FI106960B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4-dioni- ja 2-onijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4-dioni- ja 2-onijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106960B FI106960B FI944305A FI944305A FI106960B FI 106960 B FI106960 B FI 106960B FI 944305 A FI944305 A FI 944305A FI 944305 A FI944305 A FI 944305A FI 106960 B FI106960 B FI 106960B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrido
- pyrimidine
- dione
- formula
- pyridylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 89
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 75
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- IMHWTGUXZBPFDM-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CC=CN=C2N1C1=CC=CC=C1 IMHWTGUXZBPFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- -1 pyridyl N-oxide Chemical group 0.000 claims description 161
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 144
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NCC=CN1 QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 18
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- JISZFRZDAXTJGT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2,4-dioxo-3-(pyridin-3-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=NC=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 JISZFRZDAXTJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- YLHRMVRLIOIWTO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 YLHRMVRLIOIWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- QTVKLFYTISVDOC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 QTVKLFYTISVDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DAGZOMMSVOOPMS-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CN=C2N(C=2C=C(C=CC=2)C#N)C(=O)N1CC1=CC=NC=C1 DAGZOMMSVOOPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 4
- GMQNXISAYIRAFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=NC=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 GMQNXISAYIRAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ROSFKXDQMBPYQQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 ROSFKXDQMBPYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- SVRNPMAYXZNRHD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 SVRNPMAYXZNRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UUDZSOQPKQTJPR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-4h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3CN(CC=3C=CN=CC=3)C2=O)=C1 UUDZSOQPKQTJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MBYULSWQNLZIAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(pyridin-3-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=NC=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 MBYULSWQNLZIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DCKMUXFLBIAEAH-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CN=C2N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC1=CC=NC=C1 DCKMUXFLBIAEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 2
- ALZKIYWRMWPNAN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(pyridin-3-ylmethyl)-4h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3CN(CC=3C=NC=CC=3)C2=O)=C1 ALZKIYWRMWPNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXLLMXXVURYZIR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3CN(CC=3C=CN=CC=3)C2)=C1 TXLLMXXVURYZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 claims 1
- 102000013370 fibrillin Human genes 0.000 claims 1
- 108060002895 fibrillin Proteins 0.000 claims 1
- JAIDNXCWLNECBZ-UHFFFAOYSA-N fluoro thiocyanate Chemical compound FSC#N JAIDNXCWLNECBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 67
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 38
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 37
- JQPYINKVAWEQDQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=N1 JQPYINKVAWEQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- XISPDDYROWQPHI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical class C1=CN=C2NC(=O)NCC2=C1 XISPDDYROWQPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 17
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 15
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 3',5'-cyclic AMP(1-) Chemical compound C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-M 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GASMSRQSLYKUHV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(NC(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 GASMSRQSLYKUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- GUKZTMNMNAOZOX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3CNC2=O)=C1 GUKZTMNMNAOZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYTDWEFEUCVUHK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitroanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XYTDWEFEUCVUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXKWWDAWOMOFHB-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopyridine-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1 HXKWWDAWOMOFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 4
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 4
- SACUGYGVTSZFEA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-n-(3-chlorophenyl)pyridin-2-amine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 SACUGYGVTSZFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DECBEECYBHUSOO-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-n-phenylpyridin-2-amine Chemical class NCC1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1 DECBEECYBHUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- OXAIIPJGBIWVIM-UHFFFAOYSA-M potassium;2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1Cl OXAIIPJGBIWVIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCHAALHRVVUHRS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfanylphenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CSC1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 XCHAALHRVVUHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZFVXWJVRLWUKL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitroanilino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GZFVXWJVRLWUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUMMTMQODCACRH-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1 UUMMTMQODCACRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 3
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YKTYUHMWNUVAAM-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=N1 YKTYUHMWNUVAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJCJOWDAAZEMCI-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=N1 DJCJOWDAAZEMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTRPRQFOFYPVIN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-acetylanilino)-n-benzyl-2h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NN2C=CC=C(C2)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZTRPRQFOFYPVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIZMMXWNQKBWTA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound NC1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 HIZMMXWNQKBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAPIRHWNZXNDGK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfonylphenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 AAPIRHWNZXNDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASLWETLNYXUFFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3CNC2=O)=C1 ASLWETLNYXUFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONKRRSMCUFOCMB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-3-nitrophenyl)-3-(pyridin-3-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1N1C(=O)N(CC=2C=NC=CC=2)C(=O)C2=CC=CN=C21 ONKRRSMCUFOCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRMFDDKXIJVBTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloroanilino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 PRMFDDKXIJVBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABZUNABOAWEBFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloroanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 ABZUNABOAWEBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDZVXFWLPXYED-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxycarbonylanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(O)=O)=C1 MHDZVXFWLPXYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSJKCCUASQVUSD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylsulfanylanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CSC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(O)=O)=C1 XSJKCCUASQVUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERVRTQRLPFPOC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitroanilino)pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(Cl)=O)=C1 FERVRTQRLPFPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEOBHSBDULPHPR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl)benzonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CC=CN=C2N1C1=CC=CC(C#N)=C1 UEOBHSBDULPHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNICSHTXCGICKK-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-n-(3-nitrophenyl)pyridin-2-amine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JNICSHTXCGICKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMKLNFNSNNDDRA-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-dioxo-3-(pyridin-3-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=NC=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 CMKLNFNSNNDDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIXZFNINVXFWRU-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-(3-nitroanilino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C(=NC=C1)NC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(N)=O WIXZFNINVXFWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006926 PFC Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- XCFOZGDREOFFNT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,4-dioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N2C(NC(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 XCFOZGDREOFFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006213 negative regulation of lymphocyte proliferation Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXPVCSWOMRFRCS-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=CC(Cl)=N1 YXPVCSWOMRFRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UYBULCLJEWQLKE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC(=O)N1C1([N+](=O)[O-])CC=CC=C1 UYBULCLJEWQLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCPPVRQIORSBL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical class NC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC(=O)C2=CC=CN=C21 YJCPPVRQIORSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUUSUYWNHMZTM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfinylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)NC(=O)C2=CC=CN=C21 XZUUSUYWNHMZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJBHQBOPUCWML-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfonylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical class CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)NC(=O)C2=CC=CN=C21 LMJBHQBOPUCWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWLJFADHVWHGPG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloroanilino)-2h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)=CC=CN1NC1=CC=CC(Cl)=C1 OWLJFADHVWHGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJKXAYUMVPBIL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C(NC(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 JZJKXAYUMVPBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIBRIHBGMXSWGI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyanoanilino)-2h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)=CC=CN1NC1=CC=CC(C#N)=C1 IIBRIHBGMXSWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPPJLEJIXTYPLI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 LPPJLEJIXTYPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKFYXYFMYVHQW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(N2C(NC(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 CGKFYXYFMYVHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYDSUBGNSMYIE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfanylanilino)-2h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound CSC1=CC=CC(NN2C=CC=C(C2)C(N)=O)=C1 NOYDSUBGNSMYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITNDRCZVAAUJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfanylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CSC1=CC=CC(N2C(NC(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 XITNDRCZVAAUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJZKAXROBUCME-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfinylphenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 GAJZKAXROBUCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHOYJQSYJOLET-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)-3-(pyridin-2-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3N=CC=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 NEHOYJQSYJOLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXMGWWASSFIEHE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-4h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3CN(CC=3C=CN=CC=3)C2=O)=C1 UXMGWWASSFIEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDVYSSPLJLKIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)-3-(quinolin-2-ylmethyl)-4h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3CN(CC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)C2=O)=C1 ILDVYSSPLJLKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLCSIZYOXWVPIA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)-3-(quinolin-2-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 CLCSIZYOXWVPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQPDBHBERZZGK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-3-nitroanilino)-2h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NN1C=CC=C(C(N)=O)C1 NTQPDBHBERZZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVFXWELSLNNCTN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1N1C(=O)NC(=O)C2=CC=CN=C21 GVFXWELSLNNCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical group CSC1=CC=C(CCl)C=C1 VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWMANWBPRFZVFB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-3-(pyridin-3-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OCC1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=NC=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 XWMANWBPRFZVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMELLURGURSXPO-UHFFFAOYSA-N 1h-1,6-naphthyridine-2,4-dione Chemical compound N1=CC=C2NC(=O)CC(=O)C2=C1 NMELLURGURSXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHOMHMNIRXARC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical class C1=CN=C2NC(=O)N=CC2=C1 MHHOMHMNIRXARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXXZCRKXFGQPP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl)-n,n-dimethylbenzamide Chemical class CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)NC(=O)C2=CC=CN=C21 FDXXZCRKXFGQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPCFQCWDCOHBQY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetylanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(O)=O)=C1 RPCFQCWDCOHBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDZJBTQPTZTCAT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanoanilino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C#N)=C1 YDZJBTQPTZTCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCFQWKWKPWAUFB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanoanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C#N)=C1 NCFQWKWKPWAUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKDAUKRCJFPLV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylsulfanylanilino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CSC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(N)=O)=C1 VIKDAUKRCJFPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBQBRNMQSMSFD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-3-nitroanilino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(N)=O OSBQBRNMQSMSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBYKMDKJNGTKE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-3-nitroanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O WYBYKMDKJNGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 3'-Aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPUJWLQGMDXDV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-1,6-naphthyridin-2-one Chemical class N1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 KLPUJWLQGMDXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYKDMQFAOGRJK-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3C=CN=CC=3)C(=O)C3=CC=CN=C32)=O)=C1 SEYKDMQFAOGRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQDSQUBWIDXELE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(3-nitrophenyl)-4h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3CN(CC=3C=CC=CC=3)C2=O)=C1 RQDSQUBWIDXELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC(N)=C1 KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical group ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1[N+]([O-])=O GDIIPKWHAQGCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000017284 Pometia pinnata Nutrition 0.000 description 1
- 240000007653 Pometia tomentosa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000176725 Pyrops Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PNNAKABJIIIATC-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])N1C(N(C2=C(C1)C=CC=N2)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound [N+](=O)([O-])N1C(N(C2=C(C1)C=CC=N2)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O PNNAKABJIIIATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UKOWSVWWNOROMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3-carbamoylpyridin-2-yl)amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(N)=O)=C1 UKOWSVWWNOROMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)N=C1 VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- SUJVKLGPMOZVMV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(aminomethyl)pyridin-2-yl]-n-phenylnitramide Chemical compound NCC1=CC=CN=C1N([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 SUJVKLGPMOZVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000005375 negative regulation of lymphocyte activation Effects 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
106960
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-fenyyli-pyri-do[2,3-d]pyrimidiini-2,4-dioni- ja -2-onijohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksinnön ala
Keksintö koskee menetelmää l-fenyyli-pyrido[2,3-d)pyrimi-diini-2,4(lH,3H)-dioni ja l-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimi-10 diini-2(1H,3H)-onijohdannisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia tulehduksenvastaisina aineina, immuniteettia alentavina aineina, allograftin hylkimistä vähentävinä aineina, käänteishylkimisen vastaisina aineina, allergialääkkeinä (esimerkiksi astma, riniitti ja 15 atooppinen ihotulehdus), autoimmuunisairauden vastaisina aineina tai kipulääkkeinä.
Taustatiedot 20 Syklinen 3',5'-adenosiinimonofosfaatti (cAMP) moduloi nisäkkäillä erilaisia solu- ja fysiologisia toimintoja, kuten solun jakautumista, umpieritystoimintaa ja immuunivastetta. cAMP-tasoa kontrolloi entsyymien luokka, jota kutsutaan fosfodiesteraaseiksi, jotka deaktivoivat cAMP:-25 tä entsymaattisesti. On olemassa viisi fosfodiesteraasien yleistyyppiä, jotka luokitellaan tehtävänsä ja sen perus-teella, mistä solutyypistä ne on eristetty. Esimerkiksi
• I I
• ; suuren affiniteetin omaava fosfodiesteraasi (PDE III) on •••j eristetty ihmisen verihiutalesoluista, ja se moduloi ve- • · « ···: 30 rihiutaleiden aggregoitumista. Toista fosfodiesteraasi- « « « · tyyppiä (PDE IV) esiintyy erilaisissa kudoksissa, mutta se on vallitseva muoto ihmisen valkosoluissa; tämä ent-*:*·: syymi moduloi tulehdusta. Molemmat näistä fosfodieste- ·1: raaseista toteuttavat kontrollinsa moduloimalla cAMP:n 35 solutasoa vastaavissa soluissaan. Siten fosfodiesteraasien esto aikaansaa tavan moduloida mitä hyvänsä solu- ja kehon toimintoa, jota cAMP kontrolloi.
·:··· Tunnetaan yhdisteitä, jotka ovat epäspesifisiä fosfodies- 40 teraasi-inhibiittoreita, ts. nämä yhdisteet estävät kaik- 2 106960 kia tai monenlaisia fosfodiesteraasien tyyppejä. [Katso julkaisuja: Beavo, J.A. ja D.H. Reifsyder, Trends in Pharm. Science, 11:150-155 (1990); ja Nicholson, C.D., R.A.J. Chaliss ja M. Shahid, Trends in Pharm. Science, 5 12:19-27 (1991)]. Koska cAMP osallistuu niin moneen toi mintoon koko kehossa, epäspesifisellä fosfodiesteraasi-inhibiittorilla on mahdollisuus muuttaa kaikkia toimintoja, joita cAMP moduloi, siten epäspesifisillä fosfodies-teraasi-inhibiittoreilla on lukuisista sivuvaikutuksista 10 johtuen rajallinen arvo.
Tulehduksenvastaista, kipua lievittävää ja keskushermoston toimintaa hidastavaa aktiivisuutta omaavia pyrido-[2,3-d]pyrimidinoneja kuvataan saksalaisessa patenttiha-15 kemuksessa 2 523 730 ja US-patentissa 4,009,166. Suomalaisessa patentissa 84720, saksalaisessa patenttihakemuksessa 2 334 266 ja US-patentissa 4,880,810 kuvataan erilaisia 1-fenyylisubstituoituja pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionijohdannaisia, joita voidaan käyttää tu-20 lehduksenvastaisina, kipua lievittävinä ja masennusta ehkäisevinä aineina. US-patentissa 3,984,415 ja US-patentissa 4,016,166 kuvataan l-nitrofenyylipyrido[2,3-d]pyri-midiini-2,4(1H,3H)-dioneja ja vastaavasti 1-nitrofenyyli-kinatsoliini-2,4(1H,3H)-dioneja tulehduksenvastaisina, 25 kipua lievittävinä ja keskushermoston toimintaa hidasta- . . vina aineina. Julkaisussa J. Med. Chem., 1991, Voi. 34, • · 1
No. 2, sivut 624-628, kuvataan kalsiumista riippuvaisen I « · < fosfodiesteraasin kinatsoliinidioni- ja atsakinatsoliini- • · · « dioni-inhibiittoreiden rakenteen ja aktiivisuuden välistä 3 0 suhdetta.
«
Yllättävällä tavalla on keksitty, että tietyt mahdolli-; * sesti substituoidut l-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini- 2,4(1H,3H)-dionit ja l-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-35 2(1H,3H)-onit ovat voimakkaita selektiivisiä fosfodieste- raasityypin IV (PDE IV) estäjiä. Nämä yhdisteet soveltu-vat hyvin käyttöön hoidettaessa mitä hyvänsä häiriötä, jossa PDE IV-toiminnolla on merkitystä, kuten häiriötä, 3 106960 johon leukosyyttiaktivaatio tai -toiminta osallistuu. Erikoisesti nämä yhdisteet ovat erityisen hyvin sopivia käyttöön tulehduksenvastaisina aineina, immuniteettia alentavina aineina, allograftin hylkimistä vähentävinä 5 aineina, käänteishylkimisen vastaisina aineina, allergialääkkeinä (esimerkiksi astma, riniitti ja atooppinen ihotulehdus), autoimmuunisairauden vastaisina aineina tai kipulääkkeinä.
10 Keksinnön yhteenveto
Keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten 1-fenyy- li-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4-dionien- ja 1-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onien ja niiden far-15 maseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi OV^D (I) 20 R4 jossa kaavassa 25 Y on -CH2- tai -C(O)-; R7 on pyridyyli, pyridyyli-N-oksidi, kinolinyyli • · ··· tai kinolinyyli-N-oksidi, joka on mahdollisesti φ · * « substituoitu alempialkyyIillä, alempialkoksilla, *··*. hydroksilla tai halogeenilla; ja • « · 30 n on 1 tai 2; . R3, R4 ja R5 ovat vety tai yksi tai kaksi niistä on alempialkyyli, halogeeni, metoksikarbonyyli, » · karbamoyyli, metyylikarbamoyyli, metyylikar-·:·· bonyyli, metyylitio, metyylisulfinyyli, metyy- 35 lisulfonyyli, hydroksimetyyli, amino, syaani tai nitro; '··' jolle on tunnusomaista, että ' * a) yhdiste, jolla on kaava 4 106960 X - (CH2) n - R7 jossa X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen kanssa (ia) 10 r4 jossa Y, R3, R4, ja R5 ovat edellä määritellyt; vahvan emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen mahdollisesti b) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste vastaavaksi N- 15 oksidiksi; c) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on syano, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on karbamoyyli; d) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on me- 20 toksikarbonyyli, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdis teeksi, jossa R3 on karbamoyyli; e) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on metoksikarbonyyli, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on N-metyylikarbamoyyli tai N,N-dime- : 25 tyylikarbamoyyli; :‘‘‘; f) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on me- • · ··· tyylitio, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on metyylisulfinyyli tai metyylisulfonyyli; g) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on • · « 30 metoksikarbonyyli, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yh-. disteeksi, jossa R3 on hydroksimetyyli; h) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on nit-ro, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on amino; 35 i) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste kaavan (I) mu-kaiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; tai 5 106960 j) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola vastaavaksi vapaaksi emäkseksi tai kaavan (I) mukaiseksi toiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5 Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan aikaansaada koostumuksia, jotka ovat käyttökelpoisia tulehdus-, allograftinhylkimis-, käänteishyljeksintäsairau-den, allergia-, autoimmuuni- tai kiputilojen tai -sairauksien hoitoon nisäkkäällä, jotka koostumukset sisältä-10 vät terapeuttisesti tehokkaan määrän yllä kuvattua, kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää esteriä, eetteriä, suolaa tai N-oksidia, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta.
15 Yksityiskohtainen kuvaus Määritelmät ja yleiset parametrit
Seuraavat määritelmät esitetään tässä olevan keksinnön 20 kuvaamiseen käytettyjen eri käsitteiden tarkoituksen ja rajojen kuvaamiseksi ja määrittelemiseksi.
Käsite "alempi alkyyli" viittaa sykliseen, substituoituun sykliseen, haaroittuneeseen tai suoraketjuiseen yhdenar- 25 voiseen alkyyliryhmään, jossa on 1 - 4 hiiliatomia. Tästä . ; käsitteestä ovat edelleen esimerkkejä sellaiset ryhmät, • · kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, i-butyy-li, n-butyyli ja t-butyyli.
• • · t *
• M
• · · • · · • 30 Käsite "alempi alkoksi" viittaa ryhmään -O-R', jossa R* on alempi alkyyli.
····« • · • · · Käsite "karbonyyli" viittaa ryhmään -C(0)-.
35 Käsite "karbamoyyli" viittaa ryhmään -C(0)NR8R9, jossa R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli.
6 106960 Käsite "halogeeni" viittaa fluoriin, bromiin, klooriin ja jodiin.
Käsite "metyylisulfinyyli" viittaa ryhmään CH3-S(0)-.
5 Käsite "metyylisulfonyyli" viittaa ryhmään CH3-S(02)-· Käsite "elektroneja puoleensavetävä ryhmä" viittaa radi-kaaliryhmään, joka vetää puoleensa elektroneja enemmän 10 kuin vetyatomi vetäisi, jos se miehittäisi molekyylissä saman aseman. Tyypillisiä, elektroneja puoleensa vetäviä ryhmiä ovat esimerkiksi halogeeni (esimerkiksi kloori, bromi, jodi ja fluori), nitro, trifluorimetyyli, syaani, karboksi, metoksikarboksi ja metyylikarbonyyli.
15 20 0 Käsite "N-oksidi" viittaa typpi-heteroaryyliradikaalei-hin, joissa renkaassa oleva typpiatomi on hapetettu, esimerkiksi 3-pyridyyli-N-oksidi tai 4-pyridyyli-N-oksidi.
25 Käsite "yhdiste" käytettäessä yksityiskohtaisessa kuvauk- . : sessa ja patenttivaatimuksissa (erityisesti riippuvuus- • « ··· suhteessa olevissa patenttivaatimuksissa) kaavan I mukai- • · · ♦ sen yhdisteen yhteydessä, on tarkoitettu viittaamaan yh- ···» disteen farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin, este- • · · 30 reihin tai N-oksideihin, ellei nimenomaisesti mainita . muuta, kuten "kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäkse- nä".
• · · • · » Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" viittaa mi-35 hin hyvänsä suolaan, joka on johdettu epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta tai emäksestä.
7 106960 Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni" viittaa tällaisten happoadditiosuolojen anioniin. Käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi" viittaa tällaisten happoadditiosuolojen kationiin. Suola, anioni ja/tai ka-5 tioni valitaan niin, etteivät ne ole biologisesti tai muuten ei-toivottavia.
Anionit on johdettu epäorgaanisista hapoista kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo (joka antaa sulfaatti-10 ja bisulfaattisuoloja), typpihappo, fosforihappo ja vastaavat, ja orgaanisista hapoista kuten etikkahappo, pro-pionihappo, glykolihappo, palorypälehappo, oksaalihappo, omenahappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo, 15 kanelihappo, mantelihappo, metaanisulfonihappo, etaani-sulfonihappo, salisyylihappo, p-tolueenisulfonihappo ja vastaavat.
Kationit on johdettu emäksistä kuten maa-alkalimetalli-20 hydroksidit, mukaan lukien kalsiumhydroksidin, kalium-hydroksidin, natriumhydroksidin, litiumhydroksidin ja vastaavat.
Käsitteet "inertti orgaaninen liuotin" tai "inertti liuo- 25 tin" viittaavat liuottimeen, joka on inerttiä reaktio- *'*'i olosuhteissa, jotka sen yhteydessä kuvataan [mukaan luki- .:. en esimerkiksi bentseenin, tolueenin, asetonitriilin, • · · · tetrahydrofuraanin ("THF"), dimetyyliformamidin (TMF") , ‘•'y kloroformin, metyleenikloridin (eli dikloorimetaanin) , 30 dietyylieetterin, pyridiinin ja vastaavat]. Ellei vastakkaista ole määritelty, keksinnön mukaisissa reaktioissa * ♦ ♦ * ♦ ♦ käytetyt liuottimet ovat inerttejä orgaanisia liuottimia.
Tässä käytettäessä käsite "allograftin hyljeksiminen" .···. 35 viittaa nesteeseen tai soluun liittyvään immuunivastee- ;t seen, jonka nisäkkään immuunijärjestelmä kehittää sen jälkeen kun se on vastaanottanut histologisesti yhteenso-* ’ pimattoman kudossiirrännäisen saman lajin toisesta nisäk- 106960 δ käästä, tuottaen siten kudosvaurion siirrännäiselle sellaisessa vastaanottajassa.
Tässä käytettäessä käsite "käänteishylkiminen" viittaa 5 immuunivasteeseen, joka saa alkunsa istutetusta siirrän-näiskudoksesta, erityisesti siirrostetusta luuydinkudok-sesta, ja joka on suunnattu isäntäkudosta vastaan, tuottaen siten kudosvaurion isännässä.
10 Tässä käytettäessä käsite “autoimmuunisairaus” viittaa häiriöihin, joissa nisäkkään immuunijärjestelmä kohottaa nesteeseen tai soluun liittyvää immuunivastetta nisäkkään omaa kudosta kohtaan, tai antigeenisiä aineita kohtaan, jotka eivät ole nisäkkäälle itsessään haitallisia, tuot- 15 taen siten sellaisessa nisäkkäässä kudosvauriota. Esimerkkejä sellaisista häiriöistä ovat, näihin rajoittumatta, systeeminen punahukka, nivelreuma ja diabetestyyppi I.
20 Tässä käytettäessä käsite "tarpeen mukaan" tarkoittaa sitä, että lisätään määrä, joka on riittävä mainitun tehtävän saavuttamiseen, esimerkiksi liuoksen saattamiseen haluttuun tilavuuteen (esimerkiksi 100 ml).
25 Tässä käytettäessä käsite "sp." viittaa sulamispistee-j1 seen. Kaikki lämpötilat esitetään yksikössä °C.
e · « · ·
Ellei vastakkaista määritellä, tässä kuvatut reaktiot ta- ”5*^ pahtuvat ilmakehän paineessa lämpötila-alueella noin -20 • · « 30 - noin 150 °C, edullisemmin lämpötila-alueella noin 10 - noin 50 °C, ja edullisimmin suunnilleen huoneen(-, tai "ympäristön" ) lämpötilassa, esimerkiksi noin 20 °C:ssa.
• · .<·* Ellei vastakkaista määritellä, tässä kuvatut aika- ja ·:··· lämpötila-alueet ovat likimääräisiä, esimerkiksi 8-24 35 tuntia 10 - 100 °C:ssa tarkoittaa noin 8-24 tuntia noin 10 - 100 °C:ssa.
9 106960 Tässä kuvattujen yhdisteiden ja välituotteiden eristys ja puhdistus voidaan suorittaa, haluttaessa, millä hyvänsä sopivalla erotus- tai puhdistusmenettelytavalla, kuten esimerkiksi suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, 5 pylväskromatografiällä, preparatiivisella HPLC:llä (high pressure liquid chromatography), ohutlevykromatografiällä tai paksulevykromatografiällä, tai näiden menettelytapojen millä hyvänsä yhdistelmällä. Erityisiä kuvauksia sopivista erotus- ja eristysmenettelytavoista esitetään 10 alla olevissa esimerkeissä. Voidaan kuitenkin käyttää myös muita samanarvoisia erotus- tai eristysmenettelyta-poja.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden nimeämiseen käytetään 15 seuraavaa numerointi- ja nimeämisjärjestelmää.
20 ’V'VK
A, i 1 R4 25 t » » • ·
Edustavia yhdisteitä esitetään nimellä seuraavissa esi- « · · · merkeissä.
MM
• · · • · · • « · 30 Kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -C(O), n on 1, R7 . on 4-pyridyyli, R1 on nitro ja R4 ja R5 ovat vety, voidaan ] / kutsua nimellä 1-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyy- li)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni.
5 Kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on -CH2-, n on 1, R7 on 2-kinolinyyli, R1 on nitro ja R4 ja R5 ovat vety, voi-daan kutsua nimellä 1-(3-nitrofenyyli)-3-(2-kinolinyyli-metyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oni.
10 106960
Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi
Substituentit Y, n, R3, R4, R5 ja R7 ovat reaktiokaavioissa käytettäessä samat kuin keksinnön yhteenvedossa kuvatut.
5
Reaktiokaaviossa A kuvataan uusien mahdollisesti substi-tuoitujen pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionien valmistus, ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa Y on “C(O)-.
10
Reaktiokaaviossa B kuvataan uusien mahdollisesti substi-tuoitujen pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onien valmistus, ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa Y on -CH2-.
15 Reaktiokaaviossa C kuvataan uusien mahdollisesti substi-tuoitujen 3-[3-(6-metyyli)pyridyyli-(alempi alkyyli)]py-rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionien ja 3-[3-(6-me-tyyli)pyridyyli-(alempi alkyyli)]pyrido[2,3-d]pyrimidii-ni-2(1H,3H)-onien valmistus.
20
Reaktiokaaviossa D kuvataan uusien mahdollisesti substi- tuoitujen pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionien ja pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onien valmistus, ts.
kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa R3, R4 tai R5 on kar- ,,,·' 25 bamoyyli.
• · • · ·;· Reaktiokaaviossa E kuvataan uusien mahdollisesti substi- « · · « ... tuoitujen pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H, 3H)-dionien ja • i» > pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2 (1H, 3H)-onien valmistus, ts.
30 kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa R3, R4 tai R5 on . -C(O)NR8R9, jossa Rs ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety • · ,,, tai metyyli.
• ♦ « :·: Reaktiokaaviossa F kuvataan uusien mahdollisesti substi- 35 tuoitujen pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionien ja pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2 (1H, 3H) -onien valmistus, ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa R3, R4 tai R5 on -S(0)-CH3.
11 106960
Reaktiokaaviossa G kuvataan uusien mahdollisesti substi-tuoitujen pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionien ja pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onien valmistus, ts. kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa R3, R4 tai R5 on 5 -S(02)-CH3.
Reaktiokaaviossa H kuvataan uusien mahdollisesti substi-tuoitujen pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionien ja pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onien valmistus, ts.
10 kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa R3, R4 tai R5 on -CH2-OH.
Reaktiokaaviossa I kuvataan uusien mahdollisesti substi-tuoitujen pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dionien ja 15 pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onien N-oksidijohdan naisten valmistus.
♦ « · • · • · • « · « » · » «
»•M
« « · • « · • · · 1 · • · · • · « « « 4 « « · 12 106960
Reaktiokaavio A
CC-cc - 2
XOOH
,. A-¾ R4 R5-^N^S;3 r4 3- 4 0
^N^NH
1 -► I C 2 on h tax -CCH2)n-R7) .A- R4 I I I « · « : .· 1 • · · CCa, ;:::! 1 — Λ
...1 (Z on Η) Π I
’-'VC.
n"
t I
«"’· 6 « · — t ♦ 13 106960
O
ίΑΑ 5. + NaH/CDl -» | 5 (Z on (CH2)n-R7) rp^j 3 R4
Kaava I, jossa Y on -C(O)- 10 0 /^il^^(CH2)n-R7
5. + — (CH2) n—R7—X
15 1 -► JA· R4
Kaava X, jossa 20 Y on -C(O)- Lähtöaineet
Viitaten reaktiokaavioon A, kaava 1 (2-kloorinikotiini- .··. 25 happo) , useimmat kaavan 3 mukaisista yhdisteistä [anilii- XX nit, jotka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä • · | (esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli), ha- ·'··. logeenilla (esimerkiksi kloori, bromi, jodi tai fluori) , • · * •••j karboksilla, alempialkoksikarbonyylillä (esimerkiksi me- • · · *·* ' 30 toksikarbonyyli, etoksikarbonyyli tai propoksikarbonyy- li), alempialkyylikarbonyylillä (esimerkiksi metyylikar- « *:*"· bonyyli, etyylikarbonyyli tai propyylikarbonyyli) , hyd- roksimetyylillä, hydroksimetyylillä, syaanilla, nitrolla, X; metyylitiolla ja/tai trifluorimetyyIillä] ja kaavan 7 ... 35 mukaisista yhdisteistä (mahdollisesti substituoitu ja he- ;· teroaryylialkyylihalogenideja ja aryylialkyylihalogenide- : : ja) ovat kaupallisesti saatavissa yhtiöistä Aldrich
Chemicals Co., Inc., Fluka Chemical Corporation, 14 106960
Lancaster Synthesis Ltd., Maybridge Chemical Co. Ltd tai Tokyo Kasai International. Ammattimies voi valmistaa ne yhdisteet, jotka eivät ole kaupallisesti saatavia, menettelytavoilla, jotka esitetään viitteissä kuten "Fieser 5 and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, voi. 1-15, John Wiley and Sons. 1991; "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", voi. 1 - 5 ja täydennysosat, Elsevier Science Publishers, 1989; ja "Organic Reactions", voi. 1 - 40, John Wiley ans Sons, 1991. Yhdisteet, joissa R3 - R5 on 10 mahdollisesti substituoitu karbamoyyIillä, metyylillä ja dimetyylikarbamoyylillä, metyylisulfinyylillä, metyy-lisulfonyylillä, hydroksimetyylillä ja aminolla, ja jotka on valmistettu muista kaavan I mukaisista yhdisteistä reaktiokaavioissa A ja B kuvatulla tavalla.
15
Kaavan 2 mukaisen yhdisteen valmistus 2-kloorinikotiinihappoa (kaava 1) suspendoidaan liuotti-meen (kuten metanoli tai etanoli, edullisesti etanoli) ja 20 sekoitetaan suunnilleen huoneenlämpötilassa (ts. noin 20 - 30 °C:ssa) samalla kun lisätään vähitellen 1 mooliekvi-valentti vahvaa emästä (kuten kaliumhydroksidia (kiinteää) , natriumhydroksidia tai vastaavaa). Suspensiota sekoitetaan noin 4 tuntia, jona aikana muodostuu liuos, 25 minkä jälkeen muodostuu sakka. Noin kolme neljäsosaa ♦ .·. liuottimesta poistetaan, ja sakka suodatetaan pois jäl- I jellä olevasta liuottimesta. Sakka pestään liuottimena **' (esimerkiksi etyylieetterillä) ja kuivataan, jolloin saa- • · · daan kalium-2-kloorinikotinaattia, ts. kaavan 2 mukaista • · ·’ * 3 0 yhdistettä.
Kaavan 4 mukaisen yhdisteen valmistus ♦ · «
Kalium-2-kloorinikotinaattia (kaava 2) suspendoidaan 35 aproottiseen liuottimeen (kuten dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi, edullisesti dimetyyliformamidi).
'·,./ Tähän suspensioon lisätään noin 1,0 mooliekvivalenttia mahdollisesti substituoitua aniliinia (kaava 3) , minkä 15 106960 jälkeen lisätään noin 0,06 mooliekvivalenttia kupari(II)-suolaa (kuten kupari (II)asetaattia) ja noin 1 mooliekvi-valentti N-etyylimorfoliinia. Tulokseksi saatua suspensiota refluksoidaan sekoittaen inertissä ilmakehässä noin 5 10-26 tunnin ajan, edullisesti noin 18 tuntia. Reaktio- seos jäähdytetään suunnilleen huoneenlämpötilaan, ja lisätään tipoittain 6 HCl:ää, kunnes pH-arvo on välillä 4 - 5. Haluttu tuote voi muodostaa sakkaa, missä tapauksessa se suodatetaan pois ja pestään H20:lla, sitten kuivataan 10 ilmassa. Muuten poistetaan suurin osa tyhjössä, tulokseksi saatu jäännös kaadetaan H20:hon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan MgS04:llä ja konsentroidaan. Haluttu tuote voi saostua jäännöksestä, missä tapauksessa tuote trituroidaan EtzO:-15 11a, sitten suodatetaan ja kuivataan ilmassa. Jäännös kromatografoidaan silikageelipylväällä [käyttäen eluoin-tiin sopivaa liuotinta (esimerkiksi 9:1 CH2Cl2:MeOH) ], ja yhdistetään sitten aikaisemmin kerätyn sakan kanssa, jolloin saadaan mahdollisesti substituoitua 2-anilino-3-kar-20 boksipyridiiniä (kaava 4).
Kaavan 5 mukaisen yhdisteen valmistus
Mahdollisesti substituoitua 2-anilino-3-karboksipyri-25 diiniä (kaava 4) suspendoidaan inerttiin liuottimeen (ku-.. . ten tolueeni tai bentseeni, edullisesti bentseeni). Sus- ’ I pensioon lisätään vähitellen noin 2 mooliekvivalenttia •**j tionyylikloridia. Tulokseksi saatua seosta ref luksoidaan noin 4 tunnin ajan, jolloin muodostuu liuos. Liuotin «I* * 30 poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan happokloridia, jota käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamatta enempää.
*:··: Happokloridi liuotetaan liuottimeen (kuten tetrahydrofu- raani, etyylieetteri tai etyyliasetaatti, edullisesti tetrahydrofuraani), ja lisätään vähitellen noin 2,5 moo-,,, 35 liekvivalenttia konsentroitua NH40H:ta sekoittaen. Muodos- ; tuu sakkaa, ja reaktioseosta sekoitetaan noin 3 tunnin : : ajan suunnilleen huoneenlämpötilassa. Liuotin poistetaan : i tyhjössä. Tulokseksi saatuun jäännökseen lisätään vettä, 16 106960 minkä jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Tulokseksi saadut orgaaniset kerrokset yhdistetään ja kuivataan kui-vausaineella (kuten MgS04) . Liuos suodatetaan ja konsentroidaan poistamalla liuotin, minkä jälkeen trituroidaan 5 Et20:lla, eristetään suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan haluttu mahdollisesti substituoitu 2-anilino-3-karbamoyylipyridiini (kaava 5).
Kaavan 6 mukaisen yhdisteen valmistus 10
Mahdollisesti substituoitua 2-anilino-3-karbamoyylipyri-diiniä (kaava 5) liuotetaan pooliseen aproottiseen liuot-timeen (kuten dimetyyliformamidi tai tetrahydrofuraani, edullisesti tetrahydrofuraani). Tähän liuokseen lisätään 15 noin 3 mooliekvivalenttia NaH:ta. Liuosta sekoitetaan suunnilleen huoneenlämpötilassa inertissä ilmakehässä noin 3 min ajan. Lisätään vähitellen noin 1,5 mooliekvivalenttia l,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Tulokseksi saatua suspensiota kuumennetaan refluksoiden noin 18 tunnin 20 ajan. Seos jäähdytetään suunnilleen huoneenlämpötilaan, ja liuotin poistetaan tyhjössä. Tulokseksi saatuun kiinteään massaan lisätään vettä reagoimattoman NaH:n sammuttamiseksi. Suspensio uutetaan sopivaan liuottimeen (kuten .·. etyyliasetaatti) ja käsitellään kuivausaineella (esimer- ,···. 25 kiksi MgS04) . Kiinteä materiaali suodatetaan pois, ja li- uos poistetaan, jolloin saadaan 1-(mahdollisesti substi-’ I tuoitu fenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H, 3H)-dio- *··; nia (kaava 6) .
• · · • · « v ‘ 30 Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa Y on -C(O)- 1-(mahdollisesti substituoitu fenyyli)-pyndo[2,3-d]pyri-midiini-2,4 (1H, 3H)-dionia (kaava 6) suspendoidaan aproottiseen liuottimeen (esimerkiksi tetrahydrofuraani, aseto-35 ni, dimetyyliformamidi, edullisesti dimetyyliformamidi), ja lisätään noin 2 mooliekvivalenttia vahvaa emästä (esi-: : merkiksi K2C03 tai NaH; edullisesti K2C03) , minkä jälkeen ·;··: lisätään vähitellen heteroaryylialkyylihalogenidia (kaava 17 106960 7). Tulokseksi saatua reaktioseosta sekoitetaan refluk-soiden inertissä ilmakehässä noin 18 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään suunnilleen huoneenlämpötilaan, ja liuotin poistetaan. Jäännökseen lisätään vettä, ja tulokseksi 5 saatu liuos uutetaan sopivaan liuottimeen (kuten etyyliasetaatti) , jolloin saadaan 1-(mahdollisesti substitu-oitu fenyyli)-3-(mahdollisesti substituoitu heteroaryy-li)alkyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia [kaava I, jossa Y on -C(O)-]. Haluttu tuote puhdistetaan 10 kromatografoimalla tai uudelleenkiteyttämällä.
Vaihtoehtoisesti 1-(mahdollisesti substituoitu)-3-[(mahdollisesti substituoitu aryyli/heteroaryyli)alkyyli]pyri-diiniä (kaava 5, jossa Z on -(CH2)n-R7) liuotetaan aproot-15 tiseen liuottimeen (esimerkiksi tetrahydrofuraani), ja lisätään noin 1,3 mooliekvivalenttia metallihydridiä (esimerkiksi natriumhydridiä), minkä jälkeen lisätään karbonyylidi-imidatsolia (CDI). Tulokseksi saatua reaktioseosta sekoitetaan refluksoiden inertissä ilmakehässä 20 noin 3-18 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään suunnilleen huoneenlämpötilaan, ja liuotin poistetaan. Reaktioseos käsitellään edelleen ja haluttu tuote eristetään yllä kuvatulla menettelytavalla.
·» · * I 1 • · • · • · · • »I1 • · I » · · · • · « • · « « 1 · · • · 18 106960
Reaktiokaavio B
0 γΛ"2 rr^ 10 £ 8 " .A.
