KR20080040692A - 단백질 키나제 억제제로서의 2-아미노아릴 피리딘 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서의 2-아미노아릴 피리딘 Download PDF

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데이비드 제이. 오게리
제임스 이. 타버
칭홍 푸
미하엘 빅토르 보론코프
도안 하클리
마이클 이. 메르츠맨
마리안느 칼슨
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렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
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Abstract

하기 화학식 I의 아릴 피리딘, 그를 포함하는 조성물, 및 단백질 키나제 관련 장애에 있어서의 그의 용도가 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112008008545936-PCT00016
아릴 피리딘, 단백질 키나제, 암, 면역결핍, 과민반응성 장애, 위장관 장애

Description

단백질 키나제 억제제로서의 2-아미노아릴 피리딘 {2-AMINOARYL PYRIDINES AS PROTEIN KINASES INHIBITORS}
본 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 미국 가출원 제60/704,742호 (2005년 8월 2일자로 출원됨)에 대한 우선권을 청구한다.
본 발명은 아릴 피리딘 및 관련 화합물, 및 여러 질환 및 장애의 치료, 방지 및/또는 관리를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기 상의 히드록실기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 단백질의 인산화는 세포 성장, 분화 및 증식과 같은 다양한 세포 활동을 조절한다. 비정상적인 PK 활성은 건선과 같은 비교적 비-치명적인 질환부터 교아세포종과 같은 매우 악성인 질환에 이르는 여러 장애와 관련있다.
PK 활성의 조절에 대한 수많은 연구가 있었다. 예를 들면 실제 세포내 과정에 관여하는 것들을 모방한 큰 분자를 사용하는 생체모방 접근법 (예를 들면, 돌연변이체 리간드 (미국 특허 제4,966,849호)); 가용성 수용체 및 항체 (WO 94/10202, 문헌 [Kendall et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. 90: 10705-09 (1994)], 문헌 [Kim et al., Nature 362: 841-844 (1993)]); RNA 리간드 (문헌 [Jelinek et al., Biochemistry 33: 10450-56]; 문헌 [Takano et al., Mol. Bio. Cell 4: 358A (1993)]; 문헌 [Kinsella et al., Exo. Cell Res. 199: 56-62 (1992)]; 문헌 [Wright et al., J. Cellular Phys. 152:448-57]); 및 티로신 키나제 억제제 (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 미국 특허 제5,330,992호; 문헌 [Mariani et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268 (1994)])가 있다. 이러한 연구에도 불구하고, PK 활성을 조절하는 효과적인 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112008008545936-PCT00001
식 중,
A는
Figure 112008008545936-PCT00002
이고,
X1은 -CRa- 또는 -N-이며, 여기서 Ra는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
X2는 -CRb- 또는 -N-이며, 여기서 Rb는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R8은 임의로 치환된 헤테로사이클, 또는 -NRcRd, -C(O)NRcRd 또는 -C(O)Re이며, 여기서 Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
특정 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다.
Figure 112008008545936-PCT00003
본 발명의 또다른 특정 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다.
Figure 112008008545936-PCT00004
본 발명의 또다른 실시양태는 치료 유효량 또는 예방 유효량의 본 발명의 화 합물 (예를 들면, 화학식 I, II 또는 III의 화합물)을, 질환 및 장애의 치료, 관리 및 방지가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 및 장애의 치료, 관리 및 방지 방법을 포함한다.
본 발명은 아릴 피리딘 및 관련 화합물, 및 여러 질환 및 장애의 치료, 방지 및 관리를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
1. 정의
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 20개 (예를 들면, 1 내지 10개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지형 및/또는 환형 ("시클로알킬")의 포화 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 가지는 알킬 잔기를 "저급 알킬"이라 한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 알킬 잔기의 또다른 예는 선형, 분지형 및/또는 환형 부분을 갖는다 (예를 들면, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실). 용어 "알킬"은 "알케닐" 및 "알키닐" 잔기를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 2 내지 20개 (예를 들면, 2 내지 10개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 가지고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 및/또는 환형 탄화수소를 의미한다. 대표 알케닐 잔기는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알키닐"은 2 내지 20개 (예를 들면, 2 내지 20개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 가지고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 또는 환형 탄화수소를 의미한다. 대표 알키닐 잔기는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 의미한다. 알콕시기의 예는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 및 -O(CH2)5CH3를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 방향족 고리, 또는 방향족 또는 부분 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 잔기는 함께 결합되거나 융합된 복수 고리를 포함할 수 있다. 아릴 잔기의 예는 안트라세닐, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 및 톨릴을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴알킬"은 알킬 잔기에 결합된 아릴 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 알킬 잔기의 탄소 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (예를 들면, N, O 또는 S)로 대체된 알킬 잔기를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 아릴 잔기의 탄소 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (예를 들면, N, O 또는 S)로 대체된 아릴 잔기를 의미한다. 예를 들면 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 탄소, 수소 및 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들면, N, O 또는 S)로 이루어진 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 또는 고리계를 나타낸다. 헤테로사이클은 함께 융합되거나 결합된 복수 (즉, 2개 이상)의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로아릴을 포함한다. 예를 들면 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 신놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비-방향족 헤테로사이클을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "치환된"은, 화학 구조체 또는 잔기를 설명하는데 사용될 경우 구조체 또는 잔기의 수소 원자 중 1개 이상이 화학 잔기 또는 관능기, 예컨대 알콜 (예를 들면, 히드록실, 알킬-OH), 알데히드, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알케닐, 알키닐, 아미드, 아민 (1차, 2차 및 3차, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바밀 (예를 들면, CONH2, 및 CONH-알킬, CONH-아릴, 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로라이드, 시아노, 에스테르, 에폭시드, 에테르 (예를 들면, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 이민 (1차 및 2차), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 할로, 할로알킬 (예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸), 헤미아세탈, 헤테로사이클, 니트릴, 니트로, 포스포디에스테르, 술파이드, 술폰아미도 (예를 들면, SO2NH2), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐을 포함함), 술폭시드 및 티올 (예를 들면, 술프히드릴, 티오에테르) (이들로 한정되지는 않음)로 치환된, 상기 구조체 또는 잔기의 유도체를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "관리한다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애를 이미 앓았던 환자에게서 명시된 질환 또는 장애의 재발을 방지하고/하거나 질환 또는 장애에 걸린 환자가 관해 상태를 유지하는 시간을 연장하는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 전개 및/또는 지속 기간을 조절하거나, 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 및 염기, 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 적합한 비-독성 산은 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모인산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 무기 및 유기 산을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 특정한 비-독성 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산을 포함한다. 따라서 특정한 염의 예는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 그 밖의 것들이 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1995)]을 참조한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "방지한다", "방지하는" 및 "방지"는 환자가 명시된 질환 또는 장애를 앓기 시작하기 전에 발생하는, 질환 또는 장애를 억제하거나 그 중증도를 감소시키는 작용을 고려한다. 달리 말하면, 상기 용어는 예방을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환 또는 증상, 또는 질환 또는 증상과 관련된 하나 이상의 증후를 방지하거나, 그의 재발을 방지하는 충분량이다. 화합물의 예방 유효량은 질환의 방지에 있어서 예방적 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적으로 예방을 개선하거나 또다른 예방제의 예방 효능을 증대시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "입체이성질체 혼합물"은 라세미체 혼합물 및 입체이성질체적으로 풍부해진 혼합물 (예를 들면, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30)을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 한 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들면, 1개의 입체중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 화합물의 반대 입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 입체중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량％보다 많이, 또한 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량％보다 적게, 보다 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체를 약 90 중량％보다 많이, 또한 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10 중량％보다 적게, 보다 더욱 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체를 약 95 중량％보다 많이, 또한 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5 중량％보다 적게, 가장 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체를 약 97 중량％보다 많이, 또한 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3 중량％보다 적게 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "치환된"은, 화학 구조체 또는 잔기를 설명하는데 사용될 경우 구조체 또는 잔기의 수소 원자 중 1개 이상이 화학 잔기 또는 관능기, 예컨대 알콜 (예를 들면, 히드록실, 알킬-OH), 알데히드, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)R), 아미드 (-C(O)NHR- 또는 -RNHC(O)-), 아미디닐 (-C(NH)NHR 또는 -C(NR)NH2), 아민 (1차, 2차 및 3차, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)OR- 또는 -OC(O)NHR-), 카르바밀 (예를 들면, CONH2, 및 CONH-알킬, CONH-아릴, 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로라이드, 시아노, 에스테르, 에폭시드, 에테르 (예를 들면, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 할로, 할로알킬 (예를 들면, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), 헤테로알킬, 헤미아세탈, 이민 (1차 및 2차), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 포스포디에스테르, 술파이드, 술폰아미도 (예를 들면, SO2NH2), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐을 포함함), 술폭시드, 티올 (예를 들면, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONHR-) (이들로 한정되지는 않음)로 치환된, 상기 구조체 또는 잔기의 유도체를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 증상의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 이점을 제공하거나, 질환 또는 증상과 관련된 하나 이상의 증후를 지연 또는 최소화하는 충분량이다. 화합물의 치료 유효량은 질환 또는 증상의 치료 또는 관리에 있어서 치료적 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 치료와 병용되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전반적으로 치료를 개선하거나, 질환 또는 증상의 증후 또는 원인을 감소 또는 피하거나, 또다른 치료제의 치료 효능을 증대시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 환자가 명시된 질환 또는 장애를 앓고 있는 동안 발생하는, 질환 또는 장애의 중증도를 감소시키거나, 질환 또는 장애의 진행을 지연시키거나 늦추는 작용을 고려한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "포함한다(include/includes)"는 "포함하나, 이들로 한정되지는 않는다(include, but are not limited to/includes, but is not limited to)"와 동일한 의미를 가진다.
달리 언급하지 않는 한, 일련의 명사 앞의 형용사는 각각의 명사에 적용하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 어구 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 가진다.
도시된 구조체와 그 구조체에 대해 주어진 명명 사이의 불일치가 있는 경우에는, 구조체에 더 비중을 두어야 함을 주목해야 한다. 또한, 구조체 또는 구조체의 일부의 입체화학이 예를 들어 볼드체 또는 파선으로 표시되지 않았다면, 구조체 또는 구조체의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 원자가가 채워지지 않은 도시된 화학식에서 나타난 임의의 원자는 충분한 수소 원자에 부착되어 원자가를 채우는 것으로 가정한다.
2. 화합물 및 합성 방법
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112008008545936-PCT00005
식 중,
A는
Figure 112008008545936-PCT00006
이고,
X1은 -CRa- 또는 -N-이며, 여기서 Ra는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
X2는 -CRb- 또는 -N-이며, 여기서 Rb는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R8은 임의로 치환된 헤테로사이클, 또는 -NRcRd, -C(O)NRcRd 또는 -C(O)Re이며, 여기서 Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R9는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
한 실시양태에서, R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 피롤리디논 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, X1이 -CH-이고, X2가 -CH-이고, R1 내지 R7이 각각 수소이면, R8은 NH2가 아니다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다.
<화학식 II>
Figure 112008008545936-PCT00007
특정 실시양태에서, X1이 -CH-이고, X2가 -CH-이고, R1 내지 R7이 각각 수소이면, R8은 NH2가 아니다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure 112008008545936-PCT00008
또다른 실시양태에서, R1은 R5와 동일하다. 또다른 실시양태에서, R1은 R4 및 R5와 동일하다. 또다른 실시양태에서, R1은 수소이다.
또다른 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다. 다르게는, 헤테로사이클은 티아졸, 테트라졸 또는 피페리딘이다.
또다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
또다른 실시양태에서, R4는 수소이다.
또다른 실시양태에서, R5는 수소이다.
또다른 실시양태에서, R6은 R7과 동일하다. 또다른 실시양태에서, R6은 수소이다.
또다른 실시양태에서, R7은 수소이다.
또다른 실시양태에서, R6과 R7은 둘다 수소이고, X1은 -CRa-이고, X2는 -N-이다. 또다른 실시양태에서, R6과 R7은 둘다 수소이고, X1은 -N-이고, X2는 -CRb-이다.
또다른 실시양태에서, X1과 X2는 둘다 -N-이다. 또다른 실시양태에서, X1은 -CRa-이고 X2는 -CRb-이다. 특정 실시양태에서, Rb는 할로겐이다.
또다른 실시양태에서, R8은 -C(O)NH2이다. 또다른 실시양태에서, R8은 -C(O)-알킬이다. 또다른 실시양태에서, R8은 테트라졸이다.
본 발명에 포함되는 특정 화합물의 예는:
4-(2-아미노-5-(3-(2-아미노티아졸-4-일)페닐)피리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(2-아미노-5-(3-(피페리딘-4-일)페닐)피리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(5-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-아미노피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드;
4-(2-아미노-5-(2-옥소인돌린-5-일)피리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(5-(3-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)-2-아미노피리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(2-아미노-5-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드;
4-(5-(3-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)-2-아미노피리딘-3-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
4-(2-아미노-5-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드;
1-(4-(2-아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)페닐)펜탄-1-온;
6-(2-아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리다진-3-아민;
6-(2-아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리다진-3(2H)-온; 및
3-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 입체중심을 함유할 수 있고, 거울상이성질체의 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용 뿐만 아니라, 그러한 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 특정 화합물의 동일한 양의 또는 동일하지 않은 양의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 키랄 컬럼 또는 키랄 분리제와 같은 표준 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌 [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌 [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)]; 및 문헌 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 입체이성질체 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한 시스(Z) 및 트랜스(E) 알켄 이성질체와 같은 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 또는 혼합물로, 본원에 기술된 화합물의 배위이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 하기 도시된 일반적인 접근법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112008008545936-PCT00009
상기 접근법에서, Z, Y 및 X는 전형적으로 CH기이다. 화합물 C 및 E는 보론 피니콜레이트 에스테르, 예컨대 각각 화합물 7 및 4의 스즈끼 커플링(Suzuki coupling)을 통해 합성한다. 피니콜레이트 에스테르는 헤테로시클릭 브로마이드와 커플링하여 목적하는 표적 화합물 C 및 E를 제공한다. 특정 화합물의 합성은 하기 실시예에서 논의되었다.
3. 사용 방법
본 발명은 치료 유효량 또는 예방 유효량의 본원에 기술된 화합물을, 질환 및 장애의 치료, 관리 및 방지가 필요한 환자 (포유동물, 예를 들면 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 및 장애의 치료, 관리 및 방지 방법을 포함한다. 질환 및 장애의 예는 원발성 및 속발성 면역결핍 장애, 과민반응성 장애, 폐 장애, 위장관 장애 및 암을 포함한다.
화합물의 양, 투여 경로 및 복용 스케줄은 치료, 방지 또는 관리할 특정 징후, 및 환자의 연령, 성별 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자들이 하는 역할은 당업계에 널리 공지되어 있고 일상적인 실험으로 조정할 수 있다.
4. 제약 제제
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 특정 제약 조성물은 환자에게 경구, 점막 (예를 들면, 비내, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들면, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 또는 경피 투여하기에 적합한 단일 단위 투여 형태이다. 투여 형태의 예는 정제, 캐플릿, 캡슐제, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐제; 카세이; 트로키; 로젠지; 분산액제; 좌제; 연고; 습포제 (파프제); 페이스트; 분말제; 드레싱; 크림; 고약; 용액제; 패치; 에어로졸 (예를 들면, 비강을 통한 스프레이 또는 흡입기); 젤; 현탁액제 (예를 들면, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 유탁액 또는 유중수 액체 유탁액), 용액제 및 엘릭시르를 비롯한 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 물을 타서 재구성하여 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 멸균 고형제 (예를 들면, 결정성 또는 비결정성 고체)를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 예를 들면, 경구 투여는 본 발명의 화합물을 장관계 내에서의 분해로부터 보호하기 위해 장용 코팅을 요한다. 또한, 제제는 활성 성분(들)의 작용 부위로의 전달을 용이하게 하는 성분을 함유할 수 있다. 예를 들면 화합물은, 화합물을 분해 효소로부터 보호하고, 순환계에서의 수송을 용이하게 하고, 세포막을 교차하여 세포내 부위로의 전달을 가능하게 하기 위해 리포좀 제제로 투여될 수 있다.
유사하게, 덜 가용성인 화합물은 가용화제, 유화제 및 계면활성제, 예컨대 시클로덱스트린 (예를 들면, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 캡티솔(Captisol; 등록상표) 및 엔캡신(Encapsin; 상표명) (일반적으로 문헌 [Davis and Brewster, 2004, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034] 참조)), 라브라솔(Labrasol; 등록상표), 라브라필(Labrafil; 등록상표), 라브라팩(Labrafac; 등록상표), 크레마포르 (이들로 한정되지는 않음), 및 비-수성 용매, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조 에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 생체적합성 오일 (예를 들면, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로퍼푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 (이들로 한정되지는 않음), 및 이들의 혼합물 (예를 들면, DMSO:옥수수유)의 도움으로 액체 투여 형태 (및 물을 타서 재구성하기에 적합한 투여 형태)에 혼입될 수 있다.
덜 가용성인 화합물은 또한 당업계에 공지된 다른 기술을 이용하여 현탁액에 혼입될 수도 있다. 예를 들면, 화합물의 나노입자를 액체에 현탁시켜 나노현탁액을 제공할 수 있다 (일반적으로 문헌 [Rabinow, 2004, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796] 참조). 본원에 기술된 화합물의 나노입자 형태는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 공보 제2004-0164194호, 미국 특허 공보 제2004-0195413호, 미국 특허 공보 제2004-0251332호, 미국 특허 공보 제2005-0042177 A1호, 미국 특허 공보 제2005-0031691 A1호, 및 미국 특허 제5,145,684호, 미국 특허 제5,510,118호, 미국 특허 제5,518,187호, 미국 특허 제5,534,270호, 미국 특허 제5,543,133호, 미국 특허 제5,662,883호, 미국 특허 제5,665,331호, 미국 특허 제5,718,388호, 미국 특허 제5,718,919호, 미국 특허 제5,834,025호, 미국 특허 제5,862,999호, 미국 특허 제6,431,478호, 미국 특허 제6,742,734호, 미국 특허 제6,745,962호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 나노입자 형태는 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 또는 약 500 nm 미만인 입자를 포함한다.
투여 형태의 조성물, 모양 및 유형은 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 질환의 급성기 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 질환의 만성기 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 다량의 1종 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여 형태는 동일한 질환을 치료하는데 사용되는 경구 투여 형태보다 더 소량의 1종 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정한 투여 형태가 서로 달라지는 이러한 방식 및 다른 방식은 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
4.1. 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 분리된 투여 형태, 예컨대 정제 (예를 들면, 저작정), 캐플릿, 캡슐제 및 액제 (예를 들면, 향첨가 시럽) (이들로 한정되지는 않음)로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 예정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 널리 공지된 조제 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
전형적인 경구 투여 형태는 활성 성분(들)을 통상의 제약 합성 기술에 따라 1종 이상의 부형제와 친밀한 혼합물로 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여하기 위해 요망되는 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다.
정제 및 캡슐제가, 이들의 투여의 용이함 때문에 가장 유용한 경구 투여 단위 형태를 대표한다. 필요할 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술로 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상의 조제 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 모두와 균일하게 또한 친밀하게 혼합한 다음, 필요할 경우 생성물을 목적하는 외양으로 성형함으로써 제조된다. 신속한 용해를 촉진하기 위해 고체 투여 형태에 붕해제를 혼입할 수 있다. 또한 윤활제를 혼입하여 투여 형태 (예를 들면, 정제)의 제조를 용이하게 할 수 있다.
4.2. 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 경로를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태의 투여는 통상적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어기작을 회피하기 때문에, 비경구 투여 형태는 환자에게 투여하기 전에 특별히 무균성이거나 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 즉시 주사가능한 용액제, 주사하기 위해 즉시 제약상 허용되는 비히클에 용해되거나 현탁가능한 건조 제조물, 즉시 주사가능한 현탁액제 및 유탁액제를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 생리식염 주사액, 링겔 주사액(Ringer's Injection), 포도당 주사액, 포도당 생리식염 주사액, 및 락테이트를 가한 링겔 주사액 (이들로 한정되지는 않음); 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 (이들로 한정되지는 않음); 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨 유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 (이들로 한정되지는 않음)가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
4.3. 경피 , 국소 및 점막 투여 형태
경피, 국소 및 점막 투여 형태는 점안액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 유탁액, 현탁액 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]; 및 문헌 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 경피 투여 형태는 목적하는 양의 활성 성분이 침투하도록 하는 특정한 기간의 시간 동안 피부에 적용되고 착용할 수 있는 "저장소형" 또는 "매트릭스형" 패치를 포함한다.
경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들면, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 업계의 숙련인에게 널리 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 따라 달라진다.
치료할 특정 조직에 따라, 추가의 성분을 본 발명의 활성 성분으로의 치료 전에, 그와 함께 또는 그 후에 사용할 수 있다. 예를 들면, 침투 촉진제를 사용하여 활성 성분의 조직으로의 전달을 도울 수 있다.
제약 조성물 또는 투여 형태, 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH 또한 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위해 조정할 수 있다. 또한, 용매 담체의 극성, 그의 이온 세기, 또는 장력을 조정하여 전달을 개선할 수 있다. 또한 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 전달을 개선하도록 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 액체 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 또한 전달-촉진제 또는 침투-촉진제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성 조성물의 성질을 추가로 조정할 수 있다.
4.4. 지연 방출형 및 연장 방출형 투여 형태
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 제어 방출 (예를 들면, 지연 방출 및 연장 방출) 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 제3,845,770호; 미국 특허 제3,916,899호; 미국 특허 제3,536,809호; 미국 특허 제3,598,123호; 미국 특허 제4,008,719호, 미국 특허 제5,674,533호, 미국 특허 제5,059,595호, 미국 특허 제5,591,767호, 미국 특허 제5,120,548호, 미국 특허 제5,073,543호, 미국 특허 제5,639,476호, 미국 특허 제5,354,556호 및 미국 특허 제5,733,566호에 개시된 것들이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 투여 형태는, 다양한 비율의 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 예를 들면, 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 고분자 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구체 또는 이들의 조합을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 서방 또는 제어 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기술된 것들을 포함하는, 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출형 제 제가 본 발명의 화합물에 사용되도록 용이하게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 제어 방출에 적합화된 정제, 캡슐제, 겔캡 및 캐플릿 (이들로 한정되지는 않음)과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
모든 제어 방출형 제약 제품은 약물 치료법을 그의 비-제어형 대응물에 의해 달성되는 것보다 개선하는 공통의 목표를 가진다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 고안된 제어 방출형 제제의 사용은 증상을 치유 또는 제어하는데 최소의 시간으로 이용되는 최소의 약물 물질을 특징으로 한다. 제어 방출형 제제의 장점은 연장된 약물 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 제어 방출형 제제를 사용하여 작용 개시점, 또는 약물의 혈액 수준과 같은 다른 특징에 영향을 줄 수 있으므로, 부작용 (예를 들면, 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어 방출형 제제는 목적하는 치료 효과를 즉시 나타내는 양의 약물 (활성 성분)을 초기에 방출하고, 장기 기간에 걸쳐서 상기 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지하는 다른 양의 약물을 점진적으로 계속해서 방출하도록 고안된다. 체내에서 이러한 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해, 약물은 대사되어 체내로부터 배설되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
4.5. 키트
본 발명은 1종 이상의 활성 성분의 환자에게의 투여를 단순화할 수 있는 키 트를 포함한다. 전형적인 키트는 활성 성분(들)을 투여하는데 사용될 수 있는 하나 이상의 장치 외에도, 1종 이상의 활성 성분 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 단일 단위 투여 형태(들)를 포함한다. 이러한 장치의 예는 시린지, 드립 백(drip bag), 패치 및 흡입기를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
키트는 1종 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 더 포함할 수 있다. 예를 들어 활성 성분이 비경구 투여를 위해 물을 타서 재구성되어야만 하는 고체 형태로 제공될 경우, 키트는 적합한 비히클의 밀봉 용기를 포함할 수 있고, 여기서 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자가 없는 멸균 용액을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 생리식염 주사액, 링겔 주사액, 포도당 주사액, 포도당 생리식염 주사액, 및 락테이트를 가한 링겔 주사액 (이들로 한정되지는 않음); 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 (이들로 한정되지는 않음); 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 (이들로 한정되지는 않음)를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
4.6. 향상된 안정성을 갖는 조성물
특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태의 특정한 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 몇몇 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 몇몇 부형제에 의해, 또는 물에 노출되었을 때 가속될 수 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 성분이 특히 이와 같이 가속 분해되기 쉽다. 따라서, 본 발명은 락토스 및 다 른 단당류 또는 이당류를, 존재하더라도 매우 소량 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "락토스-무함유"는 존재하더라도, 존재하는 락토스의 양이 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분하다는 것을 의미한다.
본 발명의 락토스-무함유 조성물은 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들면 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 제약상 적합하고 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미정질 셀룰로스, 전-호화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
물이 몇몇 화합물의 분해를 촉진할 수 있으므로, 본 발명은 추가로 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들어 물의 첨가 (예를 들면 5％)는 시간에 따른 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특징을 측정하기 위해 장기 보관을 모의하는 수단으로서 제약 업계에서 널리 용인되고 있다. 예를 들면, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 가열은 몇몇 화합물의 분해를 가속한다. 따라서, 수분 및/또는 습기는 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 운송 및 사용 중에 통상 직면하기 때문에 제제에 대한 물의 영향이 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수성 또는 낮은 수분 함유 성 분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기의 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 락토스, 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 특히 제조, 포장 및/또는 보관하는 중에 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수성이다.
무수 제약 조성물은 그의 무수성이 유지되도록 제조 및 보관되어야 한다. 따라서, 무수 조성물을 특히 물에의 노출을 방지하는 것으로 공지된 소재를 사용하여 포장하여 무수 조성물이 적합한 방식의 키트에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장재의 예는 기밀 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들면, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분이 분해될 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 이러한 화합물 (본원에서 "안정화제"라고 함)은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태 중의 활성 성분의 양 및 특정한 유형은 환자에게 투여될 경로 (이로 한정되지는 않음)와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 범주를 제한하지 않는 하기 실시예로부터 본 발명의 측면을 이해할 수 있다.
1. 2-아미노-3-( 보론피나콜레이트 )-5-(4- 플루오로페닐 ) 피리딘의 합성
톨루엔 104 ml 및 에탄올 (EtOH) 24 ml 중의 2-아미노-5-브로모피리딘 1 (1.80 g, 10.4 mmol)의 혼합물에 4-플루오로페닐 보론산 (1.75 g, 12.5 mmol), 이어서 2.0 M 수성 Na2CO3 10 ml를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 탈기하고 Pd(PPh3)4 (0.60 g, 0.52 mmol)를 한번에 첨가하고 반응물을 환류로 26 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 물 50 ml로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (EtOAc) (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 갈색 오일로 농축시켰다. 실리카겔 ISCO 컬럼 (120 g 컬럼, 2.5％ MeOH-CH2Cl2) 상의 자동화된 정제로 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘 1.20 g (60％)을 황색 고체로서 제공하였다.
빙초산 20 ml 중의 2-아미노-5-(4-플루오로페닐)피리딘 (0.80 g, 4.25 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트 (1.39 g, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 빙초산 2 ml 중의 브롬 (0.44 mL, 8.50 mmol) 용액을 첨가 깔때기를 통해 반응물에 적가하였다. 첨가 후에, 반응물을 환류로 1시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석하였다. 용액을 포화 수성 황산수소나트륨 25 ml, 이어서 물 25 ml로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 실리카겔 ISCO 컬럼 (120 g 컬럼, 2.5％ MeOH-CH2Cl2) 상의 자동화된 정제로 2-아미노-3-브로모-5-(4-플루오로페닐)피리딘 1.20 g (60％)을 회백색/분홍색 고체로서 제 공하였다.
무수 1,4-디옥산 (10 mL)을 건조 질소 하에 퍼징하고, Pd2(dba)3 (243 mg, 0.42 mmol) 및 PCy3 (284 mg, 1.01 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 후에, 비스(피나콜레이토)디보론 (2.68 g, 10.6 mmol), KOAc (1.04 g, 10.6 mmol) 및 2-아미노-3-브로모-5-(4-플루오로페닐)피리딘 (1.80 g, 7.04 mmol)을 첨가하고 반응물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 냉각시키고, H2O 25 ml로 희석하고, EtOAc 100 ml로 추출하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 수성 염수로 세척하고, NaSO 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 2-아미노-3-(보론피나콜레이트)-5-(4-플루오로페닐)피리딘을 담황색 고체로서 제공하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
2. 2-아미노-5-( 보론피나콜레이트 )-3-(4- 페닐카르복스아미드 )의 합성
디메틸포름아미드 (DMF) 20 ml에 용해된 2-아미노-3-브로모-5-클로로피리딘 (1.0 g, 4.9 mmol)을 함유하는 밀봉된 튜브 장치에 4-카르브아미딜페닐 보론산 (1.6 g, 10.3 mmol), 이어서 탄산칼륨 (1.3 g, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, PddppfCl2 (0.2 g, 0.02 mmol)를 첨가하고 튜브를 밀봉하고 170℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1 N 수성 HCl 60 ml에 재용해시키고 에틸 아세테이트 30 ml로 세척하였다. 이어서 1 N 수성 NaOH를 첨가함으로써 수성층의 pH를 7 내지 8로 조정하고 백색 고체를 침전시 켜 여과에 의해 수집하여 4-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)벤즈아미드 (88％) 1.05 g을 제공하였다.
4-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)벤즈아미드 (0.5 g, 2.0 mmol)를 예비건조시킨 밀봉 튜브 장치에서 DMF 20 ml에 용해시키고 비스(피나콜레이토)디보론 (1.02 g, 4.02 mmol), 아세트산칼륨 (0.395 g, 4.02 mmol) 및 트리시클로헥실 포스핀 (0.14 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 질소 기체를 10 분 동안 퍼징한 후에, Pd(dba)2 (0.115 g, 0.2 mmol)를 첨가하고 반응 용기를 밀봉하고 175℃로 밤새 가열하였다. 이어서 반응물을 냉각시키고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 40 ml에 녹이고 분별 깔때기에 옮겨 1 N 수성 HCl (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성상을 합하고 pH 4 내지 5로 조정하고 물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올 50 ml에 녹이고 NaCl을 여과에 의해 제거하였다. 이소프로판올을 감압 하에 증발시켜 2-아미노-5-(보론피나콜레이트)-3-(4-페닐카르복스아미드)를 회백색 고체로서 제공하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
3. 4-[2-아미노-5-(3-피페리딘-4-일- 페닐 )-피리딘-3-일]- 벤즈아미드의 합성
2-아미노-5-(보론피나콜레이트)-3-(4-페닐카르복스아미드) (50 mg, 0.2 mmol)를 톨루엔 5 ml 및 에탄올 1 ml에 용해시키고, 4-(3-브로모-페닐)-피페리딘 (96 mg, 0.4 mmol), 이어서 2.0 M 수성 탄산나트륨 2 ml를 첨가하였다. 그 후에, Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류로 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 30 ml 및 물 20 ml에 녹였다. 분별 깔때기에서 진탕시킨 후에, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시킨 다음, 잔류물을 정제용-HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 4-(2-아미노-5-(3-(피페리딘-4-일)페닐)피리딘-3-일)벤즈아미드를 백색 고체로서 제공하였다.
4. 4-{2-아미노-5-[3-(2-아미노-티아졸-4-일)- 페닐 ]-피리딘-3-일}- 벤즈아미 드의 합성
2-아미노-5-(보론피나콜레이트)-3-(4-페닐카르복스아미드)를 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 시판용 4-(3-브로모-페닐)-티아졸-2-일아민에 커플링시켜 표제 화합물로서 4-{2-아미노-5-[3-(2-아미노-티아졸-4-일)-페닐]-피리딘-3-일}-벤즈아미드를 제공하였다. MH+ = 388.
5. 4-[2-아미노-5-(3-피페리딘-4-일- 페닐 )-피리딘-3-일]- 벤즈아미드의 합성
2-아미노-5-(보론피나콜레이트)-3-(4-페닐카르복스아미드)를 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 시판용 4-(3-브로모-페닐)-피페리딘에 커플링시켜 표제 화합물로서 4-[2-아미노-5-(3-피페리딘-4-일-페닐)-피리딘-3-일]-벤즈아미드를 제공하였다. MH+ = 373.
6. 4-[2-아미노-5-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]- 벤즈아 미드의 합성
2-아미노-5-(보론피나콜레이트)-3-(4-페닐카르복스아미드)를 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 시판용 5-브로모-1,3-디히드로-인돌-2-온에 커플링시켜 표제 화합물로서 4-[2-아미노-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-벤즈 아미드를 제공하였다. MH+ = 345.
7. 4-{2-아미노-5-[3-(1H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 ]-피리딘-3-일}-2- 플루오로 - 벤 즈아미드의 합성
2-아미노-3-브로모-5-클로로피리딘을 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 3-플루오로-4-카르브아미딜페닐 보론산에 커플링시켰다. 그 후에, 실시예 2에 기재된 방법, 이어서 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 보로네이트 에스테르를 위치시킨 다음 시판용 5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-테트라졸에 커플링시켜 표제 화합물로서 4-{2-아미노-5-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리딘-3-일}-2-플루오로-벤즈아미드를 제공하였다. MH+ = 390.
8. 4-{5-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)- 페닐 ]-2-아미노-피리딘-3-일}- 벤즈아 미드의 합성
2-아미노-5-(보론피나콜레이트)-3-(4-페닐카르복스아미드)를 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 시판용 1-[4-(3-브로모-페닐)-피페리딘-1-일]-에타논에 커플링시켜 표제 화합물로서 4-{5-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-페닐]-2-아미노-피리딘-3-일}-벤즈아미드를 제공하였다. MH+ = 415.
9. 4-{2-아미노-5-[3-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 ]-피리딘-3-일}-2- 플루 오로- 벤즈아미드의 합성
2-아미노-3-브로모-5-클로로피리딘을 실시에 2에 기재된 방법을 사용하여 3-플루오로-4-카르브아미딜페닐 보론산에 커플링시켰다. 그 후에, 실시예 2에 기재 된 방법, 이어서 실시에 3에 기재된 방법을 사용하여 보로네이트 에스테르를 위치시킨 다음 시판용 5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-테트라졸에 커플링시켜 4-{2-아미노-5-[3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리딘-3-일}-2-플루오로-벤즈아미드를 제공하였다. MH+ = 390.
10. 4-{5-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)- 페닐 ]-2-아미노-피리딘-3-일}-2,6- 디 플루오로- 벤즈아미드의 합성
2-아미노-3-브로모-5-클로로피리딘을 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 3,5-디플루오로-4-카르브아미딜페닐 보론산에 커플링시켰다. 그 후에, 실시예 2에 기재된 방법, 이어서 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 보로네이트 에스테르를 위치시킨 다음 시판용 1-[4-(3-브로모-페닐)-피페리딘-1-일]-에타논에 커플링시켜 4-{5-[3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-페닐]-2-아미노-피리딘-3-일}-2,6-디플루오로-벤즈아미드를 제공하였다. MH+ = 451.
11. 4-{2-아미노-5-[3-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 ]-피리딘-3-일}-2- 플 루오로- 벤즈아미드의 합성
2-아미노-3-브로모-5-클로로피리딘을 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 3-플루오로-4-카르브아미딜페닐 보론산에 커플링시켰다. 그 후에, 실시예 2에 기재된 방법, 이어서 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 보로네이트 에스테르를 위치시킨 다음 시판용 5-(3-브로모-페닐)-2-메틸-2H-테트라졸에 커플링시켜 4-{2-아미노-5-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리딘-3-일}-2-플루오로-벤즈아미드를 제공하였다. MH+ = 390.
12. 1-{4-[2-아미노-5-(4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 페닐 }-펜탄-1-온의 합성
Figure 112008008545936-PCT00010
2-아미노-3-(보론피나콜레이트)-5-(4-플루오로페닐)피리딘을 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 시판용 1-(4-브로모-페닐)-펜탄-1-온에 커플링시켜 표제 화합물로서 1-{4-[2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-페닐}-펜탄-1-온을 제공하였다. MH+ = 349.
13. 6-[2-아미노-5-(4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]- 피리다진 -3- 일아민의 합성
Figure 112008008545936-PCT00011
2-아미노-3-(보론피나콜레이트)-5-(4-플루오로페닐)피리딘을 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 시판용 6-브로모-피리다진-3-일아민에 커플링시켜 표제 화합물로서 6-[2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-피리다진-3-일아민을 제공하였다. MH+ = 281.
14. 6-[2-아미노-5-(4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3-일]-4,5- 디히드로 -2H- 피리다 진-3-온의 합성
2-아미노-3-(보론피나콜레이트)-5-(4-플루오로페닐)피리딘을 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 시판용 6-브로모-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온에 커플링시켜 표제 화합물로서 6-[2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온을 제공하였다. MH+ = 285.
15. 5-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(2H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 ]-피리딘-2- 일아민의 합성
2-아미노-3-(보론피나콜레이트)-5-(4-플루오로페닐)피리딘을 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 시판용 5-(4-브로모-페닐)-2H-테트라졸에 커플링시켜 표제 화합물로서 5-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-피리딘-2-일아민을 제공하였다. MH+ = 333.
모든 인용 공보, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008008545936-PCT00012
    식 중,
    A는
    Figure 112008008545936-PCT00013
    이고,
    X1은 -CRa- 또는 -N-이며, 여기서 Ra는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    X2는 -CRb- 또는 -N-이며, 여기서 Rb는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이거나; 또는 R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 피롤리디논 고리를 형성하고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R8은 임의로 치환된 헤테로사이클, 또는 -NRcRd, -C(O)NRcRd 또는 -C(O)Re이며, 여기서 Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R9는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이되,
    단, X1이 -CH-이고, X2가 -CH-이고, R1 내지 R7이 각각 수소이면 R8은 NH2가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 R5와 동일한 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 R4 및 R5와 동일한 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R6이 R7과 동일한 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R6과 R7이 둘다 수소이고, X1이 -CRa-이고, X2가 -N-인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R6과 R7이 둘다 수소이고, X1이 -N-이고, X2가 -CRb-인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X1과 X2가 둘다 -N-인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, X1이 -CRa-이고, X2가 -CRb-인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R8이 -C(O)NH2인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R8이 -C(O)-알킬인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R8이 테트라졸인 화합물.
  19. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure 112008008545936-PCT00014
    식 중,
    X1은 -CRa- 또는 -N-이며, 여기서 Ra는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    X2는 -CRb- 또는 -N-이며, 여기서 Rb는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 헤테 로사이클이거나; 또는 R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 피롤리디논 고리를 형성하고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R8은 임의로 치환된 헤테로사이클, 또는 -NRcRd, -C(O)NRcRd 또는 -C(O)Re이며, 여기서 Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이되;
    단, X1이 -CH-이고, X2가 -CH-이고, R1 내지 R7이 각각 수소이면, R8은 NH2가 아니다.
  20. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 III>
    Figure 112008008545936-PCT00015
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이거나; 또는 R1과 R2, R2와 R3, R3과 R4, 또는 R4와 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 피롤리디논 고리를 형성하고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R9는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
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