WO2023096304A1 - 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 - Google Patents

이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 Download PDF

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하정미
조현욱
백지현
김혜진
전준홍
정영훈
김효진
강상환
신호철
예인해
박경준
한송희
유병훈
허재경
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to isoxazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, uses thereof, and the like.
  • FMS tyrosine phosphorylation due to ligand stimulation regulates survival, proliferation and differentiation of the monocyte/macrophage lineage.
  • Macrophages, microglia, and osteoclasts play important roles in the inflammatory process, and tumor-associated macrophages are recognized as driving forces for tumor progression and metastasis, as well as resistance to chemotherapy and radiotherapy. Therefore, inhibition of FMS kinase activity has been studied with potential as a therapeutic agent for bone osteolysis and inflammation as well as cancer promoted by macrophages.
  • Peripheral nerves of 24-month-old C57BL/6 mice show the same pathological changes as nerves in aged humans, but no such changes in 12-month-old adult mice. Specifically, nerve fibers show demyelination, remyelination, and axonal lesions. In aging mice, neuromuscular junctions also show typical features of dying neurological disorders, including decreased muscle strength and increased numbers of macrophages. An equivalent profile can be found in peripheral nerve biopsies in the elderly.
  • An object of the present invention is to provide an isoxazole derivative having CSF-1R inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating CSF-1R-related diseases, comprising the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving CSF-1R-related diseases, comprising the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a cosmetic composition for preventing or improving CSF-1R-related diseases, comprising the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides an isoxazole derivative represented by the following [Formula 1] or a racemate, isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X 1 is carbon or nitrogen
  • R 1 is a C 1 to C 6 linear or cyclic alkyl group, a C 6 to C 12 heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C 4 to C 8 cycloalkene group, or hydrogen;
  • R 2 is a C 1 to C 6 alkyl group or hydrogen
  • R 3 is a C 4 to C 8 heterocycloamine, a substituted or unsubstituted C 4 to C 8 heteroring, or hydrogen;
  • R 5 is -CF 3 , a substituted or unsubstituted C 3 to C 12 heteroaryl group, or halogen;
  • R 6 is a substituted or unsubstituted C 3 to C 12 aryl group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 12 heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 8 heteroring, or a substituted C 4 to C 6 heterocyclooxy group, a substituted C 1 to C 6 alkyl group, or a substituted heterocycloamine group.
  • R 1 is -CH 3 .
  • the hetero ring is at least one selected from the group consisting of piperazine, piperidine, piperidinium, pyrrolidine, azepane, and morpholine, and the heteroaryl may be imidazole or pyrimidine.
  • N-(5-([1,1′-biphenyl]-4-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide N-(5-([1 ,1′-biphenyl]-4-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5f);
  • Phenyl)pyrrolidin-3-aminium N,N,N-trimethyl-1-(3-((4-methyl-3-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl) Phenyl)pyrrolidin-3-aminium (N,N,N-trimethyl-1-(3-((4-methyl-3-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl )phenyl)pyrrolidin-3-aminium, 5m);
  • the present invention provides a composition for preventing or treating colony stimulating factor 1 receptor (CSF-1R) related diseases, comprising the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • CSF-1R colony stimulating factor 1 receptor
  • the present invention provides a method for preventing or treating colony stimulating factor 1 receptor-related diseases, comprising administering the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.
  • the present invention provides a use of the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a drug for preventing or treating colony stimulating factor 1 receptor-related diseases.
  • the composition may inhibit colony stimulating factor 1 receptor.
  • the colony stimulating factor 1 receptor-related disease may be a degenerative brain disease.
  • the degenerative brain disease may be at least one selected from the group consisting of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease.
  • the present invention relates to an N-Aryl-5-methylisoxazole-3-carboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a composition for preventing or treating CSF-1R related diseases comprising the derivative as an active ingredient, and the like.
  • N-Aryl-5-methylisoxazole-3-carboxamide inhibits CSF-1R, which regulates macrophages that drive degenerative changes, and is therefore useful for preventing or treating degenerative brain diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease. can be useful
  • Figure 2 shows the synthesis scheme of compound 60a ⁇ 84b derivatives
  • Figure 2a is a process for preparing intermediate compounds 45a ⁇ 45c
  • Figure 2b is a process for preparing intermediate compounds 53a ⁇ 59b
  • Figure 2c is the preparation of compounds 60a ⁇ 84b that shows the process.
  • Figure 3 shows the synthesis scheme of tetramethylpiperidine-isoxazole-carboxamide derivatives.
  • Figure 4 shows the results of confirming the selectivity of compound 92b through Protein Kinase Profiling analysis.
  • FMS tyrosine phosphorylation induced by ligand stimulation regulates the survival, proliferation and differentiation of the monocyte/macrophage lineage, and thus inhibition of FMS kinase activity leads to bone osteolysis and inflammation as well as peripheral nerve aging that can be promoted by macrophages. Degenerative changes can be improved.
  • the present inventors provide a N-Aryl-5-methylisoxazole-3-carboxamide derivative as a selective CSF-1R inhibitor.
  • the present invention can provide an isoxazole derivative represented by the following [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X 1 is carbon or nitrogen
  • R 1 is a C 1 to C 6 linear or cyclic alkyl group, a C 6 to C 12 heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C 4 to C 8 cycloalkene group, or hydrogen;
  • R 2 is a C 1 to C 6 alkyl group or hydrogen
  • R 3 is a C 4 to C 8 heterocycloamine, a substituted or unsubstituted C 4 to C 8 heteroring, or hydrogen;
  • R 5 is -CF 3 , a substituted or unsubstituted C 3 to C 12 heteroaryl group, or halogen;
  • R 6 is a substituted or unsubstituted C 3 to C 12 aryl group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 12 heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 8 heteroring, or a substituted C 4 to C 6 heterocyclooxy group, a substituted C 1 to C 6 alkyl group, or a substituted heterocycloamine group.
  • the isoxazole derivative may inhibit CSF-1R.
  • the present invention provides a composition for preventing or treating CSF-1R-related diseases, comprising the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a CSF-1R-related disease comprising administering the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.
  • the present invention provides a use of the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a drug for preventing or treating CSF-1R related diseases.
  • the CSF-1R-related disease is a degenerative brain disease, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, prosencephaly, microcephaly, cerebral palsy, congenital hydrocephalus, Wilson disease, dementia, multi infarct dementia, frontotemporal dementia, pseudo-dementia, It could be motor neuron diseases, spinocerebellar ataxia, or spinal muscular atrophy.
  • a degenerative brain disease such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, prosencephaly, microcephaly, cerebral palsy, congenital hydrocephalus, Wilson disease, dementia, multi infarct dementia, frontotemporal dementia, pseudo-dementia, It could be motor neuron diseases, spinocerebellar ataxia, or spinal muscular atrophy.
  • substitution is a reaction in which an atom or group of atoms included in a molecule of a compound is replaced with another atom or group of atoms.
  • chain refers to a molecule having a chain-like structure
  • the chain-like structure is a chemical structure in which carbon atoms are connected in a chain shape, and there are straight chain shapes and branched ones.
  • cyclic refers to a structure in which both ends linked in the backbone of an organic compound are connected to form a ring.
  • R 1 is -CH 3 ; or hydrogen.
  • the hetero ring is at least one selected from the group consisting of piperazine, piperidine, piperidinium, pyrrolidine, azepane, and morpholine, and the heteroaryl may be imidazole or pyrimidine. there is.
  • the heterocycloamine group substituted in R 3 is an amine group substituted with tetrahydropyran ( ) can be.
  • the unsubstituted heteroring in R 3 may be pyrrolidine, piperidine, azepane, piperidinium, or azepanium
  • the substituted heteroring may be pyrrolidine, piperidine, azepanium, Pan, piperidinium or azepanium, 1-methyl, 1-ethyl, 1-(3-methylbut-2-en-1-yl), 1-cyclopropylmethyl, 1,1-dimethyl, 1, It may be substituted with a 1-diethyl, 1-acetyl, 1-dimethylglycyl, or 2,2,6,6-tetramethyl group.
  • the heteroring is
  • the heteroaryl group substituted in R 5 or R 6 may be 4-methylimidazole, 2-methylimidazole, or 5-methylimidazole, and the substituted heteroaryl group in R 6
  • the heterocyclooxy group may be a heterocyclooxy group substituted with 1-methyl.
  • the heterocyclooxy group can be
  • the alkyl group substituted in R 6 is substituted with 4-ethylpiperazine, specifically , and the substituted heterocycloamine group is an amine group substituted with 1-methylpyrrolidine or 1-methylpiperidine, specifically or can be
  • the heteroring may be piperazine, morpholine, piperidine, or pyrrolidine
  • the unsubstituted heteroring may be morpholine
  • the substituted heteroring may be the piperazine, piperidine, or pyrrolidine.
  • Rolidine may be substituted with 4-methyl, 1-methyl, 4-ethyl, trimethylammonium, 4-hydroxy, 3-ethylamino, or 3-dimethylamino.
  • the heteroring substituted in R 6 is or can be
  • N-(5-([1,1′-biphenyl]-4-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide N-(5-([1 ,1′-biphenyl]-4-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5f);
  • Phenyl)pyrrolidin-3-aminium N,N,N-trimethyl-1-(3-((4-methyl-3-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl) Phenyl)pyrrolidin-3-aminium (N,N,N-trimethyl-1-(3-((4-methyl-3-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl )phenyl)pyrrolidin-3-aminium, 5m);
  • the present invention may provide a method for preventing, treating, and/or diagnosing CSF-1R-related diseases, comprising administering the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the occurrence, spread, or recurrence of a CSF-1R-related disease by administration of the composition of the present invention
  • treatment refers to any activity that is administered by administration of the composition of the present invention. It means any action that improves or beneficially changes the symptoms of the disease.
  • the term "pharmaceutical composition” means prepared for the purpose of preventing or treating a disease, and may be formulated and used in various forms according to conventional methods. For example, it can be formulated into oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions and syrups, and can be formulated and used in the form of external preparations, suppositories and sterile injection solutions.
  • “included as an active ingredient” means that the component is included in an amount necessary or sufficient to realize a desired biological effect.
  • the amount can be determined in consideration of other non-toxic factors, and can vary depending on various factors such as, for example, the disease or condition being treated, the type of composition to be administered, the size of the subject, or the severity of the disease or condition. Effective amounts of individual compositions can be determined empirically without undue experimentation by those skilled in the art to which the present invention pertains.
  • composition of the present invention may include one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the above-described active ingredients according to each formulation.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and a mixture of one or more of these components, and, if necessary, antioxidants, buffers, bacteriostatic agents Other common additives such as may be further included.
  • diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants may be additionally added to prepare formulations for injections such as aqueous solutions, suspensions, and emulsions, pills, capsules, granules, or tablets.
  • it may be preferably formulated according to each disease or component by using an appropriate method in the art or by using a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA).
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” means a formulation of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • the pharmaceutically acceptable salt is a compound of the present invention hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, inorganic acids such as phosphoric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, It can be obtained by reacting with organic carbonic acids such as trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, and salicylic acid.
  • salts such as alkali metal salts such as ammonium salts, sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts, dicyclohexylamine, N-methyl-D-glue It can also be obtained by forming salts of organic bases such as carmine and tris(hydroxymethyl)methylamine, and amino acid salts such as arginine and lysine.
  • the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, hydrates and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally in a pharmaceutically effective amount according to the desired method, and the term "pharmaceutically effective amount" of the present invention is a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment.
  • the effective dose level is the patient's health condition, severity, drug activity, drug sensitivity, administration method, administration time, administration route and excretion rate, It may be determined according to factors including duration of treatment, combinations or drugs used concurrently, and other factors well known in the medical arts.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a subject to prevent, treat, and/or diagnose CSF-1R-related diseases, and the types of CSF-1R-related diseases are not limited, but preferably degenerative brain diseases.
