CN1078470A - 任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮类及吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮类 - Google Patents

任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮类及吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮类 Download PDF

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Abstract

本发明涉及任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4 (1H，3H)-二酮类或任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶 -2(1H，3H)-酮类，即式(I)化合物。
其中：Y，R1—R6定义如说明书中所述；或其药 学上可接受的酯、醚，N-氧化物或盐。

Description

本发明涉及任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类及吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类，特别是1-（任意取代的）苯基-3-（任意取代的杂环芳基或芳烷基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-（1H，3H）-二酮类及吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类，有效地用作抗炎剂，免疫抑制剂，抗同种移植排斥剂，抗移植物抗宿主疾病剂，抗敏剂（例如，哮喘，鼻炎及特异反应性皮炎），抗自身免疫剂或止痛剂，还涉及它们的前体，它们的制法和使用本发明化合物的药物组合物。
环3′，5′-单磷酸腺苷（cAMP）在哺乳动物体内调节多种细胞和生理机能，例如细胞分裂，内分泌机能，及免疫应答。cAMP的水平由一类被称作磷酸二酯酶的酶控制，它能使cAMP酶失活。根据酶的功能和分离得到它们的细胞的类型，磷酸二酯酶有五大类。例如，高亲合性磷酸二酯酶（PDEⅢ）是从人血小板细胞中得到，并调节血小板的凝聚。另一类磷酸二酯酶（PDEⅣ）系在多种组织中发现，但它是人白细胞的主要形式;伴随着免疫应答和炎症，这类酶调节白细胞的活性与功能。这二种磷酸二酯酶通过调节它们各自所在细胞内的cAMP细胞水平补充它们的控制作用。这样，对磷酸二酯酶的抑制提供了一种调节任何由cAMP控制的细胞和身体机能的方法。
作为非特异性磷酸二酯酶抑制剂的化合物是已知的，这些化合物抑制所有或多数类型的磷酸二酯酶。[参见，Beavo，J.A.and  D.H.Reifsyder，Trends  in  Pharm，Science，11：150-155（1990）;andNicholson，C.D.，R.A.J  Challiss  andM.Shahid，Trends  in  Pharm，Seience，12：19-27（1991）.]由于cAMP参与了全身如此之多的机能，因而大量的副作用使非特异性磷酸酯酶抑制剂的价值受到限制。
业已惊奇地发现，某些任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类是磷酸二酯酶Ⅳ型（PDEⅣ）有效的选择性抑制剂。这些化合物很适于用作治疗任何PDEⅣ起作用的紊乱，例如那些包括白细胞的活力或白细胞功能之处。具体地，这些化合物尤其适于用作抗炎剂，免疫抑制剂，抗同种移植排斥剂，抗敏剂（例如，哮喘，鼻炎及特异反应性皮炎），抗自身免疫疾病剂或止痛剂。
本发明的一个方面涉及任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类，以及任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类，及其前体，例如，式（Ⅰ）的化合物：
Figure 931033527_IMG7
其中：
Y是-CH2-或-C（O）-;
R1是氢，或-（CH2）n-R7，其中：
R7是芳基或杂环芳基，且n是1或2，
条件是当Y是-C（O）-，R7是杂环芳基;且
R2，R3，R4，R5和R6是氢，或其中之一选自低级烷基，卤代基，羧基，甲氧羰基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，甲基羰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，羟甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基;或
R2，R3，R4和R5分别选自氢，低级烷基，硝基，氯代基，氟代基，甲氧羰基或甲基羰基，条件是至少其中之一是氢，且R6是氢;以及其药学上可接受的酯类，醚类，盐类及N-氧化物类（其中R7为含氮杂环芳基），及其前体。
另一方面，本发明涉及一种药剂组合物，它含有治疗有效量的一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的酯，醚，盐或N-氧化物，并混合有至少一种药学上可接受的赋形剂。
又一方面，本发明涉及通过对所需治疗的哺乳动物施用治疗有效量的一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的酯，醚，盐或N-氧化物，用作抗炎剂，免疫抑制剂，抗同种移植排斥剂，抗移植物抗宿主疾病剂，抗敏剂（例如，哮喘，鼻炎及特异反应性皮炎），抗自身免疫疾病剂或止痛剂。
又一方面，本发明涉及通过PDEⅣ的选择性抑制作用治疗上述情形或疾病。
又一方面，本发明涉及式（Ⅰ）对应的前体化合物，其中Y是-CH2-，R1由氢替代。
本发明的另一方面涉及制备式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐类，酯类和醚类。例如，式Ⅰ的一种化合物的制备是通过将一前体化合物与下式的相应化合物相互作用。
其中：X是卤代基或-OH。
另一方面，本发明提供组合物以用于治疗在哺乳动物体内的炎症，同种移植排斥，移植物抗宿主疾病，过敏，自身免疫或需止痛的情形或疾病，该组合物包括治疗有效量的一种式Ⅰ化合物或如上述的药学上可接受的酯，醚，盐或N-氧化物，及一种药学上可接受的赋形剂。
下列定义的给出是用来说明和限定本发明中所述的大量术语的含义和范围。
术语“烷基”指环状，支链或直链的单价饱和脂肪烃基团，含一至二十个碳原子。
术语“低级烷基”指环状，取代环状，支链或直链的单价烷基基团，含一至四个碳原子。此术语更具体地说，可以是例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基或叔丁基。
术语“低级烷氧基”指-O-R1基团，其中R1是低级烷基。
术语“羰基”指基团-C（O）-。
术语“亚甲基”指基团-CH2-。
术语“羧基”指基团-CO（OH）。
术语“低级烷氧羰基”指基团-C（O）OR′，其中R′是低级烷基。
术语“酰基”指基团-C（O）-R，其中R是低级烷基，例如，甲基羰基和乙基羰基。
术语“氨基甲酰基”指基团-C（O）NR8R9，其中R8和R9分别为氢和甲基。
术语“卤代基”指氟代基，溴代基，氯代基和碘代基。
术语“甲硫基”指基团CH3-S-。
术语“甲亚磺酰基”指基团CH3-S（O）-。
术语“甲磺酰基”指基团CH3-S（O2）-。
术语“芳基”指芳香的单价单或多碳环基团，这些基团可任意用一个、二个、三个或四个下列基团所取代即：低级烷基，卤代基，羧基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基，单或二甲基氨基甲酰基，酰基（例如，甲基羰基及乙基羰基），甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，羟甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基。
术语“杂环芳基”指芳香的单价单或多碳环基团，它具有至少一个杂原子，即，氮，氧或硫，在杂原子的邻位任意分别被低级烷基，卤代基，氰基，氨基或三氟甲基，单或双取代。例如，具有一或更多氮原子的典型杂环基团是四唑基，吡啶基（例如4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基），哒嗪基，喹啉基，2-喹啉基，3-喹啉基，咪唑基，异喹啉基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，吡啶酮基或哒嗪酮基;典型的含氧原子的氧杂环芳基基团是呋喃基，或苯并呋喃基;典型的含硫杂环芳基基团是噻吩基，和苯并噻吩基。
术语“杂环芳基烷基”指基团-（低级烷基）-（杂环芳基）。例如，典型的杂环芳基烷基基团是如，吡啶基-低级烷基，例如，吡啶甲基（如，4-吡啶甲基，3-吡啶甲基和2-吡啶甲基），吡啶乙基，吡啶丙基，吡啶丁基，喹啉基-低级烷基，呋喃基-低级烷基，和吡啶酮基-低级烷基。
术语“吸电子基团”指一种基团如果在分子中处于相同位置，其将电子吸向自己的能力大于氢原子。例如，典型的吸电子基团是卤代基（例如，氯代基，溴代基，碘代基及氟代基），硝基，三氟甲基，氰基，羧基，甲氧羰基和甲基羰基。
术语“药学上可接受的酯类”指在适宜条件下由含一个羟基基团的式Ⅰ化合物与一种醇，例如甲醇，乙醇或丙醇作用而生成的那些化合物。
术语“药学上可接受的醚类”指在适宜条件下由含一个羟基基团的式Ⅰ化合物与一适宜试剂（如烷基卤）作用而生成的那些化合物。
Figure 931033527_IMG8
术语“N-氧化物”是指在环中氮原子已被氧化的含氮杂环，例如，3-吡啶基-N-氧化物或4-吡啶基-N-氧化物。
术语“酯化剂”是指一种试剂（例如，重氮甲烷，甲醇，甲基碘，乙基碘或乙烷），在适宜环境下它与一羧基基团作用而生成相应的烷氧羰基基团。
术语“化合物”即在说明书及权利要求书（尤其是从属权利要求）中所提及的式Ⅰ化合物，是指该化合物药学上可接受的盐类，酯类或N-氧化物，除非有明确的表述，如“式Ⅰ的化合物为-游离碱”。
术语“药学上可接受的盐”指从无机或有机酸或碱衍生而来的任何盐。
术语“药学上可接受的阴离子”指这些酸加成盐的阴离子。术语“药学上可接受的阳离子”指这些碱加成盐的阳离子。该盐，阴离子和/或阳离子应选择是生物学上无害的。
阴离子得自无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸（提供硫酸盐或硫酸氢盐），硝酸，磷酸及类似物，以及有机酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，水杨酸，对-甲苯磺酸及其类似物。
阳离子得自碱，如碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钙，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂及其类似物。
术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指在所述反应条件下所用的溶剂是惰性的[包括，例如，苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃（THF），二甲基甲酰胺（DMF），氯仿，二氯甲烷，乙醚，吡啶及其类似物]。除非有具体的相反的说明。本发明的反应中所用的溶剂是惰性有机溶剂。
如在此所用的，术语“同种移植排斥”指在哺乳动物接受了组织不相容的另一同类哺乳动物的移植组织后其免疫系统建立了体液或细胞的免疫应答，从而造成该哺乳动物的组织伤害。
如在此所用的，术语“移植物抗宿主疾病”指源于组织移植的免疫应答，特别是移植的骨髓组织。这直接影宿主组织，从而造成宿主组织伤害。
如在此所用的，术语“自体免疫疾病”指紊乱失调，其时，哺乳动物的免疫系统建立了一个对哺乳动物自身组织或对本身并不固有地伤害哺乳动物的抗原剂的体液或细胞的免疫应答，从而造成该哺乳动物的组织伤害。这种紊乱的例子包括全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和Ⅰ型糖尿病，但并不限于此。
如在此所用的，术语对哺乳动物的状况和/或疾病的“治疗”或“进行治疗”，包括：
（ⅰ）预防出现状况或疾病，即，避免疾病的任何临床症状;
（ⅱ）抑制出现的状况或疾病，即，阻止临床症状的发展和进行;和/或
（ⅲ）缓解出现的状况或疾病，即，引起临床症状的消退。
本发明中所需治疗的状况和疾病包括，炎症、疼痛，发热，自身免疫疾病，同种移植排斥，移植物抗宿主疾病，过敏和眼色素层炎。
如在此所用的，术语“治疗有效量”指式Ⅰ化合物的量，当对需要的哺乳动物给药时，足以有效地治疗（如上定义），作为一种消炎剂、免疫抑制剂、抗同种移植排斥剂、抗移植物抗宿主疾病剂、抗敏剂、抗自体免疫疾病剂或止痛剂。构成“治疗有效量”的量依化合物、病况及其严重程度、和所要治疗的哺乳动物而不同，但是这对该领域内的普通技术人员结合他自己的知识与本发明所揭示的内容，是可以按常规方法决定的。
如在此所用的，术语“q.s.”指数量增加到足以达到一个固定的值，例如，使一溶液达到预期的体积（如100ml）。
如在此所用的，术语“mp”指熔点。给出的所有温度为摄氏温度（即℃）。
除非特别注明例外的情况，在此所述的反应是在大气压力下在约-20℃到150℃温度范围内，更好是约10℃到50℃，最好是在约室温（或称“环境温度”），如约20℃下进行。除非特别注明例外的情况，在此所述的时间和温度范围是近似的，例如，“8-24小时，温度10-100℃”意味着约8-24小时，温度约10-100℃。
在此所述的化合物或中间体的分离和纯化是能实现的，如果需要的话，可通过任何合适的分离或纯化步骤，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱层析、制备型高压液相色谱（制备型HPLC）、薄层层析色谱或厚层层析色谱、或者这些方法的结合。合适的分离方法的具体说明可参考后文的实施例。但是，当然也能采用其它相当的分离方法。
下列的编号和命名系统将被用于命名本发明化合物。
Figure 931033527_IMG9
具代表性的化合物在下述实施例中得到命名。
式Ⅰ中Y为-C（O）-，n为1，R7为4-吡啶基，R3为硝基且R2，R4，R5和R6为氢的化合物能命名为1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]-嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮。
式Ⅰ中Y为-CH2-，n为1，R7为2-喹啉基，R3为硝基且R2，R4，R5和R6为氢的化合物能命名为1-（3-硝基苯基）-3-（2-喹啉基甲基）吡啶并[2，3-d]-嘧啶-2（1H，3H）-酮。
式Ⅰ化合物的合成
如在反应流程图中所用的，Y，n，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7与本发明概要中所述的相同。
反应流程A说明了新颖的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类即式Ⅰ中Y为-C（O）-化合物的制备方法。
反应流程B说明了新颖的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类即式Ⅰ中Y为-CH2-化合物的制备方法。
