindo todos os enantiômeros, estereoisômeros ou diastereoisômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que: R1 é -H, -NH-Rlor -NH-Rlo-Rn ou -NH-Rn; R2 é -CH- ou -N-; R3 é -H, -CH3 ou -CHr, e se for -CHr, forma com R 4 um anel da estrutura geral )('N ~ R4 é -H, - (CH2) 2 - se R 3 for -CHr, e se o mesmo for - ( CH2) z-, forma o anel com R 3 , em que qualquer H em - ( CH 2 ) 2 - é opcionalmente substituído por R 12 , ou R4 é - (CH2) w-Ru- (CH2) w- R14, em que qualquer H em cada (CH 2 )w é opcionalmente substituído por - ( CH2) w-CH3; Rs é - ( CH2) w- R1s; R6 é -H, -CH 3 ou -CHr, e se o mesmo for -CH 2 -, forma com R7 um anel da estrutura R7 é - (CH2) z- se R6 for -CHr, e se ele for - (CH 2 ) 2 - forma o anel com R6, ou R7 é - (CH2) w-R16;

Rg é - (CH2) x-C (=O) -NH- (CH2) y-,

- (CH2) x-NH-C (=O)- ( CH2) y-,

- ( CH2) x-C (=O)- ( CH2) z-C (=O)- ( CH2) y-,

5 - (CH2) x-C (=O) -NH-C (=O)- (CH2) y-,

- (CH2) x-NH-C (=O) -NH- (CH2) y-,

- (CH2) x-NH-C (=O)- (CH2) z-C (=O) -NH- (CH2) y-, ou - (CH2) x-S-S- (CH2) y-;

R10 tem de um a três resíduos de aminoácidos; • 10 Ru é H ou um grupo acila C1 a C17, em que C1 a C17 compreende uma alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila ou alquilarila linear ou ramificada; R12 está opcionalmente presente, e se estiver presente está independentemente em cada caso -R 13 - ( CH 2 ) w-R 14 ;

15 R13 está opcionalmente presente, e se estiver presente, está independentemente em cada caso -0-, -s-, -NH-,

20 -s (=O) r, -S(=O)-,

-S (=O) 2-NH-,

-NH-S (=O) r, -C(=O)-,

25 -C(=0)-0-,

-0-C(=O)-,

-NH-C(=0)-0-,

-0-C(=O)-NH-,

-NH-C(=O)-, ou 30 -C(=O)-NH-;

R14 é independentemente, em cada caso, -H, -CH 3 ,

N (R19a) (R19b), -NH- (CH2) z-N (R19a) (R19b), -NH-C (=NH) -N (R19a) (R19b),

-NH-C (=O) -N (R19a) (R19b), -0 (R19a), - (R19a) (R19b), -S (=O) 2 (Rl9a),

C (=O) -0 (R19a), o. {).Q o.o.6.Q).

N

H H

H co co ' N , ())CO ' ~ 'ou--<

N ~ R19a

O '\ ' R19b em que qualquer anel em R14 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de anel, e quando um 5 ou mais substituintes estão presentes, são iguais ou diferentes e independentemente hidroxila, halogênio, sulfonarnida, alquila, -0-alquila, arila, -0-arila, C (=O) -OH, ou C (=O) -N (R1ga) (Rl9b); R15 é fenila, naftila ou piridila, opcionalmente substituído por um ou mais substi tuintes independentemente selecionados a partir de halo, alquil-halo arila, arilóxi, nitro, nitrila, sulfonarnida, arnino, arnino rnonossubstituído, arnino dissubstituído, hidróxi, carbóxi, e alcóxi-carbonila; C (=NH) -N (R19a) (R19b), -NH-C (=O) -N (R19a) (R19b), -O(R19a), urna cadeia de alquila C1 a C17 linear ou rarnificada, -c (=O)- N (R19a) (R19b), -S (=O) 2 (R19a), Q.Q{)Qou H H em que qualquer anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de anel opcionais, e quando um ou mais substituintes estão presentes, são iguais ou diferentes e independentemente hidroxila, halogênio, sulfonamida, alquila, -0-alquila, ar i la, aralquila, 0- aralquila, ou -0-arila; 5 R17 tem de um a três resíduos de aminoácidos; é -OH, C7)cicloalquila, ou -O-(CH 2 )w-(C 1-C7)cicloalquila; cada um dentre R 19 a e R 19 b é independentemente H ou uma cadeia de alquila C1 a C4 linear ou ramificada; • 10 w é em cada caso independente O a 5; x é 1 a 5; y é 1 a 5; e z é, em cada caso, independentemente 1 a 5.

2. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 15 1, caracterizado em que R17 é um único resíduo de aminoácido da Fórmula em que R2o é o o co N

H , f) N

H

I

N

H 20 co co co opcionalmente N, substituído

N por 'ou I um .& ou mais substituintes de anel, e quando um ou mais estão presentes, são iguais ou diferentes e independentemente hidroxila, halogênio, sulfonamida, alquila, -0-alquila, arila, ou -0-

arila.

3. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado em que é da Fórmula (II): o • ( II) . 5 4. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado em que é da Fórmula (III): R1 o o \ Rz R,--(~ 01 R1s HN"(~ o R,~o

N o H R21c ~ I~ R21b Rz1a (I I I) , em que R21a, R21b e R21c são independentemente, em cada caso, hidrogênio, halo, alquil-halo ( C1-C 10 ) , alquila ( C1- 10 C1ol, alcóxi(C 1-Cl 0), alquiltio(C 1-C 10 ), arila, arilóxi, nitro, nitrila, sulfonamida, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, hidróxi, carbóxi, ou alcóxi-carbonila.

5. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação

4, caracterizado em que é da Fórmula (IV): R11 "" R~ 22

NH HN ~ o o o HN)-----R,---f~ O~ NH HNYR~ R,y0 ' O J-N 0

N

H (IV), em que R22 é H ou urna cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila ou alquila C1 a C9 5 linear ou rarnificada.

6. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado em que é da Fórmula (V): Rz1a (V) •

7. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 10 4, caracterizado em que é da Fórmula (VI):

o Rz1a (VI) .

8. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que R9 é -(CH 2 )x-C(=O)-NH-(CH 2 )y-, em que x é 4 e y é 3, em que x é 3 e y é 2, ou em que x é 2 e y é 1. 5

9. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que R9 é -(CH 2 )x-NH-C(=O)-(CH 2 )y- em que x é 1 e y é 2, em que x é 2 e y é 3, ou em que x é 3 e y é 4.

10. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que R3 forma com R4 um anel da estrutura geral KN ~ em que z é 3.

11. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que R17 é um único resíduo aminoácido da Fórmula

12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreender um peptídeo cíclico ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

13. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, INDICAÇÃO, CONDIÇÃO OU SÍNDROME MEDIADA POR RECEPTOR DE MELANOCORTINA EM UM MAMÍFERO HUMANO ou NÃO HUMANO, 5 caracterizado por compreender a etapa de administrar a composição farmacêutica, conforme definida na rei vindicação

12.

14. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃO

RESPONSIVA A MUDANÇAS NA FUNÇÃO DE RECEPTOR DE MELANOCORTINA EM UM MAMÍFERO HUMANO OU NÃO HUMANO, caracterizado por compreender a etapa de administrar a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 12.

15. PEPTÍDEO CÍCLICO, caracterizado por ser da Fórmula (VII): Z-Xaa 1 -Xaa 2 -Xaa 3 -Xaa 4 -Xaa 5 -Xaa 6 -Xaa 7 -Y (VI I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z é H ou um grupo N terminal; Xaa 1 está opcionalmente presente, e se presente, é a partir de um a três resíduos de aminoácidos de isômero L ou O; Xaa 2 e Xaa 6 são aminoácidos de isômero L ou O em que as cadeias laterais dos mesmos compreendem uma ponte cíclica; Xaa 3 é L- ou O-Pro, opcionalmente substituído por hidroxila, halogênio, sulfonamida, alquila, -0-alquila, arila, alquil-arila, alquil-0-arila, alquil-0-alquil-arila, ou -0-arila, ou Xaa 3 é um isômero L ou O de um aminoácido com uma cadeia lateral incluindo pelo menos uma amina primária, 3O amina secundária, alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila, heteroarila, éter, sulfeto, ou carboxila; Xaa 4 é um aminoácido de isômero L ou D com uma cadeia lateral incluindo fenila, naftila ou piridila,

opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila- halo (Cl-C 1o), alquila (C1-C 10 ), alcóxi (C1-C1ol, alquiltio (C1-C1ol, arila, arilóxi, nitro, nitrila, sulfonamida, amino, amino 5 monossubsti tuído, amino dissubsti tuído, hidróxi, carbóxi, e alcóxi-carbonila; Xaa 5 é L- ou O-Pro ou Xaa 5 é um aminoácido de • isômero L ou D com uma cadeia lateral incluindo pelo menos uma amina primária, amina secundária, guanidina, ureia, • 10 alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila, heteroarila, ou éter; Xaa 7 está opcionalmente presente, e se estiver presente é de um a três resíduos aminoácidos de isômero L ou D; e 15 Y é um grupo terminal C.

16. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado em que é D-Fe, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquil- 20 halo (C1-C1ol, alquila (C1-C 10 ), alcóxi (C1-C 10 ), alquiltio (C 1-C 10 ), arila, arilóxi, nitro, nitrila, sulfonamida, amino, amino monossubsti tuído, amino dissubsti tuído, hidróxi, carbóxi, e • alcóxi-carbonila.

17. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 25 15, caracterizado em que um dentre Xaa 2 e Xaa 6 é um isômero L ou D de Asp, hGlu ou Glu e o outro dentre Xaa 2 e Xaa 6 é um isômero L ou D de Lis, Orn, Dab ou Dap.

18. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado em que cada um dentre Xaa 2 e Xaa 6 são Cis, 30 D-Cis, Pen ou D-Pen.

19. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado em que Xaa 1 é um aminoácido com uma cadeia lateral incluindo uma alquila, cicloalquila,

cicloheteroalquila, arila ou heteroarila linear ou ramificada.

20. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado em que Xaa 7 é um aminoácido com uma cadeia 5 lateral incluindo pelo menos uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substi tuintes de anel, e quando um ou mais substituintes estão presentes, são • iguais ou diferentes e independentemente hidroxila, halogênio, sulfonamida, alquila, -0-alquila, arila, ou -0- 10 arila.

21. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado em que o grupo N terminal é um grupo acila C1 a C17, em que o C1 a C17 compreende uma alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila ou alquilarila linear 15 ou ramificada, uma cadeia arila, heteroarila, alceno, alquenila, aralquila ou alquila C1 a C17 linear ou ramificada ou uma cadeia ar i la, heteroarila, alceno, alquenila, aralquila ou alquila C1 a C17 linear ou ramificada N-acilada.

22. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 20 15, caracterizado em que Y é uma hidroxila, uma amida, ou uma • amida substituída por uma ou duas cadeias cicloalquila, ar i la, alquila cicloalquila, aralquila, heteroar i la, alceno, alquenila, aralquila ou alquila C1 a C17 linear ou ramificada.

23. PEPTÍDEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 25 15, caracterizado em que: Xaa 4 é 0-Fe, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila-halo (C 1-C 10 ), alquila (C 1-Clol, alcóxi (C 1-C1ol, alquil tio ( C1-C 10 ) , ar i la, arilóxi, nitro, ni trila, 30 sulfonamida, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, hidróxi, carbóxi, e alcóxi-carbonila; Xaa 5 é um isômero L ou o de Arg, Lis, Orn, Dab ou Dap; e

Xaa 7 é um isômero L ou O de Trp, Nal 1 ou Nal 2.

24. PEPTÍOEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado em que Xaa 3 é um isômero L ou O de His.

25. PEPTÍOEO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 5 23, caracterizado em que Z é um grupo acila C1 a C7 e Xaa 1 é um isômero L ou O de Nle .

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