TW575569B

TW575569B - Diazepan derivatives or salts thereof

Info

Publication number: TW575569B
Application number: TW90107761A
Authority: TW
Inventors: Fukushi Hirayama; Hiroyuki Koshio; Tsukasa Ishihara; Norio Seki; Shunichiro Hachiya
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-30
Publication date: 2004-02-11
Also published as: EP1273575B1; DK1273575T3; ATE340166T1; DE60123294D1; ATE267178T1; EP1273575A1; KR100739359B1; RU2257381C2; EP1415990B1; PL207651B1; CN1319594A; KR20010095174A; HU0101333D0; EP1415990A1; DE60103390D1; HUP0101333A3; BR0101264A; AR027985A1; CA2395846C; ES2271464T3

Description

575569 A7 _ B7 五、發明説明（1 ) 技藝領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明有關一種新穎之二氮雜革衍生物或其鹽，其可作爲醫藥，尤其是作爲活性凝血因子X抑制劑，亦有關該藥劑。背景技藝隨著生活的趨向歐美化，近年來老年人口增加，具有血栓性栓塞·疾病包括心肌梗塞、腦部血栓形成及末稍動脈血栓形成之患者人數逐年增多，其治療在社會重要性上愈趨增高。如同血纖維蛋白溶酶作用治療方法及抗血小板治. 療方法，抗凝血治療方法採用了治療及預防血栓之醫學治療中之一部分（Sogo Rinsho,41:2141-2145，1 9 89 )。尤其，承受長期投藥之安全性及抗凝血活性之急速及適當之表現對於血栓形成之預防是必要的。醫界經常使用威弗靈（ warfarin )鉀作爲單獨之經口抗凝血劑，但此藥物極難使用於臨床應用，因作用機制之故，極難控制其抗凝血能力（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製臨床醫學期刊，32,1 96-209,1 992 及 n. Eng. Med. ,324(26)， 1 865 - 1 875,1 99 1 )，故亟需發展一種更有效且較易於使用之抗凝血劑。 •凝血酶控制血纖維蛋白原轉化成血纖維蛋白，其係凝血之最終步驟，亦與血小板之活化及凝聚有極大關係（” T-PA and Pro-UK"，S.Matsuo 修訂，Gakosai Kikaku 出版，第 5 - 4 0頁”血液凝結”，1 9 8 6 )，而其抑制劑係爲本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 發展醫藥之目標的抗凝血劑硏究之中心。然而，目前，因 —---—_— 575569 Μ ____ Β7 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲可經口投藥之凝血酶抑制劑經口投藥時之低生物利用性，及安全性之問題，而尙未市場化（Biomed. Biochim. Acta. 44, 1 20 1 - 1 2 1 0,1 985 )。活性血液凝血因子X係爲一關鍵性酶，位於外因性及內因性凝血級聯反應之接合點上，且位於凝血酶之上游，因此抑制項因子可能較抑制凝血酶更爲有效，而該種抑制可依特異方式抑制該凝血系統（血栓形成硏究（1 9 )， 3 3 9 — 3 4 9,1 9 8 0 )。就具有活性凝血因子X抑制作用之化合物而言，已知有脒基萘基烷基苯衍生物或其鹽（日本專利特許公開申請案第2 0 8 9 4 6 / 1 9 9 3號；血栓形成止血法， 7 1(3)，314 — 319，1 9 9 4 ;及血栓形成止血法，72 (3) ,393 — 396,1 9 94)。於WO 96/16940中，提出由下式表示之脒基萘基衍生物或其鹽係爲具有活性凝血因子X抑制作用之化合物（先前技藝1 )。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中之符號參照公報） W 0 9 9 / 0 0 1 2 1 ^ W 0 9 9 / 0 0 1 2 6 > W 0 9 9/00127 、W〇 99/0 0128、 W〇〇〇/ 39111 、W〇〇〇/ 39117及 _ —_ -只-___ 本紙張又度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐·） 575569 A7 B7 五、發明説明（3 ) W 0 0 0/ 39 1 1 8中，描述由下式表示之苯二醯胺化合物等可作爲X a因子抑制劑（先前技藝2 )。

(式中之符號參照公報）此外，於W〇 99/32477中，由下式表示之許多化合物據描述係爲抗凝血劑（先前技藝3 )。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經身部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中之符號參照公報）發明揭示本發明者製造一種由下式（I )表示之二氮雜革衍生物或其鹽，且發現其具有優越之活性凝血因子抑制作用，尤其是具有經口投藥之優越活性，基於此項成果而完成了本發明。 .因此，本發明有關一種由下式（I )表示之二氮雜革衍生物或其鹽，亦有關一種醫藥組成物，尤其是活性凝血因子X抑制劑，以其作爲有效成份者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公资): 575569 A7 B7

五、發明説明（4 (前式中之符號具有以下定義。 .環A及B :相同或相異，各係爲可具有1 基之芳基或雜芳基； χΐ : 一 C (二〇）一NR2 一或—NR2 個取代 C ( 〇

X

C (二〇）一 N R

或一N R C ( 〇 R :氫原子、鹵原子、低烷基或—〇一低烷基；且

Rl、R2及R3 :可相同或相異，各爲氫原子或低烷基）結構革之先前前技此，基或環再〇Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇本發明化合物（I )異於先前技藝1所述之化合物的在於其具有二氮雜革部分及四個環狀部分，而二氮雜氮原子係直接鍵合於環B。此外，本發明化合物異於技藝2之結構在於其具有二氮雜革部分。此外，於先藝3中，未特別列示具有二氮雜革部分的化合物。因本發明化合物（I )之化學結構特性在於二氮雜革芳二氮雜革雜芳基係經由醯胺鍵結而鍵合於苯環，該苯經由醯胺鍵結鍵合於芳基或雜芳基，另外該苯環具有基團。下文詳細說明本發明化合物（I )。本發明中針對該通式定義所使用之”低”意指具有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575569 A7 B7 _ 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 6個碳之直鏈或分枝鏈碳鏈，除非另有陳述。因此，R 、R 1至R 3及下文所提及之取代基實例中之”低烷基” 實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1 一甲基丁基、2 —甲基丁基、1， 2 —二甲基丙基、己基、異己基、1 一甲基戊基、2 —甲基戊基、3 —甲基戊基、1， 1—二甲基丁基、1，2 —二甲基丁基、2， 2 — 二甲基丁基.、1， 3 —二甲基丁基、2， 3 —二甲基丁基、3， 3 ——甲基丁基、1—乙基丁基、2 —乙基丁基、 1， 1，2 —三甲基丙基、1，2，2 —二甲基丙基、1 —乙基一 1 —甲基丙基及1 —乙基一2 —甲基丙基。其中以具有1 - 3個碳者爲佳，而甲基及乙基特佳。 ”芳基”意指包括稠合環之芳族烴環，較佳係爲具有 6至1 4個碳之芳基，更佳係爲苯基、萘基等。. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”雜芳基”意指具有1 — 4個選自包括N、S及◦之群的相同或相異雜原子之雜環芳基，包括稠合環，其特例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噚唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠畊基、吡啡基、吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基·、喳唑啉基、喹啉啶基、喹nf啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并咲喃基、二氫苯并呋喃基、萘啶基、1，2 -苯并異噚唑基、苯并噚哩基、苯并噻唑基、鸣唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基及苯并噻吩基，唯本發明不受限於此。 _ _-___ ft - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐·） 575569 A7 B7 五、發明説明（e ) 可具有1 - 3個取代基之方基或雑方基”的”取代基”實例係視情況經取代之低烷基、低烯基、低炔基、

C 環烷基、-0 -視情況經取代低烷基、鹵原子 N Η 2、— N Η —低烷基、—N -（低烷基）2 ΝΗ) — ΝΗ2、一C (二 Ν — 〇Η) — ΝΗ2 C ( C ( ΝΗ) — NH— C ( = 〇）一〇一低院基、C〇〇H、一 c (=〇）一〇一視情況經取代之低烷基、一C (=〇） —〇一視情況經取代之C 6 - i 4芳基、一（ = 〇）—〇一視情況經取代之雜芳基、C Ν、N〇2、〇Η、一〇—c〇一視情況經取代之低烷基、一〇一C〇一 Ν Η 2、一〇—C〇 — ΝΗ —低烷基、—〇—C〇一ΝΗ —(低烷基）2、SH 、一C ( = 〇）. — NH2、一 C ( = 〇）一NH—(低烷基 )及—C ( = 〇）—N —(低院基）2，唯，本發明不受限於此視情況經取代低烷基”.及”視情況經取代雜芳基經濟部智慧財產局員工消費合社印製之取代基實例有鹵素原子、C〇〇H、一 C ( = 〇）一〇 —低烷基、〇Η、Ν Η 2、— Ν —低烷基及一 N —（低烷基）2，唯本發明不限於此。 ’’鹵素原子”之實例有氟原子、氯原子、碘原子、及漠原子。尤其以氯原子及溴原子爲佳。而且，X 2係爲一C( = 〇）一NR3或一NR3 — 〇）一，更佳爲一NR3— c ( = 〇）一。尺2及r

C 相同或相異，各爲氫原子或低烷基，且氫原子更佳。本發明化合物包括各種立體異構物，諸如幾何異構物標準(CNS ) A4祕(210X297公釐.）-9 ---：— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575569 A7 B7 五、發明説明（7 ) 、互變異構物及光學異構物，或爲混合物或爲單離型式。本發明化合物（I )可形成酸加成鹽。此外，可與鹼形成鹽，視該取代基之類型而定。該鹽之特例爲其與無機酸之酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸，或與有機酸之酸加成鹽，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸，或與酸性胺基酸之酸加成鹽，諸如天冬胺酸及穀胺酸，及其與無機鹼之鹽，諸如鈉、鉀、鎂.、鈣及鋁，與有機鹼之鹽，諸如甲基胺、乙基胺及乙醇胺，鹼性胺基酸之鹽，諸如離胺酸及鳥胺酸，及銨鹽。此外，本發明亦包括化合物（I )之藥學上可接受之藥學上可接受之各種溶合物及多晶型物。另外，本發明當然不受限於以下實施例所述之化合物，而是包括式（I ) 所示之所有二氮雜革衍生物及.其藥學上可接受之鹽。此外，本發明化合物包括所有之所謂前驅藥物，即可於體內轉化成式（I )所示之化合物的化合物或其鹽。形成本發明化合物前驅藥物之基團實例係爲Prog.med. 5: 2 1 57-2 1 6 1 ( 1 98 5)所述者及".1”1^1111111〇^^11^1311” （醫藥之發展），Hirokawa Shoten發表於1 9 9 0年第7冊”分子設計”第1 6 3 — 1 9 8頁中者。 (製造方法）下文說明本發明化合物之典型製造方法。 --------- H-- - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II---^----------IT—-----φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575569 A7 B7 五、發明説明（8 )

(in) · — 1---4------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，A、B、R、X1及X2具有與前文相同之定義； Q及W係爲當Q係爲—N Η 2或一 N Η -低烷基時，W係爲 — C〇〇H，而當Q係爲一C〇〇H時，W係爲一ΝΗ2或一 N Η -低烷基；P 1係爲氫原子、低烷基或供胺使用之保護基；且Ρ 2係爲氫原子或供酚使用之保護基。） •Γ

步驟A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此係合成（I a )之反應，其中胺與羧酸（包含化合物（Π )與化合物（IV )之組合物）係進行反應，較佳係於縮合劑存在下。此反應可根據習用醯化反應進行。所使用之較佳縮合劑實例有N，N -二環己基碳化二亞胺（DCC) 、1—乙基一3 —〔3— (N，N — 二甲基胺基）丙基〕碳化二亞胺、羰基二咪唑、二苯基磷醯疊氮（DPPA)及二乙基磷醯氰。羧酸亦可製成對應之羧酸的活性衍生物，之後與胺縮合。本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575569 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 所使用之羧酸活性衍生物的實例係爲藉著與酚型化合物諸如對-硝基酚或N -羥基胺型化合物諸如1 -羥基丁二醯亞胺基及1 -羥基苯并三唑進行反應所製備之活性酯、碳酸單烷基酯、藉著與有機酸反應所製備之混合酸酐及藉著與磷醯氯及N -甲基嗎啉進行反應所製備之磷酸型混合酸酐；藉著酯與肼及亞硝酸烷酯進行反應所製備之醯基疊氮；醯基鹵諸如醯基氯及醯基溴；及對稱型酸酐。前述反應通常係於冷卻至室溫下於溶劑中進行，唯某些情況下‘ ，視醯化反應之類型而於無.水條件下進行。可應用之溶劑實例係爲不參與反應之惰性溶劑，諸如. 二甲基甲醯胺、二噚烷、四氫呋喃、醚、二氯乙烷、二氯甲院、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲院、二甲氧基乙、乙酸乙酯、苯、乙腈及二甲基亞碾，及其混合溶劑，視施加方法而適當選擇爲佳。此外，視施加之方法而定.，部分情況係反應於鹼存在下或使用該鹼作爲溶劑而穩定地進行，其中該鹼係爲N -甲基嗎啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、氫化鈉、第三丁醇鉀、丁基鋰、醯胺鈉等。

