JP2002544203A - 置換された二環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｈｅｔは、場合により置換されていてもよい、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または完全不飽和８ないし１０員二環式環系であり；Ｒ¹は、場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；Ｒ²は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｚ¹は、ＮＲ⁵であり；Ｌ¹は、−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合（ここでＲ⁶は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、そしてＲ⁷は、直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｚ³)−、−Ｚ³−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＯＲ⁵)−、−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＲ⁵−、−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ⁵−である）であり；Ｌ ²は、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ⁴、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴によって置換されたアルキレン鎖であり；そしてＹは、カルボキシまたは酸生物同配体である］の生理学的に活性な化合物および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびこのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶媒和物を目的とする。このような化合物は、有用な薬剤特性、特にＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を調節する能力、を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、置換された二環式化合物、その製法、それらの化合物を含有する医
薬組成物、および細胞接着の阻害によって調整することができる疾患状態の治療
におけるその薬剤的使用を目的とする。

【０００２】 細胞接着は、それによって細胞が相互に連合し、特定の標的の方へ移動し、ま
たは細胞外マトリックス内に局在する過程である。細胞−細胞および細胞−細胞
外マトリックス相互作用の多くは、タンパク質リガンド（例えばフィブロネクチ
ン、ＶＣＡＭ−１およびビトロネクチン）およびそれらのインテグリン受容体［
例えばα５β１(ＶＬＡ−５)、α４β１(ＶＬＡ−４)およびαＶβ３］によって
媒介される。最近の研究は、これらの相互作用が多くの生理学的（例えば胚発生
および創傷治癒）および病的状態（例えば腫瘍細胞浸潤および転移、炎症、アテ
ローム性動脈硬化症および自己免疫疾患）において重要な役割を演じることを示
した。

【０００３】 種々のタンパク質がインテグリン受容体に対するリガンドとして働く。一般に
、インテグリンによって認識されるタンパク質は、３つの種類：細胞外マトリッ
クスタンパク質、血漿タンパク質および細胞表面タンパク質、の１つに入る。コ
ラーゲン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジ
ンおよびビトロネクチンのような細胞外マトリックスタンパク質は、多くのイン
テグリンに結合する。接着性タンパク質の多くもまた、血漿中を循環して、活性
化血液細胞に結合する。インテグリンに対するリガンドである血漿中の付加的成
分には、フィブリノーゲンおよび第Ｘ因子が包含される。細胞定着補体Ｃ３ｂｉ
および、Ｉｇスーパーファミリーの構成員である、Ｉｇ−様細胞接着分子（ＩＣ
ＡＭ−１、２、３）および血管細胞接着分子(ＶＣＡＭ−１)のようないくつかの
膜貫通タンパク質もまた、いくつかのインテグリンに対する細胞表面リガンドと
して働く。

【０００４】 インテグリンは、αおよびβと呼ばれる２つのサブユニットより成るヘテロ二
量体細胞表面受容体である。少なくとも１５種の異なるα−サブユニット（α１
−α９、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−IIｂ、α−Ｖおよびα−Ｅ）および少な
くとも７種の異なるβ(β１−β７)サブユニットがある。インテグリンファミリ
ーは、βサブユニットを基にしたクラスに細別することができて、これらは、１
以上のα−サブユニットと関連させることができる。最も広く分布したインテグ
リンは、また超遅延抗原(ＶＬＡ)としても公知のβ１クラスに属する。第２のク
ラスのインテグリンは、白血球特異性受容体であって、β２タンパク質と複合し
た３種のα−サブユニットのうちの１つより成る。細胞付着因子（cytoadhesins
）α−IIｂβ３およびα−Ｖβ３は、第３のクラスのインテグリンを構成する。

【０００５】 本発明は、主に、リガンドＶＣＡＭ−１と、多くの造血細胞および、造血前駆
体、末梢および細胞毒性Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球
を包含する確立された細胞系統上に発現されるそのインテグリン受容体α４β１
(ＶＬＡ−４)との相互作用を調整する薬剤に関する。

【０００６】 インテグリンα４β１は、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用の両
方を媒介する。α４β１を発現している細胞は、細胞外マトリックスタンパク質
フィブロネクチンのカルボキシ−末端細胞結合ドメイン(ＣＳ−１)に結合し、サ
イトカイン−誘発性内皮細胞表面タンパク質ＶＣＡＭ−１に結合し、そして相互
に結合して同型集合を促進する。内皮細胞によるＶＣＡＭ−１の発現は、ＩＮＦ
−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−４のような前炎症サイトカインによ
って上向き調節される。

【０００７】 α４β１に媒介される細胞接着の調節は、Ｔ−細胞増殖、Ｂ−細胞の胚中心へ
の限局化、および活性化Ｔ−細胞および好酸球の内皮細胞への接着、を包含する
多くの生理学的プロセスにおいて重要である。転移における黒色腫細胞分裂、慢
性関節リューマチ、自己免疫性糖尿病、膀胱三角炎における滑膜のＴ−細胞浸潤
、および、実験的自己免疫性脳脊髄炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患
、心臓血管疾患および多発性硬化症における血液脳関門の白血球貫通、のような
種々の疾患経過におけるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１相互作用の関与に対する証拠
は、炎症の種々の試験管内および生体内実験モデルにおいて、ペプチドＣＳ−１
(配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌによってα４β１が結合するフィブロネクチンの
可変領域)およびＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１に対する特異的抗体の役割を研
究することによって集積された。例えば、ラットにおける連鎖球菌細胞壁に誘発
された関節炎の実験モデルにおいては、関節炎の初期でのＣＳ−１の静脈内投与
は、急性および慢性の両方の炎症を抑制する（S.M. Wahl外、J. Clin. Invest.
１９９４、９４、第６５５−６６２ページ)。マウスにおけるオキサザロン(oxaz
alone)で感作した炎症のモデル（接触過敏症反応）においては、抗−α４特異的
単一クローン性抗体の静脈内投与は、導出反応を有意に阻害した（耳の膨化反応
において５０−６０％の減少)(P.L. Chisholm外、J. Immunol. １９９３、２３
、第６８２−６８８ページ)。羊のアレルギー性気管支収縮のモデルにおいては
、静脈内にまたはエーロゾルによって与えられたＨＰ１／２、抗−α４単一クロ
ーン性抗体は、遅発性反応および気道過敏症の発生を遮断した(W.M. Abraham外
、J. Clin. Invest. １９９４、９３、第７７６−７８７ページ)。

【０００８】 我々はこのたび、有用な薬剤特性、特にＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチン
とインテグリンＶＬＡ−４(α４β１)との相互作用を調節する能力、を有する新
規な置換された二環式化合物群を発見した。

【０００９】 こうして１つの態様において、本発明は、一般式(Ｉ)：

【化１３】 ［式中： Ｈｅｔは、場合により１個以上のアリール基置換基によって置換されていても
よい、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和、
部分飽和または完全不飽和８ないし１０員二環式環系を表し； Ｒ¹は、各々場合によりＲ³、−Ｚ²Ｒ⁴、−Ｚ³Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵
−Ｃ(＝Ｚ³)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＳＯ₂ −ＮＹ¹Ｙ²、−ＮＹ¹Ｙ²または−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＹ¹Ｙ²によって置換されていて
もよい、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアルキル
、アルケニルまたはアルキニル；または各々場合によりＲ⁴、−Ｚ²Ｒ⁴、−Ｚ³Ｈ
、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｚ³)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁴、−
ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、−ＮＹ¹Ｙ²または−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＹ¹ Ｙ²によって置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキ
ルを表し；

【００１０】 Ｒ²は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し； Ｒ³は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまた
はヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ⁴は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し； Ｒ⁵は、水素または低級アルキルを表し； Ｒ⁶は、アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり； Ｒ⁷は、直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールジ
イル、ヘテロアリールジイル、−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｚ³)−、
−Ｚ³−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＯＲ⁵)−、−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｚ³)
−ＮＲ⁵−、−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｏ−、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ⁵−であり； Ｒ⁸は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ⁹は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ
シクロアルキル、または、アリール、酸性官能基または相当する保護された誘導
体、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｚ³Ｈ、−Ｚ² Ｒ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴または−ＮＹ³Ｙ⁴によって置換されたアルキルであ
り；

【００１１】 Ｌ¹は、−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合を表し； Ｌ²は、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ⁴、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−Ｎ
Ｙ³Ｙ⁴によって置換されたアルキレン鎖を表し； Ｙは、カルボキシまたは酸の生物学的等価置換基（acid bioisostere）であり
； Ｙ¹およびＹ²は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
るか；または基−ＮＹ¹Ｙ²は、環状アミンを形成することができ； Ｙ³およびＹ⁴は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリー
ル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
ル、または、アルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ¹Ｙ²または１個以上の−
ＣＯ₂Ｒ⁸または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²基によって置換されたアルキルであるか；
または基−ＮＹ³Ｙ⁴は、環状アミンを形成することができ； Ｚ¹は、ＮＲ⁵を表し； Ｚ²は、ＯまたはＳ(Ｏ)_nであり； Ｚ³は、ＯまたはＳであり；そして ｎは、ゼロまたは整数１または２である］ の化合物および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびこのよ
うな化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩
および溶媒和物（例えば水和物）であるが；但し、酸素、窒素または硫黄原子が
アルケニルまたはアルキニル残基の炭素炭素多重結合に直接結合している化合物
を除外した式(Ｉ)の化合物および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッ
グ；およびこのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学
的に受容できる塩および溶媒和物を目的とする。

【００１２】 本明細書においては、用語“本発明の化合物”、および同等表現は、本明細書
中で前記したとおりの一般式(Ｉ)の化合物を包含することを意味し、この表現は
、文脈が許す場合にはプロドラッグ、薬学的に受容できる塩、および溶媒和物、
例えば水和物、を包含する。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求
されていてもいなくても、文脈が許す場合にはそれらの塩、および溶媒和物を包
含することを意味する。明確にするために、文脈が許す場合の特定の例をしばし
ば本文中に示すが、これらの例は、単純に具体的な説明となるものであって、文
脈が許す場合のその他の例を除外しようとするものではない。

【００１３】 上で使用したとき、そして本発明の記述を通して、他に指示しないかぎり以下
の用語は、下記の意味を有するものと理解されるであろう： “患者”は、ヒトおよび他の哺乳類の両者を包含する。 “酸の生物学的等価置換基”は、カルボキシ基と広く類似した生物学的特性を
生じる化学的および物理的類似性を有する基を意味する（Lipinski、Annual Rep
orts in Medicinal Chemistry、１９８６、２１、第２８３ページ“Bioisosteri
sm In Drug Design”；Yun、Hwahak Sekye、１９９３、３３、第５７６−５７９
ページ“Application Of Bioisosterism ToNew Drug Design”；Zhao、Huaxue T
ongbao、１９９５、第３４−３８ページ“Bioisosteric Replacement And Devel
opment Of Lead Compounds In Drug Design”；Graham、Theochem、１９９５、
３４３、第１０５−１０９ページ“Theoretical Studies Applied To Drug Desi
gn：ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres”参照)。適当な酸
の生物学的等価置換基の例としては：−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ ₂ ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、
アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモ
イル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３
−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４
−オキサジアゾリジニルまたは、３−ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３−ヒ
ドロキシ−１−メチルピラゾリルのような複素環式フェノールがある。

【００１４】 “酸性官能基”は、その中に酸性水素を有する基を意味する。“相当する保護
された誘導体”は、酸性水素原子が適当な保護基で置き換えられたものである。
適当な保護基については、“Protective Groups in Organic Chemistry”John W
iley and Sons、１９９１中のT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsを参照されたい。
典型的な酸性官能基としては、カルボキシル（および酸生物同配体）、ヒドロキ
シ、メルカプトおよびイミダゾールがある。典型的な保護された誘導体としては
、カルボキシ基のエステル、ヒドロキシ基のエーテル、メルカプト基のチオエー
テルおよびイミダゾールのＮ−ベンジル誘導体がある。

【００１５】 “アシル”は、Ｈ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基（ここでアルキル基は、
本明細書中に記載するとおりである）を意味する。 “アシルアミノ”は、アシル−ＮＨ−基（ここでアシルは、本明細書中で定義
したとおりである）である。

【００１６】 “アルケニル”は、炭素−炭素二重結合を含み、鎖中に約２ないし約１５個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味
する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２ないし約１２個の炭素原子；より好ま
しくは鎖中に２ないし約６個の炭素原子（例えば２ないし４個の炭素原子）；を
有する。“分枝鎖”は、本明細書中でおよび本文を通じて使用するとき、１個以
上の、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が直鎖；ここでは
直線状アルケニル鎖；に結合していることを意味する。“低級アルケニル”は、
直鎖または分枝鎖であることができる鎖中の約２ないし約４個の炭素原子を意味
する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、
ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オ
クテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルがある。

【００１７】 “アルケニレン”は、直鎖または分枝鎖状アルケニル基から誘導される脂肪族
二価基を意味し、ここでアルケニル基は、本明細書中に記載したとおりである。
典型的なアルケニレン基としては、ビニレンおよびプロピレンがある。 “アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−基（ここでアルキル基は、本明細書中に記
載するとおりである）を意味する。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが
ある。

【００１８】 “アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアルキル基は
、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。典型的なアルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシ−およびエトキシカルボニルがある。 “アルキル”は、他に特定しないかぎり、場合によりアルコキシまたは１個以
上のハロゲン原子によって置換されていてもよい、鎖中に約１ないし約１５個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味
する。特定のアルキル基は、１ないし約６個の炭素原子を有する。基または低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキル
スルホニル基の一部としての“低級アルキル”は、他に特定しないかぎり、鎖中
に１ないし約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪
族炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルがある。

【００１９】 “アルキレン”は、直鎖または分枝鎖状アルキル基から誘導される脂肪族二価
基を意味し、ここでアルキル基は、本明細書中に記載したとおりである。典型的
なアルキレン基としては、メチレン、エチレンおよびトリメチレンがある。 “アルキレンジオキシ”は、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（ここでアルキレンは
、上で定義したとおりである）を意味する。典型的なアルキレンジオキシ基とし
ては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシがある。

【００２０】 “アルキルスルフィニル”は、アルキル−ＳＯ−基（ここでアルキル基は、先
に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基は、ア
ルキル基がＣ_1-4アルキルであるものである。 “アルキルスルホニル”は、アルキル−ＳＯ₂−基（ここでアルキル基は、先
に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルホニル基は、アル
キル基がＣ_1-4アルキルであるものである。

【００２１】 “アルキルスルホニルカルバモイル”は、アルキル−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)
−基（ここでアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましい
アルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基がＣ_1-4アルキルであるもの
である。 “アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−基（ここでアルキル基は、先に記載した
とおりである）を意味する。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エ
チルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオがある。

【００２２】 “アルキニル”は、炭素−炭素三重結合を含み、鎖中に約２ないし約１５個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味
する。好ましいアルキニル基は、鎖中に２ないし約１２個の炭素原子；より好ま
しくは鎖中に２ないし約６個の炭素原子（例えば２ないし４個の炭素原子）；を
有する。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル
、ｉ−ブチニル、３−メチルブト−２−イニル、およびｎ−ペンチニルがある。

【００２３】 “アルキニレン”は、直鎖または分枝鎖状アルキニル基から誘導される脂肪族
二価基を意味し、ここでアルキニル基は、本明細書中に記載したとおりである。
典型的なアルキニレン基としては、エチニレンおよびプロピニレンがある。 “アロイル”は、アリール−ＣＯ−基（ここでアリール基は、本明細書中に記
載するとおりである）を意味する。典型的なアロイル基としては、ベンゾイルお
よび１−および２−ナフトイルがある。

【００２４】 “アロイルアミノ”は、アロイル−ＮＨ−基（ここでアロイルは、先に定義し
たとおりである）である。 基または基の一部としての“アリール”は：（ｉ）場合により置換されていて
もよい、フェニルまたはナフチルのような約６ないし約１４個の炭素原子の単環
式または多環式芳香族炭素環部分；または（ii）場合により置換されていてもよ
い、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環のような部分的に飽
和された多環式芳香族炭素環部分（ここではアリールおよびシクロアルキルまた
はシクロアルケニル基が縮合して、環構造を形成している）；を示す。アリール
基は、同一であるかまたは異なっていることができる１個以上のアリール基置換
基で置換されていることができ、ここで“アリール基置換基”としては、例えば
アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキ
シ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、ア
ロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカ
ルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル
、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シ
アノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ
、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−、Ｙ¹Ｙ²ＮＣＯ−、Ｙ¹Ｙ²ＮＳＯ₂−、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−Ｃ_{2 -6} アルキレン−Ｚ−［ここでＺは、Ｏ、ＮＲ⁵またはＳ(Ｏ)_nである］、アルキル
Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ¹Ｎ−、アルキルＳＯ₂−Ｙ¹Ｎ−または、場合によりアリール、
ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはＹ¹Ｙ²Ｎ−で置換されていてもよいアルキ
ルがある。Ｒ¹が場合により置換されていてもよいアリール基であるとき、これ
は、特に場合により置換されていてもよいフェニルを表す。

