JPWO2019078246A1 - Ido/tdo阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
TDOは免疫系からのシグナルによる誘発や調節を受けないが、TDO発現はトリプトファンまたはコルチコステロイドによって誘発可能である。さらに最近、TDOは脳内で発現され、キヌレン酸およびキノリン酸などの神経刺激性トリプトファン代謝物の産生を調節することが認められている。TDOは、高頻度で活性化され、グリオーマ細胞で構成的に発現されることが認められている。TDO由来ΚYNが、抗腫瘍免疫応答を抑制し、自己分泌的にアリール炭化水素受容体(AhR)を介して腫瘍細胞の生存率および運動性を促進することが明らかになっている。TDOはヒト肝細胞癌で上昇し、他の癌で散発的に検出されることも明らかになっている。前臨床モデルで、TDO発現により、予め免疫されたマウスによる腫瘍移植片の拒絶が防止されたこと、TDO阻害剤であるLM10の全身投与により、マウスがTDO発現腫瘍を拒絶する能力が回復されたことなども明らかになっている。
[1] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0〜6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2〜6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
又は式(III)
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1〜8の整数を表し、
pは、0〜8の整数を表し、
qは、1〜8の整数を表し、
rは、1〜8の整数を表し、
sは、1〜8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、−CONH2、又は
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる)
−ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オクチル基、カルボキシメチル基、2−カルボキシエチル基、3−ヒドロキシ−1−プロピル基、アミノメチル基、2−アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2−ヒドロキシエチル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、及びn−ブトキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2−プロペニル(アリル)基、及び3−ブテニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2−プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3−ブテニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2−プロピニル基、及び3−ブチニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2−プロピニルオキシ基、及び3−ブチニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1−シクロプロペニル基、1−シクロブテニル基、1−シクロペンテニル基、及び1−シクロヘキセニル基
−ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、2,2,2−トリブロモエチル基、2,2,2−トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基
−ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、2,2,2−トリブロモエトキシ基、2,2,2−トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
−シアノ基
−ヒドロキシ基
−アミノ基
−ニトロ基
−カルボキシル基
−置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−1−イル基、及びナフタレン−2−イル基
−置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル−1−プロピル基
R1、及びR2を除いた下記式(I−4−a)
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための[20]に記載の医薬キット。
本発明のIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤は、式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
本発明の一態様において、環Aは、ベンゼン、ナフタレン、キノキサリン、チオフェン、インドール、及びピリジンからなる環の群より選択される。
Xは、環A(芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す)の任意の結合可能な炭素原子及び/又はヘテロ原子に結合することができる。したがって、置換基Xは、ベンゼン環のような芳香族環は勿論、複素環、ナフタレン等の多環における任意の結合可能な炭素原子及び/又はヘテロ原子にも結合することができる。
例えば、Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1−C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1−C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2−C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2−C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2−C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2−C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3−C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3−C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3−C8シクロアルキニル基、C1−C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6−C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6−C10、アルキレン部分の炭素数はC1−C4)からなる群より選択されてもよい。
例えば、Xは、下記の群から選択されてもよい。
−ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オクチル基、カルボキシメチル基、2−カルボキシエチル基、3−ヒドロキシ−1−プロピル基、アミノメチル基、2−アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2−ヒドロキシエチル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、及びn−ブトキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2−プロペニル(アリル)基、及び3−ブテニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2−プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3−ブテニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2−プロピニル基、及び3−ブチニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2−プロピニルオキシ基、及び3−ブチニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1−シクロプロペニル基、1−シクロブテニル基、1−シクロペンテニル基、及び1−シクロヘキセニル基
−ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基(−CH2F)、ジフルオロメチル基(−CHF2)、クロロメチル基(−CH2Cl)、ブロモメチル基(−CH2Br)、ヨードメチル基(−CH2I)、トリフルオロメチル基(−CF3)、トリクロロメチル基(−CCl3)、トリブロモメチル基(−CBr3)、トリヨードメチル基(−CI3)、2,2,2−トリフルオロエチル基(−CH2CF3)、2,2,2−トリクロロエチル基(−CH2CCl3)、2,2,2−トリブロモエチル基(−CH2CBr3)、2,2,2−トリヨードエチル基(−CH2CI3)、及びペンタフルオロエチル基(−C2F5)
−ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基(−OCH2F)、ジフルオロメトキシ基(−OCHF2)、クロロメトキシ基(−OCH2Cl)、ブロモメトキシ基(−OCH2Br)、ヨードメトキシ基(−OCH2I)、トリフルオロメトキシ基(−OCF3)、トリクロロメトキシ基(−OCCl3)、トリブロモメトキシ基(−OCBr3)、トリヨードメトキシ基(−OCI3)、2,2,2−トリフルオロエトキシ基(−OCH2CF3)、2,2,2−トリクロロエトキシ基(−OCH2CCl3)、2,2,2−トリブロモエトキシ基(−OCH2CBr3)、2,2,2−トリヨードエトキシ基(−OCH2CI3)、及びペンタフルオロエトキシ基(−OC2F5)
−シアノ基
−ヒドロキシ基
−アミノ基
−ニトロ基
−カルボキシル基
−置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−1−イル基、及びナフタレン−2−イル基
−置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル−1−プロピル基
又は式(III)