步驟B 合成（I a )之反應，其中胺與包含化合物（m )及化合物（V )之組合物的羧酸進行反應。此反應係依步驟 A所述之方式進行。當本發明化合物（I a )中之P 1係爲胺之保護基且該 ---：·Ί___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） JJ----1-----------II------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575569 Μ Β7 五、發明説明（10 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 保護基在步驟A及B中未被切除時，進行使用適於切除保護基P 1之方法的切除，可產生本發明化合物（I )，其中 R 1係爲氫原子。此外，當本發明化合物（I a )之P 2係爲酚之保護基而該保護基在步驟A及B中未被切除時，使用適於切除保護基P2之方法進行切除，可產生本發明化合物（I )。 P 1例示之胺的保護基不特別限制，只要其係爲通常用以保護胺之基團即可，其實例有低院氧基鑛基、芳院氧基羰基、醯基、低烷基、芳烷基及磺醯基。 _ ' P 2所例示之酚的保護基未特別限制，只要其係通常用以保護酚之基團，其實例有視情況經取代之低烷基、芳烷基、三（低烷基）甲矽烷基、低烷基羰基、低烷氧基羰基及磺醯基。”芳烷基”意指其中該烷基之氫原子經芳基取代之基團，其特例有苄基及苯乙基。”醯基”之特例有甲醯基、乙醯基、丙醯基及丁醯基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製亦可使用其中R1係爲氫原子之本發明化合物（ί )進行習用Ν -烷基化反應，而製得其中R 1係爲低烷基之本發明化合物。式（I )所示之化合物亦可藉熟習此技藝者所一般熟知之步驟的任意組合製得，諸如已知之烷基化作用、醯化作用、氧化作用、還原作用及氫解作用。此外，以下反應式所示之方法尤其可用於合成式（I )所示之化合物。本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐.) 575569 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（11 )

ΓΧΥν-r2 〇N-p> -jivA. >

Ρ 〇ι- ρ1 —J---;------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R、R 2及R 3具有如前定義 (式中，A 之定義）。此係其中化合物（VI )與胺（VI a )或化合物（VH ) 與胺（V a )進行反應以形成醯胺鍵結，而產生化合物（ I b )或化合物（I c )之反應，其係於前述惰性溶劑中於室溫下或於加熱下進行。此外，視施加方法而定，部分情況係於鹼存在下或使用鹼作爲溶劑而穩定地進行反應，其中該鹼係爲N —甲基嗎啉、三乙基胺、三甲基胺、吡啶、氫化鈉、第三丁醇鉀、丁基鋰、醯胺鈉等。 Β Ρ (起始化合物之製造方法） •下文中，說明本發明化合物型製造方法。之起始化合物的典訂製造方法本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575569 Α7 Β7 五、發明説明（12 )

U、 Q (V) ^N-P1

FT 〇、p2 (V!ll) K1 R^=/ 0、p2

Cn-p1 (Na) (式中，6、又2、？1、？2、1^、（3及'\^具有如則定義之定義，U係爲一C〇〇H、一 COOP3、一 NH2 —、〜N H —低烷基、—n H - P 4、— N ( P 4 ) -低烷基或 N〇2，其中p 3及p 4個別係爲供羧基及胺使用之保護基 —J ^ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造方法1 此係藉著羧酸與包含化合物（VII )及化合物（V .)之糸且合物的胺的縮合作用製造醯胺鍵結的反應。此反應係依與前述步驟Α相同之方式進行。當化合物（Π a )中之U.係N〇2時，其中U係N Η 2 之化合物可藉著進行還原反應而製得，當U係-COOP3 、—N Η — P 4或一（P 4 )—低烷基時，其中U係一 C00H、一 ΝΗ2或一 ΝΗ —低烷基之化合物可藉著適於切除各個保護基之方法切除而製得。 Γα^-W . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐·）訂經濟·部智慧財產局員工消費合作社印製 Q U (IV) ❸K R%/ 0、p2 -^ R%) 〇、p2 (VIII) ("la) 製造方法2 Λ5- 575569 Μ Β7 五、發明説明（彳3 ) (式中，八、又1、？2、尺、（3、界及11具有如前定義之定義）。製造方法2 此係藉著羧酸與包含化合物（狐）及化合物（W )之組合物的胺的縮合作用製造醯胺鍵結的反應。此反應係依與前述步驟A相同之方式進行。當化合物（瓜a )中之U 係N〇2時，其中U係N Η 2之化合物可藉著進行還原反應而製得，當 U 係一 COOP3、一 ΝΗ—Ρ4 或 Ν (Ρ4). —低烷基時，其中U係一 C〇〇Η、一 N Η 2或一N Η —低烷基之化合物可藉著適於切除各個保護基之方法切除而製得。式（Π )及（皿）所示之化合物亦可藉著熟習此技藝者一般使用之步驟的組合而製得，諸如已知之烷基化作用、醯化作用、氧化作用、還原作用及氫解作用。此外，以下反應式所示之方法尤其可用於合成式（Π )及（m )所示之化合物。