【００２５】 “アリールアルケニル”は、アリール−アルケニル−基（ここでアリールおよ
びアルケニルは、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアリールア
ルケニルは、低級アルケニル部分を含む。典型的なアリールアルケニル基として
は、スチリルおよびフェニルアリルがある。 “アリールアルキル”は、アリール−アルキル−基（ここでアリールおよびア
ルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアリールアル
キル基は、Ｃ_1-4アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、
ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルがある。

【００２６】 “アリールアルキルオキシ”は、アリールアルキル−Ｏ−基（ここでアリール
アルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールアル
キルオキシ基としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキ
シがある。 “アリールアルキルオキシカルボニル”は、アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基
（ここでアリールアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型
的なアリールアルキルオキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである
。 “アリールアルキルチオ”は、アリールアルキル−Ｓ−基（ここでアリールア
ルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールアルキ
ルチオ基は、ベンジルチオである。

【００２７】 “アリールアルキニル”は、アリール−アルキニル−基（ここでアリールおよ
びアルキニル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリール
アルキニル基としては、フェニルエチニルおよび３−フェニルブト−２−イニル
がある。 “アリールジイル”は、場合により置換されていてもよい、アリール基から誘
導される二価基を意味する。典型的なアリールジイル基としては、場合により置
換されていてもよいフェニレン、ナフチレンおよびインダニレンがある。適当な
置換基には、１個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”、特にハロ
ゲン、メチルまたはメトキシがある。

【００２８】 “アリールオキシ”は、アリール−Ｏ−基（ここでアリール基は、先に記載し
たとおりである）を意味する。典型的なアリールオキシ基としては、場合により
置換されていてもよいフェノキシおよびナフトキシがある。 “アリールオキシカルボニル”は、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここでア
リール基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールオキシ
カルボニル基としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルがあ
る。

【００２９】 “アリールスルフィニル”は、アリール−ＳＯ−基（ここでアリール基は、先
に記載したとおりである）を意味する。 “アリールスルホニル”は、アリール−ＳＯ₂−基（ここでアリール基は、先
に記載したとおりである）を意味する。 “アリールスルホニルカルバモイル”は、アリール−ＳＯ₂−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)
−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。

【００３０】 “アリールチオ”は、アリール−Ｓ−基（ここでアリール基は、先に記載した
とおりである）を意味する。典型的なアリールチオ基としては、フェニルチオお
よびナフチルチオがある。 “環状アミン”は、環炭素原子のうちの１つが窒素によって置き換えられてい
る３ないし８員単環式シクロアルキル環系を意味し、この環系は、（ｉ）場合に
よりアルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（またはそ
の５−、６−または７−員環状アセタール誘導体）またはＲ⁹から選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよく；（ii）またＯ、Ｓ、ＳＯ₂、またはＮ
Ｙ⁵（ここでＹ⁵は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)
−Ｒ¹⁰、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ¹⁰または−ＳＯ₂Ｒ¹⁰であり、そしてＲ¹⁰は、アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ
シクロアルキルアルキルである）から選択されるさらに別のヘテロ原子をも含む
ことができ；そして（iii）付加的なアリール（例えばフェニル）、ヘテロアリ
ール（たとえばピリジル）、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環に縮
合して、二環式または三環式環系を形成していることができる。典型的な環状ア
ミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリン
、ピリンドリン、テトラヒドロキノリニルなどの基がある。

【００３１】 “シクロアルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、約３
ないし約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する
。典型的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニルまたはシクロヘプテニルがある。 “シクロアルケニルアルキル”は、シクロアルケニル−アルキル−基（ここで
シクロアルケニルおよびアルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味す
る。典型的なシクロアルケニルアルキル基としては、シクロペンテニルメチル、
シクロヘキセニルメチルまたはシクロヘプテニルメチルがある。

【００３２】 “シクロアルキル”は、場合によりオキソによって置換されていてもよい、約
３ないし約１０個の炭素原子の飽和単環式または二環式環系を意味する。典型的
な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルのようなＣ_3-8シクロアルキル環がある。 “シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキル−アルキル−基（ここでシク
ロアルキルおよびアルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。典
型的な単環式シクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルがある。 “シクロアルキレン”は、シクロアルキル基から誘導される二価基を意味する
。

【００３３】 “ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを
意味する。好ましいのは、フルオロまたはクロロである。 “ヘテロアロイル”は、ヘテロアリール−(Ｃ＝Ｏ)−基（ここでヘテロアリー
ル基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。典型的な基としては
、ピリジルカルボニルがある。 “ヘテロアロイルアミノ”は、ヘテロアロイル−ＮＨ−基（ここでヘテロアロ
イル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。

【００３４】 基または基の一部としての“ヘテロアリール”は：（ｉ）場合により置換され
ていてもよい、１以上の環構成員が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫
黄、である約５ないし約１０の環構成員の芳香族単環式または多環式有機部分（
このような基の例としては、場合により１個以上の上で定義したとおりのアリー
ル基置換基によって置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾ
リル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル
、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基
がある）；（ii）場合により置換されていてもよい、ヘテロアリールおよびシク
ロアルキルまたはシクロアルケニル基が縮合して環構造を形成している部分的に
飽和された多環式ヘテロ炭素環部分（このような基の例としては、ピリンダニル
基がある）；を示す。場合による置換基としては、１個以上の、上で定義したと
おりの“アリール基置換基”がある。

【００３５】 “ヘテロアリールアルケニル”は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ここで
ヘテロアリールおよびアルケニル部分は、先に記載したとおりである）を意味す
る。好ましいヘテロアリールアルケニル基は、低級アルケニル部分を含む。典型
的なヘテロアリールアルケニル基としては、ピリジルエテニルおよびピリジルア
リルがある。 “ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリールアルキル−基（ここでヘテロ
アリールおよびアルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。好ま
しいヘテロアリールアルキル基は、Ｃ_1-4アルキル部分を含む。典型的なヘテロ
アリールアルキル基としては、ピリジルメチルがある。

【００３６】 “ヘテロアリールアルキルオキシ”は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基（こ
こでヘテロアリールアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典
型的なヘテロアリールアルキルオキシ基としては、場合により置換されていても
よいピリジルメトキシがある。 “ヘテロアリールアルキニル”は、ヘテロアリール−アルキニル−基（ここで
ヘテロアリールおよびアルキニル部分は、先に記載したとおりである）を意味す
る。典型的なヘテロアリールアルキニル基としては、ピリジルエチニルおよび３
−ピリジルブト−２−イニルがある。

【００３７】 “ヘテロアリールジイル”は、ヘテロアリール基から誘導される二価基を意味
する。 “ヘテロアリールオキシ”は、ヘテロアリール−Ｏ−基（ここでヘテロアリー
ル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なヘテロアリールオキ
シ基としては、場合により置換されていてもよいピリジルオキシがある。 “ヘテロアリールスルホニルカルバモイル”は、ヘテロアリール−ＳＯ₂−Ｎ
Ｈ−(Ｃ＝Ｏ)−基（ここでヘテロアリール基は、先に記載したとおりである）を
意味する。

【００３８】 “複素環”は、場合により置換されていてもよい、１以上の環構成員が炭素以
外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄、である５または６の環構成員の飽和、
部分飽和または完全不飽和単環式有機部分を示す。典型的な５または６員複素環
としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ジアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロ
リニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリ
ル基がある。場合による置換基としては、１個以上の、上で定義したとおりの“
アリール基置換基”がある。

【００３９】 “ヘテロシクロアルキル”は：（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮＹ⁵から選択される１個
以上のヘテロ原子を含み、そして場合によりオキソによって置換されていてもよ
い約３ないし７の環構成員のシクロアルキル基；（ii）各々場合により１個以上
の“アリール基置換基”によって置換されていてもよいアリール（またはヘテロ
アリール環）およびヘテロシクロアルキル基が縮合して環構造を形成している部
分飽和多環式ヘテロ炭素環部分（このような基の例としては、クロマニル、ジヒ
ドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピリンドリニル基がある）；を意味す
る。

【００４０】 “ヘテロシクロアルキルアルキル”は、ヘテロシクロアルキル−アルキル−基
（ここでヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は、先に記載したとおりであ
る）を意味する。 “ヘテロシクロアルキレン”は、ヘテロシクロアルキル基から誘導される二価
基を意味する。

【００４１】 “プロドラッグ”は、代謝によって（例えば加水分解によって）生体内で、そ
のＮ−オキシドを包含する式(Ｉ)の化合物に変換することができる化合物を意味
する。例えばヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物のエステルは、生体内での加水
分解によって親分子に変換することができる。別法として、カルボキシ基を含む
式（Ｉ）の化合物のエステルは、生体内での加水分解によって親分子に変換する
ことができる。

【００４２】 ヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の適当なエステルは、例えば酢酸エステル
、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、蓚酸
エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フ
マル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフト
エ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオ
イル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、
ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシ
ルスルファミン酸エステルおよびキニン酸エステルである。 カルボキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の適当なエステルは、例えば、F.J. Leinw
eber、Drug Metab. Res.、１９８７、１８、第３７９ページによって記載された
ものである。

【００４３】 ヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の特に有用な種類のエステルは、Bundgaar
d外、J. Med. Chem.、１９８９、３２、第２５０３−２５０７ページによって記
載されたものから選択される酸部分から形成されることができて、これには、置
換された（アミノメチル）−安息香酸エステル、例えば、２個のアルキル基が結
合されていることができ、そして／または酸素原子によるかまたは場合により置
換されていてもよい窒素原子、例えばアルキル化された窒素原子、によって中断
されていることができるジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステル、さらに特
定すれば（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（モ
ルホリノメチル）−安息香酸エステル、および（４−アルキルピペラジン−１−
イル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１
−イル）安息香酸エステル、が包含される。

【００４４】 本発明の化合物がカルボキシ基、または十分に酸性の生物学的等価置換基を含
む場合には、塩基付加塩を形成させることができて、これは、単純に使用のため
により好都合な形であり；そして事実、この塩形の使用は、本質的に遊離酸形の
使用に等しい。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基には、好
ましくは、遊離酸と合わせたとき薬学的に受容できる塩、すなわち、そのカチオ
ンがその塩の医薬用量で患者にとって無毒である塩、を生成し、その結果その遊
離塩基に固有の有益な阻害効果がそのカチオンに起因する副作用によって損なわ
れない塩基が包含される。本発明の範囲内の、アルカリおよびアルカリ土類金属
塩から誘導されるものを包含する薬学的に受容できる塩には、以下の塩基：水素
化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化
アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア
、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチ
ン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエ
タノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン
、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチル
アンモニウムなど、から誘導されるものが包含される。

【００４５】 本発明の化合物のうちのいくつかは、塩基性であり、このような化合物は、遊
離塩基の形で、またはその薬学的に受容できる酸付加塩の形で有用である。 酸付加塩は、使用のためにより便利な形態であり；そして事実、この塩形の使
用は、本質的に遊離塩基形の使用に等しい。酸付加塩を製造するために使用する
ことができる酸としては、好ましくは、遊離塩基と合わせたとき、薬学的に受容
できる塩、すなわちそのアニオンがその塩の医薬用量において患者にとって無毒
である塩、を生成し、その結果、遊離塩基に固有の有益な阻害効果がアニオンに
起因する副作用によって損なわれない塩が包含される。上記の塩基性化合物の薬
学的に受容できる塩が好ましいけれども、すべての酸付加塩は、例えば塩が精製
、および同定の目的のためにのみ形成されるときまたはそれがイオン交換法によ
り薬学的に受容できる塩を製造する際の中間体として使用されるときのように、
たとえその特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ望まれるとしても、遊離塩
基形源として有用である。本発明の範囲内の薬学的に受容できる塩には、鉱酸お
よび有機酸から誘導される塩が包含され、そしてハロゲン化水素酸塩、例えば塩
酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、蓚酸塩、サリチル酸塩、プロ
ピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒ
ドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩
が包含される。 それ自体で活性化合物として有用であると同様に、本発明の化合物の塩は、例
えば当業者には周知の技術による塩と親化合物、副生物および／または出発物質
との間の溶解性の差異の利用により、化合物の精製の目的のために有用である。

【００４６】 上記の式(Ｉ)に関連して、下記のものが特定で好ましい基である： Ｒ¹は、特に、場合により置換されていてもよいアリール、殊に場合により置
換されていてもよいフェニル、を表すことができる。 Ｒ¹はまた、特に、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表すこ
ともできる。 Ｒ¹はまた、特に、アリールアルキル（例えばベンジルおよびフェネチル）を
表すこともできる。 Ｒ¹はまた、特に、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）を表すこともで
きる。 Ｚ¹は、特に、ＮＨを表すことができる。

【００４７】 Ｈｅｔは、特に、

【化１４】 ［ここで、環

【化１５】 は、５または６員複素環であり、そして環

【化１６】 は、５または６員複素環またはベンゼン環であり、各々の環は、場合により１個
以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されていてもよ
く、そして２つの環は、炭素−炭素結合または炭素−窒素結合によって結合して
いる］を表すことができる。

【００４８】 環

【化１７】 は、特に、場合により１個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”に
よって置換されていてもよい５員完全不飽和複素環、を表すことができる。

【００４９】 環

【化１８】 は、特に、場合により１個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”に
よって置換されていてもよいベンゼン環を表すことができる。

【００５０】

【化１９】 は、特に、９員二環系［ここで環

【化２０】 および

【化２１】 は、すぐ上で定義したとおりであり、そして２つの環は、炭素原子結合によって
結合している］を表すことができる。

【００５１】

【化２２】 は、好ましくは場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリルまたは、よ
り好ましくは場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。

【００５２】 環

【化２３】 および

【化２４】 の各々であるが、特に環

【化２５】 は、１個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されて
いることができる［特定のアリール基置換基の例としては、低級アルキル（例え
ばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、アミノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、
ニトロまたはトリフルオロメチルがある］。

【００５３】 Ｌ¹は、特に、−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、直鎖または分枝鎖状Ｃ_1-6ア
ルキレン鎖、特に直鎖または分枝鎖状Ｃ_1-4アルキレン鎖、を表し、そしてＲ⁷は
、−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＲ⁵−、好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ⁵−、特にＲ⁵が水素また
は低級アルキル（例えばメチル）である場合、を表す］を表すことができる。

【００５４】 Ｒ²は、特に、水素を表すことができる。 Ｒ²はまた、特に、低級アルキル（例えばメチル）を表すこともできる。 Ｒ²はまた、特に、低級アルコキシ（例えばメトキシ）を表すこともできる。

【００５５】 Ｌ²は、特に、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−
Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴によって置換された、直鎖または分枝鎖
状Ｃ_1-4アルキレン鎖、特にエチレン、を表すことができる。Ｌ²は、好ましくは
基

【化２６】 特に

【化２７】 ［ここでＲ¹¹は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−
Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴である］である。 Ｙは、特に、カルボキシを表すことができる。 本発明が、本明細書中で言及する特定で好ましい基のすべての適当な組み合わ
せをカバーすることは、理解されるべきである。

【００５６】 本発明の特定の化合物群は、式(Ｉａ)：

【化２８】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｌ²、ＹおよびＺ¹は、前記請求項のいずれか１項
で定義したとおりであり、Ｒ¹²は、水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、
アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールア
ルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、ア
リールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールス
ルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリ
ールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−、Ｙ¹Ｙ²Ｎ
ＣＯ−、Ｙ¹Ｙ²ＮＳＯ₂−、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−Ｃ_2-6アルキレン−Ｚ−、アルキルＣ(＝
Ｏ)−Ｙ¹Ｎ−、アルキルＳＯ₂−Ｙ¹Ｎ−または場合によりアリール、ヘテロアリ
ール、ヒドロキシ、またはＹ¹Ｙ²Ｎ−で置換されていてもよいアルキルであり、
そしてＸは、Ｏである］ の化合物およびそのプロドラッグおよび式(Ｉａ)の化合物およびそのプロドラッ
グの薬学的に受容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）である。

