CN108368095B - 作为sap消耗剂的d-脯氨酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物((2R,2’R)‑双(((四氢‑2H‑吡喃‑4‑羰基)氧基)甲基)1,1’‑己二酰基双(吡咯烷‑2‑甲酸酯)、包含该化合物的药物组合物以及其在治疗其中将获益于消耗血清淀粉样P成分(SAP)的疾病或病症中的用途，所述疾病或病症包括淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
Description
技术领域
本发明涉及化合物(2R,2'R)-双(((四氢-2H-吡喃-4-羰基)氧基)甲基)1,1'-己二酰基双(吡咯烷-2-甲酸酯)、含有所述化合物的药物组合物以及其在治疗其中将获益于消耗血清淀粉样P成分(SAP)的疾病或病症中的用途。
发明背景
血清淀粉样P成分(SAP)是仅由肝脏产生、分子量为127,310Da的正常的、结构未突变的、可溶的、非纤维状的组织型血浆糖蛋白。它由5个相同的25,462Da原聚体组成，所述原聚体以盘状构型以环状五聚对称体非共价缔合。每个亚基由扁平β-果冻卷饼(jellyroll)组成，具有紧密束缚的环连接β链，其在完整五聚体的平面B(结合)表面上含有单个钙依赖性配体结合位点。SAP以通过多价相互作用带来的高亲合力(avidity)结合至所有类型的淀粉样蛋白原纤维。这种严格的钙依赖性相互作用导致在所有类型的全部人淀粉状蛋白沉积物中普遍存在人SAP，并因此命名该蛋白(其中P代表血浆)，即该淀粉样蛋白成分的来源。除了其特异性钙依赖性结合特定配体的能力之外，人SAP的关键性质是该蛋白质本身对蛋白酶解的固有抗性。其与淀粉样蛋白原纤维的亲和结合是相互稳定的，强烈保护了原纤维体外抵抗蛋白酶解和吞噬降解 1 并显著促进淀粉样蛋白的体内持久性 2 。这些观察结果构成了验证SAP在淀粉样变性中作为治疗靶标的基础(MB Pepys&TL Blundell，美国专利6126918，2000年10月3日)。此外，将SAP结合于新生淀粉样蛋白原纤维可强烈促进淀粉样蛋白原纤维生成 3-5 。欧洲专利申请EP 0915088公开了化合物，其是SAP结合至淀粉样蛋白原纤维的竞争性抑制剂，以及它们的制备方法。其中所公开化合物之一是(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]吡咯烷-2-甲酸(CPHPC)。
给药这些针对SAP的回文二价配体导致，一旦给药所述化合物，便从循环中快速且几乎完全地消耗了SAP 6,7 ，如WO2003/013508、美国专利号7,045,499；美国专利号7,691,897；和美国专利号8,173,694中所述。该治疗还减少了与所述淀粉状蛋白沉积物相关的SAP的量，但并不除去所有的SAP 7 。
淀粉样蛋白是主要由特征性蛋白质原纤维 8 以及丰富的蛋白聚糖和糖胺聚糖组成的异常、不溶性的、细胞外沉淀物。大约25种不同的、不相连的、天然可溶的、球状蛋白形成淀粉样蛋白原纤维，其引起不同类型的系统性淀粉样变性但所有的淀粉样蛋白原纤维具有极其相似的形态和相同的交叉-β核心结构。该结构结合刚果红染料分子的有序陈列，其在强交叉偏振光下产生病理性的红绿双折射：淀粉样蛋白的黄金标准诊断准则。一些可溶性的非原纤维的血浆蛋白也可存在于淀粉状蛋白沉积物中，但仅有一种(血清淀粉样P成分(SAP))在所有人淀粉状蛋白沉积物中是普遍存在的，因为其亲合性地、特异性地、钙依赖性地结合至所有类型的淀粉样蛋白原纤维。
淀粉状蛋白沉积物破坏受影响的组织和器官的结构和功能，引起严重的疾病，即淀粉样变性。系统性淀粉样变性是由淀粉状蛋白沉积物引起的罕见的致死性病症，所述淀粉状蛋白沉积物可存在于整个机体的结缔组织和血管壁中，以及主要器官的薄壁组织中，但不存在于脑物质本身中。在局部淀粉样变性中，所述淀粉状蛋白沉积物被限制在单个解剖学位点或单个器官/组织系统中。
脑淀粉样血管病(其中淀粉状蛋白沉积被局限于脑血管壁)是局部淀粉样变性的最常见和重要的形式。其在痴呆的阿尔茨海默病患者和非痴呆个体中引起相当大比例的脑内出血，并因此其本身是导致痴呆的重要原因。
用CPHPC治疗系统性淀粉样变性患者时，一旦给药该药物，便会几乎完全消耗循环的SAP，但是不会除去所有结合至淀粉状蛋白沉积物的SAP7。所述患者在治疗时保持临床稳定，无新的淀粉样蛋白蓄积，且其器官功能得以维持但无淀粉样蛋白的消退，这是由于无法完全去除淀粉样蛋白结合的SAP。由于组织中的淀粉状蛋白沉积物是疾病的直接原因，因此非常需要将它们除去。这种重要的未满足的医疗需求导致发明了治疗淀粉样变性的新方法，其中结合淀粉状蛋白沉积物的SAP被用作抗人SAP抗体的靶点。这种抗体无法被安全或有效地给药至具有正常循环浓度的SAP的患者，因为该抗体将结合血浆中的SAP，从而形成损伤组织的免疫复合物，并且所述抗体将在该过程中被消耗，从而使得它们无法结合淀粉样蛋白中的SAP。但是，先前给药CPHPC会消耗循环中的SAP，使得抗-SAP抗体可被安全地输注并保持可用于结合淀粉状蛋白沉积物中剩余的残留SAP。所述抗体与淀粉样蛋白相连的SAP的结合将活化补体系统并使得巨噬细胞吞噬并破坏该淀粉状蛋白沉积物，从而实现临床益处。
国际专利申请WO2009/000926公开了共同给药从循环中消耗SAP的化合物与SAP的特异性抗体，从而潜在地治疗淀粉样变性的用途。
国际专利申请WO2009/155962公开了小鼠单克隆抗体Abp1并提供了可与消耗循环中的SAP的化合物共同给药以潜在用于治疗淀粉样变性的多种小鼠单克隆抗体的结合和效力数据。
国际专利申请WO2011/107480公开了SAP的特异性抗原结合蛋白，尤其是人源化的抗体，以及它们在治疗与淀粉状蛋白沉积相关的疾病中的潜在用途。
除了淀粉样变性的罕见临床病症(其明确地由细胞外淀粉状蛋白沉积破坏组织结构和功能直接造成)外，淀粉状蛋白沉积物也存在于两种非常常见且重要的疾病中：阿尔茨海默氏病和II型糖尿病。在后面这些疾病中，所述淀粉状蛋白沉积物是显微镜可见的、分别被局限在脑和胰岛中，并且不知道它们是否或如何分别导致神经变性和糖尿病的发病。因此，阿尔茨海默氏病和II型糖尿病不能被分类为淀粉样变性的形式，而应该被认为是淀粉样蛋白相关疾病。然而，淀粉状蛋白沉积物总存在于其中且该沉积物也总含有SAP15-19。阿尔茨海默氏病的脑中还含有另一种类型的异常不溶性原纤维状蛋白质聚集体，其被称为神经原纤维缠结，且SAP与其紧密结合，如同其紧密结合于淀粉样蛋白一样15-19。带有SAP但不是淀粉样蛋白的神经原纤维缠结存在于其他类型痴呆的脑中，包括额颞叶痴呆。
除了并且完全独立于人SAP在淀粉样变性中的作用之外，其结合并进入脑神经元并在体外和体内引起神经元凋亡 9-13 。已经显示，独特的、药物级纯的人SAP 14 破坏突触传递，在体外导致器官型啮齿动物脑切片中异常的成对脉冲比和长期的增强作用。
因此人SAP的脑神经毒性可导致人类中的神经变性9-12,20。该概念与大多数痴呆的常见风险因素增加了对SAP的脑暴露这一事实一致。因此，年龄(一个关键的风险因素)与老化大脑对正常SAP浓度的延长暴露有关，而非穿透性头损伤和脑出血的主要风险因素导致血液进入大脑，从而急剧增加脑SAP含量。在阿尔茨海默氏病中，SAP在脑中的含量异常高，这是因为其结合淀粉状蛋白沉积物和神经原纤维缠结 15-19 。在具有神经原纤维缠结但不具有淀粉状蛋白沉积物的其他痴呆中也可能如此。重要的是，据报道，在痴呆的阿尔茨海默氏病患者中的脑SAP含量比死亡时认知未受损的老年受试者的要高，所述老年受试者在尸体解剖时具有或不具有共存的斑块(plaque)和缠结 20 。脑SAP含量和痴呆 20 之间显著的正相关性与SAP的致病作用一致。
在脑脊液中并与大脑淀粉状蛋白沉积物和神经原纤维缠结结合的SAP的量分别显著低于全身性细胞外液和全身性淀粉状蛋白沉积物中的SAP的量。CPHPC将血浆SAP从正常的20-50mg/L消耗至<0.1mg/L，将患阿尔茨海默氏病患者的CSF SAP浓度从2-30μg/L降低至<0.1μg/L 21 。人SAP仅由肝脏产生并通过血液到达脑 22 。因此CPHPC治疗几乎除去了脑脊液中全部的SAP，并且，由于SAP结合是完全可逆的，因此其还将从脑淀粉状蛋白沉积物和神经原纤维缠结中将SAP除去。此外，在阿尔茨海默氏病患者中，CPHPC进入脑脊液 21 ，其中它还可阻断任何游离SAP与淀粉样蛋白原纤维、神经原纤维缠结和脑神经元的结合。所有的淀粉样蛋白原纤维类型可在体外被蛋白酶和吞噬细胞降解 1 ，并且当它们各自大量的原纤维前体蛋白被充分减少时，系统性淀粉状蛋白沉积物在体内自发地缓慢消退 8 。因此，淀粉样蛋白清除的机制是在体内进行的。人SAP本身是神经细胞毒性的 9-13 ，其不依赖于与淀粉样蛋白的结合，这证明了SAP消耗的潜在的额外的直接益处。
观察到，所有血浆蛋白在体内进入患病或损伤的关节，但是在患有各种不同关节病的患者中，放射性标记的SAP摄取进入没有临床可检测积液的一些关节中。此外，SAP在滑膜积液中的浓度大幅低于通过SAP的分子尺寸所预测的，表明闪烁扫描可视的SAP在溶液中不是游离的而是在关节内确实与实体结构结合。老年人的滑膜、关节软骨和/或关节囊通常含有显微镜可见的淀粉状蛋白沉积物，其与年龄相关而不是与骨关节炎的程度或严重性相关，并且这些沉积物可解释SAP的定位。SAP还在体内和体外紧密结合于暴露的DNA和染色质，以及紧密结合于凋亡细胞。在骨关节炎关节中增加的细胞死亡可因此为SAP沉积提供配体。WO2004/108131公开了通过注射CPHPC((R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]吡咯烷-2-甲酸)来治疗患有骨关节炎的患者，从而缓解骨关节炎症状。
人SAP在体外和体内均紧密结合于所有形式的游离DNA以及染色质。事实上，SAP是唯一以钙依赖性相互作用与DNA特异结合的正常人血浆蛋白 23,24 。相反地，来自一些其他物种(包括小鼠和马)的SAP即便与DNA结合，也是很弱地结合，且狗和兔甚至没有所述SAP基因并因此不产生SAP。其中通过注射编码所述免疫原的DNA而不是注射该免疫原本身实现免疫的DNA疫苗接种已经作为诱导抵抗感染的保护性免疫的非常理想的方法和作为癌症中潜在免疫治疗干预被进行了广泛的研究。但是，尽管DNA免疫在小鼠、狗、兔子和马中是有效的，但是在人中以及在像人一样具有紧密结合至DNA的SAP的牛中一直失败。在DNA免疫起作用的物种中，SAP不与DNA结合或SAP不存在。此外，在转基因表达人SAP并使用CPHPC来消耗SAP的小鼠中的实验证明人SAP的存在阻碍了DNA免疫的效力 25,26 。
SAP结合一些细菌种类，但不与其他细菌种类结合。对于SAP结合的那些致病菌，所述SAP在体外和体内具有强大的抗调理作用(anti-opsonic effect)，导致减少吞噬作用和杀死生物体并因此保护它们避免遭受宿主的先天免疫系统 27 。这种促进感染性和毒性的效应，通过给药抑制SAP与细菌的结合的CPHPC而被消除 27 。SAP还以与患有侵入性念珠菌病的患者组织中的真菌细胞表面的结合的形式存在 28 。该结合反映了在所述病原生物体表面上由真菌蛋白形成的淀粉样蛋白原纤维的存在28。
CPHPC是药理学上有效的，但是其具有约3-5％的极低且易变的口服生物利用度并因此只有通过静脉输注或皮下注射的胃肠外给药才是实现所需SAP消耗的最佳方式。但是大多数针对治疗性SAP消耗的现有和潜在的适应症均需要长期给药。长期静脉内给药是不现实的。尽管长期皮下给药是可行的，但是该注射可引起刺痛不适且其对于一些患者而言是无法忍受的。7
WO2003/051836公开了用于治疗其中消耗SAP具有有益效果的疾病的D-脯氨酸前药。其中所公开的25个实施例大部分以油状物获得；其中仅有5个是固体。在欧专局的申请程序中，提交了针对WO2003/051836的欧洲同族申请(European equivalent)的分案，其权利要求涉及(R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2,2-二甲基-丙酰基氧基)-乙氧基羰基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己酰基)-吡咯烷-2-甲酸1-(2,2-二甲基-丙酰基氧基)-乙酯。提交时，GlaxoSmithKline集团公司(Glaxo集团有限公司)具有与Pentraxin Therapeutics有限公司的许可和研究合作协议，包括针对EP 0915088和WO2003/051836及其相应申请的许可。
因此，需要一种化合物，其能够在口服给药后产生能够有效消耗SAP的量的CPHPC，同时具有适于药物开发的理化性质。
发明内容
令人惊喜地发现，式(I)化合物(2R,2’R)-双(((四氢-2H-吡喃-4-羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基双(吡咯烷-2-甲酸酯)具有适于药物开发的理化性质且能够在口服给药后产生能够有效消耗SAP的量的CPHPC。
因此，在第一方面，本发明提供了式(I)化合物(2R,2’R)-双(((四氢-2H-吡喃-4-羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基双(吡咯烷-2-甲酸酯)：
式(I)化合物在下文中被称为“本发明化合物”。
本发明化合物表现出良好的理化性质且能够在口服给药后产生能够有效消耗SAP的量的CPHPC。
式(I)化合物具有良好的pH溶液稳定性和肠微粒体稳定性，以及低的肝微粒体稳定性，容易产生CPHPC，意味着式(I)化合物在人口服给药时容易产生循环水平的CPHPC。此外，其没有显示与细胞色素p450的任何相互作用，意味着式(I)化合物将不显示CYP450介导的药物-药物相互作用(DDI)。此外，式(I)化合物是高度结晶的，这对活性物质的配制以及药物产品的制造而言是有利的。
使用具有这一特性的化合物可在治疗其中将获益于消耗SAP(血清淀粉样蛋白P成分)的疾病或病症中产生优势，例如在淀粉样变性(包括系统性淀粉样变性和局部淀粉样变性)、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病、骨关节炎、细菌感染、侵袭性念珠菌病和其他真菌感染中，以及在与DNA疫苗给药相结合中产生优势。
在其他方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
在另一方面，提供了本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其用于消耗受试者中的循环SAP。
在另一方面，提供了本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其用于治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症。
在另一方面，提供了治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症的方法。
在另一方面，提供了本发明所述的式(I)化合物或药物组合物在制备用于治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，提供了试剂盒，其包含一种或多种剂型的抗-SAP抗体(特别是公开于WO2011/107480中的抗体)和一种或多种剂型的式(I)化合物。
附图简述
图1：式(I)化合物的晶型I的XRPD谱。
图2：式(I)化合物在pH6、7、7.5和8的磷酸缓冲盐溶液中的体外物理水解作用。
图3：在人微粒体中，式(I)化合物的体外肠微粒体稳定性。“0/3/6/12/30min”是指将样品从混合物中取出进行分析的时间(以分钟计)。
图4：在人血液中，式(I)化合物的体外血液稳定性。“0/5/10/30/60min”是指将样品从混合物中取出进行分析的时间(以分钟计)。
图5：在人肝微粒体中，式(I)化合物的体外肝微粒体稳定性。“0/3/6/12/30min”是指将样品从混合物中取出进行分析的时间(以分钟计)。
发明详述
定义
以下术语旨在具有下文呈现的含义，并且用于理解本发明的描述和范围。
“药学上可接受的”是指由美国联邦政府的管理机构或美国以外的其他国家相应的机构(例如EMA，欧洲药品管理局)批准或可批准的，或列于美国药典或欧洲药典(Ph.Eur.)中。
“治疗有效量”是指当将化合物给药至受试者来治疗疾病或病症时，足以实现针对该疾病的这种治疗的化合物的量。
术语“抗体”以最广泛的含义使用，是指具有免疫球蛋白样结构域的分子且包括单克隆抗体、重组抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、双特异性抗体和异源耦联抗体；和抗原结合片段。本发明抗体活化人补体系统和/或导致淀粉状蛋白沉积物的消退。
应当理解，提及“治疗”包括急性治疗或预防以及减轻确定的症状和/或延迟疾病或病症的发展，且可包括在无症状患者中抑制症状复发。
关于“抗体”的术语“抗-SAP”，即“抗-SAP抗体”，是指一种抗体，其结合于人SAP而不结合或不显著结合于任何其他蛋白，包括密切相关的分子例如C-反应蛋白(CRP)。
术语“CDR”是指互补决定区。本发明所用抗体的CDR是指使用任意熟知的CDR编号方法，包括Kabat、Chothia、AbM和接触方法确定的CDR。
“循环SAP”是指在体外和体内，以游离形式存在于血浆中的SAP且不与组织中的淀粉状蛋白沉积物结合。
药物组合物、给药途径和剂量
为了在治疗中使用式(I)化合物，通常根据标准制药学实践将其配制成药物组合物。
因此，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还提供了制备药物组合物的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体混合。
本发明还提供了包含本发明药物组合物的剂型。
本发明的药物组合物，其可通过在环境温度和大气压下适当地混合来制备，通常适合于口服给药，并因此可为片剂、胶囊、口服液体制剂、粉末、颗粒剂或锭剂的形式。
在一个实施方案中，提供了用于口服给药的本发明药物组合物。
用于口服给药的片剂和胶囊可为单位剂型，且可含有常规载体，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；和可接受的润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。所述片剂可根据常规药学实践中熟知的方法进行包衣。
口服液体制剂可以是例如油性混悬液、非水溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或可为用于在给药前立即与合适的水性或非水载剂重构的干燥产品的形式。这种液体制剂可含有常规添加剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水载剂(其可包括食用油，例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)，并且，如果需要的话，可含有常规矫味剂或着色剂，视情况可含有缓冲盐和甜味剂。口服给药的制剂可被适当地配制以得到活性化合物的控制释放。
在另一实施方案中，所述剂型是片剂或胶囊。
所述组合物可含有0.1-99重量％，优选10-60重量％的活性物质，其取决于给药方法。在治疗上述疾病中所用的化合物的剂量将根据疾病的严重性、患者的体重以及其他类似的因素，以常规方式变化。但是，作为一般指导，合适的单位剂量可为0.05至5000mg、1.0至1000mg或100至600mg，例如100、200或300mg，且这种单位剂量可每天给药一次以上，例如每天给药两次或三次。这种治疗可延续数天、数周、数月或数年。
本发明还提供了本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其用于治疗。
因此，式(I)化合物用于治疗其中将获益于消耗SAP的疾病。
本发明还提供了本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其用于消耗SAP。
本发明进一步提供用于本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其用于治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症。
在另一方面，提供了在受试者中治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症的方法，该方法包括给药治疗有效量的式(I)化合物。
在另一方面，提供了在受试者中治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症的方法，该方法包括给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物。
本发明还提供了在受试者中消耗SAP的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了在受试者中消耗SAP的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物。
许多形式的传染性海绵状脑病(朊病毒疾病)与脑中的淀粉状蛋白沉积物有关，并因此本发明涉及所有这些疾病或病症，包括在人中的变异型克雅病、克雅病本身、库鲁病及各种其他形式的人朊病毒病，以及还包括牛海绵状脑病、长耳鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病和貂的传染性脑病。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病、骨关节炎、细菌感染、侵袭性念珠菌病、传染性海绵状脑病、在人中的变异型克雅病、克雅病、库鲁病、其他的人类朊病毒疾病、牛海绵状脑病、长耳鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病以及貂的传染性脑病，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病、骨关节炎、细菌感染、侵袭性念珠菌病、传染性海绵状脑病、在人中的变异型克雅病、克雅病、库鲁病、其他的人类朊病毒疾病、牛海绵状脑病、长耳鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病以及貂的传染性脑病，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：传染性海绵状脑病、在人中的变异型克雅病、克雅病、库鲁病、牛海绵状脑病、长耳鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病以及貂的传染性脑病，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：传染性海绵状脑病、在人中的变异型克雅病、克雅病、库鲁病、牛海绵状脑病、长耳鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病以及貂的传染性脑病，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症为淀粉样变性，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症为淀粉样变性，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物。
本发明还提供了提高人DNA疫苗的疗效的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了提高人DNA疫苗的疗效的方法，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物。
本发明还提供了式(I)化合物与DNA疫苗组合的用途。
本发明还提供了本发明所述的药物组合物与DNA疫苗组合的用途。
本发明还提供了用于提高人DNA疫苗的疗效的式(I)化合物。
本发明还提供了用于提高人DNA疫苗的疗效的本发明所述的药物组合物。
本发明还提供了式(I)化合物在提高人DNA疫苗的疗效中的用途。
本发明还提供了本发明所述的药物组合物在提高人DNA疫苗的疗效中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物在制备用于提高人DNA疫苗的疗效的药物中的用途。
“提高人DNA疫苗的疗效”是指使得所述DNA疫苗诱导针对由人DNA疫苗编码的免疫原的免疫保护性免疫应答。
所述受试者可为哺乳动物。所述受试者通常是人。
术语“淀粉样变性”包括系统性淀粉样变性(包括，但不限于，AL型淀粉样变性、AA型淀粉样变性、透析性淀粉样变性、ATTR(转甲状腺素蛋白(transthyretin))淀粉样变性、遗传性系统性淀粉样变性)和局部淀粉样变性(包括，但不限于脑淀粉样血管病)。
在另一方面，本发明提供了本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其用于治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症。
在另一方面，本发明提供了本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其用于消耗SAP。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其用于在体内消耗SAP。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了本发明所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其用于治疗淀粉样变性。
在另一方面，本发明提供了本发明所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了本发明所述的药物组合物，其用于治疗淀粉样变性。
在另一方面，本发明提供了本发明所述的式(I)化合物或药物组合物在治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症中的用途。
在另一方面，本发明提供了本发明所述的式(I)化合物或药物组合物在消耗SAP中的用途。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物在治疗选自以下的疾病或病症中的用途：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了本发明所述的药物组合物在治疗选自以下的疾病或病症中的用途：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物在治疗选自以下的疾病或病症中的用途：阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物在治疗淀粉样变性中的用途。
在另一方面，本发明提供了本发明所述的药物组合物在治疗选自以下的疾病或病症中的用途：阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了本发明所述的药物组合物在治疗淀粉样变性中的用途。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物在制备用于消耗SAP的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗选自以下疾病或病症的药物中的用途：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗选自以下的疾病或病症的药物中的用途：阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗淀粉样变性的药物中的用途。
当用于治疗淀粉样变性时，式(I)化合物可与抗-SAP抗体一起给药。
在一个实施方案中，所述抗-SAP抗体结合至人SAP的A面。在一个实施方案中，所述抗-SAP抗体包含存在于WO 11/107480中的SEQ ID NO:28内的重链互补决定区(CDR)和存在于WO 11/107480中的SEQ ID NO:35内的轻链CDR。
在一个实施方案中，所述抗-SAP抗体包含在WO 11/107480中的SEQ ID NO:28的重链可变区和在WO 11/107480中的SEQ ID NO:35的轻链可变区。
在一个实施方案中，所述抗-SAP抗体包含人IgGl或IgG3人恒定域。
在一个实施方案中，所述抗-SAP抗体包含在WO 11/107480中的SEQ ID NO:62的重链和在WO 11/107480中的SEQ ID NO:64的轻链。
在一个实施方案中，所述抗-SAP抗体包含在WO 11/107480中作为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的重链和轻链CDR。
因此，在另一方面，本发明提供了治疗淀粉样变性的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其与抗-SAP抗体共同给药。
在一个实施方案中，给药式(I)化合物以及共同给药抗-SAP抗体是相继的。
这样的相继给药可以在时间上接近(例如同时)或在时间上远离。此外，这些化合物是否以相同的剂型给药也没关系，例如，一种化合物可以静脉内给药，另一种化合物可以口服给药。
在其他实施方案中，首先给药式(I)化合物。在其他实施方案中，当所述受试者中循环SAP的水平已降至低于2mg/L的水平时，给药所述抗-SAP抗体。在一个实施方案中，循环SAP的水平已降至1mg/L或更低的水平。在其他实施方案中，循环SAP的水平已降至0.5mg/L或更低的水平。
循环SAP的水平可使用市售可得的ELISA(酶联免疫吸附测定)试剂盒(例如购自Hycult Biotech的HK331人SAP ELISA试剂盒)进行测定。
在其他实施方案中，给药式(I)化合物5-8天或直至受试者中的SAP循环的水平已降低至低于2mg/L的水平，取其中较后发生的。在一个实施方案中，受试者中的SAP循环的水平已降至1mg/L或更低。在其他实施方案中，受试者中SAP循环的水平已降至0.5mg/L或更低。在其他实施方案中，持续给药式(I)化合物，并且给药200-2000mg(优选250-1000mg，更优选250-600mg)的单剂量抗-SAP抗体，并持续4-6天。这构成了“疗程”–患者可需要多个疗程才能达到所需的治疗效果。他们也可能需要间歇的重复治疗。在一个实施方案中，该疗程根据需要以3-6周的时间间隔重复至少一次。在其他实施方案中，该疗程根据需要以3-6周的时间间隔重复至少一次，然后以6-12个月的时间间隔重复至少一个疗程。
在另一方面，提供了在受试者中治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症的方法，该方法包括给药治疗有效量的式(I)化合物以及共同给药抗-SAP抗体。
在另一方面，提供了在受试者中治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症的方法，该方法包括给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物以及共同给药抗-SAP抗体。
在另一方面，提供了消耗SAP的方法，该方法包括给药治疗有效量的式(I)化合物以及共同给药抗-SAP抗体。
在另一方面，提供了消耗SAP的方法，该方法包括给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物以及共同给药抗-SAP抗体。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)化合物以及共同给药抗-SAP抗体。
本发明还提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎，该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物以及共同给药抗-SAP抗体。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其用于治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，其用于消耗SAP。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物，其用于治疗淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物，其用于治疗系统性淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物，其用于治疗AL型淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物，其用于治疗AA型淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物，其用于治疗透析性淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物，其用于治疗ATTR(转甲状腺素蛋白)淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物，其用于治疗遗传性系统性淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物，其用于治疗局部淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物，其用于治疗脑淀粉样血管病。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物，其用于治疗淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物，其用于治疗系统性淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物，其用于治疗AL型淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物，其用于治疗AA型淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物，其用于治疗透析性淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物，其用于治疗ATTR(转甲状腺素蛋白)淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物，其用于治疗遗传性系统性淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物，其用于治疗局部淀粉样变性。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物，其用于治疗脑淀粉样血管病。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的式(I)化合物或药物组合物在治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症中的用途。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的式(I)化合物或药物组合物在用于消耗SAP中的用途。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物在治疗选自以下疾病或病症中的用途：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物在治疗淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物在治疗系统性淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物在治疗AL型淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物在治疗AA型淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物在治疗透析性淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物在治疗ATTR(转甲状腺素蛋白)淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物在治疗遗传性系统性淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物在治疗局部淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的式(I)化合物在治疗脑淀粉样血管病中的用途。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物在治疗选自以下疾病或病症中的用途：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物在治疗淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物在治疗系统性淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物在治疗AL型淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物在治疗AA型淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物在治疗透析性淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物在治疗ATTR(转甲状腺素蛋白)淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物在治疗遗传性系统性淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物在治疗局部淀粉样变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了与抗-SAP抗体共同给药的本发明所述的药物组合物在治疗脑淀粉样血管病中的用途。
本领域技术人员将理解，本发明所述的式(I)化合物或药物组合物与抗SAP抗体的共同给药应当仅在循环SAP水平已经降低至合适水平时发生。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于消耗SAP的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗选自以下疾病或病症的药物中的用途：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗淀粉样变性的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗系统性淀粉样变性的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗AL型淀粉样变性的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗AA型淀粉样变性的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗透析性淀粉样变性的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗ATTR(转甲状腺素蛋白)淀粉样变性的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗遗传性系统性淀粉样变性的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗局部淀粉样变性的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗体在制备用于治疗脑淀粉样血管病的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是淀粉样变性。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是系统性淀粉样变性。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是AL型淀粉样变性。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是AA型淀粉样变性。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是透析性淀粉样变性。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是ATTR(转甲状腺素蛋白)淀粉样变性。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是遗传性系统性淀粉样变性。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是局部淀粉样变性。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是脑淀粉样血管病。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是II型糖尿病。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是骨关节炎。
在本发明的另一实施方案中，提供了包含一个或多个单位剂量的抗-SAP抗体和一个或多个单位剂量的式(I)化合物的制品，或“试剂盒”部分，其用于治疗淀粉样变性。
在一个实施方案中，所述试剂盒部分包含单位剂量的抗-SAP抗体和一个或多个单位剂量的式(I)化合物。
适当地，将所述试剂盒部分配制用于单独或相继给药所述一个或多个单位剂量的式(I)化合物和单位剂量的所述抗-SAP抗体。
在一个实施方案中，所述试剂盒部分包括一个容器，其含有一个或多个单位剂量的本发明所述的式(I)化合物或药物组合物和单位剂量的所述抗-SAP抗体。
在另一实施方案中，所述试剂盒部分包括第一容器和第二容器，所述第一容器包含一个或多个单位剂量的本发明所述的式(I)化合物或药物组合物，所述第二容器包含单位剂量的所述抗-SAP抗体。
所述试剂盒部分还可包括给药所述一个或多个单位剂量的式(I)化合物和单位剂量的所述抗-SAP抗体以治疗或预防淀粉样变性的说明书。
在本发明的一个替代的实施方案中，提供了含有一个或多个单位剂量的本发明所述的式(I)化合物或药物组合物和一个或多个单位剂量的DNA疫苗的制品或“试剂盒”部分。
合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器和泡罩包装(blister pack)等。
WO2011/139917公开了可用于调节转甲状腺素蛋白的表达以及在治疗、预防、延迟或改善转甲状腺素蛋白淀粉样变性的抗-转甲状腺素蛋白(抗-TTR)反义寡核苷酸。
在另一方面，本发明提供了治疗ATTR(转甲状腺素蛋白)淀粉样变性的方法，该方法包括i)向受试者给药治疗有效量的本发明所述的式(I)化合物或药物组合物并共同给药抗-SAP抗体，和ii)向受试者给药治疗有效量的抗-TTR反义寡核苷酸。
在本发明的一个实施方案中，所述抗-TTR反义寡核苷酸是ISIS 420915。
在一个实施方案中，步骤i)和ii)相继进行。
在一个实施方案中，步骤ii)在步骤i)之后进行。
WO2009/040405公开了用于稳定治疗或预防转甲状腺素蛋白淀粉样变性的四聚体形式的转甲状腺素蛋白的药剂。
因此，在另一方面，本发明提供了治疗ATTR(转甲状腺素蛋白)淀粉样变性的方法，该方法包括i)向受试者给药治疗有效量的本发明所述的式(I)化合物或药物组合物并共同给药抗-SAP抗体，和ii)向受试者给药治疗有效量的公开于WO2009/040405中的药剂。
在一个实施方案中，步骤i)和ii)相继进行。
在一个实施方案中，步骤ii)在步骤i)之后进行。
一般合成途径
式(I)化合物可主要根据反应方案1进行合成。
式(I)化合物可通过式(II)的碳酸氯甲酯与CPHPC在溶剂(例如1,4-二噁烷)、碱(例如碳酸钾)和催化量的TBAI(四丁基碘化铵)的存在下反应而制备。
所述式(II)的碳酸氯甲酯可通过氯磺酸氯甲酯与四氢-2H-吡喃-4-甲酸在溶剂(例如水、二乙醚或二氯甲烷)和碱(例如溴化四丁基铵、碳酸钠、吡啶或二甲基氨基吡啶)的存在下反应进行制备。
氯磺酸氯甲基酯(也称作氯甲基氯磺酸酯)和四氢-2H-吡喃-4-甲酸是市售可得的(例如，购自Sigma Aldrich或Fisher Scientific)。
CPHPC可以根据EP0915088中公开的实验过程合成。
实施例
以下实施例阐述了本发明。该实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。虽然描述了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神的范围的情况下可进行各种改变和修改。
在本说明书中所引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)均引入本发明作为参考，如同每个单独的出版物被具体和单独指明引入本发明作为参考一样，其被视为全文阐述。
以下中间体和实施例描述了本发明化合物的制备。
缩写
aq. 水溶液
DCM 二氯甲烷/亚甲基二氯
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
iPr2O 异丙醚
min 分钟
MS 质谱
Na2SO4 硫酸钠
NMR 核磁共振
RT 室温
TBAI 四丁基碘化铵
TOF 飞行时间
在Bruker 300或400MHz NMR波谱仪上记录1H和13C NMR波谱。化学位移以百万分率(ppm，单位)报告。在与分析型高效液相色谱(HPLC)偶联的Micromass LCT(TOF)质谱仪上记录高分辨率质谱。HPLC是在Waters X-Terra MS C18柱(3.5μm 30x 4.6mm id)上进行的，用0.01M乙酸铵的水溶液(溶剂A)和100％乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-0.5分钟5％B，0.5-3.75分钟5％-100％B，3.75-4.5分钟100％B，4.5-5分钟100％-5％B，5-5.55分钟5％B，以1.3ml/分钟的流速，40℃。质谱(MS)是在Waters LCT质谱仪上记录的，其使用电喷雾正离子化[ES+ve，得到MH+分子离子]或电喷雾负离子[ES-ve，得到(M-H)-分子离子]模式。
分析型HPLC是在XSelect XP C18柱(2.5μm 30x 4.6mm id)上进行的，其用0.1％甲酸的水溶液(溶剂A)和0.1％甲酸的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度0-3.2分钟：5％-100％B，3.2-4.0分钟的100％B，以1.8mL/分钟的流速，在40℃。所述质谱(MS)在Waters ZQ mass质谱仪上记录，其使用电喷雾正离子化[ES+，得到MH+分子离子]或电喷雾负离子[ES-，得到(M-H)-分子离子]模式。
实验
四氢-2H-吡喃-4-甲酸氯甲基酯
向装有机械搅拌器的3L烧瓶中加入四氢-2H-吡喃-4-甲酸(50g,384mmol)在水(50mL)中的悬浮液，然后缓慢加入Na2CO3(163g,1537mmol)的水(600mL)溶液。将无色水溶液冷却至0℃，并加入四丁基溴化铵(12.39g,38.4mmol)。在0℃剧烈搅拌下，经1小时滴加氯磺酸氯甲基酯(127g,768mmol)的DCM(250mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后升至室温并在该温度下搅拌过夜。过滤反应期间形成的沉淀，滤液用DCM(2x300mL)萃取。过滤反应期间形成的沉淀，滤液用DCM(2x 300mL)萃取。收集有机相，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。
将黄色油状残余物溶于DCM(100mL)中，加载到二氧化硅垫(500g)上，并用10％EtOAc的环己烷溶液(1L)、然后用DCM(250mL)洗脱，得到淡黄色油状物的标题化合物(24g,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.74(s,2H),3.97(m,2H),3.45(m,2H),2.64(m,1H),1.86(m,4H).
由于存在副产物，观察到次要峰。
(2R,2’R)-双(((四氢-2H-吡喃-4-羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基双(吡咯烷-2-
甲酸酯)
向装有机械搅拌器的3L烧瓶中加入(2R,2'R)-1,1'-己二酰基双(吡咯烷-2-甲酸)(30g,88mmol)的1,4-二噁烷(200mL)悬浮液。在室温下将K2CO3(30.5g,220mmol)加入到搅拌的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至80℃。将四丁基碘化铵(6.51g,17.63mmol)加入到溶于1,4-二噁烷(100mL)中的四氢-2H-吡喃-4-甲酸氯甲酯(36.2g,203mmol)溶液中。在室温下搅拌10分钟后，过滤沉淀物，在上述制备的反应混合物中用30分钟滴加橙色滤液。在80℃下8小时后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(300mL)中，并用NaHCO3水溶液(1x 100mL)、亚硫酸钠水溶液(1x 100mL)、0.5N HCl(1x 50mL)、水(1x 100mL)和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，然后用植物炭搅拌15分钟，经硅藻土垫过滤，并真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色胶状物，将其结晶。将无定形固体溶于iPr2O中并过滤，得到灰白色粉末的标题化合物(28g,50.9％)。
结晶
最终纯化
收集几批的(2R,2’R)-双(((四氢-2H-吡喃-4-羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基双(吡咯烷-2-甲酸酯)(106g,170mmol)，并将其在乙酸乙酯(200mL)中稀释，并在具有磁力搅拌器的2L烧瓶中加热回流。20分钟后，固体溶解，并将烧瓶从加热系统中取出，过滤并自然冷却至室温。当温度降至50℃时，一些晶体开始出现。将产物在室温放置过夜而不搅拌以完成结晶过程。过滤混合物，依次用iPr2O(1x 150mL)和戊烷(2x 100mL)洗涤。将产物在35℃和5mbar下干燥5小时，得到白色粉末的产物(82.5g,80％)。
LC/MS：m/z 625[M+H]+,Rt 2.68min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.84(d,J＝5.5Hz,2H),5.74(d,J＝5.5Hz,2H),4.46(m,2H),4.01-3.91(m,4H),3.70-3.59(m,2H),3.58-3.38(m,6H),2.67-2.55(m,2H),2.43-1.54(m,24H)。
由于存在旋转异构体，观察到一些次要峰。
13C NMR(100MHz,CDCl3)173.20,171.41,171.21,79.55,66.33,58.53,46.95,33.68,29.11,28.53,24.88,24.20,22.52。
HRMS：m/z计算值：C30H45N2O12[M+H]+625.2972,实测值：625.3010。
XRPD数据在PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪(型号PW3040/60)上使用X’Celerator检测器获取。采集条件是：辐射：Cu Kα，发生器压力：40kV，发生器电流：45mA，起始角：2.0°2θ，终止角：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：31.75秒。通过在硅晶片(零背景板)上安装几毫克的样品(式(I)化合物)来制备该样品，从而形成粉末薄层。
结晶固体形式的式(I)化合物的XRPD谱如图1所示。
式(I)化合物的特征性XRPD角和d-间距记录在表1中。对于每个峰值分配而言，所述误差界限约为±0.1°2θ。由于择优取向，峰强度可随样品而变化。
峰位置使用Highscore软件进行测量。
表1：式(I)化合物的XRPD衍射角和d-间距
在另一方面，本发明提供了结晶形式的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了作为结晶固体的式(I)化合物，其特征在于基本上如图1所示的XRPD谱。
在另一方面，本发明提供了作为结晶固体的式(I)化合物，其特征在于当使用CuKα辐射测量时，XRPD光谱包含选自表1的峰的至少九个衍射角。在另一方面，本发明提供了作为结晶固体的式(I)化合物，其特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，XRPD光谱包含选自表1的峰的至少八个衍射角或者至少七个衍射角或者至少六个衍射角或者至少五个衍射角或者至少四个衍射角。在另一方面，本发明提供了作为结晶固体的式(I)化合物，其特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，XRPD光谱包含选自表1的峰的至少三个衍射角。
对比化合物
下文报道的数据比较了式(I)化合物与(2R,2'R)-双(1-(特戊酰基氧基)乙基)1,1'-己二酰基双(吡咯烷-2-甲酸酯)(对比化合物)。
(2R,2'R)-双(1-(特戊酰基氧基)乙基)1,1'-己二酰基双(吡咯烷-2-甲酸酯)(也称为(R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2,2-二甲基-丙酰基氧基)-乙氧基羰基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己酰基)-吡咯烷-2-甲酸1-(2,2-二甲基-丙酰基氧基)-乙酯)可根据公开于WO2003/051836中的实验方案进行合成。
理化性质
物理形式
式(I)化合物可作为结晶固体获得。相比之下，对比化合物作为油状物获得(参见WO2003/051836)。
溶解度
用于测定溶解度的方案
将已知量的式(I)化合物称重并放到合适的容器中(例如螺旋帽透明玻璃瓶)，并加入已知体积的所需介质(例如模拟胃液pH 1.6[SGF]，模拟进食状态的肠液pH 6.5[FeSSIF]，模拟禁食状态的肠液pH 6.5[FaSSIF]，水[纯净水]或Britton-Robinson缓冲液)。将所述化合物通过涡旋混合30秒到1分钟以用介质润湿。然后肉眼观察该样品以确保仍存在未溶解的固体。将所述样品转移到温和的混合器(例如滚轴混合器)中并搅拌直至达到所需的时间点。在适当的时间，重新肉眼评估该样品。如果所有的固体均溶解，则将溶解度记录为>x mg/ml，其中x是所用的已知重量除以所加入的体积。如果有未溶解的固体剩余，则取出一部分样品并离心以除去固体，留下澄清的上清液。将该上清液用合适的稀释剂进行体积稀释，以提供用于分析的合适浓度的分析样品。然后通过合适的方法(例如HPLC)，对照已知浓度的标准品分析所稀释的样品。然后可使用标准品的浓度、标准品和所述分析样品的相对响应(例如峰面积)以及所述分析样品的稀释度信息来计算所述化合物的溶解度。
式(I)化合物在各种水性介质中的溶解度显示于下表2中。
| 所测介质 | 在4小时时间点的溶解度(mg/ml) |
| SGF | 0.577 |
| FaSSIF | 1.036 |
| FeSSIF | 0.599 |
| 水 | 0.574 |
表2：在4小时的时间点，式(I)化合物在水、FeSSIF、FaSSIF和SGF中的溶解度
因此，式(I)化合物在生物学相关的介质中是高度可溶的。
细胞色素p450和药物-药物相互作用
在下述细胞色素p450(CYP 450)测试中评估式(I)化合物和对比化合物。结果如表3所示。
该测试旨在使用荧光底物来评估对来自bactosomes来源的细胞色素P450(CYP)3A4、2C9、2C19、1A2和2D6酶的抑制。将化合物(式(I)化合物或对比化合物)以1.65mM溶于甲醇中。在660、264、106、42、17、6.8、2.7、1.1和0.43μM的甲醇中制备子溶液。对于每1mLNADPH辅因子，在NaHCO32％中使用葡萄糖-6-磷酸盐(7.8mg)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(6个单位)、NADP(1.7mg)来制备。
底物的制备如下：
7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素-3-乙酸乙酯(FCA)：12.5mM，在乙腈中；
乙氧基试卤灵(ER)：0.05mM，在乙腈中；
4-甲基氨基甲基-7-甲氧基香豆素(MMC)：2.5mM，在甲醇中；
3-丁酰基-7甲氧基香豆素(BMC)：2.5mM，在DMSO中；
7-苄氧基喹啉(7BQ)：2.5mM，在乙腈中；
二乙氧基荧光素(DEF)：0.1mM，在乙腈中。
将每毫升含10mg蛋白的浓度的Bactosomes(Cypex来源)稀释于磷酸盐缓冲液50mMpH7.4中：
·0.33mL的bactosomes CYP2C9用23.8mL的缓冲液和0.11mL的FCA；
·0.33mL的bactosomes CYP1A2用23.6mL的缓冲液和0.275mL的ER；
·0.33mL的bactosomes CYP2D6用23.8mL的缓冲液和0.11mL的MMC；
·0.33mL的bactosomes CYP2C19用23.8mL的缓冲液和0.11mL的BMC；
·0.33mL的bactosomes CYP3A4H用23.6mL的缓冲液和0.275mL的7BQ；
·0.33mL的bactosomes CYP3A4L用23.6mL的缓冲液和0.275mL的DEF。
预培养由以下步骤组成：将5μL的化合物溶液与220μL稀释的bactosomes混合并将其在37℃温热10min。通过加入25μL的NADPH开始培养。然后在SAFIRE仪器(来自Tecan)上读取底物代谢物的荧光，持续5min：
FCA(2C9)：在410nm处激发和在510nm处发射；
ER(1A2)：在530nm处激发和在590nm处发射；
MMC(2D6)：在410nm处激发和在485nm处发射；
BMC(2C19)：在410nm处激发和在465nm处发射；
7BQ(3A4H)：在410nm处激发和在530nm处发射；
DEF(3A4L)：在485nm处激发和在530nm处发射。
通过将化合物浓度对底物产生的抑制绘图，能够确定IC50值。
表3：式(I)化合物(实施例1)和对比化合物对细胞色素p450酶的抑制。
在使用重组的人CYP 450的基于荧光的筛选测试中，式(I)化合物及其单酯衍生物未显示出对主要人类肝细胞色素P450(Cypex)的显著抑制：CYP3A4-DEF和3A4-7BQ的IC50>33μM。其他亚型也未显示出被这两种化合物显著抑制(IC50>33μM)。相比之下，对比化合物显示出显著抑制CYP3A4-DEF和CYP3A4-7BQ。
对于其中全身浓度将变低的化合物而言，仅有CYP3A4抑制是相关的，因为只有肠抑制将是相关的(CYP3A存在于肠细胞中并且其负责肠细胞的首次通过)。
物理稳定性
用于确定物理稳定性的方案：
该测试旨在确定化合物在不同pH的缓冲液中的物理稳定性。将式(I)化合物以1mg/mL溶于DMSO中。通过混合K2HPO4 50mM和KH2PO4 50mM溶液制备磷酸盐缓冲液(PBS)，得到在pH 6.0、7.0、7.5、8.0下的4种缓冲液。
在室温进行稳定性研究，并通过将8μL的DMSO溶液加至在pH 6.0、7.0、7.5或8.0(1％DMSO)的792μL的PBS 50mM中而开始。在0、1、2、4和24h取出75μL的混合物并加入225μL含有内标物的乙腈。
将2μL的样品注入液相色谱系统中并用Ascentis C18柱(50×2.1mm id，2.7μm)以及用0.1％甲酸在水中(A)和0.1％甲酸在乙腈中(B)的溶液洗脱，其使用以下的2min洗脱梯度：5-95％的B持续1.2min，95％B持续0.6min和0.1min重新平衡柱，以0.5mL/min的流速，在50℃。
通过具有电喷雾源的质谱以及在正模式和以下质量转变下分析样品：
-式(I)化合物：625至368；
-CPHPC的单酯：483至226；
-CPHPC：341至226。
“CPHPC的单酯”是指式(III)化合物(R)-1-(6-氧代-6-((R)-2-((((四氢-2H-吡喃-4-羰基)氧基)甲氧基)羰基)吡咯烷-1-基)己酰基)吡咯烷-2-甲酸。
评估式(I)化合物在不同pH(pH6至pH8)的水解作用，结果如图2所示。对于低于7.5的pH，式(I)化合物表现出对水解不太敏感。在酸性条件(pH低于7.0)24小时后，有不到20％的式(I)化合物被水解。
肠和肝微粒体的水解
肠和肝微粒体测试方案
该测试旨在测定化合物在微粒体基质中的稳定性。将化合物(式(I)化合物)以1mg/mL溶于DMSO中。在甲醇/水(50/50)中制备30.3ng/mL的子溶液。将微粒体(购自Xenotech)以每毫升50mM磷酸盐缓冲液pH 7.4中0.625mg蛋白进行稀释。
预培养由以下组成：在37℃将395μL微粒体溶液用100μL NaHCO3(2％)温热7min。通过加入5μL的子溶液开始培养。在0、3、6、12和30min取出50μL等份的混合物并用150μL含有内标物的乙腈淬灭。
在4000rpm离心10分钟后，将2μL样品注入液相色谱系统中并在Ascentis C18柱(50×2.1mm id，2.7μm)上用0.1％甲酸在水中(A)和0.1％甲酸在乙腈中(B)的溶液洗脱，其使用以下2分钟洗脱梯度：5-95％B持续1.2min，95％B持续0.6min和0.1min用于重新平衡柱，以0.5mL/min的流速，在50℃。
通过具有电喷雾源的质谱，以正模式和以下质量转化对样品进行分析：
·式(I)化合物：625至368；
·CPHPC的单酯：483至226；
·CPHPC：341至226。
进行对照以计算母体消失的百分比，以及可疑代谢物(即单酯和二酸形式代谢物)出现的百分比。
从图3可以看出，即使是在30分钟后，式(I)化合物在人肠微粒体中也呈现出低的水解速率，这表明，式(I)化合物在肠中不会过度不稳定并因此可用于吸收。
式(I)化合物通过肠壁从肠中转运出来并运输到血流和肝(循环SAP的两个位点)中。
用于测定血液水解的方案
该测试旨在确定化合物在新鲜血液中的稳定性。将化合物(式(I)化合物)以1mg/mL溶于DMSO中。在DMSO中制备100μg/mL的子溶液。将新鲜血液以1/2稀释于pH 7.4的等渗缓冲液中。
预培养由以下组成：在37℃温热792μL的血液7min。通过加入5μL子溶液开始培养。在0、5、15、30和60min时取出50μL的混合物。将50μL水加至样品中，然后用300μL含有内标物的乙腈淬灭。
以4000rpm离心10分钟后，将2μL样品注入液相色谱系统中并用Ascentis C18柱(50×2.1mm id，2.7μm)和0.1％甲酸在水中(A)和0.1％甲酸在乙腈中(B)的溶液洗脱，使用以下2分钟的洗脱梯度：5-95％B持续1.2min，95％B持续0.6min和0.1min用于重新平衡柱，以0.5mL/min的流速，在50℃。
通过具有电喷雾源的质谱，以正模式和以下质量转化分析样品：
-式(I)化合物：625至368；
-CPHPC的单酯：483至226；
-CPHPC：341至226。
进行对照以计算母体消失的百分比，以及可疑代谢物(即单酯和二酸形式代谢物)出现的百分比。
在人血液中，观察式(I)化合物向CPHPC的高水解率(在60分钟内，达到大约75％转化成CPHPC)，这表明式(I)化合物一旦被吸收，能够被裂解成活性CPHPC。
使用以上详述的方案(肠和肝微粒体分析方案)评估了体外肝微粒体活性。
在人肝微粒体中，观察到式(I)化合物向CPHPC的高水解率(在30分钟内，达到大约70％转化成CPHPC)，这表明式(I)化合物一旦被吸收，能够被裂解成活性CPHPC。
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Claims (13)
1.化合物，其为：
2.根据权利要求1的化合物，其为结晶形式。
3.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或权利要求2的化合物和药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3的药物组合物，其用于口服给药。
5.试剂盒，其包含一种或多种剂型的抗-SAP抗体和一种或多种剂型的权利要求1-4中任一项的化合物或药物组合物。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物或药物组合物，其用于治疗。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物或药物组合物，其用于消耗SAP。
8.根据权利要求1-4中任一项的化合物或药物组合物，其用于治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症。
9.一种组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项的化合物或药物组合物和抗-SAP抗体，所述组合物用于治疗淀粉样变性。
10.根据权利要求1-4中任一项的化合物或药物组合物在制备在受试者中治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述疾病或病症选自：淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
12.根据权利要求10或11的用途，其中所述疾病或病症是淀粉样变性。
13.根据权利要求10-12中任一项的用途，其中所述疾病或病症是系统性淀粉样变性。
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