  • CSF-1R-related diseases are not limited, but preferably degenerative brain diseases.
  • the term "individual” is not limited to any mammal, such as a livestock or a human, that requires prevention, treatment, and/or diagnosis of a CSF-1R-related disease, but may preferably be a human.
  • compositions of the present invention may be formulated in various forms for administration to a subject, and a representative formulation for parenteral administration is an injectable formulation, preferably an isotonic aqueous solution or suspension.
  • Formulations for injection may be prepared according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. For example, it may be formulated for injection by dissolving each component in saline or a buffer solution.
  • dosage forms for oral administration include, for example, ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, and wafers.
  • the tablet may contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and optionally starch, agar, alginic acid or Disintegrants such as sodium salts, absorbents, colorants, flavors and/or sweeteners may further be included.
  • the formulation may be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods.
  • composition of the present invention may further include adjuvants such as preservatives, hydrating agents, emulsification accelerators, salts or buffers for osmotic pressure control, and other therapeutically useful substances, and may be formulated according to conventional methods. .
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered through various routes including oral, transdermal, subcutaneous, intravenous or intramuscular, and the dosage of the active ingredient depends on the route of administration, age, sex, weight and severity of the patient. It can be appropriately selected according to several factors.
  • the composition of the present invention can be administered in parallel with a known compound capable of increasing the desired effect.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to humans and animals orally or parenterally, such as intravenously, subcutaneously, intranasally or intraperitoneally.
  • Oral administration also includes sublingual application.
  • Parenteral administration includes injection methods such as subcutaneous injection, intramuscular injection and intravenous injection and drip methods.
  • the total effective amount of the isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be administered to the patient in a single dose, and in multiple doses It can be administered by a fractionated treatment protocol with long-term administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary the content of the active ingredient depending on the severity of the disease, but is typically administered repeatedly several times a day at an effective dose of 100 ⁇ g to 3,000 mg per administration based on adults. .
  • the concentration of the isoxazole derivative or its pharmaceutically acceptable salt is determined by considering various factors such as the patient's age, weight, health condition, sex, disease severity, diet and excretion rate, as well as the drug administration route and number of treatments. An effective dosage for a patient can be determined.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited in its dosage form, route of administration and method of administration as long as it exhibits the effects of the present invention, and the pharmaceutical composition of the present invention is an active ingredient of the isoxazole derivative or its pharmaceutical composition.
  • it may further include a known therapeutic agent for degenerative diseases, and may be used in combination with other known therapies for the treatment of these diseases.
  • 3-morpholino-5-(trifluoromethyl)benzoic acid (175.4 mg, 0.6492 mmol) was dissolved in Thionyl chloride (1 mL) and stirred at 80°C. After confirming the completion of the reaction, it was obtained by removing thionyl chloride through a process of diluting with a small amount of dichloromethane and concentrating three times.
  • [1,1'-biphenyl]-4-carboxylic acid (10.3 mg, 0.052 mmol) and SOCl 2 (75.3 ⁇ l) were added thereto and stirred at 80°C for 4.5 hours. After completion of the reaction, MC was added to the reaction mixture and the acid was removed by distillation under reduced pressure. The reaction was terminated through this process three times.
  • the reaction was started by adding Mg-ATP mixture. After incubation at room temperature for 40 minutes, the reaction was stopped by adding 5 L of 3% phosphoric acid solution. Then, 10 L of the reactants were spotted on a P30 filter mat and washed three times for 5 minutes in 75 mM phosphoric acid and once with methanol before drying and scintillation counting.
  • the present invention relates to an N-Aryl-5-methylisoxazole-3-carboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a composition for preventing or treating CSF-1R related diseases comprising the derivative as an active ingredient, and the like.
  • N-Aryl-5-methylisoxazole-3-carboxamide inhibits CSF-1R, which regulates macrophages that drive degenerative changes. Or it can be usefully used in the therapeutic field.

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Abstract

본 발명은 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 유도체를 유효성분으로 포함하는 CSF-1R 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 이속사졸 유도체는 CSF-1R을 억제하는바, CSF-1R 관련 질환으로서 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도
본 발명은 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 등에 관한 것이다.
리간드 자극으로 인한 FMS 티로신 인산화는 단핵 세포/대식 세포 계통의 생존, 증식 및 분화를 조절한다. Macrophage, microglia 및 파골 세포는 염증 과정에서 중요한 역할을 하며, 종양 관련 대식 세포는 종양의 진행과 전이, 화학 요법 및 방사선 요법에 대한 내성의 원동력으로 인식되고 있다. 따라서, FMS 키나아제 활성의 저해는 뼈 골 용해 및 염증뿐만 아니라 대식세포에 의해 촉진되는 암의 치료제로서의 가능성을 갖고 연구되어 왔다.
노화는 신경계의 구조와 기능의 주요 위험 인자로 알려져 있으며 노화와 관련된 퇴행성 신경의 이러한 유해한 영향을 극복할 필요가 있다. 24개월령의 C57BL/6 마우스의 말초 신경은 인간의 고령자에서의 신경과 같은 병리학적 변화를 나타내지만 12개월령의 성체 마우스에는 그런 변화가 없다. 구체적으로 신경 섬유는 demyelination, remyelination, axonal lesion (축삭 병변)을 보인다. 또한 노화 마우스에서는 신경 근육 접합부는 죽어가는 신경 장애에 전형적인 특징을 보여주는데 근력이 떨어지고 대식세포 (Macrophage) 수의 증가가 수반되었다. 이와 동등한 프로필은 노인의 말초 신경 생검에서도 확인할 수 있다.
노화 마우스의 대식 세포 병리학적 영향을 보기 위해 FMS 억제제를 적용하여 세포를 선택적으로 6개월간 계속 치료하였을 때 18개월령 마우스에서 퇴행성 변화가 발생하기 전에 마우스 대식 세포 수가 부작용없이 70 % 감소하고 신경 구조가 개선되고 근력이 유지되는 결과를 보여주었다(J Neurosci. 2018 May 9;38(19):4610-4620).
말초 신경의 노화에 따른 퇴행성 변화는 대식세포에 의해 구동되며 이러한 발견은 대식 세포를 표적으로 하여 노인의 말초 신경계의 변성을 치료하는 길을 열 수 있고, 노인의 쇠약 감소, 운동성의 개선, 그리고 궁극적으로는 삶의 질 향상으로 이어질 가능성이 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 CSF-1R 억제 활성을 갖는 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 CSF-1R 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 CSF-1R 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 CSF-1R 관련 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
상기 X1은 탄소 또는 질소이고,
R1은 C1 내지 C6의 선형 또는 고리형 알킬기, C6 내지 C12의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C4 내지 C8의 사이클로알켄기 또는 수소이며,
R2는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 수소이고,
R3는 C4 내지 C8의 헤테로사이클로아민, 치환 또는 비치환된 C4 내지 C8의 헤테로링, 또는 수소이며,
R4는
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000002
또는 수소이고,
R5는 -CF3, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C12의 헤테로아릴기, 또는 할로겐이며,
R6는 치환 또는 비치환된 C3 내지 C12의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C12의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8의 헤테로링, 치환된 C4 내지 C6의 헤테로사이클로옥시기, 치환된 C1 내지 C6의 알킬기, 또는 치환된 헤테로사이클로아민기임.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 1]에서, R1은 -CH3,
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000003
또는 수소일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 [화학식 1]에서,
상기 헤테로링은, 피페라진, 피페리딘, 피페리디늄, 피롤리딘, 아제판 및 모르폴린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 헤테로아릴은 이미다졸 또는 피리미딘일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 [화학식 1]의 화합물은,
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5a);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5b);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-morpholino-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5c);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5d);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5e);
N-(5-([1,1'-바이페닐]-4-카복사마이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-([1,1'-biphenyl]-4-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5f);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5g);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노) 벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-((1-methylpiperidin-4-yl)amino) benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5h);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-4-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5i);
N-(5-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-((4-Ethylpiperazin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5j);
N-(5-(3-(4-Hydr옥시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5k);
(R)-5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드, ((R)-5-Methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5l);
N,N,N-트리메틸-1-(3-((4-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)페닐)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아미늄 (N,N,N-trimethyl-1-(3-((4-methyl-3-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-aminium, 5m);
N-(5-(3-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-(3-(ethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5n);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5o);
N-(5-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5p);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(퀴놀린-2-카복사마이도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(quinoline-2-carboxamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5q)
N-(5-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사마이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazole-6-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5r)
5-메틸-N-(2-메틸-5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5s)
N-(5-(1H-인다졸-6-카복사마이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1H-indazole-6-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5t)
N-(5-(3-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(3-Chlorobenzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5u)
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-Methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5v);
5-메틸-N-(2-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyridin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide, 17b);
5-메틸-N-(5-(피롤리딘-3-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(pyrrolidin-3-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 60a);
5-메틸-N-(5-(피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 60b);
N-(5-(아제판-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(azepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 60c);
N-(2-(사이클로펜트-1-en-1-일)-4-(피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-(Cyclopent-1-en-1-yl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 61b);
5-메틸-N-(4-(피페리딘-4-일)-2-(피리미딘-5-일)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(4-(piperidin-4-yl)-2-(pyrimidin-5-yl)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 62b);
5-메틸-N-(4'-메틸-5-(피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-Methyl-N-(4'-methyl-5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 63b);
N-(4',4'-다이메틸-5-(피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(4',4'-dimethyl-5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 64b);
N-(5-(아제판-4-일)-4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(azepan-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 64c);
N-(2-사이클로헥실-4-(피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-cyclohexyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 65b);
N-(2-사이클로펜틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-Cyclopentyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 66b);
5-메틸-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 67b);
5-메틸-N-(5-(1-메틸아제판-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(1-methylazepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 67c);
N-(4',4'-다이메틸-5-(1-메틸아제판-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(4',4'-dimethyl-5-(1-methylazepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 68c);
N-(2-사이클로헥실-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-cyclohexyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 69b);
N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 70b);
N-(2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-(Cyclopent-1-en-1-yl)-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 71b);
N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-4'-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-4'-methyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 72b)
N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 73b);
N-(2-사이클로헥실-4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-cyclohexyl-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 74b);
N-(2-사이클로펜틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-Cyclopentyl-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 75b);
5-메틸-N-(5-(1-(3-메틸부트-2-en-1-일)피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(5-(1-(3-methylbut-2-en-1-yl)piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 76b);
N-(5-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4'-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4'-methyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 77b);
N-(5-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 78b);
1,1-다이메틸-4-(6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-1-윰 (1,1-dimethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidin-1-ium, 79b);
1,1-다이메틸-4-(6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)아제판-1-윰 (1,1-dimethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)azepan-1-ium, 79c);
4-(4',4'-다이메틸-6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-다이메틸아제판-1-윰 (4-(4',4'-dimethyl-6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,1-dimethylazepan-1-ium, 80c);
4-(3-사이클로헥실-4-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐)-1,1-디메틸피페리딘-1-윰 (4-(3-cyclohexyl-4-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)-1,1-dimethylpiperidin-1-ium, 81b);
1,1-다이에틸-4-(6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-1-윰 (1,1-diethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidin-1-ium, 82b);
N-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 83b);
N-(5-(1-(다이메틸글리실)피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-(dimethylglycyl)piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 84b);
5-메틸-N-(5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 92a);
5-메틸-N-(4'-메틸-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(4'-methyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 92b);
N-(4',4'-디메틸-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(4',4'-dimethyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 92c); 및
N-(2-(사이클로헵트-1-엔-1-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-(cyclohept-1-en-1-yl)-4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 92d); 로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 집락자극인자1 수용체(CSF-1R) 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 집락자극인자1 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 집락자극인자1 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 조성물은 집락자극인자1 수용체를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 집락자극인자1 수용체 관련 질환은 퇴행성 뇌질환일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알쯔하이머, 파킨슨씨병, 및 헌팅턴병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명은 N-Aryl-5-methylisoxazole-3-carboxamide 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 유도체를 유효성분으로 포함하는 CSF-1R 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 N-Aryl-5-methylisoxazole-3-carboxamide는 퇴행성 변화를 구동하는 대식세포를 조절하는 CSF-1R을 억제하는 바, 알쯔하이머성 치매, 파킨슨씨 병, 헌팅턴 질환 등과 같은 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 5-methylisoxazole-3-carboxamide 유도체의 합성 스킴을 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 60a~84b 유도체들의 합성 스킴을 나타낸 것으로서, 도 2a는 중간체 화합물 45a~45c의 제조 과정이고, 도 2b는 중간체 화합물 53a~59b의 제조 과정이고, 도 2c는 화합물 60a~84b의 제조 과정을 나타낸 것이다.
도 3은 tetramethylpiperidine-isoxazole-carboxamide 유도체들의 합성 스킴을 나타낸 것이다.
도 4는 화합물 92b의 Protein Kinase Profiling 분석을 통한 선택성을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
리간드 자극으로 인한 FMS 티로신 인산화는 단핵 세포 / 대식 세포 계통의 생존, 증식 및 분화를 조절하며, 이에 FMS 키나아제 활성의 저해는 뼈 골 용해 및 염증뿐만 아니라 대식세포에 의해 촉진될 수 있는 말초신경의 노화에 따른 퇴행성 변화를 개선할 수 있다. 이에 효과적인 FMS 억제제로서 본 발명자들은 선택적인 CSF-1R 저해제로서 N-Aryl-5-methylisoxazole-3-carboxamide 유도체를 제공한다.
상기 결과로부터, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있다.
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000004
상기 화학식 1에서,
상기 X1은 탄소 또는 질소이고,
R1은 C1 내지 C6의 선형 또는 고리형 알킬기, C6 내지 C12의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C4 내지 C8의 사이클로알켄기 또는 수소이며,
R2는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 수소이고,
R3는 C4 내지 C8의 헤테로사이클로아민, 치환 또는 비치환된 C4 내지 C8의 헤테로링, 또는 수소이며,
R4는
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000005
또는 수소이고,
R5는 -CF3, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C12의 헤테로아릴기, 또는 할로겐이며,
R6는 치환 또는 비치환된 C3 내지 C12의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C12의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8의 헤테로링, 치환된 C4 내지 C6의 헤테로사이클로옥시기, 치환된 C1 내지 C6의 알킬기, 또는 치환된 헤테로사이클로아민기일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 이속사졸 유도체는 CSF-1R을 억제하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 CSF-1R 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 CSF-1R 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 CSF-1R 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 CSF-1R 관련 질환은 퇴행성 뇌질환으로서, 알츠하이머(Alzheimer's disease), 파킨슨씨병 (Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 전뇌증(prosencephaly), 소두증(microcephaly), 뇌성마비(cerebral palsy), 선천성 뇌수종(congenital hydrocephalus), 윌슨병(Wilson disease), 치매(dementias), 다발성 치매(multi infarct dementia), 전측두엽 치매(Frontotemporal dementia), 의사 치매(pseudo-dementia), 운동 뉴런증(Motor neuron diseases), 척수소뇌실조증(spinocerebellar ataxia), 또는 척수성근위축증(spinal muscular atrophy) 등일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 화합물의 분자 중에 포함되는 원자 또는 원자단을 다른 원자 또는 원자단으로 바꾸어 놓는 반응이다.
본 발명에서, 용어 “사슬형”이란, 사슬형 구조가 있는 분자를 일컬으며, 사슬형 구조는 탄소 원자가 사슬 모양으로 이어진 화학구조로, 곧은 사슬 모양의 것과 분지한 모양의 것이 있다.
본 발명에서, 용어 “고리형”이란, 유기 화합물의 골격에서 연쇄된 양단이 이어져 고리모양이 된 구조를 말한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 1]에서,
R1은 -CH3,
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000006
또는 수소일 수 있다.
본 발명에서 상기 헤테로링은, 피페라진, 피페리딘, 피페리디늄, 피롤리딘, 아제판 및 모르폴린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 헤테로아릴은 이미다졸 또는 피리미딘일 수 있다.
보다 구체적으로, R3에서 치환된 헤테로사이클로아민기는, 테트라하이드로피란으로 치환된 아민기(
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000007
)일 수 있다. 또한, R3에서 비치환된 헤테로링은, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페리디늄, 또는 아제파늄일 수 있으며, 치환된 헤테로링은, 상기 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페리디늄 또는 아제파늄이, 1-메틸, 1-에틸, 1-(3-메틸부트-2-엔-1-일), 1-사이클로프로필메틸, 1,1-다이메틸, 1,1-다이에틸, 1-아세틸, 1-다이메틸글리실, 또는 2,2,6,6-테트라메틸기로 치환된 것일 수 있다. 보다 구체적으로는 상기 헤테로링은
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000008
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000009
또는
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000010
일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 R5 또는 R6에서 치환된 헤테로아릴기는 4-메틸이미다졸, 2-메틸이미다졸, 5-메틸이미다졸일 수 있고, 상기 R6에서 치환된 헤테로사이클로옥시기는 1-메틸로 치환된 헤테로사이클로옥시기일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 헤테로사이클로옥시기는
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000011
일 수 있다. 또한 상기 R6에서 치환된 알킬기는 4-에틸피페라진으로 치환된 것으로, 구체적으로
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000012
일 수 있으며, 치환된 헤테로사이클로아민기는 1-메틸피롤리딘 또는 1-메틸피페리딘으로 치환된 아민기로서, 구체적으로
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000013
또는
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000014
일 수 있다. 상기 R6에서 헤테로링은 피페라진, 모르폴린, 피페리딘, 또는 피롤리딘일 수 있고, 비치환된 헤테로링은 모르폴린일 수 있으며, 치환된 헤테로링은 상기 피페라진, 피페리딘 또는 피롤리딘이 4-메틸, 1-메틸, 4-에틸, 트리메틸암모늄, 4-하이드록시, 3-에틸아미노, 또는 3-다이메틸아미노로 치환된 것일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 R6에서 치환된 헤테로링은
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000015
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000016
또는
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000017
일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 이속사졸 유도체는,
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5a);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5b);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-morpholino-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5c);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5d);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5e);
N-(5-([1,1'-바이페닐]-4-카복사마이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-([1,1'-biphenyl]-4-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5f);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5g);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노) 벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-((1-methylpiperidin-4-yl)amino) benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5h);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-4-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5i);
N-(5-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-((4-Ethylpiperazin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5j);
N-(5-(3-(4-Hydr옥시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5k);
(R)-5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드, ((R)-5-Methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5l);
N,N,N-트리메틸-1-(3-((4-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)페닐)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아미늄 (N,N,N-trimethyl-1-(3-((4-methyl-3-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-aminium, 5m);
N-(5-(3-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-(3-(ethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5n);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5o);
N-(5-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5p);
5-메틸-N-(2-메틸-5-(퀴놀린-2-카복사마이도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(quinoline-2-carboxamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5q)
N-(5-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사마이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazole-6-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5r)
5-메틸-N-(2-메틸-5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5s)
N-(5-(1H-인다졸-6-카복사마이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1H-indazole-6-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5t)
N-(5-(3-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(3-Chlorobenzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5u)
5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-Methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5v);
5-메틸-N-(2-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyridin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide, 17b);
5-메틸-N-(5-(피롤리딘-3-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(pyrrolidin-3-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 60a);
5-메틸-N-(5-(피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 60b);
N-(5-(아제판-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(azepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 60c);
N-(2-(사이클로펜트-1-en-1-일)-4-(피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-(Cyclopent-1-en-1-yl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 61b);
5-메틸-N-(4-(피페리딘-4-일)-2-(피리미딘-5-일)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(4-(piperidin-4-yl)-2-(pyrimidin-5-yl)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 62b);
5-메틸-N-(4'-메틸-5-(피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-Methyl-N-(4'-methyl-5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 63b);
N-(4',4'-다이메틸-5-(피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(4',4'-dimethyl-5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 64b);
N-(5-(아제판-4-일)-4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(azepan-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 64c);
N-(2-사이클로헥실-4-(피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-cyclohexyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 65b);
N-(2-사이클로펜틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-Cyclopentyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 66b);
5-메틸-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 67b);
5-메틸-N-(5-(1-메틸아제판-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(1-methylazepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 67c);
N-(4',4'-다이메틸-5-(1-메틸아제판-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(4',4'-dimethyl-5-(1-methylazepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 68c);
N-(2-사이클로헥실-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-cyclohexyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 69b);
N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 70b);
N-(2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-(Cyclopent-1-en-1-yl)-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 71b);
N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-4'-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-4'-methyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 72b)
N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 73b);
N-(2-사이클로헥실-4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-cyclohexyl-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 74b);
N-(2-사이클로펜틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-Cyclopentyl-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 75b);
5-메틸-N-(5-(1-(3-메틸부트-2-en-1-일)피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(5-(1-(3-methylbut-2-en-1-yl)piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 76b);
N-(5-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4'-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4'-methyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 77b);
N-(5-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 78b);
1,1-다이메틸-4-(6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-1-윰 (1,1-dimethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidin-1-ium, 79b);
1,1-다이메틸-4-(6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)아제판-1-윰 (1,1-dimethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)azepan-1-ium, 79c);
4-(4',4'-다이메틸-6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-다이메틸아제판-1-윰 (4-(4',4'-dimethyl-6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,1-dimethylazepan-1-ium, 80c);
4-(3-사이클로헥실-4-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐)-1,1-디메틸피페리딘-1-윰 (4-(3-cyclohexyl-4-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)-1,1-dimethylpiperidin-1-ium, 81b);
1,1-다이에틸-4-(6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-1-윰 (1,1-diethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidin-1-ium, 82b);
N-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 83b);
N-(5-(1-(다이메틸글리실)피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-(dimethylglycyl)piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 84b);
5-메틸-N-(5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 92a);
5-메틸-N-(4'-메틸-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(4'-methyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 92b);
N-(4',4'-디메틸-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(4',4'-dimethyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 92c); 및
N-(2-(사이클로헵트-1-엔-1-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-(cyclohept-1-en-1-yl)-4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 92d); 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 CSF-1R 관련 질환의 예방, 치료, 및/또는 진단 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 CSF-1R 관련 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적 조성물"은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은, 각각의 제형에 따라 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상의 혼합물일 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수도 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수도 있다. 더 나아가, 당분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수도 있다.
본 발명에서, 용어, “약학적으로 허용 가능한 염”은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않은 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 클루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
또한, 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 약학적으로 유효한 양으로 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 본 발명의 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키 지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에 투여하여 CSF-1R 관련 질환을 예방, 치료, 및/또는 진단할 수 있으며, 상기 CSF-1R 관련 질환의 종류에는 제한이 없으나, 바람직하게는 퇴행성 뇌질환으로서, 알츠하이머(Alzheimer's disease), 파킨슨씨병 (Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 전뇌증(prosencephaly), 소두증(microcephaly), 뇌성마비(cerebral palsy), 선천성 뇌수종(congenital hydrocephalus), 윌슨병(Wilson disease), 치매(dementias), 다발성 치매(multi infarct dementia), 전측두엽 치매(Frontotemporal dementia), 의사 치매(pseudo-dementia), 운동 뉴런증(Motor neuron diseases), 척수소뇌실조증(spinocerebellar ataxia), 또는 척수성근위축증(spinal muscular atrophy) 등이 있다.