【００５７】 Ｒ¹が場合により置換されていてもよいアリール、特に場合により置換されて
いてもよいフェニル、を表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。好ましい場合による
置換基としては、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメト
キシ）、ハロ（例えばフルオロ）およびＹ¹Ｙ²Ｎ−（例えばジメチルアミノ）が
ある。Ｒ¹は、特にオルト−トリルを表す。

【００５８】 Ｚ¹がＮＨを表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。 Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを表す式(Ｉａ)の化合物が
好ましい。 Ｒ⁶が直鎖または分枝鎖状Ｃ_1-6アルキレン鎖、特に直鎖または分枝鎖状Ｃ_1-4
アルキレン鎖、さらに特定的にはメチレン、を表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい
。 Ｒ⁵が水素を表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。 Ｒ²が水素を表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。

【００５９】 Ｌ²が−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−
ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴によって置換された、直鎖Ｃ_1-4アルキレン鎖、特
にエチレン、を表す式(Ｉａ)の化合物もまた好ましい。Ｌ²が

【化２９】 結合、特に

【化３０】 ［ここでＲ¹¹は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−
Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴である］である式(Ｉａ)の化合物が特に
好ましい。 Ｙがカルボキシを表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。

【００６０】 基

【化３１】 は、好ましくは、環の６位に結合していることができる。

【００６１】 好ましい本発明の化合物群は：−、Ｒ¹が場合により置換されていてもよいフ
ェニル（特にオルト−トリル）であり；Ｚ¹がＮＨであり；ＸがＯであり；Ｒ⁶が
直鎖Ｃ_1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｒ²およびＲ⁵およびＲ¹²が各
々水素であり；Ｌ²が

【化３２】 結合、特に

【化３３】 ［ここでＲ¹¹は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−
Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴である］であり；Ｙがカルボキシであり
；そして基

【化３４】 が環の６位に結合している式(Ｉａ)の化合物および相当するＮ−オキシド、およ
びそのプロドラッグ；およびそのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプ
ロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）である。

【００６２】 特定の本発明の化合物は、表１に示したフラグメント（Ａ１ないしＡ３２）の
うちの１つのアシル炭素原子（Ｃ＊）を表２に示したフラグメント（Ｂ１または
Ｂ２）のうちの１つの窒素原子（Ｎ＊）に結合させること、および表２に示した
フラグメント（Ｂ１またはＢ２）のうちの１つ中のフェニル環の炭素原子（Ｃ＊
）を表３に描いた酸性フラグメント（Ｃ１ないしＣ３０）のうちの１つの炭素原
子（Ｃ＊）に結合させること、によって形成される化合物から選択される。

【００６３】

【表１】

【００６４】

【表２】

【００６５】

【表３】

【００６６】

【表４】

【００６７】

【表５】

【００６８】

【表６】

【００６９】 特に好ましいフラグメント「Ａ」、「Ｂ」および「Ｃ」の例を以下に具体的に示す:

【００７０】

【表７】

【００７１】

【表８】

【００７２】

【表９】

【００７３】

【表１０】

【００７４】

【表１１】

【００７５】

【表１２】

【００７６】

【表１３】

【００７７】

【表１４】

【００７８】

【表１５】

【００７９】

【表１６】 および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびそのような化合
物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶
媒和物（例えば水和物）。

【００８０】 こうして例えば、上記リストにおいてＡ１−Ｂ１−Ｃ２として表示された化合
物は、グループ表１中のＡ１および表２中のＢ１および表３中のＣ２の組み合わ
せの生成物、すなわち

【化３５】 である。

【００８１】 好ましい本発明の化合物は： (Ｒ)３−（ベンゾイル−アミノ）−３−（４−｛［（２−ｏ−トリルアミノ−
ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−プロピ
オン酸； (Ｒ)３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−
３−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
アセチルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸； ３−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾ
ール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオ
キサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオキ
サゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（ピリジン−４−カル
ボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（４−｛２−［２−（２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（チオフェン−２−カ
ルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびそのような化合
物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶
媒和物（例えば水和物）である。

【００８２】 本発明の化合物は、有用な薬理学的活性を示し、従って医薬組成物中に組み入
れられ、そして特定の医学的障害に罹患している患者の治療に使用される。本発
明はこの結果、さらに別の態様に従えば、治療に使用するための本発明の化合物
および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。

【００８３】 本発明の範囲内の化合物は、文献に記載された試験および本明細書中に後で記
載する試験管内および生体内手順に従えば、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテ
グリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）に対する相互作用を遮断し、これらの試験
結果は、ヒトおよびその他の哺乳類における薬理学的活性と相関すると考えられ
る。こうしてさらに別の態様において、本発明は、α４β１に媒介される細胞接
着の阻害剤の投与によって改善することができる状態に罹患しているかまたは罹
患しやすい患者の治療の際に使用するための本発明の化合物および本発明の化合
物を含有する組成物を提供する。例えば本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば
、関節炎、慢性関節リウマチおよび、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性
関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節炎のようなその他の関節
炎状態を包含する関節炎症、の治療において有用である。さらに、本化合物は、
急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、膀胱三角炎、アテローム
性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症、喘息、乾癬再狭窄
、心筋炎、炎症性腸疾患および転移における黒色腫細胞分裂の治療において有用
である。

【００８４】 本発明の治療法の特定の態様は、喘息の治療である。 本発明の治療法のもう１つの特定の態様は、関節炎症の治療である。 本発明の治療法のもう１つの特定の態様は、炎症性腸疾患の治療である。

【００８５】 本発明のさらに別の特徴に従えば、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリン
受容体ＶＬＡ−４（α４β１）に対する相互作用の阻害剤の投与によって改善す
ることができる状態、例えば本明細書中で前記したとおりの状態、に罹患してい
るかまたは罹患しやすいヒトまたは動物患者の治療法が提供され、この治療法は
、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する組成物の上記患者へ
の投与より成る。“効量”は、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリン受容体
ＶＬＡ−４（α４β１）に対する相互作用を阻害し、その結果所望の治療効果を
生じるのに有効な本発明の化合物の量を説明することを意味する。 本明細書中での治療への言及は、確立された状態の治療と同様に予防的治療を
包含すると理解されるべきである。

【００８６】 本発明はまた、薬学的に受容できるキャリヤーまたは賦形剤と連合した少なく
とも１種の本発明の化合物より成る医薬組成物をもその範囲内に包含する。 本発明の化合物は、いずれかの適当な手段によって投与することができる。実
際には本発明の化合物は、一般に、非経口的に、局所的に、直腸内に、経口的に
または、特に経口経路による、吸入によって、投与することができる。

【００８７】 本発明に従う組成物は、１種以上の薬学的に受容できるアジュバントまたは賦
形剤を使用して、常法に従って製造することができる。アジュバントは、なかん
ずく、希釈剤、無菌水性媒質および種々の無毒性有機溶媒より成る。本組成物は
、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性液剤または懸濁液、注射用溶液、エリキシル
剤またはシロップ剤の形で提供することができて、薬学的に受容できる製剤を得
るために甘味料、フレーバー、着色剤、または安定剤より成る群から選択される
１種以上の薬剤を含有することができる。賦形剤の選択および賦形剤中の活性物
質の含量は、一般に、活性化合物の溶解性および化学的特性、特定の投与様式お
よび製薬実務において観察されるべき条項に従って決定される。例えば、ラクト
ース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形
剤およびデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような崩解剤ならび
にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑
剤を、錠剤を製造するために使用することができる。カプセル剤を製造するため
には、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利
である。水性懸濁液を使用するときは、それらは、乳化剤または懸濁を促進する
薬剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはこれらの混
合物類のような希釈剤もまた使用することができる。

【００８８】 非経口投与用には、植物油、例えばごま油、落花生油またはオリーブ油、また
は、水およびプロピレングリコールのような水性−有機溶液、オレイン酸エチル
のような注射できる有機エステル、中の本発明に従う生成物のエマルジョン、懸
濁液または溶液、ならびに本薬学的に受容できる塩の無菌水溶液を使用する。本
発明に従う生成物の塩の溶液は、特に、筋肉内または皮下注射による投与のため
に有用である。また純粋な蒸留水中の塩の溶液より成る水溶液は、そのｐＨを適
当に調整すること、それらを思慮分別をもって緩衝化させそして十分な量のグル
コースまたは塩化ナトリウムを用いて等張にすること、およびそれらを加熱、照
射または精密濾過によって滅菌することを条件として、静脈内投与用に使用する
ことができる。

【００８９】 局所投与用には、本発明の化合物を含有するゲル（水またはアルコールを基剤
とする）、クリームまたは軟膏を使用することができる。本発明の化合物はまた
、経皮バリヤーを通した化合物の制御放出を許すであろうパッチで適用するため
のゲルまたはマトリックス基剤中に加えることもできる。 吸入による投与用には、本発明の化合物を、吸入器または懸濁液または溶液エ
ーロゾル剤で使用するための適当なキャリヤー中に溶解させるかまたは懸濁させ
ることができるか、または乾燥粉末吸入器中で使用するための適当な固体キャリ
ヤー上に吸収させるかまたは吸着させることができる。

【００９０】 直腸内投与用の固体組成物としては、公知方法に従って製剤化され、少なくと
も１種の本発明の化合物を含有している坐剤がある。 本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは、変動することができて、そ
れが、適当な用量が得られるであろう比率を構成するであろうことが必要である
。明らかに、いくつかの単位投与形をほぼ同時に投与することができる。使用す
る用量は、医師によって決定されるであろうが、それは、所望の治療効果、投与
の経路および治療の期間、およびその患者の状態に依存する。成人においては、
用量は、一般に、吸入によって１日当たり約０.００１ないし約５０、好ましく
は約０.００１ないし約５、mg／kg体重、経口投与によって１日当たり約０.０１
ないし約１００、好ましくは０.１ないし７０、特に０.５ないし１０、mg／kg体
重、そして静脈内投与によって１日当たり約０.００１ないし約１０、好ましく
は約０.０１ないし１、mg／kg体重、である。各々の特定の場合に、用量は、年
令、体重、一般的な健康状態およびその薬剤生成物の有効性に影響を与えること
ができるその他の特徴のような、治療される患者に特有の因子に従って決定され
るであろう。

【００９１】 本発明に従う化合物は、所望の治療効果を得るために必要なだけ頻繁に投与す
ることができる。いくらかの患者は、比較的高いかまたは比較的低い用量に迅速
に反応することができ、はるかに弱い維持用量が適切であることがわかるであろ
う。その他の患者については、各特定患者の生理学的要求に従って、１日に１な
いし４回の投与という率で長期治療をおこなうことが必要であるかもしれない。
一般に、本活性生成物は、１日に１ないし４回経口投与されるであろう。もちろ
ん、いくらかの患者にとっては、１日に１または２回までの投与を処方すること
が必要であろう。

【００９２】 本発明の化合物は、公知方法（これは、以前に使用されたかまたは文献に記載
された方法を意味する）、例えばComprehensive Orgnic Transformations、VCH
publishers、１９８９中にR.C. Larockによって記載された方法、の適用または
適応によって製造することができる。

【００９３】 本明細書中で後に記載する反応においては、反応性官能基、例えばヒドロキシ
、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基、を、これらが最終生成物において
望まれる場合には反応中のそれらの望ましくない参与を避けるために保護するこ
とが必要であろう。通常の保護基を標準法に従って使用することができる。例え
ば“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons、１９９
１中のT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsを参照されたい。

【００９４】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおり
であり、そしてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ ¹ 、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹが−Ｃ
Ｏ₂Ｒ¹³基（ここでＲ¹³は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルであ
る）である式(Ｉ)のエステルの加水分解によって製造することができる。この加
水分解は、好都合には、約周囲温度から約還流温度までの温度でジオキサン、テ
トラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して、水性／有機溶
媒混合物の存在においてアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、または
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、のような塩基を使用するアルカリ性
加水分解によって実施することができる。エステルの加水分解はまた、約５０℃
から約８０℃までの温度でジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶
媒を使用して、水性／不活性有機溶媒混合物の存在において塩酸のような無機酸
を使用する酸加水分解によって実施することもできる。

【００９５】 もう１つの例として、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中
で前に定義したとおりであり、そしてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は、
Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりで
あり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ¹³は、tert−ブチルである）である
式(Ｉ)のtert−ブチルエステルのtert−ブチル基を、標準的な反応条件、例えば
温度約室温でのトリフルオロ酢酸との反応、を使用して酸触媒によって除去する
ことによって製造することができる。

【００９６】 もう１つの例として、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中
で前に定義したとおりであり、そしてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は、
Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりで
あり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ¹³は、ベンジルである）である式(Ｉ
)の化合物の水素化によって製造することができる。この反応は、ギ酸アンモニ
ウムおよび適当な金属触媒、例えば、炭素のような不活性キャリヤー上に担持さ
せたパラジウム、の存在において、好ましくはメタノールまたはエタノールのよ
うな溶媒中、温度約還流温度で、実施することができる。この反応は別法として
、適当な金属触媒、例えば、場合により炭素のような不活性キャリヤー上に担持
させていてもよい白金またはパラジウム、の存在において、好ましくはメタノー
ルまたはエタノールのような溶媒中で実施することができる。

【００９７】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合（ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＲ⁷は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ⁵−である）であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ^{1 3} 基（ここでＲ¹³は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)の
エステルは、式(II)： Ｒ¹Ｚ¹−Ｈｅｔ−Ｒ⁶−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ¹ (II) （式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＸ¹は、ヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である
）の化合物と式(III)：

【化３６】 （式中、Ｒ⁵、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりである
）のアミンとの反応によって製造することができる。Ｘ¹がヒドロキシ基である
とき、この反応は、標準的なペプチドカップリング手順、例えば室温でテトラヒ
ドロフラン（またはジメチルホルムアミド）中でのヘキサフルオロリン酸Ｏ−（
７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニ
ウムおよびトリエチルアミン（またはジイソプロピルエチルアミン）の存在にお
けるカップリング、を使用して実施することができる。Ｘ¹がハロゲン原子であ
るとき、アシル化反応は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、温度
約室温で、ピリジンのような塩基の助けをかりて実施することができる。

【００９８】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＲ⁷は、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−（ここでＲ⁵は、本明細書中で前に定義
したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ¹³は
、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、酸また
は酸ハロゲン化物をアミンとカップリングさせるための本明細書中に前に記載し
た手順を使用して、式(IV)： Ｒ¹Ｚ¹−Ｈｅｔ−Ｒ⁶−ＮＨＲ⁵ (IV) （式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおり
である）の化合物を式(Ｖ)：

【化３７】 （式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そし
てＸ²は、ヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である）の化合
物と反応させることによって製造することができる。

【００９９】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合（ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＲ⁷は、−Ｏ−である）であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ ¹³ は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、好
ましくは乾燥エーテル性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン、中で、好ましくは室温またはその付近で、アゾジカルボン酸ジエチルのよう
なアゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィンの存在において、
式(VI)： Ｒ¹Ｚ¹−Ｈｅｔ−Ｒ⁶−ＯＨ (VI) （式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであ
る）の化合物を式(VII)：

【化３８】 （式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そし
てＺ³は、Ｏである）の化合物と反応させることによって製造することができる
。

【０１００】 別法として、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義した
とおりであり、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合（ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義し
たとおりであり、そしてＲ⁷は、−Ｏ−である）であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³ 基（ここでＲ¹³は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエ
ステルは、標準的なアルキル化条件を使用して、式(VII)(式中、Ｒ²、Ｒ¹³およ
びＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ³は、Ｏである）の
化合物を式(VIII)： Ｒ¹Ｚ¹−Ｈｅｔ−Ｒ⁶−Ｘ³ (VIII) （式中、Ｒ²、Ｒ⁶およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そし
てＸ³は、ハロゲン、好ましくはブロモ、原子である）の適当な臭化アルキルで
アルキル化することによって製造することができる。このアルキル化は、例えば
、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、約０℃から約１００
℃までの温度で、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、またはアルカリ金
属水素化物、例えば水素化ナトリウム、のような塩基の存在において実施するこ
とができる。

【０１０１】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合（ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＲ⁷は、−Ｓ−である）であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ ¹³ は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、同
様に、式(VII)(式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおり
であり、そしてＺ³は、Ｓである）の化合物をアルキル化することによって製造
することができる。

