KR20180067559A

KR20180067559A - Sap 고갈제로서의 d-프롤린 유도체

Info

Publication number: KR20180067559A
Application number: KR1020187011871A
Authority: KR
Inventors: 알렉시스 데니스; 올리비에 미르게; 제롬 툼
Original assignee: 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Priority date: 2015-10-27
Filing date: 2016-10-25
Publication date: 2018-06-20
Also published as: GB201518950D0; JP2018531967A; CA3002710A1; EP3368532B1; ES2781550T3; RU2018119120A; JP7053762B2; CN108368095A; JP2021035963A; WO2017072099A1; AU2016345462A1; US20190060274A1; EP3368532A1; CN108368095B; US10328052B2; BR112018008582A2; JP6789288B2

Abstract

본 발명은 화합물 (2R,2'R)-비스(((테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)옥시)메틸) 1,1'-아디포일비스(피롤리딘-2-카르복실레이트), 그를 포함하는 제약 조성물, 및 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염을 비롯한, 혈청 아밀로이드 P 성분 (SAP)의 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

SAP 고갈제로서의 D-프롤린 유도체

본 발명은 화합물 (2R,2'R)-비스(((테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)옥시)메틸) 1,1'-아디포일비스(피롤리딘-2-카르복실레이트), 그를 포함하는 제약 조성물, 및 혈청 아밀로이드 P 성분 (SAP)의 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

혈청 아밀로이드 P 성분 (SAP)은 배타적으로 간에서만 생산되며, 질량은 127,310 Da인, 일반적이고, 구조상 변함이 없고, 가용성이고, 비-원섬유성(fibrillar)인 구성적 혈장 당단백질이다. 이는 디스크 유사 배열로 시클릭 오량체 대칭으로 비공유적으로 회합된 5개의 동일한 25,462 Da의 프로토머로 구성된다. 평탄화된 β-젤리롤로 구성되고, β-가닥을 연결하는 루프가 밀착 테더링되어 있는 각 서브유닛은 무손상 오량체의 평면형 B (결합) 면 상에 단일 칼슘 의존성 리간드 결합 부위를 포함한다. SAP는 다가 상호작용에 의해 부여받은 고결합력으로 모든 유형의 아밀로이드 원섬유(fibril)에 결합한다. 이러한 엄격하게 칼슘에 의존성인 상호작용은 모든 유형의 모든 인간 아밀로이드 침착물 중에 인간 SAP가 보편적으로 존재하는 것과 따라서 상기 단백질의 명칭의 원인이 되며, 여기서 P는 혈장, 즉 아밀로이드의 상기 성분의 근원을 나타낸다. 특정 리간드에의 특이적인 칼슘 의존성 결합에 대한 그의 능력 이외에도, 인간 SAP의 중요한 특성은 단백질 그 자체가 본질적으로 단백질 분해에 대해 저항성을 띤다는 점이다. 아밀로이드 원섬유에의 그의 강력한 결합은 시험관내에서 원섬유를 상호간에 안정화시키고, 원섬유를 단백질분해 및 포식세포성 분해로부터 강력하게 보호하고¹, 생체내에서 아밀로이드의 지속에 유의적으로 기여한다². 이러한 관찰 결과는 아밀로이드증에서 SAP가 치료학적 표적이 된다는 확인의 바탕이 된다 (MB Pepys & TL Blundell, 미국 특허 6126918, 2000년 10월 3일). 추가로, 신생 아밀로이드 원섬유에의 SAP의 결합은 아밀로이드 원섬유발생을 강력하게 촉진시킨다³ ^- ⁵. 유럽 특허 출원 EP 0915088에는 SAP의 아밀로이드 원섬유에의 결합에 대한 경쟁적 억제제인 화합물 뿐만 아니라, 그의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 특허에 개시된 화합물 중 하나는 (R)-1-[6-[(R)-2-카르복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]피롤리딘-2-카르복실산 (CPHPC)이다.

WO2003/013508, 미국 특허 번호 7,045,499; 미국 특허 번호 7,691,897; 및 미국 특허 번호 8,173,694에 기술되어 있는 바와 같이, SAP에 대한 이러한 회문성 2가 리간드 투여는 상기 화합물을 투여받는 동안 순환으로부터 SAP의 빠르고, 거의 완전한 고갈을 일으킨다⁶ ^, ⁷. 이러한 치료는 또한 아밀로이드 침착물과 회합된 SAP의 양을 감량시키지만, 모든 SAP를 제거하지는 못한다⁷.

아밀로이드는 풍부한 프로테오글리칸 및 글리코사미노글리칸과 함께 주로 특징적인 단백질 원섬유로 구성된⁸ 비정상적이고, 불용성인, 세포외 침착물이다. 약 25종의 상이하고, 비관련되고, 천연적으로 가용성이고, 구형인 단백질들이 여러 유형의 전신 아밀로이드증을 유발하는 아밀로이드 원섬유를 형성하지만, 모든 아밀로이드 원섬유는 매우 유사한 형태 및 동일한 교차형-β 코어 구조를 갖는다. 이러한 구조는 강한 교차 편광에서 병리특징적 레드-그린 복굴절을 생성하는 콩고 레드(Congo red) 염료 분자의 정돈된 어레이에 결합하며: 이는 아밀로이드에 대한 황금 표준 진단 기준이다. 또한, 특정의 가용성이고 비-원섬유성인 혈장 단백질도 아밀로이드 침착물에 존재할 수 있지만, 유일하게 혈청 아밀로이드 P 성분 (SAP)만이 모든 유형의 아밀로이드 원섬유에의 그의 강력하고, 특이적이고, 칼슘 의존성인 결합에 기인하여 모든 인간 아밀로이드 침착물에서 보편적으로 존재하는 것이다.

아밀로이드 침착물은 중증 질환인 아밀로이드증을 유발하면서, 이환된 조직 및 기관의 구조 및 기능을 파괴시킨다. 전신 아밀로이드증은 뇌 물질 그 자체는 아닌, 신체 전역에 걸쳐 결합 조직 및 혈관벽 뿐만 아니라, 주요 기관의 실질 조직에 존재할 수 있는, 아밀로이드 침착물에 의해 유발되는 희귀하고, 치명적인 병태이다. 국소 아밀로이드증에서, 아밀로이드 침착물은 단일 해부학적 부위 또는 단일 기관계/조직계로 국한된다.

아밀로이드 침착이 뇌 혈관벽으로 국한되어 있는, 뇌 아밀로이드 혈관병증이 가장 일반적이고, 중요한 형태의 국소 아밀로이드증이다. 이는 치매를 앓는 알츠하이머병 환자 및 치매를 앓지 않는 개체, 둘 모두에서의 뇌내 출혈의 상당 부분의 원인이 되며, 따라서, 그 자체만으로도 치매의 중요한 원인이 된다.

전신 아밀로이드증 환자를 CPHPC로 치료하였을 때, 상기 약물을 투여받는 동안 순환 SAP는 거의 완전히 고갈되었지만, 아밀로이드 침착물에 결합된 모든 SAP를 제거하지는 못했다⁷. 환자는 어떤 새로운 아밀로이드 축적 없이, 치료됨과 동시에 임상적으로는 안정적인 상태로 유지되었고, 그의 기관 기능은 유지되었지만, 아마도 아밀로이드에 결합된 SAP가 완전히 제거되지 못했기 때문에, 아밀로이드 퇴행은 이루어지지 않았다. 조직 내의 아밀로이드 침착물은 상기 질환의 직접적인 원인이 되기 때문에, 그를 제거해야 하는 것이 매우 바람직할 수 있다. 이러한 중요한 충족되지 못한 의학적 필요가, 아밀로이드 침착물에 결합된 SAP가 항-인간 SAP 항체에 대한 표적으로서 사용되는, 아밀로이드증 치료에 대한 새로운 접근법에 관한 발명을 이끌었다. 상기 항체는 혈장에서 SAP에 결합하여 조직 손상 면역 복합체를 형성하기 때문에, 정상적인 순환 농도의 SAP를 가지는 환자에게는 안전하게 또는 효과적으로 투여될 수 없고, 상기 항체는 아밀로이드에서 SAP에의 결합에 이용되지 못하도록 만드는 상기 프로세스에서 소비될 것이다. 그러나, CPHPC를 미리 투여하는 것이 순환으로부터 SAP를 고갈시키는 바, 이에 항-SAP 항체는 안전하게 융합될 수 있고, 아밀로이드 침착물에 남아있는 잔류 SAP에 결합하는 데 이용가능한 상태로 유지된다. 상기 항체의 아밀로이드-회합된 SAP에의 결합은 보체계를 활성화시키고, 대식세포를 고용하여 포식작용을 일으키고, 아밀로이드 침착물을 파괴하여 임상적으로 유익한 이점을 유도한다.