(式中，A、B、R、R2、P1及P2具有前文之定義） -------：_16 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —J, ^ ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575569 A7 B7 五、發明説明（14 ) 〇此係藉著化合物（IX )與胺（V a )或胺（IV a )反應以產生醯胺鍵結，而製得化合物（Π b )或化合物（ Π b )之反應，於前述惰性溶劑中於室溫下或於加熱下進行。此外，視施加之方法而定，部分情況係該反應在鹼存在下或使用該鹼作爲溶劑而穩定地進行，其中該鹼係爲N 一甲基嗎啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、氫化鈉、第三丁醇鉀、丁基鋰、醯胺鈉等。本發明依此方式製得之化合物可藉已知技術單離及純化，諸如萃取、沉澱、分離層析、分步結晶、再結晶。而且，本發明化合物可藉著進行一般鹽形成反應而製成所需之鹽類。此外，本發明化合物當其具有不對稱碳原子時，可存在光學異構物型式。該等光學異構物可依一般方法藉分步結晶一-其中異構物係與適當之鹽一起再結晶，或藉管柱層析等方式分離。工業應用本發明化合物藉著於特異方式下抑制活性凝血因子X 而顯示強效抗凝血作用。是故，該化合物可作爲凝血抑制劑，或用於預防及治療因爲血栓或栓塞所致之疾病的藥物〇該疾病之實例係包括腦血管疾病諸如腦梗塞、腦血栓形成.、腦栓塞、暫時性腦部局部缺血發作（τ I A )、蛛 -—___ - 17^_-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐.） — J---^------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575569 A7 B7 五、發明説明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 網膜下腔出血（血管抽搐）等，缺血性心臟病諸如急性或慢性心肌梗塞、不穩定心絞痛、冠狀動脈血栓溶解等，肺部血管疾病諸如肺部血栓形成、肺部栓塞等，及各種血管疾病諸如末稍動脈阻塞、深靜脈血栓形成、散佈性血管內凝血症候群、人造血管手術之後或人造閥置換之後的血栓形成、冠狀動脈分流手術之後的再阻塞及再狹窄、 P T C A (經皮經管腔冠狀血管形成術）或P T C R (經皮經管腔冠狀管道再通術）之後的再阻塞及再狹窄及體外循環時之血栓形成。 . ’ 此外，基於抑制流行性感冒病毒生長之活性，可使用. 具有活性凝血因子X抑制作用之化合物作爲預防及治療流行性感冒病毒感染之藥物（日本專利特許公開申請案第. 2 2 7 9 7 1 / 1 9 9 4號），因此，預期本發明化合物亦具有相同效果。本發明化合物抑制活性凝血因子X之優越活性已由以下試驗確認。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 )使用人類活性凝血因子X測量凝血時間的試驗在9 0微升人類血漿中添加1 〇微升藥物或生理食鹽水及5 0微升人類因子X a ( Enzyme Research Labs )，於 3 7 °C下培育3分鐘，添加1 0 〇微升預先於3 7 °C下溫熱之2 0毫莫耳濃度C a C 1 2，使用血液凝性計（ Amelung之K C 1 0 )測量凝血前之時間。至於人類血漿，使用裝有5毫升3 · 8百分比之檸檬酸鈉的注射器由六個本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 575569 Μ Β7 五、發明説明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 健康者之肘靜脈各收集4 5毫升血液，在4 °C下於 3，0 0 0轉每分鐘下離心1 5分鐘，·收集所分離之血漿，冷凍至使用之前。就人類因子而言，選擇在添加生理食鹽水（對照組）時之凝血時間約3 0 - 4 0秒之濃度。藉著繪製藥物濃度及凝血時間相對於對照組之相對値（倍數 )，之後進行線性回歸，而測得C T 2値（凝血時間延長至 2倍時之濃度）。結果列於下表1中。 2 )使用牛凝血酶測定凝血時間之試驗經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在5 0微升人類血漿中添加5 0微升藥物或生理食鹽水，於3 7 °C下培育3分鐘，添加5 0微升預先於3 7 °C 下溫熱之凝血酶（5 0 0單位之凝血酶（由牛衍生； MochidaPharmacetcial)，使用血液凝性計（Amelung 之 K C 1 0 )測量凝血前之時間。至於人類血漿，使用裝有 5毫升3 . 8百分比之棒樣酸納的注射器由六個健康者之肘靜脈各收集4 5毫升血液，在4 °C下於3，0 〇 0轉每分鐘下離心1 5分鐘，收集所分離之血漿，冷凍至使用之前。就人類因子而言，選擇在添加生理食鹽水（對照組）時之凝血時間約3 0 - 4 0秒之濃度。藉著繪製藥物濃度及凝血時間相對於對照組之相對値（倍數），之後進行線性回歸，而測得C T 2値（凝血時間延長至2倍時之濃度）。結果列於下表1中。 _'__ - 10 > _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐·） 575569 A7 ___ B7 五、發明説明（17 ) 表1 化合物使用人類活性凝使用牛凝血酶測血因子X測量凝定凝血時間之試血時間的試驗. 驗（CT2) (CTO (// U M) 實施例之化實施例1 >100 合物實施例3 '1.3^ >100 對照組化合對照組1 . 17.0 >100 物. 對照組2 11.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

. (對照組1 ) (對照組2 ) (W〇9 9/00 1 2 1之實施例42) (W〇99/00 1 2 1之實施例1 98) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 )使用合成受質方法測量酶抑制性之試驗在9 6井洞微量培養皿中添加8 0微升反應緩衝劑（ pH 8 . 4) 、15微升藥物及3 0微升2毫莫耳濃度之合成受質S - „2 2 2 2 (_ ChromQgenix )，之後添加2 5微升0 · 0 2 5單位/毫升之人類活性凝血因子X (因子 X a Enzyme Research Labs )，反應於 3 7 °C 下進行 1 〇 __-_ - ?n 一_— _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X 297公楚) "~' ’ 575569 A7 ___B7 五、發明説明（18 ) 分鐘，使用Β ί ο— Ra d型號355 0測量405毫微米之吸光度變化，計算I C 5。。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由前述1 )、2 )及3 )項之測量結果，確定本發明化合物特異性地抑制人類活性血液凝血因子X，對於血液顯示潛在之抗凝血作用。例如，本發明實施例1及3所顯示之化合物確定在低濃度下明顯地延長凝血時間，在與 W 0 9 9 / 0 0 1 2 1之實施例4 2 (對照組1 )及實施例1 9 8 ·(對照組2 ) -一相信其具有最類似本發明化合物之結構- -比較之下，.顯示優越之抗凝血作用。 4 )於老鼠體外測定凝血時間之試驗（經口投藥）溶解或懸浮於0 · 5百分比甲基纖維素之藥物經由口腔探子經口強制投藥（1 0 0毫克/公斤）於斷食1 2 .小時或更久之Γ C R雄鼠（2 0 — 3 0克；Nippon SLC )，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .+在3 0分鐘及2小時之後，在二乙醚麻醉下，使用含有 1〇0微升3 · 8百分比檸檬酸鈉之注射管由下腔靜脈收集0 · 9毫升血液，藉於3，0 0 0轉每分鐘下進行離心處理1 0分鐘以分離血漿。使用形成之血漿，根據以下方法a )及b )測定外因性凝血時間（P T )及內因性凝血時間（A P T T )。 a )外因性凝血時間（P T ) ◦ rtha Plam促凝血酶原激酶（5 4毫克/管瓶；經冷凍乾燥配製劑；〇r t h 〇 C1 i η 1 c a 1 D i a g η 〇 s t i c )溶於2 . 5毫 -^---；_-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 575569 A7 B7 五、發明説明（19 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升Μ111 i 一 q水中，預先於3 7 °C下溫熱。前述經分離之血漿（5 〇微升）於3 0 °C溫熱1分鐘，添加5 0微升前述促凝血酶原激酶溶液，測量凝血'時間。使用Amelung K c 1 Ο A測定凝血時間。 b )內因性凝血時間（A P T T ) 在5 0微升前述血漿中添加5 0微升Hemoliance Thrombosil I ( Dia Iatron )，混合物於 3 7 °C 溫熱 3 分鐘，添加5 0微升預先於3 7. °C下溫熱之2 0毫莫耳濃度之 C a C i 2溶液，測量凝血時間。使用Amelung所製造之. K C 1 〇 A測量凝血時間。抗凝血作用之劑量相依性及定期變化亦藉著改變投藥劑量或血液收集時間而檢測。 5 )於彌猴身上測定體外凝血時·間之試驗（經口投藥）溶解（懸浮）於0 · 5百分比甲基纖維素中之藥物（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5毫克/毫升），在血液收集之後及投藥於雄猴之前，經由口腔探子在2毫升/公斤之劑量下經口強制投藥（1 〇毫克/公斤）於斷食1 2小時或更久之雄猴（體重約4公斤），在1、2、4、6及8小時之後，使用1 / 1 〇體積之3·8百分比檸檬酸鈉由下腔靜脈收集2毫升血液，藉於3，0 0 0轉每分鐘下進行離心處理1 0分鐘以分離血漿。使用形成之血漿，根據前述方法a )及b )測定外因性凝血時間（P T )及內因性凝血時間（A P T T )。 __________ 99 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) 575569 A7 B7 五、發明説明（20 ) 而且，於非麻醉下進行實驗。 π式4 )及5 )之結果顯示本發明化合物確定在經口投藥時亦具有延長凝血時間之作用。含有一或多種本發明式（I )化合物或其藥學上可接支之鹽作爲活性成份之藥學組成物係使用一般使用之醫藥載體塡料、及其他添加劑，而製備成錠劑、稀釋之粉末、細顆粒、顆粒、膠囊、九粒、溶液、注射液、栓劑、軟膏、硬膏等，或經口或非經腸投藥。本發明化合物於人類之臨床劑量係視情況考慮各患者症候群、體重、年齢、性別等因素而決定，通常經口投藥時爲0 · 1至5 0 0毫克或非經腸投藥時之〇 . 〇 1至 100毫克每日每個成人，其中日劑量可分成每日一至數次投藥。因爲該劑量係於不同條件下改變，故某些情況下，低於前述範圍之劑量即於足夠。使用於本發明經口投藥之固體組成物係使用錠劑、稀釋粉末、顆粒等型式。該固體組成物中，一或多種活性物質係與至少一種惰性稀釋劑諸如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯啉酮、偏矽酸或鋁酸鎂混合。一般情況下，該組成物可含有非惰性稀釋劑之添加劑，諸如潤滑劑（例如硬脂酸鎂）、崩解劑（例如纖維素乙醇酸鈣）、安定劑（例如乳糖）及促溶解劑或溶解助劑（例如榖胺酸及天冬胺酸）。若需要，錠劑或九劑可塗佈胃衣或腸衣物質之薄膜，諸如蔗糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐.) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Φ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575569 A7 B7 五、發明説明（21 ) 等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經口投藥之液體組成物包括藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖槳、酊劑等，含有一般使用之惰性稀釋劑諸如純水或乙醇。除惰性稀釋劑之外，該組成物亦可含有輔劑諸如促溶解劑或溶解助劑、潤溼劑、懸浮劑等，及甜味劑、調味劑、芳香劑及消毒劑。非經腸投藥之注射包括無菌之水溶液或非水溶液、懸浮液及乳液。使用於水溶液及懸浮液之稀釋劑實例包括注射用蒸餾水及生理食鹽水。.使用於非水溶液及懸浮液之稀釋劑實例係包括丙二醇、聚丙二醇、植物油（例如橄欖油. )、醇（例如乙醇）、Polysorbate 8 0 (商標）等。該組成物可另外含有添加劑諸如等張劑、消毒劑、潤溼劑、乳化劑、分散劑、安定劑（例如乳糖）及促溶解劑或溶解助劑。該組成物係藉由細菌保留濾器過濾、摻合殺菌劑或輻射而殺菌。或其可先製成無菌固體組成物，而於使用前溶解於注射用之無菌水或無菌溶劑中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製進行本發明之最佳模式以下描述係特別參照本發明化合物之製造實施例說明本發明化合物之製造方法。就此言之，因爲新穎化合物係包括於供本發明化合物使用之起始物質中，故亦描述其製造方法以作爲參考例。參考例1

2A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 575569 A7 ___ B7 五、發明説明（23 ) 三唑（1 8 . 8 6克）溶解於1 8 5毫升1 2 N鹽酸水溶液中，於8 0 °C下攪拌1 2小時，於真空中濃縮。添加水，混合物於室溫下攪拌，濾出形成之沉澱物，以水洗滌。形成之固體於真空中乾燥，產生1 8 · 2 5克4 一（4 — 甲基一1， 4一二氮雜革一1一基）苄酸鹽酸鹽。參考例4 4 — ( 4 —甲基—1，4 —二氮雜革—1 —基）苄酸鹽酸鹽（6 · 0 9克）溶解於2 3毫升亞硫醯氯中.，於 6〇°C下攪拌1小時。反應溶液於真空中濃縮，添加甲苯，混合物於真空中濃縮。形成之殘留物懸浮於1 2 0毫升吡啶中，於0 °C下添加3 · 8 2克2 —胺基—3 —酚，混合物於室溫下攪拌3日。添加乙醇（1 〇毫升），之後攪拌1小時。反應溶液於真空中濃縮，添加2 0 0毫升氯仿於形成之殘留物中，混合物使用2 0 0毫升5百分比碳酸氫鈉水溶液調鹼，使用氯仿萃取。形成之有機層使用無水硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮。形成之殘留物使用矽膠管柱層析純化，使用氯仿一甲醇-飽和氨水溶液（1 〇〇 : 1〇：1 )作爲溶離溶劑。由4 · 9 3克先前製備者純化之產物（4 · 9 2克）溶解於1 3 0毫升乙醇中，添加 5 0 0毫克1 0百分比鈀一碳粉末，混合物於室溫下於氫氛圍中芳基2小時。反應溶液經鈣礦石過濾，於真空中濃縮。形成之殘留物溶於1 3 0毫升甲醇中，添加1 . 5〇克1 0百分比鈀-碳粉末，混合物於室溫下於氫氛圍中攪 ______：___- 9R -_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575569 A7 ______B7 _ 五、發明説明（25 ) 毫升亞硫醯氯及數滴N，N -二甲基甲醯胺，混合物於 8〇°C下攪拌3 0分鐘。反應溶液於真空中濃縮，在0 °C 下添加3 5毫升吡啶及2 . 5 5克2 -胺基一 5 -氯吡啶於殘留物中，混合物於室溫下攪拌一夜。反應溶液於真空中濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液於形成之殘留物中，混合物使用氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，於真空中蒸發溶劑，殘留物使用甲苯進行共沸處理，產生7 . 4 4 克3 —苄氧基—N -（ 5 —氯—2 —吡啶基）—2 -硝基' 苯甲醯胺。 ^ 參考例8 7 · 4 4克3 —卡氧基—N — ( 5 —氯—2 —吡啶基 )-2 —硝基苯甲醯胺中添加4 0毫升三氟乙酸及 3 · 7 2克五甲基苯，混合物於4 0 °C下攪拌一夜。反應溶液於真空中濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液於形成之殘留物，使得殘留物不變成之鹼性，使用氯仿萃取該混合物。有機層使用1 N氫氧化鈉水溶液萃取，水層藉添加鹽酸水溶液而酸化，使用氯仿萃取。萃取液使用無水硫酸鎂乾燥，於真空中蒸發溶劑，添加2 0 0毫升R a n e y鎳之乙醇懸浮液於形成之殘留物中。混合物於氫氛圍中攪拌6 小時，添加N，_ N —二甲基甲醯胺，濾出不溶物。於真空中蒸發溶劑，添加水於形成之殘留物中。濾出形成之沉澱物，於真空中乾燥，產生4 · 5 8克2 —胺基—N — ( 5 —氯一 2 -吡啶基）—3 -羥基苯甲醯胺。 ________________ 9只- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐.） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

575569 A7 __ B7 _^_ 五、發明説明（26 ) 參考例g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —胺基—N — (5 -氯一 2 —吡啶基）—3 -羥基苯甲醯胺（3 · 06克）及1 . 80克N —氯丁二醯亞胺溶解於6 0毫升N，N —二甲基甲醯胺中，溶液於5 0 °C 下攪拌8小時，於室溫下4小時，濾出不可溶物質。於真空中蒸發溶劑之後，添加1 N氫氧化鈉水溶液於形成之殘留物中，之後使用乙酸乙酯萃取。有機層使用無水硫酸鎂乾燥，於真空中蒸發溶劑，.形成之殘留物使用矽膠層析純化。添加乙醇於形成之粗產物中，濾出形成之沉澱物，於. 真空中乾燥，產生767毫克2 —胺基—5 —氯一 N —( 5 —氯一 2 —吡啶基）一 3 —羥基苯甲醯胺。將母液濃縮，添加乙酸乙酯與異丙醚之混合物，濾出形成之沉澱物，於真空中乾燥，產生9 4 2毫克前述化合物。參考例1 0及1 1之化合物係依參考例9之方式製備經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考例1 2 2 —胺基一 5 —氯一 3 -羥基苄酸乙酯（3 . 2 3克 )溶於1 6 0毫升3 N鹽酸水溶液中，於8 5 °C下攪拌3 小時且於8 0 °C下5日。於室溫下冷卻該反應溶液，濾出不可溶物質，添加3 2 0毫升1 N氫氧化鈉水溶液於該濾液中，混合物於室溫下攪拌1小時。濾出形成之沉澱物，使用純水洗滌，於真空中乾燥，產生1 · 5 5克2 —胺基 .:___ - 9Q -__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 575569 A7 B7 五、發明説明（29 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1〇0 : 1 0 : 1 )作爲溶離溶劑。此者自乙醇再結晶，產生1 · 7 4克3 -羥基—N1— (4 —甲氧基苯甲醯基） —N2 一〔4— (4 —甲基一1，4 —二氮雜革—1 一基）苯甲醯基〕一 1，2 —苯二胺。1 . 10克3 -羥基一 N1 一（4 —甲氧基苯甲醯基）一N2 —〔4— (4 —甲基一 1 ，4 一二氮雜革一 1 一基）苯甲醯基〕—1，2 -苯二胺及2 6 9毫克順丁烯二酸藉加熱溶於1 1毫升5 0百分比乙醇水溶液中，添加1 1毫升水，並冷卻。濾出形成之結晶，乾燥產生1 · 1 8克3.—羥基一 N 1 -（ 4 一甲氧基苯甲醯基）一 N2 —〔 4— ( 4 一甲基一 1， 4 一二氮雜革一 1. 一基）苯甲醯基〕一1，2 —苯二胺順丁儲二酸鹽。實施例6 4 — ( 4 —甲基一 1，4 —二氮雜革—1 一基）苄酸 .鹽酸鹽（7 5 5毫克）溶於2 .· 2毫升亞硫醯氯中，於 6 0 °C下攪拌3 0分鐘。反應溶液經濃縮，於真空中乾燥。於殘留物中添加8 9 1毫克2 —胺基一 5 -氯—N -（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -氯一 2 -吡啶基）一 3 -羥基苯甲醯胺於1 0毫升吡啶中之溶液，混合物於室溫下攪拌1 3小時。反應溶液於真空中濃縮，添加2 0毫升乙酸於形成之殘留物中，混合物於室溫下攪拌1 7小時。反應溶液於真空中濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液於形成之殘留物中，混合物使用氯仿萃取，使用無水硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮。殘留物使用矽膠管柱層析純化，使用氯仿—甲醇一氨水（9 7 : 3 : _______ ^9 , __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575569 A7 _____ 五、發明説明（30 ) 〇 · 3至9 5 : 5 : 0 · 5 )作爲溶離溶液，產生粗純化之5 —氯一 N -（5 —氯一 2 —吼π定基）—3 —經基一 2 —{ 〔4 一（4 —甲基—1，4 一二氮雜革一 1—基）一苯甲醯〕胺基}苯甲醯胺。此者再使用〇D S管柱層析純化，使用乙腈—0 · 0 0 2 N鹽酸水溶液（2 : 8至3 : 7 )作爲溶離溶劑，懸浮於稀鹽酸水溶液中，冷凍乾燥產生4 9 2毫克5 —氯一 N— (5 —氯—2 -吼卩定基）—3 —羥基一 2— { 〔4— (4 一甲基一1，4 一二氮雜革一 1 一基）一苯甲醯〕胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽。實施例7之化合物依實施例6之方式合成。前述參考例及實施例之化合物的結構式及物理化學性質係列示於表2 - 5中。表中之符號具有以下意義。 R f ：參考例編號 .Ex: 實施例編號. 結構：結構式鹽：鹽游離：游離物質數據：物理化學數據 N M R : 核磁共振光譜（T M S內標準物） F A Β — M S : 質量分析値 M e : 甲基 E t : 乙基丨.____ ί -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 P: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575569 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（31 ) 表2

Rf 結構(鹽）數據 1 MeOv^x 〇 NO? (free) KMR(DMSO-d6): (5 ： 3.74(3H, s) , 6.92(2H/ d, J = 8.8 Hz ) , 7.19 -7·30(2Η, m), 7.50(1H, t, J = 8.6 Hz), 7.58(2H, d, J = 9.3 Hz), 10,46(1H, s), 11.25(1H, brs), 2 Me0V^i 〇 nh2 (free) NMR(DMSO-d6) : '· (5: 3.74(3rf, s), 5.79(2H/ s), 6.46(1H, t# J =7.8 Hz) , 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.90( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15(iH, d, J = 7.8 Hz), 7·61(2Η, d, J = 8·8 Hz)、，9.56(1H, s), 9.81(1H, s), 3 Η〇Ί (HC1) NMR(DMS0-d6): (5 :2.06 - 2.24C1H, m), 2.30 - 2·45(1Ηλ m), 2.77(3H, s), 3.00 - 3.24(2H, m), 3.24 -3.55(4H, m), 3·70 - 4.00(2H, m), 6·81(2Η, d, J = 9.1 Hz), 7.78(2H, d, J = 9.1 Hz), 11·06(1Η, s) ,*12,20·(1Η, s) 4 〇 HN义Ά (free) NMR(CDC13): (5 :1.99 - 2,07(2H, m) f 2.39(3H, s) # 2.55 -2.59(2Hf m), 2.71 - 2.74(2H, m), 3.54 -3.58(2H, m),3.62 - 3-65(2H, m), 6·42(1Η, dd, J = 1.1 Hz, 7.9 Hz) , 6.60(1H, dd# J = 1.1 Hz, 8.3 Hz), 6.7J(2H/ d# J = 9.0 Hz), 6.95 -7.00(1H, m) , 7.81(2H, d, J = 9·0 Hz) , 7·93(1Η, brs) 5 0 no2 Λ (free) NMR(DMSO-d6): (5 :5.33( 4H, s) , 7.31 - 7.45 (10H#m) # 7.61(1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.5.HZ), 7.68(1H, t, J = 7.9 Hz), 7 ·74( 1H, dd/J = 1.5 Hz, 8-2 Hz) 6 N〇2 (free) NMR(DHSO-d6): 5:5.32(2H, s), 7-31-7.44 (5H,m), 7·56(1Η, dd, J = 1.7 Hz, 7.3 Hz) , 7.64(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68(1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.3 Hz) 7 CX^。力 (free) NMR(CDC13): (5:5.23(2H,s),7.22 - 7.26 (2H,m),7.31-7.39 (_5H,m) , 7-46(lH, t, J = 8-3 Hz) , 7·69(1Η, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.03(1H# d, J = 2.9 Hz), 8.26(1H, d# J = 8.8 Hz), 9.01(1H, brs) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) __ - λ4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 575569

A B7 五、發明説明（32 ) 表3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Rf 結構(鹽）. 數據 8 Clv^ 0 NH2 1ΝλΝ^〇Η (free) NMR(DMS0-d6): (5:5.93(2H7 s), 6.44(1Η, t, J = 7.9Hz), 6.82(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.27(1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.93(1H, dd, J = 2.6 Hz , 9.0 Hz) , 8.14(1H/ d, J = 8.8 Hz), 8.41(1H, d, J = 2,4 Hz), 9·60(1Η, s), 10.46(1H, s) S C!V^i 〇 nh7 會 Cl (free ) NMR(DMS0-d6) : ·、 •0:6·04(2Η·, brs), 6.80(1H, d, J = 2i.',4 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93(1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz) , 8.11( 1H, d, J = 9.3 Hz) , 8.42( 1H, af J = 2.5 Hz) , 10.16(1H/' brs) , 10.67(1H, s) 10 C，V^ 0 NH, Br (free) , NMR(DMS0-d6 ): δ:6-06(2Η, brs), 6.90(1H, d, J = 2-2' Hz), 7.47(1H, d, J = 2.2 Hz), 7 · 9 3 (1H, dd, J = 2 - 8 Hz, 9-0 Hz) , 8，10(1H, d, J = 9-0 Hz) , 8.42(1H, d, J = 2.2 Hz), 10.15(1H, brs), 10-69(1H, s) 11 nh2 EtOOC^J^OH V a - (free) NMR(CDC13): δ:1.38(3Η, t, J = 7·3 Hz), 4·33(2Η, q, J = 7.3 Hz), 5-00 - 6·30(3Η br), 6.81(1H, d, J =2-0 Hz), 7·48(1Η, d, J = 2·4 Hz) 12 nh2 HOOC^k.〇H V Cl (free) NMR(DMS0-d6): δ :3.37(1.5Hf brs), 6.78(1H, d, J = 2.4 Hz )f 7,17(1H, d, J = 2.5 Hz), 8·34(1·5Η, brs), 10·19(1Η, s) ， · 13 Me0^ o nh2 Cl (free) NMR(DMS0-d6)： δ :3.740η, s) , 5.93(2H, brs) , 6.78(1H, d, J =1-9 Hz), 6.91(2H# d, J = 9.3 Hz), 7.23(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.59(2H, d, J = 9·3 Hz), 9.90(1H, s), 10.09(1H, brs) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) 573569 A7 B7 五、發明説明（33 )表4

Ex 結構(鹽) 數據

MeO

〇 HN

OH 、N，Me (HC1) NMR(DMSO-d6): (5:2.10 - 2.41(2H, m), 2,78(3H; s) , 3.02 -3.22(2H, m), 3.35 - 3.57(4H, m), 3.67 -3.81(4Η, m), 3.87 - 3.99(1H/ m), 6.80 -6.95(4H, m), 7.11(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 - 7·28(2Η, m), 7.57(2H, d, J = 8-8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.02(1H/ s), 10.19(1H, s), 10,41(1H, s), 10.64(111, brs) ' FAB-HS(m/z): 475(M+H)4 、

(HC1) NMR(DMSO-d6): δ : 2.12 - 2.21( 1H, i*n), 2.26 - 2.39(1H, m), 2.7 8(3H, s), 3.03 - 3.20(2H, m), 3.30 -3.54(4H, m), 3,72 -'3.78(1H, m), 3.89 -3,96(1H, m), 6,84(2H, d, J = 9,3 Hz), 7，10 - 7·13(1Η, m), 7.15 - 7·18(1Η, m), 7,22 - 7·26(1Η, m), 7-36(2H, d, J = 8·8 Hz) # 7.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 9.96(1H, s) , 9.99(1H, s), 10·40(1Η, s)“ 10·76(1Η, brs) FAB-MS(m/z): 479 (M+H)4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(HC1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N N-) NMR(DMS〇-d6): (5 :2.10 - 2.22(1H, m) # 2.28 - 2.41 (1H # m), 、N-Me 2-77(3H, d, J = 4.9 Hz) # 3 · 02 - 3 · 21 ( 2H, m), 3.38 - 3.57(4H, m), 3.75(1H, dd, J = 9.7 Hz, 16.1 Hz) , 3.93( 1H, dd, J = 2.9 Hz, 16.6 Jiz)T 6.85(2H, df J = 8.8 Hz), 7.09 -7.27(5H, m), 7,69(2H, dd, J = 5.1 Hz, 9-1 Hz), 7.85 (2Hf d, J = 8.8 Hz), 9.75 -10.10(lHf br), 10.14(1H, s), 10.36(1H, s) , 10.86(1H, brs) FAB-MS(m/z) : 463,(M+H) + NMR(DMSO-d6): 5:2.11 - 2-40(lH, m), 2.27(3H, s), 2.78(3H# s) , 3-01 - 3.22(2Hf m), 3.38 -3·55(4Η, m) , 3.73(111, άά, J = 9·7 Hz, 16·1 Hz), 3.93(1H, d, J = 15.1 Hz)# 6.83 -6.91(3H,.m) , 7 · 11 (1H,. dd, J = 1.4 Hz , 8.3 Hz), 7.15 - 7.20(2H, m), 7.24 (1H, t, J =7·8 Hz), 7.44(1H, d, J = 8.3 Hz), 7·49(1Η, s), 7·86(2Η, d, J = 8·8 Hz), 9·96(1Η, s), 10·14(1Η, s), 10，17(1H, s), 10.54(1H# brs) FAB-MS(m/z): 459(M+H)+ - Me NMR(DMSO-d6): (5:2.11 - 2.20(2H, m)# 2.83(3H, s) , 3.20 -3·45(4Η, m), 3.52(2H/ t, J = 6,0 Hz), 3.72 -3.88(5H# m), 6.03(2H, s), 6.80(1H, d, J =8.0 Hz) # 6·85(2Η, d, J = 8.8 Hz) , 7.04(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14(1H, t, J = 8.0 Hz), 7·24(1Η, d, J = 8.0 Hz) , 7.85 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91(2H, d, J = 8.8 Hz) , 9·47(1Η, s), 9.67(1H, s), 9.77(1H, s) FAB-MS(m/z)： 475 (M+H)' < 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36- 575569 Μ Β7 五、發明説明（34 ) 表5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ex 結構(鹽）數據 6 H y0H Cl (HC1) NWR(DMSO-d6): δ :2.10 - 2.21(1H, m)., 2.30 - 2·37(1Η, m), 2.79 0H, d, J = 4.9 Hz) , 3.02 - 3.21 ( 2H, m), 3.37 - 3.56(4H, m), 3.66 - 3.95(2H, m), 6-81(2H, d, J = 8.8 Hz), 7·15(2Η, s), 7.82(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89(1H, dd, J = 2·5, 8.8 Hz), 8·08(1Η, d, J = 8、8 Hz), 8.36(1H# 4d7 J = 2.4 Hz), 9.51(1H, s), 10.33 -10,63(2H, br), 10.68(lH,s) FAB-MS(m/z): 514(M+H)t 7 〇 C1 丫、〇 HN 人 Br (HC1) NMR(DMSO-d6): 、 (5:2.10 - 2.33(2H, m) , 2.79(3H/ s) , 3.01 -3.22(2H,m),3-35-3.51(4H,m),3.65-3·79(1Η, m), 3.85 - 3·98(1Η, m), 6.81(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27C2H, s), 7,82(2H, dt J =9.3 Hz), 7·89(1Η, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.08(1H, d, J = 9.2Hz), 8.36(1H, d, J = 2,9 Hz), 9,50(1H, s), 10:37(1H, brs), 10.44UH, s), 10.69(lH,s) FAB-MS(m/z): 558, 560(M+H)4 8 (hci) NMK(DMSO-d6): δ : 2·22(2Η, brs), 2·74(3Η, s), 3.00 -3.60(6H# m), 3.81(2H, brs), 6,82(2H, d, J = 9.3 Hz) # 7.10 - 7.25(3H# m) , 7.83(2H# d, J =-878 Hz), 7.90(1H, dd, J = 2 · 8 Hz, 9·1Ηζ), 8·13(1Η, d, J = 8.7Hz), 8,35(1H, d, J = 2-5 Hz), 9.71(1H, s) , 9.95(1H, s), 10·58(1Η, s), 10·62 - 10·88(1Η, br) FAB-MS (m/z) : 480(M-fH)4 9 0 Me〇Y^| O HN^V^l Cl (hci) NMR(DMSO-d6) : (5:2.10 - 2.34UH, m)7 2.8K3H, s), 3.01 -3.25(2H, m), 3.35 - 3,60(4H, m)# 3.62 -3.79(4H, m), 3·82 - 4.00(1H, m), 6·84(2Η, d, J = 9.3 Hz), 6.88(2H, d, J = 8.8 Hz)# 7.12(1H, d, J = 2,5 Hz) , 7.18(1Η, d, J = 2.4 Hz), 7·54(2Η, d, J = 9·3 Hz), 7,84(2H, d, J = 8.8 Hz), 9·86(1Η, brs), 9·96(1Η, s), 10.16(1H# s), 10,43(lH,s) FAB-MS (m/z) : 5 09(M-fH) + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims

575569

六、申請專利範圍第90107761號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國92年9月26日修正 1、一種下式（I )所示之二氮雜革（diazepan)衍生物或其鹽，

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中環A爲可經鹵素取代之吡啶基，或者爲苯基，該苯基可經下列取代基取代：C!.4烷基、鹵素及Cm烷氧基；環B爲苯基； X1 : — C ( = 〇）一NR2 -或·一 NR2— C (=〇 )-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X2：-NR3-C ( = 〇)-; R :氫或鹵素；以及 R1、R2及R3 :可相同或相異，各爲氫或CV4烷基。 2、如申請專利範圍第1項之二氮雜革衍生物或其鹽，其中，在環A上，該吡啶基或苯基可經單-至三-取代的0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ297公董） 575569 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3、如申請專利範圍第1項之二氮雜革衍生物或其鹽，其係選自3 -羥基一 4’ 一曱氧基—2— { 〔4 — (4 一甲基一 1 ，4 一二氮雜革一 1 —基）苯甲釀〕胺基丨苯甲醯胺苯、3 -羥基一 N1 -（4 一甲氧基苯甲醯基）一 N2 —〔4— (4 —甲基—1 ，4 —二氮雜革—1—基）苯甲醯基〕一1 ，2 -苯二胺、5 —氯_N— (5 —氯—2 —吡啶基）一3_羥基—2 -丨〔4— (4 一甲基—1， 4 一二氮雜革一 1 一基）一苯甲醯〕胺基丨苯甲醯胺及5 -氯—3 —羥基—4’ —甲氧基—2— { 〔4— (4 —甲基一 1 ，4 一二氮雜革—1 一基）苯甲醯〕胺基丨苯甲醯胺苯、5 —溴_ N — ( 5 —氯—2 _吡啶基）—3 -羥基 —2 —丨〔4 — (4 —甲基—1 ，4 一二氮雜革—1—基 )一苯甲醯〕胺基}苯甲醯胺或其鹽。 4、一種抑制活性凝血因子X之藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項之二氮雜革衍生物或其鹽作爲有效成份。 t.-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）