【０１０２】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＲ⁷は、−ＮＲ⁵−（ここでＲ⁵は、本明細書中で前に定義したとおり
である）である］であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ¹³は、本明細書
中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、同様に、式(III)
（式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化
合物をアルキル化することによって製造することができる。

【０１０３】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、アルキレンであり、そしてＲ⁷は、−
Ｃ(＝Ｏ)−である］であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ¹³は、本明細
書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、R.D. Rieke外、
Synth. Commun.、１９９５、２３、第３９２３−３９３０ページによって記載さ
れた方法論の適用または適応によって、式(II)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹およびＺ¹は
、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｘ¹は、クロロであり、そしてＲ⁶は
、アルキレンである）の酸塩化物を式(IX)：

【化３９】 （式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化
合物と反応させることによって製造することができる。

【０１０４】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＲ⁷は、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−（ここでＲ⁵は、本明細書中で前
に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここで
Ｒ¹³は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、
式(IV)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＺ¹は、本明細書中で前に定義した
とおりである）の化合物を式(Ｘ)：

【化４０】 （式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりである）のイ
ソシアネートと反応させることによって製造することができる。この反応は、好
ましくは、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で、温度約室温で、第三ア
ミン、例えばトリエチルアミン、のような塩基の助けをかりて実施する。

【０１０５】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＲ⁷は、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ⁵−（ここでＲ⁵は、本明細書中で前
に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここで
Ｒ¹³は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、
同様に、式(III)(式中、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義し
たとおりである）の化合物を式(XI)： Ｒ¹Ｚ¹−Ｈｅｔ−Ｒ⁶−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ (XI) （式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであ
る）の化合物と反応させることによって製造することができる。

【０１０６】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＲ⁷は、−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−（ここでＲ⁵は、本明細書中で前に定義した
とおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ¹³は、本
明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、式(XII)： Ｒ¹Ｚ¹−Ｈｅｔ−Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｃｌ (XII) （式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであ
る）の化合物を式(III)(式中、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に
定義したとおりである）のアミンと反応させることによって製造することができ
る。この反応は、好ましくは、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で
温度約室温で、第三アミン、例えばトリエチルアミン、のような塩基の助けをか
りて実施する。

【０１０７】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおり
であり、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとお
りであり、そしてＲ⁷は、−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−（ここでＲ⁵は、本明細書中で前に定
義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ¹³
は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、同様
に、式(IV)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁵およびＺ¹は、本明細書中で前に定義
したとおりである）の化合物を式(XIII)：

【化４１】 （式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりである）の塩
化スルホニルと反応させることによって製造することができる。

【０１０８】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＲ⁷は、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−である］であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基
（ここでＲ¹³は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエス
テルは、式(VI)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹は、本明細書中で前に定義し
たとおりである）の化合物を式(Ｖ)(式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中
で前に定義したとおりであり、そしてＸ²は、塩素原子である）の化合物を用い
てＯ−アシル化することによって製造することができる。この反応は、標準的な
Ｏ−アシル化条件、例えば約０℃から約室温までの温度でのトリエチルアミンま
たはピリジンのような塩基の存在における反応、を使用して実施することができ
る。

【０１０９】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＲ⁷は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−である］であり、そしてＹが−ＣＯ₂Ｒ¹³基
（ここでＲ¹³は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエス
テルは、同様に、式(VII)(式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義
したとおりであり、そしてＺ³は、Ｏである）の化合物を式(II)(式中、Ｈｅｔ、
Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ¹は、
塩素原子である）の化合物を用いてＯ−アシル化することによって製造すること
ができる。

【０１１０】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおり
であり、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとお
りであり、そしてＲ⁷は、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−である］であり、そしてＹが
−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ¹³は、本明細書中で前に定義したとおりである）であ
る式(Ｉ)のエステルは、式(VI)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹は、本明細書
中で前に定義したとおりである）の化合物を式(XI)(式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²
は、本明細書中で前に定義したとおりである）のイソシアネートと反応させるこ
とによって製造することができる。この反応は、好ましくは、好ましくはジクロ
ロメタンのような溶媒中で、温度約室温で、第三アミン、例えばトリエチルアミ
ン、のような塩基の助けをかりて実施する。

【０１１１】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおり
であり、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義したとお
りであり、そしてＲ⁷は、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−である］であり、そしてＹが
−ＣＯ₂Ｒ¹³基（ここでＲ¹³は、本明細書中で前に定義したとおりである）であ
る式(Ｉ)のエステルは、同様に、式(XI)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＬ¹は、
本明細書中で前に定義したとおりである）のイソシアネートを式(VII)(式中、Ｒ ² 、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ³は、
Ｏである）の化合物と反応させることによって製造することができる。

【０１１２】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁷は、直接結合であり、そしてＲ⁶は、直鎖
または分枝鎖状Ｃ_2-6アルキレン鎖（ここで炭素−炭素二重結合は、−Ｌ²−ＣＯ ₂ Ｒ¹³基を含むフェニル環に直接結合している）である］である式(Ｉ)のエステ
ルは、標準的なウィッティヒ［またはホーナー（Horner）−ワズワース（Wadswo
rth）−エモンス（Emmons)］カップリング手順（例えばTetrahedron Organic Ch
emistry Series第１１巻、Organic Synthesis Based On Name Reactions and Un
named reactions、編者、J.E. BalwinおよびP.D. Magnus、第１８１および４２
１ページに記載された手順）を用いて、式(XIV)：

【化４２】 （式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化
合物を式(XV)：− Ｒ¹Ｚ¹−Ｈｅｔ−Ｒ⁶−Ｘ⁵ (XV) ［式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ ⁶ は、直鎖または分枝鎖状Ｃ_1-5アルキレン鎖であり、そしてＸ⁵は、＝ＰＰｈ３⁺ Ｂｒ^-（または−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＥｔ)₂)である］の適当なホスホラン（またはホス
ホン酸エステル）と反応させることによって製造することができる。

【０１１３】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ¹³であり、そしてＬ²が−ＮＹ³Ｙ⁴（ここでＹ³およびＹ⁴の一方
は、水素であり、そして他方は、アルキル、または、アルコキシ、アリール、シ
アノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、
オキソ、−ＮＹ¹Ｙ²または１個以上の−ＣＯ₂Ｒ⁸または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²基
によって置換されたアルキルである）によって置換されたアルキレン結合である
式(Ｉ)のエステルは、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在において、式(Ｉ)（
式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりで
あり、Ｙは、−ＣＯ₂Ｒ¹³であり、そしてＬ²は、−ＮＨ₂によって置換されたア
ルキレン結合である）のエステルを式(XVI)： Ｒ¹⁴−ＣＨＯ (XVI) （ここでＲ¹⁴は、水素またはアルキル、または、アルコキシ、アリール、シアノ
、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキ
ソ、−ＮＹ¹Ｙ²、または１個以上の−ＣＯ₂Ｒ⁸または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²基に
よって置換されたアルキルである）のアルデヒドと反応させることによって製造
することができる。この反応は、好都合には、メタノール中で、場合により酢酸
ナトリウムおよび４Å分子篩の存在において、温度約室温で実施することができ
る。

【０１１４】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ¹³であり、そしてＬ²が−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹基を含む式(
Ｉ)のエステルは、式(Ｉ)［式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹は、本明細
書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ₂Ｒ¹³であり、そしてＬ²は、−
ＮＨ(Ｒ⁸)基を含む］のアミンを式(XVII)： Ｒ⁹−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ⁵ (XVII) （ここでＲ⁹は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ⁵は、ヒドロ
キシ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である）の化合物と反応させるこ
とによって製造することができる。Ｘ⁵がヒドロキシ基であるとき、この反応は
、本明細書中で前に記載したとおりの標準的なペプチドカップリング手順を用い
て実施することができる。Ｘ⁵がハロゲン原子であるとき、この反応は、好まし
くはテトラヒドロフランのような溶媒中で温度約室温で、ピリジンのような塩基
の助けをかりて実施することができる。

【０１１５】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ¹³であり、そしてＬ²が−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹基を含む式
(Ｉ)のエステルは、標準的な反応条件に従って式(Ｉ)［式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｌ¹およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ₂Ｒ^{1 3} であり、そしてＬ²は、−ＮＨ(Ｒ⁸)基を含む］のアミンを適当なクロロホルメ
ート、例えばクロロギ酸エチル（またはベンジル）化合物、と反応させることに
よって製造することができる。

【０１１６】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ¹³であり、そしてＬ²が−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹基を含む式(Ｉ)
のエステルは、標準的な反応条件に従って式(Ｉ)［式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ ¹ およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ₂Ｒ¹³で
あり、そしてＬ²は、−ＮＨ(Ｒ⁸)基を含む］のアミンを適当な塩化スルホニル、
例えば塩化フェニル（またはピリジル）スルホニルのような塩化アリール（ヘテ
ロアリール）スルホニル、と反応させることによって製造することができる。

【０１１７】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ¹³（ここでＲ¹³は、アルキルである）であり、そしてＬ²が

【化４３】 結合である式(Ｉ)のエステルは、式(Ｉ)［式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹および
Ｚ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ₂Ｒ¹³（ここでＲ ¹³ は、アルキルである）であり、そしてＬ²は、

【化４４】 結合である］のエステルの加水分解によって製造することができる。この反応は
、ギ酸および適当な金属触媒、例えば炭素のような不活性キャリヤー上に担持さ
れたパラジウム、の存在において温度約６０℃で実施することができる。この反
応は好都合には、適当な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性キャリ
ヤー上に担持されていてもよい白金またはパラジウム、の存在において、好まし
くはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で実施することができる。

【０１１８】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ¹³（式中、Ｒ¹³は、アルキルである）であり、そしてＬ²が

【化４５】 結合である式(Ｉ)のエステルは、同様に、式(Ｉ)［式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ ¹ およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ₂Ｒ¹³（
ここでＲ¹³は、アルキルである）であり、そしてＬ²は、

【化４６】 結合である］のエステルの水素化によって製造することができる。

【０１１９】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ¹³であり、そしてＬ²が

【化４７】 または

【化４８】 結合である式(Ｉ)のエステルはまた、標準的なラセミ混合物の塩の再結晶、例え
ば酒石酸塩の再結晶、に従って得ることもできる。

【０１２０】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ¹³であり、そしてＬ²が

【化４９】 または

【化５０】 結合である式(Ｉ)のエステルはまた、標準的な酵素による分割手順、例えばSolo
shonok、V.A. 外、Tetrahedron：Asymmetry6 (1995) 7、1601-1610によって記載
された手順、の適用によって得ることもできる。

【０１２１】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであり
、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ¹³であり、そしてＬ²が

【化５１】 または

【化５２】 結合である式(Ｉ)のエステルは、式(XVIII)：

【化５３】 （式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおり
であり、Ｙは、−ＣＯ₂Ｒ¹³である）の化合物を不活性溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、中で温度約室温で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物
と反応させ、その後、ジベンジルアミン、または(Ｓ)−Ｎ−ベンジル−α−メチ
ルベンジルアミンをブチルリチウムで処理することから誘導されるアニオンと、
温度約−７８℃で反応させることによって製造することができる。

【０１２２】 方法Ａにおいては、アミド結合を含む式(Ｉ)の化合物は、本明細書中で後で記
載するとおりの標準的なペプチドカップリング手順を用いて、酸（または酸ハロ
ゲン化物）をアミンとカップリングさせてアミド結合を得ることによって製造す
ることができる。

【０１２３】 方法Ａの例として、Ｒ¹、Ｒ²、Ｚ¹およびＨｅｔが、本明細書中で前に定義し
たとおりであり、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−［ここでＲ⁶は、本明細書中で前に定義した
とおりであり、そしてＲ⁷は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−である］を表し、Ｌ²が−Ｎ(
Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹基（ここでＲ⁸およびＲ⁹は、本明細書中で前に定義したと
おりである）を含み、そしてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は： （ｉ）ブロモ−ウォン（Wang）樹脂（４−ブロモメチルフェノキシル化スチレ
ン／ジビニルベンゼン共重合体）を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒
中、温度約室温でジイソプロピルエチルアミンのような第三アミンおよびヨウ化
セシウムの存在において式(XXI)［式中、Ｒ²は、本明細書中で前に定義したとお
りであり、そしてＬ²は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｒ¹⁵基（ここでＲ¹⁵は、９Ｈ−フルオレン
−９−イルメトキシルカルボニルのような適当なイミノ−保護基である）を含む
］の酸で処理して、樹脂１［式中、Ｒ²は、本明細書中で前に定義したとおりで
あり、Ｌ²は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｒ¹⁵基（ここでＲ¹⁵は、まさに定義したとおりである
）を含み、そして

【０１２４】

【化５４】 は、１％ないし２％のジビニルベンゼンで架橋したポリスチレンより成る重合体
コアを表す］を得ること；

【化５５】

【０１２５】 （ii）Ｌ²が−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｒ¹⁵基を含む樹脂１を、ジメチルホルムアミドのよう
な不活性溶媒中、温度約室温でピペリジンで処理して、Ｌ²が−Ｎ(Ｒ⁸)Ｈ基を含
む樹脂６を得ること； （iii）Ｌ²が−Ｎ(Ｒ⁸)Ｈ基を含む樹脂１を式(XVII)(ここでＲ⁹およびＸ¹は、
本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてヒドロキシ基またはハロゲン、
好ましくは塩素、原子である）の化合物と反応させて、Ｌ²が−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｒ⁹基を含む樹脂１を得ること［Ｘ¹がヒドロキシ基であるとき、この反応
は、標準的なペプチドカップリング手順、例えばテトラヒドロフラン（またはジ
メチルホルムアミド）中、室温でのヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムおよびトリ
エチルアミン（またはジイソプロピルエチルアミン）の存在におけるカップリン
グ、を用いて実施することができる。Ｘ¹がハロゲン原子であるとき、このアシ
ル化反応は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で温度約室温で、ピ
リジンのような塩基の助けをかりて実施することができる］；

【０１２６】 （iv）Ｌ²が−Ｎ(Ｒ⁷)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁸基を含む樹脂１をジメチルホルムアミ
ド）中の塩化スズ(II)の溶液で処理して、樹脂２［式中、Ｒ²および

【化５６】 は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＬ²は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｒ⁹基（ここでＲ⁸およびＲ⁹は、本明細書中で前に定義したとおりである）
を含む］を得ること；

【化５７】

【０１２７】 （ｖ）ペプチドカップリング条件、例えば本明細書中で前に記載したもの、を
使用して樹脂２を式(II)(式中、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｚ¹およびＨｅｔは、本明細書中で前
に定義したとおりであり、Ｘ¹は、ヒドロキシである）の酸と反応させて、樹脂
３［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｚ¹、Ｈｅｔおよび

【化５８】 は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＬ²は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｒ⁹基（ここでＲ⁸およびＲ⁹は、本明細書中で前に定義したとおりである）
を含む］を得ること；

【化５９】 （vi）樹脂３をジクロロメタンのような不活性溶媒中、温度約室温でトリフル
オロ酢酸で処理すること； によって製造することができる。

【０１２８】 本発明のさらに別の特徴に従えば、本発明の化合物は、本発明の他の化合物の
相互変換によって製造することができる。 例えば、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義し
たとおりであり、そしてＹが−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨである式(Ｉ)の化合物は、Ｈ
ｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｌ²およびＺ¹が、本明細書中で前に定義したとおりであ
り、そしてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物を、ジクロロメタンまたはテト
ラヒドロフランのような不活性溶媒中で温度約室温でトリエチルアミンの存在に
おいてカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドで処理するよう
な標準的なペプチドカップリング手順を使用して、ヒドロキシルアミンと反応さ
せることによって製造することができる。このカップリングはまた、ジクロロメ
タン中、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを使用して実施することもできる。
この製法はまた、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−ヒドロキシルアミン、またはＯ−（テトラヒドロピラニ
ル）ヒドロキシルアミンのようなＯ−保護されたヒドロキシルアミンを使用し、
続いて酸で処理して実施することによって実施することもできる。

【０１２９】 相互変換法のもう１つの例として、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ¹、Ｚ¹およびＹが本
明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＬ²が場合により置換されていて
もよいアルキレン結合である式(Ｉ)の化合物は、Ｌ²が相当する場合により置換
されていてもよいアルケニレン結合である相当する式(Ｉ)の化合物の水素化によ
って製造することができる。水素化は、適当な金属触媒、例えば場合により炭素
のような不活性キャリヤー上に担持されていてもよい白金またはパラジウム、の
存在において、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で温度約
室温で水素（場合により加圧してもよい）を使用して実施することができる。

【０１３０】 相互変換法のもう１つの例として、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｌ²、Ｚ¹およびＹが本
明細書中で前に記載したとおりであり、そしてＬ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合（ここで
Ｒ⁶は、直鎖または分枝鎖状Ｃ_2-6アルキレン鎖であり、そしてＲ⁷は、直接結合
である）である式(Ｉ)の化合物は、同様に、Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合（ここでＲ⁶ は、直鎖または分枝鎖状Ｃ_2-6アルケニレン鎖であり、そしてＲ⁷は、直接結合で
ある）である相当する式(Ｉ)の化合物の水素化によって製造することができる。

【０１３１】 相互変換法のもう１つの例として、ヘテロ原子が窒素である複素環基を含んで
いる本発明の化合物は、酸化してその相当するＮ−オキシドにすることができる
。この酸化は、好都合には、好ましくは室温以上、例えば温度約６０−９０℃、
で過酸化水素と有機酸、例えば酢酸、との混合物と反応させることによって実施
することができる。別法として、この酸化は、クロロホルムまたはジクロロメタ
ンのような不活性溶媒中で約室温から還流温度までの温度、好ましくは高温、で
過酸、例えば過酢酸またはｐ−クロロ過安息香酸、と反応させることによって実
施することができる。この酸化は、別法として、温度室温ないし約６０℃でタン
グステン酸ナトリウムの存在において過酸化水素と反応させることによって実施
することができる。

【０１３２】 本発明の化合物が不斉中心を含むことができることは、認められるであろう。
これらの不斉中心は、独立してＲまたはＳ配置のいずれかであることができる。
本発明の特定の化合物がまた幾何異性を示すこともできることは、当業者には明
らかであろう。本発明が、本明細書中で上記した式(Ｉ)の化合物の個々の幾何異
性体および立体異性体およびラセミ混合物を包含するその混合物を包含すること
は、理解されるべきである。このような異性体は、公知方法、例えばクロマトグ
ラフィー技術および再結晶技術、の適用または適応によってそれらの混合物から
分離することができるか、またはそれらは、それらの中間体の適当な異性体から
別々に製造される。

【０１３３】 本発明のさらに別の特徴に従えば、本発明の化合物の酸付加塩は、公知方法の
適用または適応による遊離塩基と適当な酸との反応によって製造することができ
る。例えば本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適当な酸を含有する水ま
たはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒に溶解させ、そしてこの溶液を
蒸発させることによって塩を単離することによるか、または遊離塩基と酸とを有
機溶媒中で反応させる（この場合には、塩は、直接分離するかまたは溶液の濃縮
によって得ることができる）ことによるかのいずれかで製造することができる。

【０１３４】 本発明の化合物の酸付加塩は、公知方法の適用または適応によってその塩から
再生させることができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば重炭
酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水で処理することによってその酸付加塩か
ら再生させることができる。

【０１３５】 本発明の化合物は、公知方法の適用または適応によってその塩基付加塩から再
生させることができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸、で処理
することによってその酸付加塩から再生させることができる。 本発明の化合物は、好都合には、本発明の工程中に、溶媒和物（例えば水和物
）として製造し、または形成させることができる。本発明の化合物の水和物は、
好都合には、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶
媒を使用する水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって製造することができる
。

【０１３６】 本発明のさらに別の特徴に従えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、公知方法
の適用または適応による遊離酸と適当な塩基との反応によって製造することがで
きる。例えば本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離酸を、適当な塩基を含有する
水またはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒に溶解させ、そしてこの溶
液を蒸発させることによって塩を単離することによるか、または遊離酸と塩基と
を有機溶媒中で反応させる（この場合には、塩は、直接分離するかまたは溶液の
濃縮によって得ることができる）ことによるかのいずれかで製造することができ
る。 出発物質および中間体は、公知方法の適用または適応、例えば参考例に記載す
るとおりの方法またはそれらの明白な化学的同等法、によって製造することがで
きる。

【０１３７】 Ｈｅｔが

【化６０】 であり、Ｒ¹およびＲ⁶が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｚ¹がＮＨで
あり、そしてＸ¹がヒドロキシである式(II)の酸は、式(XIX)：

【化６１】 （式中、Ｒ⁶およびＲ¹³は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ
は、Ｏである）の化合物をエタノール中、室温で式Ｒ¹−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオ
シアネートと反応させ、続いてエタノール中、約室温から約還流温度までの温度
でジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドのよう
なカルボジイミドと反応させ、そしてその後エステル基を酸基に変換する（例え
ばＲ¹³がアルキルであるときは、本明細書中で前に記載したとおりの標準条件を
用いる加水分解による）ことによって製造することができる。

【０１３８】 Ｈｅｔが

【化６２】 であり、Ｒ¹およびＲ⁶が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｚ¹がＮＨで
あり、そしてＸ¹がヒドロキシである式(II)の酸は、同様に、式(XIX)(式中、Ｒ⁶ およびＲ¹³は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸは、ＮＨであ
る）の化合物から製造することができる。

【０１３９】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりであり、そし
てＸ¹が塩素原子である式(II)の酸塩化物は、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹が本明
細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ¹がヒドロキシである相当する式(
II)の酸から、酸の酸塩化物への変換のための標準的な手順の適用によって、例
えば塩化オキサリルとの反応によって、製造することができる。

【０１４０】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ²が
塩素原子である式(Ｖ)の酸塩化物は、同様に、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²が本明細書中
で前に定義したとおりであり、そしてＸ²がヒドロキシである相当する式(Ｖ)の
酸から製造することができる。

【０１４１】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ⁵が
メチルである式(III)の化合物は、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²が本明細書中で前に定義
したとおりであり、そしてＲ⁵が水素である相当する式(III)の化合物をギ酸酢酸
混成酸無水物（formic acetic anhydride）処理し、続いてL.G. Humber L G外、
J Med Chem、１９７１、１４、第９８２ページによって記載された手順に従って
水素化アルミニウムリチウムで還元することによって製造することができる。

【０１４２】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりであり、そし
てＲ⁵がメチルである式(IV)の化合物は、同様に、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹が
本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ⁵が水素である式(IV)の化合
物を反応させることによって製造することができる。

【０１４３】 Ｒ²、Ｒ¹³、Ｌ²およびＲ⁵が本明細書中で前に定義したとおりである式(III)の
化合物は、式(XX)：

【化６３】 （式中、Ｒ²、Ｒ¹³、Ｌ²およびＲ⁵は、本明細書中で前に定義したとおりであり
、そしてＲ¹⁵は、第三ブチルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基である
）の化合物をジクロロメタンのような不活性溶媒中、温度約室温でトリフルオロ
酢酸と反応させることによって製造することができる。この方法は、特に、Ｒ⁵
がメチルである式(III)の化合物の製造のために適している。

【０１４４】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ⁵が
水素である式(III)の化合物は、式(XXI)：

【化６４】 （式中、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりである）の相
当するニトロ化合物の還元によって製造することができる。この還元は、エタノ
ール水溶液中、温度約還流温度で鉄粉末および塩化アンモニウムを使用して実施
することができる。

【０１４５】 Ｒ⁶およびＲ¹³が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸがＮＨで
ある式(XIX)の化合物は、同様に、相当するニトロ−アミノ化合物またはジニト
ロ化合物の還元によって製造することができる。

【０１４６】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりであり、そし
てＲ⁵が水素である式(IV)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹が本明細書中
で前に定義したとおりであり、そしてＸ³がブロモである式(VIII)の化合物をジ
メチルホルムアミド中でフタルイミドカリウム塩と反応させ、続いてエタノール
中でヒドラジン水和物と反応させる（例えばO. Diouf外、Heterocycles、１９９
５、４１、第１２１９−１２３３ページによって記載された条件を用いる）こと
によって製造することができる。

【０１４７】 Ｈｅｔ、Ｒ¹およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ⁶
がメチレン（またはＣ_2-6直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖）である式(VI)の化
合物は、式(XXII)： Ｒ¹Ｚ¹−Ｈｅｔ−Ｒ¹⁶−ＣＯ₂Ｒ¹³ (XXII) ［式中、Ｈｅｔ、Ｒ¹およびＺ¹は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ ¹³ は、アルキルであり、そしてＲ¹⁶は、直接結合（または_1-5直鎖または分枝鎖
状アルキレン鎖）である］のエステルの還元によって製造することができる。こ
の還元は、好都合には、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で温度約−７
８℃ないし約室温で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて実施することがで
きる。この還元はまた、エーテル、例えばジエチルエーテル、のような不活性溶
媒中で温度約室温から約還流温度までで水素化アルミニウムリチウムを用いて実
施することもできる。

【０１４８】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ³が
Ｏである式(VII)の化合物は、式(XXIII)：

【化６５】 （式中、Ｒ²およびＬ²は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ³
は、Ｏである）の相当する酸から、標準的なエステル化手順、例えば塩化水素ま
たは硫酸のような酸触媒の存在における低級アルキルアルコール（例えばメタノ
ール）との反応、によって製造することができる。

【０１４９】 Ｈｅｔ、Ｒ¹およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ⁶がアル
キレン鎖であり、そしてＸ³がブロモである式(VIII)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ¹お
よびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ⁶がアルキレン鎖である式
(VI)の化合物を、四塩化炭素のような不活性溶媒中で温度約室温で三臭化リンと
反応させることによって製造することができる。

【０１５０】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²が本明細書中で前に定義したとおりである式(Ｘ)の化合物
は、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ⁵
が水素である式(III)の化合物から、アミンのイソシアネートへの変換のための
標準的な反応条件に従ってホスゲンを用いて製造することができる。

【０１５１】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりである式(XI)
の化合物は、同様に、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹が本明細書中で前に定義した
とおりであり、そしてＲ⁵が水素である式(IV)の化合物から製造することができ
る。

【０１５２】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりである式(XII)
の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりで
あり、そしてＸ³がブロモである式(VIII)の化合物から、P.N. CulshawおよびJ.C
. Walton, J. Chem Soc, Perkin Trans II、１９９１、８、第１２０１−１２０
８ページによって記載されたものに従って、亜硫酸ナトリウム、続いて三塩化リ
ンと反応させることによって製造することができる。

【０１５３】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²が本明細書中で前に定義したとおりである式(XIII)の化合
物は、Ｒ²、Ｒ¹³およびＬ²が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ ⁵ が水素である式(III)の化合物から、アニリンの相当する塩化フェニルスルホニ
ルへの変換のための標準的な手順によって製造することができる。

【０１５４】 Ｈｅｔ、Ｒ¹およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ⁶が直鎖
または分枝鎖状Ｃ_1-5アルキレン鎖であり、そしてＸ⁵が＝ＰＰｈ３⁺Ｂｒ^-である
式(XV)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ¹およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりで
あり、Ｒ⁶が直鎖または分枝鎖状Ｃ_1-5アルキレン鎖であり、そしてＸ³が臭素原
子である式(VIII)の化合物を、不活性溶媒中で約室温から約溶媒の還流温度まで
の温度でトリフェニルホスフィンと反応させることによって製造することができ
る。

【０１５５】 Ｈｅｔ、Ｒ¹、Ｒ¹１およびＺ¹が本明細書中で前に定義したとおりであり、そ
してＲ⁹がアルキルである式(XX)の化合物は、同様に、相当する酸から製造する
ことができる。 Ｒ²、Ｒ⁹およびＬ²が本明細書中で前に定義したとおりである式(Ｘ)の化合物
は、ブロモ−ヨードベンゼンから、Y. Tamaru外、Tetrahedron Letters、１９８
５、２６、第５５５９ページおよび１９８６、２７、第９５５ページによって記
載された手順の適応によって製造することができる。

【０１５６】 Ｒ²、Ｒ¹³が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ⁵がメチルであり、Ｒ ¹⁵ が第三ブチルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ²
が−ＮＹ³Ｙ⁴（ここでＹ³およびＹ⁴の一方は、水素であり、そして他方は、アル
キル、または、アルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ¹Ｙ²、または１個以上
の−ＣＯ₂Ｒ⁸または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²基によって置換されたアルキルである
）によって置換されたアルキレン結合である式(XX)の化合物は、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ¹³ およびＲ¹⁵がすぐ上で定義したとおりであり、そしてＬ²が−ＮＨ₂によって置換
されたアルキレン結合である式(XX)の化合物を、水素化シアノホウ素ナトリウム
の存在において、式(XVI)(式中、Ｒ¹⁴は、本明細書中で前に定義したとおりであ
る）のアルデヒドと反応させることによって製造することができる。

【０１５７】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＲ⁵が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ¹⁴が第三ブ
チルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ²が−Ｎ(Ｒ⁸)
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹基を含む式(XX)の化合物は、本明細書中で前に記載した標準的
なカップリング手順を使用して、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁵がすぐ上で定義した
とおりであり、そしてＬ²が−ＮＨ(Ｒ⁸)基を含む式(XX)の化合物を、式(XVII)(
式中、Ｒ⁹は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ⁵は、ヒドロキ
シ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である）の化合物と反応させること
によって製造することができる。

【０１５８】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＲ⁵が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ¹⁵が第三ブ
チルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ²が−Ｎ(Ｒ⁸)
−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹基を含む式(XX)の化合物は、標準的な反応条件に従って、Ｒ² 、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁵がすぐ上で定義したとおりであり、そしてＬ²が−ＮＨ(
Ｒ⁸)基を含む式(XX)の化合物をＢｏｃ無水物（Boc-anhydride）と反応させるこ
とによって製造することができる。

【０１５９】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＲ⁵が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ¹⁵が第三ブ
チルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ²が−Ｎ(Ｒ⁸)
−ＳＯ₂−Ｒ⁹基を含む式(XX)の化合物は、標準的な反応条件に従って、Ｒ²、Ｒ⁵ 、Ｒ¹³およびＲ¹⁵がすぐ上で定義したとおりであり、そしてＬ²が−ＮＨ(Ｒ⁸)基
を含む式(XX)の化合物を適当な塩化スルホニル、例えば塩化フェニル（またはピ
リジル）スルホニルのような塩化アリール（またはヘテロアリール）スルホニル
、と反応させることによって製造することができる。

【０１６０】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＲ⁵が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ¹⁵が第三ブ
チルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ²が

【化６６】 または

【化６７】 結合である式(XX)の化合物は、本明細書中で前に記載した手順を使用して、Ｒ²
、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁵がすぐ上で定義したとおりであり、そしてＬ²が

【化６８】 または

【化６９】 結合（ここでＲ¹⁷は、Ｒ⁸またはベンジルである）である式(XX)の化合物を水素
化することによって製造することができる。

【０１６１】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＲ⁵が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ¹⁵が第三ブ
チルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ²が

【化７０】 または

【化７１】 結合である式(XX)の化合物はまた、標準的なラセミ混合物の塩の再結晶または酵
素による分割手順、例えば本明細書中で前に記載したもの、に従って得ることも
できる。

【０１６２】 Ｒ²、Ｒ¹³およびＲ⁵が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ¹⁵が第三ブ
チルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ²が

【化７２】 または

【化７３】 結合（ここでＲ¹⁷は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(XX)の
化合物は、式(XXIV)：

【化７４】 （式中、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁵は、本明細書中で前に定義したとおりである
）の化合物を不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中で温度約室温で水素化
ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物と反応させ、その後、本明細書中で前
に記載した手順を使用して、ジベンジルアミン、(Ｓ)−Ｎ−メチル−α−メチル
ベンジルアミンまたは(Ｓ)−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンのような
適当なアミンで処理することから誘導されるアニオンと反応させることによって
製造することができる。

【０１６３】 Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ¹³およびＲ¹⁵が本明細書中で前に定義したとおりである式(XXIV)
の化合物は、式(XXV)：

【化７５】 （式中、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ¹⁵は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化
合物を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で約１００℃までの温度で
酢酸パラジウム、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィンのようなトリアリール
ホスフィン、およびトリブチルアミンのような第三アミンの存在においてアクリ
ル酸tert−ブチルのようなアクリル酸エステルと反応させることによって製造す
ることができる。

【０１６４】 Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ¹⁵が本明細書中で前に定義したとおりである式(XXV)の化合
物は、Ciattini外、Tetrahedron Letters、１９９５、３６、第４１３３−４１
３６ページによって記載された手順の適用または適応によって製造することがで
きる。

