DD228246A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aminoguanidin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen aminoguanidin-derivaten Download PDF

Info

Publication number
DD228246A5
DD228246A5 DD84270673A DD27067384A DD228246A5 DD 228246 A5 DD228246 A5 DD 228246A5 DD 84270673 A DD84270673 A DD 84270673A DD 27067384 A DD27067384 A DD 27067384A DD 228246 A5 DD228246 A5 DD 228246A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
general formula
methyl
atoms
acid addition
dimethyl
Prior art date
Application number
DD84270673A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Erczi
Jenoe Marosfalvi
Gyoergy Rabloczky
Andras Varro
Maria Kuhar
Istvan Elekes
Laszlo Szatmary
Laszlo Jaszlits
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar filed Critical Biogal Gyogyszergyar
Publication of DD228246A5 publication Critical patent/DD228246A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/10—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to an acyclic carbon atom or to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hersellung von neuen Aminoguanidin-Derivaten der Formel (I), worin die Substituenten R1 bis R7 beispielsweise folgende Bedeutung haben koennen: R1 bis R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R4 und R5 Alkyl, R6 und R7 Wasserstoff, Alkyl oder Alkylen. Weitere Moeglichkeiten sind aus dem Anspruch ersichtlich. Es werden mehrere Verfahrensvarianten vorgeschlagen. Beispielsweise wird durch Umsetzung von 2-Methyl-phenylhydrazin-hydrochlorid (Loesungsmittel n-Propanol) mit Dimethyl-cyanamid und anschliessender Umsetzung des Reaktionsproduktes mit Hexan 1-(2-Methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidin-hydrochlorid hergestellt. Die neuen Verbindungen weisen eine gute antiarrhythmische Wirkung auf und einen sich zur Bekaempfung von Herzrhythmusstoerungen, ohne dass hierbei die bei ueblichen antiarrhythmischen Praeparaten zu verzeichnenden unguenstigen Nebenwirkungen auftreten. Formel I

Description

Die Brfi-ndung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoguanidin-Derivaten der allgemeinen Formel (I),
1-2 3 R , R und-R : unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-
oder Halogenatom, eine Al&ylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine nitro-, Trifluormethyl- oder Allcoxygruppe mit 1-4 C-Atomen stehen, R und R : eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten
oder als Gruppe IE R eine 5-7gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit ein oder zwei K-Atomen oder einem ÜT-Atom und einem Sauerstoffatom bilden, die gewünschtenfalls mit einer oder mit zwei Methylgruppen, einer Hydroxymethylgruppe oder einer Hydroxyäthylgruppe substituiert ist, und
Ci *~7
R und R : unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine gerade oder verzweigte Allcylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeuten.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I).
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Es sind bereits^mehrere Aminoguanidin-Derivate aus der Fachliteratur bekannt. Die 1-Aryloxy-alkyl-aminoguanidin- -Derivate sind adrenerge Neuronblocker (J. Med. Chem. 10, 391 /1967/), die 1,1-Dialkyl-aminoguanidin-Berivate sind Pesticide (ZA-PA 69 03 667), die 1-Phenyl-alkyl-aminoguanidine (DE-OS 2 452 691 und US-PS 4 101 675) und die 1-Phenyl-4-monoalkyl-aminoguanidine (ZA-PA 69 04 823) sind blutdrucksenkende Mittel.
Ziel der Erfindung;
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung von neuen Wirkstoffen mit verbesserter antiarrhythmischer Wirkung bereitgestellt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde gefunden, daß die chemische Struktur der eingangs genannten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), also der l-Phenyl-4,4-disubstituierte-aminoguanidin-Derivate sich von der der bekannten 1-Phenyl-aminoguanidin-Derivate unterscheidet, und daß diese wertvolle biologische Eigenschaften aufweisen, indem sie die Rhythmusstörungen des Herzens beheben, also antiarrhythmisehe Aktivität ausüben.
