Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoguanidyny, uzy¬ tecznych jako srodki przeciw arytmii serca.Niektóre pochodne aminoguanidyny sa znane i opisane w literaturze* Pochodne 1-aryloksy- alkiloaminoguanidyny sa adrenergicznymi srodkami blokujacymi neurony (J. Med. Chenu 10 9 3919 1967)f pochodne 1,1-dwualkiloaminoguanidyny wykazuja aktywnosc chwastobójcza (opublikowane zgloszenie patentowe Republiki Poludniowej Afryki nr 6 903 667), natomiast pochodne 1-fenylo- alkiloaminoguanidyny (holenderskie zgloszenie patentowe nr 6 305 684 i J. Med. Chem. 13, 10511 1970), 4-fenyloaminoguanidyny (opis patentowy RFN DOSS nr 2 452 691 i opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 101 675) oraz 1-fenylo-4-monoalkiloaminoguanidyny (opublikowane zglo¬ szenie patentowe Republiki Poludniowej Afryki nr 6 904 823) sa srodkami przeciwko nadcisnieniu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoguanidyny o ogól- 12 ^ nym wzorze 1, w którym R , R i r sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy C1-CZf alkilowe, nitrowe, trójfluorometylowe lub C^-C^alkoksylowe, R i R* oznaczaja grupy C^-C^ alkilowe, wzglednie ugrupowanie o wzorze NR R^ oznacza 5-7-czlonowa na¬ sycona grupe heterocykliczna zawierajaca jeden lub dwa atomy azotu albo atom azotu 1 atom tlenu, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupa metylowa, hy- f 7 droksymetylowa lub hydroksyetylowa, R i R' sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo prostolancuchowe lub rozgalezione grupy C1-C^ alkilowe lub C2-C4 alkenylowe, jak równiez ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1. to jest 4,4-dwu- podstawione pochodne 1-fenyloaminoguanidyny, róznia sie budowa od znanych pochodnych 1-feny- loaminoguanidyny i wykazuja korzystny wplyw na zaburzenia rytmu pracy serca, a wiec sa sil¬ nymi srodkami przeciw arytmii.2 140 594 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze pochodna fenylohydrazyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R , R5 i R^ maja wyzej podane znaczenie, lub jej sól addycyjna z kwasem poddaje sie reakcji z N,N-dwupodstawionym cyjanoamidem o ogólnym wzorze 3, w którym R i R^ maja wyzej podane znaczenie, badz z pochodna izotiomocznika o ogólnym wzorze 4, w którym r\ *? i R »aja wyzej podane znaczenie, lub z jej sola addycyjna z kwasem, po czym ewentualnie przeprowadza sie sól w wolna zasade o ogólnym wzorze 1 i/albo wolna zasade prze¬ prowadza sie w jej sól addycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym kwasenu W zakres wynalazku wchodzi sposób wytwarzania wszystkich tautomerów powyzszych zwiazków o wzorze 1, jak i ich mieszanin* W korzystnym wariancie sposobu wedlug wynalazku 1,0 mol pochodnej fenylohydrazyny o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, lub jej soli, ko¬ rzystnie chlorowcowodorku, poddaje sie reakcji z 1,1-1,25 mola pochodnej cyjanoamidu o ogólnym wzorze 3$ w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, badz z 1,0 molem pochodnej izotiomocznika o ogólnym wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, lub jej sola, korzystnie chlorowcowodorkiem, w obojetnym rozpuszczalniku, w zakresie tempera¬ tur 80-160°C, korzystnie 90-130°C, w atmosferze azotu. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie cykloheksanol lub prostolancuchowe lub rozgalezione alkohole alifatyczne o 2-6 atomach wegla, takie jak etanol, n-propanol, II-rz.propanol, n-butanol, alkohol amylowy lub heksanol* W zaleznosci od uzytego rozpuszczalnika i temperatury, czas reakcji wynosi 3-72 godzin- W innym wariancie sposobu wedlug wynalazku substancje wyjsciowe stapia sie w atmosferze azotu, korzystnie w temperaturze 100-130°C. W reakcji zwiazków o ogólnych wzorach 2 i 4 sub¬ stancje wyjsciowe topi sie ostroznie w temperaturze 110°C w przeplywajacym strumieniu azotu, po czym stopiona mieszanine miesza sie w ciagu kilku godzin w temperaturze 130°C* Poniewaz w trakcie reakcji kondensacji wydziela sie gazowy merkaptan metylu, to zaprzestanie wydziela¬ nia sie gazu swiadczy o zakonczeniu reakcji. W reakcji zwiazków o ogólnych wzorach 2 i 3 postep reakcji sledzi sie metoda chromatografii cienkowarstwowej.Gdy reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, wytworzony produkt w wiekszosci przypadków wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej podczas chlodzenia i mozna go wydzielic przez filtracje* Jezeli produkt reakcji nie wytraca sie z roztworu podczas chlodzenia, stracanie osadu mozna zainicjowac dodatkiem heksanu, eteru lub acetonu* V przypadku prowadzenia reakcji w stanie sto¬ pionym, ochlodzona mieszanine poreakcyjna rozpuszcza sie w etanolu, czesci nierozpuszczalne odsacza sie i produkt wytraca sie z przesaczu dodajac heksan, eter lub aceton* W podobny sposób oczyszcza sie surowy produkt.Jezeli jako substancje wyjsciowa stosuje sie sól addycyjna substratu z kwasem, produktem reakcji jest sól addycyjna produktu glównego z kwasem. Zasade mozna z niej uwolnic przez doda¬ nie zasady nieorganicznej lub organicznej, korzystnie stalego wodoroweglanu sodowego lub uwod¬ nionej trójetyloaminy. Jezeli jest to pozadane, zasade przeksztalca sie w inne sole addycyjne z kwasem dodajac odpowiedni kwas organiczny lub nieorganiczny* Substancje wyjsciowe o ogólnych wzorach 2, 3 i 4 oraz sposoby ich wytwarzania sa znane (J. Am. Chem. Soc. 81, 4678, 1952; American Chem. J. 42, 23; Zeitschrift fiir Elektrochemie 22, 342, J. Am. Chem. Soc. 72, 4699, 1950).W sposobie wedlug wynalazku jako wyjsciowe pochodne fenylohydrazyny o ogólnym wzorze 2 lub ich sole korzystnie stosuje sie fenylohydrazyne, 2-metylo-, 4-metylo-, 2-chloro-, 3-chloro-, 4-chloro-, 2-trójfluorometylo-, 3-trójfluorometylo-, 2-metoksy-, 2,3-dwumetylo-, 2,4-dwumetylo-, 2,5-dwumetylo-, 2,6-dwumetylo-, 2-metylo-6-etylo-, 2,4,6-trójmetylo-, 2-metylo-3-chloro-, 2-metylo-4-chloro-, 2-metylo-6-chloro-, 2,5-dwuchloro-2,6-dwuchloro-, 2-metoksy-, 3,4-dwumetoksy- oraz 4-nitrofenylohydrazyne, jak równiez ^-metylo-, dC-II-rz.propylo- i oc-allilofenylohydrazyne* Jako wyjsciowe N,N-podstawione pochodne cyjanoamidu o ogólnym wzorze 3, w sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie dwumetylocyjanoamid, dwuetylocyjanoamid, 1-cyjanopirolidyne, 1-cyjanopiperydyne, 1-cyjano-2-metylo-, 1-cyjano-3-metylo-piperydyne, 4-cyjano-1-metylo-, 4-cy- jano-2,6-dwumetylo-, 4-cyjano-1-/2-hydroksyetylo/-piperazyne, 4-cyjano-4-cyjano-2-metylo-# 4-cy- jano-2,6-dwumetylomorfoline i 1-cyjano-szesciowodoroazepine.140 594 3 Jako wyjsciowe pochodne 6-metyloizotiomocznika o ogólnym wzorze 4 i ich sole korzystnie stosuje sie: N,N,S-trójmetyloizotiomecznik, N,N-dwuetylo-5-nietyloizotiomocznik, N,N-cztero- metyleno-S-metyloizotiomocznik, N,N-pieclometylo-S-metyloizotiomocznik, N,N,N*,S-czteromety- loizotiomocznik i N,N-dwuetylo-N', S-dwumetyloizotiomoczniki Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne 1-fenyloamlnoguanidyny o ogólnym wzo¬ rze 1 wykazuja silne dzialanie przeciwko arytmii u myszy, kotów, swinek morskich i psów* W kolejnych przeprowadzonych próbach, przy dawkach rzedu 10-50-100 mg/kg dzialanie to bylo wy¬ razne i stale zarówno przy podawaniu pozajelitowym, jak i doustnym* Rrzeciwdzialanie arytmii badano nastepujacymi sposobami: 1# Wywolywanie arytmii u myszy przez podawanie akonitynyi U myszy plci meskiej o wadze 20-25 g wywolywano arytmie przez ciagle podawanie im plynu do infuzji zawierajacego 5 Mg/kg akonityny, z szybkoscia 0,2 ml/min. Nastepnie podawano zwierzetom badany zwiazek, albo dootrze¬ wnowe (iip.) (przez wstrzykniecie do jamy brzusznej) na 15 minut przed rozpoczeciem infuzji, lub doustnie (p«o#) na 60 minut przed rozpoczeciem infuzji; Odnotowywano czas, po uplywie któ¬ rego wystepowala arytmia oraz procentowo obliczano opóznienie w odniesieniu do danych otrzyma¬ nych dla grupy kontrolnej, której uprzednio podano jedynie roztwór chlorku sodowego o stezeniu 0,996 (Bi Vargaftig i J.L. Coignet: European Ji of Riarmacol* 6, 49-55, 1969; N;Ki Dadkar i B.K.Bhattachariya: Arclu Int. Fharmacodyn, 212, 297-301, 1974; DiUi Nwagwu, TiU Holcslaw i S*J* Stohs: Aren, Int. Riarmacodyn. 229, 219-226, 1977).Wyniki przedstawiono w tablicach 1 i 2# Jako substancje porównawcze stosowano chlorowo¬ dorek 1-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-aminopropanu (Mexiletin) i/albo chinidyne. Wartosó dawki tok¬ sycznej (LDcq) obliczono metoda podana przez Litchfielda i Wilcoxona (J. Riarmacol. Exp. Ther., 96, 99-113, 1949).Tablica 1 Badanie przeciwdzialania arytmii u znieczulonych myszy poddanych dzialaniu akonityny, przy dootrzewnowym podawaniu badanego zwiazku I Zwiazek z przykladu nr 1 I II III IV I V I VI VII I VI11 I XIV I XX Dawka mg/kg i«P* 2 I 25 56 25 50 10 20 ' Zl I 5Ó 50 25 50 l 16 50 50 2? 5 Opóznienie w wystapieniu arytmii % 3 1 +164 + 174 ? 79 + 156 I + 108 I + 68 x) | + 113 + 155 - .14 + 5° i + iks 32 + 110 x) + 171 ? 67 +110 ! ? 86 xx) Liczba zwierzat n 4 18 18 16 16 12 12 20 20 6 10 20 I 6 7 12 6 6 I 9 I LD50 mg/kg i.p. 5 81 73 1304 140 594 c.d. tablicy 1 ^ XXI substancja odniesienia: 1-/2,6-dwume- tylofenoksy/- 2-amino-propan HCl.(Mexiletin) 2 50 5 10 25 50 75 3 + 100 + l-3 + 7.7 + 33 + 63 + 162 5 20 20 20 20 2ó 16 5 1 114 x) zwiazek jest toksyczny w wiekszych dawkach xx) zwiazek jest toksyczny w wiekszych dawkach i wywoluje zwolnienie czynnosci serca.Tablica 2 Badanie przeciwdzialania arytmii u znieczulonych myszy poddanych dzialaniu akonityny, przy doustnym podawaniu badanego zwiazku Zwiazek z przykladu nr I II I ^ I V VI I XVII substancja odniesienia: Mexiletin Dawka mg/kg p.o. 50 100 25 l° 100 100 100 50 100 100 100 Opóznienie w wystapieniu arytmii % + 102 + 197 + 39 + 71 + 150 + 111 + 70 + 54 + 137 + 74 + 93 Liczba zwierzat n 5 14 15 5 5 20 6 6 8 6 20 !" " LD50 mg/kg p.o. 203 220 400 I 390 2. Okreslanie progu wlókienkowego skurczu przedsionków u znieczulonych kotów. Pod znie¬ czuleniem wywolanym podaniem ukladu chioraioza-uretan otwierano klatki piersiowe kotów, do serc przymocowywano dwubiegunowe elektrody pobudzajace i serce stymulowano elektrycznie z czestotliwoscia 20 Hz, zwiekszajac w sposób ciagly natezenie pradu, az do wystapienia skurczu wlókienkowego. Te wartosc natezenia uznano za próg wlókienkowego skurczu przedsionków u zwie¬ rzecia. Nastepnie podawano zwiazki badane i okreslano wzrost wartosci progowej wlókienkowego skurczu przedsionków przy podawaniu dozylnym (i.v.) oraz do dwunastnicy (i.d.) (Szekeres i Papp: Experimental Cardiac Arrythrnias and Antiarrhythmic Drugs, Academic Press, Budapest, 1971).Zmierzone wartosci zestawiono w tablicach 3 i 4.140 594 5 Tablica 3 Wplyw badanego zwiazku na wartosc progowa wlókienkowego skurczu przedsionków u znieczulonych kotów, przy podawaniu dozylnym Zwiazek z przykladu nr Dawka mg/kg i.v* Procentowa zmiana progowej wartosci wlókienkowego skurczu przedsionków po uplywie 2 minut 10 minut od podania zwiazku badanego 20 minut IV 4L ¦znr * 18.75 T75t +35 +354,5 + 46J4 52l + TT +310,25 -Si° -ZMJ- + 130. + 176, ±6 + 149.0 + 32§;o 4» Mexiletin 10,0 + 161,2 92,0 Tablica 4 Wplyw badanego zwiazku na wartosc progowa wlókienkowego skurczu przedsionków u znieczulonych kotów, przy podawaniu, do dwunastnicy Zwiazek z przy¬ kladu nr I IV I X I Chini¬ dyna Dawka mg/kg i.d. 20 20 10 Ilosc zwie¬ rzat n 7 4 5 I Procentowa zmiana progowej wartosci wlókienkowego skurczu przedsionków po uplywie 10 20 | 30 | 40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 | 100 minut od podania zwiazku +22,2 + 5,8 + 0,4 +29,0 +22,0 +26,7 +94,0 +43,8 +58,5 +103,7 +79,6 +48,5 +100,4 +115 + 32,1 +105,8 +118 + 20,8 +100,3 +141 + 9,5 +121,5 +198 + 8,8 +132,6 +209,5 + 3,8 +132,2 +2^2,5 + 0,0 3. Próby elektrofizjologiczne przeprowadzone na izolowanym sercu królika. Usunieto serca królików obu plci o wadze 1-2 kg, lewe i prawe przedsionki serc oraz wycinki prawych komór spreparowano i umieszczono w naczyniu z roztworem odzywczym* Na paskowych wycinkach organów umieszczono dwubiegunowe elektrody platynowe (elektroda pobudzajaca i elektroda pomiarowa) i mierzono progowa wartosc pobudzenia elektrycznego oraz szybkosc przenoszenia impulsu* Sku¬ teczny okres zalamania okreslano na podstawie maksymalnej czestotliwosci wymuszajacej* Wyniki odczytywano na ekranie oscyloskopu (Szekeres i Papp: Experimental Cardiac Arrythmias; Academic Press, Budapeszt, 1971).Dzialanie elektrofizjologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedsta¬ wiono na przykladzie chlorowodorku 1-/2-metylofenylo/-4,4-dwumetyloaminoguanidyny (z przy¬ kladu I) .Wyniki prób zestawiono w tablicy 5.Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy 5, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wy¬ nalazku powoduje przedluzenie czasu przewodzenia zarówno w lewym przedsionku, jak i w prawej komorze, zaleznie od podanej dawki* Oznacza to spadek szybkosci przewodzenia impulsu, co powo¬ duje obnizenie maksymalnej czestotliwosci wymuszajacej, wskazujac na wydluzenie okresu zala¬ mania* Wielkosc skurczu przedsionka zalezy od dawki, chociaz jest w umiarkowanym stopniu obni¬ zana przez zwiazek*6 140 594 Tablica 5 Dzialanie elektrofizjologiczne na izolowane serce królika Parametry badan zmiana czasu przewodzenia zmiana progowej wartosci pobu¬ dzenia elektry¬ cznego zmiana maksymal¬ nej czestotli¬ wosci wymusza- | dacej zmiana czasu przewodzenia zmiana progowej wartosci pobu¬ dzenia elektry¬ cznego zmiana maksymal¬ nej czestotli¬ wosci wymusza- | Jacej skurcz Zwiazek z przykla¬ du nr I Mexiletin I Mexiletin I Mexiletin I Mexiietin I Mexiietin I Mexiletin I 0,25 mg/l 0,5 mg/l 1f0 mg/l ?f0 mg/l mg/l 8,0 l mg/l Odpowiedzi na dawki, mierzone w prawej komorze, przy n = 4, wyrazone w procentach + 0,2 0 - 0,88 + 5,31 - 1,43 - 0,38 + 14,84 + 5,42 - 1,82 + 36,75 + 11 + 20,6 + 6 - 10,33 - 28 + 52,45 + 23,6 - 17,43 + 77,82 + 35,8 - 36,8 Odpowiedzi na dawki, mierzone w lewym przedsionku,przy n = 4, wyrazone w procentach + 0,54 0 - 0,08 - 2,61 + 8,66 - 1,82 - 0,98 - 7,57 + 12,55 - 11,8 - 9,21 - 15,5 + 28,42 + 24 + 30,84 36 - 17,09 - 32 - 18,12 + 47,87 + 43,4 - 28,82 i - 27,08 + 114,03 + 83,9 - 59,1 - 37,92 Jak wynika z powyzszych tablic, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja zbli¬ zone, a czasem nawet silniejsze dzialanie przeciwko arytmii, jak stosowany obecnie chlorowodorek 1-/2,6-dwumetylofenoksy/-2-aminopropanu (Mexiletin). Dodatkowa zalete tych zwiazków stanowi brak niepozadanych skutków ubocznych w ukladzie krazenia, wystepujacych zwykle przy podawaniu znanych srodków przeciwko arytmii. I tak zwiazki te nie powoduja spadku cisnienia w systemowym ukladzie krazenia, ani wzrostu cisnienia w plucnym ukladzie krazenia u zwierzat z nieuszkodzona klatka piersiowa lub u niepoddanyeh znieczuleniu zwierzat z zalozona rurka, w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg.Przeciwdzialaniu arytmii wykazywanym przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie to¬ warzyszy zadne inne dzialanie wplywajace na wegetatywny uklad nerwowy, tzn. zwiazki te nie wy¬ kazuja dzialania blokujacego receptory oC - ani ^ -adrenergiczne, ani dzialania blokujacego neuro¬ ny adrenergiczne, ani dzialania parasympatolitycznego.Ponadto zwiazki te odznaczaja sie istotna zdolnoscia do ochrony serca, tzn. ich dzialanie przeciwko arytmii przejawia sie równiez w przypadku niedokrwienia serca. To dzialanie ochronne jest trzykrotnie wyzsze od wykazywanego przez dwumetyloaminoacet/2,6-dwumetylo/anilid (Lidocain).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie w preparaty farmaceutycznie znanymi sposobami, z uzyciem srodków dodatkowych, nosników i zarobek powszechnie stosowanych do otrzymywania leków.Uwaza sie, ze w leczeniu ludzi o wadze okolo 70 kg nalezy stosowac dawke dzienna 75 mg zwiazku.Ponize przyklady ilustruja wynalazek nie stanowiac jego ograniczenia^140 594 7 Przyklad I* Chlorowodorek 1-/2-metylofenylo/-4,4-dwumetyloaminoguanidyny.Sposób a). Mieszanine 1,59 g (0,01 m) chlorowodorku 2-metylofenylohydrazynyf 3 ml bezwodnego n-propanolu i 1 ml (0,0125 m) dwumetylocyjanoamidu ogrzewa sie w temperaturze 130 C w ciagu 5 godzin, przy ciaglym mieszaniu i w przeplywie azotu. Otrzymany roztwór chlodzi sie do tem¬ peratury 0°C i dodaje porcjami 15 ml heksanu. Wytracony bialy produkt odsacza sie na filtrze szklanym, przemywa mieszanina heksanu i etanolu 4:1 i suszy. Wydajnosc produktu 1,45 g (63,496), temperatura topnienia 219-221°C.Sposób b). Powtarza sie sposób postepowania podany w punkcie a), stosujac jako rozpuszczal¬ nik n-butanol. Wydajnosc produktu 1,33 g (58,2%), temperatura topnienia 219-221°C.Sposób c). Powtarza sie sposób postepowania podany w punkcie a), stosujac jako rozpuszczal¬ nik cykloheksanol. Wydajnosc produktu 1,37 g (60,1%), temperatura topnienia 219-221°Ci Sposób d)i Powtarza sie sposób postepowania podany w punkcie a), z tym, ze reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, w temperaturze 110°C, w stanie stopionymi Otrzymany stop zawiesza sie w mieszaninie heksanu i etanolu 4:1, osad odsacza sie i suszyc Wydajnosc produktu 1,28 g (55,9%), temperatura topnienia 219-221°C.Przyklad Iii 1-/2,6-dwuchlorofenylo/-4,4-dwumetyloaminoguanidynai Roztwór 3,54 (0,02 m) 2,6-dwuchlorofenylohydrazyny, 6 ml bezwodnego n-propanolu i 1,56 g (0,022 m) dwu- metylocyjanoamidu ogrzewa sie w temperaturze 130°C w ciagu 5 godzin, przy ciaglym mieszaniu i w strumieniu azotu. Otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje porcjami 60 ml heksanu. Wytracony, bezowy produkt odsacza sie na filtrze szklanym, przemywa mieszanina heksa¬ nu i etanolu 9:1 i suszy. Wydajnosc 1-/2,6-dwuchlorofenylo/-4,4-dwumetyloaminoguanidyny 3,20 g (64,8%), temperatura topnienia 153-154°C.Otrzymywanie soli chlorowodorkowej. Otrzymana jak wyzej zasade rozpuszcza sie w 10 ml etanolu, a nastepnie wkrapla sie, mieszajac, 10 ml nasyconego roztworu kwasu solnego w etanolu, w temperaturze pokojowej. Powstala zawiesine ogrzewa sie do temperatury 70°C i miesza w tej temperaturze w ciagu 30 minut. Zólty roztwór chlodzi sie do temperatury 40°C i dodaje 80 ml heksanu przy ciaglym mieszaniui Wytracony bialy produkt odsacza sie na filtrze szklanym po uprzednim ochlodzeniu do 0°C, po czym przemywa mieszanina heksanu z etanolem 4:1 i suszy. Wy¬ dajnosc 3,59 g (61,5%), temperatura topnienia 255-257°C.Przyklad III. Chlorowodorek 1-/2-chlorofenylo/-4,4-dwuetyloaminoguanidyny.Zhomogenizowana mieszanine 2,14 g (0,015 m) 2-chlorofenylohydrazyny i 4,11 g (0,015 m) jodowo- dorku N,N-dwuetylo-S-metyloizotiomocznika topi sie ostroznie w temperaturze 110°C, w strumieniu azotui Stopiona mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 110°C i w ciagu 2 godzin w temperaturze 130°C. Podczas reakcji uwalnia sie gazowy merkaptan metylowym Po zaprzestaniu wydzielania sie gazu ciemnoczerwona, stopiona mieszanine poreakcyjna chlodzi sie do temperatu¬ ry pokojowej, zestalona mase rozpuszcza sie w 15 ml wody, roztwór chlodzi sie do temperatury* 0°C, wartosc pH roztworu ustawia sie w zakresie 8-9 dodatkiem stalego wodoroweglanu sodowego, po czym wytracone krysztaly barwy bezowej odsacza sie na filtrze szklanym i przemywa woda o tem¬ peraturze 0 C. Wilgotny produkt pozostaly na filtrze rozpuszcza sie w 25 ml kwasu solnego o temperaturze pokojowej, roztwór odbarwia sie weglem aktywnym, po czym odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 12 ml bezwodnego, goracego etanolu, chlodzi do temperatury 40-50°C i dodaje porcjami 50 ml heksanui Wytracone biale kry¬ staliczne plytki chlodzi sie do temperatury 0°C, odsacza na filtrze szklanym, przemywa miesza¬ nina heksanu i etanolu 4:1 i suszy. Wydajnosc 2,55 g (38,5%), temperatura topnienia 191,5- 192,5°C.Przyklady IV-LV. Zwiazki zestawione w tablicy 6 wytwarza sie sposobami podanymi w przykladach I-III. W tablicy podano ponadto temperatury topnienia i wydajnosci, z jakimi otrzymuje sie te zwiazki.8 140 594 Tablica 6 Zwiazek I z przykladi 1 nr 1 IV 1 V 1 VI 1 VII 1 VIII 1 K 1 X 1 XI 1 XII 1 XIII 1 XIV 1 XV 1 XVI I XVII 1 XVIII 1 XIX XX 1 XXI 1 XXII 1 XXIII 1 XXIV 1 xxv 1 XXVI 1 XXVII 1 XXVIII 1 XXIX I XXX I 1 *1 2 2-CH3 I 2-C1 I 2-CH3 I 2-C1 I H I 2"CH3 I 2-CH3 I 2-CH3 2-CF3 2"CF3 2-C1 2-CH^ 2-CK3 H H 2"CH3 2-CH3 2-CH_ 2-CH3 I 2-CH3 I 2-CH3 I H I H I 2-CH30 I 2-CH3 I 2-CH3 I H I i l ^ 3 6-CH3 I H I H I H I H 6-CH3 I 6-CH3 6-CH3 H H 2-C1 6-ci H H H H 6"C2H5 H K I K I 6-CH3 5-CH30 I H I K j 5-CH3 I H I H I l ^ ^ H I H I H I H 3-a I H I H H H H H H 3-CH3 H 4-C1 H H | H H 3-a 4-CH3 I 4-CH30 I 4-N02 I H I H I 4-CH3 I 4-CH3 NR4R5 5 n/ch3/2 I N/CH3/2 wzór 7 wzór 8 I n/ch3/2 I N/C2K5/2 wzór 7 wzór 8 N/CH3/2 N/C2H5/2 N/CH3/2 n/ch3/2 n/ch3/2 N/CH3/2 N/CH3/2 wzór 9 n/ch3/2 wzór 10 wzór 8 n/ch3/2 n/ch3/2 I wzór 7 N/CH3/2 I N/CH3/2 I N/CK3/2 I N/CH3/2 I N/CH^/2 I 17 6 H 1 K 1 H 1 H 1 K 1 H 1 H H H H H H H H H H H 1 H H H 1 k i H I H I H 1 n 1 K 1 H I 1 R7 7 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H H H H H ! H K H H H H H H 1 H H H 1 H 1 H 1 H I H j K 1 H I [ Wydajnosc % 6 61 69 47 45 39 42 44 23 71 60 63 40 42 36 58 75 53 51 39 50 16 31 68 39 41 52 12 I I Tempera¬ tura topnie¬ nia chlo¬ rowodorku I °C I 9 258-260 252-253 1258-260 I 1212-213 I 171-174 I 212-215 272-275 I 233-237 I 238-242 I 202-206 I 257-258 I 256-258 I 239-242 I 162-164 I 192-200 I 245-247 253-256 160-163 I 204-205 I 260-264 I 248-251 I 206-207 I 258-260 I 95-97 I 238-240 I 219-222 176-179 j ciag dalszy tablicy na str,9140594 9 c.d# tablicy 6 i—^ XXXI I XXXII I XXXIII I XXXIV I xxxv I XXXVI I XXXVII I XXXVIII I XXXIX I XL I XLI I XLII I XLIII I XLIV I XLV I XLVI I XLVII I XLVIII I XLIX I L I I LI I I LI1 1 1 LI11 1 1 LIV 1 LV 1 1 2 H I H 1 H 1 2"CH3 1 2"CH3 2-CH3 1 2-CH3 1 2"CH3 1 H 1 2"CH3 2-CH3 2-CH 2-CH3 2-CH^ 2-CH^ 2-CH3 3-C1 3-C1 2-C1 1 2-C1 2-a 2-CH3 1 2-C1 1 2-CH3 1 2-CH3 1 J—5 H 1 H 1 H 1 H 1 6-CH3 1 H 1 6-CH3 1 H 1 H 6-CH3 6-CH3 H 6-CH3 H 6-CH3 H H H 1 H 1 H 1 6-C1 6-CH3 1 H 1 6-CH3 1 6-CH3 1 1 5 H 1 H 1 H 1 4-ci 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H H 1 H H H H H H H H H H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 ] 5 N/CH3/2 N/CH3/2 1 N/CH3/2 1 N/CH3/2 wzór 11 wzór 11 I wzór 12 I wzór 12 N/^/g wzór 10 wzór 13 i wzór 13 wzór 14 wzór 14 wzór 15 wzór 15 | wzór 7 wzór 12 wzór 12 wzór 11 wzór 7 wzór 16 wzór 14 wzór 5 I wzór 6 r5— H I H I H I H I H I H I H H H H ! H H H H H H H H . H H H I H I H I CH3 I CH3 I |—7 CH3 izopro- I pyi I allil I H I H I H I H I H CH3 H H H ! H H H H j H H H H H I H I H I H I H I i—5— 46 58 41 45 26 35 40 54 32 52 54 12 ' 24 10 12 28 28 27 41 42 39 18 I 35 40 45 I 5 " 196-200 95-105 I 161-163 252-256 I 260-265 195-198 276-281 236-240 198-200 229-231 205-211 196-198 216-219 201-205 209-211 198-204 222-226 228-230 257-259 219-221 277-279 286-287 pochodna dwuhydro- ksylowa 224-226 191-192 199-200 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoguanidyny o ogólnym wzorze 1t w którym R , R i R sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy C^-Cr alkilowe, nitrowe, trójfluorometylowe lub C^-C^ alkoksylowe, R i R^ oznaczaja grupy C^-C^ alkilowe lub ugrupowanie o wzorze NR R^ oznacza 5-7 czlonowa nasycona grupe heterocykliczna zawierajaca je-10 140 594 den lub dwa atomy azotu lub atom tlenu i atom azotu, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupa metylowa, hydroksymetylowa lub hydroksyetylowa, R i R' sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, prostolancuchowe lub rozgalezione grupy C^-C^ alkilowe lub C2-C^ alkenylowe, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pochodna fenylohydrazyny o ogólnym wzorze 2, w któ- rym R , R , R^ i Rr maja wyzej podane znaczenie, lub jej sól addycyjna z kwasem, poddaje sie reakcji z N,N-dwupodstawionym cyjanoamidem o ogólnym wzorze 3, w którym R i Br maja wyzej podane znaczenie, badz z pochodna izotiomocznika o ogólnym wzorze 4, w którym R , r i R maja wyzej podane znaczenie, lub z jej sola addycyjna z kwasem, po czym ewentualnie przepro¬ wadza sie sól w wolna zasade o ogólnym wzorze 1 i/albo wolna zasade przeprowadza sie w jej sól addycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem.140 594 j ? NR6 R4 ^N-NH-C-N 5 RzR' Wztfr f R1 \ / 1 \ * 1 1 " R2 R7 Wzór 3 Wzór 2 NR6 R4 ch3s-c- Wzór 4 CH3 ^ < -K3 XCH3 Wzór 5140 594 --G -O-(CHzV0H Wzór 7 CH 3 VIzór 8 Np --o Wzór 10 1/1zór 11 Wzór 9 ch3 -N 0 CH, Wzór 12 £H3 ¦rQj-CH3 -O Wzór 13 Wzór 14 CH, Wzór 15 CH -t^ CH3 t\zór 16 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL