JPH0768239B2 - （４−イミダゾリル）ピペリジン類およびそれらの調製方法 - Google Patents
（４−イミダゾリル）ピペリジン類およびそれらの調製方法Info
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- JPH0768239B2 JPH0768239B2 JP61064994A JP6499486A JPH0768239B2 JP H0768239 B2 JPH0768239 B2 JP H0768239B2 JP 61064994 A JP61064994 A JP 61064994A JP 6499486 A JP6499486 A JP 6499486A JP H0768239 B2 JPH0768239 B2 JP H0768239B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は（４−イミダゾリル）ピペリジン類、その製法
及び新しい作用機作に連結したそれらの治療上の応用に
関する。
及び新しい作用機作に連結したそれらの治療上の応用に
関する。
（発明の構成および効果） 本発明の化合物は下記一般式に対応するものである： 〔式中、 R1は水素原子或いはメチル基或いはエチル基を表わし、 Ｒは水素原子或いはR2基を表わし、及び R2は１〜６個の炭素原子を有する線状或いは分岐アルキ
ル基、ピペロニル基、３−（１−ベンズイミダゾロニ
ル）プロピル基、 で表わされる基 ｛基中、ｎは０、１、２或いは３であり、Ｘは単一結合
或いは−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、−CO−、−CH＝CH−或
いは であり、及びR3はＨ、CH3、ハロゲン、CN、CF3或いはア
シル基−COR4（R4は１〜６個の炭素原子を有する線状或
いは分岐アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基或いはCH3或いはＦの置換基を有し得るフ
ェニル基である）である）｝、 或いは式 で表わされる基 ｛基中に、ＺはＯ或いはＳ原子或いは二価基NH、Ｎ−CH
3或いはＮ−CNを表わし、及びR5は１〜８個の炭素原子
を有する線状或いは分岐アルキル基、フェニル置換基を
有し得る３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、シクロアルキル（３〜６個の炭素）アルキル（１〜
３個の炭素、線状或いは分岐）基、CH3、ハロゲン或い
はCF3置換基を有し得るフェニル基、フェニルアルキル
（１〜３個の炭素、線状或いは分岐）基或いはナフチル
基、アダマンチル基或いはｐ−トルエンスルホニル基で
ある｝である〕、 並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類。
ル基、ピペロニル基、３−（１−ベンズイミダゾロニ
ル）プロピル基、 で表わされる基 ｛基中、ｎは０、１、２或いは３であり、Ｘは単一結合
或いは−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、−CO−、−CH＝CH−或
いは であり、及びR3はＨ、CH3、ハロゲン、CN、CF3或いはア
シル基−COR4（R4は１〜６個の炭素原子を有する線状或
いは分岐アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基或いはCH3或いはＦの置換基を有し得るフ
ェニル基である）である）｝、 或いは式 で表わされる基 ｛基中に、ＺはＯ或いはＳ原子或いは二価基NH、Ｎ−CH
3或いはＮ−CNを表わし、及びR5は１〜８個の炭素原子
を有する線状或いは分岐アルキル基、フェニル置換基を
有し得る３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、シクロアルキル（３〜６個の炭素）アルキル（１〜
３個の炭素、線状或いは分岐）基、CH3、ハロゲン或い
はCF3置換基を有し得るフェニル基、フェニルアルキル
（１〜３個の炭素、線状或いは分岐）基或いはナフチル
基、アダマンチル基或いはｐ−トルエンスルホニル基で
ある｝である〕、 並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類。
本発明による好ましい化合物群はR2が式 よりなり、Ｚ及びR5が上記と同一の意味を有する一般式
Ｉの化合物群よりなり、特にＺがＯ或いはＳ原子或いは
NH基である化合物よりなる。
Ｉの化合物群よりなり、特にＺがＯ或いはＳ原子或いは
NH基である化合物よりなる。
本発明の化合物は下記一般式で表わされる（４−イミダ
ゾリル）ピペリジン類或いはそれらのアルキル化誘導体
の一つ （式中、R1は式Ｉにおけると同一の意味を有する）をハ
ロゲン化誘導体R2′Ｘ′（R2′は式 で表わされる基以外はR2と同一の意味を有し、及びＸ′
はハロゲンを表わす）、或いはこの後者の場合には一般
式Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−R5の誘導体（茲に、Ｚ及びR5は一般式Ｉ
におけると同様の意味を有する）と反応させ、及び適当
な場合にはその際調製された二置換誘導体（I;R＝R2）
の部分分解を行って対応する一置換誘導体（I;R＝Ｈ）
を得るようにすることにより製造することができる。
ゾリル）ピペリジン類或いはそれらのアルキル化誘導体
の一つ （式中、R1は式Ｉにおけると同一の意味を有する）をハ
ロゲン化誘導体R2′Ｘ′（R2′は式 で表わされる基以外はR2と同一の意味を有し、及びＸ′
はハロゲンを表わす）、或いはこの後者の場合には一般
式Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−R5の誘導体（茲に、Ｚ及びR5は一般式Ｉ
におけると同様の意味を有する）と反応させ、及び適当
な場合にはその際調製された二置換誘導体（I;R＝R2）
の部分分解を行って対応する一置換誘導体（I;R＝Ｈ）
を得るようにすることにより製造することができる。
一般式IIの化合物は公知であり、ピマン（Pyman）の方
法により調製することができる〔ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサィアティ（J.Chem.Soc.）（1911）99,p.66
8〕。
法により調製することができる〔ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサィアティ（J.Chem.Soc.）（1911）99,p.66
8〕。
ハロゲン化誘導体R2′Ｘ′との反応は公知の方法により
例えばジメチルホルムアミドなど極性溶媒中において且
つアルカリ金属炭酸塩或いはアルカリ土類金属炭酸塩な
どの酸に対するアクセプターの存在下において60〜180
℃の温度に加熱することにより行うことができる。
例えばジメチルホルムアミドなど極性溶媒中において且
つアルカリ金属炭酸塩或いはアルカリ土類金属炭酸塩な
どの酸に対するアクセプターの存在下において60〜180
℃の温度に加熱することにより行うことができる。
式Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−R5（特に、ＺがそれぞれＯ及びＳである
場合のイソシアネート及びイソチオシアネート）の誘導
体との反応は公知の方法により例えばトルエンなどの中
性溶媒中において80〜130℃の温度において還流下に行
うことができる。
場合のイソシアネート及びイソチオシアネート）の誘導
体との反応は公知の方法により例えばトルエンなどの中
性溶媒中において80〜130℃の温度において還流下に行
うことができる。
二置換化合物（I;R＝R2）の熱分解は一般的に200℃より
大きい温度（例えば200〜240℃）において且つ減圧下に
おいて加熱及び昇華させて行うことができる。
大きい温度（例えば200〜240℃）において且つ減圧下に
おいて加熱及び昇華させて行うことができる。
以下実施例により本発明を例示する。
実施例１ ４−（１−シクロヘキシルアミノチオカルボニル−４−
ピペリジル）−1H−イミダゾール 1.4g（0.0092モル）の４−（４−ピペリジル）−1H−イ
ミダゾール及び1.42g（0.010モル）のシクロヘキシルイ
ソチオシアネートを100cm3の無水トルエン中で２時間還
流させた。冷却して生成した沈澱を排液し、無水エチル
エーテルで洗浄し、乾燥してトルエン中で再結晶化させ
た。白色粉末、融点（d.）170℃、ｗ＝2g。74％収率。
ピペリジル）−1H−イミダゾール 1.4g（0.0092モル）の４−（４−ピペリジル）−1H−イ
ミダゾール及び1.42g（0.010モル）のシクロヘキシルイ
ソチオシアネートを100cm3の無水トルエン中で２時間還
流させた。冷却して生成した沈澱を排液し、無水エチル
エーテルで洗浄し、乾燥してトルエン中で再結晶化させ
た。白色粉末、融点（d.）170℃、ｗ＝2g。74％収率。
IRスペクトル（KBr）:3240（NH）。主な帯域:2920,284
0,1520,1440,1350,1330,1250,1175,1090,970,830,755及
び695cm-1。
0,1520,1440,1350,1330,1250,1175,1090,970,830,755及
び695cm-1。
NMRスペクトル:DMSO−d6δＨ、イミダゾール:7.45及び
6.66カップリング定数JH2-H5＝0.90Hz。
6.66カップリング定数JH2-H5＝0.90Hz。
δNH＝7.13及び7.05ppm。
δＨピペリジン及びシクロヘキシル:4.61,4.16,2.98、
1.76及び1.20ppm。
1.76及び1.20ppm。
表１における実施例６、７、31、45、46、57及び59〜62
は同様にして調製された。
は同様にして調製された。
実施例２ ４−（１−シクロヘキシルアミノカルボニル−４−ピペ
リジル）−１−シクロヘキシルアミノカルボニル−1H−
イミダゾール 1g（0.0066モル）の４−（４−ピペリジル）−1H−イミ
ダゾール及び1.73g（0.013モル）のシクロヘキシルイソ
シアネートを80cm3の無水トルエン中で１時間還流させ
た。溶液を冷却後、生成した結晶を排液し、無水エチル
エーテルで洗浄し、乾燥してアセトニトリル中で再結晶
化させた。融点192℃、ｗ＝1.8g。収率:67.9％。
リジル）−１−シクロヘキシルアミノカルボニル−1H−
イミダゾール 1g（0.0066モル）の４−（４−ピペリジル）−1H−イミ
ダゾール及び1.73g（0.013モル）のシクロヘキシルイソ
シアネートを80cm3の無水トルエン中で１時間還流させ
た。溶液を冷却後、生成した結晶を排液し、無水エチル
エーテルで洗浄し、乾燥してアセトニトリル中で再結晶
化させた。融点192℃、ｗ＝1.8g。収率:67.9％。
IRスペクトル（KBr）3390及び3210（NH）、1695及び161
0（Ｃ＝Ｏ）。主な帯域:3005,2930,2850,1525,1445,130
5,1255,1150,1025,970,835及び750cm-1。
0（Ｃ＝Ｏ）。主な帯域:3005,2930,2850,1525,1445,130
5,1255,1150,1025,970,835及び750cm-1。
NMRスペクトル:DMSO−d6、δＨ、イミダゾール:8.08及
び7.36ppm。
び7.36ppm。
δNH:（二重項）:7.98及び6.03ppm。
δＨシクロヘキシル及びピペリジン:4.00、3.46、3.4
6、2.68、1.83及び1.30ppm。
6、2.68、1.83及び1.30ppm。
表１の実施例12、13、14、15、16、17、18、19、20及び
21は同様にして合成された。
21は同様にして合成された。
実施例３ ４−（１−シクロヘキシルアミノカルボニル−４−ピペ
リジル）−1H−イミダゾール 実施例２において得られた0.6g（0.0014モル）の４−
（１−シクロヘキシルアミノカルボニル−４−ピペリジ
ル）−１−シクロヘキシルアミノカルボニル−1H−イミ
ダゾールを220℃において５分間加熱し、次いで0.05mmH
g（6.5Pa）下に昇華させた。白色結晶、融点166℃、ｗ
＝0.24g、収率:63％。
リジル）−1H−イミダゾール 実施例２において得られた0.6g（0.0014モル）の４−
（１−シクロヘキシルアミノカルボニル−４−ピペリジ
ル）−１−シクロヘキシルアミノカルボニル−1H−イミ
ダゾールを220℃において５分間加熱し、次いで0.05mmH
g（6.5Pa）下に昇華させた。白色結晶、融点166℃、ｗ
＝0.24g、収率:63％。
IRスペクトル（KBr）:3200（NH）,1610（Ｃ＝Ｏ）。主
な帯域:2920,2850,1530,1440,1365,1235,1140,1015,97
5,825,765及び630cm-1。
な帯域:2920,2850,1530,1440,1365,1235,1140,1015,97
5,825,765及び630cm-1。
NMRスペクトル:DMSO−d6：δＨイミダゾール;7.36及び
6.60ppm。
6.60ppm。
δNH:5.91及び6.00ppm。
δＨシクロヘキシル及びピペリジン:3.90,3.83,2.56,1.
66及び1.10ppm。
66及び1.10ppm。
実施例８〜11及び58（表１）も同様にして調製した。
実施例４ ４−〔１−（４−シクロプロピルカルボニルフェニル）
−４−ピペリジル〕−1H−イミダゾール 3g（0.019モル）の４−（４−ピペリジル）−1H−イミ
ダゾールと3.39g（0.016モル）のγ−クロロ−ｐ−フル
オロブチロフェノンを70cm3のジメチルホルムアミド中
で５分間撹拌し、次いで4g（0.037モル）の炭酸ナトリ
ウム及び0.2g（0.0012モル）のヨウ化カリウムを添加
し、溶液を３時間160℃に維持した。冷却後、溶液を200
cm3の水に注ぎ１時間撹拌した。生成した沈澱を排液
し、水洗し、乾燥してアセトニトリル中で再結晶化させ
た。
−４−ピペリジル〕−1H−イミダゾール 3g（0.019モル）の４−（４−ピペリジル）−1H−イミ
ダゾールと3.39g（0.016モル）のγ−クロロ−ｐ−フル
オロブチロフェノンを70cm3のジメチルホルムアミド中
で５分間撹拌し、次いで4g（0.037モル）の炭酸ナトリ
ウム及び0.2g（0.0012モル）のヨウ化カリウムを添加
し、溶液を３時間160℃に維持した。冷却後、溶液を200
cm3の水に注ぎ１時間撹拌した。生成した沈澱を排液
し、水洗し、乾燥してアセトニトリル中で再結晶化させ
た。
黄色粉末、融点198℃、ｗ＝0.6g。
収率:11％。
IRスペクトル（KBr）:3070（NH）,1640（Ｃ＝Ｏ）、主
な帯域:2920,2820,1595,1385,1230,1100,1035,990,830
及び765cm-1。
な帯域:2920,2820,1595,1385,1230,1100,1035,990,830
及び765cm-1。
NMRスペクトル:DMSO−d6δフェニル:7.86及び6.95ppm。
δイミダゾール:7.45及び6.70ppm。
δ（NH）:4.46ppm;ピペリジン：複合体、3.96,3.33,2.8
及び1.8ppm。
及び1.8ppm。
δシクロプロピル:0.93ppm。
実施例５ ４−〔１−（４−プロピオニルフェニル）−４−ピペリ
ジル〕−1H−イミダゾール 3g（0.019モル）の４−（４−ピペリジル）−1H−イミ
ダゾールと2.88g（0.019モル）のパラ−フルオロプロピ
オフェノンを70cm3のジメチルホルムアミド中で５分間
撹拌した。4g（0.037モル）の炭酸二ナトリウムと0.2g
（0.0012モル）のヨウ化カルシウムを添加し、溶液を３
時間160℃に維持した。冷却後溶液を200cm3の水中に注
ぎ、１時間撹拌した。生成した沈澱を排液し、水洗し、
乾燥し、アセトニトリル中で再結晶化させた。
ジル〕−1H−イミダゾール 3g（0.019モル）の４−（４−ピペリジル）−1H−イミ
ダゾールと2.88g（0.019モル）のパラ−フルオロプロピ
オフェノンを70cm3のジメチルホルムアミド中で５分間
撹拌した。4g（0.037モル）の炭酸二ナトリウムと0.2g
（0.0012モル）のヨウ化カルシウムを添加し、溶液を３
時間160℃に維持した。冷却後溶液を200cm3の水中に注
ぎ、１時間撹拌した。生成した沈澱を排液し、水洗し、
乾燥し、アセトニトリル中で再結晶化させた。
黄色粉末、融点210℃。収率:13％。
表１中の実施例22、23、24、25及び26は同様にして調製
した。
した。
実施例27 １−（ｐ−フルオロベンジル）−４−（４−イミダゾリ
ル）ピペリジン 75cm3のジメチルホルムアミド中の1.5gの４−（４−イ
ミダゾリル）ピペリジンの溶液に2gの炭酸カリウム及び
1.5gのｐ−フルオロベンジルクロライドを添加した。混
合物を次いで80℃に撹拌しながら２時間加熱した。混合
物を過し、液を減圧下に蒸発させた。残渣をアセト
ニトリル中で再結晶化させた。
ル）ピペリジン 75cm3のジメチルホルムアミド中の1.5gの４−（４−イ
ミダゾリル）ピペリジンの溶液に2gの炭酸カリウム及び
1.5gのｐ−フルオロベンジルクロライドを添加した。混
合物を次いで80℃に撹拌しながら２時間加熱した。混合
物を過し、液を減圧下に蒸発させた。残渣をアセト
ニトリル中で再結晶化させた。
白色結晶、融点232℃。収率:70％、 C15H18FN3（Ｍ＝259.02）。
表１中の実施例28〜30、32〜44及び47〜56を同様にして
調製した。
調製した。
前記実施例の化合物及び具体例として与えられた一般式
Ｉのその他の化合物を下記表１に掲げる。
Ｉのその他の化合物を下記表１に掲げる。
ピペリジンは実施例１〜58においてはイミダゾールに関
して４位にあり、その他の実施例（＊）においては３位
にある。
して４位にあり、その他の実施例（＊）においては３位
にある。
これらの化合物は次に示す溶媒を用いて精製された： （ａ） 0.05mm（6.5.Pa）において240℃での昇華によ
る精製。
る精製。
（ｂ） 0.05mmにおいて210℃〜220℃での昇華による精
製。
製。
（ｃ） 0.05mmにおいて200℃での昇華による精製。
（ｄ） 0.05mmにおいて200℃での昇華による精製。
薬理学的研究 本発明の化合物の薬理学的研究は大脳ヒスタミンの放出
をコントロールするH3ヒスタミン作動性のレセプターの
遮断をin vitroで示すこと、及び大脳ヒスタミンの更新
速度における増大をin vivoで示すことを初めて可能に
し、これらの効果は特に向精神作用を確立するものであ
る。
をコントロールするH3ヒスタミン作動性のレセプターの
遮断をin vitroで示すこと、及び大脳ヒスタミンの更新
速度における増大をin vivoで示すことを初めて可能に
し、これらの効果は特に向精神作用を確立するものであ
る。
Ｉ−急性毒性 マウスにおける死亡率の決定は試験化合物の増大する投
与量の単一静脈内投与に従って観察された。
与量の単一静脈内投与に従って観察された。
研究された全ての化合物についてL.D.50は100mg/kg（i.
p.）よりも大きかった。例えば、誘導体No.1のそれは１
時間後に100mg/kgであった。
p.）よりも大きかった。例えば、誘導体No.1のそれは１
時間後に100mg/kgであった。
II−ラットの脳の切片の脱分極により誘発された（3H）
ヒスタミンの放出をコントロールするH3レセプターのヒ
スタミン刺戟の拮抗 アラン等（Arrang et al.）により説明されている方法
〔ネイチャー（Nature）1983,302:838-837〕を雄ウィス
ターラット（180〜200g）（IFFA-CREDO、フランス）の
大脳皮質の切片（0.3mm厚）について用いた。
ヒスタミンの放出をコントロールするH3レセプターのヒ
スタミン刺戟の拮抗 アラン等（Arrang et al.）により説明されている方法
〔ネイチャー（Nature）1983,302:838-837〕を雄ウィス
ターラット（180〜200g）（IFFA-CREDO、フランス）の
大脳皮質の切片（0.3mm厚）について用いた。
外因性ヒスタミン（１μＭ濃度において）は約60％の放
出の抑制をもたらす。この効果は増大する濃度で添加さ
れるH3拮抗剤の存在下において徐々に逆転される。外因
性ヒスタミンの効果が半分減少されるこれらの拮抗剤の
濃度（IC50）を求め、次いで見掛け上の抑制定数（Ki）
をヒスタミンの50％有効濃度（EC50＝0.13μＭ）を考慮
に入れながらチェン及びフルソッフ（Cheng and Prusso
f）〔バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem.Pha
rmacol.）1973、22、3099-3108〕に従って計算した。結
果を下記の表２に掲げる。更に、幾つかの化合物につい
て外因性ヒスタミンの濃度を増大することにより抑制を
完全に克服することができることが立証された。
出の抑制をもたらす。この効果は増大する濃度で添加さ
れるH3拮抗剤の存在下において徐々に逆転される。外因
性ヒスタミンの効果が半分減少されるこれらの拮抗剤の
濃度（IC50）を求め、次いで見掛け上の抑制定数（Ki）
をヒスタミンの50％有効濃度（EC50＝0.13μＭ）を考慮
に入れながらチェン及びフルソッフ（Cheng and Prusso
f）〔バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem.Pha
rmacol.）1973、22、3099-3108〕に従って計算した。結
果を下記の表２に掲げる。更に、幾つかの化合物につい
て外因性ヒスタミンの濃度を増大することにより抑制を
完全に克服することができることが立証された。
III−大脳ヒスタミンの更新速度に対するH3拮抗剤の効
果 ラットの大脳皮質におけるヒスタミンの更新速度をその
合成のα−フルオロメチルヒスチジン（α−FMH）の遮
断後のヒスタミン濃度の減少、その合成酵素の不可逆的
抑制剤、ヒスチジンカルボキシラーゼの研究により推定
した。
果 ラットの大脳皮質におけるヒスタミンの更新速度をその
合成のα−フルオロメチルヒスチジン（α−FMH）の遮
断後のヒスタミン濃度の減少、その合成酵素の不可逆的
抑制剤、ヒスチジンカルボキシラーゼの研究により推定
した。
80〜100gの体重の雄のラットに腹腔内でα−フルオロメ
チルヒスチジン及び試験化合物を同時にそれぞれ20mg/k
gの投与量で受取らせた。１時間後動物を殺し、大脳皮
質を迅速に取出し、10容の0.32Mスクロース内でホモジ
ナイズさせた。得られたホモジネートを最初は104ｇ・
分の遠心分離、及び２番目は２×105ｇ・分の２回の逐
次遠心分離にかけ、シナプトゾームに富んだ画分を沈澱
させた〔ホィッテーカー、マイケルソン及びカークラン
ド（Whittaker,Michaelson and Kirkland）、バイオケ
ミカル・ジャーナル（Biochem.J.）、1967、90、293-30
5〕。この画分を10容の20mMリン酸（K2/K）緩衝液、pH
7.8に再懸濁及び超音波で処理後、アリコート部分をヒ
スチジンデカルボキシラーゼ活性の分析を引続き行うた
めに凍結し〔バウドリー、マルトレス及びシュワルツ
（Baudry,Martres and Schwartz）、J.Neurochem.,21,1
301-1309、1973〕、及びもう一つの部分を95℃で10分間
加熱した後104ｇ・分において遠心分離させた。内因性
ヒスタミンはラットの腎臓から生成した酵素、ヒスタミ
ンＮ−メチルトランスフェラーゼ、及びトリチューム化
されたメチル基供与体、Ｓ−アデノシルメチオニンによ
りヒスタミンをトリチウム化NWメチルヒスタミンに転換
することを可能にする放射酵素アッセイにより上澄液中
において求められた。その際形成されたNW−メチルヒス
タミンをアルカリ性媒体中においてクロロホルム中に選
択的に抽出してトリチウム化生成物を液体シンチレーシ
ョンにより測定した〔テイラー及びスナイダー（Taylor
and Snyder）、J.Pharmacol.Exp.Ther.,137、619-63
3、1971〕。ヒスタミンの更新速度をα−フルオロメチ
ルヒスチジンの投与前後のその濃度の差から計算した。
チルヒスチジン及び試験化合物を同時にそれぞれ20mg/k
gの投与量で受取らせた。１時間後動物を殺し、大脳皮
質を迅速に取出し、10容の0.32Mスクロース内でホモジ
ナイズさせた。得られたホモジネートを最初は104ｇ・
分の遠心分離、及び２番目は２×105ｇ・分の２回の逐
次遠心分離にかけ、シナプトゾームに富んだ画分を沈澱
させた〔ホィッテーカー、マイケルソン及びカークラン
ド（Whittaker,Michaelson and Kirkland）、バイオケ
ミカル・ジャーナル（Biochem.J.）、1967、90、293-30
5〕。この画分を10容の20mMリン酸（K2/K）緩衝液、pH
7.8に再懸濁及び超音波で処理後、アリコート部分をヒ
スチジンデカルボキシラーゼ活性の分析を引続き行うた
めに凍結し〔バウドリー、マルトレス及びシュワルツ
（Baudry,Martres and Schwartz）、J.Neurochem.,21,1
301-1309、1973〕、及びもう一つの部分を95℃で10分間
加熱した後104ｇ・分において遠心分離させた。内因性
ヒスタミンはラットの腎臓から生成した酵素、ヒスタミ
ンＮ−メチルトランスフェラーゼ、及びトリチューム化
されたメチル基供与体、Ｓ−アデノシルメチオニンによ
りヒスタミンをトリチウム化NWメチルヒスタミンに転換
することを可能にする放射酵素アッセイにより上澄液中
において求められた。その際形成されたNW−メチルヒス
タミンをアルカリ性媒体中においてクロロホルム中に選
択的に抽出してトリチウム化生成物を液体シンチレーシ
ョンにより測定した〔テイラー及びスナイダー（Taylor
and Snyder）、J.Pharmacol.Exp.Ther.,137、619-63
3、1971〕。ヒスタミンの更新速度をα−フルオロメチ
ルヒスチジンの投与前後のその濃度の差から計算した。
対照例においては、これらの速度はH3−レセプター拮抗
剤の処理後の約30ng/g/hに対比した15ng/g/hに対応する
（表３）。
剤の処理後の約30ng/g/hに対比した15ng/g/hに対応する
（表３）。
更に、20mg/kgの投与量において単独で投与された実施
例１の誘導体はシナプトゾーム画分におけるヒスタミン
濃度の有意的な降下を誘発する。
例１の誘導体はシナプトゾーム画分におけるヒスタミン
濃度の有意的な降下を誘発する。
これらの研究の結果は低い毒性、H3ヒスタミンレセプタ
ーに対する有利な拮抗的特性及び本発明の誘導体により
示される大脳ヒスタミンの更新速度を増大する能力を示
し、これらの特性はそれらの化合物を人及び獣医学にお
いて有用であるこの種の初めての化合物とするものであ
る。それらの治療上の応用は特にその機能がH3ヒスタミ
ンレセプターにより制御されている中枢神経系及び抹消
器官に関連するものである。
ーに対する有利な拮抗的特性及び本発明の誘導体により
示される大脳ヒスタミンの更新速度を増大する能力を示
し、これらの特性はそれらの化合物を人及び獣医学にお
いて有用であるこの種の初めての化合物とするものであ
る。それらの治療上の応用は特にその機能がH3ヒスタミ
ンレセプターにより制御されている中枢神経系及び抹消
器官に関連するものである。
本発明の薬品は人に経口的、経舌的、経鼻的、直腸内及
び腸管外的に投与することが出来、活性成分を治療上適
当な賦形剤或いは稀釈液と組合わすことができる。
び腸管外的に投与することが出来、活性成分を治療上適
当な賦形剤或いは稀釈液と組合わすことができる。
各単位投与量は0.5〜100mgの活性成分を含むのが有利で
あり、毎日の投与量は0.5〜200mgの活性成分の範囲で変
り得る。
あり、毎日の投与量は0.5〜200mgの活性成分の範囲で変
り得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 999999999 ソシエテ シビル ビオプロジエ フランス国，75003 パリ，リユ デ フ ラン−ブルジヨワ 30 (72)発明者 ミシエル アラン フランス国，92290 シヤトウネーマラブ リ，リユ デ プレ オ 30 (72)発明者 モニク ガルバール フランス国，75017 パリ，リユ テオド ール ドウ バンビル 10 (72)発明者 ジヤン−シヤルル，モーリス ランスロ フランス国，14400 トウール アン ベ サン，ル ブール（番地なし) (72)発明者 ジヤンヌ−マリー レコントウ フランス国，75003 パリ，リユ デ フ ラン−ブルジヨワ 30 (72)発明者 マクス−フエルナン ロバ フランス国，14000 ケーン，リユ ドユ ペール サンソン 12 (72)発明者 ジヤン−シヤルル シユバルツ フランス国，75014 パリ，ビイラ セラ ９
Claims (12)
- 【請求項１】下記一般式Ｉで表わされる化合物： 〔式中、 R1は水素原子或いはメチル基或いはエチル基を表わし、 Ｒは水素原子或いはR2基を表わし、及び R2は１〜６個の炭素原子を有する線状或いは分岐アルキ
ル基、ピペロニル基、３−（１−ベンズイミダゾロニ
ル）プロピル基、 で表わされる基 ｛基中、ｎは0,1,2或いは３であり、Ｘは単一結合或い
は選択的に−Ｏ−，−Ｓ−，−NH−，−CO−，−CH＝CH
−或いは であり、及びR3はH,CH3、ハロゲン、CN,CF3或いはアシ
ル基−COR4（R4は１〜６個の炭素原子を有する線状或い
は分岐アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基或いはCH3或いはＦの置換基を有し得るフェ
ニル基である）｝、 或いは式 で表わされる ｛基中、ＺはＯ或いはＳ原子或いは二価基NH,N−CH3或
いはＮ−CNを表わし、及びR5は１〜８個の炭素原子を有
する線状或いは分岐アルキル基、フェニル置換基を有し
得る３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シ
クロアルキル（３〜６個の炭素）アルキル（１〜３個の
炭素、線状或いは分岐）基、CH3、ハロゲン或いはCF3置
換基を有し得るフェニル基、フェニルアルキル（１〜３
個の炭素、線状或いは分岐）基或いはナフチル基、アダ
マンチル基或いはｐ−トルエンスルホニル基｝〕、 並びにそれらの薬学的に許容可能な塩類。 - 【請求項２】R2が一般式Ｉにおけると同一の意味を有す
る式 で表わされる基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項３】ＺがＯ或いはＳ或いはNH基である特許請求
の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項４】４−（１−シクロヘキシルアミノチオカル
ボニル−４−ピペリジル）−1H−イミダゾールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】４−（１−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル−４−ピペリジル）−１−シクロヘキシルアミノカル
ボニル−1H−イミダゾールである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項６】４−（１−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル−４−ピペリジル）−1H−イミダゾールである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】４−〔１−（４−シクロプロピルカルボニ
ルフェニル）−４−ピペリジル〕−1H−イミダゾールで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項８】４−〔１−（１−アダマンチルアミノチオ
カルボニル）−４−ピペリジル〕−1H−イミダゾールで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項９】４−〔１−（ｍ−フルオロフェニルアミノ
カルボニル）−４−ピペリジル〕−1H−イミダゾールで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１０】４−〔１−（α−メチルベンジルアミノ
カルボニル）−４−ピペリジル〕−１−（α−メチルベ
ンジルアミノカルボニル）−1H−イミダゾールである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１１】下記一般式I: 〔式中、 R1は水素原子或いはメチル基或いはエチル基を表わし、 Ｒは水素原子或いはR2基を表わし、及び R2は１〜６個の炭素原子を有する線状或いは分岐アルキ
ル基、ピペロニル基、３−（１−ベンズイミダゾロニ
ル）プロピル基、 で表わされる基 ｛基中、ｎは0,1,2或いは３であり、Ｘは単一結合或い
は選択的に−Ｏ−，−Ｓ−，−NH−，−CO−，−CH＝CH
−或いは であり、及びR3はH,CH3、ハロゲン、CN,CF3或いはアシ
ル基−COR4（R4は１〜６個の炭素原子を有する線状或い
は分岐アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基或いはCH3或いはＦの置換基を有し得るフェ
ニル基である）｝、 或いは式 で表わされる基 ｛基中、ＺはＯ或いはＳ原子或いは二価基NH,N−CH3或
いはＮ−CNを表わし、及びR5は１〜８個の炭素原子を有
する線状或いは分岐アルキル基、フェニル置換基を有し
得る３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シ
クロアルキル（３〜６個の炭素）アルキル（１〜３個の
炭素、線状或いは分岐）基、CH3、ハロゲン或いはCF3置
換基を有し得るフェニル基、フェニルアルキル（１〜３
個の炭素、線状或いは分岐）基或いはナフチル基、アダ
マンチル基或いはｐ−トルエンスルホニル基｝〕 で表わされる化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な
塩類の製造方法であって、 下記一般式で表わされる４−（４−イミダゾリル）ピペ
リジン或いはそのアルキル化誘導体の一種 （式中、R1は式Ｉにおけると同一の意味を有する） をハロゲン化誘導体R2′Ｘ′（R2′は式 で表わされる基以外はR2と同一の意味を有し、及びＸ′
はハロゲンを表わす）、或いはこの後者の場合には一般
式Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−R5の誘導体（ここに、Ｚ及びR5は一般式
Ｉにおけると同様の意味を有する）と反応させ、及び適
当な場合にはその際調製された二置換誘導体（I;R＝
R2）の部分分解を行って対応する一置換誘導体（I;R＝
Ｈ）を得るようにすることを特徴とする前記方法。 - 【請求項１２】下記一般式I: 〔式中、 R1は水素原子或いはメチル基或いはエチル基を表わし、 Ｒは水素原子或いはR2基を表わし、及び R2は１〜６個の炭素原子を有する線状或いは分岐アルキ
ル基、ピペロニル基、３−（１−ベンズイミダゾロニ
ル）プロピル基、 で表わされる基 ｛基中、ｎは0,1,2或いは３であり、Ｘは単一結合或い
は選択的に−Ｏ−，−Ｓ−，−NH−，−CO−，−CH＝CH
−或いは であり、及びR3はH,CH3、ハロゲン、CN,CF3或いはアシ
ル基−COR4（R4は１〜６個の炭素原子を有する線状或い
は分岐アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基或いはCH3或いはＦの置換基を有し得るフェ
ニル基である）｝、 或いは式 で表わされる基 ｛基中、ＺはＯ或いはＳ原子或いは二価基NH,N−CH3或
いはＮ−CNを表わし、及びR5は１〜８個の炭素原子を有
する線状或いは分岐アルキル基、フェニル置換基を有し
得る３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シ
クロアルキル（３〜６個の炭素）アルキル（１〜３個の
炭素、線状或いは分岐）基、CH3、ハロゲン或いはCF3置
換基を有し得るフェニル基、フェニルアルキル（１〜３
個の炭素、線状或いは分岐）基或いはナフチル基、アダ
マンチル基或いはｐ−トルエンスルホニル基｝〕、 で表わされる化合物またはそれらの薬学的に許容可能な
塩類及び治療上適合可能な賦形剤或いは稀釈剤を含んで
なる向精神薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8504496 | 1985-03-26 | ||
| FR8504496A FR2579596B1 (fr) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61267574A JPS61267574A (ja) | 1986-11-27 |
| JPH0768239B2 true JPH0768239B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=9317596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61064994A Expired - Lifetime JPH0768239B2 (ja) | 1985-03-26 | 1986-03-25 | （４−イミダゾリル）ピペリジン類およびそれらの調製方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0197840B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0768239B2 (ja) |
| DE (1) | DE3673047D1 (ja) |
| ES (1) | ES8703867A1 (ja) |
| FR (1) | FR2579596B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE69205287T2 (de) * | 1991-12-18 | 1996-03-14 | Schering Corp | Imidazolylalkyl- piperazin und -diazepin derivate als histamin h3 agonisten/antagonisten. |
| ES2089782T3 (es) * | 1991-12-18 | 1996-10-01 | Schering Corp | Imidazolalquilo sustituido con un anillo heterociclico que contiene nitrogeno de seis elementos. |
| US5932596A (en) * | 1991-12-18 | 1999-08-03 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing nitrogen containing heterocyclic ring |
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| US5486526A (en) * | 1992-04-01 | 1996-01-23 | The University Of Toledo | Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof |
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| FR2696177B1 (fr) * | 1992-09-28 | 1995-05-12 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
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