R4 9 20 jQ/^cch’:>"-r'
a + (ch2)„-r’-x -- I
25 in fTi : :* I4 • · · • · · · • · ♦ • ••1 Kaava I, jossa • · · :.: · 30 Y on -ch2- *:**: Kaavan 8 mukaisen yhdisteen valmistus ««» . Mahdollisesti substituoitua 2-anilino-3-aminometyyli-py- 35 ridiiniä (ts. kaavan 8 mukaista yhdistettä) valmistetaan liuottamalla vastaavasti mahdollisesti substituoitua 2-aryyli-3-karbamoyylipyridiiniä (ts. kaavan 5 mukaista yh-distettä, joka on valmistettu esimerkiksi reaktiokaavios- 19 106960 sa A kuvatulla tavalla) aproottiseen liuottimeen (kuten tetrahydrofuraaniin tai etyylieetteriin, edullisesti tet-rahydrofuraaniin) konsentraatioon noin 1 g/50 ml. Liuos jäähdytetään noin 0 °C:seen. Liuos lisätään vähitellen 5 noin 4,6 mooliekvivalenttiin booripelkistysreagenssia (edullisesti 1,0 M BH3-THF-liuokseen). Reaktioseos jäähdytetään noin 0 °C:seen inertissä ilmakehässä, sekoitetaan noin 0 °C:ssa noin 1 tunnin ajan ja refluksoidaan noin 18 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään 6 M HCl:ää, kunnes 10 pH-arvo on alle 7. Liuottimet poistetaan, ja lisätään vahvaa emästä [kuten natriumhydroksidia (kiinteää) tai kaliumhydroksidia (kiinteää)] tulokseksi saadun jäännöksen kyllästämiseksi. Emäksellä kyllästetty jäännös uutetaan sopivaan liuottimeen kuten etyyliasetaattiin. Orgaa-15 ninen faasi kerätään, ja liuottimet poistettaessa saadaan mahdollisesti substituoitua 2-anilino-3-aminometyylipyri-diiniä (kaava 8). Tuotetta käytetään enempää puhdistamatta kaavan 9 mukaisen vastaavan yhdisteen valmistukseen.
20 Vaihtoehtoisesti fenyyliryhmän substituenteille, jotka ovat vähemmän alttiita pelkistykselle, noudatetaan valmistusta käyttämällä vahvempia pelkistysreagensseja (esimerkiksi litiumaluminiumhydridi). Mahdollisesti substitu-oitu 2-anilino-3-aminometyylipyridiini (ts. kaavan 8 mu-25 kainen yhdiste) valmistetaan liuottamalla vastaavasti substituoitua 2-anilino-3-karbamoyylipyridiiniä (ts. kaa- • · van 5 mukainen yhdiste, joka on valmistettu esimerkiksi ••’I reaktiokaaviossa A kuvatulla tavalla) aproottiseen liuot- • · · ·"'· timeen (kuten tetrahydrofuraani tai etyylieetteri, edul- • · · *·* ’ 30 lisesti tetrahydrofuraani) konsentraatioon noin 1 g/50 ml, ja jäähdytetään noin 0 °C:seen. Noin 3,0 mooliekviva-lenttia pelkistysreagenssia kuten litiumaluminiumhydridiä **: lisätään aproottiseen liuottimeen (kuten tetrahydrofuraa niin tai etyylieetteriin, edullisesti tetrahydrofuraa-35 niin), jolloin muodostuu suspensio, joka kuumennetaan ·;· refluksoitumaan. Kaavan 5 mukaisen yhdisteen liuos lisä- tään vähitellen refluksoituvaan suspensioon, ja sekoite-i : taan refluksoiden noin 18 tunnin ajan. Reaktioseos jääh- 20 106960 dytetään suunnilleen huoneenlämpötilaan ja sammutetaan. Jäljelle jäävä kiinteä aine suodatetaan pois, ja seos konsentroidaan poistamalla liuottimet. Tuote eristetään uuttamalla sopivaan liuottimeen (kuten etyyliasetaatti).
5 Mahdollisesti substituoitua 2-anilino-3-aminometyylipyri-diiniä (kaava 8) käytetään enempää puhdistamatta kaavan 9 mukaisen vastaavan yhdisteen valmistuksessa.
Kaavan 9 mukaisen yhdisteen valmistus 10 1-(mahdollisesti substituoitu fenyyli)-pyrido[2,3-d]pyri-midiini-2(1H,3H)-onia (kaava 9) valmistetaan kaavan 8 mukaisesta yhdisteestä noudattamalla menettelytapoja, jotka esitetään reaktiokaaviossa A kaavan 6 mukaisten yhdistei-15 den valmistukselle.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa Y on -(CH2)-
Mahdollisesti substituoitua 3-heteroaryylialkyyli-pyri-20 do[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onia tai 3-aryylialkyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onia (kaava I, jossa Y on -CH2—) valmistetaan saattamalla kosketukseen kaavan 9 mukaista yhdistettä ja vastaavasti substituoitua hetero-aryylialkyylihalogenidia tai aryylialkyylihalogenidia 25 (kaava 10), vastaavasti menettelytavoilla, jotka esite- .... tään reaktiokaaviossa A kaavan I mukaisten yhdisteiden I valmistukselle, jossa Y on -C(O)-.
• · » · »i · ··;· Reaktiokaavioiden C, D, E, F, G, H, I ja J lähtöaineet : 30
Reaktiokaavioiden C, D, E, F, G, H, I jaJ lähtöaineet valmistetaan menettelytavoilla, jotka esitetään reaktio-**: kaaviossa A (kaava I, jossa Y on -C(O)-) ja reaktiokaa- _ viossa B (kaava I, jossa Y on -CH2-) . 5-metoksikarbonyyli- 35 2-metyyli-pyridiini (kaava 11) saadaan yhtiöstä Aldrich Ί' Chemical Company.
0
Reaktiokaavio C
21 106960 CHa-O^C^Cn-ir”7 -* H0<CH2^n-R7 5 U &
(l·^ NH I jT V
io 12- + ---
R4 R
15 6 tax 9 Kaava I
Kaavan 12 mukaisen yhdisteen valmistus
Mahdollisesti substituoitua metoksikarbonyy1iheteroaryy-20 li- tai mahdollisesti substituoitua metoksikarbonyyli- aryyliyhdistettä (kaava 11, jossa R7 on aryyli tai hetero-aryyli ja n on 1 tai 2) liuotetaan inerttiin liuottimeen (esimerkiksi tolueeniin) ja jäähdytetään lämpötilaan alueella -50 - -100 °C, edullisesti noin -78 °C:seen.
25 Liuokseen lisätään vähitellen noin 2 mooliekvivalenttia pelkistysreagenssia, kuten di-isobutyylialuminiumhydri-diä. Reaktioseosta sekoitetaan noin 1 tunti, ja annetaan • « · sitten lämmetä suunnilleen huoneenlämpötilaan. Sitten • · · reaktioseosta sekoitetaan noin 10 - 26 tunnin, edullises- • · « ·' * 30 ti noin 18 tunnin ajan. Reaktioseos sammutetaan lisäämäl lä vähitellen liuotinta kuten metanolia, minkä jälkeen ':**·* lisätään happoa (kuten esimerkiksi l M HCl:ää) . Haluttu tuote eristetään sopivalla orgaanisella liuottimena uuttamisen jälkeen, jolloin saadaan vastaava mahdollisesti 35 substituoitu hydroksimetyylihetero- tai mahdollisesti substituoitu hydroksimetyyliaryyliyhdiste (kaava 12), ·...: jota käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaihees- ·:·: sa.
22 106960
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus 1-(mahdollisesti substituoitu fenyyli)-3-(mahdollisesti substituoitu heteroaryyli tai aryyli)alkyyli-pyrido-5 [2,3-d]pyrimidiini-2, 4 (1H,3H)-dioni ja 1-(mahdollisesti substituoitu fenyyli)-3-(mahdollisesti substituoitu heteroaryyli tai aryyli)alkyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oni voidaan valmistaa esimerkiksi käyttämällä menetelmiä, jotka on kuvattu julkaisussa: Mitsunobu, O.
10 et ai.; Synthesis, tammikuu 1981, 1-28, tai seuraavilla menettelytavoilla.
Mahdollisesti substituoitua pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia tai pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-15 onia [ts. kaavan 6 mukaista yhdistettä tai kaavan 9 mukaista yhdistettä, jotka on valmistettu reaktiokaaviossa A ja vastaavasti reaktiokaaviossa B kuvatulla tavalla] liuotetaan liuottimeen kuten tetrahydrofuraaniin tai etyylieetteriin, edullisesti tetrahydrofuraaniin. Tähän 20 liuokseen lisätään noin 1 mooliekvivalentti mahdollisesti substituoitua hydroksimetyylihetero- tai mahdollisesti substituoitua hydroksimetyyliaryyliyhdistettä (ts. kaava 12) ja noin 2 mooliekvivalenttia trifenyylifosfiinia inertissä ilmakehässä suunnilleen huoneenlämpötilassa 25 sekoittaen. Reaktioseokseen lisätään vähitellen sekoit- ..'1 taen noin 2 mooliekvivalenttia di-isopropyyliatsodikar- • · « • · * ; boksylaattia sopivassa liuottimessa (esimerkiksi tetra- •••j hydrofuraanissa) . Reaktioseosta sekoitetaan suunnilleen « ♦ · • ••1 huoneenlämpötilassa inertissä ilmakehässä noin 1,5 - 4,5 • · · ·.· * 30 tunnin ajan, edullisesti noin 3 tuntia. Liuottimet pois tetaan, ja tuote eristetään ja puhdistetaan kromatogra-*:·*: foimalla, jolloin saadaan vastaava 1-(mahdollisesti subs- ***: tituoitu fenyyli)-3-(mahdollisesti substituoitu hetero- ' . aryyli tai aryyli)alkyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4- 35 (1H,3H)-dioni ja 1-(mahdollisesti substituoitu fenyyli)- ' 3-(mahdollisesti substituoitu heteroaryyli tai aryyli)- : ' : alkyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oni.
Reaktiokaavio D
23 106960 5 B5/C^„3 B5^pNl3
R4 R
10
Kaava I, jossa Kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 R3, R4 ja/tai R5 on -CN on -C(O)nh2 15 Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa R3 on -C(0)NH2 1-(mahdollisesti substituoitu syaanifenyyli)-pyrido[2,3- d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)dionia tai -pyrido[2,3-d]pyrimi-20 diini-2(1H,3H)-onia [valmistettu reaktiokaavion A (kun Y on —C(O) —) tai reaktiokaavion B (kun Y on -CH2-) mukaan, jolloin kaavan 3 mukainen reagoiva yhdiste on 2-, 3-, 4-, 5- tai 6-syaanianiliinia] suspendoidaan veteen konsent-raatioon noin 1,5 mmol/ml. Suspensioon lisätään noin 50 25 mooliekvivalenttia konsentroitua H2S04:ää. Suspensio kuu-mennetaan lämpötilaan alueella 60 - 120 °C, edullisesti • · * ’ noin 90 °C ajan 1,5 - 4,5 tuntia, edullisesti noin 3,0 • · · ·“· tuntia. Reaktioseos sammutetaan lisäämällä 10-%:ista 9 9·· ···' Na2C03-liuosta tai vastaavaa, kunnes pH-arvo on neutraali.
• ♦ « * 30 Liuottimet poistetaan, ja tuote eristetään ja puhdiste taan kromatografiällä, jolloin saadaan mahdollisesti *:*·: substituoitua l-(karbamoyylifenyyli)-pyrido[2,3-d]pyri- ·*": midiini-2,4(1H,3H)-dionia tai -pyrido[2,3-d]pyrimidiini- * . 2 (1H, 3H) —onia (ts. kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 on 35 -C(0)NH2).
i · · »
Reaktiokaavio E
24 106960
5 sÄA) _. AAA
r5AjAR3 rAvAss3 J« l· 10 Kaava I, jossa Kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 R3, R4 ja/tai R5 on -C(0)-0CH3 on -C(0)-NR8R9, jossa R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety 15 tai alempi alkyyli
Alumiiniamidi-, metyylialumiiniamidi- ja dimetyylialumii-niamidireagenssit voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmillä, jotka kuvataan julkaisussa: Weinreb. M., et ai., 20 Synthetic Communications, 12(13), 989-003 (1982), tai seuraavilla menettelytavoilla.
Alumiiniamidireagenssin valmistus *> 25 Ammoniumkloridia jauhetaan hienojakoiseksi ja liuotetaan .. . sopivaan liuottimeen (esimerkiksi tolueeni, konsentraati- * * oon noin 1 mmol/ml) ja sekoitetaan inertissä ilmakehässä •••j suunnilleen huoneenlämpötilassa noin 30 min ajan, ja • · « ··«! jäähdytetään sitten lämpötilaan alueella 0-5 °C. Lisä- • · · V ' 30 tään noin 1 mooliekvivalentti 2 M trimetyylialumiinin liuosta (tolueenissa), jolloin tuloksena muodostuu alu-miiniamidireagenssia.
• · ·
Metyylialumiiniamidi- ja dimetyylialumiiniamidireagenssin ,,, 35 valmistus : : Metyylialumiiniamidireagenssi ja dimetyylialumiiniamidi- : : reagenssi valmistetaan yllä olevien menettelytapojen mu- 25 106960 kaisesti korvaamalla ammoniumkloridi metyyliammoniumklo-ridilla tai vastaavasti dimetyyliammoniumkloridilla.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa R3, R4 ja/tai 5 R5 on -C(0)NR8R9, jossa R8 ja R9 ovat vety 1-(mahdollisesti substituoitu metoksikarbonyylifenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)dionia tai -pyrido-[2,3-d]pyrimidiini-2(lH,3H)-onia [ts. kaava I, jossa R3, 10 R4 ja/tai R5 on -C(O)-OCH3, valmistettu esimerkiksi reak-tiokaaviossa A (kun Y on -C(O)-) tai reaktiokaaviossa B (kun Y on -CH2-) kuvatulla tavalla] suspendoidaan sopivaan liuottimeen (esimerkiksi tolueeniin konsentraatioon noin 1 mmol/10 ml). Suspensioon lisätään noin 3 mooliekviva-15 lenttia alumiiniamidireagenssia (valmistettu edellä).
Suspensio kuumennetaan lämpötilaan alueella 60 - 100 °C, edullisesti noin 80 °C:seen, ja sekoitetaan noin 3-7 tunnin ajan, edullisesti noin 5 tunnin ajan. Reaktioseos saa jäähtyä suunnilleen huoneenlämpötilaan ja sammutetaan 20 happoliuoksella (esimerkiksi 5-%:isella HClrllä) ja sää detään sitten emäksellä neutraaliin pH-arvoon. Liuottimet poistetaan, ja tuote eristetään ja puhdistetaan kromato-grafialla, jolloin saadaan mahdollisesti substituoitua 1-(karbamoyylifenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-25 dionia tai -pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(lH,3H)-onia (kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 on -C(0)-NR8R9, jossa R8 ja R9 ! ovat vetyjä).
a · · · • · · ···j Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa R3, R4 ja/tai : 30 R5 on -C(0)NR8R9, jossa R8 on vety ja R9 on metyyli
Edellä esitetyllä menettelytavalla ja korvaten alumiini-amidireagenssin metyylialumiiniamidireagenssilla saadaan mahdollisesti substituoitua 1-(metyylikarbamoyylifenyy- I « ... 35 li)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dionia tai -pyri- do[2,3-d]pyrimidiini-2 (1H, 3H)-onia (kaava I, jossa R3, R4 •. ja/tai R5 on -C(0)-NR8R9, jossa R8 on vety ja R9 on metyy- ·:·: li).
26 106960
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa R3, R4 ja/tai R5 on -c (O) NR8R9, jossa R8 ja R9 ovat metyyli
Edellä esitetyllä menettelytavalla ja korvaten alumiini-5 amidireagenssi dimetyylialumiiniamidireagenssilla saadaan mahdollisesti substituoitua l-(dimetyylikarbamoyylifenyy-li)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia tai -pyri-do[2,3-d]pyrimidiini-2(lH,3H)-onia (kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 on -C(0)-NR8R9, jossa R8 ja R9 ovat metyyli).
10
Reaktiokaavio F
OCxT^.-*'
RsJ\i>kR3 Π4 R4 20
Kaava I, jossa Kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 R3, R4 ja/tai R5 on -S-CH3 on -S(0)-CH3 25 Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa R3, R4 ja/tai ..... R5 on -S(0)CH3 t · I » e • t» ’**· 1-(mahdollisesti substituoitu metyylitiofenyyli) -pyrido- • · « ·;*! [2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H, 3H) dionia tai -pyrido[2,3-d]py- V * 30 rimidiini-2(1H,3H)-onia [ts. kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 on -SCH3/ valmistettu reaktiokaavion A (kun Y on * -C (O) -) tai reaktiokaavion B (kun Y on -CH2-) mukaan] liuotetaan sopivaan liuottimeen (esimerkiksi metyleeniklo-j . ridiin) ja jäähdytetään noin 0 °C:seen. Liuokseen lisä- ... 35 tään noin 1 mooli ekvivalentti hapetusreagenssia kuten m- i « ·;’* klooriperoksibentsoehappoa. Reaktioseosta sekoitetaan : : noin 0 °C:ssa noin 2 tunnin ajan. Sitten reaktioseos pes- ·; i tään (esimerkiksi 10-%:isella Na2S04-liuoksella/ se jäi- 27 106960 keen kyllästetyllä NaHC03:lla) ja eristetään, puhdistetaan (uuttamalla sopivaan liuottimeen) ja kuivataan, jolloin saadaan l-(metyylisulfinyylifenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimi-diini-2,4(lH,3H)-dionia tai -pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2-5 (lH,3H)-onia (kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 on -S(O)-CH3) .
Reaktiokaavio G
10 , . „7
aY CCH,)-R7 /Y. ,/CaVn-R
A _vU
15 r5XX3 »M»
Kaava I, jossa Kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 R3, R4 ja/tai R5 20 on -S-CH3 on -S(02)-CH3
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa R3, R4 ja/tai R5 on -S(02)CH3 25 1-(mahdollisesti substituoitu metyylitiofenyyli)-pyrido- ·...; (2,3-d]pyrimidiini-2,4 (lH,3H)dionia tai -pyrido[2,3-d]py- :**[: rimidiini-2 (lH,3H)-onia [ts. kaava I, jossa R3, R4 ja/tai *· R5 on -SCH3, valmistettu reaktiokaavion A (kun Y on -C (O) -) tai reaktiokaavion B (kun Y on -CH2-) mukaan] • ·« · 30 liuotetaan sopivaan liuottimeen (esimerkiksi metanoliin) « « · ja jäähdytetään noin 0 °C:seen. Liuokseen lisätään noin 3 . mooliekvivalenttia hapetusreagenssia kuten kaliumperoksi- monosulfaattia, ts. 2KHS05 *KHS04 *K2S04 (tämä reagenssi on kaupallisesti saatavissa tavaramerkillä "OXONER" yhtiöstä *:·: 35 Aldrich Chemical Company), edullisesti 50-%:ista :2KHS05 -KHS04 -K2S04:ää H20:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin suunnilleen huoneenlämpötilassa noin 4 tunnin ajan. Haluttu tuote eristettiin ja puhdistettiin reaktioseoksesta 28 106960 uuttamalla, jolloin saatiin haluttu mahdollisesti substi-tuoitu 1-(metyylisulfonyylifenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimi-diini-2,4(1H,3H)-dioni tai -pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(lH,3H)-oni (kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 on -S(02)-5 CH3) .
Reaktiokaavio H
10 car cc™ Λ Λ 15 ί-
Kaava I, jossa Kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 R3, R4 ja/tai R5
20 on -C(0)-0CH3 on -CH2-OH
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa R3, R4 ja/tai Rs on -CH2OH
25 1-(mahdollisesti substituoitu metoksikarbonyylifenyyli)- . pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)dionia tai -pyrido- ·*·*: [2,3-d]pyrimidiini-2 (1H,3H) -onia [ts. kaava I, jossa R3, • ·
R4 ja/tai R5 on -C(0)-0CH3, valmistettu reaktiokaavion A
«··» (kun Y on -C(O)-) tai reaktiokaavion B (kun Y on -CH2-) • · · · 30 mukaan] liuotetaan sopivaan liuottimeen (esimerkiksi to- » i » lueeniin konsentraatioon noin 1 mmol/10 ml) ja jäähdyte-. tään lämpötilaan alueella noin -50 - -100 °C, edullisesti noin -78 °C:seen inertissä ilmakehässä. Tähän liuokseen lisätään vähitellen noin 2 mooliekvivalenttia pelkistys-·;·: 35 reagenssia kuten di-isobutyylialumiinihydridiä (ts. DI- BAL) tolueenissa, natriumboorihydridikomplekseja, edulli-sesti DIBAL'ia tolueenissa lämpötilassa noin -78 °C. Noin ··’’ 30 min kuluttua reaktioseos saa lämmetä noin 0 °C:seen, 29 106960 ja lisätään noin 15 mooliekvivalenttia natriumfluoridia ja H20:ta (noin 1 1/0,3 g natriumfluoridia). Liuosta sekoitetaan noin 5 min ajan, annetaan lämmetä suunnilleen huoneenlämpötilaan, ja sekoitetaan kiivaasti noin 30 min 5 ajan. Sitten reaktioseos uutetaan. Haluttu tuote otetaan talteen orgaanisista faaseista, jolloin saadaan mahdollisesti substituoitu l-(hydroksimetyylifenyyli)-substituoi-tu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni tai -pyrido-[2,3-d]pyrimidiini-2(lH,3H)-oni (kaava I, jossa R3, R4 10 ja/tai R5 on -CH2OH).
Reaktiokaavio I
15 or" ccr Λ Vs 2 0 R5/SS^Nl3 R4 R4
Kaava I, jossa Kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 R3, R4 ja/tai R5 25 on -N02 on -NH2 • · • · » :·.·. Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus, jossa R3, R4 ja/tai » · ‘ ,·. R5 on -NH2 « · · · • v · '*.‘.1 30 1-(mahdollisesti substituoitu nitrofenyyli)pyrido[2,3-d]- *·' pyrimidiini-2,4 (lH,3H)dionia tai -pyrido[2,3-d]pyrimidii- ni-2(1H,3H)-onia [ts. kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 on ”* * -N02, valmistettu reaktiokaavion A (kun Y on -C(O)-) tai reaktiokaavion B (kun Y on -CH2-) mukaan] liuotetaan 35 liuottimeen (esimerkiksi metanoliin) konsentraatioon noin 0,02 mmol/ml liuotinta. Valmistetaan pelkistysreagenssin kuten hydratsiinihydraatti/Raney-nikkeli-reagenssin liuos yhdistämällä noin 1,5 mooliekvivalenttia hydratsiinihyd- 30 106960 raattia, noin 1,5 mooliekvivalenttia Raney-nikkeliä ja liuotinta (esimerkiksi metanolia) konsentraatioon noin 0,02 mmol/ml liuotinta, ja refluksoidaan seosta noin 5 min ajan. Lähtöaineliuos lisätään tipoittain pelkistys-5 reagenssiin, sitten reaktioseosta refluksoidaan noin 1 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan (esimerkiksi selii-tin tai vastaavan läpi) ja pestään liuottimena (esimerkiksi metanolilla). Liuottimet poistetaan, ja tuotetta puhdistetaan edelleen preparatiivisella ohutlevykromato-10 grafialla, jolloin saadaan mahdollisesti substituoitua 1-(aminofenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia tai -pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onia (kaava I, jossa R3, R4 ja/tai R5 on -NH2) .
15 Reaktiokaavio J
!0 UyW _ VA -
Λ A
R4 R4 25 a . Kaavan I mukaisten N-oksidiyhdisteiden valmistus i · · ·· 1-(mahdollisesti substituoitu fenyyli) pyrido[2,3-d]pyri- •« · « midiini-2,4 (1H,3H) dionia tai -pyrido[2,3-d]pyrimidiini-30 2 (1H, 3H)-onia [ts. kaava I, jossa R7 on N-heteroaryyli, valmistettu reaktiokaavion A (kun Y on -C(O)-) tai reak-. tiokaavion B (kun Y on -CH2-) ] mukaan liuotetaan sopivaan liuottimeen (esimerkiksi metyleenikloridiin tai tetrahyd-rofuraaniin) ja jäähdytetään noin 0 °C:seen. Liuokseen 35 lisätään noin 0,5 mooliekvivalenttia hapetusreagenssia kuten m-klooriperoksibentsoehappoa. Reaktioseosta sekoi-tetaan noin 1 tunnin ajan noin 0 °C:ssa, ja annetaan läm-metä suunnilleen huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan noin 31 106960 12-24 tunnin ajan, edullisesti noin 18 tuntia. Reak-tioseos käsitellään noin 10 mooliekvivalentilla (molaari-sella ylimäärällä) sopivaa sammutusainetta (esimerkiksi Na2S04, Na2C03) , ja sekoitetaan noin 1-2 tunnin ajan, 5 edullisesti noin 1,5 tuntia. Haluttu tuote eristetään kiinteänä aineena reaktioseoksesta suodattamalla, ja pestään ja kuivataan, jolloin saadaan pyrido[2,3-d]pyrimi-diini-2,4(1H,3H)-dioni- tai pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onilähtöaineen vastaava haluttu N-oksidi.
10
Kaavan I mukaisen yhdisteen suolan valmistaminen
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan liuottamalla kaavan I mukaista 15 yhdistettä sopivaan liuottimeen (kuten metanoliin) lisäten 1-3 mooliekvivalenttia (edullisesti noin 2 mooliek-vivalenttia) sopivaa happoa (kuten suolahappoa) tai emästä (kuten maa-alkalimetallihydroksidia, esimerkiksi li-tiumhydroksidia, kalsiumhydroksidia, kaliumhydroksidia, 20 natriumhydroksidia tai vastaavaa; edullisesti natriumhy- droksidia) sekoittaen. Suola eristetään lyofilisoimalla tai saostamalla, ammattimiehelle selviä tekniikkoja käyttämällä.
25 Edulliset yhdisteet « « • ♦ • · · Tällä hetkellä edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdis- • · teet, joissa Y on C(O), erityisesti joissa R7 on pyridyyli ’ ’·. (erikoisesti 4-pyridyyli tai 3-pyridyyli), R4 ja R5 ovat ".V. 30 vety, n on 1 ja R3 on elektroneja puoleensavetävä substi- * tuentti, kuten halogeeni (erikoisesti kloori), nitro tai metoksikarbonyyli.
• ·
Erityisen edullisia ovat seuraavat kaavan I mukaiset yh-35 disteet: .···. l-(3-nitrofenyyli) -3- (3-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]py- rimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, 1-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyri-‘· * dyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, 32 106960 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)py-rido[2,3-d]pyrixnidiini-2,4 (1H, 3H) -dioni, l-(3-metoksikar-bonyylifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyri-midiini-2,4(1H,3H)-dioni, 1-(3-kloorifenyyli)-3-(3-pyri-5 dyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni ja 1-(3-kloorifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni.
Edulliset menetelmät ja viimeiset vaiheet 10
Erääseen edulliseen menetelmään mahdollisesti substituoi-dun l-aryyli-3-(heteroaryylialkyyli)pyrido[2,3-d]pyrimi-diini-2, 4(1H,3H)-dionin tai l-aryyli-3-(heteroaryylialkyyli) pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(lH,3H)-onin valmistami-15 seksi liittyy sopivasti substituoidun pyrido[2,3-d]pyri- midiini-2,4(1H,3H)-dionin tai pyrido-[2,3-d]pyriinidiini-2(1H,3H)—onin saattaminen kosketukseen sopivasti substituoidun heteroaryylialkyylihalogenidin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa.
20
Erääseen edulliseen menetelmään mahdollisesti substituoidun l-aryyli-3-(2,5-dimetyylipyridyylimetyyli)pyrido-[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin tai l-aryyli-3-(2,5-dimetyylipyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-25 2(1H,3H)-onin valmistamiseksi liittyy sopivasti substitu- oidun pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin tai py- • · « j'.*; rido- [2,3-d]pyrimidiini-2 (1H, 3H) -onin saattaminen koske- • · tukseen sopivasti substituoidun heteroaryylialkyylihalo-genidin kanssa molekyylienvälisen dehydrausreagenssin ’!!! 3 0 (esimerkiksi DIAD/trifenyylifosfiini-yhdistelmän läsnäol- « · t * lessa.
♦ * * Erääseen edulliseen menetelmään mahdollisesti substituoi dun 1-(karbamoyylifenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)pyri-35 do[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin tai 1-(karbamoyy lifenyyli) -3-(heteroaryylialkyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidii-'·] ni-2 (1H, 3H)-onin valmistamiseksi liittyy sopivasti subs- tituoidun 1-(syaanifenyyli) -3-(heteroaryylialkyyli) pyri- 33 106960 do[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin tai l-(syaani-fenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)pyrido-[2,3-d]pyrimidii-ni-2(lH,3H)-onin saattaminen kosketukseen vahvan hapon kanssa.
5
Erääseen edulliseen menetelmään mahdollisesti substituoi-dun l-(N-alkyylikarbamoyylifenyyli)-3-(heteroaryylialkyy-li)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dionin tai 1-(N-alkyylikarbamoyylifenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)pyri-10 do[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onin valmistamiseksi liittyy sopivasti substituoidun l-(metoksikarbonyylifenyyli)- 3-(heteroaryylialkyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2, 4 (1H, 3H)-dionin tai l-(metoksikarbonyylifenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli) pyrido-[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onin 15 saattaminen kosketukseen sopivasti substituoidun alumii-niamidireagenssin kanssa.
Erääseen edulliseen menetelmään mahdollisesti substituoidun 1-(metyylisulfinyylifenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)-20 pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin tai l-(metyy-lisulfinyylifenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)pyrido[2,3--d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onin valmistamiseksi liittyy sopivasti substituoidun 1-(metyylitiofenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli) pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin 25 tai 1-(metyylitiofenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)pyrido- ; ; [2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onin saattaminen kosketukseen • · · hapetusreagenssin kanssa.
* ·
Erääseen edulliseen menetelmään mahdollisesti substituoi- • · .
30 dun 1- (metyylisulfonyylif enyyli) -3-(heteroaryylialkyyli) -
• I
pyrido[2,3-dJpyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin tai 1-(metyylisulfonyylif enyyli) -3-(heteroaryylialkyyli)pyrido[2,3-: -d]pyrimidiini-2 (1H; 3H)-onin valmistamiseksi liittyy so pivasti substituoidun 1-(metyylitiofenyyli)-3-(hetero-35 aryylialkyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2, 4 (1H, 3H) -dionin .···. tai l-(metyylitiofenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)pyrido- [2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onin saattaminen kosketukseen ’ * hapetusreagenssin kanssa.
10696U
34
Erääseen edulliseen menetelmään mahdollisesti substituoi-dun 1-(hydroksimetyylifenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)py-rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin tai 1-(hydroksimetyylif enyyli) -3-(heteroaryylialkyyli)pyrido[ 2,3—d]pyri— 5 midiini-2(1H,3H)-onin valmistamiseksi liittyy sopivasti substituoidun 1-(metoksikarbonyylifenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli) pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin tai 1-(metoksikarbonyylifenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)pyrido- [2 , 3-d]pyrimidiini-2 (1H, 3H) -onin saattaminen kosketuk-10 seen pelkistysreagensssin kanssa.
Erääseen edulliseen menetelmään mahdollisesti substituoidun 1-(aminofenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)pyrido[2,3- d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin tai 1-(aminofenyyli)-3-15 (heteroaryylialkyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)- onin valmistamiseksi liittyy sopivasti substituoidun 1-(nitrofenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli)pyrido[2,3-d]pyri-midiini-2,4(1H,3H)-dionin tai 1-(nitrofenyyli)-3-(heteroaryylialkyyli) pyrido- [2 , 3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onin 20 saattaminen kosketukseen pelkistysreagenssin kanssa.
Käyttökelpoisuus, testaus ja anto
Yleinen käyttökelpoisuus 25
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, mukaan lukien • · · niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esterit ja .: eetterit, ja niitä sisältävät koostumukset ovat erityisen käyttökelpoisia tulehduksenvastaisina aineina, immuni- * ’111^ 3 0 teettia alentavina aineina, allograftin hylkimistä vähen- « · ’ tävinä aineina, käänteishylkimisen vastaisina aineina, allergialääkkeenä (esimerkiksi astma, riniitti ja atoop-* ’ pinen ihotulehdus), autoimmuunisairauden vastaisina ai neina tai kipulääkkeinä. Keksinnön mukaiset yhdisteet 35 toimivat PDE IV-selektiivisinä inhibiittoreina, moduloi-den siten cAMP-tasoja. Siten näillä yhdisteillä on käyt- « · ·’ töä hoidettaessa cAMP:hen liittyviä tiloja tai sairauk- ' siä, erityisesti niitä, joita leukosyytti-cAMP moduloi.
35 106960
Esimerkiksi tulehdus, autoimmuunisairaudet, käänteishyl-kiminen ja allograftin hylkiminen ovat tiloja, joissa ilmenee imusolujen proliferaatiota. Proliferaation laukaisee cAMP:n läsnäolo spesifisillä tasoilla. Imusolujen 5 proliferaation esto toteutetaan cAMP:n tasojen kohottamisella, joka on tulosta imusolujen fosfodiesteraasin estosta .
Testaus 10
Yhdisteiden teho ja selektiivisyys PDE iv-inhibiittoreina määritetään esimerkiksi esimerkissä 23 kuvatuilla menettelytavoilla tai niiden modifikaatioilla.
15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden immuniteettia moduloiva -ja tulehduksenvastainen aktiivisuus voidaan määrittää erilaisilla määrityksillä sekä in vitro- että in vivo-menettelytapoja käyttämällä.
20 Mitogeenisen stimuloinnin vasteena tapahtuvan imusolujen proliferaation esto määritetään menettelytavoilla, jotka on kuvannut Greaves, et ai. ["Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens", Nature, 248, 698-701 (1974)], tai niiden modifikaatioilla (katso esimerkkiä 25 24) .
* • · ·
Antigeeniselle altistukselle vasteena tapahtuvan imusolu- > · jen aktivoitumisen esto määritetään in vitro sytolyytti- «· · · sen T-solun eston (CTL) määrityksellä, jonka on kuvannut [ΙΓ. 30 Wunderlich, et ai., Nature (12970), voi. 228, s. 62, tai • · · sen modifikaatiolla.
*
Immunomodulaatio määritetään in vivo-menettelytavoilla käyttämällä Jernen "hemolyyttinen täplä"-määritystä [Jer-<;··! 35 ne, et ai., "The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells", Cell-bound Antibodies, Amos, B. ja Kaprowski, H., toimittajat (Wistar Institute Press, 36 106960
Philadelphia) 1963, s. 109], tai niiden modifikaatioilla (katso esimerkkiä 25).
Tulehduksenestoaktiivisuus määritetään "arakidonihapolla 5 indusoitu hiiren korvan turvotus" -määrityksellä [Young, et ai. f J. Invest. Derm., 82: 367-371 (1984)] (katso esimerkkiä 26) .
Tulehduksenestoaktiivisuus määritetään myös "adjuvant-10 tiniveltulehdus"(Adjuvant Arthritis) -määrityksellä [Pearson, C.M., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91:95-101 (1956)], tai sen modifikaatioilla (katso esimerkkiä 27).
Autoimmuuniaktiivisuudenvastainen aktiivisuus autoimmuu-15 nisairauden hoidossa voidaan määrittää käyttämällä MRL/lpr-hiirien eloonjäämiskykyä, jonka on kuvannut Theo-filopoulos, et ai., Advances in Immunology, voi. 37, s. 269-390 (1985), sivuilla 274-276, tai tämän modifikaatiota (katso esimerkki 28).
20
Kivunlievitysaktiivisuus määritetään "fenyylikinoni-indusoitu hiiren vääntelehtiminen" -määrityksellä [Hen-dershot, et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 125: 237-240 (1959)] (katso esimerkkiä 29).
25 • ; Esimerkit m · · • ♦ · • » · « · • ·
Seuraavat esimerkit esitetään, jotta ammattimiehet voisi- * *’1jp vat selvemmin ymmärtää ja toteuttaa keksintöä. Esimerkke- 30 jä ei saisi pitää keksinnön suoja-alaa rajoittavana, vaan * ainoastaan sitä kuvaavana ja edustavana.
· 37 106960
Esimerkki 1
Kalium-2-kloorinikotinaatin valmistus 1. Kaava 2 5 2-kloorinikotiinihappoa (50 g, 317,5 mmol) suspendoitiin etanoliin (1400 ml). Tähän liuokseen lisättiin vähitellen 30 min aikana kaliumhydroksidipellettejä (20 g, 349,5 mmol) sekoittaen huoneenlämpötilassa. Suspensiota sekoi-10 tettiin 18 tuntia, jona aikana muodostui kirkas liuos, minkä jälkeen saostui valkeaa kiinteää ainetta, ts. 2-kloorinikotiinihapon kaliumsuolaa. Kolme neljännestä li-uottimesta poistettiin. Sakka eristettiin, pestiin etyy-lieetterillä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 58 g 15 (296,5 mmol, saanto 93 %) kalium-2-kloorinikotinaattia, sp. >270 °C.
Esimerkki 2 2-(3-nitroanilino)-3-karboksipyridiinin valmistus 20 2A. Kaava 4, jossa R3 on nitro
Kalium-2-kloorinikotinaattia (89 g, 455 mmol) suspendoitiin 630 ml:aan dimetyyliformamidia. Tähän suspensioon 25 lisättiin 3-nitroaniliinia (75,2 g, 546 mmol), kupari- ; ; (II)asetaattia (5,1 g, 25,5 mmol) ja N-etyylimorfoliinia • · · (52,3 g, 455 mmol). Suspensiota refluksoitiin sekoittaen N2:n alla 4 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huo- « **\^ neenlämpötilaan, ja pH säädettiin happamaan pH-arvoon 4 - '**; 30 5 lisäämällä 6 M HCl:ää. Reaktioseoksesta eristettiin • t < *·* ‘ keltaista sakkaa, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 66,3 g (256 mmol, saanto 56 %) 2-(3-nit-roanilino)-3-karboksipyridiiniä, sp. 262 - 264 °C.
38 106960 2B. Muiden kaavan 4 mukaisten yhdisteiden valmistus, vaihtelevat R3 - R5.
Noudattamalla esimerkin 2A menettelytapoja ja korvaamalla 5 3-nitroaniliini esimerkiksi seuraavilla: 4-metyy1i-3-nitroani1i ini, 3-syaanianiliini, aniliini, 3-kloorianiliini, 10 3-metoksikarbonyylianiliini, ja 3-metyylitioaniliini, 3-aminoasetofenoni saadaan seuraavat yhdisteet: 2—(4-metyyli-3-nitroanilino)-3-karboksipyridiini,
15 2-(3-syaanianilino)-3-karboksipyridiini, sp. 246 - 247 °C
2-anilino-3-karboksipyridiini, 2-(3-kloorianilino)-3-karboksipyridiini, 2-(3-metoksikarbonyylianilino)-3-karboksipyridiini, 2-(3-metyylitioanilino)-3-karboksipyridiini, sp. 170 -20 172 °C, ja 2-(3—metyylikarbonyylianilino)-3-karboksipyridiini. Esimerkki 3 2—(3-nitroanilino)-3-karbamoyylipyridiinin valmistus 25 . . 3Ά. Kaava 5, jossa R3 on nitro • · M· • · · « Φ · • · ^ 2-(3-nitroanilino)-3-karboksipyridiiniä (66,3 g, 256 ***I mmol) suspendoitiin bentseeniin (1 100 ml) . Tähän suspen- • · · “·; 30 sioon lisättiin tipoittain sekoittaen tionyylikloridia • · < *·* (66,3 ml) . Reaktioseosta refluksoitiin 4 tunnin ajan.
Ylimääräinen kiinteä materiaali suodatettiin liuoksesta liuoksen ollessa edelleen kuumaa. Liuotin stripattiin ‘liuoksesta, jolloin saatiin talteen 69,7 g (251 mmol, 35 saanto 98 %) raakaa 2-(3-nitroanilino) -3--klooriformyyli-... pyridiiniä (ts. happokloridia) kiinteänä aineena, joka I « otettiin seuraavaan vaiheeseen enempää puhdistamatta.
« I
39 106960 2-(3-nitroanilino)-3-klooriformyylipyridiini liuotettiin tetrahydrofuraaniin (2 000 ml), ja reaktioseokseen lisättiin tipoittain sekoittaen 70 ml 30-%:ista NH4OH-liuosta. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin 5 ajan. Seokseen lisättiin vettä muodostuneen kiinteän am-moniumkloridin liuottamiseksi. Tetrahydrofuraani poistettiin, ja tulokseksi saatu vesipohjainen suspensio suodatettiin ja pestiin, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivattiin il-10 massa, jolloin saatiin 64,8 g (250 mmol, saanto 99 %) 2-(3-nitroanilino)-3-karbamoyylipyridiiniä, sp. 240 - 241 °C.
3B. Muiden kaavan 5 mukaisten yhdisteiden valmistus 15
Noudattamalla esimerkin 3A menettelytapoja ja korvaamalla 2-(3-nitroanilino)-3-karboksipyridiini esimerkiksi seu-raavilla: 2-(4-metyyli-3-nitroanilino)-3-karboksipyridiini, 20 2-(3-syaanianilino)-3-karboksipyridiini, 2-anilino-3-karboksipyridiini, 2—(3-kloorianilino)-3-karboksipyridiini, 2-(3-metyylitioanilino)-3-karboksipyridiini, ja 2-(3-metoksikarbonyylianilino)-3-karboksipyridiini.
25 saadaan seuraavat yhdisteet: . . 2-(4-metyyli-3-nitroanilino)-3-karbamoyylipyridiini, * · .·’· 2-(3-syaanianilino)-3-karbamoyylipyridiini, sp. 218 - 219 * V «c • < * *··· 2-anilino-3-karbamoyylipyridiini, • · * •“j 30 2-(3-kloorianilino)-3-karbamoyylipyridiini, » « « V 2-(3-metoksikarbonyylianilino)-3-karbamoyylipyridiini ja 2-(3-metyylitioanilino)-3-karbamoyylipyridiini.
t * 3C. Kaavan 5 mukaisen yhdisteen valmistus, jossa z on 35 “ (CH2)n-R7 < i 'l* 2-(3-metyylikarbonyylianilino)-3-karboksipyridiiniä (2,56 g, 10 mmol) liuotettiin DMF:ään. Lisättiin typpi-ilmake- 40 106960 hässä bentsyyliaxniinia (1,18 g, 11 mmol), minkä jälkeen lisättiin 1-hydroksibentsotriatsolia (2,7 g, 20 mmol) ja 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidiä (3,83 g, 20 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tunnin ajan 5 huoneenlämpötilassa. Lisättiin sekoittaen vesi/etyyliase-taatti-seosta (150 ml/50 ml). Sitten faasit erotettiin, ja orgaaninen faasi pestiin kolmesti vedellä ja kuivattiin Na2S04:llä. Na2S04 poistettiin suodattamalla, ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Ruskea kiinteä aine trituroi-10 tiin eetterillä, suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2,9 g 1-(3-metyylikarbonyylianilino)-3-(bentsyyliaminokarbonyyli)pyridiiniä.
Esimerkki 4 15 1-N-(3-nitrofenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)- dionin valmistus 4A. Kaava 6, jossa Y on -C(O)- ja R3 on nitro 20 2-(3-nitroanilino)-3-karbamoyylipyridiiniä (20 g, 77,5 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (2 000 ml). Nat- riumhydridiä (60-% dispersio öljyssä) (12,4 g, 310,0 mmol) pestiin heksaaniseoksessa ja lisättiin liuokseen.
Liuosta sekoitettiin 5 min ajan huoneenlämpötilassa ja 25 inertissä ilmakehässä. Liuokseen lisättiin vähitellen 15 , . min aikana CDI:tä (1,11-karbonyylidi-imidatsoli), tulok- ;v, seksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 • · ! tunnin ajan, ja refluksoitiin seuraavaksi 24 tunnin ajan.
“** Liuotin poistettiin, jolloin saatiin ruskeaa jäännöstä.
• · i ···· 30 Jäännökseen lisättiin vettä, ja tulokseksi saatua liuosta • « f *·1 1 pestiin etyyliasetaatilla (5 x 300 ml) . Faasit erotet tiin, orgaaninen faasi haihdutettiin, ja tuote uudelleen-kiteytettiin Et0Ac/Et20:sta, jolloin saatiin 12 g (42,4 mmol, saanto 54,5 %) 1-(3-nitrofenyyli)pyrido[2,3-d]pyri-35 midiini-2,4 (1H,3H)-dionia, sp. 262 - 263 °C.
« I
< i i i « · t 41 106960 4B. Muiden kaavan 6 mukaisten yhdisteiden valmistus
Noudattamalla esimerkin 4A menettelytapoja ja korvaamalla 2—(3—nitroanilino)-3-karbamoyylipyridiini esimerkiksi 5 seuraavilla: 1-(4-metyyli-3-nitroanilino)-3-karbamoyylipyridiini, 1-(3-syaanianilino)-3-karbamoyylipyridiini, 1-ani1ino-3-karbamoyy1ipyridiini, 1-(3-kloorianilino)-3-karbamoyylipyridiini, 10 l-(3-metoksikarbonyylianilino)-3-karbamoyylipyridiini ja 1-(3-metyylitioanilino)-3-karbamoyylipyridiini, saadaan seuraavat yhdisteet: 1-(4-metyyli-3-nitrotenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, 15 1-(3-syaanifenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)- dioni, sp. 88 - 89 °c, 1-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, 1-(3-klooritenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, 20 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini- 2,4(1H,3H)-dioni, ja 1-(3-metyylitiofenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, sp. >280 °C.
25 Esimerkki 5 1-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]py- • · · • ·’ rimidiini-2,4(1H,3H)-dionin valmistus 1 2 3
# I I
• · · 2 • · ♦ ( : 30 5A. Kaava I, jossa Y on -(CO)-, -(CH2)n-R7 on 4-pyridyyli- metyyli ja R3 on nitro « • · 3 1- (3-nitrofenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)- dionia (12,0 g, 42,2 mmol) lisättiin 2 l:aan asetonia ja 35 lämmitettiin sekoittaen kunnes muodostui liuos. Liuokseen ,,,· lisättiin jauhettua kaliumkarbonaattia (23,4 g, 169,3 mmol) ja 4-kloorimetyylipyridiinihydrokloridia (10,4 g, 169,3 mmol). Liuosta sekoitettiin refluksointilämpötilas- 42 106960 sa 18 tunnin ajan. Liuos suodatettiin sen ollessa edelleen kuumaa. Kolme neljäsosaa liuottimesta poistettiin, jolloin muodostui sakkaa. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja sakka poistettiin suodattamalla. Sakka pestiin etyyli-5 eetterillä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 10,0 g (26,6 mmol, saanto 63 %) l-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyridyy-limetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia, sp. 207 - 209 °C.
10 5B. Kaava I, vaihtelevat R3 - R5.
Noudattamalla esimerkin 5A menettelytapoja ja korvaamalla 1-(3-nitrofenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni esimerkiksi seuraavilla: 15 l-(4-metyyli-3-nitrofenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini- 2,4(1H,3H)-dioni, 1-(3-syaanifenyy1i)pyrido[2,3-d]pyr imidiini-2,4(1H,3H)-dioni, 1-fenyy1i-3-(pyridyy1imetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-20 2,4(1H,3H)-dioni, 1-(3-kloorifenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, 25 1- (3 -metyylitiof enyy li) pyrido [ 2,3-d] pyrimidiini-2,4 (1H, - , 3H)-dioni ja ;* 1-(3-fluorifenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)- dioni, saatiin seuraavat yhdisteet: • · · .·: 30 1-(4-metyyli-3-nitrofenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)pyri- do[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, sp. 221 - 222 °C, :··· 1- (3-syaanif enyyli) -3- (4-pyridyylimetyyli) pyrido [2,3-d] - pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, sp. 174 - 176 °C, 1-fenyyli-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-^ ‘ 35 2,4(1H,3H)-dioni, sp. 202 - 203 °C, ·;* 1- (3-kloorif enyyli) -3 - (4-pyridyylimetyyli) pyrido [2,3-d] - pyrimidiini-2,4 (1H, 3H)-dioni, sp. 196, o - 196,6 °C, 43 106960 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)py-rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, sp. 207 - 208 °C, 1-(3-metyylitiofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido-5 [2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, sp. 205 - 206 °C, ja 1- (3-fluorifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]py-rimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, sp. 184,5 - 185 °C.
5. Muut kaavan I mukaiset yhdisteet, vaihtelevat R7 ja n 10
Noudattamalla esimerkin 5A menettelytapoja ja korvaamalla 4-kloorimetyylipyridiinihydrokloridi esimerkiksi seuraa-villa: 2- (kloorimetyyli)pyridiini, 15 3-(kloorimetyyli)pyridiini ja 2-(kloorimetyyli)kinoliini saatiin seuraavat yhdisteet: 1-(3-nitrofenyyli)-3-(2-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]py-rimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, sp. 194 - 195 °C, 20 1-(3-nitrofenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]py- rimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, sp. 232 - 234 °C ja 1-(3-nitrofenyyli)-3-(2-kinolinyylimetyyli)pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, sp. 209 - 210 °C.
25 5. Muut kaavan I mukaiset yhdisteet, vaihtelevat n, R7 ja R3 - Rs • · • · · ..: Noudattamalla esimerkin 5A menettelytapoja ja korvaamalla .[·* 4-kloorimetyylipyridiinihydrokloridi ja 1-(3-nitrofenyy- • · « /· ’· 30 li) pyrido [2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H, 3H) dioni esimerkiksi seuraavilla: ;··| 1- (4-metyyli-3-nitrofenyyli) pyrido [2,3-d]pyrimidiini- ·*· 2,4 (1H, 3H) -dioni ja 3-kloorimetyylipyridiini, 1-(3-kloorifenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-35 dioni ja 3-(kloorimetyyli)pyridiini, ja 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni ja 3-(kloorimetyyli)pyridiini; saadaan seuraavat yhdisteet: 44 106960 1-(4-metyyli-3-nitrofenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)pyri-do[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni, sp. 221 - 222 °C, 1-(3-kloorifenyy1i)-3-(pyridyy1imetyy1i)pyrido[2,3-d]py-rimidiini-2,4 (111,311) -dioni, sp. 181 - 183 °C ja 5 1-(3 -metoksikarbonyylif enyyli) -3- (3-pyridyylimetyyli)py- rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni, sp. 188 °C.
5E. Kaavan I mukaisen yhdisteen vaihtoehtoinen valmistus lähtien kaavan 5 mukaisesta yhdisteestä, jossa Z on 10 (CH2)n-R7 1- (3-metyylikarbonyylianilino)-3-(bentsyyliaminokarbonyy-lijpyridiiniä (1,0 g, 2,9 mmol), valmistettu kuten yllä 3C:ssä, liuotettiin vedettömään THF:ään (10 ml) sekoit- 15 taen typpi-ilmakehässä. NaH:ta (0,14 g, 3,6 mmol) pestiin heksaanissa mineraaliöljyn poistamiseksi, ja lisättiin reaktioseokseen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 min ajan, ja lisättiin yhdessä erässä karbonyylidi- imidatsolia (CDI, 0,58 g, 3,6 mmol). Reaktioseosta kuu- 20 mennettiin refluksoiden 6 tunnin ajan. Lisättiin vettä (50 ml), ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin
Na2S04:llä, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 935 mg raakamateriaalia. Puhdistettiin kahdesti silikageeli- 25 kromatografiällä eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla . (1/1), jolloin saatiin 50 mg 1-(3-metyylikarbonyylifenyy- • · · * i li)-3-(bentsyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dio- ···: nia (4,6 %) , sp. 218 - 218,5 °C.
> 3 0 Esimerkki 6 2- (3-kloorianilino)-3-aminometyylipyridiinin valmistus 6A. Kaava 8, jossa R3 on kloori 35 Suspensiota, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (4,6 g, 121,2 mmol) tetrahydrofuraanissa (300 ml), kuumennettiin refluksoitumaan. Tähän refluksoituvaan suspensioon lisättiin hitaasti tipoittain liuos, jossa oli 2-(3-klooriani- 45 106960 lino)-3-karbamoyylipyridiiniä (10,0 g, 40,4 mmol) (valmistettu esimerkiksi esimerkissä 3B kuvatulla tavalla) tet-rahydrofuraanissa (200 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tunnin ajan, ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Reak-5 tioseokseen lisättiin liuokset, jotka sisälsivät tetra-hydrofuraania ja vettä (20 ml, 50:50), 20 ml 10-%:ista NaOHtta, ja 20 ml vettä. Muodostui valkoinen sakka, joka poistettiin suodattamalla. Kolme neljäsosaa liuottimesta poistettiin, ja jäännös uutettiin etyyliasetaattiin (5 x 10 100 ml) ja pestiin. Liuos kuivattiin MgS04:llä, ja MgS04 poistettiin suodattamalla. Liuotin haihdutettiin, jolloin muodostui 10,3 g 2-(3-kloorianilino)-3-aminoraetyylipyri-diiniä, vaaleankeltaisena öljynä, jota käytettiin enempää puhdistamatta.
15 6B. Muiden kaavan 8 mukaisten yhdisteiden valmistus
Noudattamalla esimerkin 6A menettelytapoja ja korvaamalla 2-(3-kloorianilino)-3-karbamoyylipyridiini muilla 2-subs-20 tituoitu-3-karbamoyylipyridiineillä voidaan valmistaa muita 2-substituoitu-3-aminometyylipyridiinejä.
Esimerkki 7 1-(3-kloorifenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onin 25 valmistus »· · ' \ 7A. Kaava 9, jossa Y on -CH2 ja R3 on kloori * · · »··· • · *
Natriumhydridiä (pesty aikaisemmin heksaaniseoksella) li- « « « * 30 sättiin liuokseen, jossa oli 2-(3-kloorianilino)-3-amino- metyylipyridiiniä (10,3 g, 44,1 mmol) tetrahydrofuraanis-·:**: sa (200 ml) . Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 min ajan. Liuokseen lisättiin vähitellen sekoittaen 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (10,7 g, 66,1 mmol); lisäyksen 35 jälkeen liuosta refluksoitiin 22 tunnin ajan. Liuottimet poistettiin, ja jäännökseen lisättiin vettä. Kiinteä ma-teriaali uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja ·:··· kuivattiin MgS04:llä. MgS04 poistettiin suodattamalla, ja 46 106960 liuotin poistettiin haihduttamalla. Tuote uudelleenki-teytettiin etyyliasetaatti/etyylieetteristä, jolloin saatiin 5,7 g (21,9 mmol, saanto 50 %) 1-(3-kloorifenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onia, sp. 188 - 187 °C, 5 kullanruskeana kiinteänä aineena.
7B. Muiden kaavan 9 mukaisten yhdisteiden valmistus
Noudattamalla esimerkin 7A menettelytapoja ja korvaamalla 10 2-(3-kloorianilino)-3-aminometyylipyridiini muilla 2- substituoitu-3-aminometyylipyridiineillä voidaan valmistaa muita l-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4-(1H,3H)-oneja.
15 Esimerkki 8 1-(3-kloorifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyri-do[2,3-d]pyrimidiini-2 (111,3η) -onin valmistus 8A. Kaava I, jossa Y on -CH2-, (CH2)n-R7 on 4-pyridyylime-2 0 tyyli ja R3 on kloori
Natriumhydridiä (50-%:inen dispersio öljyssä) (364 mg, 7,6 mmol), joka oli aikaisemmin pesty heksaaniseoksella, lisättiin liuokseen, jossa oli 1-(3-kloorifenyyli)pyri-25 do[2,3-d]pyrimidiini-2(lH,3H)-onia (500 mg, 1,9 mmol) .. . tetrahydrofuraanissa (100 ml). Suspensiota sekoitettiin 5 • φ * • ;* min ajan huoneenlämpötilassa, ja lisättiin 4-kloorimetyy- ···· lipyridiinihydrokloridia. Suspensiota refluksoitiin 18 tunnin ajan. Liuottimet poistettiin, ja jäännökseen li- • « · : 30 sättiin vettä. Jäännös uutettiin kahdesti etyyliasetaa tilla (2 x 25 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, ja ·;·*: liuottimet poistettiin. Jäännös puhdistettiin preparatii- visella ohutlevykromatografiällä (eluenttina etyyliasetaatti) , jolloin saatiin 116 mg (0,33 mmol, saanto 17 %) 35 1-(3-kloorifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido(2,3-d] - pyrimidiini-2(1H,3H)-onia, sp. 132 - 134 °C, valkoisena kiinteänä aineena.
47 106960 8B. Kaavan I, jossa Y on -CH2-, valitelevat R3 - R5.
Noudattamalla esimerkin 8A menettelytapoja ja korvaamalla 1- (3-kloorifenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oni 5 muilla 1-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)- oneilla voidaan valmistaa muita l-substituoitu-3-(4-pyri-dyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oneja.
8C. Kaava I, jossa Y on -CH2-/ valitelevat R7 ja n 10
Noudattamalla esimerkin 8A menettelytapoja ja korvaamalla 4-kloorimetyylipyridiinihydrokloridi esimerkiksi: 3-kloorimetyylipyridiinillä saadaan seuraava yhdiste: 15 1-(3-kloorifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]- pyrimidiini-2 (111,3η)-oni, sp. 179 - 180 °C.
Esimerkki 9 2 —(3-nitroanilino)-3-aminometyylipyridiinin valmistus 20 9. Kaava 8, jossa R3 on nitro 2- (3-nitroanilino)-3-karbamoyylipyridiiniä (1,8 g, 6,9 mmol) (valmistettu esimerkiksi esimerkissä 3A kuvatulla 25 tavalla) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja lisättiin tipoittain jäähdytettyyn (0 °C) 1 M boraanin • · ·’ liuokseen tetrahydrofuraanissa (16 ml, 16,0 mmol) 15 min • · · aikana, ja refluksoitiin 8 tunnin ajan. Reaktioseos sai jäähtyä huoneenlämpötilaan, ja säädettiin sitten happa- ·»· · 30 maan pH-arvoon lisäämällä tipoittain 4 ml 6 N HCliää.
Muodostui oranssinväristä sakkaa. Hapan liuos sijoitet-:*♦· tiin jäähauteeseen ja säädettiin neutraaliin pH-arvoon
NaOH-pelleteillä (10 pellettiä « 2,0 g). Tämä reaktio oli eksoterminen. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen ja uutet-35 tiin etyyliasetaatilla (5 x 25 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin, ja 48 106960 liuottimet poistettiin, jolloin saatiin 1,5 g 2-(N-nitro-anilino)-3-aminometyylipyridiiniä oranssinvärisenä öljynä, jota käytettiin enempää puhdistamatta edelleen.
5 Esimerkki 10 1- (3-nitrofenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onin valmistus 10A. Kaava 9, jossa Y on -CH2- ja R3 on nitro 10
Noudattamalla esimerkin 7 menettelytapoja ja korvaamalla 2- (3-nitroanilino)-3-aminometyylipyridiini [1,5 g (raaka), 6,1 mmol] 2-(3-kloorianilino)-3-aminometyylipyri-diinillä saatiin 1,0 g (3,7 mmol, saanto 61 %) l-(3-nit- 15 rofenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onia, sp. 236 - 238 °C, ruskeana kiinteänä aineena.
Esimerkki li 1-(3-nitrofenyyli)-3-bentsyylipyrido[2,3-d]pyrimidiini-20 2(1H,3H)-onin valmistus 11A. Kaava I, jossa Y on -CH2- ja R3 on nitro 1-(3-nitrofenyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onia 25 (300 mg, 1,1 mmol) suspendoitiin asetoniin (100 ml). Tä hän suspensioon lisättiin jauhettua K2C03:a (607 mg, 4,4 • · ·' mmol) ja bentsyylibromidia (282 mg, 1,65 mmol). Suspen- • · · ·.: siota refluksoitiin 18 tunnin ajan. Suspensio suodatet- .!:* tiin reagoimattoman K2C03:n poistamiseksi suspension oi- • « « .·* · 30 lessa edelleen kuumaa. Liuottimet haihdutettiin, ja jään nös puhdistettiin preparatiivisella ohutlevykromatogra-;··: fialla (eluoiden etyyliasetaatilla) , jolloin saatiin 104 mg (0,289 mmol, saanto 26 %) 1-(3-nitrofenyyli)-3-bent-syylipyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onia (sp. 144 -35 145 °C) keltaisena kiinteänä aineena.
49 106960 11B. Kaava I, vaihtelevat R7 ja n
Noudattamalla esimerkin 11A menettelytapoja ja korvaamalla bentsyylibromidi 4-kloorimetyylipyridiinihydroklori-5 dilla saatiin l-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)- pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(lH,3H)-onia, sp. 169 - 170 °C.
Esimerkki 12 1-(3-kloorifenyyli)-3-[5-(2-metyyli)pyridyylimetyyli]py-10 rido[2,3-djpyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin valmistus 5-hydroksimetyyli-2-metyylipyridiinin valmistus 5-metoksikarbonyyli-2-metyylipyridiiniä (3,0 g, 19,8 15 mmol) liuotettiin tolueeniin (60 ml), ja jäähdytettiin -78 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 39,7 ml liuosta, jossa oli 1 M di-isobutyylialumiinihydridiä to- lueenissa. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti -78 °C:ssa, annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, ja sekoitettiin 20 vielä 18 tunnin ajan. Sitten reaktioseokseen lisättiin tipoittain metanolia (8 ml) huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin kunnes muodostui paksua geeliä. Lisättiin 1 N HCl:ää (10 ml) geelin liuottamiseksi. Tulokseksi saadut faasit erotettiin, orgaaninen faasi uutettiin etyyliase- 25 taattiin, ja kuivattiin MgS04:llä. Liuottimet poistettiin, ... jolloin saatiin raakaa 5-hydroksimetyyli-2-metyylipyri- • · · : ·* diiniä (540 mg) öljynä, jota käytettiin edelleen puhdis- ··> tamatta.
• · « · I - • < ' 30 12A. Kaava I, jossa (CH2)n-R7 on 5-(2-metyyli)pyridyylime- tyyli • · 1-(3-kloorifenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia (983 mg, 3,59 mmol) joka on valmistettu esimerkik-35 si esimerkissä 4B kuvatulla tavalla, liuotettiin tetra-hydrofuraaniin (25 ml). Tähän liuokseen lisättiin 5-hyd-roksimetyyli-2-metyylipyridiiniä (540 mg, 3,99 mmol) ja ; trifenyylifosfiinia (1,4 g, 5,39 mmol) inertissä ilmake- 50 106960 hässä sekoittaen huoneenlämpötilassa, Liuokseen lisättiin tipoittain di-isopropyyliatsodikarboksylaattia, ts. DIAD (1,1 g, 5,39 mmol) tetrahydrofuraanissa (25 ml). Reaktio-seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa inertissä ilma-5 kehässä 3 tunnin ajan. Liuottimet poistettiin, ja jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 1,1 g (2,9 mmol, saanto 81 %) 1-(3-kloorifenyyli)-3-[5-(2-metyyli)pyridyylime-tyyli]pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia, sp. 174 - 175,5 °C, valkoisena kiinteänä aineena.
10 12B. Kaava I, jossa Y on -C(O)-, vaihtelevat R7, n ja R3 -R5.
Noudattamalla esimerkin 12A menettelytapoja ja korvaamalle la 5-hydroksimetyyli-2-metyylipyridiini ja l-(3-nitrofe- nyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)dioni esimerkiksi: 5-hydroksimetyyli-2-metoksipyridiinillä ja l-(3-kloori-fenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)dionilla, 20 5-hydroksimetyyli-2-metoksipyridiinillä ja l-(3-nitro- fenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)dionilla ja 2-kloori-4-hydroksimetyyli-6-metyylipyridiinillä ja l-(3-nitrofenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)dionilla saadaan seuraavat yhdisteet: 25 1-(3-klooritenyyli)-3-[5-(-2-metoksi)pyridyylimetyyli]py- ... rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni, sp. 190,8 - • · · : 191,8 °C, • · · • · ·ί 1-(3-nitrofenyy1i)-3-[5-(2-metoksi)pyridyylimetyy1i]pyri- do[2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H, 3H)-dioni, sp. 214,7 - 216 0 i 30 °C, ja 1-(3-nitrofenyyli)-3-[4-(2-kloori-6-metyyli)pyridyylime-·;··· tyyli]pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H,3H)-dioni, sp.
199,1 - 200,7 °C.
i 51 106960 12C. 1-(3-kloorifenyyli)-3-[5-^-hydroksiJpyridyylimetyy-lilpyrido^/S-djpyrimidiini^, 4 (1H,3H)-dionin valmistus
Magneettisekoittimella sekoitettxiun liuokseen, jossa oli 5 l-(3-kloorifenyyli)-3-[5-(2-metoksi)pyridyylimetyyli]py- rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia (120 mg, 0,30 mmol; valmistettu 12B:n mukaan) kloroformissa (5 ml), lisättiin natriumjodidia (67 mg, 0,45 mmol), minkä jälkeen lisättiin tipoittain trimetyylisilyylikloridia (48,9 10 mg, 0,45 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin refluksoiden 18 tunnin ajan, ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Lisättiin metanolia (1 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 min ajan. Liuottimet poistettiin tyhjössä, ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä 15 eluoiden dikloorimetaani/metanolilla (suhde 9:1), jolloin saatiin 85 mg 1-(3-kloorifenyyli)-3-[5(-2-hydroksi)pyri-dyylimetyyli]pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia (saanto 74 %) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 281,5 - 282,0 °C.
20 12D. Kaava I, jossa Y on -ch2-
Noudattamalla esimerkin 12A menettelytapoja ja korvaamalla 1-(3-kloorifenyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,-25 3H)dioni muilla l-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini- ... 2 (1H, 3H)-oneilla voidaan valmistaa muita 1-substituoitu- • · : ·’ 3—[5—(2—metyyli)pyridyylimetyyli]pyrido[2,3—d]pyrimidii- • · · ···’ ni-2 (1H, 3H)-oneja.
• · · »· · » • · · v : 30 Esimerkki 13 1-(3-karbamoyylifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyri-*:*·: do[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin valmistus 13A. Kaavan I, jossa R3 on -C(0)NR®R® 35 ' 1-(3-syaanifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]- pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia, valmistettu esimerkiksi .;· esimerkissä 5B kuvatulla tavalla, (100 mg, 0,3 mmol) sus- 52 106960 pendoitiin 0,2 ml:aan vettä, johon lisättiin 0,9 ml konsentroitua rikkihappoa. Suspensio kuumennettiin 90 °C:-seen ja sekoitettiin 3 tunnin ajan [tarkkaillen TLC:llä (ohutlevykromatografia), joka ilmaisi reaktion loppuun 5 etenemisen]. Reaktion edettyä loppuun seos sammutettiin lisäämällä hitaasti 10-% Na2C03-liuosta (kunnes pH-arvo oli neutraali lakmuksella), jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteä aine uutettiin etyyliasetaatilla, ja kuivattiin MgS04:llä. Liuottimet poistettiin, ja jäännöstä 10 puhdistettiin edelleen käyttämällä preparatiivista ohutlevykromatograf iaa (eluoiden etyyliasetaatilla), jolloin saatiin 64 mg (0,17 mmol, saanto 57 %) l-(3-karbamoyyli-fenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia, sp. 244 - 245 °C.
15 13B. Kaava I, jossa Y on -C(O)-, vaihtelevat R7 ja n
Noudattamalla esimerkin 13A menettelytapoja ja korvaamalla 1-(3-syaanifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-20 d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin muilla l-(syaanifenyyli)- 3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dio-neilla voidaan valmistaa muita 1-(karbamoyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioneja.
25 13C. Kaava I, jossa Y on -ch2- • · • · [ Noudattamalla esimerkin 13A menettelytapoja ja korvaamal- t« i la l-(3-syaanifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3- d]pyrimidiini-2,4 (1H, 3H)-dioni muilla l-(syaanifenyyli) - * · « v · 30 3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oneilla voidaan valmistaa muita 1-(karbamoyylifenyyli)-3-substi-;··: tuoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2 (1H, 3H) -oneja.
53 106960
Esimerkki 14 l-(3-karbamoyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)pyri-do[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin valmistus 5 14A. Metyylialumiiniamidireagenssin valmistus
Kiinteää ammoniumkloridia (81,8 g, 1,53 mmol) jauhettiin hienojakoiseksi ja kuivattiin P205:llä. Ammoniumkloridi liuotettiin kuivaan tolueeniin (3 ml) ja sekoitettiin 30 10 min ajan inertissä ilmakehässä huoneenlämpötilassa. Liuos jäähdytettiin edelleen sekoittaen 5 °C:seen, ja liuokseen lisättiin hitaasti 2 M trimetyylialumiinin liuosta tolu-eenissa (0,77 ml, 1,53 mmol), jolloin muodostui metyy-lialumiiniamidireagenssia.
15 14B. Kaava I, jossa R3 on -C(0)NR8R9 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)py-rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia (200 mg, 0,51 20 mmol) suspendoitiin tolueeniin (5 ml). Suspensio lisättiin metyylialumiiniamidireagenssiin (valmistettu esimerkissä 14A kuvatulla tavalla). Suspensiota sekoitettiin 5 tunnin ajan 80 °C:ssa. Reaktioseos sai jäähtyä, sammutettiin 5-%:isella HClzllä, ja säädettiin kyllästetyllä NaH-25 C03:lla neutraaliin pH-arvoon. Reaktioseos haihdutettiin, tulokseksi saatu jäännös liuotettiin etanoliin, ja kiin- M · :V teä suola poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin noin 2 00 mg raakatuotetta. Tuote puhdis-*[· tettiin preparatiivisella ohut levykromatogr af iällä (elu- 30 oiden CH2C12:CH30H: 11a, 9:1), jolloin saatiin 80 mg (0,21 mmol, saanto 42 %) 1-(3-karbamoyylifenyyli)-3-(3-pyridyy-limetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H, 3H) -dionia, sp.
• · 219 - 220 °C.
35 14C. Kaava I, jossa Y on -C(O)-
Noudattamalla esimerkin 14A menettelytapoja ja korvaamal-la 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli) -3-(3-pyridyylimetyy- 54 106960 li)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni muilla 1-(metoksikarbonyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioneilla voidaan valmistaa muita 1-(karbamoyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyri-5 midiini-2,4(1H,3H)-dioneja.
14D. Kaava I, jossa Y on -CH2-
Noudattamalla esimerkin 14A menettelytapoja ja korvaamalle) la 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyy- li) pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni muilla 1-(metoksikarbonyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2(1H,3H)-oneilla voidaan valmistaa muita 1-(karbamoyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimi-15 diini-2(1H,3H)-oneja.
Esimerkki 15 l-(3-N-metyylikarbamoyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyy-li)pyrido[2/3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin valmistus 20 15A. Metyyli-N-metyylialumiiniamidireagenssin valmistus 37-%:ista konsentroidun suolahapon liuosta (12,6 g) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 40-%.ista monome-25 tyyliamiinin vesiliuosta (7,3 ml), ja jäähdytettiin 0 °C:seen kiivaasti sekoittaen. Vesiliuos haihdutettiin, • · ·* jolloin saatiin metyyliamiinihydrokloridia valkoisina * · · ··’· kiinteinä kiteinä, jotka kuivattiin P205:llä. Kuivatut kiteet jauhettiin hienojakoiseksi ja sekoitettiin tolu- « · · : 30 eenissa (3 ml) 30 min ajan inertissä ilmakehässä huoneen lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin 5 °C:seen, ja sekoitet-:*·· tuun liuokseen lisättiin hitaasti 2 M trimetyylialumiinin *** liuosta tolueenissa (0,51 ml), jolloin saatiin metyyli-N- metyylialumiiniamidireagenssia. Liuoksen annettiin lämme-35 tä huoneenlämpötilaan.
55 106960 15B. Kaava I, jossa R3 on -C(0)NRBR9, jossa R8 on vety ja R9 on metyyli
Valmistettiin 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyri-5 dyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin suspensiota suspendoimalla materiaalia (200 mg, 0,51 mmol) tolueeniin (5 ml) sekoittaen. Sitten suspensio lisättiin tipoittain metyyli-N-metyylialumiiniamidireagens-siin (valmistettu esimerkissä 15A kuvatulla tavalla).
10 Reaktioseosta sekoitettiin 5 tunnin ajan 80 °C:ssa, ja annettiin jäähtyä. Sitten se sammutettiin 5-%:isella HC1-liuoksella ja H20:lla, ja säädettiin kyllästetyllä NaH-C03:lla neutraaliin pH-arvoon (pH-arvo 7). Liuottimet haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin asetoni/etanoliin. 15 Kiinteät suolat poistettiin liuoksesta suodattamalla, ja jäljelle jäävä liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaisia kiteitä. Kiteet puhdistettiin preparatii-visella ohutlevykromatografiällä, jolloin saatiin 56 mg (0,145 mmol, saanto 28 %) 1-(3-N-metyylikarbamoyylifenyy-20 li)-3-(3-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4- (1H,3H)-dionia, sp. 117 °c.
15C. Kaava I, jossa Y on -C(0)-, vaihtelevat R3 - R5 ja R7 jän 25 . . Noudattamalla esimerkin 15A menettelytapoja ja korvaamal- l la 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyy- • · · ••j li)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H, 3H)-dioni muilla l- .. i (metoksikarbonyy1ifenyy1i)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]- • · · : 3 0 pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioneilla voidaan valmistaa muita 1-(N-metyylikarbamoyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido-:·*: [ 2,3-d] pyrimidiini-2,4 (1H, 3H) -dione ja.
15D. Kaava I, jossa Y on -CH2-
Noudattamalla esimerkin 15A menettelytapoja ja korvaamalla l-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyy-li)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni muilla 1- 35 56 106960 (metoksikarbonyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2(1H,3H)-oneilla voidaan valmistaa muita 1-(N-metyylikarbamoyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3- d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oneja.
5
Esimerkki 16 1—(3—N,N'-dimetyylikarbamoyylifenyyli)-3-{3-pyridyylime-tyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin valmistus 10 16A. Metyyli-Ν,Ν'-dimetyylialumiiniamidireagenssin valmistus
Kiinteää dimetyyliamiinihydrokloridia (83,2 mg, 1,02 15 mmol) jauhettiin hienojakoiseksi ja kuivattiin inertissä ilmakehässä P205:llä. Jauhettuja kiteitä sekoitettiin to-lueenissa (3 ml) 30 min ajan inertissä ilmakehässä, ja jäähdytettiin 5 °C:seen. Liuokseen lisättiin hitaasti 2 M trimetyylialumiinin liuosta tolueenissa (0,51 ml, 1,02 20 mmol), ja sekoitettiin 30 min ajan huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin metyyli-Ν,Ν'-dimetyylialumiiniamidirea-genssia.
16B. Kaava I, jossa R3 on -C(0)NR8R9, jossa R8 ja R9 ovat 25 metyyli • · « 4 » · • ·’ 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)py-• · ♦ • ••i rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H, 3H)-dionia (200 mg, 0,51 ...? mmol) suspendoitiin tolueeniin (5 ml) sekoittaen. Suspen- • · < ; 30 sio lisättiin hitaasti metyyli-Ν,Ν1-dimetyylialumiiniami- direagenssiin (valmistettu esimerkissä 16A kuvatulla ta-*:*·: valla) . Reaktioseosta sekoitettiin 5 tunnin ajan, ja kuu- menuettiin 80 °C:seen, jäähdytettiin 0 °C:seen, sammutettiin 5-%:isella Helillä ja säädettiin neutraaliin pH-ar-35 voon (pH-arvo 7) kylläisellä NaHC03:lla. Liuottimet poistettiin reaktioseoksesta. Tulokseksi saatu jäännös liuotettiin etanoliin, ja kaikki kiinteä jäännössuola poistettiin suodattamalla. Etanoli poistettiin, jolloin saa- 57 106960 tiin 490 mg raakaa 1-(3-N,N'-dimetyylikarbamoyylifenyy-li)-3—(3-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia vaaleankeltaisena ruskeana jauheena. Raakatuote puhdistettiin preparatiivisella ohutlevykroma-5 tografialla (eluentti etyyliasetaatti), jolloin saatiin 122 mg (0,304 mmol, saanto 60 %) puhdasta tuotetta, sp 87 °C.
16C. Kaava I, jossa Y on -c(O)- 10
Noudattamalla esimerkin 16B menettelytapoja ja korvaamalla 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni erilaisilla 1-(metoksikarbonyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]-15 pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioneilla voidaan valmistaa muita 1-(N,N'-dimetyylikarbamoyylifenyyli)-3-(substituoitu)py-rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioneja.
16D. Kaava I, jossa Y on -CH2- 20
Noudattamalla esimerkin 16B menettelytapoja ja korvaamalla 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli) pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni erilaisilla 1-(metoksikarbonyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-25 d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oneilla voidaan valmistaa muita 1- (N,N'-dimetyylikarbamoyylifenyyli)-3-substituoitu-pyri- • · do[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oneja.
·· » ♦ ·
Esimerkki 17 > ♦ · : 30 l-(3-metyylisulfinyylifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)py- rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin valmistus »»· · » · ** 17A. Kaava I, jossa R3 on -S(o)-CH3 35 l-(3-metyylitiofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia (100 mg, 0,27 mmol), val-mistettu esimerkissä 5B kuvatulla tavalla, liuotettiin metyleenikloridiin (20 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen.
58 106960
Liuokseen lisättiin m-kloori-peroksibentsoehappoa (45 mg, 0,27 mmol) . Liuosta sekoitettiin 2 tunnin ajan 0 °C:ssa. Sitten liuos pestiin lO-%:isella Na2S03-liuoksella (2 ml), minkä jälkeen pestiin kyllästetyllä NaHC03:lla (10 ml).
5 Orgaaninen - ja vesipohjainen faasi eristettiin, ja orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:llä. Liuottimet poistettiin, ja jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutle-vykromatografialla (eluenttina etyyliasetaatti), jolloin saatiin 51 mg (0,13 mmol, saanto 48 %) 1-(3-metyylisullo finyylifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyri-midiini-2,4(1H,3H)-dionia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 218 - 219 °C.
17B. Kaava I, jossa Y on -c(0)- 15
Noudattamalla esimerkin 17A menettelytapoja ja korvaamalla 1-(3-metyylitiofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido-[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni erilaisilla l-(metyy-litiofenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-20 2,4(lH,3H)-dioneilla voidaan valmistaa muita l-(metyyli-sulfinyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidii-ni-2,4(1H,3H)-dioneja.
17C. Kaava I, jossa Y on -CH2- 25 .. . Noudattamalla esimerkin 17A menettelytapoja ja korvaamal- • · · 59 106960
Esimerkki 18 1-(3-metyylisulfonyylifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)py-rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin valmistus 5 18A. Kaava I, jossa R3 on -S(02)-CH3 1-(3-metyylitiofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3- d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia (250 mg, 0,664 mmol), valmistettu esimerkiksi esimerkissä 5B kuvatulla tavalla, 10 liuotettiin metanoliin (3 ml), ja jäähdytettiin 0 °C:- seen. Tähän liuokseen lisättiin 50-%:ista liuosta, jossa oli 2KHSOs-KHS04-K2S04: ää H20:ssa (tämä reagenssi on kaupallisesti saatavissa tavaramerkillä "ΟΧΟΝΕ*" yhtiöstä Aldrich Chemical Company), (1,22 g, 1,99 mmol). Muodostui 15 sameaa suspensiota, ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin lisäämällä H20:ta (2,4 m) ja uutettiin kolmesti metyleenikloridillä (3x5 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja kuivattiin Na2S04:llä, minkä jälkeen suodatettiin. Liuotin poistet-20 tiin, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatti/etyylieette-riin. Tuote uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin 190 mg (0,365 mmol, saanto 79 %) 1-(3-metyylisulfonyylifenyyli)- 3-(4—pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,-3H)-dionia, sp. 254 - 256 °C, valkoisena kiinteänä ainee-25 na.
• · * • · · : 18B. Kaava I, jossa Y on -C{0)- • · · «··· ..!!* Noudattamalla esimerkin 18A menettelytapoja ja korvaamal- 0 9· ·/· · 30 la l-(3-metyylitiofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido- [2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni erilaisilla l-(metyy-·:·· litiofenyyli) -3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini- *** 2,4 (1H, 3H) -dioneilla voidaan valmistaa muita l-(metyy- lisulfonyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimi-35 diini-2,4(1H,3H)-dioneja.
60 106960 18C. Kaava I, jossa Y on -CHZ-
Noudattamalla esimerkin 18B menettelytapoja ja korvaamalla l-(3-metyylitiofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido-5 [2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni erilaisilla l-(metyy-litiofenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oneilla voidaan valmistaa muita 1-(metyylisul-fonyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-onej a.
10
Esimerkki 19 1- (3-hydroksimetyylif enyyli) -3- (3-pyridyylimetyyli) pyri-do[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin valmistus
15 19Ά. Kaava I, jossa R3 on -CH2-0H
1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)py-rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia (200 mg) liuotettiin tolueeniin (5 ml) ja jäähdytettiin -78 °C:seen 20 inertissä ilmakehässä. Lisättiin 1,0 M DIBAL-H-liuosta tolueenissa, ts. di-isobutyylialumiinihydridiä (1,0 ml, 1,0 mmol), tipoittain 5 min aikana, ja sekoitettiin -78 °C:ssa. 30 min kuluttua reaktioliuos lämmitettiin 0 °C:seen, lisättiin natriumfluoridia (0,3 g) ja vettä (1 25 ml), ja sekoitettiin 5 min ajan. Liuos sai lämmetä huo- ,. . neenlämpötilaan, ja sekoitettiin kiivaasti 30 min ajan.
) · · ' * Liuokseen lisättiin vettä (5 ml), ja orgaaninen faasi « · * >···* eristettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 45 mg kel- ...t täistä kiinteää ainetta (raakatuote) . Vesifaasi uutettiin • · « · 30 jälleen etyyliasetaatilla, minkä jälkeen uutettiin toisen kerran metyleenikloridilla. Orgaaniset kerrokset kerät-·;··· tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin toiset 65 mg raa- *" katuotetta. Raakatuotteet yhdistettiin ja kromatografoi- tiin preparatiivisella ohutlevykromatografiällä (10 % 35 metanolia metyleenikloridissa), jolloin saatiin 25 mg (0,069 mmol, saanto 14 %) 1-(3-hydroksimetyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-·:··; dionia, sp. 197 - 198 °C.
61 106960 19B* Kaava I, jossa Y on -C(o)-
Noudattamalla esimerkin 19A menettelytapoja ja korvaamalla 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyy1imetyy-5 li)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni erilaisilla 1-(metoksikarbonyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioneilla voidaan valmistaa muita 1-(hydroksimetyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido-[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioneja.
10 19C. Kaava I, jossa Y on -ch2-
Noudattamalla esimerkin 19A menettelytapoja ja korvaamalla l-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)-15 pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni erilaisilla 1- (metoksikarbonyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2(1H,3H)-oneilla voidaan valmistaa muita 1-(hydroksimetyylifenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]py-rimidiini-2(1H,3H)-oneja.
20
Esimerkki 20 l-(3-aminofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]py-rimidiini-2,4(1H,3H)-dionin valmistus 25 20A. Kaava I, jossa R3 on -NH2 • · · «· ♦ • 1- (3-nitrof enyyli) -3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]py- "'I rimidiini-2,4(1H,3H)-dionia (150 mg, 0,4 mmol), joka val- ;· mistettiin esimerkiksi esimerkissä 5, liuotettiin me- • · · · ·'« ; 30 tanoliin (20 ml). Valmistettiin hydratsiinihydraatti/Ra- ney-nikkeli-reagenssia lisäämällä hydratsiinihydraattia (3 ml) 150 mg:aan Raney-nikkeliä (pesty neljästi metano- • · lilla) ja metanolia (20 ml). Reagenssia refluksoitiin 5 min ajan, sitten lisättiin lähtöaineen liuos tipoittain. 35 Liuosta refluksoitiin 1 tunnin ajan. Liuos suodatettiin ,/ seliitillä, ja pestiin metanolilla. Liuotin poistettiin, tulokseksi saatu jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, kuivattiin MgS04:llä ja suodatettiin. Liuotin poistettiin, 62 106960 ja tulokseksi saatu materiaali puhdistettiin ja eristettiin preparatiivisella ohutlevykromatografiällä (eluoiden etyyliasetaatilla). Liuottimet poistettiin, ja tuote tri-turoitiin etyylieetterillä, jolloin saatiin 73 mg (0,26 5 mmol, saanto 66 %) l-(3-aminofenyyli)-3-(4-pyridyylime- tyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dionia, sp. 246 °C.
2OB. Kaava I, jossa Y on -C(O)- 10
Noudattamalla esimerkin 20A menettelytapoja ja korvaamalla 1-(3-nitrofenyy1i)-3-(4-pyridyy1imetyy1i)pyrido[ 2,3 d ] -pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionin erilaisilla 1-(nitrofenyy-li)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H) -15 dioneilla voidaan valmistaa erilaisia 1-(aminofenyyli)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioneja.
20C. Kaava I, jossa Y on -CH2- 20 Noudattamalla esimerkin 20A menettelytapoja ja korvaamalla l-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3d]-pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni erilaisilla 1-(nitrofenyy-li)-3-substituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oneilla voidaan valmistaa muita 1-(aminofenyyli)-3-subs-25 tituoitu-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2(1H,3H)-oneja.
M · : V Esimerkki 21 « l- (3-nitrofenyyli) -3- (4-pyridyyli-N-oksidi-metyyli)pyri->4*;* do[2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H,3H) -dionin valmistus 3 0 1-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]py-rimidiini-2,4(1H,3H)-dionia (250 mg, 0,67 mmol), joka on valmistettu esimerkiksi esimerkissä 5, liuotettiin mety-leenikloridiin (100 ml), ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Tä-35 hän liuokseen lisättiin 231 mg (0,67 mmol) kiinteää m- klooriperoksibentsoehappoa (m-CPBA). Reaktioseosta sekoitettiin noin 1 tunti o °C:ssa. Reaktioseos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, ja sekoitettiin vielä 18 tuntia.
63 106960
Reaktioseokseen lisättiin Na2S03:n 10-%:ista liuosta (20 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseoksessa muodostui valkoista kiinteää emulsiota. Kiinteä aine eristettiin suodattamalla, pestiin kylläi-5 sellä NaHC03:lla (2 x 10 ml) ja H20:lla (2 x 10 ml), ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 220 mg (0,56 mraol, saanto 84 %) l-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyridyyli-N-oksidi-metyyli)pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia. Tunnusomaiset analyyttiset tiedot ovat: sp. >270 °C; 1H-NMR 10 (Me2SO-d6) 6 5,12 (s, 2H) , 7,39 (q, 1H) , 7,45 (d, J = 7,0, 2H), 7,85 (t, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,16 (d, J = 7,0, 2H), 8,36 (dd, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,50 (dd, 1H) ja 8,55 (dd, 1H) .
15 Esimerkki 22 1-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2/3-d]py-rimidiini-2,4(1H,3H)-dionihydrokloridi 1-(3-nitrofenyy1i)-3-(4-pyridyylimetyyli)pyrido[2,3-d]py-20 rimidiini-2,4(1H,3H)-dionia (450 mg, 1,20 mmol), valmistettu esimerkiksi esimerkissä 5, suspendoitiin metanoliin (5 ml). Tähän suspensioon lisättiin 5 ml 5-%:ista HCl/me-tanoli-liuosta. Suspensiota sekoitettiin 45 min, jonka aikana muodostui kirkas liuos. Liuotin poistettiin, ja 25 jäännös trituroitiin etyylieetterillä. Muodostui valkois ta sakkaa, joka eristettiin suodattamalla, jolloin saa- *· · : V tiin 439 mg (1,06 mmol, saanto 89 %) 1-(3-nitrofenyyli)- 3— (4—pyridyylimetyyli) pyrido [ 2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H, -^** 3H)-dionihydrokloridia (sp. 265 - 270 °c).
:T: 30 « • · 64 106960
Esimerkki 23 PDE IV-inhibiittorien tehokkuuden ja selektiivisuuden määrittäminen 5 Ihmisen verihiutaleiden fosfodiesteraasin (PDE III) valmistus
Verihiutaleiden suuriaffiniteettista cAMP-PDE:tä (PDE III) saatiin ihmisen verestä menettelytavoilla, jotka on 10 kuvattu aikaisemmin julkaisussa Mol. Pharmacol. 20:302-309, Alvarez, R., Taylor, A., Fazarri, J.J. ja Jacobs, J.R. (1981).
Verta kerättiin tyhjöllisiin putkiin, jotka sisälsivät 15 EDTA:ta (7,7 mM, lopullinen konsentraatio). PRP:tä saa tiin sentrifugoimalla verta polykarbonaattiputkissa nopeudella 200 x g 15 min ajan 4 °C:ssa. Verihiutalepellet-ti suspendoitiin uudelleen puskurin A tilavuuteen (0,137 M NaCl, 12,3 mM Tris-HCl-puskuria, pH 7,7, joka sisälsi 1 20 mM MgCl2:ta). Hypotoonisesti liuotettua verihiutalesuspen-siota sentrifugoitiin nopeudella 48 000 x g 15 min ajan, ja supernatantti säästettiin. Pelletit pakastettiin hiilihappo jäällä, ja sulatettiin nopeasti 22 °C:ssa. Supernatantti yhdistettiin pellettifraktion kanssa, ja tulok-25 seksi saatua suspensiota sentrifugoitiin 48 000 x g:ssä 30 min ajan. Supernatanttifraktiota varastoitiin 0,5-ml erissä -20 °C:ssa ja käytettiin liukoisena PDE:nä. Ent-syymiaktiivisuus säädettiin tasolle 10 - 20-%:inen hydro-,*·’ lyysi 10-min inkuboinnin jälkeen laimentaen 10 mM kylmäl- T: 30 lä Tris-HCl-puskurilla, pH 7,7.
...: Ihmisen imusolujen fosfodiesteraasin (PDE III) valmistus
Ihmisen B-solulinjaa (43D) kasvatettiin 37 °C:ssa 7-35 %:isessa C02:ssa RPMI 1640:ssä L-glutamiinin ja 10 %:n kanssa Nu-seerumia. Ennen määritystä -1,5 x 108 solua sentrifugoitiin nopeudella 1 000 r/min 10 min ajan klii-nisellä pöytäsentrifugilla. Pelletti suspendoitiin uudel- 65 106960 leen 2-3 ml:aan 45 mM Tris-HCl-puskuria, pH 7,4. Suspensio homogenisoitiin, ja sentrifugoitiin nopeudella 12 000 x g 4 °C:ssa 10 min ajan. Supernatantti laimennettiin 28 ml:ksi Tris-HCl-puskurilla ja käytettiin suoraan 5 määrityksessä tai säilytettiin -20 °C:ssa. Lopullinen DMSO-konsentraatio PDE-inkubointiväliaineessa oli 1 %. Jokaiseen määritykseen sisällytettiin nitrakvatsonia (10 ja 100 μΜ) vertailustandardiksi.
10 Ihmisen verihiutaleiden cAMP-fosfodiesteraasimääritys
Fosfodiesteraasininkubointiväliaine sisälsi 10 mM Tris-HCl-puskuria, pH 7,7, 109 mM MgS04, 0,1 - 1 μΜ [3H]-AMP [7,4 kBq (0,2 μθί) ] kokonaistilavuudessa 1,0 ml. Entsyy-15 min lisäyksen jälkeen sisältö sekoitettiin, ja inkuboi-tiin 10 min ajan 30 °C:ssa. Reaktio pysäytettiin upottamalla putket kiehuvaan vesihauteeseen 90 s ajaksi. Kun putket oli jäähdytetty jäävesihauteessa, jokaiseen putkeen lisättiin 0,1 ml (100 Mg) 5'-nukleotidaasia käär-20 meenmyrkystä (Crotalus atrox, Sigma V-700). Sisältö sekoitettiin, ja inkuboitiin 30 min ajan 30 °C:ssa. Nuk-leotidaasireaktio lopetettiin upottamalla putket kiehuvaan veteen 60 s ajaksi. Leimattu adenosiini eristettiin alumiinioksidikolonneista menetelmällä, joka on kuvattu 25 julkaisussa: Filburn, C.R. ja Karn, J.; Anal. Biochem., 52:505-516 (1973). Määritykset suoritettiin kolminkertai- • · V sin rinnakkaismäärityksin. cAMP:n hydrolyysi oli alueella * ,!·* 10 - 20 %. Testiyhdisteet liuotettiin DMS0:hon. Lopulli- *:* nen DMSO-konsentraatio fosfodiesteraasimäärityksessä oli • · · ’·*: 30 1 % testattaessa yhdisteiden tasoilla enintään 0,1 mM.
Testattaessa tasolla 1 mM DMSO-konsentraatio oli 10 %, ja tätä aktiivisuutta verrattiin kontrolli-PDE-aktiivisuu- • · teen kun läsnä oli 10 % DMS0:ta.
35 Ihmisen imusolujen cAMP-fosfodiesteraasimääritys
Fosfodiesteraasin inkubointiväliaine sisälsi 40 mM Tris-HCl-puskuria, pH 7,7, 0,1 mM MgS04 , 3,75 mM merkaptoetano- 66 106960 lia ja 0,1 - 1,0 μΜ [3H]-cAMP:tä [7,4 kBq (0,2 juCi) ] kokonaistilavuudessa 1,0 ml. Reaktio suoritettiin ja käsiteltiin menettelytavalla, jota käytettiin (yllä) ihmisen ve-rihiutale-PDE:lie. Lopullinen DMSO-konsentraatio oli 1 %.
5
Edustavilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on tehoa ja selektiivisyyttä PDE IV-inhibiittoreina testattaessa ihmisen verihiutaleen cAMP-fosfodieste-raasimäärityksellä ja ihmisen imusolun cAMP-fosfodieste-10 raasimäärityksellä.
Ihmisen imusolu-PDE IV:n esto
Yhdiste I IC50: 0,00026 μΜ 15 Yhdiste II IC50 0,00028 μΜ
Yhdiste III IC50 0,026 μΜ
Yhdiste IV IC50 0,00094 μΜ R4 25 Yhdiste I on kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on -C (O) -, R7 on 3-pyridyylimetyyli, R3 on nitro, ja R4 ja R5 «· · : V ovat vety; »
Yhdiste II on kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on >#·*' -C(0)-, R7 on 4-pyridyylimetyyli, R3 on nitro, ja R4 ja R5 : 3 0 ovat vety;
Yhdiste III on kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on —C(O) —, R7 on 4-pyridyyli-N-oksidi-metyyli, R3 on nitro, • · ja R4 ja R5 ovat vety;
Yhdiste IV on kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on 35 -C(O) -, R7 on 4-pyridyylimetyyli, R3 on kloori, ja R4 ja R5 ovat vety.
Esimerkki 24
Immuniteettia alentavan aktiivisuuden määritys käyttämäl lä ihmisen ääreisveren imusolujen vasteita mitogeenille fi7 106960 67 5 Tämä menettelytapa on modifikaatio menettelytavasta, jonka on kuvannut alunperin Greaves, et ai. ["Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens", Nature, 248, 698-701 (1974)].
10 Ihmisen mononukleaarisoluja (PBL) erotettiin heparinisoi-dusta kokoverestä tiheysgradienttisentrifugoinnilla Fi-coll-Paque'ssa (Pharmacia). Pesemisen jälkeen 5 x 101 so-lua/kaivo kasvatetaan mikrotiitterilevyillä minimaalisella välttämättömällä väliaineella, jota on täydennetty 1 15 %:illa ihmisen seerumia, gentamysiinillä, natriumbikarbonaatilla, 2-merkaptoetanolilla, glutamiinilla, ei-vält-tämättömillä aminohapoilla ja natriumpyruvaatilla. Mito-geeni konkanavaliini A:ta (Sigma) käytetään konsentraa-tiossa 2 μg/ml. Testimateriaaleja testataan konsentraati-20 oilla välillä 10"1 ja 10-10 M lisäämällä viljelmään ajan- hetkellä 0. Viljelmät muodostetaan nelinkertaisin rinnak-kaismäärityksin ja inkuboidaan 48 tunnin ajan 37 °C:ssa kostutetussa ilmakehässä, jossa on 5 % C02:ta. Viimeisiksi 4 tunniksi lisätään pulssi 10 kBq (1,0 MCi)/kaivo 3H-tymi-25 diiniä. Solut kerätään lasikuitusuodattimille automaatti- ... sella keräyslaitteella, ja radioaktiivisuus mitataan ·« · : standardituikelaskumenettelytavoilla. Mitogeenisen stimu- e loinnin 50-%:isesti estävä konsentraatio ("ICS0") määrite- ν' tään graafisesti.
• · < · :7; 30
Keksinnön edustavilla yhdisteillä nähtiin immuniteettia vähentävää aktiivisuutta tällä menetelmällä testattaessa.
• « < t
I I
14 14 « « 68 106960
Yhdisteiden 1/ Il ja IV immuniteettia vähentävä aktiivisuus
Ihmisen PBL-proliferaatio 5 ED50
Yhdiste I 0,005 μΜ
Yhdiste II 0,003 μΜ
Yhdiste IV 0,01 μΜ 10 Esimerkki 25
Immuniteettia alentavan aktiivisuuden määritys hemolyyt-tisen täplän muodostavaa solumääritystä käyttämällä Tämä menettelytapa on muunnelma menettelytavasta "The 15 agar plaque technique for recognizing antibody producing cells" ("Agartäplätekniikka vasta-ainetta tuottavien solujen tunnistamiseksi"), jonka menettelytavan on ensin kuvannut Jerne, et ai. [Cell-bound Antibodies, Amos ja Kaprowski, toimittajat (Wistar Institute Press, Phila-20 delphia, 1963) s. 109].
5-6 aikuisen, naaraspuolisen C3H-hiiren ryhmiä herkistettiin 12,25 x 108 lampaan punaisella verisolulla (SRBC), ja käsiteltiin samanaikaisesti testimateriaalin oraali-25 sella antomuodolla vesipohjaisessa väliaineessa. Kontrol- . . liryhmän eläimet saivat saman tilavuuden väliainetta. 4 • · · *·*; päivää SRBC-siirrostuksen jälkeen pernat dispergoidaan • 1 lasihomogenaattorissa. Tumallisten solujen (WBC) lukumää- I M j .. rä määritetään, ja pernasolususpensio sekoitetaan SRBC:n, ‘1.1^ 3 0 marsukomplementin ja agarliuoksen kanssa konsentraatioon • » > * 0,5 %. Edellä olevan seoksen erät (0,1 ml) lisätään ti poittaan petrimaljan eri neljänneksille, ja peitetään peitelaseilla. Kun on inkuboitu 2 tuntia 37 °C:ssa, he-molyysialat täplän muodostavien solujen (PFC) ympärillä 35 lasketaan mikroskoopilla, jonka näkökenttä on jaettu .osiin. Jokaiselle hiiren pernalle lasketaan kokonaisia WBC/perna, PBC/perna ja PCF/106 WBC (PPM). Sitten kunkin 69 106960 käsittelyryhmän geometristä keskiarvoa verrataan väliaineella käsiteltyyn kontrolliryhmään.
Keksinnön mukaisilla edustavilla yhdisteillä oli immuni-5 teettia vähentävää aktiivisuutta tällä menetelmällä testattaessa .
Yhdisteiden I, Il, III ja IV immuniteettia vähentävä aktiivisuus 10
Immuuni PFC ED50
Yhdiste I >30 mg/kg
Yhdiste II 2 mg/kg 15 Yhdiste III 2 mg/kg
Yhdiste IV 10 mg/kg
Esimerkki 26
Tulehduksenvastaisen aktiivisuuden määritys käyttämällä 20 arakidonihappoindusoitua korvan turvotusta (ΑΆΕΕ) hiirellä Tämä menettelytapa on muunnelma menettelytavasta, jonka on kuvannut Young et ai., J. Invest. Derm., 82:367-371 25 (1984).
• · • · · ·’·*; Naaraspuolisille Charles River ICR-hiirille painoltaan 23 * · - 27 g annetaan 0,2 ml testimateriaalia. Myöhemmin hiiret • · » · ,j, altistetaan 20 μΐ: lie arakidonihappoa, joka annetaan pai- ΊΙΙ 30 kallisesti korvaan. Yhden tunnin kuluttua altistuksesta • · · • · « määritetään 8-mm kiekon paino. Lasketaan korvalevyn painon keskimääräinen lisäys. Materiaalit, joilla on tuleh-* * dusta estävää aktiivisuutta, estävät korvalevyn painon kasvun.
35 .···. Keksinnön mukaisilla edustavilla yhdisteillä oli tuleh dusta estävää aktiivisuutta tällä menetelmällä testatta-* essa.
70 106960
Yhdisteiden I, il, m ja IV tulehdusta estävä aktiivisuus
AAEE
5 ED50
Yhdiste I 0,15 mg/kg
Yhdiste II 0,02 mg/kg
Yhdiste III 0,02 mg/kg
Yhdiste IV 0,2 mg/kg 10
Esimerkki 27
Tulehduksenvastaisen aktiivisuuden määritys käyttämällä adjuvantti-indusoitua niveltulehdusta rotalla 15 Tämä menettelytapa on muunnelma menettelytavasta, jonka on alunperin kuvannut Pearson, C.M. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91:95-101 (1956).
Naaraspuolisia Charles River-albiinorottia painoltaan 160 20 - 180 g saavat ihonalaisella injektiolla hännän tyvenpuo- leiseen neljännekseen 0-päivänä 0,1 ml parafiiniöljysus- pensiota, jossa on lämmöllä tapettuja Mycobacterium Jbuty- ricumia (10 mg/ml). Alkaen päivänä 1 annetaan testimate- riaalia oraalisesti vesipohjaisessa väliaineessa (0,5 25 ml/annos) kerran päivässä 17 päivän ajan. Päivänä 18 mää- ; ; ritetään neljän käpälän ja hännän turpoaminen käyttämällä ·*·’: pisteytysjärjestelmää, jossa turpoaminen neljässä käpä- • · Iässä arvosteltiin 0-4 kullekin käpälälle, ja hännän • « · ♦ turpoaminen arvostellaan 0- 3 siten, että kokonaismaksi-30 mipistemäärä on 19.
• · ·
Keksinnön mukaisilla edustavilla yhdisteillä oli tulehdusta estävää aktiivisuutta tällä menetelmällä testattaessa.
35 7i 106960
Esimerkki 28
Autoimmuunisairauden vastaisen aktiivisuuden määrittäminen MRL/lpr-hiirien eloonjäämistä käyttämällä 5 MRL/lpr-hiirille kehittyy multisysteeminen sairaus, jolle on tunnusomaista munuaiskerästulehdus, niveltulehdus, valtimotulehdus ja imukudoksen liikakasvu. Hiirten eloonjää-misaika tämän sairauden kanssa on suunnilleen kolmasosa verrattuna elinikään MRL/n-hiirillä, joille ei kehity 10 sairautta. Näillä hiirillä on korkea vasta-aineiden esiintymistaajuus, ja sairauden etenemistä pidetään luonteeltaan autoimmuunisairautena, kuten kuvataan julkaisussa: Theofilopoulos, et ai; Advances in Immunology, 37:269-390 (1985).
15
Keksinnön raukaiset edustavat yhdisteet pidensivät MRL/lpr-hiirten elinikää merkittävästi.
Esimerkki 29 20 Kivunlievitysaktiivisuuden määritys käyttämällä fenyyli-kinoni-indusoitua venymistä hiirellä Tämä menettelytapa on modifikaatio menettelytavasta, joka on kuvattu julkaisussa: Hendershoot, et al.j J. Pharma-25 col. Exp. Ther., 125:237-240 (1959).
• · M» 8 naaraspuolisen CD-l-hiiren ryhmille annetaan testimate- • · .:. riaalia oraalisesti vesipohjaisessa väliaineessa. Eri • · « « ajankohtina testimateriaalien annon jälkeen annetaan vat-30 saontelonsisäisesti 0,25 ml fenyylikinonin 0,02-%:ista * · * * liuosta. Kunkin eläimen venytysten lukumäärä lasketaan 10 minuutin ajanjaksolla fenyylikinonin annon jälkeen. Ki-vunlievitysaktiivisuus määritetään venytysten keskimääräisen lukumäärän estolla.
Keksinnön mukaisilla edustavilla yhdisteillä oli kipua lievittävää aktiivisuutta tällä menetelmällä testattaessa.
35
Claims (10)
1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten l-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4-5 dioni- ja -2-onijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .^^CH2Dn-R? 10 (I) 15 jossa kaavassa Y on -CH2- tai -C(O)-; R7 on pyridyyli, pyridyyli-N-oksidi, kinolinyyli tai kinolinyyli-N-oksidi, joka on mahdollisesti substitu-oitu alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla 20 tai halogeenilla; ja n on 1 tai 2; R3, R4 ja R5 ovat vety tai yksi tai kaksi niistä on alempialkyyli, halogeeni, metoksikarbonyyli, karbamo-yyli, metyylikarbamoyyli, metyylikarbonyyli, metyyli-25 tio, metyylisulfinyyli, metyylisulfonyyli, hydroksi- metyyli, amino, syaani tai nitro; tunnettu siitä, että • · a) yhdiste, jolla on kaava « · « · «t !·:·. 30 X - (CH2)n - R7 . jossa X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen kanssa 35 73 106960 SvT (Ia) R4 jossa Y, R3, R4, ja R5 ovat edellä määritellyt; vahvan emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen mahdollisesti 10 b) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste vastaavaksi N-oksidiksi; c) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on syano, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on karbamoyyli; 15 d) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on me-toksikarbonyyli, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on karbamoyyli; e) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on metoksikarbonyyli, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yh- 20 disteeksi, jossa R3 on N-metyylikarbamoyyli tai N,N-dime-tyylikarbamoyyli; f) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on metyylitkö, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on metyylisulfinyyli tai metyylisulfonyyli; 25 g) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on . . metoksikarbonyyli, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yh- • · · disteeksi, jossa R3 on hydroksimetyyli; • « h) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on nit- *’**. ro, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ”.‘.l 30 R3 on amino; • · < • · c * i) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste kaavan (I) mukaiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; tai * * j) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola vastaa vaksi vapaaksi emäkseksi tai kaavan (I) mukaiseksi toi-35 seksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att n är 1. 15
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 1. 74 106960
3. Förfarande enligt patentkravet 2, kännetecknat därav, att Y är -C(O)-.
3 A- ...f R4 30 • · < ' och farmaceutiskt godtagbara salter därav, i vilken for- mel Y är -CH2- eller -C(O)-; R7 är pyridyl, pyridyl-N-oxid, kinolinyl eller kino-35 linyl-N-oxid, son eventuellt är substituerad med l4g- alkyl, lagalkoxi, hydroxi eller halogen; och n är 1 eller 2; 106960 76 R3, R4 och R5 är väte eller en eller tvä av dem är läg-alkyl, halogen, metoxikarbonyl, karbamoyl, metylkar-bamoyl, metylkarbonyl, metyltio, metylsulfinyl, me-tylsulfonyl, hydroximetyl, amino, cyan eller nitro; 5 kännetecknat därav, att a) en förening med formeln X - (CH2) n - R7 10 väri X är halogen, omsättes med en förening med formeln (Ia) ^NH 15 (Ia) R4 20 väri Y, R3, R4, och R5 betecknar detsamma som ovan; i när-varo av en stark bas, varefter eventuellt b) föreningen med formeln (I) omvandlas tili en motsva-rande N-oxid; 25 c) föreningen med formeln (I) , väri R3 är cyano, omvandlas . . tili en motsvarande förening med formeln (I), väri R3 är • · · ··,·. karbamoyl; • · ^ d) föreningen med formeln (I), väri R3 är metoxikarbonyl, ***! omvandlas tili en motsvarande förening med formeln (I) , • i » ·;;· 3 0 väri R3 är karbamoyl; • « ' *·* e) föreningen med formeln (I) , väri R3 är metoxikarbonyl, omvandlas tili en motsvarande förening med formeln (I), väri R3 är N-metylkarbamoyl eller N,N-dimetylkarbamoyl; f) föreningen med formeln (I) , väri R3 är metyltio, om-35 vandlas tili en motsvarande förening med formeln (I), väri R3 är metylsulfinyl eller metylsulfonyl; t i 77 106960 g) föreningen med formeln (I), väri R3 är metoxikarbonyl, omvandlas tili en motsvarande förening med formeln (I), väri R3 är hydroximetyl; h) föreningen med formeln (I), väri R3 är nitro, omvandlas 5 tili en motsvarande förening med formeln (I), väri R3 är amino; i) föreningen med formeln (I) omvandlas tili ett farma-ceutiskt godtagbart sait med formeln (I); eller j) ett sait av föreningen med formeln (I) omvandlas tili 10 en motsvarande fri bas eller tili ett annat farmaceutiskt godtagbart sait med formeln (I).
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on -C(O)-.
4. Förfarande enligt patentkravet 3, kännetecknat därav, 20 att R3 är klor, cyan, fluor, väte, metoxikarbonyl, metyl- tio eller nitro.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että R3 on kloori, syaani, fluori, vety, metoksi-karbonyyli, metyylitio tai nitro.
5. Förfarande enligt patentkravet 4, kännetecknat därav, att R7 är pyridyl eller kinolinyl. 25 - ; 6. Förfarande enligt patentkravet 5, kännetecknat därav, • · · att man framställer • · 1-(3-nitrofenyl) -3- (4-pyridylmetyl) -pyrido[2,3-d]pyrimi-din-2,4(1H,3H)-dion; 30 l-(3-nitrofenyl)-3-(4-pyridylmetyl)-pyrido[2,3-d]pyrimi- • · « din-2,4(1H,3H)-dionhydroklorid; 1-(3-nitrofenyl)-3-(3-pyridylmetyl)-pyrido[2,3-d]pyrimi-din-2,4 (1H, 3H) -dion; ,,,1 1- (3-nitrofenyl) -3-(2-pyridylmetyl) -pyrido[2,3-d]pyrimi- 35 din-2,4 (1H,3H)-dion; ,··. 1-(3-klorfenyl) -3- (4-pyridylmetyl) -pyrido[2,3-d]pyrimi- '·' din-2,4 (1H, 3H)-dion; 78 106960 1-(3-klorfenyl)-3-(3-pyridylmetyl)-pyrido[2,3-d]pyrimi-din-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-metoxikarbonylfenyl)-3-(4-pyridylmetyl)-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2, 4 (1H,3H)-dion; 5 1-(3-metoxikarbonylfenyl)-3-(3-pyridylmetyl)-pyrido- [2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-fluorfenyl)-3-(4-pyridylmetyl)-pyrido[2,3-d]pyrimi-din-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-cyanfenyl)-3-(4-pyridylmetyl)-pyrido[2,3-d]pyrimi-10 din-2,4(1H,3H)-dion; 1-(3-metyltiofenyl)-3-(4-pyridylmetyl)-pyrido[2,3-d]pyri-midin-2,4(1H,3H)-dion; eller l-fenyl-3-(4-pyridylmetyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H, 3H)-dion. 15
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R7 on pyridyyli tai kinolinyyli. 10
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni; 15 l-(3-nitrofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]- pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionihydrokloridi; 1-(3-nitrofenyy1i)-3-(3-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni; 1-(3-nitrofenyyli)-3-(2-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]-20 pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni; 1-(3-kloorifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni; 1-(3-kloorifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni; 25 l-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)-py- . . rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4(lH,3H)-dioni; l-(3-metoksikarbonyylifenyyli) -3-(3-pyridyylimetyyli) -py- • « * rido[2,3-d]pyrimidiini-2,4 (1H, 3H) -dioni; 1-(3-fluorifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]- I · · ·;" 30 pyrimidiini-2,4 (1H, 3H) -dioni; *«' 1-(3-syaanifenyyli) -3-(4-pyridyylimetyyli) -pyrido[2,3-d]- pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni; 1-(3-metyylitiofenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)-pyrido-[2,3-d]pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dioni; tai 35 l-fenyyli-3-(4-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]pyrimidii- ni-2,4(1H,3H)-dioni. 75 106960
7. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att Y är -CH2-.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on -CH2-.
8. Förfarande enligt patentkravet 7, kännetecknat därav, 20 att R3 är klor, nitro eller metoxikarbonyl.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että R3 on kloori, nitro tai metoksikarbonyyli.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R7 on pyridyyli.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(3-kloorifenyyli)-3-(4-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]-pyrimidiini-2(1H,3H)-oni; tai 1-(3-kloorifenyyli)-3-(3-pyridyylimetyyli)-pyrido[2,3-d]-15 pyrimidiini-2(1H,3H)-oni. 20 l. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion- och -2-onderivat med den allmänna formeIn I 25 ^AA.
9. Förfarande enligt patentkravet 8, kännetecknat därav, att R7 är pyridyl. ; : : 25
10. Förfarande enligt patentkravet 9, kännetecknat därav, att man framställer ··· ·1·1; 1- (3-klorfenyl) -3- (4-pyridylmetyl) -pyrido[2,3-d]pyrimi- • · .:. din-2 (1H, 3H) -on; eller 1- (3-klorfenyl) -3-(3-pyridylmetyl) -pyrido[2,3-d]pyrimi- 30 din-2(1H,3H)-on. • ♦ · ' ' 1 • · · · I I I • · « · • t « «
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85517992 | 1992-03-20 | ||
| US07/855,179 US5264437A (en) | 1992-03-20 | 1992-03-20 | Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones |
| US9302273 | 1993-03-18 | ||
| PCT/US1993/002273 WO1993019068A1 (en) | 1992-03-20 | 1993-03-18 | PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI944305L FI944305L (fi) | 1994-09-16 |
| FI944305A0 FI944305A0 (fi) | 1994-09-16 |
| FI106960B true FI106960B (fi) | 2001-05-15 |
Family
ID=25320543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944305A FI106960B (fi) | 1992-03-20 | 1994-09-16 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4-dioni- ja 2-onijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5264437A (fi) |
| EP (2) | EP0631580A1 (fi) |
| JP (1) | JP3241384B2 (fi) |
| KR (1) | KR100274104B1 (fi) |
| CN (1) | CN1040327C (fi) |
| AU (1) | AU669520B2 (fi) |
| CA (1) | CA2132297C (fi) |
| FI (1) | FI106960B (fi) |
| HU (2) | HUT67552A (fi) |
| IL (1) | IL105092A (fi) |
| MX (1) | MX9301530A (fi) |
| NO (1) | NO301763B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ251525A (fi) |
| TW (1) | TW240226B (fi) |
| WO (1) | WO1993019068A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA931945B (fi) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5672622A (en) * | 1994-04-21 | 1997-09-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Treatment of multiple sclerosis |
| US6060501A (en) * | 1994-06-02 | 2000-05-09 | Schering Aktiengesellschaft | Combined treatment of multiple sclerosis |
| CN1043993C (zh) * | 1994-08-29 | 1999-07-07 | 山之内制药株式会社 | 萘啶衍生物及其医药组合物 |
| AU706159B2 (en) * | 1995-02-10 | 1999-06-10 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparations for TNF inhibition |
| DE19540475A1 (de) * | 1995-10-20 | 1997-04-24 | Schering Ag | Chirale Methylphenyloxazolidinone |
| NZ322197A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| JP2000119272A (ja) * | 1998-10-15 | 2000-04-25 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 |
| US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
| CZ302882B6 (cs) | 1999-08-21 | 2012-01-04 | Nycomed Gmbh | Farmaceutický prostredek |
| TWI243055B (en) | 2000-04-13 | 2005-11-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition for use in treatment of dermatitis |
| US6825180B2 (en) * | 2001-05-18 | 2004-11-30 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridopyrimidine compounds and their uses |
| BR0213791A (pt) | 2001-11-01 | 2004-12-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de amida como inibidores de glicogênio sintase quinase 3-beta |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| BRPI0409229A (pt) | 2003-04-01 | 2006-03-28 | Applied Research Systems | inibidores das fosfodiesterases na infertilidade |
| WO2006019965A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| TW200726767A (en) * | 2005-07-04 | 2007-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 2 |
| TW200800997A (en) * | 2006-03-22 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| HRP20110621T2 (hr) * | 2006-09-15 | 2013-12-06 | Pfizer Products Inc. | SPOJEVI PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDINONA I NJIHOVA UPOTREBA KAO INHIBITORI PI3 |
| WO2008084236A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 635 : pyridopyrimidinediones as pde4 inhibitors |
| SA08280783B1 (ar) * | 2007-01-11 | 2011-04-24 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4 |
| TW200835497A (en) * | 2007-01-11 | 2008-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 636 |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| JP5546451B2 (ja) | 2007-06-04 | 2014-07-09 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| FR2921926B1 (fr) * | 2007-10-03 | 2009-12-04 | Sanofi Aventis | Derives de quinazolinedione,leur preparation et leurs applications therapeutiques. |
| CA2721065C (en) | 2008-05-27 | 2016-09-27 | Astrazeneca Ab | Phenoxypyridinylamide derivatives and their use as pde4 inhibitors |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| FR2944282B1 (fr) | 2009-04-09 | 2013-05-03 | Sanofi Aventis | Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs diverses applications therapeutiques |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
| EP3718557A3 (en) | 2013-02-25 | 2020-10-21 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| HK1220696A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 鸟苷酸环化酶激动剂及其用途 |
| EP4424697A3 (en) | 2013-06-05 | 2024-12-25 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| EP3972599B1 (en) | 2019-05-21 | 2025-10-22 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| JPWO2023042879A1 (fi) * | 2021-09-17 | 2023-03-23 | ||
| CN113831491B (zh) * | 2021-09-30 | 2023-03-24 | 南昌大学 | 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5649917B2 (fi) * | 1973-12-18 | 1981-11-25 | ||
| JPS58428B2 (ja) * | 1974-07-05 | 1983-01-06 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナ ２− オキソ −１，２，３，４− テトラヒドロピリド （ ２，３−ｄ ） ピリミジンユウドウタイノ セイゾウホウ |
| DE2523730A1 (de) * | 1974-06-12 | 1976-02-12 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidinonen |
| DE3770095D1 (de) * | 1986-08-21 | 1991-06-20 | Pfizer | Chinazolindione und pyridopyrimidindione. |
| JPH07506369A (ja) * | 1992-04-29 | 1995-07-13 | エス・アール・アイ・インターナシヨナル | 炎症を処置するためのデアザアミノプテリン |
-
1992
- 1992-03-20 US US07/855,179 patent/US5264437A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-18 JP JP51663493A patent/JP3241384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-18 ZA ZA931945A patent/ZA931945B/xx unknown
- 1993-03-18 HU HU9402653A patent/HUT67552A/hu unknown
- 1993-03-18 WO PCT/US1993/002273 patent/WO1993019068A1/en not_active Ceased
- 1993-03-18 AU AU39186/93A patent/AU669520B2/en not_active Ceased
- 1993-03-18 KR KR1019940703294A patent/KR100274104B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-18 EP EP93908322A patent/EP0631580A1/en not_active Ceased
- 1993-03-18 TW TW082101993A patent/TW240226B/zh active
- 1993-03-18 IL IL105092A patent/IL105092A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-18 NZ NZ251525A patent/NZ251525A/en unknown
- 1993-03-18 CA CA002132297A patent/CA2132297C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-18 CN CN93103352A patent/CN1040327C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-18 MX MX9301530A patent/MX9301530A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-18 EP EP05023665A patent/EP1770093A1/en not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-09-16 FI FI944305A patent/FI106960B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 NO NO943456A patent/NO301763B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-24 HU HU95P/P00114P patent/HU210873A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993019068A1 (en) | 1993-09-30 |
| AU3918693A (en) | 1993-10-21 |
| NO301763B1 (no) | 1997-12-08 |
| KR100274104B1 (ko) | 2000-12-15 |
| AU669520B2 (en) | 1996-06-13 |
| KR950700909A (ko) | 1995-02-20 |
| NZ251525A (en) | 1996-09-25 |
| ZA931945B (en) | 1994-09-18 |
| HU210873A9 (en) | 1995-08-28 |
| EP1770093A1 (en) | 2007-04-04 |
| US5264437A (en) | 1993-11-23 |
| HU9402653D0 (en) | 1994-11-28 |
| MX9301530A (es) | 1994-01-31 |
| FI944305L (fi) | 1994-09-16 |
| HUT67552A (en) | 1995-04-28 |
| CA2132297A1 (en) | 1993-09-30 |
| JPH07504676A (ja) | 1995-05-25 |
| IL105092A (en) | 1998-06-15 |
| FI944305A0 (fi) | 1994-09-16 |
| EP0631580A1 (en) | 1995-01-04 |
| NO943456D0 (no) | 1994-09-16 |
| TW240226B (fi) | 1995-02-11 |
| CA2132297C (en) | 2006-01-03 |
| CN1078470A (zh) | 1993-11-17 |
| IL105092A0 (en) | 1993-07-08 |
| CN1040327C (zh) | 1998-10-21 |
| NO943456L (no) | 1994-09-16 |
| JP3241384B2 (ja) | 2001-12-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106960B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4-dioni- ja 2-onijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP7654643B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤および使用 | |
| AU2019201352B2 (en) | Bromodomain inhibitors | |
| AU2004268625B2 (en) | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines | |
| JP5820882B2 (ja) | キナーゼインヒビターとしてのキノリン及びキノキサリン誘導体 | |
| CA2446820C (en) | Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents | |
| JP3110765B2 (ja) | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及びその医薬組成物 | |
| CZ292311B6 (cs) | Pyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| JP2022526854A (ja) | ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤 | |
| JP2006519877A (ja) | １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン | |
| AU2018391833A1 (en) | Compound functioning as bromodomain protein inhibitor, and composition | |
| EP2222661A2 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| CZ20012338A3 (cs) | Imidazolové sloučeniny | |
| CN115151550B (zh) | 外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(enpp1)调节剂及其用途 | |
| FR2479225A1 (fr) | Imidazopyridines, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| EP4332101A1 (en) | Methionine adenosyltransferase inhibitor, preparation method therefor and application thereof | |
| CZ20011981A3 (cs) | Sulfonamidové sloučeniny | |
| SU1362402A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| EP3810597B1 (en) | 1,2,4-triazole derivatives as tankyrase inhibitors | |
| EA007226B1 (ru) | Производные имидазохинолина | |
| JP2025505830A (ja) | Ｒａｄ５１阻害剤としての新規二環式化合物 | |
| EP4578857A1 (en) | Cryptolepine salt derivative, and preparation method therefor and use thereof | |
| US20040158066A1 (en) | Novel pyridylmethylaminopyrimidines | |
| JPWO2019078246A1 (ja) | Ｉｄｏ／ｔｄｏ阻害剤 | |
| CN118475560A (zh) | 一种新型杂环化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |