CN1319594A - 二氮杂环庚烷衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有基于抑制活化血液凝固因子X的抗凝作用的化合物,该化合物用作抗凝剂或预防和治疗血栓或栓子所致疾病的药物。二氮杂环庚烷衍生物如3－羟基－4’－甲氧基－2－{[4－(4－甲基－1,4－二氮杂环庚烷－1－基)苯甲酰]氨基}苯甲酰苯胺或其盐是一种有效成分。

Description

二氮杂环庚烷衍生物或其盐
本发明涉及用作药物特别是活化血液凝固因子X抑制剂的二氮杂环庚烷衍生物或其盐，还涉及这样的药物。
近年来，随着生活方式的欧美化和老龄人口的增加，患有包括心肌梗塞、脑血栓形成和外周动脉血栓形成的血栓栓塞性疾病的患者数目逐年增加，对其治疗的社会重要性也日益增加。与溶栓治疗和抗血小板治疗一样，抗凝治疗在治疗和预防血栓形成中成为医学治疗的一部分(Sogo Rinsho,41:2141-2145,1989)。特别在预防血栓形成上，能经受长期给药的安全性和抗凝活性的精确、恰当表达是必须的。华法林钾在世界上使用频率高，因为系口服抗凝剂，但此药在临床上极难使用，因为基于其作用机制的性能，难以控制其抗凝能力(J.Clinical Pharmacology,32,196-209,1992；和N.Eng.J.Med.,324(26),1865-1875,1991)，从而对开发更有用和更容易使用的抗凝剂投注了更大的关注。
凝血酶控制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，这是凝血的最后一步，也与血小板的激活和聚集密切相关(S.Matsuo编著、Gakusai Kikaku出版的“T-PA和Pro-UK”，第5-40页，“血液凝固”,1986年)其抑制剂作为药物开发的目标成为抗凝剂研究的中心。但是，由于其口服给药生物利用度低及安全上的问题，可口服的凝血酶控制剂至今尚未进入市场(Biomed.Biochim.Acta,44,1201-1210,1985)。
活化血液凝固因子X是位于外源性和内源性凝血级联反应的连结点和位于凝血酶上游的关键酶，因此可能此因子的抑制比凝血酶抑制更有效，这种抑制剂可以特定的方式抑制此凝血系统(THROMBOSIS RESEARCH(19),339,1980)。
作为具有活化凝血因子X抑制作用的化合物，脒基萘基烷基苯衍生物或其盐是已知的(待批日本专利No.208946/1993；Thrombosis Haemostasis,71(3),314-319,1994；和Thrombosis Haemostasis,72(3),393-396,1994)。
WO96/16940中提到下式所示脒基萘基衍生物或其盐是具有活化凝血因子X抑制作用的化合物(现有技术1)。(关于结构式中的符号参见该公报)。
WO99/00121、WO99/00126、WO99/00127、WO99/00128、WO00/39111、WO00/39117和WO00/39118中提到下式所示苯二酰胺衍生物等是Xa抑制因子(现有技术2)。(关于结构式中的符号参见该公报)。
WO99/32477中提到下式表示的范围广泛的化合物作为抗凝剂(现有技术3)。(关于结构式中的符号参见该公报)。
本发明者制备了下式(Ⅰ)所示二氮杂环庚烷衍生物或其盐，发现其具有极佳的活化凝血因子X抑制作用，特别是口服给药具有极佳的活性，在此基础上完成了本发明。
因此，本发明涉及下式(Ⅰ)所示二氮杂环庚烷衍生物或其盐，还涉及含所述化合物作为有效成分的药物组合物，特别是活化血液凝固因子X抑制剂。上述结构式中的符号具有如下意义：A环和B环：相同或不同地各为可具有1-3个取代基的芳基或杂芳基；
X1:-C(=O)-NR2-或-NR2-C(=O)-；
X2:-C(=O)-NR3-或-NR3-C(=O)-；
R：氢原子、卤原子、低级烷基或-O-低级烷基；
R1、R2和R3：相同或不同地各为氢原子或低级烷基。
本发明的化合物(Ⅰ)与现有技术1提到的化合物结构不同之处是具有二氮杂环庚烷部分和四环部分，二氮杂环庚烷的氮原子直接连接B环。本发明的化合物(Ⅰ)与现有技术2提到的化合物结构不同之处是具有二氮杂环庚烷部分。而且，现有技术3中，未具体提到具有二氮杂环庚烷部份的化合物。因此，本发明的化合物(Ⅰ)在化学结构上的特征是二氮杂环庚烷基芳基或二氮杂环庚烷基杂芳基经酰胺键连接于苯环，所述苯环再经酰胺键连接于芳基或杂芳基，此外，所述苯环还具有OH基。
本发明的化合物(Ⅰ)详细阐述如下。
说明书中通式定义中的术语“低级”，除非另指，表示具有1-6个碳原子的直链或支链碳链。因此，R、R1-R3的“低级烷基”的例子及后面将提到的取代基的例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。其中，具有1-3个碳原子的基团是较佳的，甲基和乙基为特佳。
“芳基”表示包括稠合环的芳烃环，较佳为具有6-14个碳原子的芳基，更佳为苯基、萘基等。
“杂芳基”表示包括稠环的具有选自N、S和O的1-4个相同或不同杂原子的基团，其具体例子为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、吲哚烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹啉烷基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、萘烷基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基和苯并噻吩基，但是，本发明并不限于这些基团。
“可具有1-3个取代基的芳基或杂芳基”的取代基可任选地为取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、C3-8环烷基、-O-任选地取代的低级烷基、卤原子、NH2、-NH-低级烷基、-N-(低级烷基)2、-C(=NH)-NH2、-C(=N-OH)-NH2、-C(=NH)-NH-C(=O)-O-低级烷基、COOH、-C(=O)-O-任选地取代的低级烷基、-C(=O)-O-任选地取代的C6-14芳基、-C(=O)-O-任选地取代的杂芳基、CN、NO2、OH、-C-CO-任选地取代的低级烷基、-C-CO-NH2、-C-CO-NH-低级烷基、-C-CO-N-(低级烷基)2、SH、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-低级烷基和-C(=O)-N-(低级烷基)2，但是，本发明并不限于这些基团。
“任选地取代的低级烷基”和“任选地取代的杂芳基”的取代基是卤原子、COOH、-C(=O)-O-低级烷基、OH、NH2、-NH-低级烷基和-N-(低级烷基)2，但是，本发明并不限于这些基团。
“卤原子”的例子为氟原子、氯原子、碘原子和溴原子。特别以氯原子和溴原子为佳。
顺便提到，X2为-C(=O)-NR3或-NR3-C(=O)-，更可取的为-NR3-C(=O)-。R2和R3相同或不同地各为氢原子或低级烷基，以氢原子为佳。
本发明的化合物包括各种立体异构体(如几何异构体)、互变异构体和旋光异构体，以混合物或分离的形式存在。
本发明的化合物可形成酸加成盐。根据取代基的类型还可与碱形成盐。这种盐的具体例子是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)或与有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸)或与酸性氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)形成的酸加成盐，或与无机碱(如钠、钾、镁、钙和铝)、有机碱(如甲胺、乙胺和乙醇胺)、碱性氨基酸(如赖氨酸和鸟氨酸)形成的盐，及铵盐。
此外，化合物(Ⅰ)的水合物、药学上可接受的各种溶剂化物和同质多晶物也包括在本发明中。顺便提一下，虽然未述及本发明不限于下面的实施例提到的化合物，但是包括所有式(Ⅰ)所示二氮杂环庚烷衍生物及其药学上可接受的盐。
顺便提一下，本发明的化合物包括所有所谓前药，即在体内可通过代谢转变为式(Ⅰ)所示化合物的化合物。形成本发明化合物的前药有例如如下文献中提到的化合物：Prog.Med.5:2157-2161(1985)和Hirokawa Shoten于1990年出版的“Iyakuhin no Kaihatsu”(药品的进展)第7卷，“Molecular Design”,第163-198页。
制备方法
本发明化合物的典型制备方法如下所示：式中，A、B、R、X1和X3与上面所定义的具有同样意义；Q和W为：当Q为-NH2或-NH-低级烷基时W为-COOH，而Q为-COOH时W为-NH2或-NH-低级烷基；P1为氢原子、低级烷基或胺的保护基；P2为氢原子或酚的保护基。
步骤A
这是胺和羧酸合成(Ⅰa)的反应，包括将化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅳ)进行化合，较佳为在缩合剂存在下进行反应。该反应可按常规的酰化反应进行。
使用得较好的缩合剂有例如N,N-二环己基碳二亚胺(DDC)、1-乙基-3-[3-(N,N-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺、羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮(DPPA)和二乙基磷酰基氰。
也可先将羧酸制成相应的羧酸活性衍生物，然后与胺缩合。
所用的羧酸的活性衍生物有例如与对硝基苯酚等酚型化合物或1-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑等N-羟基胺、碳酸单烷酯、与有机酸反应制得的混合酸酐、及与磷酰氯和N-甲基吗啉反应制得的磷酸型混合酸酐进行反应所制得的活性酯；酯与肼和亚硝酸烷酯反应制得的酰基叠氮；酰氯和酰溴等酰卤；以及对称型酸酐。上述反应通常在冷却至室温下在溶剂中进行，但根据酰化反应的类型有时在无水条件下进行。
可使用的溶剂的例子为不参与反应的惰性溶剂，如二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、乙腈和二甲亚砜，以及它们的混合溶剂，宜根据所用方法作适当的选择。
此外，根据所用方法，有时在碱存在下或用碱作为溶剂使反应顺利地进行，其中，碱为N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、氢化钠、叔丁醇钾、丁基锂、氨基钠等。
步骤B
这是胺和羧酸合成(Ⅰa)的反应，包括将化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅴ)进行化合，该反应可用步骤A中同样的方法进行。
本发明的化合物(Ⅰa)中P1为胺的保护基且该保护基在步骤A和步骤B中不裂解，因此，采用适合于裂解该保护基P1的方法进行裂解，可得到R1为氢原子的本发明化合物(Ⅰ)。本发明的化合物(Ⅰa)中P2为酚的保护基且该保护基在步骤A和步骤B中不裂解，因此，采用适合于裂解该保护基P2的方法进行裂解，可得到本发明的化合物(Ⅰ)。
关于胺的保护基P1的例子，没有特别限定，只要是通常用于保护胺的基团即可，其例子为低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰基、低级烷基、芳烷基和磺酰基。
关于酚的保护基P2的例子，没有特别限定，只要是通常用于保护酚的基团即可，其例子为可任选地取代的低级烷基、芳烷基、三(低级烷基)甲硅烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基和磺酰基。“芳烷基”表示上述烷基中的氢原子被芳基取代的基团，其具体例子为苄基和苯乙基。“酰基”的具体例子为甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。
还可用R1为氢原子的本发明化合物(Ⅰ)进行常规的N-烷基化反应来制备R1为低级烷基的本发明化合物(Ⅰ)。
还可用本领域技术人员通常采用的步骤(如已知的烷基化、酰化、氧化、还原和水解)的任意组合来制备式(Ⅰ)所示化合物。此外，如下反应式表示的方法对于式(Ⅰ)所示化合物的合成特别有效。
Figure A0111219000091
反应式中，A、B、P1、P2、R、R2和R3与已定义的具有同样意义。
这是将化合物(Ⅵ)和胺(Ⅳa)反应或化合物(Ⅶ)与胺(Ⅴa)反应形成酰胺键得到化合物(Ⅰb)或化合物(Ⅰc)的反应，该反应在室温或加热下在上述惰性溶剂中进行。另外，根据所用方法，有时在碱存在下或用碱作为溶剂使反应顺利地进行，其中，碱为N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、氢化钠、叔丁醇钾、丁基锂、氨基钠等。
起始化合物的制备方法
本发明化合物(Ⅰ)的起始化合物的典型制备方法如下所示。
制备方法1式中，B、X2、P1、P2、R、Q和W与已定义的意义相同，U为-COOH、-COOP3、-NH2-NH-低级烷基、-NH-P4、-N(P4)-低级烷基或NO2，其中P3和P4分别是羧基和胺的保护基。
制备方法1
这是通过羧酸和胺的缩合产生酰胺键的反应，包括化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅴ)的化合。该反应用与上述步骤A同样的方法进行。
当化合物(Ⅱa)中U为NO2时，通过进行还原反应可制得U为NH2的化合物，而当U为-COOP3、-NH-P4或-(P4)-低级烷基时，可借助适用于裂解各保护基的方法进行裂解来制得U为-COOH、-NH2或-NH-低级烷基的化合物。
制备方法2
式中，A、X1、P2、R、Q、W和U与已定义的意义相同
这是通过羧酸和胺的缩合产生酰胺键的反应，包括化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅳ)的化合。该反应用与上述步骤A同样的方法进行。当化合物(Ⅲa)中U为NO2时，通过进行还原反应可制得U为NH2的化合物，而当U为-COOP3、-NH-P4或-(P4)-低级烷基时，可借助适用于裂解各保护基的方法进行裂解来制得U为-COOH、-NH2或-NH-低级烷基的化合物。
还可用本领域技术人员通常采用的步骤(如已知的烷基化、酰化、氧化、还原和水解)的任意组合来制备式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物。此外，如下反应式表示的方法对于式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物的合成特别有效。反应式中，A、B、R、R2、R3、P1和P2与已定义的具有同样意义。
这是通过化合物(Ⅸ)和胺(Ⅴa)或胺(Ⅳa)的反应得到化合物(Ⅱb)或化合物(Ⅲb)的产生酰胺键的反应。该反应在室温或加热下在上述惰性溶剂中进行。此外，根据所用方法，有时在碱存在下或用碱作为溶剂使反应顺利地进行，其中，碱为N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、氢化钠、叔丁醇钾、丁基锂、氨基钠等。
用该方法制得的本发明的化合物可用诸如提取、沉淀、分离色谱法、分步结晶、重结晶等已知的技术加以分离提纯。本发明的化合物可用常用的成盐反应制成所需要的盐。
此外，本发明的化合物具有不对称碳原子时可以旋光异构体的形式存在。这些旋光异构体可在使用分步结晶(其中异构体与合适的盐一起重结晶)或柱层析等的常用方法中加以分离。
本发明的化合物通过以特殊方式抑制活化血液凝固因子X而显示强的抗凝作用。因此，该化合物是血液凝固抑制剂或用于预防和治疗血栓或栓子引起的疾病的药物。这些疾病的例子包括脑血管疾病，如脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、一时性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下腔出血(血管颤搐)等；缺血性心脏疾病，如急性或慢性心肌梗塞、不稳定性绞痛、冠状动脉血栓溶解等；肺血管疾病，如肺血栓形成、肺栓塞等；及各种血管疾病，如外周动脉梗阻、深部静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合征、人工血管术后或人工瓣膜替换后的血栓形成、冠状动脉搭桥术后再闭塞和再狭窄、PTCA(经皮透明冠状血管成形术)后再闭塞和再狭窄或PTCR(经皮透明冠状再造管术)手术及体外循环时的血栓形成。
此外，具有活化血液凝固因子X抑制作用的化合物基于抑制流感病毒的生长而用作预防和治疗流行性感冒病毒感染的药物的可能性已被提出(日本专利公开公报No.227971/1994)，因此，本发明的化合物预期也有同样的效应。
本发明化合物抑制活化血液凝固因子X的极佳活性用下面的试验加以确证。
1)进行人活化血液凝固因子X血液凝固时间测定试验
向90μl人血小板中加入10μl药物或生理盐水和50μl人Xa因子(EnzymeResearch Labs),37℃培育3分钟，加入37℃预热的20mM CaCl2 100μl，用血凝度计(Amelung KC10)测定至凝血时的时间。关于人血小板，用含3.8％柠檬酸钠5ml的注射器从6个健康人的肘部静脉各收集45ml血，于3,000rpm、4℃离心15分钟，收集分离出的血浆，冷冻至使用。关于人Xa因子，选择当加入生理盐水(对照)时使凝血时间约为30-40秒的浓度。将药物浓度和相对于对照凝血时间的相对值(倍数)作图，然后用线性回归法测得CT2值(使凝血时间延长2倍的浓度)。结果见下面的表l。
2)进行牛凝血酶血液凝固时间测定试验
向50μl人血小板中加入50μl药物或生理盐水，37℃培育3分钟，加入37℃预热的凝血酶50μl(500单位凝血酶(来自牛，Mochida Pharmaceutical))，用血凝度计(Amelung KC10)测定至凝血时的时间。关于人血小板，用含3.8％柠檬酸钠5ml的注射器从6个健康人的肘部静脉各收集45ml血，于3,000rpm、4℃离心15分钟，收集分离出的血浆，冷冻至使用。关于凝血酶，选择当加入生理盐水(对照)时使凝血时间约为20秒的浓度。将药物浓度和相对于对照凝血时间的相对值(倍数)作图，然后用线性回归法测得CT2值(使凝血时间延长2倍的浓度)。结果见下面的表1。
                                 表1
化合物 用人活化血液凝固因子X进行血液凝固时间测定试验(CT2)(μM) 用牛凝血酶进行血液凝固时间测定试验(CT2)(μM)
 实施例化合物 实施例1           1.71          ＞100
实施例3           1.33          ＞100
  对照化合物 对照1           17.0          ＞100
对照2           11.3            -
Figure A0111219000122
       (对照1)                          (对照2)
  (WO 99/00121的实施例42)       (WO99/00121的实施例198)
3)用合成底物法进行酶抑制测定试验
在96孔微量滴定板上加80μl反应缓冲液(pH8.4)、15μl药物和30μl 2mM合成底物S-2222(Chromogenix)，然后加入25μl 0.025U/ml人活化凝血因子X(因子Xa,Enzyme Research Labs)，反应于37℃进行10分钟，用Bio-Rad3550型测定405nm处的吸光度变化，计算IC50。
上述1)、2)和3)测定的结果确认，本发明的化合物以特殊的方式抑制人活化效应凝固因子X，显示对强的抗血液凝固作用。例如，证实实施例1和3的化合物与WO99/00121的实施例42(对照1)和实施例198(对照2)的化合物(与本发明的化合物具有最相似的结构)相比，在显示极佳抗凝血作用的低浓度明显地延长凝血时间。
4)小鼠(口服给药)的凝血时间体外测定试验
将溶于或悬浮于0.5％甲基纤维素的药物经灌胃管给禁食12小时或12小时以上的雄性ICR小鼠(20-30g；日本SLC公司)强制性灌服(100mg/kg),30分钟和2小时后，在乙醚麻醉下用含100μl 3.8％柠檬酸钠的注射器从下腔静脉取血0.9ml,3,000rpm离心处理10分钟分离出血浆。按照下面的方法a)和b)，用所得的血浆测定体外凝血时间(PT)和体内凝血时间(APTT)。
a)体外凝血时间(PT)
将Ortho Plain凝血激酶(54mg/瓶，冻干制剂，Ortho Clinical Diagnostic)溶于2.5ml Milli-Q水，于37℃预温。将上述分离的血浆(50μl)于30℃预温1分钟，加入50μl上述凝血激酶溶液，测定凝血时间。用Amelung KC10A测定凝血时间。
b)体内凝血时间(APTT)
在50μl上述血浆中加入50μl Hemoliance Thrombosil I(Dia Iatron)，将混合物于37℃温热3分钟，加入37℃预温的20mM CaCl2 50μl，测定凝血时间。凝血时间测定中使用Amelung制造的KC10A。
改变给药剂量或取血时间，试验凝血作用的剂量依赖性和周期性变化。
5)cynomolgus猴(口服给药)的凝血时间体外测定试验
禁食12小时或12小时以上的雄性cynomolgus猴(体重约4kg)在灌药前采血后经灌胃管强制性灌服溶于(悬浮于)0.5％甲基纤维素的药物(5mg/ml)，剂量2ml/kg服(10mg/kg),1、2、4、6和8小时后，用1/10体积3.8％柠檬酸钠从股静脉取血2ml,3,000rpm离心处理10分钟分离出血浆。按照上述方法a)和b)，用所得的血浆测定体外凝血时间(PT)和体内凝血时间(APTT)。顺便提一下，本试验在非麻醉情况下进行。
试验4)和5)的结果表明，本发明的混合物口服给药也有延长凝血时间的作用。
用常用的药用载体、填充剂和前体添加剂将包含一种或一种以上式(Ⅰ)所示本发明化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物制成片剂、稀释的粉剂、细颗粒剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏、硬膏等，经口服或胃肠外给药。
本发明化合物的人用临床剂量可根据每个受治疗的患者的症状、体重、年龄、性别等任选地加以确定，每个成人每天剂量通常为口服给药0.1-500mg，胃肠外给药0.01-100mg，每天剂量分成一次或几次。由于不同情况下剂量可改变，有时比上述范围小的剂量也足够了。
按本发明口服用的固体组合物以片剂、稀释的粉剂、颗粒剂等的形式使用。这样的固体组合物中，将一种或一种以上活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸或铝酸镁混合。按通常的方式，组合物可包含惰性稀释剂之外的添加剂，如润滑剂(如硬脂酸镁)、崩解剂(如纤维素甘醇酸钙)、稳定剂(如乳糖)和增溶剂或助溶剂(如谷氨酸和天冬氨酸)。如果需要，可用胃溶性或肠溶性物质(如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯)对片剂或丸剂进行包衣。
口服液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮液、糖浆、酏剂等，包含常用的惰性稀释剂，如纯水或乙醇。除了惰性稀释剂之外，本组合物还可包含诸如增溶剂或助溶剂、湿润剂等及甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂等辅助剂。
胃肠外给药用的注射剂包括无菌水性或非水溶液、悬浮液和乳剂。用于水性溶液和悬浮液的稀释剂包括例如注射用蒸馏水和生理盐水。用于非水溶液和悬浮液的稀释剂包括例如乙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、醇(如乙醇)、吐温80(商标名)等。
这样的组合物可进一步包含添加剂，如等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)和助溶剂或助溶剂。这些组合物经除菌滤器过滤、混合杀菌剂或幅照进行灭菌。或者，将它们先制成无菌固体组合物，在使用前溶于无菌水或无菌注射用溶剂加以使用。
下面参照本发明化合物的制备实施例具体阐述本发明化合物的制备方法。就此而论，本发明化合物的起始材料化合物中包括了新化合物，因此也作为参考例加以描述。
参考例1
将3-羟基-2-硝基苯甲酸(1.83g)溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺，然后加入1.23g 4-甲氧基苯胺、2.50g盐酸1-乙基-3-二甲氨基丙基碳二亚胺、1.35g 1-羟基苯并三唑和1.81ml三乙胺，将混合物室温搅拌66小时。将反应混合物真空浓缩，加水，用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和真空浓缩。所得残渣中加氯仿，将所得沉淀过滤，得到2.04g 3-羟基-4’-甲氧基-2-硝基苯甲酰苯胺。滤液经硅胶柱层析纯化，以氯仿-甲醇(98∶2)为洗脱剂，所得粗产物中加入氯仿，所得沉淀过滤，又得到0.24g 3-羟基-4’-甲氧基-2-硝基苯甲酰苯胺。
参考例2
将3-羟基-4’-甲氧基-2-硝基苯甲酰苯胺(1.15g)悬浮于50ml甲醇，加入300mg 10％钯炭粉，室温下将混合物在氢气氛围中搅拌1小时。反应混合物经Celite过滤，用甲醇洗涤，滤液真空浓缩，得到966mg 2-氨基-3-羟基-4’-甲氧基苯甲酰苯胺。
参考例3
将4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈(18.86g)溶于185ml 12N盐酸水溶液，80℃搅拌12小时，真空浓缩。加水，将混合物室温搅拌，所得沉淀过滤，水洗。所得固体真空干燥，得到18.25g 4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸氢氯化物。
参考例4
将盐酸4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸(6.09g)溶于23ml亚硫酰氯，60℃搅拌1小时。将反应液真空浓缩，加入甲苯，混合物再真空浓缩。所得残渣悬浮于120ml吡啶，于0℃加入3.82g 2-氨基-3-硝基苯酚，将混合物室温搅拌3天。加乙醇(10ml)，再搅拌1小时。将反应液真空浓缩，所得残渣中加入200ml氯仿，用200ml 5％碳酸氢钠水溶液将混合物调节成碱性，用氯仿提取。所得有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。所得残渣经硅胶柱层析提纯，用氯仿-甲醇-饱和氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂。将从上述制得的产物4.93g得到的纯化产物(4.92g)溶于130ml乙醇，加入500mg 10％钯炭粉，将混合物在氢气氛围下室温搅拌2小时。反应液经Celite过滤，真空浓缩。所得残渣溶于130ml甲醇，加入1.50g 10％钯炭粉，将混合物在氢气氛围下室温搅拌12小时，然后在3大气压氢气氛围下室温搅拌20小时。反应液经Celite过滤，真空浓缩，得到3.42g 2’-氨基-6’-羟基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰苯胺。
参考例5
将3-羟基-2-硝基苯甲酸(10.5g)溶于60ml N,N-二甲基甲酰胺，然后于0℃加入15ml苄基溴和19.0g碳酸钾，将混合物室温搅拌过夜。反应液经Celite过滤，真空浓缩。在所得残渣中加水，用乙醚萃取混合物，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。真空蒸去溶剂，得到20.7g 3-苄氧基-2-硝基苯甲酸苄酯。
参考例6
向20.7g 3-苄氧基-2-硝基苯甲酸苄酯中加入100ml乙醇和120ml 1N氢氧化钠水溶液，将混合物室温搅拌过夜，60℃搅拌3小时，及80℃搅拌5小时。真空蒸去乙醇后，所得水溶液用乙醚洗涤，加入盐酸水溶液。将所得沉淀过滤，真空干燥，得到15.8g 3-苄氧基-2-硝基苯甲酸。
参考例7
向5.47g 3-苄氧基-2-硝基苯甲酸中加入20ml亚硫酰氯和几滴N,N-二甲基甲酰胺，将混合物80℃搅拌30分钟。将反应液真空浓缩，于0℃向残渣中加入35ml吡啶和2.55g 2-氨基-5-氯吡啶，混合物室温搅拌过夜。将反应液真空浓缩，所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。有机层经无水硫酸镁干燥，真空蒸去溶剂，残渣用甲苯作共沸处理，得到7.44g 3-苄氧基-N-(5-氯-2-吡啶基)-2-硝基苯甲酰胺。
参考例8
向7.44g 3-苄氧基-N-(5-氯-2-比啶基)-2-硝基苯甲酰胺中加入40ml三氟乙酸和3.72g五甲基苯，将混合物40℃室温搅拌过夜。反应液真空浓缩，所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，至残渣不呈碱性，用氯仿萃取混合物。有机层用1N氢氧化钠水溶液萃取，水层加盐酸水溶液使呈酸性，用氯仿萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，真空蒸去溶剂，所得残渣中加入200ml阮内镍乙醇悬浮液。将混合物在氢气氛围下搅拌6小时，加入N,N-二甲基甲酰胺，滤去不溶物。真空蒸去溶剂，所得残渣中加水。所得沉淀经过滤，真空干燥，得到4.58g 2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺。
参考例9
将2-氨基-N-(5-氯-2-比啶基)-3-羟基苯甲酰胺(3.06g)和1.80gN-氯琥珀酰亚胺溶于60ml N,N-二甲基甲酰胺，将溶液于50℃搅拌8小时，室温搅拌4小时，滤去不溶物。真空蒸去溶剂后，在所得残渣中加入1N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，真空蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析提取。所得粗纯化物中加乙醇，所得沉淀过滤，真空干燥，得到767mg 2-氨基-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺。将母液浓缩，加入乙酸乙酯和异丙醚的混合物，所得沉淀过滤，真空干燥，又得到942mg上述化合物。
按参考例9同样的方法制备参考例10和11的化合物。
参考例12
将2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸乙酯(3.23g)溶于160ml 3N盐酸水溶液，85℃搅拌3小时，80℃搅拌5天。将反应液冷却至室温，滤去不溶物，滤液中加入320ml 1N氢氧化钠水溶液，将混合物室温搅拌1小时。所得沉淀过滤，用纯水洗涤，真空干燥，得到1.55g 2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸。
参考例13
将2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸(1.12g)溶于60ml N,N-二甲基甲酰胺，然后加入7.38g 4-甲氧基苯胺、1.73g盐酸1-乙基-3-二甲氨基丙基碳二亚胺、1.21g 1-羟基苯并三唑和1.26ml三乙胺，将混合物室温搅拌13小时。反应液真空浓缩，所得残渣中加入乙酸乙酯，用纯水和盐水洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。所得残渣中加入氯仿，混合物搅拌30分钟，所得沉淀过滤，用氯仿洗涤，真空干燥，得到0.96g 2-氨基-5-氯-3-羟基-4’-甲氧基-2-苯甲酰苯胺。
实施例1
将4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸氢氯化物(812mg)溶于8ml亚硫酰氯，60℃搅拌30分钟。将反应液真空浓缩。于0℃下将774mg 2-氨基-4’-甲氧基-3-羟基苯甲酰苯胺溶于15ml吡啶形成的溶液加到所得的残渣中，混合物室温搅拌2小时。将反应液真空浓缩，残渣中加甲苯，混合物再真空浓缩。向所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，所得沉淀过滤。母液的乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。所得残渣与滤得的沉淀混合，用硅胶柱层析提纯，用氯仿-甲醇(98∶2)作为洗脱剂，得到873mg 3-羟基-4’-甲氧基-2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰]氨基}苯甲酰苯胺。将所得化合物悬浮于10ml乙醇，加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液0.7ml，将混合物搅拌，所得沉淀过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到896mg 3-羟基-4’-甲氧基-2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰]氨基}苯甲酰苯胺氢氯化物。
按实施例1同样的方法合成实施例2-4,8和9的化合物。
实施例5
将2’-氨基-6’-羟基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1基)苯甲酰苯胺(2.03g)溶于60ml吡啶，于0℃下加入1.12g 4-甲氧基苯甲酰氯，室温搅拌3天。将反应液真空浓缩，所得残渣中加入150ml氯仿，用150ml 5％碳酸氢钠水溶液使呈碱性，用氯仿萃取。所得有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，加甲苯，混合物再真空浓缩。所得残渣用硅胶柱层析提纯，用氯仿-甲醇-饱和氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂。从乙醇中重结晶，得到1.74g 3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基)-1,2-苯二胺。于加热下，将1.10g 3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基)-1,2-苯二胺和269mg马来酸溶于11ml 50％乙醇水溶液，加11ml水，冷却。将所得结晶过滤，干燥，得到1.18g 3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基)-1,2-苯二胺马来酸盐。
实施例6
将4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸氢氯化物(755mg)溶于2.2ml亚硫酰氯，60℃搅拌30分钟。将反应液真空浓缩和干燥。向残渣中加入891mg 2-氨基-5-氯-N-(5-氯-2-比啶基)-3-羟基苯甲酰胺在10ml吡啶中的溶液，混合物室温搅拌13小时。将反应液真空浓缩，所得残渣中加入20ml乙酸，混合物室温搅拌17小时。将反应液真空浓缩，所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣用硅胶柱层析提纯，用氯仿-甲醇-氨水(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到粗纯化的5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基-2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰]氨基}苯甲酰胺。用ODS柱层析，以乙腈-0.002N盐酸水溶液(2∶8-3∶7)作为洗脱剂，将其进一步提纯，并悬浮于稀盐酸水溶液，冷冻干燥，得到492mg 5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基-2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰]氨基}苯甲酰胺氢氯化物。
按与实施例6同样的方法合成实施例7的化合物。
上述参考例和实施例的化合物的结构式和理化性质见表2-5。表中的符号具有如下意义：
Rf：    参考例编号
Ex：    实施例编号
DATA    理化性质
NMR：   核磁共振谱(TMS内标)
FAB-MS：质谱分析值
Me：    甲基
Et：    乙基
                                 表         2
Figure A0111219000201
                                 表         3
Figure A0111219000211
                                表           4
Figure A0111219000221
                               表         5

Claims (5)

1．下式(Ⅰ)所示二氮杂环庚烷衍生物或其盐
上述结构式中的符号具有如下意义：
A环和B环：相同或不同地各为可具有1-3个取代基的芳基或杂芳基；
X1:-C(=O)-NR2-或-NR2-C(=O)-；
X2:-C(=O)-NR3-或-NR3-C(=O)-；
R：氢原子、卤原子、低级烷基或-O-低级烷基；
R1、R2和R3：相同或不同地各为氢原子或低级烷基。
2．如权利要求1所述的二氮杂环庚烷衍生物或其盐，其中A环和B环相同或不同地各为任选的一至三取代苯环或吡啶环。
3．如权利要求1所述的二氮杂环庚烷衍生物或其盐，选自3-羟基-4’-甲氧基-2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰]氨基}苯甲酰苯胺、3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基)-1,2-苯二胺、5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基-2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰]氨基}苯甲酰胺，及5-氯-3-羟基-4’-甲氧基-2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰]氨基}苯甲酰苯胺、5-溴-N-(5-氯-2-比啶基)-3-羟基-2-{[4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰]氨基}苯甲酰胺，或它们的盐。
4．含权利要求1所述二氮杂环庚烷衍生物或其盐作为活性成分的药物组合物。
5．活化血液凝固因子X抑制剂，其中以权利要求1所述二氮杂环庚烷衍生物或其盐作为活性成分。
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