Sie Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß folgendermaßen hergestellt;
a) Ein Phenylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel (II),
1 2 T 7 worin R , R , Έτ und R die obige Bedeutung haben, oder sein Säureadditionssalz wird entweder mit einem I,H-disubstituierten Cyanamid der allgemeinen Formel
(III), worin R , B? oder HR R die obige Bedeutung haben, oder mit einem Isothiokarbamid-Derivat der allgemeinen Formel (17), worin R4, R^ oder ER R und R die obige - Bedeutung haben, oder mit seinem Säureadditionssalz versetzt, oder
b) Ein Isothiosemicarbazid der allgemeinen Formel (7), worin
1 O ^ f\ V
R ,R , R , R und R die obige Bedeutung haben, oder sein Säureadditionssalz wird mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (71), worin R , R^ oder MR die obige Bedeutung haben, oder mit seinem Säureadditionssalz versetzt. Gewünsentenfalls wird die freie Base der allgemeinen Formel (I) aus ihrem Salz freigesetzt und/oder in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Die Erfindung betrifft gleichfalls die Herstellung der Tautomeren der obigen 7erbindungen.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Methode a) wird 1.0 M des Phenylhydrazin-Derivats der allgemeinen Formel (II) oder seines Salzes, vorzugsweise sein Hydrohalogenid, mit 1.1 - 1.25 M des Cyanamid- -Derivats der allgemeinen Formel (III) oder mit 1.0 M des Isothiokarbamid-Derivats der allgemeinen Formel (17) oder einem inerten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 80 - 16O 0C, vorzugsweise von 90 - 130 0C unter Stickstoff gas versetzt..Cyclohexanol, gerade oder verzweigte aliphatische Alkohole mit 2-6 C-Atomen, z.B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol und Hexylalkohol, sind bevorzugte Lösungsmittel der Reaktion. Je nach dem verwendeten Lösungsmittel und der benutzten Temperatur kann die Reaktionszeit 3-72 Stunden betragen.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Methode a) werden die Ausgangsmaterialien unter einer Stickstoff-Atmosphäre vorzugsweise zwischen 100 und 130 0C geschmolzen. In der Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (IY) werden die Ausgangsstoffe bei 110 0C unter Stickstoff geschmolzen, und die Schmelze wird mehrere Stunden lang bei 130 0C gerührt. Da während der Kondensationsreaktion Methylmereaptangas gebildet wird, kann das Ende der Reaktion durch das Ausbleiben der Gasbildung festgestellt werden. Bei der Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) kann das Ablaufen der Reaktion mit Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Methode b) wird entweder 1 M eines Thiosemicarbazid-Salzes der allgemeinen Formel (V), vorzugsweise sein Hydrobromid oder Hydroiodid, mit 1 M eines sekundären Amins der allgemeinen Formel (VI), oder 1 M eines Thiosemicarbazide der allgemeinen Formel (V) mit einem Salz des sekundären Amins der allgemeinen Formel (VI), vorzugsweise mit seinem Hydrochiorid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, in einem Temperaturbereich von 20-130 0C, 3-72 Stunden lang versetzt. Die Lösungsmittel können vorzugsweise dieselben sein, die bei Methode a) angegeben wurden. Die Reaktionstemperatur der Schmelzreaktion, die in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt wird, liegt vorzugsweise zwischen 110 und 130 G. Das Ende der Reaktion kann anhand des Ausbleibens der Methylmercaptangasbildung festgestellt werden.
Bei der Reaktion, die entweder nach der Methode a) oder b) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, fällt das Produkt meistens aus dem Reaktionsgemisch beim Abkühlen aus und kann abfiltriert werden. In jenen Fällen, wo das Produkt
— 5 —
_ 5 —
beim Abkühlen nicht aus dem Gemisch ausfällt, kann_ sein Ausscheiden durch Zugabe von Hexan, Äther oder Aceton eingeleitet werden. Bei der Schmelzereaktion wird die abgekühlte Schmelze in Äthanol gelöst, der unlösbare Teil abfiltriert und das Produkt aus dem Filtrat durch Zugabe von Hexan, Äther oder Aceton ausgefällt. Das Rohprodukt wird in ähnlicher Weise gereinigt.
Falls das Ausgangsmaterial in Form seines Säureadditionssalzes eingesetzt wird, entsteht während der Reaktion das Säureadditionssalz des Endproduktes. Daraus kann die freie Base durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise eines festen Uatriumhydrokarbonats oder eines wäßrigen Triäthylamins freigesetzt werden. Falls gewünscht, kann die Base mittels einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II), (III), (IY), (V) und (VI) sowie ihre Herstellungsverfahren sind aus der Fachliteratur bekannt (J. Am. Chem. Soc. §_1_, 4678 /1959/; American Chem. J. 42_, 23; Zeitschrift für Elektrochemie 22_, 342; J. Am. Chem·. Soc. 72., 4699 /1950/).