본 발명에서 용어, “개체”는 CSF-1R 관련 질환의 예방, 치료, 및/또는 진단이 필요한 가축, 인간 등의 포유류라면 제한되지 아니하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 투여를 위한 다양한 형태로 제형화 될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를들면 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신)와 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 방부제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제와 같은 보조제와 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로로는 경구적으로 또는 정맥 내, 피하, 비강 내 또는 복강 내 등과 같은 비경구적으로 사람과 동물에게 투여될 수 있다. 경구 투여는 설하 적용도 포함한다. 비경구적 투여는 피하주사, 근육 내 주사 및 정맥 주사와 같은 주사법 및 점적법을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 통상적으로 성인을 기준으로 1회 투여시 100㎍ 내지 3,000㎎의 유효용량으로 하루에 수차례 반복 투여될 수 있다. 그러나 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 약의 투여 경로 및 치료 횟수뿐 만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지는 않으며, 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 상기 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 퇴행성 질환의 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
[실시예]
<제조예>
1. 5-methylisoxazole-3-carboxamide 유도체의 합성 방법(Scheme 1, 도 1)
5-methylisoxazole-3-carbonyl chloride (2).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000018
5-methylisoxazole-3-carboxylic acid (200 mg, 1.53 mmol)을 Dichloromethane (3.06 mL)에 녹이고, 0℃에서 Dimethylformamide (0.095 mL, 1.224 mmol), Oxalyl chloride (0.162 mL, 1.884 mmol)를 점적하여 1시간 교반하였다. 반응종결 확인 후, oxalyl chloride 제거를 위해 소량의dichloromethane으로 희석하여 농축하는 과정을 3번 반복하여 수득하였다.
5-methyl-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)isoxazole-3-carboxamide (3).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000019
2-methyl-5-nitroaniline (436 mg, 2.87 mmol)을 THF (10 mL)에 녹인 후, 화합물 2를 THF (4.6 mL)에 녹여 dropwise 해주었다. 3시간 뒤, 반응 종결 확인 후 반응 혼합물을 EA에 희석하고, NaHCO3와 Brine으로 세척하였다. EA층의 수분은 Na2SO4로 제거하고, 감압증류하여 화합물 3 (570.2 mg, 2.18 mmol, 76 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C12H12N3O4 [M+H]+: 262.0822, found 262.5355
5-methyl-N-(2-methyl-4-nitrophenyl)isoxazole-3-carboxamide (3').
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000020
2-methyl-4-nitroaniline (211.5 mg, 1.39 mmol)을 Tetrahydrofuran (7 mL)에 녹인 후, 2 (222 mg, 1.53 mmol)넣고, DIPEA (0.24 mL, 1.53 mmol)을 점적하여 1시간 교반하였다. 반응 종결 후, Ethyl acetate로 추출하고, 물 및 염수(Brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 화합물 3' (347 mg. 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 6.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C12H12N3O4 [M+H]+: 262.0822, found 262.3193.
N-(5-amino-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (4).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000021
앞서 수득한 화합물 3 (500 mg, 0.19 mmol)과 Tin(Ⅱ)chloride dehydrate (214 mg, 0.95 mmol)을 넣고 Ethanol (0.38 mL)에 녹여 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후, Ethyl acetate로 추출하였으며, 유기층은 NaHCO3와 염수(Brine)로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 수분을 제거하고, 용매를 감압증류하여 화합물 4 (42.4 mg, 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.45 - 6.35 (m, 1H), 4.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C12H14N3O2 [M+H]+: 232.1081, found 232.2427.
N-(4-amino-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (4')
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000022
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 4' (87.5 mg, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 6.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 139.8, 53.5 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C12H14N3O2 [M+H]+: 232.1081, found 232.3140
3-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000023
3-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid (405 mg, 1.40 mmol), SOCl2 (1.53 mL)를 넣고 80°C에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물에 MC를 넣고 감압증류하여 산을 제거하였다. 이 과정을 세 번 거쳐 반응을 종결하였다.
5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5a)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000024
화합물 4 (171 mg, 0.739 mmol)을 THF (4 mL)에 녹인 후, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride를 THF (3.39 mL)에 녹여 dropwise하고, DIPEA (125 μℓ)를 넣은 후 65°C에서 2시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응혼합물을 EA로 희석하고 NaHCO3, Brine으로 세척하였다. EA층의 수분은 Na2SO4로 제거하고, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(전개용매MC:MeOH=40:1) 진행하여, 화합물 5a (54.8 mg, 0.109 mmol, 14.7 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.47 (d, J = 5.2 Hz, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C25H27F3N5O3 [M+H]+: 502.2061, found 502.5013
3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride.
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000025
3-morpholino-5-(trifluoromethyl)benzoic acid (175.4 mg, 0.6492 mmol)을 Thionyl chloride (1 mL)에 녹여 80℃에서 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 소량의 Dichloromethane으로 희석하여 농축하는 과정을 3번 거쳐 thionyl chloride를 제거하여 수득하였다.
5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5b).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000026
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5b (57 mg, 0.118 mmol, 24.2%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C24H21F3N5O3 [M+H]+: 484.1591, found 484.4957.
3-morpholino-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride.
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000027
3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid (50 mg, 0.18 mmol)을 Thionyl chloride (0.25 mL)에 녹여 80℃에서 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 소량의 Dichloromethane으로 희석하여 농축하는 과정을 3번 거쳐 thionyl chloride를 제거하여 수득하였다.
5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-morpholino-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5c).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000028
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5c (42 mg, 0.086 mmol, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 4H), 3.40 - 3.22 (m, 4H), 2.53 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C24H24F3N4O4 [M+H]+: 489.1744, found 489.4292.
3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride.
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000029
3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid (49 mg, 0.18 mmol)을 Thionyl chloride (0.25 mL)에 녹여 80℃에서 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 소량의 Dichloromethane으로 희석하여 농축하는 과정을 3번 거쳐 thionyl chloride를 제거하여 수득하였다.
5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5d).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000030
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5d (30 mg, 0.062 mmol, 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (d, J = 4.1 Hz, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C24H21F3N5O3 [M+H]+: 484.1591, found 484.4237.
3-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride.
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000031
3-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid (51 mg, 0.189 mmol)을 Thionyl chloride (0.26 mL)에 녹여 80℃에서 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 소량의 Dichloromethane으로 희석하여 농축하는 과정을 3번 거쳐 thionyl chloride를 제거하여 수득하였다.
5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5e).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000032
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5e (38 mg, 0.786 mmol, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C-24H21F3N5O3 [M+H]+: 484.1591, found 484.4237.
[1,1'-biphenyl]-4-carbonyl chloride
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000033
[1,1'-biphenyl]-4-carboxylic acid (10.3 mg, 0.052 mmol), SOCl2 (75.3 μℓ)를 넣고 80°C에서 4.5시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물에 MC를 넣고 감압증류하여 산을 제거하였다. 이 과정을 세 번 거쳐 반응을 종결하였다.
N-(5-([1,1'-biphenyl]-4-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (5f)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000034
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 감압증류하여 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(EA)를 넣어 희석하고 헥세인(Hex)을 가하여 고체 생성물이 석출되게 한 후 여과하여 화합물 5f (2.4 mg, 0.0058 mmol, 13.5 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C25H22N3O3 [M+H]+: 412.4685, found 412.4348
5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5g).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000035
3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoic acid (78 mg, 0.26 mmol)와 HATU (74 mg, 0.195 mmol)를 넣고 DMF (1.3 mL)에 녹인 후, TEA (36 μL, 0.26 mmol)을 넣고 교반하였다. 앞서 수득한 화합물 4 (30 mg, 0.13 mmol)을 넣고 교반하였다. 반응 종결 확인 후, Ethyl acetate로 추출하였으며, 유기층은 물 및 염수(Brine)로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 수분을 제거하고, 용매를 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 화합물 5g (10.7 mg, 0.020 mmol, 15%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 9.63 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 4H), 2.54 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.53 - 2.50 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C28H32N7O3 [M+H]+: 514.2561, found 514.4929.
5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-((1-methylpiperidin-4-yl)amino) benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5h).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000036
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5h (10 mg, 18%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.24 (s, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C29H34N7O3 [M+H]+:528.2718, found 528.5010
5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-4-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5i).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000037
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5i (21 mg, 0.040 mmol, 40%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.19 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.07 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 20.4, 10.1 Hz, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C26H29F3N5O3 [M+H]+:516.2217, found 516.5455.
N- (5-(3-((4-Ethylpiperazin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (5j).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000038
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5j (25 mg, 0.048 mmol, 58%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (s, 2H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 3.20 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 2.53 (d, J = 0.8 Hz, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.34 (s, 3H);
HRMS(ESI+) calculated for C27H31F3N5O3 [M+H]+: 530.2061, found 530.8416.
N -(5-(3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (5k)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000039
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5k (26 mg, 0.053 mmol, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 3H), 3.07 (ddd, J = 13.0, 10.2, 3.1 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H) ;
HRMS(ESI+) calculated for C25H26F3N4O4 [M+H]+: 503.1901, found 503.5456
(R) -5-Methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5l)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000040
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5l (0.9 mg, 0.0017 mmol, 2.68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.99 - 1.98 (m, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.45 (s, 2H).
HRMS(ESI+) calculated for C26H29F3N5O3 [M+H]+: 516.2217, found 516.5815
N,N,N-trimethyl-1-(3-((4-methyl-3-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-aminium (5m)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000041
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5m (2.5 mg, 0.0047 mmol, 11 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.15 (s, 9H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H).)
HRMS (ESI+) calculated for C27H31F3N5O3 [M+H]+: 530.2374, found 530.5896
N-(5-(3-(3-(ethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (5n)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000042
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5n (9.2 mg, 0.0179 mmol, 11.2 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 10.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C26H28F3N5O3 [M+H]+: 516.2217, found 516.6176
5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5o)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000043
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5o (32.6 mg, 0.065 mmol, 52.1 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 10.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 13.2, 5.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
N-(5-(3-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (5p)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000044
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5p (15.1 mg, 0.0293 mmol, 18.3 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.55 (dt, J = 29.5, 8.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 10H), 1.85 (s, 1H).
5-methyl-N-(2-methyl-5-(quinoline-2-carboxamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5q)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000045
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5q (7.1 mg, 0.018 mmol, 21.4 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C22H19N4O3 [M+H]+: 387.1452, found 387.5132
N-(5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazole-6-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (5r)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000046
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5r (2 mg, 0.0053 mmol, 10.2 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 16.00 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C19H16N6O3 [M+H]+: 377.1357, found 377.5012
5-methyl-N-(2-methyl-5-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5s)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000047
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5s (10.4 mg, 0.022 mmol, 31.7 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C23H18F3N5O3 [M+H]+: 470.1435, found 470.5232
N-(5-(1H-indazole-6-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (5t)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000048
위 5g 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5t (4 mg, 0.0107 mmol, 15.2 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C20H17N5O3 [M+H]+: 376.1404, found 376.4928
N -(5-(3-Chlorobenzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (5u).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000049
화합물 4 (19 mg, 0.082 mmol), Dichloromethane (0.82 mL)를 넣고, 3-chlorobenzoic acid (15.3 mg, 0.098 mmol), EDCI (18.8 mg, 0.098 mmol), DMAP(12 mg, 0.098 mmol)을 넣고, 실온에서 overnight 교반하였다. 반응종결 확인 후, Dichloromethane으로 추출하고 물로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하고 감압 증류하여 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5u (12 mg, 0.032 mmol, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.01 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C19H17ClN3O3 [M+H]+: 370.0953, found 370.4063.
5-Methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide (5v).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000050
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 5v (9.1 mg, 0.017 mmol, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 5H), 2.43 - 2.39 (m, 3H), 2.34 - 2.31 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H).
HRMS(ESI+) calculated for C26H28F3N4O4 [M+H]+: 517.2057, found 517.5538.
2. 6-fluoro-2-methyl-3-nitropyridine 유도체 합성
6-methyl-5-nitro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-2-amine (15b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000051
화합물 10 (148 μℓ, 1.28 mmol), DMSO (6.4 mL), tetrahydro-2H-pyran-4-amine, TEA (356 μℓ, 2.56 mmol)를 넣고 100°C에서 2시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 반응 혼합물을 EA에 희석하고 DW, Brine으로 세척하였다. EA층에 남아있는 DMSO 를 제거하기 위해 6~7번에 거쳐 Brine으로 세척하고, EA층의 수분을 Na2SO4로 제거하고, 감압증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적화합물 15b (79.1 mg, 104 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.41 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.48 (dt, J = 19.7, 7.6 Hz, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C11H15N3O3 [M+H]+: 238.1186, found 238.6544
6-methyl-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridine-2,5-diamine (16b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000052
화합물 15b (100 mg, 0.448 mmol), EtOH (0.896 mL), SnCl2 (425 mg, 2.24 mmol)을 넣고 80°C에서 1시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 EA에 희석하고 NaHCO3와 Brine으로 세척하였다. EA층의 수분을 Na2SO4로 제거하고, 감압증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적화합물 16b (21.4 mg, 81.7 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.83 (dt, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.83 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C11H17N3O [M+2H]+: 208.1444, found 209.3333
5-methyl-N-(2-methyl-6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyridin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide (17b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000053
화합물 16b를 THF (1 mL)에 녹인 후, 5-methylisoxazole-3-carbonyl chloride를 THF (1.18 mL)에 녹여 dropwise하고, DIPEA (74.2 μℓ)를 넣은 후 65°C에서 1시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응혼합물을 EA로 희석하고 NaHCO3, Brine으로 세척하였다. EA층의 수분은 Na2SO4로 제거하고, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적화합물 17b (16.2 mg, 0.0512 mmol, 50.7 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 3H), 3.40 (td, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.41 (ddd, J = 15.5, 12.0, 4.3 Hz, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C16H20N4O3 [M+H]+: 317.1608, found 317.6430
3. 5-methylisoxazole-3-carboxamide 유도체의 합성(Scheme 2, 도 2)
5-methylisoxazole-3-carboxamide 유도체
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000054
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000055
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000056
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000057
5-methylisoxazole-3-carboxamide 유도체의 합성 방법.
Tert-butyl 3-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate. (41a)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000058
-78℃에서 2M LDA (1.62 mL)를 THF (4 mL)에 희석하고, THF (4 mL)에 1-Boc-3-pyrrolidone (500 mg, 2.7 mmol)을 녹인 후 점적하여 10분간 교반하였다. N-Phenylbis(trifluoromethanesulfonimide) (1.143 g, 3.24 mmol)을 THF (5.5 mL)에 녹여 천천히 넣은 후, 12h-24h 교반하였다. 실온으로 옮긴 후, Ethyl acetate로 추출하고, 물과 NH4Cl, 염수(Brine)으로 세척한 뒤, Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 41a (130 mg, 15%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.71 (s, 1H), 4.24 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C10H14F3NNaO5S [M+Na]+: 340.0437, found 340.3694.
Tert-butyl 4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate. (41b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000059
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 41b (784.6 mg, 94%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.02 (s, 1H), 3.98 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C11H16F3NO5S [M+Na]+: 354.0593, found 354.3435.
Tert-butyl 5-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine-1-carboxylate. (41c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000060
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 41c (1.949 mg, 104%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.05 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.49 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.53 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 3.7 Hz, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C12H18F3NNaO5S [M+Na]+: 368.0750, found 368.3174.
Tert-butyl 3-(4-aminophenyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate. (43a)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000061
앞서 수득한 화합물 41a (130 mg, 0.40 mmol)과 Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.04 mmol)를 넣고 Toluene (2.94 mL)과 Ethanol (1.46 mL)를 이용하여 녹인 후, 2N Na2CO3 (1.45 mL, 2.9 mmol)을 점적한 뒤, 80℃에서 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (72 mg, 0.33 mmol)을 점적하여 2시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 실온으로 옮겨 식힌 후, Ethyl acetate로 추출하고, NaHCO3, 물, 염수(brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (EA:HEX =1:5)를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 43a (66 mg, 76%)를 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 2H), 6.56 - 6.51 (m, 2H), 5.96 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 5.6 Hz, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C15H20N2NaO2 [M+Na]+: 283.1417, found 283.3903.
Tert-butyl 4-(4-aminophenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate. (43b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000062
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 43b (380 mg, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
HRMS (ESI+) calculated for C16H22N2NaO2 [M+Na]+:297.1573, found 297.3293.
Tert-butyl 5-(4-aminophenyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine-1-carboxylate. (43c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000063
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 43c (699 mg, 43%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 2H), 6.53 - 6.48 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.39 (d, J = 8.1 Hz, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C17H24N2NaO2 [M+Na]+: 311.1730, found 311.4121.
Tert-butyl 3-(4-aminophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate. (44a)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000064
앞서 수득한 화합물 43a (66 mg, 0.25 mmol)을 Methanol (8.3 mL)에 녹이고, Pd/C (6.6 mg)을 넣은 후, 수소 가스로 치환하여 1시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, cellite를 이용하여 Pd/C을 제거하고 농축해서 화합물 44a (70 mg, 106%)수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 4.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 10.0, 7.4 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 14.2, 4.2 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 18.8, 9.3 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 4.6 Hz, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C15H22N2NaO2 [M+Na]+: 285.1573, found 285.4433.
Tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate. (44b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000065
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 44b (634 mg, 99%)수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.66 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.39 - 1.34 (m, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C16H24N2NaO2 [M+Na]+:299.1730, found 299.9102.
Tert-butyl 4-(4-aminophenyl)azepane-1-carboxylate. (44c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000066
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 44c (416 mg, 59%)수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 18.7, 14.3 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.41 (s, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.49 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 1.5 Hz, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C17H26N2NaO2 [M+Na]+: 313.1886, found 313.4290.
Tert-butyl 3-(4-amino-3-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate. (45a)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000067
앞서 수득한 화합물 44a (70 mg. 0.26 mmol)을 DCM을 녹이고, N-Bromosuccinimde (46 mg, 0.26 mmol)을 4번으로 나누어 30분 간격으로 천천히 넣어 반응하였다. 반응 종결 확인 후, Ethyl acetate로 추출하고 물 및 염수(Brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 45a (55 mg, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.53 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 17.2, 9.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C15H21BrN2NaO2 [M+Na]+: 363.0697, found 363.4193.
Tert-butyl 4-(4-amino-3-bromophenyl)piperidine-1-carboxylate. (45b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000068
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 45b (656 mg, 80%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 29.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.39 - 1.32 (m, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C16H23BrN2NaO2 [M+Na]+: 377.0835, found 377.3571.
Tert-butyl 4-(4-amino-3-bromophenyl)azepane-1-carboxylate. (45c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000069
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 45c (423 mg, 80%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 18.5, 14.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.44 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 1.2 Hz, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C17H25BrN2NaO2 [M+Na]+: 391.0997, found 391.3307.
Tert-butyl 3-(6-amino-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate. (46a)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000070
앞서 수득한 화합물 45a (55 mg, 0.16 mmol)과 Pd(PPh3)4 (18.4 mg, 0.016 mmol), xantphos (18.5 mg, 0.032 mmol), Cs2CO3 (229 mg, 0.704 mmol)을 Toluene (1.33 mL)과 Ethanol (0.66 mL)에 녹인 후, 2-(1-Cyclohexenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (45 μL, 0.208 mmol)를 점적하여 80℃에서 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 실온으로 옮기고 Ethyl acetate로 추출하여 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 46a (33 mg, 60%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.54 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 5H), 1.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.40 (d, J = 4.3 Hz, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C21H30N2NaO2 [M+Na]+: 365.2205, found 365.5803.
Tert-butyl 4-(6-amino-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidine-1-carboxylate. (46b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000071
앞서 수득한 화합물 45b (200 mg, 0.56 mmol)과 Pd(PPh3)4 (65 mg, 0.056 mmol), 2N Na2CO3 (2.3 mL)을 Toluene (4.6 mL)과 Ethanol (2.3 mL)에 녹인 후, 2-(1-Cyclohexenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (156 μL, 0.72 mmol)를 점적하여 80℃에서 교반하였다. 반응종결 확인 후, 실온으로 옮기고 Ethyl acetate로 추출하여 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 46b (152 mg, 75%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 - 5.57 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 4H), 1.66 (ddd, J = 13.3, 7.6, 4.8 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.39 - 1.31 (m, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C22H32N2NaO2 [M+Na]+:379.2356, found 379.4460.
Tert-butyl 4-(6-amino-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)azepane-1-carboxylate. (46c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000072
위 46b 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 46c (62 mg, 79%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.76 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.55 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 4H), 1.80 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (d, J = 1.5 Hz, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C23H34N2NaO2 [M+Na]+: 393.2512, found 393.3115.
.
Tert-butyl 4-(4-amino-3-(cyclopent-1-en-1-yl)phenyl)piperidine-1-carboxylate. (47b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000073
위 46a 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 47b (21.6 mg, 0.063 mmol, 45%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 20.0, 13.1 Hz, 4H), 2.57 (dd, J = 19.8, 7.3 Hz, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C21H31N2NaO2 [M+Na]+: 365.2199, found 365.5803.
Tert-butyl 4-(4-amino-3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)piperidine-1-carboxylate. (48b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000074
위 46a 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 48b (26 mg, 52%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.80 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.59 (ddd, J = 12.1, 8.5, 3.5 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.58 (ddd, J = 25.7, 12.7, 4.3 Hz, 4H), 1.47 (d, J = 2.0 Hz, 9H).
HRMS (ESI+) calculated for C20H26N4NaO2 [M+Na]+: 377.1948, found 377.5372.
Tert-butyl 4-(6-Amino-4'-methyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl] -3-yl)piperidine-1-carboxylate. (49b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000075
위 46b 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 49b (65.1 mg, 0.18 mmol, 78%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 15.1, 13.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.06 (m, 4H), 1.81 - 1.62 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.38 - 1.29 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C23H35N2O2 [M+Na]+: 393.2512, found 393.5262.
Tert-butyl 4-(6-amino-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidine-1-carboxylate. (50b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000076
위 46b 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 50b (45.5 mg, 39%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.43 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.45 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.67 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).
HRMS (ESI+) calculated for C24H36N2NaO2 [M+Na]+: 407.2669, found 407.5370.
Tert-butyl 4-(6-amino-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)azepane-1-carboxylate. (50c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000077
위 46b 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 50c (45.5 mg, 39%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.40 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 18.4, 14.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.41 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 3H), 1.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 0.96 (s, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C25H38N2NaO2 [M+Na]+: 421.2825, found 421.5102.
Tert-butyl 4-(4-amino-3-cyclohexylphenyl)piperidine-1-carboxylate. (51b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000078
앞서 수득한 화합물 46b (170 mg, 0.47 mmol)와 Pd/C (17 mg)을 넣고 MeOH (4.7 mL)로 녹인 후 vaccum을 잡아 수소 가스로 치환하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, cellite로 필터하고 농축하여 화합물 51b (110 mg, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.03 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.53 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 1.39 - 1.19 (m, 7H).
HRMS (ESI+) calculated for C22H34N2NaO2 [M+Na]+: 381.2512, found 381.5348.
Tert-butyl 4-(4-Aminophenyl)-3-cyclopentylpiperidine-1-carboxylate (52b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000079
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 52b (80.9 mg, 79%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.95 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.52 (tt, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 10H), 1.48 (s, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C21H33N2O2 [M+Na]+:367.2356, found 367.5971
Tert-butyl 3-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate. (53a)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000080
앞서 만든 화합물 46a (33 mg, 0.096 mmol)을 Tetrahydrofuran (0.48 mL)에 녹이고, DIPEA (18.8 μL, 0.1056 mmol)을 넣은 뒤 5-methylisoxazole-3-carbonyl chloride (14 mg, 0.096 mmol)을 점적하여 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, Ethyl acetate로 추출하고 물 및 염수(Brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리 및 정제하였고, 화합물 53a (31 mg, 71%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.2, 5.7 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 3.6, 2.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 18.2, 8.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.41 (d, J = 4.5 Hz, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C26H33N3NaO4 [M+Na]+: 474.2369, found 474.5926.
Tert-butyl 4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidine-1-carboxylate. (53b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000081
5-methylisoxazole-3-carboxylic acid (80 mg, 0.63 mmol)와 HATU (287 mg, 0.756 mmol)를 DMF (2 mL)에 녹이고, Triethylamine (143 μL, 1.05 mmol)을 넣어 실온에서 2시간 교반하였다. 앞서 수득한 화합물 46b (152 mg, 0.42 mmol)를 DMF (2 mL)에 녹이고, 교반한 mixture를 점적하여 1시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, Ethyl acetate로 추출하고 물 및 염수(Brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 53b (164.7 mg, 84%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 16.4, 9.4 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 31.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.61 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
HRMS (ESI+) calculated for C27H35N3NaO4 [M+Na]+:488.2520, found 488.4209.
Tert-butyl 4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)azepane-1-carboxylate. (53c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000082
위 53a 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 53c (39 mg, 50%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.55 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.09 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.67 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.61 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 2.1 Hz, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C28H37N3NaO4 [M+Na]+: 502.2682, found 502.8974.
tert-butyl 4-(3-(Cyclopent-1-en-1-yl)-4-(5-methylisoxazole-3-carboxamido) phenyl) piperidine-1-carboxylate (54b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000083
위 53a 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 54b (6.7 mg, 0.0015 mmol, 35%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.00 - 5.95 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
HRMS(ESI+) calculated for C26H33N3NaO4 [M+Na]+: 474.2363, found 474.6654.
Tert-butyl 4-(4-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)piperidine-1-carboxylate. (55b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000084
위 53a 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 55b (25 mg, 73%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 9.29 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.86 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 3H), 2.47 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H), 1.66 (dt, J = 13.2, 8.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
HRMS (ESI+) calculated for C25H29N5NaO4 [M+Na]+: 486.2112, found 486.6564.
Tert-butyl 4-(4'-Methyl-6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5' -tetrahydro [1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidine-1-carboxylate (56b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000085
위 53a와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제 없이 화합물 56b (41.1 mg, 0.086 mmol, 78%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 2.76 (d, J = 25.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.73 (t, J = 12.3 Hz, 6H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C28H37N3NaO4 [M+Na]+: 502.2676, found 502.8974.
Tert-butyl 4-(4',4'-dimethyl-6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidine-1-carboxylate. (57b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000086
위 53a 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 57b (55.8 mg, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).
HRMS (ESI+) calculated for C29H40N3O4 [M+H]+: 494.3013, found 494.5420.
tert-butyl 4-(4',4'-dimethyl-6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)azepane-1-carboxylate. (57c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000087
위 53a 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 57c (26 mg, 73%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13.9, 10.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (t, J = 5.0 Hz, 11H), 0.94 (s, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C30H41N3NaO4 [M+Na]+: 530.2995, found 530.3815.
Tert-butyl 4-(3-cyclohexyl-4-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)piperidine-1-carboxylate (58b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000088
위 53a 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 58b (72 mg, 66%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.80 (td, J = 13.1, 2.4 Hz, 2H), 2.63 (ddd, J = 12.1, 7.7, 3.3 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 32.5, 12.3 Hz, 7H), 1.67 - 1.59 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.47 - 1.41 (m, 4H).
HRMS (ESI+) calculated for C27H37N3NaO4 [M+Na]+: 490.2676, found 490.6176.
Tert-butyl 4-(3-Cyclopentyl-4-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl) piperidine-1-carboxylate (59b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000089
위 53a와 동일한 방법으로 진행하였으며, 컬럼 크로마토그래피 (전개용매 EA:HEX=1:7)를 진행하여 화합물 59b (39.4 mg, 0.087 mmol, 36%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 1.9 Hz, 3H), 2.12 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 4H), 1.51 (d, J = 5.6 Hz, 9H).;
HRMS(ESI+) calculated for C26H35N3NaO4 [M+Na]+ : 476.2520, found 476.8973.
5-methyl-N-(5-(pyrrolidin-3-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide. (60a)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000090
앞서 수득한 화합물 53a (31 mg, 0.68 mmol)을 DCM (0.544 mL)에 녹이고, Trifluoroacetic acid (0.136 mL)를 점적하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응 종결 확인 후, NaHCO3, 1M NaOH, 물 및 염수(Brine)로 세척하여 화합물 60a (6 mg, 0.017 mmol, 25%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.51 - 6.49 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 4H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.72 (m, 2H).
HRMS(ESI+) calculated for C21H26N3O2 [M+H]+: 352.2020, found 352.9029.
5-methyl-N-(5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide. (60b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000091
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 60b (83 mg, 0.227 mmol, 85%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.06 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 3H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 12.3, 9.3 Hz, 4H), 1.61 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C22H28N3O2 [M+H]+:366.2176, found 366.3726.
N-(5-(azepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (60c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000092
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 60c (30 mg, 0.079 mmol, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 7.64 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 22.8, 6.2 Hz, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.65 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 3.7 Hz, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C23H30N3O2+ [M+H]+: 380.2333, found 380.8505.
N -(2-(Cyclopent-1-en-1-yl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (61b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000093
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 61b (14.5 mg, 0.041 mmol, 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.65 (d, J = 8.1 Hz, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.73 (s, 2H), 1f.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H).
HRMS(ESI+) calculated for C21H26N3O2 [M+H]+: 352.2020, found 352.5787.
5-methyl-N-(4-(piperidin-4-yl)-2-(pyrimidin-5-yl)phenyl)isoxazole-3-carboxamide. (62b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000094
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 62b (4 mg, 0.011 mmol, 25%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 12.3, 10.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C20H22N5O2 [M+H]+: 364.1768, found 364.5718.
5-Methyl- N -(4'-methyl-5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide (63b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000095
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 63b (3.3 mg, 0.0087 mmol, 11%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.90 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 27.9, 15.4 Hz, 4H), 1.75 (s, 5H), 1.48 (s, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C23H30N3O2 [M+H]+: 380.2333, found 380.8505.
N-(4',4'-dimethyl-5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (64b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000096
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 64b (45.3 mg, 0.115 mmol, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.05 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 12.1 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.52 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H), 0.94 (s, 6H).
HRMS (ESI+) calculated for C24H32N3O2 [M+H]+: 394.2489, found 394.8961.
N-(5-(azepan-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (64c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000097
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 64c (29.4 mg, 0.072 mmol, 92%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.95 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 6H), 1.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C25H34N3O2 [M+H]+: 408.2646, found 408.3415.
N-(2-cyclohexyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (65b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000098
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 65b (35 mg, 0.095 mmol, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.57 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 7H), 1.51 (qd, J = 12.3, 3.8 Hz, 2H), 1.29 (dt, J = 30.9, 16.5 Hz, 6H).
HRMS (ESI+) calculated for C22H30N3O2 [M+H]+: 368.2333, found 368.4975.
N -(2-Cyclopentyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (66b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000099
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 별도의 정제없이 화합물 66b (25 mg, 0.071 mmol, 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m = 2H), 7.05 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 1.93 (t, J = 3.9 Hz, 4H), 1.78 - 1.61 (m, 5H), 1.62 - 1.43 (m, 7H).;
HRMS(ESI+) calculated for C21H28N3O2 [M+H]+: 354.2176, found 354.8837.
5-methyl-N-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide. (67b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000100
앞서 수득한 화합물 60b (15 mg, 0.041 mmol)와 Potassium carbonate (5.2 mg, 0.061 mmol)를 Acetonitrile (1.03 mL)에 녹이고, 50℃에서 Iodomethane (3.82 μL, 0.0615 mmol)을 3시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 실온으로 옮긴 뒤 Ethyl acetate로 필터하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 67b (7.5 mg, 0.0198 mmol, 48%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.75 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C23H30N3O2 [M+H]+: 380.2333, found 380.1302.
5-methyl-N-(5-(1-methylazepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide. (67c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000101
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 67c (1.8 mg, 0.0046 mmol, 25%)를 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.84 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.70 (dd, J = 16.4, 12.9 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 4.0 Hz, 2H).
HRMS(ESI+) calculated for C24H32N3O2 [M+H]+: 394.2489, found 394.7160.
N-(4',4'-dimethyl-5-(1-methylazepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (68c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000102
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 68c (2.2 mg, 0.0052 mmol, 40%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.13 (dd, J = 21.4, 8.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.94 (s, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C26H36N3O2 [M+H]+: 422.2802, found 422.4825.
N-(2-cyclohexyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (69b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000103
앞서 수득한 화합물 65b (10 mg, 0.027 mmol)와 Cessium carbonate (13 mg, 0.405 mmol)를 Acetonitrile (0.68 mL)에 녹이고, Iodomethane (1.68 μL, 0.027 mmol)을 점적하여 7시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, MC:MeOH=10:1로 필터하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 69b (4 mg, 0.010 mmol, 37%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 15.6, 12.0, 8.2 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.52 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.93 (td, J = 12.5, 3.1 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 30.6, 11.1 Hz, 5H), 1.52 - 1.32 (m, 5H).
HRMS (ESI+) calculated for C23H32N3O2 [M+H]+: 382.2489, found 382.2792.
N-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (70b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000104
앞서 수득한 화합물 60b (15 mg, 0.041mmol)와 Potassium carbonate (5.2 mg, 0.061 mmol)를 넣고 Acetonitrile (1.33 mL)에 녹인 후, 50℃에서 Iodoethane (4.28 μL, 0.532 mmol)을 점적하여 12시간동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 실온으로 옮긴 뒤 Ethyl acetate로 필터하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 70b (12 mg, 0.030 mmol, 73%)를 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.48 (d, J = 23.3 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
HRMS (ESI+) calculated for C24H32N3O2 [M+H]+: 394.2489, found 394.1038.
N -(2-(Cyclopent-1-en-1-yl)-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (71b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000105
화합물 61b (5 mg, 0.014 mmol)를 Acetonitrile (0.35 mL)에 녹인 후, Cessium carbonate (6.84 mg, 0.021 mmol)를 넣어 주었다. Iodoethane (2.8 μL, 0.033 mmol)을 50℃에서 점적하여 2시간동안 교반하였다. 감압여과 필터로 Cs2CO₃를 제거하였고, Prep TLC (전개용매 MC:MeOH=10:1)를 진행하여 화합물 71b (2.2 mg, 0.0058 mmol, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 4H), 1.81 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.07 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C23H30N3O2 [M+H]+: 380.2333, found 380.5984.
N -(5-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-4'-methyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (72b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000106
위 71b와 동일한 방법으로 합성하였으며, Prep TLC (전개용매 MC:MeOH=10:1)를 진행하여 화합물 72b (6.9 mg, 0.017 mmol, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (d, J = 16.3 Hz, 4H), 1.97 (dd, J = 22.8, 9.1 Hz, 4H), 1.74 (d, J = 13.1 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.32 (s, 1H), 1.20 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C25H34N3O2 [M+H]+: 408.2646, found 408.1492.
N-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (73b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000107
앞서 수득한 화합물 64b (15 mg, 0.038 mmol)와 Cessium carbonate (7.9 mg, 0.057 mmol)를 Acetonitrile (0.95 mL)에 녹이고, Iodoethane (3.05 μL, 0.038mol)을 점적하여 12-24시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, MC:MeOH=10:1로 감압 여과하여 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 73b (11.9 mg, 0.029 mmol, 76%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 11.8, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.82 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
HRMS (ESI+) calculated for C26H36N3O2 [M+H]+: 422.2802, found 422.5186.
N-(2-cyclohexyl-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (74b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000108
위 73b 와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 74b (6 mg, 0.015 mmol, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 15.8, 8.0, 3.7 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.11 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 23.4, 7.2 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 30.6, 11.1 Hz, 5H), 1.37 (s, 8H).
HRMS (ESI+) calculated for C24H34N3O2 [M+H]+: 396.2646, found 396.2286.
N -(2-Cyclopentyl-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (75b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000109
위 70b 와 동일한 방법으로 합성하였으며, Prep TLC (전개용매 MC:MeOH=10:1)를 진행하여 화합물 75b (5.6 mg, 0.015 mmol, 56%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 7H), 1.61 - 1.43 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C23H32N3O2 [M+H]+: 382.2489, found 382.9754.
5-methyl-N-(5-(1-(3-methylbut-2-en-1-yl)piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide. (76b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000110
앞서 수득한 화합물 60b (14 mg, 0.038 mmol)를 Acetonitrile (0.38 mL)에 녹이고 DIPEA (19.9 μL, 0.114 mmol) 넣고 화합물 1-bromo-3-methylbut-2-ene (6.59 μL, 0.057 mmol)을 점적하여 1시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, Ethyl acetate로 추출하고 1M NaOH, 염수(Brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (MC:MeOH=10:1)로 분리 및 정제하여 화합물 76b (6 mg, 0.0138 mmol, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.49 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 4H), 2.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.82 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.76 - 1.70 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.63 (s, 4H).
HRMS (ESI+) calculated for C27H36N3O2 [M+H]+: 434.2802, found 434.0787.
N-(5-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4'-methyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (77b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000111
앞서 수득한 화합물 63b (10.9 mg, 0.0287 mmol)을 Acetonitrile (0.72 mL)에 녹이고, DIPEA (50 μL. 0.287 mmol) 넣어 (bromomethyl)cyclopropane (2.75 μL, 0.0.287mmol)을 점적하여 넣어 85℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 실온으로 옮긴 뒤 Ethyl acetate로 추출하고, 물 및 염수(brine)으로 세척한 뒤, Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 77b (6 mg, 0.0138 mmol, 48%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.20 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.72 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.33 (s, 2H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 0.48 (s, 2H), 0.10 (s, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C27H36N3O2 [M+H]+: 434.2802, found 434.6109.
N-(5-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (78b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000112
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 78b (8.6 mg, 0.018 mmol, 50%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.71 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.49 (d, J = 0.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 1H), 2.04 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.04 (s, 6H), 0.94 (s, 1H), 0.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.15 (d, J = 3.9 Hz, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C28H38N3O2 [M+H]+: 448.2959, found 448.9519.
1,1-dimethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidin-1-ium. (79b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000113
앞서 수득한 화합물 60b (10 mg, 0.028 mmol)와 Potassium carbonate (9.7 mg, 0.07 mmol)를 Acetonitrile (0.7 mL)에 녹이고, 50℃에서 Iodomethane (3.4 μL, 0.056 mmol)을 점적하여 3시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 실온으로 옮긴 뒤 Ethyl acetate로 필터하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 79b (10.2 mg, 0.0285 mmol, 92%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.78 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.91 - 1.90 (m, 1H), 1.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H).
HRMS (ESI+) calculated for C24H32N3O2 [M+H]+: 394.2489, found 394.4279.
1,1-dimethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)azepan-1-ium. (79c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000114
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 79c (13 mg, 0.318 mmol, 81%)를 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 3.13 (d, J = 10.2 Hz, 6H), 2.80 (s, 1H), 2.51 - 2.51 (m, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.71 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C25H34N3O2 [M+H]+: 408.2646, found 408.7575.
4-(4',4'-dimethyl-6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,1-dimethylazepan-1-ium. (80c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000115
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 80c (11.3 mg, 0.0258 mmol, 76%)를 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 4H), 3.11 (d, J = 10.1 Hz, 6H), 2.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 6H), 1.61 (dd, J = 23.3, 11.9 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C27H38N3O2 [M+H]+: 436.2959, found 436.8157.
4-(3-cyclohexyl-4-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)-1,1-dimethylpiperidin-1-ium. (81b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000116
앞서 수득한 화합물 65b (10 mg, 0.027 mmol)와 Cessium carbonate (13 mg, 0.405 mmol)를 Acetonitrile (0.68 mL)에 녹이고, Iodomethane (1.68 μL, 0.027 mmol)을 점적하여 7시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, MC:MeOH=10:1로 필터하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 81b (5 mg, 0.0126 mmol, 46.7%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 4H), 3.25 (s, 6H), 2.95 (ddd, J = 12.4, 8.1, 3.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.53 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.23 (ddd, J = 27.9, 12.7, 4.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 30.6, 10.5 Hz, 5H), 1.54 - 1.34 (m, 5H).
HRMS (ESI+) calculated for C24H34N3O2 [M+H]+: 396.2646, found 396.5888
1,1-diethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidin-1-ium. (82b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000117
앞서 수득한 화합물 60b (10mg, 0.028mmol)와 Potassium carbonate (9.7 mg, 0.07 mmol)를 넣고 Acetonitrile (0.7 mL)에 녹인 후, 50℃에서 Iodoethane (4.5 μL, 0.56 mmol)을 점적하여 24-48시간동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 실온으로 옮긴 뒤 Ethyl acetate로 필터하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 82b (10 mg, 0.0237 mmol, 84%)를 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 18.8, 11.5 Hz, 4H), 3.33 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 2.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.18 (td, J = 7.1, 2.9 Hz, 6H).
HRMS (ESI+) calculated for C26H36N3O2 [M+H]+: 422.2802, found 422.3385.
N-(5-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (83b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000118
앞서 수득한 화합물 60b (10 mg, 0.02 mmol)를 THF (0.2 mL)으로 녹이고, Triethylamine (8.16 L, 0.06 mmol)을 넣은 후 0℃에서 Acetyl chloride (1.71 μL, 0.024 mmol)을 점적하여 실온으로 옮긴 뒤 1시간 교반하였다. Ethyl acetate로 추출하고 물 및 염수(Brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조 후 농축하여 화합물 83b (8 mg, 0.0196 mmol, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 12.0, 8.7, 3.6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.8, 12.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.03 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 3H), 1.43 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H).
HRMS (ESI+) calculated for C24H30N3O3 [M+H]+: 408.2282, found 408.5093.
N-(5-(1-(dimethylglycyl)piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (84b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000119
Dimethylglycine (4.17 mg, 0.0405mmol), HATU (18.5 mg, 0.486 mmol)를 DMF (0.27 mL)에 녹인 후, Triethylamine (9.1 μL, 0.0675 mmol)을 넣어 실온에서 1시간 교반하였다. 앞서 수득한 화합물 60b (10 mg, 0.027 mmol)를 넣어 교반하였다. 반응 종결 확인 후, Ethyl acetate로 추출하고 물 및 염수(Brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH=40:1)로 분리 및 정제하여 화합물 84b (10.5 mg, 0.0233 mmol, 86%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 19.0, 11.1 Hz, 3H), 3.12 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 19.4, 7.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.09 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 5H), 1.51 - 1.42 (m, 1H).
HRMS (ESI+) calculated for C26H35N4O3 [M+H]+: 451.2704, found 451.5448.
4. tetramethylpiperidine 유도체의 합성(Scheme 3, 도 3)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000120
2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate. (87)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000121
-78℃에서 2M LDA(4.83 mL)를 넣고, THF (10 mL)에 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-one (1 g, 6.44 mmol)을 녹인 후, 점적하여 1시간 교반하였다. N-Phenylbis(trifluoromethanesulfonimide) (2.530 g, 7.084 mmol)을 THF (10 mL)에 녹여 천천히 넣은 후, 12h-24h 교반하였다. 실온으로 옮긴 후, Ethyl acetate로 추출하고, 물과 NH4Cl, 염수(Brine)으로 세척한 뒤, Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 87 (1.1146 mg, 60%)를 수득하였다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.69 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.18 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C10H17F3NO3S [M+H]+: 288.0876, found 288.8850.
4-(2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)aniline. (88)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000122
앞서 수득한 화합물 87 (920 mg, 3.2 mmol)과 [PdCl2(dppf)] (109 mg, 0.32 mmol)를 넣고 Toluene (23.84 mL)과 Ethanol (11.86 mL)를 이용하여 녹인 후, 2N Na2CO3 (11.75 mL, 23.5 mmol)을 점적한 뒤, 80℃에서 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (585 mg, 2.67 mmol)을 점적하여 2시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 실온으로 옮겨 식힌 후, Ethyl acetate로 추출하고, NaHCO3, 물, 염수(brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하고, 컬럼크로마토그래피 (MC:MeOH=20:1)를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 88 (492 mg, 80%)을 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 - 6.49 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.14 (d, J = 20.3 Hz, 13H).
HRMS(ESI+) calculated for C15H23N2 [M+H]+: 231.1856, found 231.4503.
4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)aniline. (89)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000123
화합물 88 (994 mg, 4.32 mmol)을 Methanol (21.6 mL)에 녹이고, Pd/C (99.4 mg)을 넣은 후, 수소 가스로 치환하여 1-4시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, cellite를 이용하여 Pd/C을 제거하고 농축해서 화합물 89 (932 mg, 92%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 - 6.47 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.82 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 12.8, 2.7 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 51.6 Hz, 15H).
HRMS(ESI+) calculated for C15H25N2 [M+H]+: 233.2012, found 233.8475.
2-bromo-4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)aniline. (90)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000124
앞서 수득한 화합물 89 (767 mg. 3.3 mmol)를 DCM (66 mL)에　녹이고, 0℃에서 N-Bromosuccinimde (587 mg, 3.3 mmol)을 4번으로 나누어 30분 간격으로 천천히 넣어 반응하였다. 반응 종결 확인 후, Dichloromethane으로 추출하고, NaHCO3 및 물로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 90 (235 mg, 22.7%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 9H), 1.03 (s, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C15H24BrN2 [M+H]+: 311.1117, found 311.3750.
5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-amine. (91a)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000125
화합물 90 (300 mg, 0.96 mmol)과 Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.048 mmol), 2N Na2CO3 (2.1 mL)을 Toluene (4.28 mL)과 Ethanol (2.14 mL)에 녹인 후, 2-(1-Cyclohexenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (104 μL, 0.48 mmol)를 점적하여 80도에서 교반하였다. 반응종결 확인 후, 실온으로 옮겨 식힌 후, Ethyl acetate로 추출하고, 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 91a (69 mg, 46%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.42 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 1.70 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C21H33N2 [M+H]+: 313.2638, found 313.5371.
4'-methyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-amine. (91b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000126
앞서 수득한 화합물 90 (40 mg, 0.128 mmol)과 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.0128 mmol), cesium carbonate (133 mg, 0.41 mmol)을 Dioxane (0.43 mL)과 H2O (0.21 mL)에 녹인 후, 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4-methylcyclohex-1-en-1-yl)-1,3,2-dioxaborolane (57 mg, 0.256 mmol)를 점적하여 90℃에서 교반하였다. 반응종결 확인 후, 실온으로 옮겨 식힌 후, Ethyl acetate로 추출하고, 물 및 염수(brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조하여 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 이용해 분리 및 정제하여 화합물 91b (27.7 mg, 66%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 17.4 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.52 (dd, J = 12.8, 2.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 9.6 Hz, 7H), 1.03 (s, 6H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C22H35N2 [M+H]+: 327.2795, found 327.7987.
4',4'-dimethyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-amine. (91c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000127
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 91c (29 mg, 66%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.38 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.92 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 4H), 1.25 - 1.08 (m, 9H), 1.03 (s, 6H), 0.97 (s, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C23H37N2 [M+H]+: 341.2951, found 341.8820.
2-(cyclohept-1-en-1-yl)-4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)aniline. (91d)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000128
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 91d (35 mg, 83%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.53 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 1.17 (s, 7H), 1.02 (s, 6H).