【０１６５】 式（樹脂１）、（樹脂２）および（樹脂３）の中間体は、新規化合物であって
、それ自体として、それらおよび本明細書中に記載したそれらの製造方法は、さ
らに別の本発明の特徴を構成する。 本発明をさらに例示するが、本発明は、以下の具体的な実施例および参考例に
よって限定されない。

【０１６６】 保持時間（ＲＴ）の決定のための高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条
件は：１５cmハイパーシル・エリート（Hypersil Elite) Ｃ−１８カラム、ＥＬ
Ｓ検出器；溶媒 アセトニトリル／水勾配（ともに０.５％トリフルオロ酢酸で緩
衝化した）：２０％アセトニトリル３分間；次の１２分をかけて勾配をつけて８
０％まで上げる；８０％アセトニトリルで３分間保持する；その後０.５分かけ
て勾配をつけて２０％アセトニトリルまで戻す（全操作時間２０分）。

【０１６７】

【実施例】

実施例１ ［Ｒ］３−（アセチル−メチル−アミノ）−３−（４−｛メチル−［（２−ｏ−
トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル−］−アミノ｝−フ
ェニル）−プロピオン酸 ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル酢酸（２００mg、参考例１）およびジイソプロピルエチルアミン（
２６０mg）の溶液を、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（３００mg）、そしてそ
の後［Ｒ］−３−（アセチルメチルアミノ）−３−［（４−メチルアミノ）フェ
ニル］プロピオン酸tert−ブチル（２５０mg、参考例４）で連続して処理した。
室温で２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（１００mL）と塩酸（１００mL、
１Ｍ）との間に分配させた。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（５％）で洗浄し
た後、乾燥させ、その後蒸発させた。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカ上
のフラッシュクロマトグラフにかけて、無色ガム状物（２４０mg）を得て、これ
をトリフルオロ酢酸に溶解させた。室温で２時間放置した後、混合物を蒸発させ
、残留物をエーテルで摩砕して、標題化合物（１００mg）を無色泡沫として得た
。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.４５分（９２％）。ＭＳ（ＥＳ負）：５１３Ｍ^-。

【０１６８】 実施例２ （Ｒ,Ｓ）３−ベンゾイルアミノ−３−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−
ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−プロピオン
酸 工程１：最小体積のジメチルホルムアミド（約２５mL）中のブロモーウォン（Br
omo-Wang）樹脂［６.９ｇ、ノババイオケム（Novabiochem)、１ミリモル／ｇ］
の懸濁液を、（ＲＳ）３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルア
ミノ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（３.７１ｇ）で処理し
た後、ヨウ化セシウム（１.７８ｇ）で処理し、その後ジイソプロピルエチルア
ミン（１.５mL）で処理した。この混合物を一晩室温で静かに振盪させた。樹脂
を排水してから（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）メタノールで２回、
（iii）テトラヒドロフランで３回、（iv）メタノールで１回、そして（ｖ）ジ
クロロメタンで１回、洗浄した。

【０１６９】 工程２：工程１からの樹脂を室温で２時間、ピペリジンとジメチルホルムアミド
との混合物（３０mL、１：４、ｖ／ｖ）で処理した。樹脂を排水してから（ｉ）
ジメチルホルムアミドで３回、（ii）メタノールで１回、（iii）テトラヒドロ
フランで１回、（iv）メタノールで１回、そして（ｖ）ジクロロメタンで１回、
洗浄し、その後室温で真空下で乾燥させた。

【０１７０】 工程３：ジメチルホルムアミド（２mL）中の工程２からの樹脂（６１５mg）の懸
濁液を、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）
−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（６３０mg）、ジメチルホルムアミド
（１mL）中の安息香酸（２００mg）の溶液およびジイソプロピルエチルアミン（
０.５８mL）で連続して処理した。時々かき混ぜながら室温で４時間放置した後
、樹脂を排水してから（ｉ）ジメチルホルムアミドで４回、（ii）メタノールで
１回、（iii）テトラヒドロフランで１回、（iv）メタノールで１回、（ｖ）ジ
クロロメタンで１回、そして（vi）エーテルで１回、洗浄し、その後室温で真空
下で乾燥させた。この樹脂の少量（２０mg）を、室温で約４５分間トリフルオロ
酢酸とジクロロメタンとの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で処理し、続いて濾過し、
そして濾液を蒸発させて、（Ｒ,Ｓ）３−ベンゾイルアミノ−３−（４−ニトロ
フェニル）−プロピオン酸を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３.３分（２００nMでの
ＵＶにより９７％）。ＭＳ：３１５（ＭＨ⁺）。

【０１７１】 工程４：工程３からの樹脂（３２５mg）を、ジメチルホルムアミド中の塩化スズ
（II）の溶液（３mL、２Ｍ）で処理した。時々かき混ぜながら室温で７時間放置
した後、樹脂を排水してから（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）メタノ
ールで２回、そして（iii）ジメチルホルムアミドで３回、洗浄した。この樹脂
をジメチルホルムアミド（５mL）中に再懸濁させてから、ヘキサフルオロリン酸
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウム（３５０mg）、（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−
イル）−酢酸（２５０mg）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.３２mL）
で連続して処理した。この混合物を室温で一晩放置した。樹脂を排水してから（
ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）メタノールで２回、そして（iii）テ
トラヒドロフランで３回、（iv）メタノールで１回、そしてジクロロメタンで１
回、洗浄した。

【０１７２】 工程５：工程４からの樹脂を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの混合物（
５mL、１：１、ｖ／ｖ）で処理して、混合物を時々かき混ぜながら室温で１時間
放置した。その後、樹脂を排水し、濾液を蒸発させた。残留物を水で摩砕して黄
色固体を得た。これをエタノール水溶液から再結晶させて、標題化合物（５０mg
）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１４.０分（２２０nMで
のＵＶにより８０％）。ＭＳ：５４９（ＭＨ⁺）。

【０１７３】 実施例３ （Ｒ）３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−
３−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
アセチルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸 ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル）−酢酸（２４５mg、参考例１）、（Ｒ）３−（４−アミノ−
フェニル）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミ
ノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル（３００mg、参考例１０）およびヘキ
サフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,
３−テトラメチルウロニウム（３６０mg）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミ
ン（２６０mg）で処理した。室温で３時間放置した後、混合物を酢酸エチル（１
００mL）と酢酸（１００mL、２Ｍ）との間に分配させた。有機相を炭酸水素ナト
リウム溶液（１００mL、５％ ｗ／ｖ）で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸発さ
せた。残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で
溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけた。得られた物質をトリフ
ルオロ酢酸とジクロロメタンとの混合物（１０mL、１：１、ｖ／ｖ）で処理した
。混合物を室温に２時間保った後、蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕して、
標題化合物（２３０mg）を白色無定形粉末として得た。

【０１７４】 実施例４ ４−（２−カルボキシ−１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキ
サゾール−５−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチルカルバモイル）
−酪酸 ４−（２−メトキシカルボニル−１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−
ベンゾオキサゾール−５−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチルカル
バモイル）−酪酸（０.３１ｇ、参考例１２）、水酸化ナトリウム水溶液（２.６
４mL、１Ｍ）およびテトラヒドロフランの混合物を３時間還流温度に加熱した。
その後混合物を、水酸化ナトリウム水溶液のさらに別のアリコート（２.６４mL
、１Ｍ）で処理して、還流温度での加熱をさらに３時間続けた。この反応混合物
を蒸発させ、残留物を水に溶解させた。この溶液のpHを、濃塩酸の添加によって
１−２に調整した。得られた固体を濾過した後、水で十分に洗浄してから、乾燥
させ、その後イソブタノール水溶液から再結晶させた。結晶性固体をペンタンで
洗浄し、その後真空下、１００℃で乾燥させて、標題化合物（０.１３ｇ）を無
色結晶として得た、融点２５５.６−２５７.１℃。［元素分析：実測値：Ｃ，６
４.５１；Ｈ，５.４１；Ｎ，１０.０３；Ｈ₂Ｏ，１.５８％。Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₇・
０.５ Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，６３.４３；Ｈ，５.５１；Ｎ，９.８７；Ｈ₂
Ｏ，１.５９％］。

【０１７５】 実施例５ （ａ）（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル｝−３−［（５−
メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸 工程１：４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン（１０ｇ、１.０
ミリモル／ｇ）をジメチルホルムアミド中で３０分間膨張させた後、排水した。
（４０ml）をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.５ml）、ヨウ化セシウム
（２.８５ｇ）およびＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３−アミ
ノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（５.９４ｇ）とともに加えた
。混合物を一晩かきまぜ、排水し、そして樹脂を過剰のジメチルホルムアミドで
、次にジクロロメタンで、次にジエチルエーテルで、洗浄し、その後真空下で乾
燥させた。

【０１７６】 工程２：工程１からの樹脂（２ｇ）を次にジメチルホルムアミド中で３０分間膨
張させた後、排水した。次にジメチルホルムアミド中のピペリジンの溶液（２０
％ｖ／ｖ；２０ml）を加えて、樹脂を２分間かきまぜた後、排水した。次に第２
部分のジメチルホルムアミド中のピペリジン（２０％ｖ／ｖ；２０ml）を加えて
、樹脂を２分間かきまぜ、排水し、そして樹脂を過剰のジメチルホルムアミドで
洗浄した。

【０１７７】 工程３：ジメチルホルムアミド（１５ml）を工程２からの樹脂に、Ｎ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（１.２９ｇ）、５−メチルイソオキサゾール−３−カ
ルボン酸（０.５７ｇ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム（１.７１ｇ
）とともに加えた。混合物を一晩かきまぜた後、樹脂を排水してから（ｉ）過剰
のジメチルホルムアミド、（ii）ジクロロメタン、（iii）ジエチルエーテル、
で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。 工程４：工程３からの樹脂（１.５ｇ）を次にジメチルホルムアミド中で３０分
間膨張させた後、排水し、次にジメチルホルムアミド中の無水塩化スズ（ii）の
溶液（２Ｍ、１５ml）で処理した。混合物を７時間かきまぜた後、排水した。こ
の樹脂を（ｉ）過剰のジメチルホルムアミド、（ii）ジクロロメタン、（iii）
ジエチルエーテル、で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。

【０１７８】 工程５：工程４からの樹脂（１.０ｇ）を次にジメチルホルムアミド中で３０分
間膨張させた後、排水した。ジメチルホルムアミド（１０ml）をこの樹脂に、Ｎ
,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３２２ｇ）、４−ニトロ−（３−アセチ
ルオキシ）フェニル酢酸（０.２３３ｇ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７
−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロ
ニウム（０.３８ｇ）とともに加えた。混合物を６時間かきまぜた。樹脂を排水
してから過剰のジメチルホルムアミドで洗浄した。 工程６：工程５からの樹脂を、ジメチルホルムアミド中のピペリジンの溶液（２
０％ｖ／ｖ；１０ml）で処理した。一晩かきまぜた後、樹脂を排水し、その後過
剰のジメチルホルムアミドで洗浄した。

【０１７９】 工程７：工程６からの樹脂（１.０ｇ）を次にジメチルホルムアミド中で３０分
間膨張させた後、排水し、その後ジメチルホルムアミド中の無水塩化スズ（ii）
の溶液（２Ｍ、１５ml）で処理した。７時間かきまぜた後、排水してから、（ｉ
）過剰のジメチルホルムアミド、（ii）ジクロロメタン、（iii）ジエチルエー
テル、で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。 工程８：工程７からの樹脂（１００mg）をｏ−トリルイソチオシアネート（０.
１２ｇ）およびジメチルホルムアミド（２ml）で処理した。７０℃で一晩かきま
ぜた後、樹脂を排水してから過剰のジメチルホルムアミドで洗浄して、その後ジ
メチルホルムアミド（２ml）およびＮ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（
０.１２６ｇ）で処理した。７０℃で一晩かきまぜた後、樹脂を排水してから（
ｉ）過剰のジメチルホルムアミド、（ii）ジクロロメタン、（iii）ジエチルエ
ーテル、で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。 工程９：工程８からの樹脂を次にトリフルオロ酢酸および水（９：１）中に４５
分間浸漬した。樹脂を溶液から濾過して、濾液を蒸発させた。残留物を、逆相Ｈ
ＰＬＣ（勾配：２０分かけて２０−８０％［水性のアセトニトリル＋１％トリフ
ルオロ酢酸］）。ＬＣＭＳ：Ｒ_T＝４.４０分；ＭＳ：５５５(Ｍ)⁺、５５３(Ｍ)^- 。

【０１８０】 （ｂ）工程８において２−メトキシフェニルイソチオシアネートを使用すること
を除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛
２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル
］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３
−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ Ｒ_T＝４.４５
分；ＭＳ：５７１(Ｍ)⁺、５６９(Ｍ)^-。

【０１８１】 （ｃ）工程８において２−クロロフェニルイソチオシアネートを使用することを
除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２
−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−
アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−カ
ルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ Ｒ_T＝４.５５分；
ＭＳ：５７５(Ｍ)⁺、５７３(Ｍ)^-。

【０１８２】 （ｄ）工程８においてフェニルイソチオシアネートを使用することを除き、実施
例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（
フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェ
ニル）−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−
プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ Ｒ_T＝４.４３分；ＭＳ：５４１(Ｍ)⁺、５３
９(Ｍ)^-。

【０１８３】 （ｅ）工程８において２−ピリジルイソチオシアネートを使用することを除き、
実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２
−（２−ピリジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ
｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−ア
ミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ Ｒ_T＝３.８３分；ＭＳ：５４２(Ｍ
)⁺、５４０(Ｍ)^-。

【０１８４】 （ｆ）工程３においてモルホリノ酢酸を使用することを除き、実施例５(ａ)と同
様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェ
ニル）−３−［（モルホリノアセチル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。
ＬＣＭＳ Ｒ_T＝３.５７分；ＭＳ：５７２(Ｍ)⁺、５７０(Ｍ)^-。 （ｇ）工程３においてイソニコチン酸を使用し、そして工程８において２−メト
キシフェニル−イソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様
に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−
フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェ
ニル）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造
した。ＬＣＭＳ Ｒ_T＝４.２３分；ＭＳ：５６６(Ｍ)⁺、５６４(Ｍ)^-。

【０１８５】 （ｈ）工程３においてイソニコチン酸を使用し、そして工程８において２−クロ
ロフェニル−イソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に
進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェ
ニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル
）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した
。ＬＣＭＳ Ｒ_T＝４.３２分；ＭＳ：５７０(Ｍ)⁺、５６８(Ｍ)^-。 （ｉ）工程３においてイソニコチン酸を使用し、そして工程８において３−メト
キシフェニル−イソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様
に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（３−メトキシ−
フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェ
ニル）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造
した。ＬＣＭＳ Ｒ_T＝４.２３分；ＭＳ：５６６(Ｍ)⁺、５６４(Ｍ)^-。

【０１８６】 （ｊ）工程３においてイソニコチン酸を使用し、そして工程８においてフェニル
−イソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行するこ
とによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（フェニルアミノ）−ベンゾオ
キサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（ピリジン−
４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ Ｒ_T＝４.１
８分；ＭＳ：５３６(Ｍ)⁺、５３４(Ｍ)^-。 （ｋ）工程３においてイソニコチン酸を使用し、そして工程８において２−ピリ
ジルイソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行する
ことによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−ピリジルアミノ）−ベ
ンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（ピリ
ジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ Ｒ_T＝
３.４２分；ＭＳ：５３７(Ｍ)⁺、５３５(Ｍ)^-。

【０１８７】 （ｌ）工程３においてチオフェン−２−カルボン酸を使用することを除き、実施
例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルア
ミノ｝−フェニル）−３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロ
ピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ Ｒ_T＝４.３８分；ＭＳ：５５５(Ｍ)⁺、５５４(
Ｍ)^-。

【０１８８】 参考例１ ２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−酢酸 エタノール（１５０mL）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチ
ル（３.３ｇ、参考例２）およびｏ−トリルイソチオシアネート（２.５mL）の混
合物を室温で約２時間攪拌した。室温で一晩放置した後、混合物を蒸発させ、残
留物を、ペンタンと酢酸エチルとの混合物（７：３、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ
上のフラッシュクロマトグラフにかけて、黄色泡沫を得た。エタノール（１５０
mL）中のこの物質の溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド（３.０ｇ）で処理
して、混合物を２時間還流温度に加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を、ジク
ロロメタン中の５−１０％ tert−ブチルメチルエーテルの混合物で溶離するシ
リカ上の短カラムクロマトグラフにかけて、ジシクロヘキシル尿素を除去した。
残留した淡黄色油状物をエタノール（１００mL）に溶解させ、この溶液を水酸化
ナトリウム溶液（１５mL、１Ｍ）で処理した後、２時間還流温度に加熱した。反
応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解させた。この溶液を酢酸エチルで洗浄し
、水性層を濃塩酸の添加によってpH １まで酸性化した。残留した白色沈殿を濾
過によって集めた後、水で完全に洗浄し、その後乾燥させて、標題化合物（１.
８ｇ）を白色固体として得た。

【０１８９】 参考例２ ４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチル エタノール（ほぼ２００mL）に溶解させた３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニ
ル酢酸エチル（５.０ｇ、参考例３）の溶液をギ酸アンモニウム（ほぼ２０ｇ）
で処理した。混合物を５０℃まで温めた後、木炭上のパラジウム（ほぼ１ｇ、５
％）で注意深く処理した−泡立ちが観察された。３０分後にこの混合物を熱いま
まセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（３.３ｇ）
を黒色固体として得た。

【０１９０】 参考例３ ３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸エチル エタノール（ほぼ１００mL）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸（
４.０ｇ、Meyer外、J. Med. Chem., １９９７、４０、第１０４９−１０６２ペ
ージによって記載された手順に従って製造した）の溶液を濃塩酸（５−８滴）で
処理し、３時間還流温度に加熱した後、蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチ
ルエーテルに溶解させて、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水
で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（５.０ｇ）を淡黄色
固体として得た。

【０１９１】 参考例４ ［Ｒ］−３−（アセチルメチルアミノ）−３−［（４−メチルアミノ）フェニル
］プロピオン酸tert−ブチル ［Ｒ］−３−（アセチルメチルアミノ）−３−［（４−（Ｎ−第三ブチルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピオン酸tert−ブチル（４.
３ｇ、参考例５）を室温でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の５％溶液（２
００mL）に溶解させ、反応をＴＬＣ分析によって追跡した。ＴＬＣによって反応
が完了したとき（約１.５時間）、混合物をジクロロメタン（１００mL）と飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）との混合物上に注意深く注いだ。有機層を
乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（３.９ｇ）を黄色油状物として得た
。このものは、放置するとゆっくり結晶化した。

【０１９２】 参考例５ ［Ｒ］−３−（アセチルメチルアミノ）−３−［（４−（Ｎ−第三−ブチルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピオン酸tert−ブチル 攪拌したテトラヒドロフラン（１００mL）中の［Ｒ］−３−（メチルアミノ）
−３−［（４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニ
ル）プロピオン酸tert−ブチル（６.０ｇ、参考例６）の溶液をトリエチルアミ
ン（５.４ｇ）で処理し、その後塩化アセチル（２.１２ｇ）を滴加して処理した
（直ちに沈殿が形成された）。この混合物をさらに３０分間攪拌した後、酢酸エ
チル（２００mL）と塩酸（１００mL、１Ｍ）との間に分配させた。有機層を重炭
酸ナトリウム水溶液（５％）で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸発させて、標題
化合物（４.３ｇ）を黄色油状物として得た。

【０１９３】 参考例６ ［Ｒ］−３−（メチルアミノ）−３−［（４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピオン酸tert−ブチル ６０℃に温めたエタノール（５０mL）中の３(Ｒ)−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ
）１−フェニルエチル）アミノ］−３−［（４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピオン酸tert−ブチル（６.５ｇ、参
考例７）の溶液をギ酸（４mL）で処理した後、１０％木炭上のパラジウム（２ｇ
）で処理した。６０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却してから
、濾過助剤を通して濾過して、使用ずみ触媒を除去した。濾液を蒸発させて嵩を
低くして、残留物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL、５％
）の間で分配させた。有機層を乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（６.
０ｇ）を無色油状物として得た。

【０１９４】 参考例７ ３(Ｒ)−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）１−フェニルエチル）アミノ］−３−［（
４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピ
オン酸tert−ブチル 窒素雰囲気下で−７０℃より低い温度まで冷却し、攪拌した、テトラヒドロフ
ラン（６０mL）に溶解させた（Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ア
ミン（９.８ｇ）の溶液を、ヘキサン中のブチルリチウムの溶液（１１.３mL、２
.５Ｍ）の滴加によって処理した。約１０分後に、この混合物を、テトラヒドロ
フラン（４０mL）中の４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）桂皮酸tert−ブチル（４.７ｇ、参考例８）の溶液を２０分かけて滴加する
ことによって処理した。反応混合物をさらに２０分間攪拌した後、酢酸エチル（
５００mL）とブライン（５００mL）との混合物上に注いだ。有機層を乾燥させ、
その後蒸発させた。残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（７：３
、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合
物（６.５ｇ）を無色油状物として得た。

【０１９５】 参考例８ ４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）桂皮酸tert−ブチ
ル ＤＭＦ（２０mL）中のＮ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−ヨ
ードアニリン（１１ｇ、参考例９）、アクリル酸tert−ブチル（８.４ｇ）、ト
リス−（ｏ−トリル）ホスフィン（５００mg）、酢酸パラジウム(II)(1５０mg）
、およびトリエチルアミン（７ｇ）の混合物を窒素下、９０℃で一晩攪拌した。
反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５００mL）と塩酸溶液（５００
mL、１Ｍ）との間に分配させた。有機相を乾燥させ、その後蒸発させた。残留物
をシクロヘキサンから結晶化させて、標題化合物（７.４ｇ）を白色固体として
得た。

【０１９６】 参考例９ Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−ヨードアニリン ジメチルホルムアミド（７０mL）中のＮ−第三ブチルオキシカルボニル−４−
ヨードアニリン（１１.５ｇ、製法についてはPG Ciattini外、Tet. Lett、１９
９５、３６、４１３３−４１３６参照）の溶液を窒素下で、水素化ナトリウム（
１.６ｇ、６０％鉱油中の分散物）を数部に分けて加えて処理した。泡立ちが止
んだとき（約５分後）、混合物をヨウ化メチルで処理して、攪拌を室温で２時間
続けた。反応混合物を酢酸エチル（５００mL）と水（５００mL）との間に分配さ
せた。有機相を乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（１１.５ｇ）をピン
クの油状物として得た。

【０１９７】 参考例１０ （ａ）(Ｒ)３−（４−アミノ−フェニル）−３−［（５−メチル−イソオキサゾ
ール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル ジクロロメタン（５０mL）中の（Ｒ）３−（４−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−フェニル）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）
−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、参考例１１）の溶液を
トリフルオロ酢酸（５mL）で処理した。室温で４時間後に［反応をＴＬＣによっ
て監視した：約４時間後には、もはや出発物質は見えなかった］、反応混合物を
炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL、５％ｗ／ｖ）とジクロロメタン（５０mL）
との混合物上に注意深く注いだ。有機層を分離した後、乾燥させ、その後蒸発さ
せて、標題化合物（１.０ｇ）を黄色油状物として得た。このものは、放置する
とゆっくり結晶化した。

【０１９８】 （ｂ）(Ｒ)３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−［４
−メトキシカルボニルブタノイル−アミノ］−プロピオン酸メチル（参考例１３
）を使用することを除き、参考例１０(ａ)に記載したものと同様に進行すること
によって、（Ｒ）３−（４−アミノ−フェニル）−３−［４−メトキシカルボニ
ルブタノイル−アミノ］−プロピオン酸メチルを琥珀色油状物として製造した。

【０１９９】 参考例１１ （Ｒ）３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−［（５−
メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−
ブチルエステル ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（Ｒ）３−アミノ−３−（４−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（２
.０ｇ）、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（８９０mg）、およ
びヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,
１,３,３−テトラメチルウロニウム（２.６６ｇ）の溶液をジイソプロピルエチ
ルアミン（１.８ｇ）で処理した。室温で１時間放置した後、混合物を酢酸エチ
ル（１００mL）と塩酸（１００mL、１Ｍ）との間に分配させた。有機層を炭酸水
素ナトリウム溶液（１００mL、５％ｗ／ｖ）で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸
発させた。残留物を最小体積のエーテルで摩砕して、標題化合物（２.０ｇ）を
白色固体として得た。

【０２００】 参考例１２ ４−（２−メトキシカルボニル−１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベ
ンゾオキサゾール−５−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチルカルバ
モイル）−酪酸メチル ２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−酢酸（０.５ｇ、参考例１
１）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（１ｇ）、ジメチルホルムアミド（４０m
L）、ジイソプロピルエチルアミン（１.５mL）および（Ｒ）３−（４−アミノ−
フェニル）−３−［４−メトキシカルボニルブタノイル−アミノ］−プロピオン
酸メチル［０.５７ｇ、参考例１０(ａ)］の混合物を室温で２.５時間攪拌した後
、４日間放置してから、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させて、溶液を
水で十分に洗浄した後、蒸発させた。残留した黄色泡沫をジクロロメタンとメタ
ノールとの混合物（１９：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上の短カラムクロマト
グラフにかけ、続いてエタノールで摩砕して、標題化合物（０.３１ｇ）を無色
固体として得た。

【０２０１】 参考例１３ （Ｒ）３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−［４−メ
トキシカルボニルブタノイル−アミノ］−プロピオン酸メチル ジクロロメタン（３５mL）中の（Ｒ）３−アミノ−３−（４−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（４.５ｇ）およ
びトリエチルアミン（２.６５mL）の溶液を、４−（クロロホルミル）酪酸メチ
ル（２.２１mL）を滴加して処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を
水で処理し、その後酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄した後、乾燥させ
、その後蒸発させて、標題化合物を油状物として得た。このものをそれ以上精製
することなく使用した。

【０２０２】 試験管内および生体内試験手順 １．フィブロネクチンおよびＶＣＡＭへのＶＬＡ４依存細胞接着に関する化合物
の阻害効果 １.１ ＲＡＭＯＳ細胞の代謝性標識付け ＲＡＭＯＳ細胞［ＥＣＡＣＣ、ポートン・ダウン（Porton Down）、英国から
のプレ−Ｂ細胞系］を、５％ウシ胎仔血清［ＦＣＳ、ギブコ（Gibco）、英国］
で補足したＲＰＭＩ培地［ギブコ（Gibco）、英国］中で培養した。検定の前に
、細胞を０.５×１０⁶細胞／ml ＲＰＭＩの濃度で懸濁させ、３７℃で１８時間
４００μCi／１００mlsの［³Ｈ］−メチオニン［アメルシャム（Amersham）、英
国］で標識付けした。

【０２０３】 １.２ 接着検定のための９６ウェル平板調製 サイトスター（Cytostar）平板［アメルシャム（Amersham）、英国］を５０μ
l／ウェルの３μg／ml ヒト可溶性ＶＣＡＭ−１［アール・アンド・ディー・シ
ステムズ（R&D Systems）Ltd、英国］または２８.８μg／ml ヒト組織フィブロ
ネクチン［シグマ（Sigma）、英国］で被覆した。対照の非特異結合ウェル中に
は、５０μlのリン酸塩緩衝化食塩水を加えた。その後これらの平板を、一晩２
５℃のインキュベーター中に放置して乾燥させた。翌日平板を、１％ＢＳＡ［シ
グマ（Sigma）、英国］で補足したパックス（Pucks）緩衝剤［ギブコ（Gibco）
、英国］２００μl／ウェルで遮断した。平板を室温で暗所に２時間放置した。
次に遮断緩衝剤を捨てて、そして平板を逆にして、薄葉紙上でそれを静かに軽く
たたくことによって平板を乾燥させた。５mM塩化マンガン［インテグリン受容体
を活性化するため、シグマ（Sigma）、英国］および０.２％ＢＳＡ［シグマ（Si
gma）、英国］で補足したパックス（Pucks）緩衝剤中の３.６％ジメチルスルホ
キシド５０μl／ウェルを、平板中の適当な対照試験結合および非特異結合検定
ウェルに加えた。５mM塩化マンガンおよび０.２％ＢＳＡで補足したパックス（P
ucks）緩衝剤中の３.６％ジメチルスルホキシド中で希釈した適当な濃度の試験
化合物５０μl／ウェルを、試験ウェルに加えた。

【０２０４】 代謝的に標識付けした細胞を、上記のように塩化マンガンおよびＢＳＡで補足
したパックス（Pucks）緩衝剤中に４×１０⁶細胞／mlで懸濁させた。パックス（
Pucks）緩衝剤および補足物中の３.６％ジメチルスルホキシド中の細胞５０μl
／ウェルを、すべての平板ウェルに加えた。

【０２０５】 同一手順が、ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンのいずれかで被覆した平板
について存在し、データは、両方の基質への細胞結合の化合物阻害に対して決定
された。

【０２０６】 １.３ 検定およびデータ分析の実施 対照または化合物試験ウェル中に細胞を含有する平板を、暗所で室温で１時間
インキュベートした。次にこの平板をワラック・ミクロベータ（Wallac Microbe
ta）シンチレーション計数器［ワラック（Wallac）、英国］で数え、得られたデ
ータをマイクロソフト・エクセル（Microsoft Excel)［マイクロソフト（Micros
oft）、米国］で処理した。データは、ＩＣ５０、すなわち５０％の対照結合が
起こる阻害剤の濃度として表した。パーセンテージ結合を式： ｛[(Ｃ_TB−Ｃ_NS)−(Ｃ_I−Ｃ_NS)］／(Ｃ_TB−Ｃ_NS)｝×１００＝％結合 （ここでＣ_TBは、存在する阻害剤なしのフィブロネクチン（またはＶＣＡＭ−１
）で被覆したウェルに結合した総数であり、Ｃ_NSは、基質なしのウェル中に存在
する総数であり、そしてＣ_Iは、細胞接着阻害剤を含有するウェル中に存在する
総数である）から決定した。

【０２０７】 本発明の化合物データは、フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１の両者への細
胞接着の阻害に対するＩＣ₅₀について表現される。特定の本発明の化合物は、１
００マイクロモルないし１ナノモルの範囲のＩＣ₅₀でフィブロネクチンおよびＶ
ＣＡＭ−１への細胞接着を阻害する。好ましい本発明の化合物は、１０ナノモル
ないし１ナノモルの範囲のＩＣ₅₀でフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１への細
胞接着を阻害する。

【０２０８】 ２．マウスおよびラットにおける抗原に誘発される気道炎症の阻害 ２.１ 動物の感作 ラット［ブラウン・ノーウェイ（Brown Norway）、ハーランド・オラック（Ha
rland Olac)、英国］を、０、１２および２１日目にオボアルブミン［１００μg
、腹腔内［i.p.］、シグマ（Sigma）、英国］を食塩水（１ml、腹腔内）中の水
酸化アルミニウムアジュバント［１００mg、腹腔内、シグマ（Sigma）、英国］
とともに投与して感作した。さらにマウス（Ｃ５７）を、０、および１２日目に
オボアルブミン（１０μg、腹腔内）を食塩水（０.２ml、腹腔内）中の水酸化ア
ルミニウムアジュバント（２０mg、腹腔内）とともに投与して感作した。

【０２０９】 ２.２ 抗原攻撃 ラットは、２８−３８日目の間のいずれかの１日に攻撃し、一方マウスは、２
０−３０日目の間のいずれかの１日に攻撃した。動物は、３０分間（ラット）ま
たは１時間（マウス）、超音波噴霧器［デ・ビルビス・ウルトラネブ（de Vilbi
ss Ultraneb)、米国］によって発生させ、暴露室内に通したオボアルブミン（１
０ｇ／ｌ）のエーロゾルに暴露することによって攻撃された。

【０２１０】 ２.３ 処置プロトコル 動物を、必要に応じて抗原攻撃の前または後に処置した。水溶性の本発明の化
合物は、水（経口、p.o.投与用）または食塩水（気管内、i.t.投与用）中で製剤
化することができる。不溶性化合物は、粉砕し、そして固体を水中の０.５％メ
チルセルロース／０.２％ポリソルベート８０［経口投与用、ともにメルク（Mer
ck) UK Ltd., 英国］または食塩水中の０.５％メチルセルロース／０.２％ポリ
ソルベート８０（気管内投与用）中で音波処理することによって懸濁液として製
剤化した。投与体積は：ラットについては１ml／kg、経口または０.５mg／kg、
気管内；マウスについては１０ml／kg、経口または１mg／kg、気管内；であった
。