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(II)又は式(III)で表される基である。R2が、式(II)で表される基である場合、R1とR2の具体的な基は、式(II)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(II)で表される基である。この場合、R1とR2の具体的な基は、式(II)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(III)で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(III)で表される基であり、R2は、式(II)で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(III)で表される基であり、R2は、式(III)で表される基である。この場合、R1とR2の具体的な基は、式(III)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
Zは、O、S、及びSeからなる群より選択され、
nは、1〜8の整数を表し、
pは、0〜8の整数を表し、
qは、1〜8の整数を表し、
rは、1〜8の整数を表し、
sは、1〜8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、−CONH2、又は
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。
本発明の一態様において、r2は、0又は1〜8の整数である。本発明の一態様において、r2は、0である。本発明の一態様において、r2は、1〜6の整数である。本発明の一態様において、r2は、1〜4の整数である。本発明の一態様において、r2は、1〜2の整数である。本発明の一態様において、r2は、1である。
本発明の一態様において、r3は、1〜8の整数である。本発明の一態様において、r3は、1〜6の整数である。本発明の一態様において、r30年は、1〜4の整数である。本発明の一態様において、r3は、1〜2の整数である。本発明の一態様において、r3は、1である。
本発明の一態様において、r4は、0又は1である。本発明の一態様において、r4は、0である。本発明の一態様において、r4は、1である。
本発明の一態様において、r5は、0又は1〜5のいずれかの整数である。本発明の一態様において、r5は、0である。本発明の一態様において、r5は、1〜5の整数である。本発明の一態様において、r5は、1〜4の整数である。本発明の一態様において、r5は、1〜2の整数である。本発明の一態様において、r5は、1である。
本発明の一態様において、r6は、0又は1である。本発明の一態様において、r6は、0である。本発明の一態様において、r6は、1である。
なお、r4とr6が同時に0となることはない。
本発明の一態様において、nは、1〜8の整数である。本発明の一態様において、nは、1〜6の整数である。本発明の一態様において、nは、1〜4の整数である。本発明の一態様において、nは、1〜2の整数である。本発明の一態様において、nは、1である。
本発明の一態様において、pは、0〜8である。本発明の一態様において、pは、0〜6の整数である。本発明の一態様において、pは、0〜4の整数である。本発明の一態様において、pは、0〜2の整数である。本発明の一態様において、pは、0である。本発明の一態様において、pは、1である。
本発明の一態様において、qは、1〜8の整数である。本発明の一態様において、qは、1〜6の整数である。本発明の一態様において、qは、1〜4の整数である。本発明の一態様において、qは、1〜2の整数である。本発明の一態様において、qは、1である。本発明の一態様において、qは、2である。本発明の一態様において、qは、4である。
本発明の一態様において、rは、1〜8の整数である。本発明の一態様において、rは、1〜6の整数である。本発明の一態様において、rは、1〜4の整数である。本発明の一態様において、rは、1〜2の整数である。本発明の一態様において、rは、1である。
本発明の一態様において、sは、1〜8の整数である。本発明の一態様において、sは、1〜6の整数である。本発明の一態様において、sは、1〜4の整数である。本発明の一態様において、sは、1〜2の整数である。本発明の一態様において、sは、1である。本発明の一態様において、sは、2である。
R1及びR2は同一の基を有していてもよい。R1及びR2は互いに異なる基を有していてもよい。
「アルキル基」の例として、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、n−ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、n−ヘプチル基、1−メチルヘキシル基、2−メチルヘキシル基、3−メチルヘキシル基、4−メチルヘキシル基、5−メチルヘキシル基、1−エチルペンチル基、2−エチルペンチル基、3−エチルペンチル基、4,4−ジメチルペンチル基、1−プロピルブチル基、n−オクチル基等を挙げることができる。
「アルコキシ基」の例として、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペントキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、3−メチルブトキシ基、1−エチルプロポキシ基、1,1−ジメチルプロポキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、2,2−ジメチルプロポキシル基、n−ヘキシルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、4−メチルペンチルオキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1−エチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1−エチル−1−メチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、n−ヘプチルオキシ基、1−メチルヘキシルオキシ基、2−メチルヘキシルオキシ基、3−メチルヘキシルオキシ基、4−メチルヘキシルオキシ基、5−メチルヘキシルオキシ基、1−エチルペンチルオキシ基、2−エチルペンチルオキシ基、3−エチルペンチルオキシ基、4,4−ジメルペンチルオキシ基、1−プロピルブトキシ基、n−オクチルオキシ基等を挙げることができる。
「アルケニル基」の例として、エテニル基(ビニル基)、1−プロペニル基、2−プロペニル基(アリル基)、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、イソブテニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、1−オクテニル基、2−オクテニル基、3−オクテニル基、4−オクテニル基等を挙げることができる。
「アルケニルオキシ基」の例として、エテニルオキシ基(ビニルオキシ基)、1−プロペニルオキシ基、2−プロペニル基オキシ(アリルオキシ基)、1−ブテニルオキシ基、2−ブテニルオキシ基、3−ブテニルオキシ基、イソブテニルオキシ基、1−ペンテニルオキシ基、2−ペンテニルオキシ基、3−ペンテニルオキシ基、4−ペンテニルオキシ基、1−ヘキセニルオキシ基、2−ヘキセニルオキシ基、3−ヘキセニルオキシ基、1−オクテニルオキシ基、2−オクテニルオキシ基、3−オクテニルオキシ基、4−オクテニルオキシ基等を挙げることができる。
「アルキニル基」の例として、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基(プロパルギル基)、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−メチル−2−プロピニル基、2−メチル−3−ブチニル基、1−ペンチニル基 、2−ペンチニル基、
3−ペンチニル基、4−ペンチニル基、1−メチル−2−ブチニル基、2−メチル−3−ペンチニル基、1−ヘキシニル基、1,1−ジメチル−2−ブチニル基、1−オクチニル基、2−オクチニル基、3−オクチニル基、4−オクチニル基等を挙げることができる。
「アルキニルオキシ基」の例として、エチニルオキシ基、1−プロピニルオキシ基、2−プロピニルオキシ基(プロパルギルオキシ基)、1−ブチニルオキシ基、2−ブチニルオキシ基、3−ブチニルオキシ基、1−メチル−2−プロピニルオキシ基、2−メチル−3−ブチニルオキシ基、1−ペンチニルオキシ基 、2−ペンチニルオキシ基、3−ペンチニルオキシ基、4−ペンチニルオキシ基、1−メチル−2−ブチニルオキシ基、2−メチル−3−ペンチニルオキシ基、1−ヘキシニルオキシ基、1,1−ジメチル−2−ブチニルオキシ基、1−オクチニルオキシ基、2−オクチニルオキシ基、3−オクチニルオキシ基、4−オクチニルオキシ基等を挙げることができる。
「シクロアルキル基」の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等を挙げることができる。
「シクロアルケニル基」の例として、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基等を挙げることができる。
「シクロアルキニル基」の例として、シクロオクチニル基、シクロノニニル基、シクロデシニル基、シクロウンデシニル基、シクロドデシニル基等を挙げることができる。
「アリール基」の例として、フェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、ナフチル基、o−キシリル基、m−キシリル基、p−キシリル基などが挙げられる。
「アラルキル基」の例として、ベンジル基(フェニルメチル基)、フェネチル基(フェニルエチル基)などが挙げられる。
例えば、Y1はOである。
例えば、Y1はNR21である(ここにおいて、R21は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表す。)。
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
例えば、Z3はである。
例えば、Z3はNである。
例えば、Z3はCR54である(R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す。)。
例えば、Z2はOである。
例えば、Z2はNR61である(ここにおいて、R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)。
例えば、Y1はOである。
例えば、Y1はNR21である(ここにおいて、R21は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表す。)。
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
例えば、Z2はOである。
例えば、Z2はNR61である(ここにおいて、R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)。
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
例えば、Z2はOである。
例えば、Z2はNR61である(ここにおいて、R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)。
例えば、Z3はCHである。
例えば、Z3はNである。
例えば、Z3はCR54である(R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す。)。
例えば、YはOである。
例えば、YはSeである。
例えば、ZはS、SO若しくはSO2である。
例えば、ZはOである。
例えば、ZはSeである。
例えば、YはOである。
例えば、YはSeである。
例えば、ZはS、SO若しくはSO2である。
例えば、ZはOである。
例えば、ZはSeである。
−ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オクチル基、カルボキシメチル基、2−カルボキシエチル基、3−ヒドロキシ−1−プロピル基、アミノメチル基、2−アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2−ヒドロキシエチル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、及びn−ブトキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2−プロペニル(アリル)基、及び3−ブテニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2−プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3−ブテニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2−プロピニル基、及び3−ブチニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2−プロピニルオキシ基、及び3−ブチニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1−シクロプロペニル基、1−シクロブテニル基、1−シクロペンテニル基、及び1−シクロヘキセニル基
−ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基(−CH2F)、ジフルオロメチル基(−CHF2)、クロロメチル基(−CH2Cl)、ブロモメチル基(−CH2Br)、ヨードメチル基(−CH2I)、トリフルオロメチル基(−CF3)、トリクロロメチル基(−CCl3)、トリブロモメチル基(−CBr3)、トリヨードメチル基(−CI3)、2,2,2−トリフルオロエチル基(−CH2CF3)、2,2,2−トリクロロエチル基(−CH2CCl3)、2,2,2−トリブロモエチル基(−CH2CBr3)、2,2,2−トリヨードエチル基(−CH2CI3)、及びペンタフルオロエチル基(−C2F5)
−ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基(−OCH2F)、ジフルオロメトキシ基(−OCHF2)、クロロメトキシ基(−OCH2Cl)、ブロモメトキシ基(−OCH2Br)、ヨードメトキシ基(−OCH2I)、トリフルオロメトキシ基(−OCF3)、トリクロロメトキシ基(−OCCl3)、トリブロモメトキシ基(−OCBr3)、トリヨードメトキシ基(−OCI3)、2,2,2−トリフルオロエトキシ基(−OCH2CF3)、2,2,2−トリクロロエトキシ基(−OCH2CCl3)、2,2,2−トリブロモエトキシ基(−OCH2CBr3)、2,2,2−トリヨードエトキシ基(−OCH2CI3)、及びペンタフルオロエトキシ基(−OC2F5)
−シアノ基
−ヒドロキシ基
−アミノ基
−ニトロ基
−カルボキシル基
−置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−1−イル基、及びナフタレン−2−イル基
−置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル−1−プロピル基
前記式(I−4−a)の定義において、例えば、「5−F−Ph=」は、ベンゼン環の5位がフッ素(F)で置換された2価の基(フェニレン基)を表す。
前記式(I−4−a)の定義において、例えば、「(3,4,5及び6位の任意の2か所)−(MeO)2−Ph=」は、ベンゼン環の3,4,5及び6位のうちいずれか任意の2か所がメトキシ基(−OCH3)で置換された2価の基(フェニレン基)を表す。
式(I)において、環Aがベンゼン環であって、R1及びR2が隣接して環Aに置換しており、R1の置換位置を1位とし、R2の置換位置を2位とした場合に、Xが、水素原子、3−フルオロ基、4−フルオロ基、5−フルオロ基、6−フルオロ基、3−クロロ基、4−クロロ基、5−クロロ基、6−クロロ基、3−ブロモ基、4−ブロモ基、5−ブロモ基、6−ブロモ基、3−ヨード基、4−ヨード基、5−ヨード基、6−ヨード基、3−メチル基、4−メチル基、5−メチル基、6−メチル基、3−エチル基、4−エチル基、5−エチル基、6−エチル基、3−n−プロピル基、4−n−プロピル基、5−n−プロピル基、6−n−プロピル基、3−n−ブチル基、4−n−ブチル基、5−n−ブチル基、6−n−ブチル基、3−t−ブチル基、4−t−ブチル基、5−t−ブチル基、6−t−ブチル基、3−メトキシ基、4−メトキシ基、5−メトキシ基、6−メトキシ基、3−エトキシ基、4−エトキシ基、5−エトキシ基、6−エトキシ基、3−トリフルオロメチル基、4−トリフルオロメチル基、5−トリフルオロメチル基、6−トリフルオロメチル基、3−ペンタフルオロエチル基、4−ペンタフルオロエチル基、5−ペンタフルオロエチル基、6−ペンタフルオロエチル基、3−トリフルオロメトキシ基、4−トリフルオロメトキシ基、5−トリフルオロメトキシ基、6−トリフルオロメトキシ基、3−ペンタフルオロエトキシ基、4−ペンタフルオロエトキシ基、5−ペンタフルオロエトキシ基、6−ペンタフルオロエトキシ基、3−シアノ基、4−シアノ基、5−シアノ基、6−シアノ基、3−ヒドロキシ基、4−ヒドロキシ基、5−ヒドロキシ基、6−ヒドロキシ基、3−アミノ基、4−アミノ基、5−アミノ基、6−アミノ基、3−ニトロ基、4−ニトロ基、5−ニトロ基、6−ニトロ基、3−カルボキシル基、4−カルボキシル基、5−カルボキシル基、6−カルボキシル基、3,4−ジフルオロ基、3,5−ジフルオロ基、3,6−ジフルオロ基、4,5−ジフルオロ基、4,6−ジフルオロ基、5,6−ジフルオロ基、3,4−ジクロロ基、3,5−ジクロロ基、3,6−ジクロロ基、4,5−ジクロロ基、4,6−ジクロロ基、5,6−ジクロロ基、3,4−ジブロモ基、3,5−ジブロモ基、3,6−ジブロモ基、4,5−ジブロモ基、4,6−ジブロモ基、5,6−ジブロモ基、3,4−ジメチル基、3,5−ジメチル基、3,6−ジメチル基、4,5−ジメチル基、4,6−ジメチル基、5,6−ジメチル基、3,4−ジエチル基、3,5−ジエチル基、3,6−ジエチル基、4,5−ジエチル基、4,6−ジエチル基、5,6−ジエチル基、3,4−ジ−n−プロピル基、3,5−ジ−n−プロピル基、3,6−ジ−n−プロピル基、4,5−ジ−n−プロピル基、4,6−ジ−n−プロピル基、5,6−ジ−n−プロピル基、3,4−ジ−n−ブチル基、3,5−ジ−n−ブチル基、3,6−ジ−n−ブチル基、4,5−ジ−n−ブチル基、4,6−ジ−n−ブチル基、5,6−ジ−n−ブチル基、3,4−ジシアノ基、3,5−ジシアノ基、3,6−ジシアノ基、4,5−ジシアノ基、4,6−ジシアノ基、5,6−ジシアノ基、3,4−ジヒドロキシ基、3,5−ジヒドロキシ基、3,6−ジヒドロキシ基、4,5−ジヒドロキシ基、4,6−ジヒドロキシ基、5,6−ジヒドロキシ基、3,4−ジアミノ基、3,5−ジアミノ基、3,6−ジアミノ基、4,5−ジアミノ基、4,6−ジアミノ基、5,6−ジアミノ基、3,4−ジニトロ基、3,5−ジニトロ基、3,6−ジニトロ基、4,5−ジニトロ基、4,6−ジニトロ基、5,6−ジニトロ基、3,4−ジメトキシ基、3,5−ジメトキシ基、3,6−ジメトキシ基、4,5−ジメトキシ基、4,6−ジメトキシ基、5,6−ジメトキシ基、3,4−ジエトキシ基、3,5−ジエトキシ基、3,6−ジエトキシ基、4,5−ジエトキシ基、4,6−ジエトキシ基、5,6−ジエトキシ基、3,4−ジトリフルオロメチル基、3,5−ジトリフルオロメチル基、3,6−ジトリフルオロメチル基、4,5−ジトリフルオロメチル基、4,6−ジトリフルオロメチル基、5,6−ジトリフルオロメチル基、3,4,5−トリフルオロ基、3,4,6−トリフルオロ基、4,5,6−トリフルオロ基、3,4,5−トリクロロ基、3,4,6−トリクロロ基、4,5,6−トリクロロ基、3,4,5,6−テトラフルオロ基又は3,4,5,6−テトラクロロ基から選択される。
また、式(I)で表される本発明の化合物を構成する1個若しくは2個以上の原子が同位体である化合物、及びその薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、75Br、76Br、77Br、82Br、及び37Clなどが挙げられる。
したがって、本発明の一側面は、式(I)の化合物、式(I)、式(I−0a)、式(I−0a−1)〜(I−0a−3)、式(I−0b)、式(I−0c)、式(I−0d)、式(I−0c−1)、式(I−0d−1)、式(I−1)、式(I−2)、式(I−3)、式(1−3−a)、式(1−3−b)、式(1−3−c)、式(1−3−d)、式(1−3−e)、式(1−3−f)、式(1−3−g)、又は式(I−3−h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤である。
本発明の他の一側面は、式(I)、式(I−0a)、式(I−0a−1)〜(I−0a−3)、式(I−0b)、式(I−0c)、式(I−0d)、式(I−0c−1)、式(I−0d−1)、式(I−1)、式(I−2)、式(I−3)、式(1−3−a)、式(1−3−b)、式(1−3−c)、式(1−3−d)、式(1−3−e)、式(1−3−f)、式(1−3−g)、又は式(I−3−h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む医薬組成物である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I−0a)、式(I−0a−1)〜(I−0a−3)、式(I−0b)、式(I−0c)、式(I−0d)、式(I−0c−1)、式(I−0d−1)、式(I−1)、式(I−2)、式(I−3)、式(1−3−a)、式(1−3−b)、式(1−3−c)、式(1−3−d)、式(1−3−e)、式(1−3−f)、式(1−3−g)、又は式(I−3−h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I−0a)、式(I−0a−1)〜(I−0a−3)、式(I−0b)、式(I−0c)、式(I−0d)、式(I−0c−1)、式(I−0d−1)、式(I−1)、式(I−2)、式(I−3)、式(1−3−a)、式(1−3−b)、式(1−3−c)、式(1−3−d)、式(1−3−e)、式(1−3−f)、式(1−3−g)、又は式(I−3−h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む抗腫瘍剤である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I−0a)、式(I−0a−1)〜(I−0a−3)、式(I−0b)、式(I−0c)、式(I−0d)、式(I−0c−1)、式(I−0d−1)、式(I−1)、式(I−2)、式(I−3)、式(1−3−a)、式(1−3−b)、式(1−3−c)、式(1−3−d)、式(1−3−e)、式(1−3−f)、式(1−3−g)、又は式(I−3−h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む医薬キットである。
また、本発明の化合物を注射剤として使用する場合、当該化合物を特定の組織に集中させるために注射用のリポソームや高分子ミセルを利用することもできる。注射用のリポソームは、リン脂質を基本とする脂質二分子膜からなる閉鎖型小胞で、脂質膜の部分と水の層の部分の両方から成り立っているため、脂溶性薬物と水溶性薬物をともに包含することができる。リポソームの粒子径は一般に数μm以下であり、注射剤を製造する場合に利用することができる。一方、高分子ミセルの粒径は非常に小さく(10〜100nm)、内核と外殻の明確な二層構造をもつために、外殻により生体との相互作用を通して体内動態・分布を決定し、内核には薬物を物理的あるいは化学的に封入することができる。ポリエチレングリコールを外殻にもつ抗ガン剤内包ミセルは、がん組織に対して、選択的に薬剤を集中させることにより十分な効果を示すと同時に、副作用の低減を図ることができる。このため、かかる化合物を内包した高分子ミセルは、DDS(ドラッグ・デリバリー・システム)製剤として好都合である。
更に、公知の細胞分裂抑制薬、抗浸潤薬、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生薬、血管損傷薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト等を併用することもできる。
酸をメチルエステル化した。)。カルボニル基の還元やアルコール基のハロゲン化については、一般的な有機化学で使用する還元剤やハロゲン化試薬等により合成可能である。またいずれの工程も有機化学で汎用される保護・脱保護による精製等も適応可能である。
以下に、一般的合成法の例として3つのスキームを掲げる。
化合物(i-a)又は化合物(i-b)を有機溶媒(例えば、THF、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液を還元剤(例えば、LiAlH4(水素化アルミニウムリチウム)、NaBH4(1508299713358_13)、DIBAH(1508299713358_14)等)を含む溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に加えて、撹拌後、加熱還流する。反応混合物を乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(ii)を得る。この合成は、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
化合物(ii)を有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物)に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン(PHal3:HalはCl、Br又はIを表す)を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒(例えば、酢酸エチル)とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(iii)を得る。この合成も、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
化合物(iii)を有機溶媒(例えば、THF、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液に上記式Z=C(NHR41)(NR42R43)で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-1)を得る。
上記式H2N−(CH2)S−R6で示される化合物をホルムアルデヒドの溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に加え撹拌後、化合物(iv)の溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)を加えて撹拌する。得られる反応混合物に有機溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等)を加えて減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-2)を得る。
上記式(v)で示される化合物を有機溶媒(例えば、THF、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られる溶液に、上記式R5−(CH2)q−NH2で示される化合物を加え撹拌する。得られる反応液を減圧濃縮後、水を加え有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物等)にて抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物(vi)を得る。
化合物(vi)を有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物)に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン(PHal3:HalはCl、Br又はIを表す)を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒(例えば、酢酸エチル)とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(vii)を得る。
化合物(vii)を有機溶媒(例えば、THF、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液に上記式Z=C(NHR41)(NR42R43)で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-3-a)を得る。
核磁気共鳴スペクトル (NMR) は、JEOL JNM-GSX400またはJEOL JNM-ECA500にて測定し、化学シフト値はテトラメチルシランを内部標準物質として ppm で、カップリングコンスタント J 値は Hz で表示した。また、NMR における略号は、s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet of doublets), br (broad), brs (broad singlet) を用いた。液体クロマトグラム−質量分析 (LC/MS) には、Waters Quattro micro, Waters 2795 separations module, 2996 photodiode array detectorを用いた。カラムには、XBridgeTM C18-AR-II 5μM (size 2.1×50 mm, Waters) を用い、移動相Aに0.1 % AcOH、移動相Bに100 % CH3CNを用い、1.0 mL/minの流速で 5 分測定した。グラジエントの割合の体積比 (v/v) で、A : B = 9 :1 から4分後にA : B = 0 : 10 になる条件で分析した。カラムクロマトグラフィーには、Wakogel C-200 (100-200 mesh,和光純薬)、Chromatorex NH (100-200 mesh, 富士シリシア化学)、フラッシュカラムクロマトグラフィーには SNAP KP-sil (Biotage)、YAMAZEN YFLC-5404-FC (山善)、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーにはSephadex LH-20 (GE Healthcare) を用いた。分取用薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (1.0 mm, Merk)を用いた。薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (0.25 mm, Merk) 、NHTLC−PLZTE(0.25 mm, 富士シリシア化学)を用いた。市販の試薬および溶媒は、未精製のまま反応に使用した。
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Naphthalene-1,2-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-t-Bu-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物4 (159 mg, 73 % yield) を白色の結晶として得た。
LC-MS: >99% purity, RT 0.55 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
mg, 6.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物5 (1.29 g, 92 % yield) を黄白色の結晶として得た。
LC-MS:>99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 307 (M+H)+.
(3,4,5,6-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.25 (6H, brs), 4.67 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
(4-Chloro-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
LC-MS:>99% purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 289 (M + H)+.
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(N,N’-dimethylcarbamimidothioate) dihydrochloride
LC-MS: >99% purity, RT 0.57 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
1,2-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
LC-MS:>99% purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 545 (M + H)+.
(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
LC-MS:>99% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 335 (79BrM + H)+, 333 (77BrM + H)+.
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(metylcarbamimidothioate) dihydrochloride
LC-MS: >99% purity, RT 0.39 min, MS (m/z): 283 (M + H)+.
(4-Methyl-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19(1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.64 (2H, s), 2.34 (3H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 269 (M + H)+.
(3-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
LC-MS:>99% purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.
1,2-Bis{[(5-benzyl-1,4,5,6-tetrahydoro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 517 (M + H)+.
Thiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.07 (6H, brs), 7.62 (2H, s), 4.51 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
1,2-Bis[(pyrimidin-2-ylthio)methyl]benzene
LC-MS: >99% purity, RT 3.45 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(4-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(2,5-dichlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.70 min, MS (m/z): 655 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(3-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.76 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(4-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.87 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(2,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(3,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(3,4-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(2,5-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 3.10 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(4-ethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 577 (M + H)+.
1,2-Bis{{[5-(2,4-dimethoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 637 (M + H)+.
1,2-Bis(((5-(2-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
1,2-Bis{[(5-methylcyclohexyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 529 (M + H)+.
2,2'-((1,2-phenylenebis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(pyrimidine-4,6(1H,5H)-dione)
LC-MS: >99% purity, RT 1.96 min, MS (m/z): 391 (M + H)+.
Thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)-1H-indole-3-carboxylate hydrobromide
LC-MS: >99% purity, RT 2.39 min, MS (m/z): 188 (M - OH)+.
LC-MS: >99% purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 264 (M + H)+.
3,4-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}thiophene dihydrochloride
LC-MS: >99% purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 551 (M + H)+.
Pyridine-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
LC-MS: >99% purity, RT 1.23 min, MS (m/z): 196 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.58 min, MS (m/z): 266 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 256 (M + H)+.
(4-Methoxy-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
LC-MS: >99% purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 285 (M + H)+.
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
LC-MS: >99% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 324 (M + H)+.
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: >99% purity, RT 3.87 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: >99% purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 752 (M + H)+.
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 763 (M + H)+.
1,2-bis(((5-(2-(thiophen-2-yl)ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(4-chlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.13 min, MS (m/z): 586 (M + H)+.
1,2-bis(((5-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
LC-MS: >99% purity, RT 1.91 min, MS (m/z): 653 (M + H)+.
1,2-bis(((5-(3,4-difluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 589 (M + H)+.
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.50 min, MS (m/z): 573 (M + H)+.
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
LC-MS: >99% purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 553 (M + H)+.
(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate dihydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.97 min, MS (m/z): 189 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 323 (M+H)+
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: >99 % purity, RT 2.47 min, MS (m/z): 751 (M+H)+
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: >99 % purity, RT 3.32 min, MS (m/z): 682 (M+H)+
(4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate)
LC-MS: >99 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 644 (M+H)+
6,6'-(((4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 86 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 597 (M+H)+
2-(2-(carbamimidoylthio)ethyl)benzyl carbamimidothioate dihydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.59 min, MS (m/z): 231 (M+Na)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.88 min, MS (m/z): 135 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 269 (M+H)+
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 75 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 609 (M+H)+
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: RT 2.42 min, MS (m/z): 693 (M+H)+
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 733 (M+H)+
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)benzoate hydrochloride
LC-MS: >99 % purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 95 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 723 (M+H)+
(4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: RT 3.82 min, MS (m/z): 663 (M+H)+
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.69 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
(E)-S-(2-(((N'-(3-Chloro-4-fluorophenyl)carbamimidoyl)thio)methyl)benzyl) carbamothioate hydrobromide
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.28 (7H, m), 4.68 (2H, s), 4.19 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 384 (M+H)+
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
ることにより表題の化合物60 (14.7 mg, 5 % yield) を白色結晶として得た。
LC-MS: 95 % purity, RT 2.19 min, MS (m/z): 637 (M+H)+
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 72 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 627 (M+H)+
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 162 (M-OH)+
2.78 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.09 min, MS (m/z): 243 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 238 (M+H)+
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 4.11 min, MS (m/z): 548 (M+H)+
2-(2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 270 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 333 (M+H)+
2-(2-((Cyclohexylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 262 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.87 min, MS (m/z): 320 (M+H)+
2-(2-((2-chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.64 min, MS (m/z): 367 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
2-(2-((4-Cyanobenzyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.03 min, MS (m/z): 281 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.74 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
2-(2-((4-Chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.92 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.68 min, MS (m/z): 367 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.11 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
2-(2-((2-Cyclohexylethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 276 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 4.05 min, MS (m/z): 340 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.49 min, MS (m/z): 334 (M+H)+
2-(2-((3,4-Dichlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.12 (6H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.48-3.43 (2H, m), 2.73-2.70 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.01 min, MS (m/z): 402 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.55 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
2-(2-((Cyclopropylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 220 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.90 min, MS (m/z): 284 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 278 (M+H)+
2-(2-Oxo-2-((4-phenylbutyl)amino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.18 min, MS (m/z): 298 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.84 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 356 (M+H)+
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
5-Bromo-2-((cyclohexylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1to 1 : 1) で精製することにより化合物74b (210 mg, 13% yield) を白色結晶として得た。
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 327 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 386 (M+H)+
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: RT 1.70 min, MS (m/z): 525 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.61 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.79 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 0.51 min, MS (m/z): 191 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 249 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-chlorophenethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 370 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 428 (M+H)+
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.83 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.21 min, MS (m/z): 366 (M+H)+
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.13 min, MS (m/z): 355 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.01 min, MS (m/z): 414 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 542 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.24 min, MS (m/z): 568 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 340 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.20 min, MS (m/z): 526 (M+H)+
5-Bromo-2-((2,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: 81 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.53 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J= 2.8 Hz), 4.58 (2H, s), 4.20 (1H, t, J= 6.8 Hz), 2.35 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 336 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 522 (M+H)+
2-(Methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.49 min, MS (m/z): 166 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 224 (M+H)+
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 285 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
5-Bromo-2-((3,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Hz), 7.46-7.43 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.79 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 3.85 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.46 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 6.76 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate)
dihydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.51 min, MS (m/z): 479 (M+H)+
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 249 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.92 min, MS (m/z): 325 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 8.23 min, MS (m/z): 382 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 5.99 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
(2-(Methylcarbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 0.58 min, MS (m/z): 182 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 250 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.81 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
(3-(Methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
(2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 6.72 min, MS (m/z): 454 (M+H)+
5-bromo-2-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.77 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 214 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 404 (M+H)+
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 0.65 min, MS (m/z): 372 (M+H)+
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.81 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
s), 4.54 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.08 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 456 (M+H)+
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.40 min, MS (m/z): 391 (M+H)+
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
LC-MS:>99% purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 349 (M+H)+.
(4-Chloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
LC-MS:>99% purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 385 (M+H)+.
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
LC-MS: RT 2.06 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
2-Bromo-6-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 5.95 min, MS (m/z): 215 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.80 min, MS (m/z): 404 (M+H)+
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
LC-MS: 96% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 403 (M+H)+.
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
5-Bromo-2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.35 min, MS (m/z): 389 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.72 min, MS (m/z): 447 (M+H)+
5-Bromo-2-((2-methoxyethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.65 min, MS (m/z): 289 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.72 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
5-Bromo-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.21 min, MS (m/z): 373 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.24 min, MS (m/z): 431 (M+H)+
4-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 400 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.14 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.84 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 92 % purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 464 (M+H)+
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 91 % purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 547 (M+H)+
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 3.03 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 4.19 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 2.02 min, MS (m/z): 536 (M+H)+
(4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 4.72 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: 90 % purity, RT 3.39 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: 93 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 461 (M+H)+
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: >99 % purity, RT 1.60 min, MS (m/z): 485 (M+H)+
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: 92 % purity, RT 3.74 min, MS (m/z): 530 (M+H)+
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: 95 % purity, RT 3.22 min, MS (m/z): 497 (M+H)+
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (6H, brs), 7.67-7.63 (2H, m), 4.64 (4H, brs).
LC-MS:>99% purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 291 (M + H)+.
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: 91 % purity, RT 3.41 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
6,6'-(((4-fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 85 % purity, RT 2.36 min, MS (m/z): 701 (M+H)+
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: 97 % purity, RT 4.47 min, MS (m/z): 581 (M+H)+
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: 95 % purity, RT 4.48 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: 93 % purity, RT 4.79 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: 98 % purity, RT 2.78 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(p-tolyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
LC-MS: 99 % purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 504 (M+H)+
LC-MS: 89% purity, RT 2.31 min, MS (m/z): 691 (M + H)+.
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 91 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 699 (M+H)+
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 87 % purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
1,2-Bis(((5-(4-(Trifluoromethyl)phenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
LC-MS: 90 % purity, RT 2.18 min, MS (m/z): 681 (M + H)+.
LC-MS: 92 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 87 % purity, RT 2.26 min, MS (m/z): 701 (M + H)+.
1,2-Bis(((5-(3-Chloro-4-fluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
LC-MS: 96 % purity, RT 1.88 min, MS (m/z): 622 (M+H)+
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 75 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 641 (M+H)+
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 96 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 623 (M+H)+
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 80 % purity, RT 1.86 min, MS (m/z): 685 (M+H)+
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 81% purity, RT 2.35 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
LC-MS: 84 % purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 700 (M+H)+
Benzo[b]thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
LC-MS: 95% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
LC-MS: 78% purity, RT 2.52 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
LC-MS: 86% purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 675 (M + H)+.
in vitro 化合物評価実験方法
以下のプロトコールに従って、in vitro による化合物の評価を行った。
rhIDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(rhIDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度−バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度−バックグランドの吸光度)}×100
rhTDO反応溶液(0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5mMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhTDO (2μL) )176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37℃で10分間プレインキュベートした後、20 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心(15,000 rpm, 5 min, 24 ℃)して、上清150μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhTDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(rhTDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度−バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度−バックグランドの吸光度)}×100
アッセイ用培地(D-MEM; Wako 040-30095, 5% FBS, 50units/mL penicillin, 50μg/mLstreptomycin, 2mM L-glutamine)に懸濁したA431細胞(3.0×105 cells/mL)を、透明な96穴平底プレートに100μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてトリプトファン含有培地(アッセイ用培地にL-tryptophanを178 μMになるように添加)を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、トリプトファン含有培地で希釈した100 ng/mL IFN-γを10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK(モレキュラーデバイス)を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、キヌレニン定量試薬(7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 )を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A431細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(A431細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度−バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度−バックグランドの吸光度)}×100
アッセイ用培地(PRMI-1640; Wako 186-02155, 5% FBS, 50 units/mL penicillin, 50μg/mL streptomycin)に懸濁したA172細胞(3.0×105 cells/mL)を、透明な96穴平底プレートに100 μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてアッセイ用培地を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、5mMトリプトファン水溶液(L-tryptophanの最終濃度524 μM)を10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK(モレキュラーデバイス)を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、キヌレニン定量試薬(7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 )を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A172細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(A172細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度−バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度−バックグランドの吸光度)}×100
表2から明らかな通り、本発明の化合物は、優れたIDO及び/又はTDOの阻害活性を有する。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤と抗PD-1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、11日後平均腫瘍サイズ212mm3時点で1群6〜8匹の6群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kg のEpacadostat、化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、第15から19日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、4、8、11、15、18日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図1に示す。
○:経口投与用溶媒とPBS、●:経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□:EpacadostatとPBS、■:Epacadostatと抗PD-1抗体、△:化合物1とPBS、▲:化合物1と抗PD1抗体。
CT-26CL25大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
8週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26CL25を皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ185mm3時点で1群8匹の4群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒、40mg/kgの化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物1はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図2に示す。
○:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、△:化合物1と5%ブドウ糖液、▲:化合物1とオキサリプラチン。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1、化合物15、化合物29とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ139mm3時点で1群6匹の5群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物1、化合物15、化合物29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。溶媒群、化合物1、化合物15はDMSO:PEG400:PBS=10:40:150、化合物29はDMSO:PEG400:PBS=20:80:50の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図3に示す。
○:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、▲:化合物1とオキサリプラチン、■:化合物15とオキサリプラチン、×:化合物29とオキサリプラチン。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後腫瘍サイズ41〜427mm3の範囲で1群6匹の群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgのEpacadostat、化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図4に示す。(同一薬剤について複数回の実験を行ったものは合算した。)
●に実線:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、■に実線:化合物37とオキサリプラチン、▲に実線:Epacadostatとオキサリプラチン、Xに実線:化合物31とオキサリプラチン、○に実線:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、□に実線:化合物7とオキサリプラチン、△に実線:化合物15とオキサリプラチン、米に実線:化合物1とオキサリプラチン、●に破線:化合物50とオキサリプラチン、■に破線:化合物52とオキサリプラチン、▲に破線:化合物76とオキサリプラチン、Xに破線:化合物95とオキサリプラチン、○に破線:化合物33とオキサリプラチン、□に破線:化合物49とオキサリプラチン、△に破線:化合物2とオキサリプラチン、+に実線:化合物10とオキサリプラチン、長方形に実線:化合物36とオキサリプラチン、●に点線:化合物103とオキサリプラチン、■に点線:化合物38とオキサリプラチン、▲に点線:化合29とオキサリプラチン
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物29,38と抗PD1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ250 mm3時点で1群6匹の6群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物29,38は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物29, 38は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図5に示す。
●に実線:経口投与用溶媒とPBS、Xに点線:経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□に実線:化合物29とPBS、■に実線:化合物29と抗PD1抗体、△に破線:化合物38とPBS、▲に破線:化合物38と抗PD1抗体
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物103と抗PD1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ176mm3時点で1群8匹の3群に分け、薬剤の経口投与(40mg/kgの化合物103は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)、静脈投与(5%ブドウ糖液は、1日1回、第1、8日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物103は0.5% Methyl Celluloseに懸濁した。結果を図6に示す。
●に実線: 5%ブドウ糖液とPBS、Xに点線:5%ブドウ糖液と抗PD1抗体、○に実線:化合物103と抗PD1抗体
[1] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0〜6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2〜6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
又は式(III)
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1〜8の整数を表し、
pは、0〜8の整数を表し、
qは、1〜8の整数を表し、
rは、1〜8の整数を表し、
sは、1〜8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、−CONH2、又は
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる)
−ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オクチル基、カルボキシメチル基、2−カルボキシエチル基、3−ヒドロキシ−1−プロピル基、アミノメチル基、2−アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2−ヒドロキシエチル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、及びn−ブトキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2−プロペニル(アリル)基、及び3−ブテニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2−プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3−ブテニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2−プロピニル基、及び3−ブチニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2−プロピニルオキシ基、及び3−ブチニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1−シクロプロペニル基、1−シクロブテニル基、1−シクロペンテニル基、及び1−シクロヘキセニル基
−ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、2,2,2−トリブロモエチル基、2,2,2−トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基−ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、2,2,2−トリブロモエトキシ基、2,2,2−トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
−シアノ基
−ヒドロキシ基
−アミノ基
−ニトロ基
−カルボキシル基
−置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−1−イル基、及びナフタレン−2−イル基
−置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル−1−プロピル基
R1、及びR2を除いた下記式(I−4−a)
式(I)において、環Aがベンゼン環であって、R1及びR2が隣接して環Aに置換しており、R1の置換位置を1位とし、R2の置換位置を2位とした場合に、Xが、水素原子、3−フルオロ基、4−フルオロ基、5−フルオロ基、6−フルオロ基、3−クロロ基、4−クロロ基、5−クロロ基、6−クロロ基、3−ブロモ基、4−ブロモ基、5−ブロモ基、6−ブロモ基、3−ヨード基、4−ヨード基、5−ヨード基、6−ヨード基、3−メチル基、4−メチル基、5−メチル基、6−メチル基、3−エチル基、4−エチル基、5−エチル基、6−エチル基、3−n−プロピル基、4−n−プロピル基、5−n−プロピル基、6−n−プロピル基、3−n−ブチル基、4−n−ブチル基、5−n−ブチル基、6−n−ブチル基、3−t−ブチル基、4−t−ブチル基、5−t−ブチル基、6−t−ブチル基、3−メトキシ基、4−メトキシ基、5−メトキシ基、6−メトキシ基、3−エトキシ基、4−エトキシ基、5−エトキシ基、6−エトキシ基、3−トリフルオロメチル基、4−トリフルオロメチル基、5−トリフルオロメチル基、6−トリフルオロメチル基、3−ペンタフルオロエチル基、4−ペンタフルオロエチル基、5−ペンタフルオロエチル基、6−ペンタフルオロエチル基、3−トリフルオロメトキシ基、4−トリフルオロメトキシ基、5−トリフルオロメトキシ基、6−トリフルオロメトキシ基、3−ペンタフルオロエトキシ基、4−ペンタフルオロエトキシ基、5−ペンタフルオロエトキシ基、6−ペンタフルオロエトキシ基、3−シアノ基、4−シアノ基、5−シアノ基、6−シアノ基、3−ヒドロキシ基、4−ヒドロキシ基、5−ヒドロキシ基、6−ヒドロキシ基、3−アミノ基、4−アミノ基、5−アミノ基、6−アミノ基、3−ニトロ基、4−ニトロ基、5−ニトロ基、6−ニトロ基、3−カルボキシル基、4−カルボキシル基、5−カルボキシル基、6−カルボキシル基、3,4−ジフルオロ基、3,5−ジフルオロ基、3,6−ジフルオロ基、4,5−ジフルオロ基、4,6−ジフルオロ基、5,6−ジフルオロ基、3,4−ジクロロ基、3,5−ジクロロ基、3,6−ジクロロ基、4,5−ジクロロ基、4,6−ジクロロ基、5,6−ジクロロ基、3,4−ジブロモ基、3,5−ジブロモ基、3,6−ジブロモ基、4,5−ジブロモ基、4,6−ジブロモ基、5,6−ジブロモ基、3,4−ジメチル基、3,5−ジメチル基、3,6−ジメチル基、4,5−ジメチル基、4,6−ジメチル基、5,6−ジメチル基、3,4−ジエチル基、3,5−ジエチル基、3,6−ジエチル基、4,5−ジエチル基、4,6−ジエチル基、5,6−ジエチル基、3,4−ジ−n−プロピル基、3,5−ジ−n−プロピル基、3,6−ジ−n−プロピル基、4,5−ジ−n−プロピル基、4,6−ジ−n−プロピル基、5,6−ジ−n−プロピル基、3,4−ジ−n−ブチル基、3,5−ジ−n−ブチル基、3,6−ジ−n−ブチル基、4,5−ジ−n−ブチル基、4,6−ジ−n−ブチル基、5,6−ジ−n−ブチル基、3,4−ジシアノ基、3,5−ジシアノ基、3,6−ジシアノ基、4,5−ジシアノ基、4,6−ジシアノ基、5,6−ジシアノ基、3,4−ジヒドロキシ基、3,5−ジヒドロキシ基、3,6−ジヒドロキシ基、4,5−ジヒドロキシ基、4,6−ジヒドロキシ基、5,6−ジヒドロキシ基、3,4−ジアミノ基、3,5−ジアミノ基、3,6−ジアミノ基、4,5−ジアミノ基、4,6−ジアミノ基、5,6−ジアミノ基、3,4−ジニトロ基、3,5−ジニトロ基、3,6−ジニトロ基、4,5−ジニトロ基、4,6−ジニトロ基、5,6−ジニトロ基、3,4−ジメトキシ基、3,5−ジメトキシ基、3,6−ジメトキシ基、4,5−ジメトキシ基、4,6−ジメトキシ基、5,6−ジメトキシ基、3,4−ジエトキシ基、3,5−ジエトキシ基、3,6−ジエトキシ基、4,5−ジエトキシ基、4,6−ジエトキシ基、5,6−ジエトキシ基、3,4−ジトリフルオロメチル基、3,5−ジトリフルオロメチル基、3,6−ジトリフルオロメチル基、4,5−ジトリフルオロメチル基、4,6−ジトリフルオロメチル基、5,6−ジトリフルオロメチル基、3,4,5−トリフルオロ基、3,4,6−トリフルオロ基、4,5,6−トリフルオロ基、3,4,5−トリクロロ基、3,4,6−トリクロロ基、4,5,6−トリクロロ基、3,4,5,6−テトラフルオロ基又は3,4,5,6−テトラクロロ基から選択される。
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための[20]に記載の医薬キット。
Claims (31)
- 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0〜6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2〜6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
- 式(II)中、R21とR22又はR23が、結合して環を形成した官能基が、下記式(IV)
- R1が以下に示す基からなる群、
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1〜8の整数を表し、
pは、0〜8の整数を表し、
qは、1〜8の整数を表し、
rは、1〜8の整数を表し、
sは、1〜8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、−CONH2、又は
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
- R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合している、請求項1から請求項3までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が同一の基を有する、請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- 式(I)で表される化合物中、R1及びR2が、式(II)で表される基であり、式(II)中、R11及びR12は、水素原子であり、Y1がNR21を表し、及びr1が1である請求項5に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が、異なる基を有する、請求項1から請求項4までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- 下記式を有する、請求項8に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる) - 環Aが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、請求項1から請求項9までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- Xが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1−C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1−C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2−C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2−C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2−C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2−C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3−C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3−C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3−C8シクロアルキニル基、C1−C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6−C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6−C10、アルキレン部分の炭素数はC1−C4)からなる群より選択される、請求項1から請求項10までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- Xが、下記の群から選択される基である、請求項1から請求項11までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
−ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オクチル基、カルボキシメチル基、2−カルボキシエチル基、3−ヒドロキシ−1−プロピル基、アミノメチル基、2−アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2−ヒドロキシエチル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、及びn−ブトキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2−プロペニル(アリル)基、及び3−ブテニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2−プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3−ブテニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2−プロピニル基、及び3−ブチニル基
−置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2−プロピニルオキシ基、及び3−ブチニルオキシ基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
−置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1−シクロプロペニル基、1−シクロブテニル基、1−シクロペンテニル基、及び1−シクロヘキセニル基
−ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、2,2,2−トリブロモエチル基、2,2,2−トリヨードエチル基又はペンタフルオロエチル基−ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、2,2,2−トリブロモエトキシ基、2,2,2−トリヨードエトキシ基又はペンタフルオロエトキシ基
−シアノ基
−ヒドロキシ基
−アミノ基
−ニトロ基
−カルボキシル基
−置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−1−イル基、及びナフタレン−2−イル基
−置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル−1−プロピル基 - 環Aがベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I−4)の化合物において、
R1、及びR2を除いた下記式(I−4−a)
- 請求項1から請求項14までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から請求項14までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤。
- 請求項1から請求項14までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
- 抗腫瘍剤である請求項17に記載の治療剤。
- 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項18に記載の抗腫瘍剤。
- (a)請求項1から請求項14までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。 - (a)請求項1から請求項14までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための請求項20に記載の医薬キット。 - 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項21に記載のキット。
- 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、請求項1から請求項14までのいずれか1項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- 腫瘍の治療で使用されるための、請求項23に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項24に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための請求項1から請求項14までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 腫瘍を治療する医薬を製造するための請求項26に記載の使用。
- 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項27に記載の使用。
- 請求項1から請求項14までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上、又は請求項17から19までのいずれか1項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
- 疾患が腫瘍である請求項29に記載の治療方法。
- 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項30に記載の治療方法。
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