국제 특허 출원 WO2009/000926에는 아밀로이드증의 잠재적 치료를 위한, SAP에 특이적인 항체와 함께 공동 투여되며, 순환으로부터 SAP를 고갈시키는 화합물의 용도가 개시되어 있다.

국제 특허 출원 WO2009/155962에는 마우스 모노클로날 항체 Abp1이 개시되어 있고, 아밀로이드증 치료에서의 잠재적 용도를 위해 순환으로부터 SAP를 고갈시키는 화합물과 함께 공동 투여될 수 있는 다양한 마우스 모노클로날 항체에 대한 결합 및 효능 데이터가 제공되어 있다.

국제 특허 출원 WO2011/107480에는 항원 결합 단백질, 특히, SAP에 특이적인 인간화 항체, 및 아밀로이드 침착과 연관된 질환의 치료에서의 그의 잠재적인 용도가 개시되어 있다.

조직 구조 및 기능을 파괴하는 세포외 아밀로이드 침착에 의하여 명백히 직접적으로 유발되는 아밀로이드증인 희귀한 임상적 병태 이외에도, 아밀로이드 침착물은 또한 2종의 매우 일반적이고, 중요한 질환: 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병에도 존재한다. 상기 후자 질환에서, 아밀로이드 침착물은 미시적이고, 각각 뇌 및 랑게르한스섬에 국한되어 있으며, 상기 침착물이 신경퇴행 및 당뇨병 각각의 발병기전에 기여할 수 있는지 여부 또는 어떻게 기여할 수 있는지에 관해서는 알려진 바 없다. 따라서, 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병은 아밀로이드증 형태로 분류될 수는 없고, 대신 아밀로이드 연관 질환으로 간주되어야 한다. 그럼에도 불구하고, 아밀로이드 침착물은 항상 그에 존재하며, 침착물은 또한 SAP를 항상 함유한다¹⁵ ^- ¹⁹. 알츠하이머병에서 뇌는 또한 신경원섬유 매듭으로 알려져 있는, 또 다른 유형의 비정상적인 불용성 원섬유성 단백질 응집체를 함유하고, SAP는 그가 아밀로이드에 결합하는 것과 같이 상기 응집체에 강력하게 결합한다¹⁵ ^- ¹⁹. 아밀로이드가 아닌, SAP를 포함하는 신경원섬유 매듭은 전측두엽 치매를 비롯한, 다른 유형의 치매에서 뇌에 존재한다.

아밀로이드증에서의 그의 역할 이외에도, 및 그의 역할과는 매우 상관없이, 인간 SAP는 시험관내 및 생체내에서 뇌 뉴런에 결합하여, 그 안으로 진입하고, 뉴런성 아포프토시스를 유발한다⁹ ^- ¹³. 독특한, 제약 등급의 순수한 인간 SAP¹⁴가 시냅스 전달을 파괴하여 시험관내에서의 기관형 설치류 뇌 슬라이스에서 비정상적인 쌍 펄스 비 및 장기 상승 작용을 유발하는 것으로 밝혀졌다.

그러므로, 인간 SAP의 뇌 신경독성이 인간에서 신경퇴행의 원인이 될 가능성이 있다⁹ ^-12, ²⁰. 치매에 대한 공통 위험 인자 대부분이 SAP에의 뇌 노출을 증가시킨다는 사실이 상기 개념과 일치한다. 따라서, 중요한 위험 인자인 연령이 정상적인 SAP 농도에의 노화 뇌의 장기간 노출과 연관이 있는 반면, 비-관통성 두부 외상 및 뇌 출혈의 중요 위험 인자는 혈액이 뇌 안으로 진입하도록 하여 뇌 SAP 함량을 급격하게 증가시킨다. 알츠하이머병에서, 뇌 SAP 함량은 아밀로이드 침착물 및 신경원섬유 매듭에의 그의 결합에 기인하여 비정상적으로 높다¹⁵ ^- ¹⁹. 아밀로이드 침착물이 아닌, 신경원섬유 매듭을 가진 다른 치매에서의 사례가 될 가능성도 있다. 중요하게는, 부검시 공존 플라크 및 매듭이 있거나 없는, 사망시 인지적으로는 온전한 고령 대상체보다 치매를 앓는 알츠하이머병 환자에서 더 높은 뇌 SAP 함량이 보고되었다²⁰. 뇌 SAP 함량과 치매 사이의 유의적인 양의 상관 관계²⁰는 SAP에 대한 원인이 되는 역할과 일치한다.

뇌 척수액 중 및 뇌 아밀로이드 침착물 및 신경원섬유 매듭에 결합된 SAP의 양은 각각 전신 세포외 체액 중 및 전신 아밀로이드 침착물 상에서보다 극적으로 더 낮다. 정상 20-50 mg/L로부터 <0.1 mg/L로의, CPHPC에 의한 혈장 SAP의 고갈이 알츠하이머병 환자에서 CSF SAP 농도를 2-30 μg/L로부터 <0.1 μg/L로 감소시킨다²¹. 인간 SAP는 오직 간에서만 생산이 되고, 혈액을 통해 뇌에 도달하게 된다²². 따라서, CPHPC 치료는 뇌척수액으로부터 사실상 모든 SAP를 제거하고, SAP 결합은 완전히 가역성을 띠기 때문에, 이는 또한 뇌 아밀로이드 침착물 및 신경원섬유 매듭으로부터 SAP를 제거할 것이다. 추가로, 알츠하이머병 환자에서, CPHPC는 뇌척수액 안으로 진입하여²¹, 여기서, 아밀로이드 원섬유에의, 신경원섬유 매듭 및 뇌 뉴런에의 임의의 유리 SAP의 결합을 차단할 수 있다. 모든 아밀로이드 원섬유 유형은 시험관내에서 프로테아제 및 식작용 세포에 의해 분해될 수 있고¹, 전신 아밀로이드 침착물은 그의 각 원섬유 전구체 단백질의 존재도가 충분히 감소되었을 때, 생체내에서 천천히 자발적으로 퇴행된다⁸. 따라서, 아밀로이드 제거 기전이 생체내에서 가동된다. 인간 SAP 그 자체는 그의 아밀로이드에의 결합과 상관없이, 신경독성을 띤다는 확인⁹ ^-13은 SAP 고갈의 잠재적이고, 추가적이며, 직접적인 이점을 입증한다.

모든 혈장 단백질은 생체내에서 이환된 또는 손상된 관절 안으로 진입하지만, 각종의 상이한 관절증을 앓는 환자에서는 방사성 표지된 SAP의, 임상적으로 검출가능한 삼출이 없는 일부 관절 내로의 흡수가 관찰되었다. 추가로, 윤활 삼출액 중 SAP의 농도는 SAP의 분자 크기로부터 예측되는 것보다 상당히 더 낮았고, 이는 섬광조영술 방식으로 시각화된 SAP가 용액 중에는 없지만, 실제로는 관절 내의 고형 구조에 결합되어 있었다는 것을 입증한다. 고령 개체의 활막, 관절 연골 및/또는 관절낭은 대개 골관절염의 정도 또는 중증도가 아닌 연령과 연관된, 미시적 아밀로이드 침착물을 함유하고, 이들 침착물은 SAP의 국재화를 설명할 수 있다. SAP는 또한 생체내 뿐만 아니라, 시험관내에서 노출된 DNA 및 크로마틴에, 및 아포프토시스 세포에 강력하게 결합한다. 따라서, 골관절염 관절에서의 세포 사멸의 증가는 SAP 침착을 위한 리간드를 제공할 수 있다. WO2004/108131에는 CPHPC ((R)-1-[6-[(R)-2-카르복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소-헥사노일]피롤리딘-2-카르복실산)을 주사하여 골관절염 증상을 완화시키는 골관절염 환자 치료법이 개시되어 있다.

인간 SAP는 시험관내 및 생체내, 둘 모두에서 모든 형태의 유리 DNA에, 및 크로마틴에도 또한 강력하게 결합한다. 실제로, SAP는 DNA와의 칼슘 의존성 상호작용에서 특이적으로 결합하는 유일의 정상적인 인간 혈장 단백질이다²³ ^, ²⁴. 그에 반해, 마우스 및 말을 비롯한, 일부 다른 종으로부터의 SAP는 결합한다면 약하게 DNA에 결합하고, 개 및 토끼는 심지어 SAP 유전자도 없으며, 따라서, SAP를 생산하지 않는다. 면역원 그 자체의 주사에 의해 이루어지는 것이 아니라 면역원을 코딩하는 DNA의 주사에 의해 면역화가 달성이 되는 DNA 백신 접종은 감염에 대한 보호 면역 유도에 관하여 고도로 바람직한 접근법으로서, 및 암에서 잠재적인 면역요법적 중재로서 광범위하게 연구되어 오고 있다. 그러나, 비록 DNA 백신 접종이 마우스, 개, 토끼 및 말에서 효과적이기는 하지만, 인간에서, 및 인간과 같이 DNA에 강력하게 결합하는 SAP가 있는 소에서도 또한 일관되게 실패하였다. DNA 백신 접종이 효험이 있는 종에서, SAP는 DNA에 결합하지 못하거나, 또는 그는 존재하지 않는다. 추가로, 인간 SAP가 트랜스제닉 방식으로 발현된 마우스에서 및 그를 고갈시키기 위해 CPHPC를 사용한 실험을 통해 인간 SAP의 존재가 DNA 백신 접종의 효능을 차단한다는 것을 확인할 수 있다²⁵ ^,26.

SAP는 일부 박테리아 종에는 결합하지만, 다른 것에는 결합하지 않는다. SAP가 결합하는 상기 병원성 박테리아의 경우, SAP는 시험관내 및 생체내에서 강력한 항-옵소닌 효과를 발휘하며, 유기체의 식작용 및 사멸을 감소시켜, 숙주의 선천성 면역계로부터 그를 보호한다²⁷. 감염성 및 병원성을 촉진시키는 상기 효과는 박테리아에의 SAP의 결합을 억제시키는 CPHPC 투여에 의해 파기된다²⁷. SAP는 또한 침습성 칸디다증을 앓는 환자의 조직에서 진균 세포의 표면에 결합되어 있는 상태로 존재한다²⁸. 이러한 결합은 진균 단백질로부터 형성된 아밀로이드 원섬유가 병원성 유기체의 표면 상에 존재한다는 것을 반영한다²⁸.

CPHPC는 약리학상 효과적이지만, ~3-5%로 경구 생체이용률은 매우 낮고, 가변적인 바, 그러므로, 정맥내 주입 또는 피하 주사에 의한 비경구적 투여만이 오직 원하는 SAP 고갈을 달성하는 데 최적인 것이 된다. 그러나, 치료학적 SAP 고갈을 위한 현행 잠재적 조치들 대부분은 장기간의 투여를 필요로 한다. 장기간의 정맥내 투여는 현실성이 없다. 비록 장기간의 피하 투여가 실현 가능성이 있기는 하지만, 주사는 따가운 가벼운 통증을 유발할 수 있고, 일부 환자는 이를 참지 못한다⁷.

WO2003/051836에는 SAP 고갈이 유익한 효과를 가지는 질환의 치료에 유용한 D-프롤린 프로드럭이 개시되어 있다. 상기 특허에 개시된 25개의 실시예는 주로 오일로서 수득되었고; 그 중 5개만이 고체였다. 유럽 특허청(European Patent Office)에 계류되어 있는 상태에서, (R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에톡시카르보닐]-피롤리딘-1-일}-6-옥소-헥사노일)-피롤리딘-2-카르복실산 1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르에 대한 특허청구범위를 포함하는 WO2003/051836의 등가물에 대하여 유럽에 분할 출원되었다. 본 출원의 출원 시점에, 회사 (글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited))의 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 그룹은 펜트라신 쎄라퓨틱스 리미티드(Pentraxin Therapeutics Limited)와 함께 EP 0915088 및 WO2003/051836에 대한 라이센스, 및 그의 상응하는 출원을 비롯한, 라이센스 및 연구 협력 계약을 맺었다.

제약 개발에 적합한 물리화학적 특성은 보유하면서, 경구 투여 후 효율적으로 SAP를 고갈시킬 수 있는 양으로 CPHPC를 생성할 수 있는 화합물이 요구되고 있다.

놀랍게도 화학식 (I)에 따른 화합물 (2R,2'R)-비스(((테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)옥시)메틸) 1,1'-아디포일비스(피롤리딘-2-카르복실레이트)가 제약 개발에 적합한 물리화학적 특성을 가지고 있고, 경구 투여 후 SAP를 효율적으로 고갈시킬 수 있는 양으로 CPHPC를 생성할 수 있다는 것을 발견하게 되었다.

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)에 따른 화합물 (2R,2'R)-비스(((테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)옥시)메틸) 1,1'-아디포일비스(피롤리딘-2-카르복실레이트)를 제공한다:

화학식 (I)의 화합물은 또한 이하 "본 발명의 화합물"로 지칭된다.

본 발명의 화합물은 우수한 물리화학적 특성을 보이고, 경구 투여 후 SAP를 효율적으로 고갈시킬 수 있는 양으로 CPHPC를 생성할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 우수한 pH 용액 안정성 및 장 마이크로솜 안정성, 및 낮은 간 마이크로솜 안정성을 가지며, 이로써, CPHPC가 쉽게 생성되고, 이는 화학식 (I)의 화합물이 인간에서 경구 투약시 순환 수준의 CPHPC를 쉽게 생성할 수 있다는 것을 제안한다. 또한, 시토크롬 p450과는 어떤 상호작용도 보이지 않으며, 이는 화학식 (I)의 화합물이 CYP450 매개 약물-약물 상호작용 (DDI)을 보이지 않을 것이라는 것을 제안한다. 추가로, 화학식 (I)의 화합물은 고도로 결정질인 화합물이고, 이는 활성 물질의 제제화, 및 제약 제품의 제조와 관련하여 이로운 것이다.

DNA 백신 투여와 함께, 상기와 같은 프로파일을 가진 화합물을 사용하는 것은, SAP (혈청 아밀로이드 P 성분) 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애, 예를 들어, 아밀로이드증 (전신 아밀로이드증 및 국소 아밀로이드증 포함), 알츠하이머병, II형 당뇨병, 골관절염, 박테리아 감염, 침습성 칸디다증 및 다른 진균 감염의 치료에서 도움이 될 수 있다.

추가의 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 대상체에서 순환 SAP를 고갈시키기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 항-SAP 항체 (특히, WO2011/107480에 개시된 항체)의 하나 이상의 투여 형태 및 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 투여 형태를 포함하는 부품들의 키트를 제공한다.

도 1: 화학식 (I)의 화합물의 형태 I에 대한 XRPD 스펙트럼
도 2: 시험관내에서의, pH 6, 7, 7.5 및 8의 포스페이트 완충처리된 염수 중 화학식 (I)의 화합물의 물리적 가수분해
도 3: 시험관내에서의, 인간 마이크로솜 중 화학식 (I)의 화합물의 장 마이크로솜 안정성. "0/3/6/12/30분"은 분석을 위해 혼합물로부터 샘플을 채취한 시점 (분)을 나타낸다.
도 4: 시험관내에서의, 인간 혈액 중 화학식 (I)의 화합물의 혈액 안정성. "0/5/10/30/60분"은 분석을 위해 혼합물로부터 샘플을 채취한 시점 (분)을 나타낸다.
도 5: 시험관내에서의, 인간 간 마이크로솜 중 화학식 (I)의 화합물의 간 마이크로솜 안정성. "0/3/6/12/30분"은 분석을 위해 혼합물로부터 샘플을 채취한 시점 (분)을 나타낸다.

정의

하기 용어는 본원에서 하기에 제시되는 의미를 갖는 것으로 의도되며, 본 발명의 설명 및 범주를 이해하는 데 유용하다.

"제약상 허용되는"이란, 미국 연방 정부의 관리 기관 또는 미국 이외의 다른 국가의 상응하는 정부 기관 (예컨대, EMA, 유럽 의약품청(European Medicines Agency))에 의해 승인을 받았거나, 또는 승인받을 가능성이 있다는 것을 의미하거나, 또는 미국 약전(United States Pharmacopeia) 또는 유럽 약전(European Pharmacopoeia) (Ph. Eur.)에 열거되어 있다는 것을 의미한다.

"치료 유효량"이란, 질환 또는 장애의 치료를 위해 대상체에게 투여되었을 때, 그러한 질환의 치료에 충분한 화합물의 양을 의미한다.

"항체"라는 용어는 가장 광범위한 의미로 면역글로불린 유사 도메인을 포함하는 분자를 의미하는 것으로 사용되며, 이는 모노클로날, 재조합, 폴리클로날, 키메라, 인간화, 인간, 이중특이적 및 이종접합체 항체; 및 항원 결합 단편을 포함한다. 본 발명에 따른 항체는 인간 보체계를 활성화시키고/거나, 아밀로이드 침착물을 퇴행시킨다.

"치료"라고 지칭하는 것은 급성 치료 또는 예방 뿐만 아니라, 질환 또는 장애의 확립된 증상의 완화 및/또는 그의 진행의 지연을 포함하고, 무증상 환자에서는 증상 재발 억제를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

"항체", 즉 "항-SAP 항체"와 관련하여 "항-SAP"라는 용어는 예컨대, C-반응성 단백질 (CRP)과 같이 밀접한 관련이 있는 분자를 비롯한, 임의의 다른 단백질에는 결합하지 않거나, 또는 미미하게 결합하면서, 인간 SAP에 결합하는 항체를 의미한다.

"CDR"이라는 용어는 상보성 결정 영역을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, 항체의 CDR은 카바트(Kabat), 코티아(Chothia), AbM 및 접촉 방법을 비롯한, 널리 공지된 CDR 넘버링 방법들 중 임의의 것을 사용하여 결정되는 CDR을 의미한다.

"순환 SAP"란 생체내 및 시험관내에서 혈장 중 유리 형태로 존재하고, 조직 중 아밀로이드 침착물과 회합되어 있지 않은 SAP를 의미한다.

제약 조성물, 투여 경로 및 투여량

요법에서 화학식 (I)의 화합물을 사용하기 위해, 이는 일반적으로는 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로 제제화될 것이다.

그러므로, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 투여 형태를 제공한다.

적합하게는 주변 온도 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 일반적으로 경구 투여용으로 적합화되고, 그러한 것으로서, 정제, 캡슐제, 경구용 액상 제제, 분말제, 과립제, 또는 로젠지 형태일 수 있다.

한 실시양태에서, 경구 투여용의 본 발명의 제약 조성물을 제공한다.

경구 투여용의 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 종래 담체, 예컨대, 결합제 (예컨대, 예비 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예컨대, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 타정 윤활제 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예컨대, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 및 허용되는 습윤제 (예컨대, 소듐 라우릴 술페이트)를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 관행에서 널리 공지되어 있는 방법에 따라 코팅될 수 있다.

경구용 액상 제제는 예를 들어, 오일성 현탁제, 비-수성 용액, 에멀젼, 시럽, 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 또는 투여 직전에 적합한 수성 또는 비-수성 비히클로 재구성하는 건식 제품 형태일 수 있다. 상기 액상 제제는 통상적 첨가제, 예컨대, 현탁화제 (예컨대, 소르비콜 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 유화제 (예컨대, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클 (이는 식용 오일, 예컨대, 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별화된 식물성 오일을 포함할 수 있음), 보존제 (예컨대, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 원하는 경우, 통상적 향미제 또는 착색제, 완충제 염 및 감미제 (적절할 경우)를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 조절식 방출을 제공할 수 있도록 적합하게 제제화될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 투여 형태는 정제 또는 캡슐제이다.

조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게, 10 중량% 내지 60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에서 사용되는 화합물의 용량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 및 다른 유사 인자에 따라 일반적인 방식으로 달라질 수 있다. 그러나, 일반 가이드로서 적합한 단위 용량은 0.05 내지 5,000 mg, 1.0 내지 1,000 mg, 또는 100 내지 600 mg, 예를 들어, 100, 200 또는 300 mg일 수 있고, 상기 단위 용량은 1일 1회 초과로, 예를 들어, 1일 2 또는 3회 투여될 수 있다. 상기 요법은 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 연장될 수 있다.

본 발명은 요법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 추가로 제공한다.

그러므로, 화학식 (I)의 화합물은 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환의 치료에서 유용하다.

본 발명은 SAP 고갈에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 추가로 제공한다.

추가의 측면에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 SAP를 고갈시키는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 SAP를 고갈시키는 방법을 추가로 제공한다.

많은 형태의 전염성 해면상 뇌병증 (프리온 질환)은 뇌 중의 아밀로이드 침착물과 연관이 있으며, 그러므로, 본 발명은 인간에서의 변종 크로이츠펠트-야콥병, 크로이츠펠트-야콥병 그 자체, 쿠루병 및 각종의 다른 형태의 인간 프리온 질환, 및 또한 소 해면상 뇌병증, 뮬사슴 및 엘크의 만성 소모성 질환, 및 밍크의 전염성 뇌병증을 비롯한 상기 질환 또는 장애 모두에 관한 것이다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨, 골관절염, 박테리아 감염, 침습성 칸디다증, 전염성 해면상 뇌병증, 인간에서의 변종 크로이츠펠트-야콥병, 크로이츠펠트-야콥병, 쿠루병, 다른 인간 프리온 질환, 소 해면상 뇌병증, 뮬사슴 및 엘크의 만성 소모성 질환, 및 밍크의 전염성 뇌병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨, 골관절염, 박테리아 감염, 침습성 칸디다증, 전염성 해면상 뇌병증, 인간에서의 변종 크로이츠펠트-야콥병, 크로이츠펠트-야콥병, 쿠루병, 다른 인간 프리온 질환, 소 해면상 뇌병증, 뮬사슴 및 엘크의 만성 소모성 질환, 및 밍크의 전염성 뇌병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 전염성 해면상 뇌병증, 인간에서의 변종 크로이츠펠트-야콥병, 크로이츠펠트-야콥병, 쿠루병, 소 해면상 뇌병증, 뮬사슴 및 엘크의 만성 소모성 질환, 및 밍크의 전염성 뇌병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 전염성 해면상 뇌병증, 인간에서의 변종 크로이츠펠트-야콥병, 크로이츠펠트-야콥병, 쿠루병, 소 해면상 뇌병증, 뮬사슴 및 엘크의 만성 소모성 질환, 및 밍크의 전염성 뇌병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 아밀로이드증인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 아밀로이드증인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 DNA 백신의 효능을 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 DNA 백신의 효능을 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 DNA 백신과 조합되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 DNA 백신과 조합되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 인간 DNA 백신의 효능 개선에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 추가로 제공한다.

본 발명은 인간 DNA 백신의 효능 개선에서 사용하기 위한 본원에 기술된 제약 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 인간 DNA 백신의 효능 개선에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 인간 DNA 백신의 효능 개선에서의 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 인간 DNA 백신의 효능 개선에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.

"인간 DNA 백신의 효능 개선"이란, DNA 백신이 인간 DNA 백신에 의해 코딩되는 면역원에 대한 면역보호성 면역 반응을 유도할 수 있게 한다는 것을 의미한다.

대상체는 포유동물일 수 있다. 대상체는 전형적으로 인간이다.

"아밀로이드증"이라는 용어는 전신 아밀로이드증 (AL형 아밀로이드증, AA형 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, ATTR (트랜스티레틴) 아밀로이드증, 유전성 전신 아밀로이드증을 포함하나, 이에 제한되지 않음) 및 국소 아밀로이드증 (뇌 아밀로이드 혈관병증을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 둘 모두를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP 고갈에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 생체내에서 SAP 고갈에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 아밀로이드증의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP의 고갈에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서의 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증의 치료에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서의 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증의 치료에서의 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP의 고갈에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

아밀로이드증 치료를 위해 사용되는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 항-SAP 항체와 함께 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 항-SAP 항체는 인간 SAP의 A 면에 결합한다. 한 실시양태에서, 항-SAP 항체는 WO 11/107480의 서열식별번호(SEQ ID NO): 28 내에 존재하는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR), 및 서열식별번호: 35 내에 존재하는 경쇄 CDR을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-SAP 항체는 WO 11/107480의 서열식별번호: 28의 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 35의 경쇄 가변 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-SAP 항체는 인간 IgG1 또는 IgG3 인간 불변 도메인을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-SAP 항체는 WO 11/107480의 서열식별번호: 62의 중쇄, 및 서열식별번호: 64의 경쇄를 포함한다.

한 실시양태에서, 항-SAP 항체는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로서 WO 11/107480에 기술된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.

그러므로, 추가의 측면에서, 본 발명은 대상체에게 항-SAP 항체와의 공동 투여로 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 아밀로이드증을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 항-SAP 항체와의 공동 투여로 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것은 순차적 투여이다.

이러한 순차적 투여는 시간상 근접하거나 (예를 들어 동시에) 또는 시간상 떨어져 있을 수 있다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 중요하지 않으며, 예를 들어 하나의 화합물은 정맥내로 투여될 수 있고, 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물이 먼저 투여된다. 추가의 실시양태에서, 항-SAP 항체는, 대상체에서 순환 SAP의 수준이 2 mg/L 미만인 수준으로까지 감소되었을 때에 투여된다. 한 실시양태에서, 순환 SAP의 수준은 1 mg/L 이하인 수준으로까지 감소된다. 추가의 실시양태에서, 순환 SAP의 수준은 0.5 mg/L 이하인 수준으로까지 감소된다.

순환 SAP의 수준은 상업적으로 이용가능한 ELISA (효소 결합 면역흡착 검정법) 키트 (예컨대, 히컬트 바이오테크(Hycult Biotech)로부터 입수한 HK331 휴먼 SAP ELISA 키트(HK331 Human SAP ELISA Kit))를 사용하여 측정할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 5-8일 동안이든, 또는 대상체에서 SAP 순환 수준이 2 mg/L 미만인 수준으로까지 감소될 때까지든, 더 장기간 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체에서 SAP 순환 수준은 1 mg/L 이하까지 감소된다. 추가의 실시양태에서, 대상체에서 SAP 순환 수준은 0.5 mg/L 이하까지 감소된다. 추가의 실시양태에서, 단일 용량의 200-2,000 mg (바람직하게, 250-1,000 mg, 더욱 바람직하게, 250-600 mg)의 항-SAP 항체를 투여하는 동안, 및 그 이후 4-6일 동안, 화학식 (I)의 화합물 투여는 계속된다. 이것이 '치료 과정'을 구성하며 - 환자는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 수회에 걸친 과정을 요구할 수 있다. 또한 환자는 간헐적 반복 치료를 요구할 수 있다. 한 실시양태에서, 치료 과정은 필요에 따라 3-6주 간격으로 1회 이상 반복된다. 추가의 실시양태에서, 치료 과정은 필요에 따라 3-6주 간격으로 1회 이상, 이어서, 6-12개월 간격으로 1회 이상의 치료 과정으로 반복된다.

추가의 측면에서, 항-SAP 항체와의 공동 투여로 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 항-SAP 항체와의 공동 투여로 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 항-SAP 항체와의 공동 투여로 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, SAP를 고갈시키는 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 항-SAP 항체와의 공동 투여로 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, SAP를 고갈시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 대상체에게 항-SAP 항체와의 공동 투여로 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 대상체에게 항-SAP 항체와의 공동 투여로 치료 유효량의 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환 또는 장애는 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP 고갈에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 전신 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 AL형 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 AA형 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 투석 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 ATTR (트랜스티레틴) 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 유전성 전신 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 국소 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 뇌 아밀로이드 혈관병증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 전신 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 AL형 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 AA형 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 투석 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 ATTR (트랜스티레틴) 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 유전성 전신 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 국소 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 뇌 아밀로이드 혈관병증 치료에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP 고갈에서 사용하기 위한, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 전신 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 AL형 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 AA형 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 투석 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 ATTR (트랜스티레틴) 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 유전성 전신 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 국소 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 뇌 아밀로이드 혈관병증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 전신 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 AL형 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 AA형 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 투석 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 ATTR (트랜스티레틴) 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 유전성 전신 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 국소 아밀로이드증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 뇌 아밀로이드 혈관병증 치료에서의, 항-SAP 항체와 공동 투여되는 본원에 기술된 제약 조성물의 용도를 제공한다.

통상의 기술자는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물과 항-SAP 항체의 공동 투여가, 순환 SAP 수준이 적합한 수준으로 떨어졌을 때에만 이루어져야함을 이해할 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 SAP 고갈에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 전신 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 AL형 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 AA형 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 투석 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 ATTR (트랜스티레틴) 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 유전성 전신 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 국소 아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 뇌 아밀로이드 혈관병증 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 및 항-SAP 항체의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 아밀로이드증이다.

추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 전신 아밀로이드증이다.

추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 AL형 아밀로이드증이다.

추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 AA형 아밀로이드증이다.

추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 투석 아밀로이드증이다.

추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 ATTR (트랜스티레틴) 아밀로이드증이다.

추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 유전성 전신 아밀로이드증이다.

또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 국소 아밀로이드증이다.

추가의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 뇌 아밀로이드 혈관병증이다.

한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다.

한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 제2형 당뇨이다.

한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 골관절염이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 아밀로이드증 치료에 유용한, 하나 이상의 단위 용량의 항-SAP 항체 및 하나 이상의 단위 용량의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제조 물품, 또는 "부품들의 키트"를 제공한다.

한 실시양태에서, 부품들의 키트는 단위 용량의 항-SAP 항체 및 하나 이상의 단위 용량의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

적합하게, 부품들의 키트는 하나 이상의 단위 용량의 화학식 (I)의 화합물 및 단위 용량의 항-SAP 항체의 별개 또는 순차적 투여용으로 제제화된다.

한 실시양태에서, 부품들의 키트는 하나 이상의 단위 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물 및 단위 용량의 항-SAP 항체를 포함하는 용기를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 부품들의 키트는 하나 이상의 단위 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 포함하는 제1 용기 및 단위 용량의 항-SAP 항체를 포함하는 제2 용기를 포함한다.

부품들의 키트는 아밀로이드증의 치료 또는 예방을 위해 하나 이상의 단위 용량의 화학식 (I)의 화합물 및 단위 용량의 항-SAP 항체를 투여하는 것에 관한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 대안적 실시양태에서, 하나 이상의 단위 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물 및 하나 이상의 단위 용량의 DNA 백신을 함유하는 제조 물품, 또는 "부품들의 키트"를 제공한다.

적합한 용기로는 예를 들어, 병, 바이알, 시린지 및 블리스터 팩 등을 포함한다.

WO2011/139917에는 트랜스티레틴 발현의 조정에, 및 트랜스티레틴 아밀로이드증을 치료, 예방, 지연 또는 호전시키는 데 잠재적으로 유용한 항-트랜스티레틴 (항-TTR) 안티센스 올리고뉴클레오티드가 개시되어 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 i) 대상체에게 항-SAP 항체와의 공동 투여로 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계, 및 ii) 대상체에게 치료 유효량의 항-TTR 안티센스 올리고뉴클레오티드를 투여하는 단계를 포함하는, ATTR (트랜스티레틴) 아밀로이드증을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 항-TTR 안티센스 올리고뉴클레오티드는 ISIS 420915이다.

한 실시양태에서, 단계 i) 및 ii)는 순차적으로 수행된다.

한 실시양태에서, 단계 ii)는 단계 i) 이후에 수행된다.

WO2009/040405에는 트랜스티레틴 아밀로이드증의 치료 또는 예방에 유용한, 사량체 형태의 트랜스티레틴을 안정화시키기 위한 작용제가 개시되어 있다.

그러므로, 또 다른 측면에서, 본 발명은 i) 대상체에게 항-SAP 항체와의 공동 투여로 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 단계, 및 ii) 대상체에게 치료 유효량의, WO2009/040405에 기술된 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, ATTR (트랜스티레틴) 아밀로이드증을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 단계 i) 및 ii)는 순차적으로 수행된다.

한 실시양태에서, 단계 ii)는 단계 i) 이후에 수행된다.

일반적 합성 경로

화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 하기 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 용매 (예컨대, 1,4-디옥산), 염기 (예컨대, 탄산칼륨) 및 촉매량의 TBAI (테트라부틸암모늄 아이오다이드)의 존재 하에서 화학식 (II)의 클로로메틸 카르복실레이트와 CPHPC의 반응에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (II)의 클로로메틸 카르복실레이트는 용매 (예컨대, 물, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄) 및 염기 (예컨대, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 탄산나트륨, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘)의 존재 하에서 클로로메틸 술포클로리데이트와 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산의 반응에 의해 제조될 수 있다.

클로로메틸 술포클로리데이트 (이는 또한 클로로메틸 클로로술페이트로도 공지됨) 및 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산은 상업적으로 이용가능하다 (예를 들어, 알드리치(Aldrich) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터).

<반응식 1>

CPHPC는 EP0915088에 개시된 실험적 절차에 따라 합성될 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 실시예는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니라, 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 제조 및 사용하는 것에 관한 지침을 통상의 기술자에게 제공하고자 하는 것이다. 본 발명의 특정 실시양태가 기술되어 있지만, 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어남 없이 다양한 변형 및 수정이 이루어질 수 있다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다.

본 명세서에서 인용된, 특허 및 특허 출원을 포함하나, 이에 제한되지 않는 모든 공개 문헌은, 마치 각각의 개별 공개문헌이 본원에서 완전히 설명된 것처럼 참조로 포함되어 있다고 구체적으로 및 개별적으로 명시되어 있는 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

하기 중간체 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 것이다.

약어

aq. 수성

DCM 디클로로메탄/메틸렌 클로라이드

EtOAc 에틸 아세테이트

h 시간

HCl 염산

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

iPr₂O 이소프로필 에테르

min 분

MS 질량 분광측정법

Na₂SO₄ 황산나트륨

NMR 핵 자기 공명

RT 실온

TBAI 테트라부틸암모늄 아이오다이드

TOF 비행 시간

¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 300 또는 400 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm, 단위)로 기록되었다. 고해상도 질량 스펙트럼은 분석용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 결합된 마이크로매스(Micromass) LCT (TOF) 분광계 상에서 기록하였다. HPLC는 워터스 X-테라(Waters X-Terra) MS C18 칼럼 (3.5 ㎛ 30 x 4.6 mm id) 상에서 0.01 M 물 중 아세트산암모늄 (용매 A) 및 100% 아세토니트릴 (용매 B)로 용리시키며 수행하였고, 이때 40℃에서 1.3 mL/분의 유량으로 하기 용리 구배 0-0.5분 5% B, 0.5-3.75분 5% → 100% B, 3.75-4.5 100% B, 4.5-5 100% → 5% B, 5-5.5 5% B를 이용하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 워터스 LCT 질량 분광계 상에서 전자분무 양성 이온화 [MH⁺ 분자 이온을 제공하는 ES⁺ve] 모드 또는 전자분무 음성 이온화 [(M-H)^- 분자 이온을 제공하는 ES-ve] 모드를 사용하여 기록하였다.

분석용 HPLC는 X셀렉트(XSelect) XP C18 칼럼 (2.5 ㎛ 30 x 4.6 mm id) 상에서 0.1% 물 중 포름산 (용매 A) 및 0.1% 아세토니트릴 중 포름산 (용매 B)으로 용리시키며 수행하였고, 이때 40℃에서 1.8 mL/분의 유량으로 하기 용리 구배 0-3.2분: 5% → 100% B, 3.2-4.0분 100% B를 이용하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 워터스 ZQ 질량 분광계 상에서 전자분무 양성 이온화 [MH⁺ 분자 이온을 제공하는 ES⁺] 모드 또는 전자분무 음성 이온화 [(M-H)^- 분자 이온을 제공하는 ES^-] 모드를 사용하여 기록하였다.

실험

클로로메틸 테트라히드로 -2H-피란-4- 카르복실레이트

기계식 교반기가 구비된 3L 플라스크에 물 (50 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (50 g, 384 mmol)의 현탁액을 채운 다음, 물 (600 mL) 중 Na₂CO₃ (163 g, 1537 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 무색 수용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (12.39 g, 38.4 mmol)를 첨가하였다. DCM (250 mL) 중 클로로메틸 술포클로리데이트 (127 g, 768 mmol)의 용액을 0℃에서 1시간에 걸쳐 격렬한 교반 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 상승되도록 하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 동안 형성된 침전물을 여과하고, 여과물을 DCM (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 모으고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.

황색 유성 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 실리카 패드 (500 g) 상에 로딩하고, 시클로헥산 (1 L) 중 10% EtOAc에 이어서 DCM (250 mL)로 용리시켜 표제 화합물을 연황색 오일 (24 g, 35%)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.74 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.86 (m, 4H).

부산물의 존재로 인해 부차적 피크가 관찰되었다.

(2R,2'R)-비스(((테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)옥시)메틸) 1,1'-아디포일비스(피롤리딘-2-카르복실레이트

기계식 교반기가 구비된 3 L 플라스크에 1,4-디옥산 (200 mL) 중 (2R,2'R)-1,1'-아디포일비스(피롤리딘-2-카르복실산) (30 g, 88 mmol)의 현탁액을 채웠다. K₂CO₃ (30.5 g, 220 mmol)을 교반 현탁액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 80℃로 가열하였다. 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (6.51 g, 17.63 mmol)를 1,4-디옥산 (100 mL) 중에 용해시킨 클로로메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (36.2 g, 203 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 교반한 후, 침전물을 여과하고, 오렌지색 여과물을 상기 제조된 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 80℃에서 8시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 녹이고, NaHCO₃ 수용액 (1 x 100 mL), 아황산나트륨 수용액 (1 x 100 mL), 0.5 N HCl (1 x 50 mL), 물 (1 x 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 식물성 목탄을 사용해 여과에 이어 15분 교반하고, 셀라이트 층 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 검으로서 수득하였고, 이는 결정화되었다. 무정형 고체를 iPr₂O에 녹이고, 여과하여 표제 화합물을 회백색 분말 (28 g, 50.9%)로서 수득하였다.

결정화

최종 정제

여러 배치의 (2R,2'R)-비스(((테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)옥시)메틸) 1,1'-아디포일비스(피롤리딘-2-카르복실레이트) (106 g, 170 mmol)를 모으고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 교반용 자석을 갖춘 2 L 플라스크 내에서 환류 하에 가열하였다. 20분 후, 고체가 용해되었고, 플라스크를 가열 시스템과 분리시키고, 여과하고, 실온으로 자연적으로 냉각시켰다. 온도가 50℃로 떨어졌을 때 약간의 결정이 나타나기 시작하였다. 생성물을 밤새 실온에서 교반없이 정치시켜 결정화 과정을 완결시켰다. 혼합물을 여과하고, iPr₂O (1 x 150 mL) 및 펜탄 (2 x 100 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 생성물을 35℃ 및 5 mbar에서 5시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 분말 (82.5 g, 80%)로서 수득하였다.

LC/MS: m/z 625 [M+H]⁺, Rt 2.68 min.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 4H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 6H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.43 - 1.54 (m, 24H).

회전이성질체의 존재로 인해 일부 부차적 피크가 관찰되었다.

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 173.20, 171.41, 171.21, 79.55, 66.33, 58.53, 46.95, 33.68, 29.11, 28.53, 24.88, 24.20, 22.52.

HRMS: C₃₀H₄₅N₂O₁₂ [M+H]⁺에 대한 m/z 계산치 625.2972, 실측치 625.3010.

XRPD 데이터는 X'셀레레이터(X'Celerator) 검출기를 이용하여 PAN알리티컬 X'퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 분말 회절계, 모델 PW3040/60 상에서 획득하였다. 획득 조건은 방사선: Cu Kα, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 45 mA, 출발 각: 2.0° 2θ, 종료 각: 40.0° 2θ, 스텝 크기: 0.0167° 2θ, 스텝당 시간: 31.75초였다. 수 밀리그램의 샘플 (화학식 (I)의 화합물)을 실리콘 웨이퍼 (제로 배경 플레이트) 상에 탑재하여 얇은 분말 층을 생성함으로써 샘플을 제조하였다.

화학식 (I)의 결정질 고체 화합물의 XRPD 스펙트럼이 도 1에 제시되어 있다.

화학식 (I)의 화합물의 형태 I에 대한 특징적인 XRPD 각 및 d-간격이 하기 표 1에 기록되어 있다. 각 피크 배정에 대한 오차 한계는 대략적으로 ± 0.1° 2θ이다. 피크 강도는 바람직한 배향에 기인하여 샘플마다 다를 수 있다.

피크 위치는 하이스코어(Highscore) 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.

표 1: 화학식 (I)의 화합물의 형태 I에 대한 XRPD 회절각 및 d-간격

추가의 측면에서, 본 발명은 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 제시되어 있는 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 고체로서의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정될 때, 표 1의 피크로부터 선택되는 적어도 9개의 회절각을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 고체로서의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정될 때, 표 1의 피크로부터 선택되는 적어도 8개의 회절각 또는 적어도 7개의 회절각 또는 적어도 6개의 회절각 또는 적어도 5개의 회절각 또는 적어도 4개의 회절각을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 고체로서의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정될 때, 표 1의 피크로부터 선택되는 적어도 3개의 회절각을 포함하는 XRPD 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 고체로서의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.

비교지표 화합물

이하 보고되는 데이터는 화학식 (I)의 화합물을 (2R,2'R)-비스(1-(피발로일옥시)에틸) 1,1'-아디포일비스(피롤리딘-2-카르복실레이트) (비교지표 화합물)와 비교한다.

(2R,2'R)-비스(1-(피발로일옥시)에틸) 1,1'-아디포일비스(피롤리딘-2-카르복실레이트) (또한 (R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에톡시카르보닐]-피롤리딘-1-일}-6-옥소-헥사노일)-피롤리딘-2-카르복실산 1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르로도 공지됨)는 WO2003/051836에 개시된 실험 프로토콜에 따라 합성될 수 있다.

물리화학적 특성

물리적 형태

화학식 (I)의 화합물은 결정질 고체로서 수득가능하다. 그에 반해, 비교지표 화합물은 오일로서 수득된다 (WO2003/051836 참조).

용해도

용해도 결정 프로토콜

기지의 양의 화학식 (I)의 화합물을 적합한 용기 (예컨대, 스크류 캡이 달린 투명 유리 바이알)에 칭량해 넣고, 기지의 부피의 필요한 매질 (예컨대, 인공 위액 (pH 1.6) [SGF], 인공 섭식 상태의 장액 (pH 6.5) [FeSSIF], 인공 공복 상태의 장액 (pH 6.5) [FaSSIF], 물 [정제수], 또는 브리톤-로빈슨(Britton-Robinson) 완충제)을 첨가하였다. 30초 내지 1분 동안 볼텍스 혼합하여 화합물을 매질로 습윤화시켰다. 이어서, 샘플을 시각적으로 관찰함으로써 용해되지 않은 고체가 그대로 남아있는 것을 확인하였다. 샘플을 완만형 혼합기 (예컨대, 롤러 믹서)로 옮겨 놓고, 원하는 시점에 도달할 때까지 교반시켰다. 적절한 시점에 샘플을 시각적으로 재평가하였다. 모든 고체가 용해되었으면, 용해도를 >x mg/mL로 기록하였다 (여기서, x는 사용된 기지의 중량을 사용된 부피로 나눈 값이다). 용해되지 않은 고체가 남아있는 경우에는 샘플 중 일부를 채취하고, 이를 원심분리하여 고체는 제거하고, 투명 상청액은 남겨 두었다. 상청액을 용적식으로 적합한 희석제로 희석하여 분석에 적합한 농도의 분석용 샘플을 제공하였다. 이어서, 상기 희석된 샘플을 적합한 방법, 예컨대, HPLC에 의해 기지의 농도의 표준(들)에 대하여 분석하였다. 이어서, 표준의 농도, 표준의 상대적인 반응 (예컨대, 피크 면적) 및 기술된 분석 샘플, 및 분석 샘플의 희석률에 대한 정보를 사용하여 화합물의 용해도를 계산할 수 있었다.

각종 수성 매질 중의 화학식 (I)의 화합물의 용해도가 하기 표 2에 제시되어 있다.

표 2: 4시간째 되는 시점에서의 물, FeSSIF, FaSSIF 및 SGF 중 화학식 (I)의 화합물의 용해도

그러므로, 화학식 (I)의 화합물은 생물학상 관련된 매질 중에서 고도로 가용성이다.

시토크롬 p450 및 약물-약물 상호작용

화학식 (I)의 화합물 및 비교지표 화합물을 하기 시토크롬 p450 (CYP 450) 검정법으로 평가하였다. 본 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다.

본 검정법은 형광원성 기질을 사용하여, 박토솜(bactosome) 공급원으로부터의 시토크롬 P450 (CYP) 3A4, 2C9, 2C19, 1A2 및 2D6 효소에 대한 억제를 평가하도록 설계하였다. 화합물 (화학식 (I)의 화합물 또는 비교지표 화합물)을 1.65 mM로 메탄올 중에 용해시켰다. 660, 264, 106, 42, 17, 6.8, 2.7, 1.1 및 0.43 μM로 메탄올 중에서 딸 용액을 제조하였다. NaHCO₃ 2% 1 mL당 글루코스-6-포스페이트 (7.8 mg), 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 (6 유닛), NADP (1.7 mg)를 이용하여 NADPH 보조인자를 제조하였다.

기질 제제는 하기와 같았다:

· 7-메톡시-4-트리플루오로메틸 쿠마린-3-아세트산 에틸 에스테르 (FCA): 아세토니트릴 중 12.5 mM

· 에톡시레조루핀 (ER): 아세토니트릴 중 0.05 mM

· 4-메틸아미노메틸-7-메톡시 쿠마린 (MMC): 메탄올 중 2.5 mM

· 3-부티릴-7메톡시 쿠마린 (BMC): DMSO 중 2.5 mM

· 7-벤질옥시퀴놀린 (7BQ): 아세토니트릴 중 2.5 mM

· 디에톡시플루오레세인 (DEF): 아세토니트릴 중 0.1 mM.

1 mL당 단백질 10 mg인 농도로 박토솜 (시펙스(Cypex) 공급원)을 포스페이트 완충제 50 mM (pH 7.4) 중에서 희석시켰다:

· 23.8 mL의 완충제로 희석된 0.33 mL의 박토솜 CYP2C9 및 0.11 mL의 FCA

· 23.6 mL의 완충제로 희석된 0.33 mL의 박토솜 CYP1A2 및 0.275 mL의 ER

· 23.8 mL의 완충제로 희석된 0.33 mL의 박토솜 CYP2D6 및 0.11 mL의 MMC

· 23.8 mL의 완충제로 희석된 0.33 mL의 박토솜 CYP2C19 및 0.11 mL의 BMC

· 23.6 mL의 완충제로 희석된 0.33 mL의 박토솜 CYP3A4H 및 0.275 mL의 7BQ

· 23.6 mL의 완충제로 희석된 0.33 mL의 박토솜 CYP3A4L 및 0.275 mL의 DEF.

미리 인큐베이션시키는 것은 5 μL의 화합물 용액을 220 μL의 희석된 박토솜과 혼합하고, 이를 37℃에서 10분 동안 가온시키는 것으로 이루어졌다. 25 μL의 NADPH를 첨가하여 인큐베이션을 시작하였다. 이어서, 기질 대사물의 형광을 5분 동안 (테칸(Tecan)으로부터의) SAFIRE 장치에서 판독하였다:

· FCA (2C9): 410 nm에서의 여기 및 510 nm에서의 방출

· ER (1A2): 530 nm에서의 여기 및 590 nm에서의 방출

· MMC (2D6): 410 nm에서의 여기 및 485 nm에서의 방출

· BMC (2C19): 410 nm에서의 여기 및 465 nm에서의 방출

· 7BQ (3A4H): 410 nm에서의 여기 및 530 nm에서의 방출

· DEF (3A4L): 485 nm에서의 여기 및 530 nm에서의 방출.

화합물 농도에 대하여 기질 생산 억제를 플롯팅함으로써 IC₅₀ 값을 결정할 수 있었다.

표 3: 화학식 (I)의 화합물 (실시예 1) 및 비교지표 화합물에 의한 시토크롬 p450 효소 억제

재조합 인간 CYP 450을 이용하는 형광 기반 스크리닝 검정법에서, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 모노-에스테르 유도체는 IC₅₀ > 33 μM로 주요 인간 간 시토크롬 P450 (시펙스): CYP3A4-DEF 및 3A4-7BQ의 유의적인 억제를 나타내지 않았다. 다른 이소형도 또한 IC₅₀ > 33 μM로 두 화합물 모두에 의해 유의적으로 억제되지 않았다. 그에 반해, 비교지표 화합물은 CYP3A4-DEF 및 CYP3A4-7BQ의 상당한 억제를 나타내었다.

전신 농도가 하락하는 화합물의 경우, 오직 CYP3A4 억제만이 관련이 있는데, 이는 장 억제만 관련성이 있을 것이기 때문이다 (CYP3A는 장세포에 존재하고, 장세포 1차 통과를 담당한다).

물리적 안정성

물리적 안정성 결정 프로토콜 :

다양한 pH의 완충제 중에서의 화합물의 물리적 안정성을 결정하기 위한 검정법을 설계하였다. 화학식 (I)의 화합물을 DMSO 중에 1 mg/mL로 용해시켰다. K₂HPO₄ 50 mM 및 KH₂PO₄ 50 mM 용액을 혼합하여 pH 6.0, 7.0, 7.5, 8.0의 4가지 완충제를 수득함으로써 포스페이트 완충제 (PBS)를 제조하였다.

안정성 연구는 실온에서 수행하였고, 8 μL의 DMSO 용액을 792 μL의, pH 6.0, 7.0, 7.5 또는 8.0의 PBS 50 mM (1% DMSO)에 첨가함으로써 시작하였다. 75 μL의 혼합물을 0, 1, 2, 4 및 24h째에 채취하고, 내부 표준을 함유하는, 225 μL의 아세토니트릴을 첨가하였다.

2 μL의 샘플을 액체 크로마토그래피 시스템 내로 주입하고, 아센티스(Ascentis) C18 칼럼 (50 x 2.1 mm id, 2.7 ㎛)에서 0.1% 물 중 포름산 (A) 및 0.1% 아세토니트릴 중 포름산 (B)으로 용리시켰고, 이때 50℃에서 0.5 mL/분으로 하기 용리 2분 구배를 이용하였다: 1.2분에 걸쳐 5 → 95% B, 0.6분에 걸쳐 95% B를 및 0.1분 동안 칼럼 재평형화.

샘플은 양성 모드로 전자분무 공급원을 이용한 질량 분광측정법에 의해, 하기 질량 변화를 갖는 것으로 분석되었다:

- 화학식 (I)의 화합물: 625 → 368

- CPHPC의 모노에스테르: 483 → 226

- CPHPC: 341 → 226.

"CPHPC의 모노에스테르"란, 하기 화학식 (III)의 화합물 (R)-1-(6-옥소-6-((R)-2-((((테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)옥시)메톡시)카르보닐)피롤리딘-1-일)헥사노일)피롤리딘-2-카르복실산을 의미한다.

상이한 pH (pH 6 내지 pH 8)에서의 화학식 (I)의 화합물의 가수분해를 평가하였고, 그 결과는 도 2에 제시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물은 pH 7.5 미만인 경우에서의 가수분해에 대해서는 감수성이 더 작은 것으로 보였다. 산성 환경 (pH 7.0 미만)에서 24 h 경과 후, 20% 미만의 화학식 (I)의 화합물이 가수분해되었다.

장 및 간 마이크로솜 가수분해

장 및 간 마이크로솜 검정법 프로토콜

마이크로솜 매트릭스 중 화합물의 안정성을 결정하기 위한 검정법을 설계하였다. 화합물 (화학식 (I)의 화합물)을 1 mg/mL로 DMSO 중에 용해시켰다. 메탄올/물 (50/50) 중에서 30.3 ng/mL로 딸 용액을 제조하였다. (제노테크(Xenotech)로부터의) 마이크로솜을 포스페이트 완충제 50 mM (pH 7.4) 중 1 mL당 0.625 mg 단백질로 희석시켰다.

미리 인큐베이션시키는 것은 마이크로솜 용액 395 μL를 100 μL의 NaHCO₃ (2%)과 함께 37℃에서 7분 동안 가온시키는 것으로 이루어졌다. 5 μL의 딸 용액을 첨가하여 인큐베이션을 시작하였다. 0, 3, 6, 12 및 30분째에 혼합물의 50 μL의 분취량을 채취하고, 내부 표준을 함유하는, 150 μL의 아세토니트릴로 켄칭시켰다.

4000 rpm으로 10분 동안 원심분리한 후, 2 μL의 샘플을 액체 크로마토그래피 시스템 내로 주입하고, 아센티스 C18 칼럼 (50 x 2.1 mm id, 2.7 ㎛) 상에서 0.1% 물 중 포름산 (A) 및 0.1% 아세토니트릴 중 포름산 (B)으로 용리시켰고, 이때 50℃에서 0.5 mL/분으로 하기 2분 용리 구배를 이용하였다: 1.2분에 걸쳐 5 → 95% B, 0.6분에 걸쳐 95% B 및 0.1분 동안 칼럼 재평형화.

· 화학식 (I)의 화합물: 625 → 368

· CPHPC의 모노에스테르: 483 → 226

· CPHPC: 341 → 226.

모체 소멸 비율(%) 뿐만 아니라, 의심되는 대사물, 즉, 모노에스테르 형태 및 2산 형태의 출현 비율(%)을 계산하기 위해 대조군을 제조하였다.

도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 인간 장 마이크로솜에서 심지어 30분 경과 후에도 낮은 비율의 가수분해를 보였으며, 이는 화학식 (I)의 화합물이 상기 소화관에서 과도하게 불안정하지는 않을 것이며, 따라서, 흡수에 이용될 수 있다는 것을 제안한다.

화학식 (I)의 화합물은 장으로부터 장벽을 통해 수송되어, 둘 모두가 순환 SAP 부위인, 혈류 및 간으로 수송된다.

혈액 가수분해 결정 프로토콜

새 혈액 중에서의 화합물의 안정성을 결정하기 위한 검정법을 설계하였다. 화합물 (화학식 (I)의 화합물)을 1 mg/mL로 DMSO 중에 용해시켰다. DMSO 중에서 100 μg/mL로 딸 용액을 제조하였다. 새 혈액을 등장성 완충제 (pH 7.4) 중에서 ½ 희석하였다.

미리 인큐베이션시키는 것은 792 μL의 혈액을 37℃에서 7분 동안 가온시키는 것으로 이루어졌다. 5 μL의 딸 용액을 첨가하여 인큐베이션을 시작하였다. 0, 5, 15, 30 및 60분째에 50 μL의 혼합물을 채취하였다. 50 μL의 물을 샘플에 첨가한 후, 내부 표준을 함유하는, 300 μL의 아세토니트릴로 켄칭시켰다.

4000 rpm으로 10분 동안 원심분리한 후, 2 μL의 샘플을 액체 크로마토그래피 시스템 내로 주입하고, 아센티스 C18 칼럼 (50 x 2.1 mm id, 2.7 ㎛)에서 0.1% 물 중 포름산 (A) 및 0.1% 아세토니트릴 중 포름산 (B)으로 용리시켰고, 이때 50℃에서 0.5 mL/분으로 2분 동안에 걸친 하기 용리 구배를 이용하였다: 1.2분에 걸쳐 5 → 95% B, 0.6분에 걸쳐 95% B 및 0.1분 동안 칼럼 재평형화.

· 화학식 (I)의 화합물: 625 → 368

· CPHPC의 모노에스테르: 483 → 226

· CPHPC: 341 → 226.

인간 혈액에서, 화학식 (I)의 화합물의 CPHPC로의 가수분해가 높은 비율로 관찰되었고 (대략적으로 75%의, CPHPC로의 전환이 60분 이내에 달성되었음), 이는 화학식 (I)의 화합물이 일단 흡수되고 나면, 활성 CPHPC로 절단될 수 있다는 것을 제안한다.

상기 설명된 프로토콜 (장 및 간 마이크로솜 검정법 프로토콜)을 이용하여 시험관내 간 마이크로솜 활성을 평가하였다.

인간 간 마이크로솜에서, 화학식 (I)의 화합물의 CPHPC로의 가수분해가 높은 비율로 관찰되었고 (대략적으로 70%의, CPHPC로의 전환이 30분 이내에 달성되었음), 이는 화학식 (I)의 화합물이 일단 흡수되고 나면, 활성 CPHPC로 절단될 수 있다는 것을 제안한다.

참조 문헌:

Claims

하기 화합물.
제1항에 있어서, 결정질 형태인 화합물.
치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제3항에 있어서, 경구 투여용인 제약 조성물.
항-SAP 항체의 하나 이상의 투여 형태 및 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 하나 이상의 투여 형태를 포함하는 부품들의 키트.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, SAP 고갈에서 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
SAP 고갈에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
아밀로이드증 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물 및 항-SAP 항체.
치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 SAP 고갈이 유익할 수 있는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제12항에 있어서, 질환 또는 장애가 아밀로이드증, 알츠하이머병, 제2형 당뇨 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 질환 또는 장애가 아밀로이드증인 방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 전신 아밀로이드증인 방법.