NL8403779A

NL8403779A - Nieuwe aminoguanidinederivaten en een werkwijze voor de bereiding ervan.

Info

Publication number: NL8403779A
Application number: NL8403779A
Authority: NL
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1983-12-12
Filing date: 1984-12-12
Publication date: 1985-07-01
Also published as: NO844978L; PL255440A1; DE3445339A1; GB2151617A; FR2556343A1; NL193539C; CA1237129A; IL73811A; FI844909L; PL142626B1; ATA392384A; DE3445339C2; DD228246A5; BG42355A3; US4731383A; PL250892A1; AT394192B; FR2556343B1; GB8431312D0; CH664955A5

Description

V

Μι 32529- Kp/cs

Nieuwe aminoguanidinederivaten en een werkwijze voor de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe aminoguanidinederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad,, waarin 12 3 R , R en R onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of 5 halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstof- atomen, een nitro-, trifluormethyl- of alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, 4 5 R en R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen betekenen, 4 5 verder kan NR R een 5-7-ledige verzadigde hetero-10 cyclische groep met hetzij een of iwee N-atomen, hetzij een N-atoom en een zuurstofatoom vormen, die desgewenst met een of met twee methylgroepen, een hydroxymethylgroep of hydroxyethylgroep is gesubstitueerd, en 6 7 15 R en R onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen of een alkenylgroep met 2-4 koolstofatomen voorstellen, en hun therapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, alsmede 20 een werkwijze voor de bereiding ervan.

Er zijn verscheidenen aminoguanidinederivaten uit de vakliteratuur bekend. De 1-aryloxy-alkyl-aminoguanidine-derivaten zijn adrenergische neuroblockers (J. Med. Chem. 10, 391 (1967)), de 1,1-dialkyl-aminoguanidinederivaten zijn 25 pesticiden (Zuidafrikaanse octrooiaanvrage No. 69 03 667) , de 1-fenyl-alkyl-aminoguanidinoi (Nederlandse octrooiaanvrage No. 6505684 en J. Med, Chem. 13, 1051 (1970)), 4-fenyl-aminogua- nidinen (Duits Offenlegungsschrift No. 2.452.691 en Amerikaans octrooischrift No. 4.101.675) en 1-fenyl-4-monoalkyl-aminogua-30 nidinen (Zuidafrikaanse octrooiaanvrage No. 69 04 823) zijn bloeddrukverlagende middelen.

De chemische structuur van de verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 van het formuleblad - die 1-fenyl-4,4-gedisubstitueerde-aminoguanidinederivaten 35 zijn - is verschillend van de bekende 1-fenyl-aminoguanidine-derivaten, en zij hebben waardevolle biologische eigenschap- 8403779 # v ? - 2 - pen, te weten, dat zij de ritmestoornissen van het hart opheffen, terwijl zij bovendien antiarrhythmische werking uitoefenen.

De verbindingen met de algemene formule 1 van het 5 formuleblad worden volgens de uitvinding als volgt bereid: a) Een fenylhydrazinederivaat met de algemene for- 12 3 7 mule 2 van het formuleblad, waarin R , R , R en R de bovenvermelde betekenissen hebben, of zijn zuuradditiezout wordt hetzij met een Ν,Ν-gedisubstitueerde cyanamide met de algemene 4 5 4 5 10 formule 3 van het formuleblad, waarin R , R , of NR R de bovenvermelde betekenissen hebben, hetzij met een isothiocarbamide- derivaat met de algemene formule 4 van het formuleblad, waarin 4 5 4 5 6 R , R of NR R en R de bovenvermelde betekenissen hebben, of met zijn zuuradditiezout omgezet; of 15 b) Een isothiosemicarbazide met de algemene formule 1 2 3 6 7 5 van het formuleblad, waarin R , R , R , R en R de bovenvermelde betekenissen hebben, of zijn zuuradditiezout wordt omgezet met een secundair amine met de algemene formule 6 van het 4 5 4 5 formuleblad, waarin R , R of NR R de bovenvermelde beteke-20 nissen hebben, of met zijn zuuradditiezout, en desgewenst wordt de vrije base met de algemene' formule 1 van het formuleblad uit zijn zout vrijgemaakt en/of in een therapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout omgezet.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de tauto-25 meren van de bovengenoemde verbindingen, alsmede op mengsels ervan.

Volgens een geschikte uitvoeringsvorm van de methode a) volgens de uitvinding wordt 1,0 M van het fenylhydrazinederivaat met de algemene formule 2 van het formuleblad of zijn 30 zout, bij voorkeur zijn hydrohalogenide, omgezet met 1,1-1,25 M van het cyaanamidederivaat met de algemene formule 3 van het formuleblad, of met 1,0 M van het isothiocarbamidederivaat met de algemene formule 4 van het formuleblad of met zijn zout, bij voorkeur zijn hydrohalogenidezout, in een inert oplosmid-35 del, bij een temperatuur van 80-160°C, bij voorkeur van 90-130°C onder stikstofgas. Cyclohexanol, onvertakte of vertakte alifatische alcoholen met 2-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld - ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, amylalcohol en hexylalcohol zijn voorkeursoplosmiddelen van de reactie. Vol-40 gens de toegepaste oplosmiddelen en de benutte temperatuur kan 8403779 i * - 3 - de reactieduur 3-72 uur bedragen.

Volgens een andere gunstige uitvoeringsvorm van methode a) volgens de uitvinding worden de uitgangsmaterialen in stikstofatmosfeer, bij voorkeur bij 100-130°C, gesmolten.

5 In de reactie van de verbindingen met de algemene formule 2 en 4 van het formuleblad worden de uitgangsstoffen voorzichtig bij 110°C en onder stikstofatmosfeer gesmolten, waarna de smelt gedurende verscheidene uren bij 130°C wordt geroerd. Aangezien tijdens de condensatiereactie methylmercaptangas 10 wordt gevormd, kan het eind van de reactie worden waargenomen door het uitblijven van de gasvorming. Bij de reactie van de verbindingen met de algemene formules 2 en 3 van het formuleblad kan de afloop van de reactie worden gevolgd met behulp van dunne laagchromatografie.

15 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van methode b) volgens de uitvinding wordt hetzij 1 M van een thiosemicarba-zidezout met de algemene formule 5 van het formuleblad, bij voorkeur zijn hydrobromide of hydrojodide, met 1 M van een secundair amine met de algemene formule 6 van het formuleblad, 20 of 1 M van een thiosemicarbazide met de algemene formule 5 van het formuleblad met een zout van een secundair amine met de algemene formule 6 van het formuleblad, bij voorkeur met zijn hydrochloride, omgezet in aanwezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel, bij een temperatuur van 20-130°C gedurende 3-72 25 uur. De oplosmiddelen kunnen bij voorkeur dezelfde zijn, die bij methode a) zijn gebruikt. De reactietemperatuur van de smeltreactie, die in afwezigheid van oplosmiddelen wordt uitgevoerd, is bij voorkeur 110-130°C. Het einde van de reactie kan worden waargenomen door het uitblijven van de methylmer-30 captangasvorming.

Bij de reactie, ongeacht of deze heeft plaatsgevonden volgens methode a) of b) in het oplosmiddel uitgevoerd, slaat het product meestal uit het reactiemengsel neer door afkoelen, waarna het kan worden afgefiltreerd. Telkens wanneer het pro-35 duet door afkoelen niet uit het mengsel weer neerslaat, kan zijn neerslag worden ingeleid door toevoeging van hexaan,. ether of aceton. In de smeltreactie wordt de afgekoelde smelt in ethanol opgelost, het onoplosbare deel afgefiltreerd en het product uit het filtraat door toevoeging van hexaan, 40 ether of aceton neergeslagen. Het product wordt op gebruike- 8403779 € «. ί - 4 - s lijke wijze gezuiverd.

Indien het uitgangsmateriaal in de vorm van zijn . zuuradditiezout wordt gebruikt/ ontstaat er tijdens de reactie het zuuradditiezout van het eindproduct. Daaruit kan de vrije 5 base worden vrijgemaakt door toevoeging van een anorganische of organische base, bij voorkeur een vast natriumhydrocar,-bonaat of waterig triethylamine. Desgewenst kan de base met behulp van een geschikt organisch of anorganisch zuur in een ander zuuradditiezout worden omgezet.

10 De uitgangsmaterialen met de algemene formules 2, 3/ 4, 5 en 6 van het formuleblad, alsmede hun wijze van bereiding zijn bekend uit de vakliteratuur (J. Am. Chem. Soc.

81, 4678 (1959); American Chem. J. 42, 23; Zeitschrift für Elektrochemie 22, 342; J. Am. Chem. Soc. 72.' 4699 (1950)).

15 Volgens de werkwijze volgens de uitvinding worden bij voorkeur de volgende uitgangs-fenylhydrazine met de algemene formule 2 van het formuleblad of hun zouten gebruikt: fenyl-hydrazine, 2-methyl-, 4-methyl-, 2-chloor-, 3-chloor-, 4-chloor-, 2-trifluormethyl-, 3-trifluormethyl-, 2-methoxy-, 20 2,3-dimethyl-, 2,4-dimethyl-, 2,5-dimethyl-, 2/6-dimethyl-, 2-methy1-6-ethyl-, 2,4,6-trimethyl-, 2-methyl-3-chloor-, 2-methy1=4-chloor-, 2-methoxy-, 3,4-dimethoxy- en 4-nitro--fenylhydrazine alsmede α-methyl-, α-isopropyl- en a-allyl--fenylhydrazine.

25 Bij de werkwijze volgens de uitvinding worden bij voorkeur de volgende Ν,Ν-gedisubstitueerde cyaanamiden met de algemene formule 3 van het formuleblad als uitgangsmaterialen gebruikt: dimethyl-cyaanamide, diethyl-cyaanamide, 1-cyano--pyrrolidine, 1-cyano-piperidine, 1-cyano-2-methyl-, 1-cyano-30 -3-methyl-piperidine, 4-cyano-1-methyl-, 4-cyano-2,6-dimethyl-, 4-cyano-1-(2-hydroxyethyl)-piperazine, 4-cyano-, 4-cyano-2--methyl-, 4-cyano-2,6-dimethyl-morfoline en 1-cyano-hexahydro-azepine.

De volgende S-methyl-isothiocarbamide met de alge-35 mene formule 4 van het formuleblad en hun zouten kunnen bij voorkeur als uitgangsstoffen worden gebruikt: N,N,S-trimethyl--isothiocarbamide, N,N-diethyl-S-methyl-isothiocarbamide, N,N-tetramethyleen-S-methyl-isothiocarbamide, N,N-pentamethy-leen-S-methyl-isothiocarbamide, N,N,N',S-tetramethyl-isothio-40 carbamide en N,N-diethyl-N',S-dimethyl-isothiocarbamide.

8403779 * * -.5-.

De volgende isothiosemicarbazidederivaten met de algemene formule 5 van het formuleblad en hun zouten kunnen bij voorkeur als uitgangsmateriaal worden gebruikt: 2-methyl--fenyl-S-methyl-, 2-chloor-fenyl-S-methyl-, 3-chloor-fenyl-5 -S-methyl-, 2,6-dichloor-fenyl-S.methyl-, 2,6-dimethyl-fenyl--S.methyl-, 2-methyl-fenyl-N,S-dimethyl-, 2-chloor-feny1-N, S --dimethyl-, 2,6-dimethyl-fenyl-N,S-dimethyl-, 2,6-dichloor--feny1-N,S-dimethyl-isothiosemicarbaz ide.

De volgende secundaire aminen met de algemene for-10 mule 5 van het formuleblad en hun zouten kunnen bij voorkeur als uitgangsmateriaal worden gebruikt: dimethylamine, diethyl-amine, pyrrolidine, piperidine, 2-methyl-, 3-methyl-piperidine, N-methyl-, 2,6-dimethyl-, N-(2-hydroxyethyl)-piperazine, mor-foline, 2-methyl-, 2,6-dimethyl-morfoline en hexamethyleen-15 imineo

De verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 van het formuleblad beschikken over waardêvolle anti-arrhythmische werking bij de muis, kat, guinese big en hond.

In een reeks van proeven bij een dosis van 10-50-100 mg/kg 20 bleek deze antiarrhythmische werking als significant en stabiel zowel bij parenterale als bij perorale toediening.

De antiarrhythmische werking werd met de volgende methoden onderzocht: 1, Aconitine-arrhythmie bij muizen 25 Bij mannelijke muizen met een lichaamsgewicht van 20-25 g werd met een continue aconitine-infusie met een snelheid van 0,2 ml/min en een concentratie van 5 yg/kg arrhythmie teweeggebracht. Het onderzochte materiaal werd intraperito-neaal (in de buikholteingespoten) 15 min, peroraal 60 min 30 voorafgaande aan de infusie toegediend. Het tijdstip van het optreden van de arrhythmie, respectievelijk de vertraging van het optreden in vergelijking met 0,9% natriumchlorideoplossing voorbehandelde controledieren werd gemeten en in procenten uitgedrukt (B. Vargaftig en J.L. Coignet: European J. of Phar-35 macology 49-55 (1969); N.K. Dadkar en B.K. Bhattachariya:

Arch. Int. Pharmacodyn. 212, 297-301 (1974); D.U. Nwagwu, T.L. Holcslaw en S.J. Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219-226 (1977)).

8403779 - 6 - » V δ *

De resultaten werden in Tabellen A en B samengevat. Als vergelijkingsstoffen werden 1-(2,6-dimethyl-fenoxy)-2--aminopropaan-hydrochloride (Mexiletine) en/of chinidine gebruikt. De acute toxiciteitswaarden (LD^q) werden berekend 5 volgens de methode van Litchfield en Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113· (1949)). ·

TABEL A

Onderzoek van de antiarrhythmische werking bij aconitine-arrhythmie aan genarcotiseerde muizen bij intraperitoneale 10 toediening van het te onderzoeken materiaal.

Verbinding Dosis Vertraging Aantal van LDso voorbeeld mg/kg van het op- de dieren mg/kg

No. treden van n i.p.

arrhythmie __%______ 15 25 + 164 18 X 81 50 + 174 18 25 + 79 16 II 73 20 50 + 156 16 10 + 108 12

III

20 + 68* 12 5+28 5

25 IV

10 + 77* 9 25 + 113 20 V 130 50 + 155 20 \ 30 VI 50 +114 6 25 + 50 10

VII

50 + 128 20 5 +32 6

35 VIII

10 + 110* 7 84 0 3 7 7 9 - 7 - .,

Tabel A (vervolg) IX 50 + 171 12 XV 50 + 67 6 25+110 6

5 XXI

50 + 86** 9 XXII 50 + 100 20

Referentie: 5 +3,5 20 1-(2,6-di- 10 + 7,7 20 10 methyl-fenoxy)- 25 +33 20 114 -2-aminopropaan.50 +83 20 HCL (Mexiletine)75 +162 16 * De verbinding is in een hogere dosering toxisch ** De verbinding is in een hogere dosering toxisch en ver-15 veroorzaakt bradycardie.

TABEL· B

Onderzoek van de antiarrhythmische werking bij aconitine-arrhythmie aan genarcotiseerde muizen bij perorale toediening van het te onderzoeken materiaal.

20 Verbinding Dosis Vertraging Aantal van LDso voorbeeld mg/kg van het op- de dieren mg/kg

No. treden van n i.p.

arrhythmie -_i_%_ 25 50 + 102 5 I 203 100 + 197 14 25 + 39 15 II 50 + 71 5 220 30 100 + 150 5 V 100 + 111 20 400 VI 100’ +70 6 8403779

- 8 -V

Tabel B (vervolg) 50 +54 6

VII

100 + 137 8 -----τι---------------------------------------------------------- XVIII 100 +74 6

Referentie: 100 +93 20 390 5 Mexiletine 8403779 . * * - 9 - 2. Meting van de fibrillatiedrempel bij genarcotiseerde katten Op het hart van een kat, waarvan de borstkas onder een chloralose-urethamrarcose werd geopend, werd een bipolaire elektrode vastgenaaid, waarmee bij stijgende stroomsterkte 5 elektrische prikkels met een frequentie van 20 Hz werden gegeven, totdat in het hart het fibrillofladderen optrad. Deze stroomsterkte werd als fibrillatiedrempel van het dier beschouwd en onderzocht in hoeverre de bekende antiarrhythmica respectievelijk de verbindingen volgens de uitvinding deze 10 waarde bij intraveneuze (i.v.), respectievelijk intraduo-denale (i.d.) toediening verhogen (Szekeres en Papp; Experi-metnal Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akadémiai Kiadó, Boedapest, 1971).

De gemeten waarden zijn in Tabellen C en D samenge- 15 vat.

TABEL C

Werking van de onderzochte verbindingen op de fibrillatiedrempel bij genarcotiseerde katten na intraveneuze toediening.

Verbinding Dosis Procentuele verandering in de 20 voorbeeld mg/kg fibrillatiedrempel

No. i.v. 2 min 10 min 20 min _na de behandeling_ 0,5 + 18,75 + 40,75 + 37,6 1.0 + 35,2 + 55,2 + 48,4 25 V 2,0 + 101,1 + 93,0 + 94,15 4.0 + 153,3 + 125,65 + 124,0 8.0 + 392,8 + 354,5 + 310,25 2.0 + 130,6 + 149,0 + 163,3

XI

30 4,0 + 176,0 + 328,0 + 316,0

Mexiletine 10,0 - +161,2 + 92,0 8403779 ' * .-10-

I I

nj I { ^ · η I in » o ^ o - ι - i - .

e o cm i cm i o 0) <-» m i r*» i

Jj *“4 ί CM I

S : . *| -| Μ ί ' i co Ί m i co 4) — I - I - rrt O CM I σι I m H en mi o ί

« ft I CM I

d) II

(D +· I + l + 3 : ί ί +* in I I ω O o ft I · CD I co

O oo cm Γ σι I

^ Η. I £ Η l g : + ! + ! + ® h ! ! tn ai mi ί m 1¾ -II- •rm S ο ο i -< ί σ> \ φ r- ο ί ^ ί

O ^ -rt I rH I

Λ T3 I I

Ο) + I + I + H -rl I j

m -P II

Q. 5 · 00 ! 00 H - I I - ho. m I co I o

<U *rl VO Ο I rl I CM

g m ^ ! "* !

rrt Λ II

5ji ή tn + i + i +

^ +1 G II

,Γ1 -rl II

+> (I) r-i I I -H

(rt Ό 0) - I I

_{ ο Ό ο I · m I cm n J G m G ο- I ή I m Q n ·!) nj t-t ί τί ί

rt rt II

+1 G &> a) +1+1 + • Η A a Λ I · i

m ip4 -rl I I

s (C G a> Γ- ! VO m g +* 4) rg -I - I - E·· ό o mi σι I oo

CD G ^ <d Ο I C- I

Ό id G ft I I

. G II

q, 0) G + I + I +

S4 > (Ü II

0 +> ί I

<u g ο I oo I in G H G -I -I - m (U Ο -r-l tF I ml 00 !ti g m 8 en i "vP I m S1 , 4J ii ö G + I + I +·

-rl CU II

O Ü II

£2 0 Ο I Ο I Γ- .¾ U -I -I - Ϊ ft Ο σι I CM I is

Λ CM CM I CM I CM

G I I

a) + ί + ί + > J j CD . ! ® ί * +J U> o cm I m I o A G -4 n ! ! Ο -H * J . j , o g + ! + ! +

G -H G >G <l) I I

(D *0 +> G I I

? » S S 3 “ ‘'I * ! “* g 5 « > = j ί

I I

(D (D CO B> I I

rrt H -MX· I I

03 \ 13 O I O I O

2 0 & CM I CM I r

S 5? Ö 8 -H I I

<d (D ii > Ό j j n O' t * öi § ö 3 j I g fi ^ -Ö m I I -5 •rl Cd Gd)· I I Ό

Ai G -H A Ο I j *H

u jj & U Z I I G

m Ö no 1 I -η 3 -t !> § > ! M I 6 8403779 - 11 - * 3. Elektrofysiologische metingen aan geïsoleerde konijneharten Rechter-en linkerhartkwabben respectievelijk een * strook van de rechterkamer van het hart van konijnen van beide geslachten en met een gewicht van 1-2 kg werden geprepareerd 5 en in een orgaanbad gelegd, dat de voedingsoplossing bevatte. Met behulp van bipolaire afleidende en prikkelende platina-elektroden werden de elektrische prikkelwaarde, de prikkelge-leidingssnelheid alsmede met behulp van de maximale prikkel-frequentie de effectieve immune periode gemeten. De resultaten 10 werden afgelezen van het beeldscherm van een oscilloscoop (Szekeres en Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Akadémiai Kiadó, Boedapest, 1971).

De onderzoeksresultaten zijn in Tabel Ξ vermeld. De elektrofysiologische activiteit van de verbindingen volgens 15 de uitvinding werd gedemonstreerd aan de hand van l-(2-methyl--fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidine-hydrochloride (voorbeeld D.

De tabel toont, dat de prikkelgeleidingstijd zowel in de linkerhartkwab als in de rechterkamer afhankelijk van 20 de dosis door de verbindingen volgens de uitvinding werd verlengd, hetgeen de verlaging van de prikkelgeleidingssnelheid betekent. De verbinding verlaagt de maximale prikkelfrequen-tie, hetgeen de verlenging van de immune periode met zich meebrengt. De artriale contractie wordt weliswaar afhankelijk 25 van de dosis doch slechts in geringe mate door de verbinding verminderd.

8403779 * ' * - 12 -

ί I I

I I I

ί ί ί ί ί ί

H III

\ CM I I I

On CO l CO I 00 I

g *. ί ί I

<3* P* I Lf) I 10 I

o ii ί-» I n in I

* fi ί ! , ! μ ί ί ! <D ill g ill h td ί I !

m m i in I

On m ^ I vo I I

g φ * I *> I - I

+> cm in I Is* I

Ο Λ LD I CM I r- I

• - Ü I I I

ί fi (D + I + I I I

(DM I ! ! +i ill M <D I ! !

(Ö Η ·ΰ I I I

Λ \ in I ! <*> J

m n e I vo in I

fi g -H - I I I

•n vo T- I o vo I o co I

•Η O fi> n r- I CM It— CM I

fi e.fi I I I

0 CM -H + + I + + I I I I

+4 Ό I I I

fi III

0) 0 I I J

ffi Η Λ I I

Μ \ Μ η I CM I CM I

0) On (D 00 I M’ I co I

a) g > - ί *· ί » ί

Η I Μ* I in It- I

Ο Ο fin t— I I I

m m ·> fi I I I

Irl t— -H + I + II I

1-3 0) Μ I I I

H fin Μ I I I

« · <D I I I

rij ·η H g I I I

E-ι -Η \ ί t— in I oo I

_q On co η I tj* in I

g -H *. I I I

On m η I t- I ο I

fi ίο Ο I I ί

•H «* Ό I I I

Μ O + II II I

M <D I I J

<3) Η I I I

% (D I I

H fi I I I

0) \ +i I I I

Λ cn a ί ί oo !

0 g <D CM I I 00 I

03 Ο “I I ** I

•h in ο ο I ο I ο I

on CM M I I I

o *» (¼ ί ι ί

<H Θ + I II I

0 III

H III

03 I I I

>1 On <D I CD I <D I

CO fi I fi I fi I

Ο Ή r—! -Η I -HI -HI

MOO) +J I +> I +> I

+j fi a) a) ί a) I (U I

44 ·Η Λ 0 Η ί—I I Η Η IH Η I

(D Λ M S -Ml -HI -HI

H MO XI XI XI

H (DO <D I <D I (D I

> > g I SI SI

I I I

I II II

Ό I I .id I I Η I

(Ü on ·η I On 44 -Μ I O' -H (D I

+J03 fit-HIC(DMr-llfiX44<DI

Λ Μ ·Η (D4JI ΉΗ ft(DI Ή.«Ιϋ·ΗΙ

O (D M fin 03 I M 0) CU I M S -Μ +> I

0+1 <D fin I a) CD S I (D Mfil N <D •^(ϋϋΙ'ΰΦ+ΐ ΦΙ'ΰΙϋΟιΦΙ MS fi Ό ·Η I fiOOMI fi Φ fil

O (d (Ö φ I (Ö 03 Ό I (0 (D C I

Ό M Mfi-MI Mfi-HHI M fi H <D I

fi fi (D(Q(DI (Ü (Ö M (D 1 (DfifiMI

ΟΟι > > Η I > > +> 44 I > > S Ή I

/ 8403779 - 13 - * 5

1 ί «- l i IS

I I ο I σι f ^ I l i "· 1 St j ? [ S IS I s I m! + ί + j · j 1 z t i 1 fl! !

Sir- i } g J g I £ I CO 1 tp I oo o tj j I I » I *·

1 5! S ! 3 ! 3 I N

1 5! * ! + } .

1 * j { ! ! 1 ^ ί ! I j I I cm I *a· I σι cm C I TP J oo jo r- i-HI·» I » I'· * *“ I 00 j o VO I Γ- CM I 00 I O' 1 CM CMlCn CO It- rn J t- C I I I * I -Η I + + I + J 1 1 } 1 &> Ό [ I j }

g 1 01 j j I

> [ xi I I I

U 1 t5 I m I l«-

Φ | φ I ΙΠ I 00 I CM

> > ί «» ί 1 i ^ I I I CM It- j O 10 Η , ϊί ~ ί I " 1 *5 I + ii j ί J 1 I If ί I I 1

H 1 tS I I I

«Ι0)ί I I

rtj SI I I I

Ë* I I t to I cm I oo ra ί ό I oo I σι ! 10 I -Η I 1 i ! ' 01 I CO It- O t"

I O I I

Ό I I 1 .

11+ II I I I

α) ί ί - 1 β I ! 1 Si !

'SIS i 8 S

I π I ·» ί I - I

1 o I o I o I o I CM

if} i i , I I + I J I j 1 II I 1

I I <D l Φ J 2 J

ί ci c 5

II -HI -HI K J

j 4J I +> j +J '

II CD 1 φ I Φ I

* I Μ Η I H K IK K I H

II *H I K I -H I

I I x i XI X J.

II φ I <υ I <U

I SI S J 2 j 1 ί ' I I ... I j I I »0 1 I M I 1 H !

10» ·η I 0» ,¾ Ή I O' K φ I

I ΙβΙ-ΗΙβΦΜΗ-ΙβΧ,ΜΟΙΦ I -H CUJJI Ή K ft Φ I *H Λ Ή -H

I I U 0» to I U Φ Ο» I M g K +J +j 1 I <D Ö» I Φ Φ g I Φ M C J Ü I I Ό Φ C I ΌΦΛΦΙ ·0 Φ ft Φ I Λ

I C «Ö -Η l C’^üMI C -Ö C U

I inj OICÖ oiOIflJ Φ Ö1 I +·

I Mö-Hl MCKKI M -C Η Φ j C

I ί φ td φ I φφμφι Φ Φ *3 p 3 & n ? 7 7 a ‘Jf J J Vf ? \ * 4 Λ - 14 - . Uit de tabellen volgt duidelijk, dat de werking van enige verbindingen volgens de uitvinding de werking van het thans in de handel zijnde antiarrhytmicum - 1-(2,6-dimethyl--fenoxy):-2-amino-propaan-hydrochloride (Mexiletine) - over-5 treft en tegelijkertijd geen - voor de bekende antiarrhyth-raische middelen in het 'algemeen typische - nadelige bijwerkingen op de bloedsomloop uitoefenen, met als gevolg, dat er geen drukafname in de grote bloedsomloop, geen drukstijging in de kleine bloedsomloop, en geen bradycardie in dieren met 10 intacte borstkas, of in niet genarcotiseerde, permanent ge-canuleerde dieren, in een dosistraject van 0,5-4,0 mg/kg veroorzaakt worden. Bovendien hebben zij geen werking op het vegetatieve zenuwstelsel en hebben de verbindingen noch a- of β-adrenergische blokkerende werking noch adrenergische neuro-15 blokkerende of parasympatholytische werking.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten bovendien een significante cardiobeschermende werking, een anti-arrhythmische werking wordt zelfs in het ischaemische hart uitgeoefend. Deze cardiobeschermende werking is het drievou-20 dige van het diethylamino-aceet-(2,6-dimethyl)-anilide (Lido-caïne).

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen tezamen met farmaceutische hulpstoffen langs gebruikelijke, op zichzelf bekende methoden worden verwerkt tot farmaceutische eind-25 producten.

Voor therapeutische doeleinden wordt van de verbinding volgens de uitvinding een dagelijkse humane dosis van 75 mg/70 kg lichaamsgewicht voorgeschreven.

De uitvinding wordt aan de hand van de hierna vol-30 gende voorbeelden nader toegelicht, zonder de beschermings-omvang tot deze voorbeelden te beperken.

VOORBEELD 1 1-(2-Methyl-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidine-hydrochloride Methode 35 Een mengsel van 1,59 g (0,01 M)·2-methyl-fenyl- -hydrazine-hydroch'loride, 3 ml absoluut n-propanol en 1 ml (0,0125 mol) dimethyl-cyaanamide werd onder stikstof bij 130°C gedurende 5 .uren geroerd, waarna de oplossing tot 0°C werd af- / 8403779 - 15 - S' gekoeld, gevolgd door portiegewijze toevoeging van 15 ml hexaan. Het ontstane witte neerslag werd op een glasfilter afgefiltreerd, gevolgd door wassen met een 4:1 mengsel van hexaan-ethanol en drogen. Opbrengst: 1,45 g (63,4%). Smelt-5 punt: 219-221°C.

Methode b)

De onder methode a) beschreven werkwijze werd toegepast met dien verstande, dat als oplosmiddel n-butanol werd gebruikt. Opbrengst 1 ,.33 g (58,2%), smeltpunt: 219-221°C.

10 Methode _c)m

De onder methode a) beschreven werkwijze werd toegepast met dien verstande, dat als oplosmiddel cyclohexanol werd gebruikt. Opbrengst: 1,37 g (60,1%), smeltpunt: 219-221°C.

»

Methode_d)_ 15 De onder methode a) beschreven werkwijze werd toege past met dien verstande, dat de reactie zonder oplosmiddel bij 110°C in de smelt werd uitgevoerd. De verkregen smelt werd in een 4:1 mengsel van hexaan en ethanol gesuspendeerd, gefiltreerd en gedroogd. Opbrengst: 1,28 g (55,9%), smeltpunt: 20 219-221°C.

VOORBEELD II

1-(2,6-Dichloor-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidine

Een oplossing van 3,54 g (0,02 M) 2,6-dichloor--fenylhydrazine, 6 ml absolute n-propanol en 1,56 g (0,022 M) 25 dimethyl-cyaanamide werden bij 130°C onder stikstofgas gedurende 5 uren geroerd, waarna de oplossing tot 0°C werd afgekoeld, gevolgd door portiegewijze toevoeging van 60 ml hexaan. Het ontstane, beige gekleurde product werd op een glasfilter afgefiltreerd, met een 9:1 mengsel van hexaan en 30 ethanol gewassen en gedroogd. Opbrengst 3,20 g (64,8%), smeltpunt: 153—154°C.

Bereidingvanhethydrochloride

De boven verkregen base werd in 10 ml ethanol opgelost, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 10 ml met 35 HC1 verzadigde ethanoloplossing bij kamertemperatuur en onder 3.=?. n j 7 ] α * > * * j w «3 ' " - 16 - constant roeren. Deze suspensie werd bij 70°C gedurende 30 min geroerd. De gele oplossing werd tot 40°G afgekoeld en vervolgens onder roeren met 80 ml hexaan vermengd. Het uitgescheiden witte product werd tot 0°C afgekoeld en vervolgens 5 op een glasfilter gefiltreerd, met een 4:1 mengsel van hexaan-ethanol gewassen en gedroogd. Opbrengst: 3,59 g (61,5%), smeltpunt: 255-257°C.

VOORBEELD III

1- (2-Chloor-fenyl)-4,4-diethyl-aminoguanidine-hydrochlorlde 10 Een gehomogeniseerd mengsel van 2,14 g (0,015 M) 2- chloor-fenylhydrazine en 4,11 g (0,015 M) N,N-diethyl-S--methyl-isothiocarbamide-hydrojodide werd voorzichtig bij 110°C onder stikstofgas gesmolten. De smelt werd gedurende een uur bij 110°C en gedurende 2 uren bij 130°C geroerd.

15 Tijdens de reactie werd methylmercaptangas gevormd. Bij het ophouden van de gasontwikkeling werd de smelt tot kamertemperatuur afgekoeld, waarna de vaste massa in 15 ml water werd opgelost, de oplossing tot 0°C werd afgekoeld, de pH ervan met vast natriumwaterstofcarbonaat op een waarde tus-20 sen 8-9 werd ingesteld, waarna de neergeslagen beige gekleurde kristallen op een glasfilter werden afgefiltreerd en met ijswater werden gewassen. De vochtige massa op het filter werd bij kamertemperatuur in 25 ml N zoutzuur opgelost, waarna de oplossing met actieve kool werd behandeld en vervolgens 25 onder vacuum werd ingedampt. Het residu werd in 12 ml absolute hete ethanol opgelost, gevolgd door afkoeling tot 40-50°C en door een portiegewijze toevoeging van 50 ml hexaan.

De gevormde witte kristalplaatjes werden tot 0°C afgekoeld, op een glasfilter gefiltreerd, met een 4:1 mengsel van hexaan-30 ethanol gewassen en gedroogd. Opbrengst 2,55 g (38,5%), smeltpunt: 191,5-192,5°C.

VOORBEELD IV

1- (2-Methyl-fenyl)-4,4-diethyl-aminoguanidine-hydrochloride

Een oplossing van 3,23 g (0,01 M) 1-(2-methyl-fenyl)-35 -3-(S-methyl)-isothiosemicarbazide-hydrojodide in 10 ml werd vermengd met 0,73 g (0,01 M) vers gedestilleerd diethylamine, waarna de oplossing gedurende 72 uur bij 40°C werd geroerd.

Tijdens de reactie vond methylmercaptangasontwikkeling plaats.

8403779 / ......... «... ..........

- 17 - . *

Na beëindiging van de reactie werd de oplossing onder vacuum ingedampt, waarna het residu in 10 ml water werd opgelost, de oplossing tot 0°C werd afgekoeld en de pH ervan met behulp van vast natriumwaterstofcarbonaat op een waarde tussen 5 8-9 werd ingesteld. Het gevormde beige gekleurde product werd op het glasfilter gefiltreerd en met ijswater gewassen. Deze vochtige massa werd op het filter bij kamertemperatuur in 13 ml N zoutzuur opgelost, met actieve kool behandeld en in vacuum ingedampt. Het droge residu werd in een heet mengsel 10 van 10 ml aceton en 2 ml ethanol opgelost, waarna de niet-heldere oplossing werd gefiltreerd, het filtraat tot kamertemperatuur werd afgekoeld, gevolgd door toevoeging van 25 ml ether. Het gevormde beige gekleurde kristallijne materiaal werd tot 0°C afgekoeld en vervolgens op een glasfilter ge-15 filtreerd, met een 3;1 mengsel van ether en aceton gewassen en tenslotte gedroogd. Opbrengst: 0,95 g (37%), smeltpungs 174-176°C.

VOORBEELDEN V-LIV

De in Tabel F vermelde verbindingen kunnen volgens 20 de in Voorbeelden I-IV beschreven werkwijze worden bereid.

Xn de tabel worden ook de smeltpunten en opbrengsten vermeld.

8*«377* ‘ * - 18 - ö 0)° rs m

Tl S in o 3 Q IA Q lA <* η 1Λ r» cm H?r 05 ia φ h e» «m c- ia ^

3r N N C\1 «V Η I CM CM CM

•3*11 1 » i it i

8¾ co CM co CM H CM CM IA CO

S Ift Ift w H C*·5 H P*“ IA «A

, *0 ω CM CM CM CM H CM CM CM CM

& 33 *1 tfl σ»

5 H 0¾ Φ CM «t IA H

: g NO VÖ Hf· IA CM P- Λ

O

'ai x x x x x x x x x

NO

• x ® 3s x as x x x * x Λ fci r*

« CM

θ CM CM CM CM

2~ «*% ' ia

^ 5A CA ιΑ X tA

^ IA X X _ yv X CM _ Λ X

V Sï D Oi'l SQ (k“ ;

II II

H

IA O _

X x ® x x I X X X X

IA

|A fA IA (A

CM X XXX

x oxxx x o o o _

I I I I X

NO NO vO NO

|A IA IA IA |A JA

H X Η X H XXX X

X O O O O xooo o

till III I

CM CM CM CM CM CM CM CM

•Q

iH

φ Ü .

MW, H |_i

OX W Η Η H

> >>g> SxSS S

8403771 - 19 - o o 8 * 7* c

OpUÏOOCOC^^Of-'ö t^, HCUOmin^fvCQ^f m ^

X-PCUCUCUCUHCUCU CU H

O Η I | I | I I t f f

gOCMC^'OOT'CMCMin I*Y O

gomtf'Nenvöai^i'invö OCOCUCUCUCUHHCU CV» ή è +1 ca tn o m o cu vö ao m m h c'ïRvBvö^'^’mvnf- uv m a> u Λ

Cu

O

x x x x x x x as x m > ^es x x x x x x x x x

<D

>

w X

O

r * 1¾ cu cu

Cu £V CU CU CU CU

lf\ ^ *«n #»* CU *“* Η x m κν κ\ m m x. *> cl

Φ -u- IA CU S3 33 X X X ö X

& qSeiOOOOOüwü £h z z z z s x a ^ jn trv 55 H . . . _.

X X X X Q X O X XX

Λ 4.

m xddxxxxo1* tn «λ tn k>

_, fa ,_< X X XXX

& OOüüXXO O o

CU CU CU CU CU CU CU

Ό

rH

Q) £ .

•p W, H

u * Η Η H

0 >wHHHX Η H

§ HaaaaaHHi) 8403779 * ' fc - 20 - * ü o «

t C

O 3

H Dj IA H C"* Q Q CV ON

X -P o νΟίΑΟνδρ-^ΑΙΓ-

OH CV CVCVCVttOtCVCVH

8 i 4- οηνβ®ιλίΐφΆ *pw o CO'ïo^aNKNHC- ►* cv cv cv cv cv cvcvh

X

+>

W

o*

β σ\ Q OHODChHCVCV

M

£ 04

O

^X X XXXXXXXX

x xxxxxx wx Ö1

H

o > u g £ cv cv cvcvcvcvcv

L ia aP aP _ aP aP aP aP aP

1/ CLrf'S 8 Π 8 S S 3 8

gf SfNo X x Ef X X X X X

H | | o 1

,Q

(0

tH · O

Jf, Jf\ CV JA IA

tA η X X O XX

x x S ooxsxoo i i i ï tl (Λ ij· ^ 'i *·<* o

JA JA

CV XX X

X X Xü-OXWOBX

VD lA iA

O ^ (A IA tA J° rt X XX X X X _

X u OOXXOÖÖX

i t e lie cv cv cv cv cv cv Τ3

H

0) »

Φ U, H

Λ * Η Η H

Μ Η > Η Η Η X W

O H Hp>f>>ï>HX>{ 1403779 - 21 - * *

O

o «

H +J

to α o ?

H 6 o ^ ® H Q C

•C -P OOVOtfN'ö O' ® ? S

OH Cu Η H CM CU H CM ^ CV

8 § A A A A A A A A A

*Ö CO m m \β IA Φ O' C·» IA Cm

>> H H CV CV rt W CV H

R

P

Ui O' CVlvO. CQr-tlTkNOIA O ^ £f

(U IA ^ CV IA ^ *A

P

Λ

Qt

O

Η H JT* ^es O α H 33 ES 33 K R 5 S3 9 t H Jj g J “as s x x x x x e xx £ K . -

CU

cu cu cu cu je\ JT'JT' JT' ''Tk φ tA IA |A JA y-v Q Ayu Sl^°vF ^ . * v 11 § 109 V V * ‘‘os X 33 £ Ö 33 R R R x •*ï

fA JA

cu X H * _ os x x .x a y R o R * νβ <£

IA IA JA JA IA

h R R R R ?: «

es xxa oo o o o R

CV CU CU - CU CU

Ό H .

0) H

(U *· Η Η H

Λ .. Η Η > HH Η X

O X X X X X X X X

§ XXXXXX X X X

8403779 •m --- ' ' v . - 22 - o

O

Q) ° 5 43 O 53 d .p H H 00 σν £ rt 2* £

Λ η KV Η 0\ rt O · rt O CV

o «. W N H Cv CM ca CV cv p g f I I I I I » ·

H £ (JV tfV VO VO rt (JV 00 CV

‘β 03 «V p cn η o o σν cv

>Ï CM CV H CV CV CV rt <M

K

•P

§* 'ïft' ' CV ^ CM M* o CM co co

Φ tn m rt cv rt rt cv CV

u

A

6 o ^ffiXKKWW * ® ,η 'igass wKKEax 0 > u 0) >

W (A (CN

s ® , ' o O KV tfv KV tr\

rt I | 33 5C 52 W

1 V 0 0 01> Ό X? ^ 9 «J I I I l t i I l

ÊH

« MT\ sgaSXKXXS:* « CV KV KV „f ta JT * M '

OiffiKKXSCEGS K

0 O o c

ft I I

v© vO Ό vo

KV KV KV KV KV JKV

rt K « X 52 tC X X rt * o o o o o o o o

1 « | | I I I I

CV CV CV CV CV CV CV KV

2

CD

φ · H

Λ Ιο Η Η H

Mae η h > ^ η η h O h η η h > > > > 8403779 - 23 - '* 0) •d •η Η β

οϋ I

φ Λ Ό τί ί ί ρ 11* r s d ? sa ο Η CVÏ CV C\i 8 g co t*> σ» e- 'ö ^ s μ a a as sa ss -μ 01 c* h w o> co in £ -& n ^ t~i **ν

<D

Λ

CU

O

^ SS S3 S3 S3 s: SS

I

Jf» «Γ1 af1 aT sTaT

iv. ® SS ® S3 I V-V V 9 9^9 &4 *« S3 S3 ® K « «

KN

%t x x. χ Ö Ο X

v© VO

% e ö . e e f e CVJ CM CM CM cv» Ό r4 <D · ® «

fi * H

O Η H > £ η μι 3 3 3 3 8403779

Claims

1. Nieuwe aminoguanidinederivaten met de algemene for mule 1 van het formuleblad, waarin 1 2 3 R , R en R onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstof-5 atomen, een nitro-, trifluormethyl- of alkoxy- groep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, 4 5 R en R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen betekenen, 4 5 verder kan NR R een 5-7-ledige verzadigde heterocyclische groep met hetzij een of twee 10 N-atomen, hetzij een N-atoom en een zuurstof atoom vormen, die desgewenst met een of met twee methylgroepen, een hydroxymethylgroep of hydroxy-ethylgroep is gesubstitueerd, en 6 7 R en R onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een 15 rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstof- atomen of een alkenylgroep met 2-4 koolstofatomen voorstellen, en hun therapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten.

2 o 1 - (2'-Methyl-f enyl) -4,4-dimethyl-aminoguanidine- 20 hydrochloride« 3c 1-(2,6-Dichloor-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidine- hydrochloride. 4 o 2-(2,6-Dimethyl-fenyl)-4,4-dimèthyl-aminoguanidine- hydrochloride = 25 5c Geneesmiddel met antiarrhythmische werking, dat als werkzame stof tenminste een verbinding met de algemene for- 1. o ^ c zr mule 1 van het formuleblad - waarin R , R , R , R , R , R 7 en R dezelfde betekenissen hebben als in conclusie 1 - alsmede gebruikelijke, niet-toxische, vaste of vloeibare hulp-30 middelen en/of toevoegsels bevatten.

6. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe aminoguani dinederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 12 3 R , R en R onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of 35 halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstof- atomen, een nitro-, trifluormethyl- of alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, 4 5 R en R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen betekenen, 8403779 * - 25 - "· 4 5 verder kan NR R een 5-7-ledige verzadigde heterocyclische groep met hetzij een of twee N-atomen, hetzij een N-atoom en een zuurstofatoom vormen, die desgewenst met een of met twee 5 methylgroepen een hydroxymethylgroep of hydroxy- ethylgroep is gesubstitueerd, en 6 7 R en R onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een rechte of· vertakte alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen of een alkenylgroep met 2-4 koolstofatomen 10 voorstellen, en hun therapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, met het kenmerk, dat a) een fenylhydrazinederivaat met de algemene for- 12 3 7 mule 2 van het formuleblad, waarin R , R , R en R de boven- 15 vermelde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout ervan, hetzij met een Ν,Ν-gedisubstitueerd cyaanamide met de alge- 4 5 4 5 mene formule 3 van het formuleblad, waarin R , R of NR R de bovengenoemde betekenissen hebben, of met een isothio- carbamidederivaat met de algemene formule 4 van het formule-4 5 4 5 6 20 blad, waarin R , R of NR R en R de bovenvermelde betekenissen hebben, of met zijn zuuradditiezout, wordt omgezet, of b) een isothiosemicarbazide met de'lagemene for- 1 2 3 6 7 mule 5 van het formuleblad, waarin R , R , R , R en R de 25 bovenvermelde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout ervan met een secundair amine met de algemene formule 6 van 4 5 4 5 het formuleblad , waarin R , R of NR R de bovengenoemde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout ervan, wordt omgezet, 30 en desgewenst, de vrije base met de algemene for mule 1 van het formuleblad uit zijn zout wordt vrijgemaakt en/of in een therapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout wordt omgezet.

7. Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met 35 antiarrhythmische werking, met h et kenmerk, dat een of meer verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad - waarin R1, R2, R3, R4, R5, R® en R7 de in conclusie 6 gedefinieerde betekenissen hebben - of hun therapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten met in de voor de ge 8403779 ' ^ - 26 - neesmiddelenindustrie gebruikelijke inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare hulpstoffen of toevoegsels op op zichzelf bekende wijze tot een geneesmiddel worden verwerkt. t e * 8403779 NL 32529-Kp/cs Behoort bij O.A. t.n.v..Biogll Gyógyszergyar te Debrecen, Hongarije. ' FORMULEBLAD 6 I f R< 1 0-N-NH-C-<^ T *7 R1 2 <0-n-nh2 R2 R 3 /R4

3 NC—NC XR5 NR6 4 H /R

4 CH3S-C-N^r5 5 ^n-nh-Lch3 R2 . /R4 6 h<R5 8403779