反应流程C说明了新颖的任意取代的3-[3-（6-甲基）吡啶基-（低级烷基）]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类和3-[3-（6-甲基）吡啶基-（低级烷基）]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类，即式Ⅰ中R1为3-（6-低级烷基）吡啶基-低级烷基的化合物的制备方法。
反应流程D说明了新颖的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类，即式Ⅰ中R2，R3，R4，R5和R6为氨基甲酰基的化合物的制备方法。
反应流程E说明了新颖的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类，即式Ⅰ中R2，R3，R4，R5，或R6为-C（O）NR8R9其中R8及R9分别选自氢和甲基，的化合物的制备方法。
反应流程F说明了新颖的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类，即式Ⅰ中R2，R3，R4，R5和R6为-S（O）-CH3的化合物的制备方法。
反应流程G说明了新颖的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类和吡啶并[2，3-d]-嘧啶-2（1H，3H）-酮类，即式Ⅰ中R2，R3，R4，R5或R6是-S（O2）-CH3的化合物的制备方法。
反应流程H说明了新颖的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类，即式Ⅰ的R2，R3，R4，R5，或R6为-CH2-OH的化合物的制备。
反应流程Ⅰ说明了新颖的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类，即式Ⅰ的R2，R3，R4，R5，或R6为-NH2的化合物的制备。
反应流程J说明了新颖的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮类的N-氧化物衍生物的制备方法。
反应流程A
Figure 931033527_IMG10
Figure 931033527_IMG11
Figure 931033527_IMG12
起始原料
关于反应流程A，式1（2-氯代烟酸），式3的大部分化合物[苯胺任意用低级烷基（如，甲基，乙基，丙基或丁基）取代，卤代基（如，氯代基，溴代基，碘代基或氟代基），羧基，低级烷氧羰基（如，甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基），低级烷基羰基（如，甲基羰基，乙基羰基或丙基羰基），羟甲基，氰基，硝基，甲硫基和/或三氟甲基]和式7（被任意取代的杂环芳烷基卤化物和芳烷基卤化物），都是可从Aldrich Chemicals Co.，Inc.，Fluka Chemical Corporation，Lancaster，Synthesis Ltd.，Maybridge Chemical Co.，Ltd.or Tokyo Kasai International售得的。那些不是市场有售的化合物，技术普通熟练者可按照所列出参考文献的方法制备，例如“Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis”，卷1-15，John Wiley及Sons，1991;“Rodd′s Chemistryof Carbon Compounds”，卷1-5及Supplementals，Elservier Science Publishers，1989，和“Organic Reactions”，卷1-40，John Wiley及Sons，1991。R2-R6任意用氨基甲酰基，甲基和二甲基氨基甲酰基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，羟甲基，和氨基取代的化合物，如反应流程A和B所述，从式Ⅰ的其它化合物制得。
式2的制备
将2-氯代烟酸（式1）悬浮于一种溶剂（如甲醇或乙醇，优选乙醇）中，并室温搅拌（即约20-30℃），同时逐渐加入1摩尔当量的强碱（如，氢氧化钾（固体），氢氧化钠或类似物）。将此悬浮液搅拌约4小时，其间形成一种溶液，随后形成沉淀。大约除去四分之三溶剂后，将沉淀从残余溶剂中滤出。该沉淀用溶剂（如，乙醚）洗涤并干燥，得到2-氯代烟酸钾，即式2。
式4的制备
将2-氯化烟酸钾（式2）悬浮于一种非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺或二甲亚砜，优选二甲基甲酰胺）中。向此悬浮液中加入约1.0摩尔当量的任意被取代的苯胺（式3），接着加入约0.06摩尔当量的铜（Ⅱ）盐（如乙酸铜）和约1摩尔当量的N-乙基吗啉。在惰性气氛下边搅拌边回流产生的混悬液，进行约10-26小时，优选约18小时。将反应混合物冷却至约室温，并滴加6M HCl直至pH在4-5间。所需的产物可能形成沉淀，这时将其滤出并用水洗，然后空气干燥。若无沉淀生成，则真空除去大部分溶剂，将产生的残余物倒入水并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。所需的产物可能会从残余物中沉淀出来，此时将产物与Et2O共研，然后过滤并空气干燥。将剩余的残留物在硅胶柱上进行色谱层析[使用适当的溶剂洗脱（如，9∶1CH2Cl2∶MeOH）]，然后将所得到的产物与前述收集的沉淀合并，得到任意取代的2-苯胺基-3-羧基吡啶（式4）。
式5的制备
将任意取代的2-苯胺基-3-羧基吡啶（式4）悬浮于一种惰性溶剂（如甲苯或苯，优选苯）中。向此悬浮液逐步加入约2摩尔当量的亚硫酰氯。将产生的混合物回流4小时，生成一种溶液。真空除去溶剂，得到一种酰基氯，它可用于下一步而无需进一步纯化。将该酰氯化物溶于一种溶剂（如四氢呋喃，乙醚或乙酸乙酯，优选四氢呋喃），边搅拌边逐步加入约2.5摩尔当量的浓NH4OH。有一种沉淀物形成，室温搅拌反应混合物约3小时。真空除去溶剂。向产生的残余物中加入水，接着用乙酸乙酯提取。合并产生的有机层，并用干燥剂干燥（如MgSO4）。过滤该溶液，并除去溶剂将其浓缩，接着与Et2O共研，过滤分离并干燥，得到所需的任意取代2-苯胺基-3-氨基甲酰吡啶（式5）。
式6的制备
将一任意取代的2-苯胺基-3-氨基甲酰吡啶（式5）溶于极性的非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺，或四氢呋喃，优选四氢呋喃）。向此溶液中加入约3摩尔当量的NaH。在惰性气氛下室温搅拌该溶液3分钟。逐步加入约1.5摩尔当量的1，1′-羰基二咪唑。加热回流产生的悬浮液约18小时。冷却该混合物至室温，真空除去溶剂。向产生的固体物质中加入水以使NaH分解。将悬浮液用-合适溶剂（如乙酸乙酯）萃取，并用干燥剂（如MgSO4）处理。滤出固体物质并除去溶剂，得到1-（任意取代的苯基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类（式6）。
式Ⅰ的制备，其中Y为-C（O）-
将1-（任意取代的苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（式6）混悬于-非质子传递溶剂（如，四氢呋喃，丙酮，二甲基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺），并加入约2摩尔当量的强碱（如，K2CO3或NaH，优选K2CO3），接着逐步加入杂环芳基烷基卤化物（式7）。在惰性气氛下将产生的反应混合物搅拌回流约18小时。将该溶液冷却至约室温并除去溶剂。向产生的残余物加入水，并将产生的溶液萃取至一合适的溶剂（如乙酸乙酯）中，得到1-（任意取代的苯基）-3-（任意取代的杂环芳基）烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮[式Ⅰ，其中Y是-C（O）-]。通过色谱层析或重结晶纯化所需的产物。
或者，将1-（任意取代的）-3-[（任意取代的芳基/杂环芳基）烷基]吡啶（式5，其中Z为R1）溶于-非质子传递溶剂（如四氢呋喃）中，并加入约1.3摩尔当量的一种金属氢化物（如氢化钠），接着加入羰基二咪唑（CDI）。在惰性气氛下将产生的反应混合物搅拌回流3-18小时。冷却该溶液至约室温并除去溶剂。反应混合物的进一步处理及所需产物的分离按上述步骤进行。
反应流程B
Figure 931033527_IMG13
Figure 931033527_IMG14
式8的制备
通过溶解相应的任意取代的2-芳基-3-氨基甲酰基吡啶（即式5的一种化合物，例如参考反应流程A所述的制得）于一种非质子传递溶剂（如四氢呋喃或乙酸乙酯，优选四氢呋喃）之中，浓度约1g/50ml，制备任意取代的2-苯胺基-3-氨基甲基-吡啶（即式8的一种化合物）。将溶液冷却至约0℃。将该溶液逐步加入至约4.6摩尔当量的硼还原剂（优选1.0M BH3-THF溶液）。在惰性气氛下将反应混合物冷却至约0℃，在约0℃搅拌约1小时并回流约18小时。将6M HCl加入至反应混合物直至pH小于7。除去溶剂并加入一种强碱[如，氢氧化钠（固体）或氢氧化钾（固体）]，使之饱和。将碱性的饱和残余物萃取至合适的溶剂中，如乙酸乙酯。收集有机相并除去溶剂，得到任意取代的2-苯胺基-3-氨基甲基吡啶（式8）。该产物用于制备式9相应的化合物，无需进一步纯化。
或者，对于在苯基基团上对还原较不敏感的取代基，使用较强的还原剂（如，氢化锂铝）进行制备。可通过溶解相应取代的2-苯胺基-3-氨基甲酰基吡啶（即式5的一种化合物，例如参考反应流程A所述的制备）于一种非质子传递溶剂（如四氢呋喃或乙酸乙酯，优选四氢呋喃）之中，浓度约1g/50ml，以制备任意取代的2-苯胺基-3-氨基甲基吡啶（即式8的一种化合物），先将上述溶液冷却至约0℃。另将约3.0摩尔当量的还原剂，如氢化锂铝，加入至非质子传递溶剂（如四氢呋喃或乙酸乙酯，优选四氢呋喃）中，以形成悬浮液，将其加热回流。将式5的溶液逐步加入至回流着的悬浮液，并搅拌回流约18小时。将反应混合物冷却至约室温然后淬灭反应。滤出残余的固体物质，除去溶剂使混合物浓缩。产物通过萃取入一合适的溶剂（如乙酸乙酯）之中而得到分离。任意取代的2-苯胺基-3-氨基甲基吡啶（式8）可用于制备式9的相应化合物，无需进一步纯化。
式9的制备
按照反应流程A所给出的制备式6化合物的方法，从式8化合物制备1-（任意取代的苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮（式9）。
式Ⅰ的制备，其中Y是-（CH2）-
分别按照前述反应流程A制备Y是-C（O）-的式Ⅰ化合物的方法，用式9化合物与相应取代的杂环芳基烷基卤化物或芳基烷基卤化物（式10）反应，可制备任意取代的3-杂环芳基烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮或3-芳基烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮（式Ⅰ，其中Y是-CH2-）。
反应流程C，D，E，F，G，H，I及J的起始原料
反应流程C，D，E，F，G，H，I及J等起始原料的制备是按照反应流程A（式Ⅰ，其中Y是-C（O）-）及反应流程B（式Ⅰ，其中Y是-CH2-）进行。5-甲氧羰基-2-甲基-嘧啶（式11）是从Aldrich化学试剂公司得到的。
反应程C
Figure 931033527_IMG15
化合物12的制备
将任意取代的甲氧羰基杂环芳基或任意取代的甲氧羰基芳基化合物（式11，其中R7是芳基或杂环芳基，且n为1或2）溶解于一种惰性溶剂（如甲苯）中，并将其冷却至-50--100℃的温度范围，优选约-78℃。将约2摩尔当量的还原剂，如二异丁基氢化铝逐步加入至溶液中。搅拌反应混合物1小时后，使其升温至约室温。然后搅拌反应混合物约10-26小时，优选约18小时。反应混合物的淬灭是通过逐步加入一种溶剂，如甲醇，再加入酸（如1M HCl）。用一合适的有机溶剂萃取分离所需的产物，得到相应的任意取代的羟甲基杂环或任意取代的羟甲基芳基化合物（式12），产物可用于下一步骤而无需进一步纯化。
式Ⅰ的制备
1-（任意取代的苯基）-3-（任意取代的杂环芳基或芳基）烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮及1-（任意取代的苯基）-3-（任意取代的杂环芳基或芳基）烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮的制备，可以例如，使用Mitsunobu，O.，等人，Synthesis，Jan.1981，1-28所述的方法，或者按照下述方法。
将任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮[即式6或式9的一种化合物，例如分别如反应流程A和反应流程8中所述]溶解于-溶剂，如四氢呋喃或乙醚，优选四氢呋喃。在惰性气氛约室温下，边搅拌边向此溶液中加入约1摩尔当量的任意取代的羟甲基杂环或任意取代的羟甲基芳基化合物（即式12）和约2摩尔当量的三苯膦。将约2摩尔当量的二异丙基偶氮二羧酸酯（溶于合适溶剂如四氢呋喃中）逐步加入反应混合物，边搅拌。在惰性气氛约室温下搅拌反应混合物约1.5-4.5小时，优选约3小时。除去溶剂，用色谱层析分离和纯化产物，得到相应的1-（任意取代的苯基）-3-（任意取代的杂环芳基或芳基）烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮和1-（任意取代的苯基）-3-（任意取代的杂环芳基或芳基）烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮。
反应流程D
式Ⅰ的制备，其中R3是-C（O）NH2
将1-（任意取代的氰基苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮[按反应流程A（其中Y为-C（O）-），或反应流程B（其中Y为-CH2-）来制备，其中式3的反应剂是2-，3-，4-，5-或6-氰基苯胺]混悬于水中，浓度约1.5mmol/ml。向此悬浮液中加入约50摩尔当量的浓H2SO4。将此悬浮液加热至60-120℃，优选约90℃保持1.5-4.5小时，优选约3.0小时。反应混合物的淬灭是通过加入10% Na2CO3溶液，或类似物，直至pH为中性。除去溶剂，通过色谱层析分离和纯化产物，得到任意取代的1-（氨基甲酰基苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮（即式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C（O）NH2）。
反应流程E
Figure 931033527_IMG17
氨化铝，甲基氨化铝和二甲基氨化铝试剂的制备，能够例如，采用由Weinreb.M.等，Synthetic  Communications，12（13），989-003（1992）所述的方法，或按照下述方法。
氨化铝试剂的制备
将氯化铵细粉并溶于一种合适的溶剂（如甲苯，浓度为约1mmol/ml），在惰性气氛约室温下将其搅拌约30分钟，然后将其冷却至0-5℃，加入约1mol当量的2M三甲基铝（于甲苯中）的溶液，得到氨化铝试剂。
甲基氨化铝和二甲基氨化铝试剂的制备
分别用甲基氯化铵，或二甲基氯化铵替代氯化铵，按照上述方法，制备甲基氨化铝试剂和二甲基氨化铝试剂。
式Ⅰ的制备，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C（O）NR8R9，其中R8和R9为氢
将1-（任意取代的甲氧羰基苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮[即，式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C（O）-OCH3，例如参考反应流程A（其中Y为-C（O）-）或反应流程B（其中Y为-CH2-）所述的方法制备]混悬于一合适的溶剂中（如，甲苯，浓度约为1mmol/10ml）。向该悬浮液中加入约3摩尔当量的氨化铝试剂（如上制备）。将悬浮液中加热至60-100℃，优选约80℃，搅拌约3-7小时，优选约5小时。将反应混合物冷却至约室温并用酸溶液（如，5%HCl）淬灭，然后用碱中和。除去溶剂，通过色谱层析分离和纯化产物，得到任意取代的1-（氨基甲酰基苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮（式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C（O）-NR8R9，其中R8和R9是氢）。
式Ⅰ的制备，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C（O）NR8R9，其中R8是氢且R9是甲基
按照上述的方法，用甲基氨化铝试剂替代氨化铝试剂，得到任意取代的1-（甲基氨基甲酰基苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮（式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C（O）-NR8R9，R8是氢且R9是甲基）。
式Ⅰ的制备，其中R2，R3，R4，R5或R6是-C（O）NR8R9，其中R8和R9是甲基
按上述的方法，并用二甲基氨化铝试剂替代氨化铝试剂，得到任意取代的1-（二甲基氨基甲酰基苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮（式Ⅰ其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C（O）-NR8R9，其中R8和R9为甲基）。
反应流程F
Figure 931033527_IMG18
式Ⅰ的制备，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-S（O）CH3
将1-（任意取代的甲基苯硫基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮[即式Ⅰ，其中，R2，R3，R4，R5和/或R6是SCH3，按反应流程A（其中Y是-C（O）-）或反应流程B（其中Y是-CH2-）制备]溶解于一合适的溶剂（如，二氯甲烷）中，并冷却至约0℃。向溶液中加入约1摩尔当量的氧化剂，如，间-氯化过氧苯甲酸。在约0℃搅拌反应混合物约2小时。反应混合物经洗涤（如，先用10%Na2SO3溶液后用饱和NaHCO3）和分离，纯化（萃取至一合适的溶剂）并干燥，得到1-（甲亚磺酰苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮（式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-S（O）-CH3）。
反应流程G
Figure 931033527_IMG19
式Ⅰ的制备，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-S（O2）CH3
将1-（任意取代的甲基苯硫基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮[即式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-SCH3，按反应流程A（其中Y是-C（O）或反应流程B（其中Y是-CH2-）制备]溶解于一合适的溶剂（如甲醇）中，并冷却至约0℃。向该溶液中加入约3摩尔当量的氧化剂，例如，过氧单硫酸钾，即2KHSO5·KHSO4·K2SO4，（该试剂从Aldrich Chemical Company买得，商标“OXONE
Figure 931033527_IMG20
”），优选50%的2KHSO5·KHSO4·K2SO4水溶液。在约室温搅拌反应混合物约4小时。通过萃取将所需产物分离并纯化，得到所需的任意取代的1-（甲磺酰苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮[式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-S（O2）-CH3]。
反应流程H
式Ⅰ的制备，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-CH2OH
将1-（任意取代的甲氧羰基苯基）-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮[即式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C（O）-OCH3，按反应流程A（其中Y是-C（O）-）或反应流程B（其中Y为-CH2-）制备]溶解于一合适的溶剂（如甲苯，浓度约为1mmol/10ml）中并冷却至-50--100℃，优选-78℃在惰性气氛下，向该溶液中加入约2摩尔当量的还原剂，例如，二异丁基氢化铝（即DIBAL）的苯液，硼氢化钠络合物，优选在-78℃逐步加入DIBAL的苯溶液。30分钟后，使反应混合物升温至约0℃并加入约15摩尔当量的氟化钠和水（约1ml/0.3g氟化钠）。搅拌该溶液约5分钟，使其升温至室温并剧烈搅拌约30分钟。然后萃取该反应混合物。从有机相中分取所需的产物，得到任意取代的1-（羟甲基苯基）-取代的-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮（式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-CH2OH）。
反应流程Ⅰ
Figure 931033527_IMG22
式Ⅰ的制备，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-NH2
将1-（任意取代的硝基苯基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮[即式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-NO2，按反应流程A（其中Y是C（O）-）或反应流程B（其中Y是-CH2-）制备]溶解于-溶剂（如甲醇）中，浓度约为0.02mmol/mol溶剂。一种还原剂溶液，如水合肼和阮内镍试剂的制备是通过将约1.5摩尔当量的水合肼，约1.5摩尔当量的阮内镍和一种溶剂（如甲醇）合并，浓度约为0.02mmol/ml溶剂，将混合物回流5分钟。将起始原料溶液滴加至还原剂中，将反应混合物回流1小时。过滤反应混合物（通过例如硅藻土或类似物）并用一溶剂（如甲醇）洗涤。除去溶剂，通过制备性薄层色谱法进一步纯化产物，得到任意取代的1-氨基苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮（式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-NH2）。
反应流程J
Figure 931033527_IMG23
式Ⅰ的N-氧化物化合物的制备
将1-（任意取代的苯基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮[即式Ⅰ，其中R7是N-杂环芳基，按反应流程A（其中Y是-C（O）-）或反应流程B（其中Y是-CH2-）制备]溶于一合适的溶剂（如二氯甲烷或四氢呋喃）中，并冷却至约0℃。向该溶液中加入约0.5摩尔当量的氧化剂，如间-氯代过氧苯甲酸。在约0℃搅拌反应混合物约1小时后，使其升温至室温并搅拌12-24小时，优选18小时。用10摩尔当量（摩尔量过量）的合适淬灭剂（如Na2WTSO3，Na2WTCO3）处理反应混合物，搅拌1-2小时，优选约1.5小时。通过过滤从反应混合物中分离所需固态产物，将其洗涤并干燥，得到相应的所需的起始原料吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮的N-氧化物。
式Ⅰ的盐的制备
式Ⅰ的药学上可接受的盐的制备是通过将式Ⅰ的化合物溶解在一合适的溶剂（如甲醇）中，边搅拌边加入1-3摩尔当量（优选约2摩尔当量）的合适的酸（如盐酸）或碱（如碱土金属的氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钙，氢氧化钾，氢氧化钠或其类似物;优选氢氧化钠）。通过冻干或沉淀分离该盐，使用对本领域技术熟练者显而易见的方法。
优选化合物
本发明优选的是式Ⅰ化合物，其中Y是C（O），尤其其中R7是吡啶基（特别是4-吡啶基或3-吡啶基），R2，R4，R5和R6是氢，n是1且R3是吸电子取代基，如卤代基（尤其是氯代基），硝基或甲氧羰基。
特别优选的是下列式Ⅰ的化合物：
1-（3-硝基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]-嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，1-（3-氯代苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，以及1-（3-氯代苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮。
优选的方法及最后步骤
一种优选的用于制备任意取代的1-芳基-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-芳基-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮的方法，包括在强碱的存在下，将一种适当取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮与一适当取代的杂环芳基烷基卤化物相反应。
一种优选的用于制备任意取代的1-芳基-3-（2，5-二甲基吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-芳基-3-（2，5-二甲基吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮的方法，包括在一种分子内脱水试剂（如DIAD/三苯膦的组合物）存在下，将一种适当取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮与一适当取代的杂环芳基烷基醇反应。
一种优选的用于制备任意取代的1-（氨基甲酰基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（氨基甲酰基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮的方法，包括将一适当取代的1-（氰基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（氰基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮与一强酸相作用。
一种优选的用于制备任意取代的1-（N-烷基氨基甲酰基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（N-烷基氨基甲酰基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮的方法，包括将一适当取代的1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮与一适当取代的氨化铝试剂相作用。
一种优选的用于制备任意取代的1-（甲亚磺酰苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（甲亚磺酰苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮的方法，包括将一适当取代的1-（甲基苯硫基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（甲基苯硫基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮与一种氧化剂相作用。
一种优选的用于制备任意取代的1-（甲磺酰苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（甲磺酰苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮的方法，包括将一适当取代的1-（甲基苯硫基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（甲基苯硫基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮与一种氧化剂相作用。
一种优选的用于制备任意取代的1-（羟甲基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（羟甲基苯基）-3-（杂环芳基烷基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮的方法，包括将一适当取代的1-（甲氧羰基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（甲氧羰基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮与一种还原剂相作用。
一种优选的用于制备任意取代的1-（氨基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（氨基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮，包括将一适当取代的1-（硝基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮或1-（硝基苯基）-3-（杂环芳基烷基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮与一种还原剂相作用。
使用、测试和给药
一般使用
本发明的化合物，包括其药学上可接受的盐、酯和醚，以及包含它们的组合物，特别用作消炎剂、免疫抑制剂，抗同种移植排斥剂，抗移植物抗宿主疾病剂、抗敏剂（如，哮喘、鼻炎和特异反应性皮炎）、抗自身免疫疾病剂或止痛剂。本发明的化合物是PDEⅣ选择性抑制剂，因而能调节cAMP水平。这样，这些化合物可用作治疗与cAMP相关的特别是那些由白细胞cAMP调节的状况或疾病。
例如，炎症、自身免疫疾病、移植物抗宿主疾病和同种移植排斥是由淋巴细胞增生表现出的状况。增生是由特定水平的cAMP的存在而触发的。淋巴细胞增长的抑制系伴随着由于淋巴细胞磷酸二酯酶的抑制而引起的cAMP水平的增加。
测试
作为PDEⅣ抑制剂的化合物的效力和选择性由以下测定，例如，实施例23所述的方法或其改进。
本发明化合物的免疫调节和消炎活性可用多种体外和体内测试方法测定。
对促有丝分裂刺激引起的淋巴细胞增生的抑制可由Greaves，et  al.[“Activation  of  human  T  andB  Lymphocytes  by  polyclondmitogens，”（用多克隆促有丝分裂剂活化人类T及B淋巴细胞），Nature，248，698-701（1974）]所述的方法或其改进来测定（参见，实施例24）。
淋巴细胞的活化随之而来的抗原性激发的免疫应答的抑制，可按Wunderlich，et  al.，Nature（1970），Vol，228，P.62描述的对溶细胞的T-细胞的抑制作用的测试方法或其改进来进行体外测定。
免疫调节可按Jerne  Hemolytic  Plaque  Assay[Jerne，et  al.，“The  agar  plaque  technique  for  recognizing  antiobody，producing  cells，”Cell-boundAntibodies，Amos，B.andKaprowski，H.editors（Wistar  Institute  Press，Philadelphia）1963，p.109]，或其改进来测定（参见实施例25）。
抗炎活性可由Arachidonic  Acid-InducedMouse，Ear  Edema  Assay[Young，et  al.，J.Invest.Derm.，82：367-371（1984）]测定（参见实施例26）。
抗炎活性也可由Adjuvant  Arthritis  Assay[Pearson，C.M.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91：95-101（1956）]或其改进来测定（参见实施例27）。
治疗自身免疫疾病时的抗自身免疫活性可采用Theofilopoulos等人在Advances  in  Immunology，Vol37，269-390页中的274-276上（1985）所述的或其改进的方法通过MRL/1pr鼠的存活率来测定（参见实施例28）。
止痛活性可按Phenylquinone-inducedMouse  Writhing  Assay[Hendershot，et  al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，125：237-240（1959）]测定（参见实施例29）。
给药
本发明的化合物以治疗有效剂量给药，即，当对需要的哺乳动物给药，该量足以有效地治疗，如前所述症状（例如，减轻或其它治疗哺乳动物的炎症、疼痛和／或发热）。在此所述的活性化合物或盐可以以任何可接受的习用的剂型给药。
配方中的药物含量可在技术熟练者的采用的全部范围内变动，如，对配方物总量的从约0.01重量百分比（％W)到约99.99%W的药物和约0.01%W到99.99%W的赋形剂。较好的是药物存在量为约10％W到约70％W。
通常，可接受的日剂量为每天每千克受药者体重约0.001到50mg，较好是每天每千克体重约0.05到25mg,而最好是每天每千克体重约0.01到10mg。这样，对70kg的人给药，依据各人和所治疗的病况，剂量将每天约0.07mg到3.5g,较好是每天约3.5mg到1.75g，而最好是每天约0.7mg到0.7g。这种优选的给药是在本领域普通技术人员所知范围内的。
给药可通过可接受的全身性或局部途径，例如，经非肠道、口服（特别对婴儿配方）、静脉、经鼻、经皮或表面途径，以固体、半固体或液体剂型的形式，例如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、溶液、悬浮液、气雾剂、乳剂或类似的，较好是便于给药的精确的单位剂量形式。组合物可包括常规的药物载体或赋形剂和式Ⅰ的活性化合物，另外，也可包括其它的药剂(medicinal agents)、制药用药剂(phar-maceutical agents)、载体、辅剂等等。载体可选自多种油，包括那些来自石油、动物油、植物油或合成的，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油、以及类似物。水、盐水、葡萄糖水溶液、和乙二醇类是优选的液体载体，尤其是作为注射液。合适的药物载体包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇、和类似的。其它合适的药物载体及其配方物记述在E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中。
如果需要，给药的药物组合物也可包括少量无毒辅剂，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂和类似的，例如，乙酸钠、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、三乙醇胺油酸酯，等等。
本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药，它包括用药物赋形剂与式Ⅰ化合物相互配合。配方中的药物含量可在技术熟练者所采用的全部范围内变动，如,对配方物总量的约0.01重量百分比（％W）到99.99%w的药物和约0.01%W到99.99%w的赋形剂。较好地，配方物的约3.5到60％W为药物活性化合物，其余为合适的药物赋形剂。
静脉给药
业已证实，静脉注射是治疗剂的重要给药途径。本发明的化合物可由此途径给药，例如，通过将化合物、其盐、酯或醚溶解到适当的溶剂中（如水或盐水）或混入脂质体配方中接着用可接受的输注液处理。本发明的化合物的典型的每日剂量可一次输注给药，或者一系列周期性的间歇输注。
口服给药
口服给药可用于传输式Ⅰ化合物，采用合适的每日剂量制，剂量可根据病情程度或对肾的损害程度而决定或为了补尝同时服用的其它药物的毒性而进行调节。对于这种口服给药，一种药物上可接受的、无毒的组合物可由与任何通常使用的赋形剂混合而形成，例如，药物级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。这种组合物的形式是溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释配方相等。这种组合物可含0.01wt/wt%?
到99.99wt/wt%的Ⅰ化合物，但较好的是含25wt/wt%到约80wt/wt%。
较好地，组合物是胶囊、丸剂或片剂的形式，这样，组合物则包括与活性组分一起的稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂如淀粉或其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁等；以及粘合剂如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、明胶、纤维素及其衍生物等。对婴儿口服给药较好采用液体配方（如糖浆或悬浮液）。
气雾剂给药
将治疗药物直接传送至呼吸道，气雾剂给药是一种有效的途径。这种方法的一些优点是：1）减小或避免了胃肠道的酶降解和不易吸收效应，以及肝脏首过效应造成的治疗药物的损失；2）它为那些因为分子大小，电荷或对肺外靶位的亲合性而不能到达呼吸道靶位的治疗药物提供了一种给药方法；3）它提供了通过肺泡(aveoli)快速吸收入体内的方法；以及4）它避免其它器官系统暴露于治疗药物，当这种暴露可能引起不需要的副作用时，这种方法是重要的。由于这些原因，气雾剂给药对治疗哮喘，肺部的局部感染，和肺部及呼吸道的其它疾病或病况尤其显示其优越所在。
有三种吸入剂装置，喷雾吸入器，定量吸入器况（MDI)及干粉吸入器(DPI)。喷雾器装置产生一股高速空气流，它使治疗药物（已被配制成液态）雾状喷入病人的呼吸道。MDIs典型地有压缩气体配方包装。启用时，该装置由压缩气体释放出一定量的治疗药物，因而提供了给一固定量药物的可靠方法。MDIs已使用氯氟烃(CFC)作为压缩气体来抛射治疗药物，近年来，CFCs已被与地求臭氧层的破坏联系起来。因而，现正在寻找可供选择的对臭氧无威胁的抛射剂，作为CFCs强有力的替代品。
DPIs给药形式是一自由流动粉末，它能在使用本装置呼吸时，分散在病人吸入的空气流中。为了得到自由流动粉末，治疗药物与一种赋形剂配制，例如乳糖。一定量的治病药物被贮备在一容器中并在每一次启用时给出。DPIs实施例中所使用的是Spinhaler (用于色甘酸二钠盐给药），Rotahaler
Figure 931033527_IMG25
（用于舒喘灵给药）和Turbuhaler （用于特普他林硫酸盐给药）。所有上述方法都能用于本发明化合物的用药，尤其用于治疗哮喘和其它相似或相关的呼吸道紊乱。
脂质体配方
用脂质体为基础的药物配方近来已达到人类临床试验阶段。它们的优点据认为是与在体内组织的分布中有良好的变化和由药物的脂质体包裹而产生的良好药物动力学参数有关，并且技术熟练者可以将它使用于本发明的化合物。
处方设计可以将药物靶向疾病部位[见：Lopez-Berestein  et  al.，J.Infect.Dis.，151：704-710（1985）;Gotfredsen  et  al.，Biochemical  Pharmacology，32：3389-3396（1983）];或者对网状内皮系统[见Eppstein  et  al.，Int.J.Immunotherapy，2：115-126（1986）]，对提高药物作用时间[见：Gabizon  et  al.，Cancer  Res.，42：4734（1982）;Eppstein  et  al.，肽类药物的传递系统（Delivery  Systems  for  Peptide  Drugs，）Eds.S.S.Davis，L.Illum  andE.Tomlinson，Plenum  Pub.Corp.，New  York，PP.277-283;C.A.Hunt，Biochemica  et  Biophysica  Acta.，719：450-463（1982）;andSenior  et  al.，Biochemica  et  Biophysica  Acta.，839：1-8（1985）]，或将药物从对它的毒性影响特别敏感的器官转移[见：Weinstein  et  al.，Pharmac，Ther.，24：207-233（1983）;Olson  et  al.，Eur.J.Cancer  Clin.Oncol.，18：167-176（1982）：andGabzion  et  al.，supra.]。
用于注射或口服药物的控释脂质体液体药剂处方被记述在美国专利4，016，100中。也已有人建议将冻干的脂质体/肽药物混合物填于肠衣胶囊而用于口服药物释放的脂质体使用方式，参见美国专利4，348，384。
栓剂
通过栓剂用于全身性给药，传统的粘合剂和载体包括，例如，聚烷基二醇（polyalkaline  glycol）或甘油三酯（如，PEG  1000（96%）和PEG  4000（4%）]。这些栓剂可以用含有活性组分约0.5wt/wt%至约10wt/wt%的混合物制成，优选为约1wt/wt%至约2wt/wt%。
液剂
液体药剂给药组合物的制备可以例如通过溶解，分散等一种活性化合物（约0.5%至约20%），如上所述，以及在载体中的任意药用辅料，如水，盐水，葡萄糖水溶液，甘油，乙醇和类似物，由此形成一种溶液或悬浮液。
对那些技术熟练者，制备这些剂量形式的确切方法是已知的或明显的;例如，见Remington′s  Pharmaceutical  Sciences，Mack  Pubilshing  Company，Easton，Pennsylvania，16th  Ed.，1980。
在任何情况下，给药的组合物，应含有药学有效量的活性化合物，以用于缓解或治疗按照本发明所述病症。
实施例
下列制备方法和实施例可使那些技术熟练者能更清晰地理解并实施本发明。并非将它们认作为本发明范围的限定。而是仅作为用作说明的和具有代表性的本发明内容。
实施例1
2-氯代烟酸钾的制备
1.式2
将2-氯代烟酸（50g，317.5mmol）悬浮于乙醇（1400ml）中。于室温向该溶液中逐步加入氢氧化钾片（20g，349.5mmol）并搅拌持续30分钟。搅拌该悬浮液18小时，其间先形成透明溶液，接着沉淀出白色固体，即2-氯代烟酸的钾盐。除去四分之三的溶剂。分离沉淀，用乙醚洗涤，并空气干燥，得到58g（296.5mmol，93%得率）2-氯代烟酸钾，mp＞270℃。
实施例2
2-（3-硝基苯胺基）-3-羧基吡啶的制备
2A.式4，其中R3是硝基
将2-氯代烟酸钾（89g，455mmol）悬浮于630ml二甲基甲酰胺中。向此悬浮液中加入3-硝基苯胺（75.3mg，546mmol），乙酸铜（5.1g，25.5mmol）和N-乙基吗啉（52.3g，455mmol）。在N2下边搅拌边回流4小时。将反应混合物冷却至室温，加入6M HCl将pH调节至4-5。从反应混合物中分离出黄色沉淀，用水洗并空气干燥，得到66.3g（256mmol，56%得率）2-（3-硝基苯胺基）-3-羧基吡啶，262-264℃。
2B.式4其它化合物的制备，具不同的R2-R6。
通过按照实施例2A的方法，并用下列化合物替代3-硝基苯胺，例如：
4-甲基-3-硝基苯胺，
3-氰基苯胺，
苯胺，
3-氯代苯胺，
3-甲氧羰基苯胺，以及
3-甲硫基苯胺，
3-氨基苯乙酮
得到下列化合物：
2-（4-甲基-3-硝基苯胺基）-3-羧基吡啶，
2-（3-氰基苯胺基）-3-羧基吡啶，mp246-247℃。
2-苯胺基-3-羧基吡啶，
2-（3-氯代苯胺基）-3-羧基吡啶，
2-（3-甲氧羰基苯胺基）-3-羧基吡啶，
2-（3-甲硫基苯胺基）-3-羧基吡啶，mp170-172℃，以及
2-（3-甲基羰基苯胺基）-3-羧基吡啶。
实施例3
2-（3-硝基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶的制备
3A.式5，其中R3是硝基
将2-（3-硝基苯胺基）-3-羧基吡啶（66.3g，256mmol）悬浮于苯（1100ml）中。边搅拌边向此悬浮液中滴加亚硫酰氯（66.3ml）。将此反应混合物回流4小时。趁溶液仍热时，滤除溶液中过量的固体物质。除去溶剂，69.7g（251mmol，98%得率）的粗2-（3-硝基苯胺基）-3-氯代甲酰基吡啶（即酰氯化物），为固体，可将其用于下一步而无需进一步纯化。
将2-（3-硝基苯胺基）-3-氯代甲酰基吡啶溶于四氢呋喃（2000ml）中，边搅拌边向反应混合物中滴加70ml的30%NH4OH溶液。室温搅拌反应混合物18小时。向混合物中加入水以溶解形成的固体氯化铵。除去四氢呋喃，过滤产生的含水浆液并洗涤，得到64.8g（250mmol，99%得率）2-（3-硝基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，mp240-241℃。
3B.式5其它化合物的制备
通过按实施例3A的方法，并用下列化合物替代2-（3-硝基苯胺基）-3-羧基吡啶，例如：
2-（4-甲基-3-硝基苯胺基）-3-羧基吡啶，
2-（3-氰基苯胺基）-3-羧基吡啶，
2-苯胺基-3-羧基吡啶，
2-（3-氯代苯胺基）-3-羧基吡啶，
2-（3-甲硫基苯胺基）-3-羧基吡啶，
以及
2-（3-甲氧羰基苯胺基）-3-羧基吡啶，
得到下列化合物：
2-（4-甲基-3-硝基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，
2-（3-氰基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，mp218-219℃，
2-苯胺基-3-氨基甲酰基吡啶，
2-（3-氯代苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，
2-（3-甲氧羰基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，以及
2-（3-甲硫基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶。
3C.式5化合物的制备，其中Z是R1
将2-（3-甲基羰基苯胺基）-3-羧基吡啶（2.56，10mmol）溶于DMF。在氮气氛下加入苄胺（1.18g，11mmol），接着加入1-羟基苯并三唑（2.7g，20mmol）和1-（3-二甲氨基-丙基）-3-乙基碳化二亚胺（3.83g，20mmol）。室温搅拌反应混合物18小时。边搅拌边加入水/乙酸乙酯（150mL/50mL）的混合物。二相分离，用水洗涤有机相3次，然后用Na2SO4。滤除Na2SO4，真空除去溶剂。将棕色固体与醚共研，过滤并空气干燥，得到2.9g1-（3-甲基羰基-苯胺基）-3-（苄氨基羰基）吡啶。
实施例4
1-N-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
4A.式6，其中Y是-C（O）-，R3是硝基
将2-（3-硝基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶（20g，77.5mmol）溶于四氢呋喃（2000ml）中。氢化钠（60%分散于油中）（12.4g，310.0mmol）经用己烷中洗涤后加入溶液。在惰性气氛室温下搅拌该溶液5分钟。向溶液中逐步加入CDI（1，1′-羰基二咪唑）（18.8g，116.2mmol），持续15分钟，室温搅拌产生的混合物1小时，接着回流24小时。除去溶剂得到一种棕色残余物。向残余物中加入水，得到的溶液用乙酸乙酯（5×300ml）萃取。二相分离，蒸发有机相，将产物用EtO Ac/Et2O重结晶，得到12g（42.4mmol，54.5%得率）1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp262-263℃。
4B.式6其它化合物的制备
通过按实施例的方法，并用下列化合物替代2-（3-硝基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，例如：
1-（4-甲基-3-硝基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，
1-（3-氰基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，
1-苯胺基-3-氨基甲酰基吡啶，
1-（3-氯代苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，
1-（3-甲氧羰基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，以及
1-（3-甲硫基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，
得到下列化合物：
1-（4-甲基-3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
1-（3-氰基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的，mp88-89℃，
1-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
1-（3-氯代苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
1-（3-甲氧羰基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，以及
1-（3-甲硫苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
mp＞280℃
实施例5
1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
5A.式Ⅰ，其中Y是-C（O）-，R1是4-吡啶甲基且R3是硝基
将1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（12.0g，42.2mmol）加入到2升丙酮中，边搅拌边保温直至形成溶液。向该溶液中加入碳酸钾（23.4g，169.3mmol）粉末和4-氯代甲基吡啶盐酸盐（10.4g，63.4mmol）。在回流温度搅拌该溶液18小时。趁热过滤溶液。除去四分之三的溶剂，产生沉淀。将溶液冷却至0℃，过滤沉淀。沉淀物用醚洗涤并空气干燥，得到10.0g（26.6mmol，63%得率）1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp207-209℃。
5B.式Ⅰ，具不同的R2-R6
通过按照实施例5A的方法，并用下列化合物替代1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，例如：
1-（4-甲基-3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
1-（3-氰基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
1-苯基-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
1-（3-氯代苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
1-（3-甲氧羰基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
1-（3-甲硫苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，以及
1-（3-氟代苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
制得下列化合物：
1-（4-甲基-3-硝基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp221-222℃，
1-（3-氰基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp174-176℃，
1-苯基-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp202-203℃，
1-（3-氯代苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp196.0-196.6℃，
1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp207-208℃，
1-（3-甲硫苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp205-206℃，以及
1-（3-氟代苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp184.5-185℃。
5C.式Ⅰ的其它化合物，具不同的R1
通过按照实施例5A的方法，并用下列化合物替代4-氯代甲基吡啶盐酸盐，例如：
2-（氯代甲基）吡啶，
3-（氯代甲基）吡啶，以及
2-（氯代甲基）喹啉，
制得下列化合物：
1-（3-硝基苯基）-3-（2-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp194-195℃，
1-（3-硝基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp232-234℃，以及
1-（3-硝基苯基）-3-（2-喹啉甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp209-210℃。
5D.式Ⅰ的其它化合物，具不同的R1和R2-R6
通过按照实施例5A的方法，并用下列化合物替代4-氯代甲基吡啶盐酸盐和1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，例如：
1-（4-甲基-3-硝基苯）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，以及3-氯代甲基吡啶，
1-（3-氯代苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮以及3-（氯代甲基）吡啶，以及
1-（3-甲氧羰基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮以及3-（氯代甲基）吡啶;
制得下列化合物：
1-（4-甲基-3-硝基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp221-222℃，
1-（3-氯代苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮以及3-（氯代甲基）嘧啶，以及
1-（3-甲氧羰基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮以及3-（氯代甲基）吡啶;
得到下列化合物：
1-（4-甲基-3-硝基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp221-222℃，
1-（3-氯代苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp181-183℃，以及
1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp188℃。
5E 自式5（Z为R1）的一种化合物制备式（Ⅰ）化合物的另一种方法
在氮气氛下边搅拌边将1-（3-甲基羰基苯胺基）-3-（苄氨基羰基）吡啶（1.0g，2.9mmol）（如上3C中所述制得）溶于无水THF（100mL）中。用己烷洗涤NaH（0.14g，3.6mmol）以除去矿物油，然后将其加入至反应混合物。室温搅拌该混合物30分钟，一次加入羰基二咪唑（CDI，0.58g，3.6mmol）。回流加热该反应物6小时。加入水（50ml），用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到935mg粗产品。经硅胶色谱层析的二次纯化，用乙酸乙酯/己烷（1/1）洗脱，得到50mg1-（3-甲基羰基苯基）-3-（苄基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（4.6%），mp218-218.5℃。
实施例6
2-（3-氯代苯胺基）-3-氨基甲基吡啶的制备
6A.式8，其中R3为氯代基
将氢化锂铝（4.6g，121.2mmol）于四氢呋喃（300ml）中的混悬液加热回流。向此回流着的混悬液中缓慢滴加2-（3-氯代苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶（10.0g，40.4mmol）于四氢呋喃（200ml）中的溶液（例如，如实施例3B中所述制得）。搅拌反应混合物18小时，冷却至室温。将四氢呋喃和水的溶液（20ml，50∶50），20ml 10%NaOH和20ml水加入至反应混合物。生成一种白色沉淀并将其滤除。除去四分之三的溶剂，将残留物萃取至乙酸乙酯（5×100ml）中并用其洗涤。溶液用MgSO4干燥后，过滤除去MgSO4。蒸发溶剂得到10.3g2-（3-氯代苯胺基）-3-氨基甲基吡啶，为一浅黄色油状物，直接使用无需进一步纯化。
6B.式8其它化合物的制备
通过按照实施例6A的方法，并用其它2-取代-3-氨基甲酰基吡啶替代2-（3-氯代苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶，可以制备其它2-取代-3-氨基甲基吡啶。
实施例7
1-（3-氯代苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮的制备
7A.式9，其中Y是-CH2-且R3是氯代基
将氢化钠（预先在己烷中洗涤）加入2-（3-氯代苯胺基）-3-氨基甲基吡啶（10.3g，44.1mmol）于四氢呋喃（200ml）中的溶液。室温搅拌该混合物5分钟。边搅拌边向溶液中逐步加入1，1′-羰基二咪唑（10.7g，66.1mmol），加毕回流溶液22小时。除去溶剂，将水加入残余物。将固体物质萃取入乙酸乙酯中，用水洗并用MgSO4干燥。滤除MgSO4并蒸发溶剂。产物用乙酸乙酯/乙醚重结晶，得到5.7g（21.9mmol，50%得率）1-（3-氯代苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮，mp188-187℃，为一鞣质状固体。
7B.式9其它化合物的制备
通过按照实施例7A的方法，并用其它2-取代-3-氨基甲基吡啶替代2-（3-氯代苯胺基）-3-氨基甲基吡啶，可以制备其它1-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
实施例8
1-（3-氯代苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮的制备
8A.式Ⅰ，其中Y是-CH2-，R1是4-吡啶甲基且R3是氯代基
将氢化钠（50%分散于油中）（364mg，7.6mmol），预先在己烷中洗涤，加入1-（3-氯代苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮（500mg，1.9mmol）于四氢呋喃（100ml）中的溶液。室温搅拌该混悬液5分钟后，加入4-氯代甲基吡啶盐酸盐。回流该混悬液18小时。除去溶剂后，将水加入残余物。残余物用乙酸乙酯（2×25ml）萃取二次。通过制备性薄层色谱层析（乙酸乙酯为洗脱液）纯化该残余物，得到116mg（0.33mol，17%得率）1-（3-氯代苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮，mp132-134℃，为一白色固体。
8B.式Ⅰ，其中Y是-CH2-，具不同的R2-R6。
通过按照实施例8A的方法，并用其它1-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮替代1-（3-氯代苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2-（1H，3H）-酮，可以制备其它1-取代-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
8C.式Ⅰ，其中Y是-CH2-，具不同的R1
通过按照实施例8A的方法，并用下列化合物替代4-氯代甲基吡啶盐酸盐：
3-氯代甲基吡啶，
制得下列化合物：
1-（3-氯代苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮，mp179-180℃。
实施例9
2-（3-硝基苯胺基）-3-氨基甲基吡啶的制备
9.式8，其中R3是硝基
将2-（3-硝基苯胺基）-3-氨基甲酰基吡啶（1.8g，6.9mmol）（例如，如实施例3A中所述制得）溶于无水四氢呋喃中，于15分钟内将其滴加入冷的（0℃）1M甲硼烷的四氢呋喃（16.0ml，16.0mmol）溶液中。回流8小时后使反应混合物冷却至室温后，滴加4ml 6N HCl使其酸化。生成一橙色沉淀。将酸性溶液置于冰浴中并用NaOH片（10片≈2.0g）将其中和。该反应是放热的。将浆状物冷却至0℃，并用乙酸乙酯萃取（5×25ml）。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。得到1.5g2-（N-硝基苯胺基）-3-氨基甲基-吡啶，为一橙色油状物，直接使用无需进一步纯化。
实施例10
1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮的制备
10A.式9，其中Y是-CH2-且R3是硝基
按照实施例7的步骤，用2-（3-氯苯胺基）-3-氨甲基吡啶代替2-（3-硝基苯胺基）-3-氨甲基吡啶〔1.5g（粗产品），6.1mmol）〕，制得1.0g（3.7mmol，61%得率）1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮，mp236-238℃，为一棕色固体。
实施例11
1-（3-硝基苯基）-3-苄基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮的制备
11A.式Ⅰ，其中Y是-CH2-且R3是硝基
将1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮（300mg，1.1mmol）混悬于丙酮（100ml）中。向此混悬液中加入K2CO3粉（607mg，4.4mmol）和苄基溴（282mg，1.65mmol）。回流该混悬液18小时。趁热过滤混悬液，除去未反应的K2CO3。蒸发溶剂，通过制备性薄层色谱层析（用乙酸乙酯洗脱）纯化残余物，得到104mg（0.289mmol，26%得率）1-（3-硝基苯基）-3-苄基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮（mp144-145℃），为一黄色固体。
11B.式Ⅰ，具不同的R1
按照实施例11A的方法，并用4-氯代甲基吡啶盐酸盐替代苄基溴，得到1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮，mp169-170℃。
实施例12
1-（3-氯苯基）-3-〔5-（2-甲基）吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
5-羟甲基-2-甲基吡啶的制备
将5-甲氧羰基-2-甲基吡啶（3.0g，19.8mmol）溶于甲苯（60ml）中并冷却至-78℃。向该溶液中滴加39.7ml 1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。在-78℃搅拌该反应混合物1小时，使其升温至室温并再搅拌18小时。然后在室温将甲醇滴加入反应混合物。搅拌该混合物直至生成一稠厚的胶状物。将1N HCl（10ml）加入以溶解该胶状物。分离生成的各相，将有机相萃取入乙酸乙酯中并用MgSO4干燥。除去溶剂，得到粗5-羟甲基-2-甲基吡啶（540mg），为一油状物，直接使用无需进一步纯化。
12A.式Ⅰ，其中R1是5-（2-甲基）吡啶甲基
将1-（3-氯代苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（983mg，3.59mmol，例如如实施例4B中所述的制备）溶于四氢呋喃（25ml）中。在惰性气氛室温下边搅拌边将5-羟甲基-2-甲基吡啶（540mg，3.99mmol）和三苯膦（1.4g，5.39mmol）加入此溶液。将偶氮二甲酸二异丙酯即DIAD（1.1g，5.39mmol）的四氢呋喃（25ml）溶液滴加入该溶液。在惰性气氛室温下搅拌反应混合物3小时。除去溶剂，将残余物色谱层析，得到1.1g（2.9mmol，81%得率）1-（3-氯苯基）-3-〔5-（2-甲基）吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp174-175.5℃，为一白色固体。
12B.式Ⅰ，其中Y为-C（O）-，具不同R1和R2-R6
通过按照实施例12A的方法，并用下列化合物替代5-羟甲基-2-甲基吡啶和1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮：
5-羟甲基-2-甲氧吡啶和1-（3-氯苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
5-羟甲基-2-甲氧吡啶和1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，以及
2-氯代-4-羟甲基-6-甲基吡啶和1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，
制得下列化合物：
1-（3-氯苯基）-3-〔5-（2-甲氧基）吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp190.8-191.8℃，
1-（3-硝基苯基）-3-〔5-（2-甲氧基）吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp214.7-216℃，以及
1-（3-硝基苯基）-3-〔4-（2-氯代-6-甲基）吡啶基甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp2199.1-200.7℃。
12C.1-（3-氯苯基）-3-〔5-（2-羟基）吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
向磁力搅拌的1-（3-氯苯基）-3-〔5-（2-甲氧基）吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（120mg，0.30mmol;按12B制备）的氯仿（5ml）溶液中加入碘化钠（67mg，0.45mmol），接着滴加氯化三甲硅烷（48.9mg，0.45mmol）。回流搅拌该反应混合物18小时，然后冷却至室温。加入甲醇（1mL）并在室温搅拌混合物30分钟。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱层析，二氯甲烷/甲醇（9∶1）洗脱，得到85mg1-（3-氯苯基）-3-〔5-（2-羟基）吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（74%得率），为一白色固体，mp281.5-282.0℃。
12D.式Ⅰ，其中Y是-CH2-
通过按照实施例12A的方法，并用其它1-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类替代1-（3-硝基苯基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-取代-3-〔5-（2-甲基）吡啶并甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
实施例13
1-（3-氨基甲酰基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
13A.式Ⅰ，其中R3是-C（O）NR8R9
将1-（3-氰基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（例如按实施例5B所述制备，100mg，0.3mmol）混悬于0.2ml水中，向其中加入0.9ml浓硫酸。将混悬液加热至90℃并搅拌3小时〔由TLC（薄层层析）监测反应完全与否〕。反应结束，混合物通过缓慢加入10%Na2CO3溶液（直至石蕊试纸显示pH达中性）淬灭，得到一固体。将该固体萃取入乙酸乙酯，并用MgSO4干燥。除去溶剂，残余物用制备性薄层层析（用乙酸乙酯洗脱）进一步纯化，得到64mg（0.17mmol，57%得率）1-（3-氨基甲酰基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp244-245℃。
13B.式Ⅰ，其中Y是-C（O）-，具不同的R1
通过按照实施例13A的方法，并用其它1-（氰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4-（1H，3H）-二酮类替代1-（氰基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4-（1H，3H）-二酮，制得其它1-（氨基甲酰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类。
13C，式Ⅰ，其中Y是-CH2-
通过按照实施例13A的方法，并用其它1-（氰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类替代1-（氰基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制得其它1-氨基甲酰基苯基-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
实施例14
1-（3-氨基甲酰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
14A.氨化甲基铝试剂的制备
将固态氯化铝（81.8g，1.53mmol）磨碎并用P2O5干燥。将氯化铵溶于无水甲苯（3ml）中并在惰性气氛室温下搅拌30分钟。在搅拌的同时，将溶液冷却至5℃，并将2M三甲基铝的甲苯溶液（0.77ml，1.53mmol）缓慢加入溶液中，生成的试剂为氨化甲基铝。
14B.式Ⅰ，其中R3是-C（O）NR8R9
将1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（200mg，0.51mmol）混悬于甲苯（5ml）中。将该混县液加入至;甲基铝试剂中（实施例14A中制得）。在80℃搅拌该混悬液5小时。使反应混合物冷却，用5%HCl淬灭并用饱和NaH-CO3中和。蒸发反应混合物，将生成的残余物溶于乙醇并滤除固体盐。除去溶剂，得到约200mg粗产物。产物由制备性薄层层析（用CH2Cl2∶CH3OH9∶1）纯化，得到80mg（0.21mmol，42%得率）1-（3-氨基甲酰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4-（1H，3H）-二酮，mp219-220℃。
14C.式Ⅰ，其中Y是-C（O）-
通过按照实施例14A的方法，并用其它1-（甲氧羰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类替代1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制得其它1-（氨基甲酰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
14D.式Ⅰ，其中Y是-CH2-
通过按照实施例14A的方法，并用其它1-（甲氧羰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类替代1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-（氨基甲酰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类。
实施例15
1-（3-N-甲基氨基甲酰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
15A.甲基-N-甲基铝氨化物试剂的制备
将37%的浓HCl（12.6g）溶液滴加入40%单甲胺（7.3ml）水溶液中，剧烈搅拌将其冷却至0℃。蒸发水溶液，得到甲胺盐酸盐，为白色固体结晶，用P2O5干燥。在惰性气氛室温下将干燥后的结晶粉碎并在甲苯（3ml）中搅拌30分钟。将该溶液冷却至5℃，将2M三甲基铝的甲苯（0.51ml）溶液缓慢加入搅拌着的溶液中，生成试剂甲基-N-甲基铝。使该溶液升温至室温。
15B.式Ⅰ，其中R3是-C（O）NR8R9，其中R8是氢，R9是甲基
1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的混悬液是通过将物料（200mg，0.51mmol）混悬于甲苯（5ml）中同时搅拌而制得。随后将混悬液滴加入甲基-N-甲基铝氨化物试剂（按实施例15A制备）中。在80℃搅拌反应混合物5小时并使其冷却。然后用5%HCl溶液和水将其淬灭，并用饱和NaHCO3中和（pH7）。蒸发溶剂，将残余物溶于丙酮/乙醇。通过过滤将固体盐从溶液中除去，真空除去余留的溶剂。得到黄色结晶。结晶通过制备性薄层层析纯化，得到56mg（0.145mmol，28%得率）1-（3-N-甲基氨基甲酰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp117℃。
15C.式Ⅰ，其中Y是-C（O）-，具不同的R2-R6和R1
通过按照实施例15A的方法，并用其它1-（甲氧羰基苯基）-3-取代的-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮替代1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮，可以制得其它1-（N-甲基氨基甲酰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类。
15D.式Ⅰ，其中Y是-CH2-
通过按照实施例15A的方法，并用其它1-（甲氧羰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类替代1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制得其它1-（N-甲基氨基甲酰基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
实施例16
1-（3-N，N′-二甲基氨基甲酰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
16A.甲基-N，N′-二甲基铝氨化物试剂的制备
将固体二甲胺盐酸盐（83.2mg，1.02mmol）在惰性气氛下粉碎并用P2O5干燥。在惰性气氛下将粉碎的结晶在甲苯（3ml）中搅拌30分钟，并将其冷却至5℃。将2M三甲基铝的甲苯（0.51ml，1.02mmol）溶液缓慢加入该溶液，在室温搅拌30分钟，生成甲基-N，N′-二甲基铝氨化物试剂。
16B.式Ⅰ，其中R3是-C（O）-NR8R9，其中R8和R9是甲基
将1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（200mg，0.51mmol）搅拌混悬于甲苯（5ml）。将悬浮液缓慢加入甲基-N，N′-二甲基铝氨化物试剂中（按实施例16A制备）。将反应混合物搅拌，并加热80℃5小时，冷却至0℃，用5%HCl淬灭并用饱和NaHCO3中和（pH7）。从反应混合物中除去溶剂。将生成的残余物溶于乙醇中，滤除任何残余固体盐。除去甲醇，得到490mg粗1-（3-N，N′-二甲基氨基甲酰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，为一浅黄棕色粉末，粗产品通过制备性薄层层析（用乙酸乙酯洗脱）纯化，得到122mg（0.304mmol，60%得率）纯产物，mp87℃。
16C.式Ⅰ，其中Y是-C（O）-
通过按照实施例16B的方法，并用不同的1-（甲氧羰基苯基）-3-取代吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类替代1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-（N，N′-二甲基氨基甲酰基苯基）-3-（取代）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类。
16D.式Ⅰ，其中Y是-CH2-
通过按照实施例16B的方法，并用不同的1-（甲氧羰基苯基）-3-取代吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类替代1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-（N，N′-二甲基氨基甲酰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
实施例17
1-（3-甲亚磺酰苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
17A.式Ⅰ，其中R3是-S（O）-CH3
将1-（3-甲硫基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（100mg，0.27mmol）（例如按实施例5B所述制备）溶于二氯甲烷（20ml）中并冷却至0℃。将间一氯化过氧苯甲酸（45mg，0.27mmol）加入该溶液。在0℃搅拌溶液2小时。然后先用10%NaCO3（2ml）后用饱和NaHCO3（10ml）洗涤该溶液。分离有机相和水相，有机相用MgSO4干燥。除去溶剂，残余物通过制备性薄层层析（用乙酸乙酯洗脱）纯化，得到51mg（0.13mmol，48%得率）1-（3-甲亚磺酰苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，为一白色固体，mp218-219℃。
17B.式Ⅰ，其中Y是-C（O）-
通过按实施例17A的方法，并用不同的1-（甲硫基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类替代1-（3-甲硫基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-（甲亚磺酰苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类。
17C.式Ⅰ，其中Y是-CH2-
通过按实施例17A的方法，并用不同的1-（甲硫基苯基）-3-取代一吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类替代1-（3-甲硫基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-甲亚磺酰苯基-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
实施例18
1-（3-甲磺酰苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
18A.式Ⅰ，其中R3为-S（O2）-CH3
将1-（3-甲硫基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（250mg，0.664mmol）（例如按实施例5B中所述制备）溶于甲醇（3ml）并冷却至0℃。向该溶液中，加入50%2KHSO5·KHSO4K2SO4的水溶液（该试剂可以从Aldrich Chemical Company购得，商标“OXONE ”）。一混浊的浆状物生成后室温搅拌4小时。反应混合物加水（2.4ml）稀释，并用二氯甲烷（3×5ml）萃取三次。合并有机相并用Na2SO4干燥，然后过滤。除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/乙醚。将产物重结晶，得到190mg（0.465mmol，79%得率）1-（3-甲磺酰苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp254-256℃，为一白色固体。
18B.式Ⅰ，其中Y是-C（O）-
通过按照实施例18A的方法，用不同的1-（甲硫基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类替代1-（3-甲硫基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-（甲磺酰苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类。
18C.式Ⅰ，其中Y是-CH2-
通过按照实施例18A的方法，并用不同的1-（甲硫基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类替代1-（3-甲硫基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-（甲磺酰苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
实施例19
1-（3-羟甲基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
19A.式Ⅰ，其中R3是-CH2OH
在惰性气氛下将1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（200mg）溶于甲苯（5ml）中，并冷却至-78℃。将1.0MDIBAL-H的甲苯溶液即二异丁基氢化铝（1.0ml，1.0mmol）滴加入其中，持续5分钟并在-78℃搅拌。30分钟后，将反应溶液升温至0℃，加入氟化钠（0.3g）和水（1m），并搅拌5分钟。使该溶液升温至室温并剧烈搅拌30分钟。将水（5ml）加入溶液中，分离有机相并蒸发，得到45mg黄色固体（粗产物）。水相再用乙酸乙酯，接着用二氯甲烷萃取。收集有机层并蒸发，得到另65mg粗产物。合并粗产物，在制备性薄层层析装置上进行色谱分离（10%甲醇的二氯甲烷溶液），得到25mg（0.069mmol，14%得率）1-（3-羟甲基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp197-198℃。
19B.式Ⅰ，其中Y是-C（O）-
通过按照实施例19A的方法，并用不同的1-（甲氧羰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类替代1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-（羟甲基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类。
19C.式Ⅰ，其中Y是-CH2-
通过按照实施例19A的方法，并用不同的1-（甲氧羰基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类替代1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-（羟甲基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
实施例20
1-（3-氨基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
20A.式Ⅰ，其是R3是-NH2
将1-（3-（硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（150mg，0.4mmol）例如在实施例5中制得，溶于甲醇（20ml）。水合肼和阮内镍试剂的制备是通过将水合肼（3ml）加入150mg阮内镍（用甲醇洗涤四次），和甲醇（20ml）。将该试剂回流5分钟，然后滴加起始物料的溶液。将溶液回流1小时。溶液在硅藻土上滤过并用甲醇洗涤。除去溶剂，将生成的残余物溶于二氯甲烷，用MgSO4干燥，过滤。除去溶剂，将生成的物质纯化并通过制备性薄层层析（用乙酸乙酯洗脱）分离。除去溶剂，产物与乙醚共研，得到73mg（0.26mmol，66%得率）1-（3-氨基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，mp246℃，为一白色结晶。
20B.式Ⅰ，其中Y是-C（O）-
通过按照实施例20A的方法，并用不同的1-（硝基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮替代1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-（氨基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类。
20C.式Ⅰ，其中Y是-CH2-
通过按照实施例20A的方法，并用不同的1-（硝基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮类替代1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮，可以制备其它1-（氨基苯基）-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2（1H，3H）-酮类。
实施例21
1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶基-N-氧化物-甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的制备
将1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（250mg，0.67mmol），例如在实施例5中制得，溶于二氯甲烷（100ml）并冷却至0℃。向该溶液中加入231mg（0.67mmol）固体间-氯代过氧苯甲酸（m-CPBA）。在0℃搅拌该反应混合物1小时。使反应混合物升温至室温，再搅拌18小时。将10%Na2SO3溶液（20ml）加入反应混合物。室温搅拌混合物1.5小时。一白色固状乳浊液在反应混合物中形成。固体通过过滤分离，并用饱和NaHCO3（2×10ml）和H2O（2×10ml）洗涤，空气干燥，得到220mg（0.56mmol，84%得率）1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶基-N-氧化物-甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮。特征的分析数据是：mp＞270℃;H1NMR（Me2SO-d6）δ5.12（s，2H），7.39（q，1H），7.45（d，J＝7.0，2H），7.85（t，1H），7.91（dd，1H），8.16（d，J＝7.0，2H），8.36（dd，1H），8.43（t，1H），8.50（dd，1H），和8.55（dd，1H）。
实施例22
1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮盐酸盐的制备
将1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（450mg，1.20mmol），例如在实施例5中制备，悬浮于甲醇（5ml）中。向此悬浮液中，加入5ml  5%  HCl/甲醇溶液。搅拌该悬浮液45分钟，其间生成一透明溶液。除去溶剂，将残余物与乙醚共研。生成一白色沉淀，滤过分离，得到0.439mg（1.06mmol，89%得率）1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮盐酸盐（mp265-270℃）。
实施例23
对PDEⅣ的抑制效力和选择性的测定
制备人血小板磷酸二酯酶（PDEⅢ）
按照在先前描述的记述于Mol.Pharmacol.20∶302-309，Alvarez，R.，Taylor，A.，Fazarri，J.J.，andJacobs，J.R.（1981）中的方法可从人血中得到血小板高亲合性cAMP  PDE（PDEⅢ）。
把血液收集到抽真空的盛有EDTA（7.7mM，最终浓度）的试管中。在聚碳酸酯试管中在4℃以200×g离心血液15分钟可得到PRD。将血小板小球混悬于一定体积的含有1mM MgCl2的缓冲剂A中（0.137M NaCl，12.3m M N-三羟甲基氨基甲烷（Tris）-HCl缓冲剂，pH7.7）。将低渗的溶解的血小板混悬液在48，000×g离心15分钟，保留上清液。将小球在干冰上冷冻并迅速在22℃熔化。将上清液与小球混合，所得混悬液在48，000×g离心30分钟。上清液部分以0.5ml等分在-20℃贮存，用作可溶性PDE。通过用10mM冷的Tris-HCl缓冲剂稀释，pH7.7，将酶活性调整至在培养10分钟后有10-20%水解的能力。
制备人淋巴细胞磷酸二酯酶（PDE  Ⅳ）
在7%CO2下在含L-谷氨酰胺和10%的Nu-血清的RPMI 1640液中，37℃培养人B细胞系（43D）。在测试前，约1.5×188的细胞在一只台式临床上用的（table top clinical）离心机中以1000rpm离心10分钟。将一球再混悬于2-3ml的45mM Tris-HCl缓冲剂中，pH7.4。将混悬液均匀化并在4℃以12，000×g离心10分钟。用Tris-HCl缓冲液将上清液稀释至28ml，并直接用于测定或在-20℃贮藏。DMSO在PDE培养基中的最终浓度为1%。在每个测试中都用硝喹宗（Nitraquazone）作为参考标准（10和100μM）。
人血小板cAMP磷酸二酯酶的测定
磷酸二酯酶培养基在1.0ml总体中含有10mM Tris-HCl缓冲剂，pH7.7，10mM MgSO4，0.1-1μM〔3H〕-AMP（0.2μCi）。在加入酶后，将内容物混合并在30℃培养10分钟。将试管浸没于沸水中90秒以终止反应。将试管在冰水浴中冷却后，每个试管中加入0.1ml（100μg）取自蛇毒的5′-核苷酸酶（Crotalus atrox，Sigma V-7000）。将内容物混合并在30℃培养30分钟。核苷酸酶反应是由将试管浸于沸水中60秒来终止的。按照Anal.Biochem.，52∶505-516（1973），Filburn，C.R.，andKarn，J.中描述的方法用氧化铝柱分离出带标记的腺苷。测定重复进行三次。cAMP水解范围在10-20%。将测试化合物溶于DMSO中。当用达0.1mM的化合物测试时，DMSO在磷酸二酯酶测定中的最终浓度为1%，当以化合物增至1mM测试时，DMSO浓度为10%，并且这个活性是与对照的PDE在10%  DMSO存在下的活性作比较。
人淋巴细胞cAMP磷酸二酯酶的测定
磷酸二酯酶培养介质在1ml总体积中含有40mM Tris-HCl缓冲剂，pH7.7，0.1mM MgSO4，3.75mM巯基乙醇，和0.1-1.0μM〔3H〕cAMP（0.2μCi）。反应按照前面所用的对人血小板PDE的方法进行。DMSO最终浓度为1%。
用人血小板cAMP磷酸二酯酶测定和人淋巴细抱cAMP磷酸二酯酶测定时，本发明的代表化合物显示出对PDEⅣ抑制效力和选择性。
对人淋巴细胞PDE  Ⅳ的抑制
化合物Ⅰ IC50: 0.00026μM
化合物Ⅱ IC50: 0.00028μM
化合物Ⅲ IC50: 0.026μM
化合物Ⅳ IC50: 0.00094μM
Figure 931033527_IMG28
化合物Ⅰ是式（Ⅰ）的化合物，其中Y上-C（O）-，R7是3-吡啶甲基，R3是硝基，R2、R4、R5和R6是氢;
化合物Ⅱ是式（Ⅰ）的化合物，其中Y是-C（O）-，R7是4-吡啶甲基，R3是硝基，R2、R4、R5和R6是氢;
化合物Ⅲ是式（Ⅰ）的化合物，其中Y是-C（O）-，R7是4-吡啶基-N-氧化物-甲基，R3是硝基，且R2、R4、R5和R6是氢;
化合物Ⅳ是式（Ⅰ）的化合物，其中Y是-C（O）-，R7是4-吡啶甲基，R3是氯，且R2、R4、R5和R6是氢。
实施例24
用人外周血淋巴细胞对促细胞分裂的反应来测定免疫抑制活性。
本方法是最初Greaves等人“用多克隆有丝分裂剂活化人类T及B淋巴细抱”〔“Activation  of  human  T  andBlymphocytes  by  polyclonal  mitogens，）”Nature，248，698-701（1974）〕所述方法的改进。
在水溶性聚蔗糖（Ficoll-Paque）（Pharmacia）中通过用密度梯度离心，从抗凝血化（肝素化）的全血中分离出人单核细胞（PBL）。洗涤后，将5×104细胞/管在微量滴定盘中培养，用最少量的基本介质，其余用1%人血清、庆大霉素、碳酸氢钠、2-巯基乙醇、谷酰胺、非必需氨基酸、和丙酮酸钠补充。促细抱分裂剂伴刀豆球蛋白A（Sigma）的浓度为2μg/ml。试验材料以10-4到10-10M浓度试验，在0时加入至培养基中。建立四次重复的培养液并在37℃在含5%CO2的潮湿气氛中培养48小时。在最后4小时加入1.0μCi/管脉冲的3H-胸苷。细胞收集在带自动收集器的玻璃纤维过滤器中并用标准闪烁计算器法测定放射性。作图确定对促细胞分裂刺激的50%抑制浓度（“IC50”）。
用这种方法测试，本发明的代表化合物显增出免疫活性。
化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的免疫抑制活性
人PBL增殖
ED50
化合物Ⅰ  0.005μM
化合物Ⅱ  0.003μM
化合物Ⅳ  0.01μM
实施例25
用形成溶血性空斑的细胞测试法测定免疫抑制活性
该方法是“用于识别产生抗体的细抱的琼脂空斑技术”，是首先由Jerne等氏所叙述的〔Cell-boundAntibodies，Amos′amd-Kaprowski  editors（Wistar  Institute  Press，Philadelphia，1963）.p.109〕的改进。
用1.25×108羊血红细胞（SRBC）敏化每组5-6只成年C3H雌性小鼠，并同时用试验物质在水性载体中的口服剂处理。对照组的动物接受同样体积的载体。SRBC培养四天后，将脾脏在玻璃均浆器中分散。测定成核的细胞数（WBC），并将脾细胞混悬液与SRBC、豚鼠补体和0.5%的琼脂溶液混合。上述混合物的各等分部分（每个0.1ml）滴加到一个培养平皿的四个隔开的四分之一圆上并盖上盖玻片。在37℃培养两小时后，用解剖显微镜计算围绕着在形成空斑的细胞（PFC）的溶血区域中的细胞数。对每只鼠脾计算总的WBC/脾、PFC/脾和PFC/106WBC（PPM）。然后与载体处理的对照组比较，计算每处理组的几何平均值。
用这种方法测试时，本发明代表化合物显示出免疫抑制活性。
化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的免疫抑制活性
免疫PFC
ED50
化合物Ⅰ  ＞30mg/kg
化合物Ⅱ  2mg/kg
化合物Ⅲ  2mg/kg
化合物Ⅳ  10mg/kg
实施例26
用花生四烯酸诱发的鼠耳浮肿（AAEE）测定消炎活性
本方法是Young  et  al.，J.Invest，Derm，82：367-371（1984）所描述的方法的改进。
对23-27g的雌性Charles  River  ICR鼠用0.2ml试验物质给药。然后在耳部对鼠局部施加20ml花生四烯酸进行激发1小时后，测定直径8mm圆耳片的重量。计算耳塞重量的实际增加。具消炎活性的物质能防止耳塞重量增加。
当用这种方法测试时，本发明的代表化合物显示出消炎活性。
化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的抗炎活性
AAEE
ED50
化合物Ⅰ  0.15mg/kg
化合物Ⅱ  0.02mg/kg
化合物Ⅲ  0.02mg/kg
化合物Ⅳ  0.2mg/kg
实施例27
用佐剂诱发小鼠关节炎测定抗炎活性
该方法是最初由C.M.Pearson在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91∶95-101（1956）中描述的方法的改进。
在第0天在体重160-180g的白化的雌性Charles  River鼠的尾部近1/4处皮下注射0.1ml加热灭活的乳酪分支杆菌在石蜡油中悬浮液（10mg/ml）。从第一天开始，每天一次将试验物质在水性载体中口服给药（0.5ml/剂量），给药17天。在第18天，采用一种记分体系测定四脚足垫和尾的肿胀程度，四只爪的肿胀每只记0-4分，尾的肿胀记0-3分，总分最大值为19。
当采用这种测试方法时，本发明的代表性化合物显示出抗炎活性。
实施例28
用MRL/1pr鼠的存活率测定对自身免疫疾病的活性
培养患以肾小球性肾炎、关节炎、动脉炎和淋巴组织增生为特征的多系统疾病。患这种疾病的小鼠的存活度大约是培养的不患病的MRL/n鼠的三分之一。如Theofiolpoulos等人在Advances  in  Immunology，37∶269-390（1985）中所述，这些鼠具有高的自身抗体发生率，而病程可看作是自身免疫性的。
本发明的代表化合物显著延长了MRL/1pr鼠的寿命。
实施例29
用苯基醌诱发的小鼠扭体法（stretch）测定止痛活性
该方法是Hendershoot等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，125∶237-240（1959）中所述的方法的改进。
将试验物质在水性载体中对每组8只的雌性CD-1鼠口服给药。在施用试验物质后的不同时间，由腹腔用药0.25ml0.02%的苯基醌溶液。在施用苯基醌和十分钟内，记录每只鼠伸展的次数。由显示出的平均扭体次数确定止痛活性。
采用这种方法试验时，本发明的代表化合物显示出止痛活性。
实施例30
胶囊剂配方
本实施例阐述用于口服给药的含式Ⅰ活性化合物的代表性药物，如1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的配方的制备。
组分  用量（mg/胶囊）
活性化合物  200mg
乳糖、喷雾干燥的  148mg
硬脂酸镁  2mg
将上述组份混合并装入一个硬壳明胶胶囊。
其它式Ⅰ的化合物，如按照实施例1-22制备的活性物，也可按本实施例配方作为口服药剂。
实施例31
口服剂配方
本实施例阐述含式Ⅰ活性化合物的代表性药物配方的方法，如含1-（3-氯苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的配方，制备含以下组分的口服给药的混悬液：
组分  数量
活性物质  1.0g
富马酸  0.5g
氯化钠  2.0g
甲基Paraben  0.1g
糖颗粒  25.5g
山梨糖醇（70%溶液）  12.85g
Veegum  K（Vanderbilt  1.0g
Co.）
香味剂  0.035mL
着色剂  0.5mg
蒸馏水  加至100mL
其它式Ⅰ的化合物，如那些实施例1-22中制备的，也可用作制备本实施例的口服给药配方物中的活性化合物。
实施例32
片剂配方
本实施例阐述含活性式Ⅰ化合物的代表性药物配方物的制备，如含1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮。
制备具有以下组分的口服给药的片剂：
组分  含量（mg/片）
活性物质  400mg
谷物淀粉  50mg
乳糖  145mg
硬脂酸镁  5mg
将上述组分密切混合并压制成划单线的药片。
其它式Ⅰ化合物，如那些按照实施例1-22制备的，也可用作制备本实施例的片剂配方物的活性化合物。
实施例33
注射剂的配方
本实施例阐述含有式Ⅰ活性化合物的代表性药物配方物的制备，如，含1-（3-氯苯基）-3-（4-吡啶基甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮。
制备具有以下组分的注射剂：
组分  数量
活性化合物  0.2g
水（蒸馏、灭菌）  加水至20.0mL
其它式Ⅰ化合物，如那些按照实施例1-22制备的也可用以制备本实施例的注射给药配方的活性化合物。
实施例34
栓剂配方
本实施例阐述含有式Ⅰ活性化合物的代表性药物配方物的制备，如，含1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮。
制备具有以下组分的共2.5g的栓剂：
组分  数量
活性物质  500mg
Witepsol H-15＊加至2.5g
（＊甘油三饱和植物脂肪酸酯;Riches-Nelson，Inc.出品，New York，N.Y.）。
其它式Ⅰ的化合物，如那些按实施例1-22制备的，也可用作制备本实施例的栓剂配方物的活性化合物。
毒理学
品种：  小鼠
化合物：  化合物Ⅰ
剂量：  3到25mg/kg/天
给剂持续的时间  2星期
结论  试验剂量水平
未出现死亡
Ames试验阴性（体外沙门氏菌诱变性（Salmonella  mutagenicity）试验法）。

Claims (13)

1、式(Ⅰ)的一种化合物，其特征在于：
Figure 931033527_IMG2
其中：
Y是-CH2-或-C(O)-；
R1是氢，或-(CH2)n-R7，其中：
R7是芳基或杂环芳基，且n是1或2，
条件是当Y是-C(O)-，R7是杂环芳基；且
R2，R3，R4，R5和R6是氢，或其中之一选自低级烷基，卤代基，羧基，甲氧羰基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，甲基羰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，羟甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基；或
R2，R3，R4和R5分别选自氢，低级烷基，硝基，氯代基，氟代基，甲氧羰基或甲基羰基，条件是至少其中之一是氢，且R6是氢；或其药学上可接受的酯，醚，N-氧化物或盐。
2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于：其中n是1。
3、如权利要求2所述的化合物，其特征在于：其中Y是-C（O）-。
4、如权利要求3所述的化合物，其特征在于：其中R3是氯代基，氰基，氟代基，氢，甲氧羰基，甲硫基或硝基。
5、如权利要求4所述的化合物，其特征在于：其中R7是吡啶基或喹啉基。
6、如权利要求5所述的化合物，其特征在于：它们是：
1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮;
1-（3-硝基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮盐酸盐;
1-（3-硝基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮;
1-（3-硝基苯基）-3-（2-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-（1H，3H）-二酮;
1-（3-氯苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮;
1-（3-氯苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮;
1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮;
1-（3-甲氧羰基苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮;
1-（3-氟代苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮;
1-（3-氰基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮;
1-（3-甲硫基苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮;以及
1-苯基-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮。
7、如权利要求2所述的化合物，其特征在于：其中Y是-CH2-。
8、如权利要求7所述的化合物，其特征在于：其中R3是氯代基或硝基，或甲氧羰基。
9、如权利要求8所述的化合物，其特征在于：R7是吡啶基。
10、如权利要求9所述的化合物，其特征在于：它们是：
1-（3-氯苯基）-3-（4-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮;以及
1-（3-氯苯基）-3-（3-吡啶甲基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-2（1H，3H）-酮。
11、一种药物组合物，其特征在于：包括一种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的式（Ⅰ）的一种化合物
其中：
Y是-CH2-或-C（O）-;
R1是氢，或-（CH2）n-R7，其中：
R7是芳基或杂环芳基，且n是1或2，
条件是当Y是-C（O）-，R7是杂环芳基;且
R2，R3，R4和R5和R6是氢，或其中之一选自低级烷基，卤代基，羧基，甲氧羰基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，甲基羰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，羟甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基;或
R2，R3，R4和R5分别选自氢，低级烷基，硝基，氯代基，氟代基，甲氧羰基或甲基羰基，条件是至少其中之一是氢，且R6是氢;或其药学上可接受的酯，醚，N-氧化物或盐。
12、式（Ⅰ）的一种化合物的用途，其特征在于：
Figure 931033527_IMG4
其中：
Y是-CH2-或-C（O）-;
R1是氢，或-（CH2）n-R7，其中：
R7是芳基或杂环芳基，且n是1或2，
条件是当Y是-C（O）-，R7是杂环芳基;且
R2，R3，R4，R5和R6是氢，或其中之一选自低级烷基，卤代基，羧基，甲氧羰基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，甲基羰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，羟甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基;或
R2，R3，R4和R5分别选自氢，低级烷基，硝基，氯代基，氟代基，甲氧羰基或甲基羰基，条件是至少其中之一是氢，且R6是氢;或其药学上可接受的酯，醚，N-氧化物或盐，其特征在于：生产成为一种药物，用于治疗哺乳动物的哮喘，疼痛，炎症疾病，同种移植排斥，移植物抗宿主，以及自身免疫疾病。
13、制备式（Ⅰ）一种化合物的一种方法
Figure 931033527_IMG5
其中：
Y是-CH2-或-C（O）-;
R1是氢，或-（CH2）n-R7，其中：
R7是芳基或杂环芳基，且n是1或2，
条件是当Y是-C（O）-，R7是杂环芳基;且
R2，R3，R4，R5和R6是氢，或其中之一选自低级烷基，卤代基，羧基，甲氧羰基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，甲基羰基，甲硫基，甲亚磺酰基，甲磺酰基，羟甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基;或
R2，R3，R4和R5分别选自氢，低级烷基，硝基，氯代基，氟代基，甲氧羰基或甲基羰基，条件是至少其中之一是氢，且R6是氢;其特征在于：所述的方法包括：
a）将下式的一种化合物
其中X是卤素;
与式（Ⅰ）的一种化合物反应
其中Y，R2，R3，R4，R5和R6如上述定义;
b）将式（Ⅰ）的一种化合物转化为式（Ⅰ）药学上可接受的盐;或
c）将式（Ⅰ）一种化合物的盐转化为游离碱或式（Ⅰ）的另一种药学上可接受的盐。
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