【０２１１】 ２.４ 気道炎症の評価 肺における細胞集積を、攻撃の２４時間後（ラット）または攻撃の４８−７２
時間後（マウス）に評価した。動物をナトリウムペントバルビトン（２００mg／
kg、腹腔内、Pasteur Merieux、フランス）で安楽死させ、気管に直ちにカニュ
ーレ挿入した。細胞を、下記のように、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって気道
内腔から、そして酵素的［コラゲナーゼ、シグマ（Sigma）、英国］分離によっ
て肺組織から、回収した。ＢＡＬは、気道を１０％ウシ胎仔血清［ＦＣＳ、セロ
テック（Serotec）Ltd., 英国］を含有するＲＰＭＩ １６４０培地［ギブコ（Gi
bco)、英国］の２アリコート（各々１０mg／kg）でフラッシすることによって実
施した。回収したＢＡＬアリコートをプールして、細胞計数を下記のとおりに行
った。

【０２１２】 ＢＡＬの直後に、肺血管系をＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳでフラッシして細胞
の血液プールを除去した。肺葉を取り出して、０.５mm片に切断した。均一な肺
組織の試料（ラット：４００mg；マウス：１５０mg）を、コラゲナーゼ（２０Ｕ
／mlで２時間、その後６０Ｕ／mlで１時間、３７℃）を含むＲＰＭＩ １６４０
／ＦＣＳ中でインキュベートして、細胞を組織から分離した。回収した細胞をＲ
ＰＭＩ １６４０／ＦＣＳ中で洗浄した。気道内腔および肺組織から回収した全
白血球の計数を、自動細胞計数器［コバス・アーゴス（Cobas Argos）、米国］
で行った。好酸球、好中球および単核細胞の微分計数を、ライト−ギムザ染色［
シグマ（Sigma）、英国］で染色した細胞遠心分離（cytocentrifuge）調製物の
光学顕微鏡検査によって行った。Ｔ細胞は、ＣＤ２（全Ｔ細胞を定量するために
使用される汎−Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ２５（活性化Ｔ細
胞のマーカー）に対する発光体−標識抗体を使用するフローサイトメトリー［Ｅ
ＰＩＣＳ ＸＬ、クルター・エレクトロニクス（Coulter Electronics)、米国］
によって計数した。すべての抗体は、セロテック（Serotec) Ltd., 英国によっ
て供給された。

【０２１３】 ２.５ データ分析 細胞データは、攻撃されない群、攻撃されて賦形剤処置された群、および攻撃
されて化合物処置された群、における平均細胞数であって、その平均の標準誤差
を包含する平均細胞数として表した。処置群間の差異の統計的分析は、マン−ホ
イットニー検定法による分散の１元分析を用いて評価した。ｐ＜０.０５である
とき、統計的意義は存在しない。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年４月２６日（２００１．４．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中： Ｒ¹は、各々場合によりＲ³、−Ｚ²Ｒ⁴、−Ｚ³Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵
−Ｃ(＝Ｚ³)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＳＯ₂ −ＮＹ¹Ｙ²、−ＮＹ¹Ｙ²または−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＹ¹Ｙ²によって置換されていて
もよい、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアルキル
、アルケニルまたはアルキニル；または各々場合によりＲ⁴、−Ｚ²Ｒ⁴、−Ｚ³Ｈ
、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｚ³)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁴、−
ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、−ＮＹ¹Ｙ²または−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＹ¹ Ｙ²によって置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキ
ルを表し； Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを表し； Ｒ³は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ま
たはヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ⁴は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し； Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-4アルキルを表し； Ｒ⁶は、アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり； Ｒ⁸は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ⁹は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ
シクロアルキル、または、アリール、酸性官能基または対応する保護された誘導
体基、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｚ³Ｈ、−
Ｚ²Ｒ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴または−ＮＹ³Ｙ⁴によって置換されたアルキルで
あり； Ｒ¹²は、水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリール
アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリール
オキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ
、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−、Ｙ¹Ｙ²ＮＣＯ−、Ｙ¹Ｙ²ＮＳＯ₂
−、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−Ｃ_2-6アルキレン−Ｚ−、アルキルＣ(＝Ｏ)−Ｙ¹Ｎ−、アルキル
ＳＯ₂−Ｙ¹Ｎ−または場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、また
はＹ¹Ｙ²Ｎ−で置換されていてもよいアルキルであり； Ｌ²は、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ⁴、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−Ｎ
Ｙ³Ｙ⁴によって置換されたアルキレン鎖を表し； Ｘは、Ｏであり； Ｙは、カルボキシであり； Ｙ¹およびＹ²は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
るか；または基−ＮＹ¹Ｙ²は、環状アミンを形成することができ； Ｙ³およびＹ⁴は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリー
ル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
ル、または、アルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ¹Ｙ²または１個以上の−
ＣＯ₂Ｒ⁸または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²基によって置換されたアルキルであるか；
または基−ＮＹ³Ｙ⁴は、環状アミンを形成することができ； Ｚ¹は、ＮＲ⁵を表し； Ｚ²は、ＯまたはＳ(Ｏ)_nであり； Ｚ³は、ＯまたはＳであり；そして ｎは、ゼロまたは整数１または２である］ の化合物および相当するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ；ならびに
該化合物、そのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩および
溶媒和物。

【化２】 ［ここでＲ¹¹は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−
Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴である］を表す、請求項１ないし８のい
ずれか１項に記載の化合物。

【化３】 ［ここでＲ¹¹は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−
Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴である］を表す、請求項１ないし９のい
ずれか１項に記載の化合物。

【化４】 が環の６位に結合している、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物
。

【化５】 ［式中、Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシから選択され、Ｘ
は、Ｏであり、Ｒ⁶は、Ｃ_1-4アルキレンであり、そしてＬ²は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(
＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−Ｎ
Ｙ³Ｙ⁴によって置換された直鎖または分枝鎖状Ｃ_1-4アルキレン結合を表す］ の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/501 31/501 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 9/00 9/00 9/02 9/02 9/10 9/10 9/14 9/14 11/06 11/06 13/10 13/10 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 25/00 １０１ 25/00 １０１ 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/04 35/04 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ａ 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ポール・ロバート・イーストウッド イギリス国エセックス州アール・エム10・ ７エックス・エス．ダゲナム．レインハム ロードサウス．アベンティス・ファーマ・ リミテッド (72)発明者 ニール・ヴィクター・ハリス イギリス国エセックス州アール・エム10・ ７エックス・エス．ダゲナム．レインハム ロードサウス．アベンティス・ファーマ・ リミテッド (72)発明者 クライヴ・マカーシー イギリス国エセックス州アール・エム10・ ７エックス・エス．ダゲナム．レインハム ロードサウス．アベンティス・ファーマ・ リミテッド (72)発明者 アンドルー・デイヴィッド・モーリー イギリス国エセックス州アール・エム10・ ７エックス・エス．ダゲナム．レインハム ロードサウス．アベンティス・ファーマ・ リミテッド (72)発明者 スティーヴン・デニス・ピケット イギリス国エセックス州アール・エム10・ ７エックス・エス．ダゲナム．レインハム ロードサウス．アベンティス・ファーマ・ リミテッド Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA24 CC01 CD03 4C063 AA01 BB09 CC26 CC28 CC51 CC52 CC54 CC78 CC92 DD10 DD12 DD26 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC70 BC73 GA02 GA04 GA12 MA01 MA52 MA55 MA60 ZA02 ZA36 ZA40 ZA59 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［式中： Ｈｅｔは、場合により１個以上のアリール基置換基によって置換されていても
   よい、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和、
   部分飽和または完全不飽和８ないし１０員二環式環系を表し； Ｒ¹は、各々場合によりＲ³、−Ｚ²Ｒ⁴、−Ｚ³Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵
   −Ｃ(＝Ｚ³)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＳＯ₂ −ＮＹ¹Ｙ²、−ＮＹ¹Ｙ²または−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＹ¹Ｙ²によって置換されていて
   もよい、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアルキル
   、アルケニルまたはアルキニル；または各々場合によりＲ⁴、−Ｚ²Ｒ⁴、−Ｚ³Ｈ
   、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｚ³)−Ｒ⁴、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁴、−
   ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＳＯ₂−ＮＹ¹Ｙ²、−ＮＹ¹Ｙ²または−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＹ¹ Ｙ²によって置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキ
   ルを表し； Ｒ²は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し； Ｒ³は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまた
   はヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ⁴は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
   アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
   ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
   ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、
   ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し； Ｒ⁵は、水素または低級アルキルを表し； Ｒ⁶は、アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり； Ｒ⁷は、直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールジ
   イル、ヘテロアリールジイル、−Ｃ(＝Ｚ³)−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｚ³)−、
   −Ｚ³−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＯＲ⁵)−、−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｚ³)
   −ＮＲ⁵−、−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝
   Ｏ)−Ｏ−、−ＮＲ⁵−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ⁵−であり； Ｒ⁸は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シ
   クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
   ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ⁹は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ
   シクロアルキル、または、アリール、酸性官能基または対応する保護された誘導
   基、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｚ³Ｈ、−Ｚ² Ｒ⁴、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ³Ｙ⁴または−ＮＹ³Ｙ⁴によって置換されたアルキルであ
   り； Ｌ¹は、−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合を表し； Ｌ²は、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ⁴、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁴、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ
   (＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−Ｎ
   Ｙ³Ｙ⁴によって置換されたアルキレン鎖を表し； Ｙは、カルボキシまたは酸の生物学的等価置換基(bioisostere)であり； Ｙ¹およびＹ²は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリール
   アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
   るか；または基−ＮＹ¹Ｙ²は、環状アミンを形成することができ； Ｙ³およびＹ⁴は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリー
   ル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
   ル、または、アルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール
   、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ¹Ｙ²または１個以上の−
   ＣＯ₂Ｒ⁸または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ¹Ｙ²基によって置換されたアルキルであるか；
   または基−ＮＹ³Ｙ⁴は、環状アミンを形成することができ； Ｚ¹は、ＮＲ⁵を表し； Ｚ²は、ＯまたはＳ(Ｏ)_nであり； Ｚ³は、ＯまたはＳであり；そして ｎは、ゼロまたは整数１または２である］ の化合物および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；ならびに該化
   合物、そのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶媒
   和物（但し、酸素、窒素または硫黄原子がアルケニルまたはアルキニル残基の炭
   素炭素多重結合に直接結合している化合物を除く）。
2. 【請求項２】 Ｈｅｔが 【化２】 ［ここで、環 【化３】 は、５または６員複素環であり、そして環 【化４】 は、５または６員完全不飽和複素環またはベンゼン環であり、各々の環は、場合
   により置換されていてもよく、そして２つの環は、炭素−炭素結合または炭素−
   窒素結合によって結合している］ を表す、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｈｅｔが場合により置換されていてもよい９員二環系 【化５】 ［ここで、環 【化６】 は、５員完全不飽和複素環であり、 【化７】 は、場合により置換されていてもよいベンゼンであって、２つの環は、炭素原子
   結合によって結合している］ を表す、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｈｅｔが、ベンゼン環が場合により置換基を含んでいてもよ
   い場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルを表す、請求項３に記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 環 【化８】 が、場合によりＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキ
   シ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニ
   ル、ニトロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって置換されていてもよ
   いベンゼン環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹が場合により置換されていてもよいフェニルを表す、請
   求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｚ¹がＮＨを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 Ｌ¹が−Ｒ⁶−Ｒ⁷−結合［ここでＲ⁶は、直鎖または分枝鎖状
   Ｃ_1-4アルキレン鎖であり、そしてＲ⁷は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ⁵−(ここでＲ⁵は、
   水素またはＣ_1-4アルキルである)を表す］を表す、請求項１〜７のいずれか１項
   に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ⁶がメチレンである、請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｌ¹が−ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−を表す、請求項８に記載の
    化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ²が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを表す
    、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ²が水素を表す、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｌ²が−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−
    ＯＲ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴によって置換された直鎖または
    分枝鎖状Ｃ_1-4アルキレン結合を表す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の
    化合物。
14. 【請求項１４】 Ｌ²が−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−
    ＯＲ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴によって置換されたエチレンを
    表す、請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｌ²が 【化９】 ［ここでＲ¹¹は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−
    Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴である］を表す、請求項１４に記載の化
    合物。
16. 【請求項１６】 Ｌ²が 【化１０】 ［ここでＲ¹¹は、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁹、−Ｎ(Ｒ⁸)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ⁹、−
    Ｎ(Ｒ⁸)−ＳＯ₂−Ｒ⁹または−ＮＹ³Ｙ⁴である］を表す、請求項１５に記載の化
    合物。
17. 【請求項１７】 Ｙがカルボキシである、請求項１〜１６のいずれか１項に
    記載の化合物。
18. 【請求項１８】 式(Ｉａ)： 【化１１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｌ²、ＹおよびＺ¹は、請求項１〜１７のいずれか
    １項で定義したとおりであり、Ｒ¹²は、水素、アシル、アシルアミノ、アルコキ
    シ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アル
    キルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリー
    ルアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ
    、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリー
    ルスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘ
    テロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロ
    アリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−、Ｙ¹
    Ｙ²ＮＣＯ−、Ｙ¹Ｙ²ＮＳＯ₂−、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−Ｃ_2-6アルキレン−Ｚ−、アルキル
    Ｃ(＝Ｏ)−Ｙ¹Ｎ−、アルキルＳＯ₂−Ｙ¹Ｎ−または場合によりアリール、ヘテ
    ロアリール、ヒドロキシ、またはＹ¹Ｙ²Ｎ−で置換されていてもよいアルキルで
    あり、そしてＸは、Ｏである］ の化合物およびそのプロドラッグ；ならびに式（１ａ）の化合物の塩および溶媒
    和物およびそのプロドラッグの薬学的に受容できる塩。
19. 【請求項１９】 Ｒ¹²が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを表す
    、請求項１８に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 基 【化１２】 が環の６位に結合している、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 薬学的に受容できるキャリヤーまたは賦形剤とともに有効
    量の請求項１に記載の化合物または相当するＮ−オキシドまたはプロドラッグ、
    もしくは該化合物、そのＮ−オキシド、プロドラッグの薬学的に受容できる塩ま
    たは溶媒和物を包含する医薬組成物。
22. 【請求項２２】 治療に使用するための請求項１に記載の化合物または相当
    するＮ−オキシドまたはプロドラッグ、もしくは該化合物、そのＮ−オキシドま
    たはプロドラッグの薬学的に受容できる塩または溶媒和物。
23. 【請求項２３】 α４β１に媒介される細胞接着の阻害剤の投与によって改
    善することができる状態に罹患しているかまたは罹患しやすい患者の治療に使用
    するための、請求項１に記載の化合物または相当するＮ−オキシドまたはプロド
    ラッグ、もしくは該化合物、そのＮ−オキシドまたはプロドラッグの薬学的に受
    容できる塩または溶媒和物。
24. 【請求項２４】 α４β１に媒介される細胞接着の阻害剤の投与によって改
    善することができる状態に罹患しているかまたは罹患しやすい患者の治療に使用
    するための、請求項２１に記載の組成物。
25. 【請求項２５】 炎症性疾患の治療に使用するための、請求項１または２１
    に記載の化合物または組成物。
26. 【請求項２６】 喘息の治療に使用するための、請求項１または２１に記載
    の化合物または組成物。
27. 【請求項２７】 α４β１に媒介される細胞接着の阻害剤の投与によって改
    善することができる状態に罹患しているかまたは罹患しやすい患者の治療用の薬
    剤の製造における、請求項１に記載の化合物または相当するＮ−オキシドまたは
    プロドラッグ、もしくは該化合物、そのＮ−オキシドまたはプロドラッグの薬学
    的に受容できる塩または溶媒和物の使用。
28. 【請求項２８】 喘息の治療用の薬剤の製造における、請求項１に記載の化
    合物または相当するＮ−オキシドまたはプロドラッグ、もしくは該化合物、その
    Ｎ−オキシドまたはプロドラッグの薬学的に受容できる塩または溶媒和物の使用
    。
29. 【請求項２９】 α４β１に媒介される細胞接着の阻害剤の投与によって改
    善することができる状態に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトまたはヒト以
    外の動物患者の治療法であって、上記の患者に有効量の請求項１に記載の化合物
    または相当するＮ−オキシドまたはプロドラッグ、もしくは該化合物、そのＮ−
    オキシドまたはプロドラッグの薬学的に受容できる塩または溶媒和物を投与する
    上記治療法。
30. 【請求項３０】 実施例と関連して実質的に本明細書中に記載されている化
    合物。