HRMS (ESI+) calculated for C22H35N2 [M+H]+: 327.2795, found 327.3315.
5-methyl-N-(5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide. (92a)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000129
앞서 만든 화합물 91a (30 mg, 0.096 mmol)를 Tetrahydrofuran (0.48 mL)에 녹이고, DIPEA (33.4μL, 0.192 mmol)을 넣은 뒤 5-methylisoxazole-3-carbonyl chloride (30 mg, 0.144 mmol)을 점적하여 2시간 교반하였다. 반응 종결 확인 후, MC:MeOH=10:1로 추출하고 물 및 염수(Brine)으로 세척하였다. Anhydrous Na2SO4로 건조 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리 및 정제하였고, 화합물 92a (2 mg, 0.0047 mmol, 5%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 26.8, 4.7 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 28.0 Hz, 12H).
HRMS(ESI+) calculated for C26H36N3O2 [M+H]+: 422.2802, found 422.9147.
5-methyl-N-(4'-methyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide. (92b)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000130
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 92b (15 mg, 0.0344 mmol, 40%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.03 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.61 (dd, J = 12.6, 2.8 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 4.9 Hz, 7H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
HRMS(ESI+) calculated for C27H38N3O2 [M+H]+: 436.2959, found 436.5636.
N-(4',4'-dimethyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (92c)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000131
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 92c (20 mg, 0.0445 mmol, 52%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 14.3, 3.1 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.04 (d, J = 8.5 Hz, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C28H40N3O2 [M+H]+: 450.3115, found 450.1043.
N-(2-(cyclohept-1-en-1-yl)-4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide. (92d)
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000132
위와 동일한 방법으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 92d (5 mg, 0.0115 mmol, 10%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.95 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.47 (s, 7H), 1.41 (s, 6H).
HRMS(ESI+) calculated for C27H38N3O2 [M+H]+: 436.2959, found 436.8014.
<실험예>
본 실험예에서는, 상기 합성된 화합물에 대하여 CSF-1R의 활성과 키나제 선택성을 확인하기 위해, 모든 화합물 및 키나제 프로파일의 IC50 확인에 Reaction Biology Corp.의 Kinase HotSpotSM 서비스 (www.reactionbiology.com)를 사용하였다. 분석 프로토콜은, 25 μL의 최종 반응 부피에서 polu [glu : Tyr] 5 μM, ATP 10 μM 및 FMS (h) (5-10 mU)를 25 mM Tris (pH 7.5), 0.02mMEGTA, 0.66 mg/mL 미엘린 염기성 단백질, 10mMMg 아세테이트 및 [-33P-ATP] (비활성 약. 500 cpm/pmol, 농도 필요) 와 함께 인큐베이션했다. 반응은 Mg-ATP 혼합물을 첨가하여 시작되었다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후 5L의 3 % 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 그런 다음, 10 L의 반응물을 P30 필터 매트에 스팟팅하고, 75mM 인산에서 5 분 동안 3 회, 그리고 건조 및 scintillation counting 전에 메탄올로 1 회 세척했다.
먼저, 합성된 대표적인 화합물들의 CSF-1R의 활성 확인 결과를 하기 표 3에 나타내었다(IC50 < 100 nM : +++, 1μM > IC50 > 100 nM : ++, IC50 > 1 μM : +).
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000133
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000134
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000135
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000136
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000137
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000138
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000139
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000140
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000141
Figure PCTKR2022018484-appb-img-000142
또한, 상기 화합물 92b에 대하여 FMS 및 FLT3의 키나제 선택성을 확인한 결과를 도 4에 나타내었다. 그 결과 도 4에 나타낸 것과 같이 FMS 및 FLT3에 대한 높은 선택성이 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명은 N-Aryl-5-methylisoxazole-3-carboxamide 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 유도체를 유효성분으로 포함하는 CSF-1R 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 N-Aryl-5-methylisoxazole-3-carboxamide는 퇴행성 변화를 구동하는 대식세포를 조절하는 CSF-1R을 억제하는 바, 알쯔하이머성 치매, 파킨슨씨 병, 헌팅턴 질환 등과 같은 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선, 또는 치료분야에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2022018484-appb-img-000143
    상기 화학식 1에서,
    상기 X1은 탄소 또는 질소이고,
    R1은 C1 내지 C6의 선형 또는 고리형 알킬기, C6 내지 C12의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C4 내지 C8의 사이클로알켄기 또는 수소이며,
    R2는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 수소이고,
    R3는 C4 내지 C8의 헤테로사이클로아민, 치환 또는 비치환된 C4 내지 C8의 헤테로링, 또는 수소이며,
    R4는
    Figure PCTKR2022018484-appb-img-000144
    또는 수소이고,
    R5는 -CF3, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C12의 헤테로아릴기, 또는 할로겐이며,
    R6는 치환 또는 비치환된 C3 내지 C12의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C12의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8의 헤테로링, 치환된 C4 내지 C6의 헤테로사이클로옥시기, 치환된 C1 내지 C6의 알킬기, 또는 치환된 헤테로사이클로아민기임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]에서, R1은 -CH3,
    Figure PCTKR2022018484-appb-img-000145
    또는 수소인 것을 특징으로 하는, 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]에서,
    상기 헤테로링은, 피페라진, 피페리딘, 피페리디늄, 피롤리딘, 아제판 및 모르폴린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 헤테로아릴은 이미다졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는, 이속사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]의 화합물은,
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5a);
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5b);
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-morpholino-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5c);
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5d);
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5e);
    N-(5-([1,1'-바이페닐]-4-카복사마이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-([1,1'-biphenyl]-4-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5f);
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5g);
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노) 벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-((1-methylpiperidin-4-yl)amino) benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5h);
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-4-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5i);
    N-(5-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-((4-Ethylpiperazin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5j);
    N-(5-(3-(4-Hydr옥시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5k);
    (R)-5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드, ((R)-5-Methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5l);
    N,N,N-트리메틸-1-(3-((4-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)페닐)카바모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아미늄 (N,N,N-trimethyl-1-(3-((4-methyl-3-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-aminium, 5m);
    N-(5-(3-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-(3-(ethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5n);
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5o);
    N-(5-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(3-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5p);
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(퀴놀린-2-카복사마이도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(quinoline-2-carboxamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5q)
    N-(5-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카복사마이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazole-6-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5r)
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복사마이도)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(2-methyl-5-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5s)
    N-(5-(1H-인다졸-6-카복사마이도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1H-indazole-6-carboxamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5t)
    N-(5-(3-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(3-Chlorobenzamido)-2-methylphenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 5u)
    5-메틸-N-(2-메틸-5-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도) 페닐)이속사졸-3-카복사마이드(5-Methyl-N-(2-methyl-5-(3-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)-5-(trifluoromethyl)benzamido) phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 5v);
    5-메틸-N-(2-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(2-methyl-6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyridin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide, 17b);
    5-메틸-N-(5-(피롤리딘-3-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(pyrrolidin-3-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 60a);
    5-메틸-N-(5-(피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 60b);
    N-(5-(아제판-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(azepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 60c);
    N-(2-(사이클로펜트-1-en-1-일)-4-(피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-(Cyclopent-1-en-1-yl)-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 61b);
    5-메틸-N-(4-(피페리딘-4-일)-2-(피리미딘-5-일)페닐)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(4-(piperidin-4-yl)-2-(pyrimidin-5-yl)phenyl)isoxazole-3-carboxamide, 62b);
    5-메틸-N-(4'-메틸-5-(피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-Methyl-N-(4'-methyl-5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 63b);
    N-(4',4'-다이메틸-5-(피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(4',4'-dimethyl-5-(piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 64b);
    N-(5-(아제판-4-일)-4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(azepan-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 64c);
    N-(2-사이클로헥실-4-(피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-cyclohexyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 65b);
    N-(2-사이클로펜틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-Cyclopentyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 66b);
    5-메틸-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 67b);
    5-메틸-N-(5-(1-메틸아제판-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드(5-methyl-N-(5-(1-methylazepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 67c);
    N-(4',4'-다이메틸-5-(1-메틸아제판-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(4',4'-dimethyl-5-(1-methylazepan-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 68c);
    N-(2-사이클로헥실-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-cyclohexyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 69b);
    N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드(N-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 70b);
    N-(2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-(Cyclopent-1-en-1-yl)-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 71b);
    N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-4'-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-4'-methyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 72b)
    N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)-4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 73b);
    N-(2-사이클로헥실-4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-cyclohexyl-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 74b);
    N-(2-사이클로펜틸-4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-Cyclopentyl-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 75b);
    5-메틸-N-(5-(1-(3-메틸부트-2-en-1-일)피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(5-(1-(3-methylbut-2-en-1-yl)piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 76b);
    N-(5-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4'-메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4'-methyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 77b);
    N-(5-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4',4'-dimethyl-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 78b);
    1,1-다이메틸-4-(6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-1-윰 (1,1-dimethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidin-1-ium, 79b);
    1,1-다이메틸-4-(6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)아제판-1-윰 (1,1-dimethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)azepan-1-ium, 79c);
    4-(4',4'-다이메틸-6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-다이메틸아제판-1-윰 (4-(4',4'-dimethyl-6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1,1-dimethylazepan-1-ium, 80c);
    4-(3-사이클로헥실-4-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)페닐)-1,1-디메틸피페리딘-1-윰 (4-(3-cyclohexyl-4-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)phenyl)-1,1-dimethylpiperidin-1-ium, 81b);
    1,1-다이에틸-4-(6-(5-메틸이속사졸-3-카복사마이도)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-1-윰 (1,1-diethyl-4-(6-(5-methylisoxazole-3-carboxamido)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)piperidin-1-ium, 82b);
    N-(5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 83b);
    N-(5-(1-(다이메틸글리실)피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(5-(1-(dimethylglycyl)piperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 84b);
    5-메틸-N-(5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 92a);
    5-메틸-N-(4'-메틸-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)이속사졸-3-카복사마이드 (5-methyl-N-(4'-methyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)isoxazole-3-carboxamide, 92b);
    N-(4',4'-디메틸-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(4',4'-dimethyl-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 92c); 및
    N-(2-(사이클로헵트-1-엔-1-일)-4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카복사마이드 (N-(2-(cyclohept-1-en-1-yl)-4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 92d); 로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종이상인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 집락자극인자1 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은 집락자극인자1 수용체를 억제하는 것을 특징으로 하는, 집락자극인자1 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 집락자극인자1 수용체 관련 질환은 퇴행성 뇌질환인 것을 특징으로 하는 집락자극인자1 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은, 알츠하이머(Alzheimer's disease), 파킨슨씨병 (Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 전뇌증(prosencephaly), 소두증(microcephaly), 뇌성마비(cerebral palsy), 선천성 뇌수종(congenital hydrocephalus), 윌슨병(Wilson disease), 치매(dementias), 다발성 치매(multi infarct dementia), 전측두엽 치매(Frontotemporal dementia), 의사 치매(pseudo-dementia), 운동 뉴런증(Motor neuron diseases), 척수소뇌실조증(spinocerebellar ataxia), 및 척수성근위축증(spinal muscular atrophy)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 집락자극인자1 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 집락자극인자1 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 집락자극인자1 수용체 관련 질환은 퇴행성 뇌질환인 것을 특징으로 하는 집락자극인자1 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은, 알츠하이머(Alzheimer's disease), 파킨슨씨병 (Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 전뇌증(prosencephaly), 소두증(microcephaly), 뇌성마비(cerebral palsy), 선천성 뇌수종(congenital hydrocephalus), 윌슨병(Wilson disease), 치매(dementias), 다발성 치매(multi infarct dementia), 전측두엽 치매(Frontotemporal dementia), 의사 치매(pseudo-dementia), 운동 뉴런증(Motor neuron diseases), 척수소뇌실조증(spinocerebellar ataxia), 및 척수성근위축증(spinal muscular atrophy)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 집락자극인자1 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료방법.
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