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise folgende Ausgangs-Phenylhydraζine der allgemeinen Formel (II) oder ihre Salze eingesetzt: Phenylhydraζin, 2-Methyl-, 4-Methyl-, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2-Trifluormethyl-, 3-Trifluormethyl-, 2-Methoxy-, 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 2-Methyl-6-äthyl-, 2,4,6-Trimethyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methoxy-, 3,4-Dimethoxy- und 4-Nitro-phenylhydrazin sowie ^K-Methyl-, oL -Isopropyl- und Λ-Allyl-phenylhydrazin.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise folgende ll,ü-disubstituierte Cyanamide der allgemeinen Formel
(III) als Ausgangsmaterialien eingesetzt: Dimethyl-cyanamid, Diäthyl-cyanamid, 1-Cyano-pyrrolidin, 1-Cyano-piperidin, l-Cyano-2-methyl-, i-Cyano-3-methyl-piperidin, 4-Cyano-l- -methyl-, 4-Cyano-2,6-dimethyl-, 4-Cyano-l-(2-hydroxyäthyl)-prperazin, 4-Cyano-, 4-Cyano-2-methyl-, 4-Cyaiio-2,6-dimethyl-morpholin und 1-Cyano-hexahydro-azepin.
Folgende S-Methyl-isothiokarbamide der allgemeinen Formel
(IV) und ihre Salze können vorzugsweise als Ausgangsstoffe eingesetzt werden: ^,!,S-Trimethyl-isothiokarbamid, Έ,Έ- -Diäthyl-S-methyl-isothiokarbamid, υ,ϊΓ-tetramethylen-S- -methyl-isothiokarbamid, υ,ϊΙ-Pentamethylen-S-methyl-isothiokarbamid, 1,H,U',S-Tetramethyl-isothiokarbamid und ΪΓ,ϊί-Diäthyl-IT' ,S-dimethyl-isothiokarbamid. . .
Folgende Isothiosemicarbazid-Derivate der allgemeinen Formel (V) und ihre Salze können vorzugsweise als Ausgangsstoffe eingesetzt werden: 2-Methyl-phenyl-S-methyl-, 2-Chlor- -phenyl-S-methyl-, 3-Chlor-phenyl-S-methyl-, 2,6-Dichlor- -phenyl-S-methyl-, 2,6-Dimethyl-phenyl-S-methyl-, 2-Methyl- -phenyl-NjS-dimethyl-, 2-Chlor-phenyl-N,S-dimethyl-, 2,6-Dimethyl-phenyl-IT,S-dimethyl- und 2,6-Dichlor-phenyl- -UjS-dimethyl-isothiosemicarbazid.
Folgende sekundäre Amine der allgemeinen Formel (VI) und ihre Salze können vorzugsweise als Ausgangsstoffe einge- · setzt werden: Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperi-" din, 2-Methyl-, 3-Hethyl-piperidin, H-Methyl-, 2,6-Dimethyl-, N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, Morpholin, 2-Methyl-, 2,6- -Dimethyl-morpholin und Hexamethylenimin.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine wertvolle antiarrhythmische Wirkung bei Mäusen, Katzen, Meerschweinchen und Hunden auf. Bei einer Reihe von Tests, in Dosen von 10-50-100 mg/kg, erwies sich diese antiarrhythmische Aktivität als signifikant und stabil, und zwar sowohl bei parenteraler als auch bei peroraler Verabreichung.
Die antiarrhythmische Wirkung wurde nach folgenden Verfahren untersucht:
1. Aconitinarrhythmie bei Mäusen
Bei männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20-25 g wurde mit einer kontinuierlichen Aconitininfusion, deren Geschwindigkeit 0.2 ml/min. und deren Konzentration 5 /Ug/kg betrugen, Arrhythmie hervorgerufen. Das Testmaterial wurde intraperitoneal (in die Bauchhöhle injiziert) 15 Minuten, peroral 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion verabreicht. Der Zeitpunkt' des Auftretens der Arrhythmie bzw. die Verzögerung des Auftretens im Vergleich zu den mit 0.9 %iger Uatriumchloridlösung vorbehandelten Kontrolltieren wurde gemessen und in Prozent ausgedrückt (B. Vargaftig und J. L. Coignet: .European J. of Pharmacology £, 49-55 /1969/; B". K. Dadkar und B. K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharmacodyn. 212, 297-301 /1974/; D. U. Uwagwu, T. L. Holcslaw und S. J. St.ohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219-226 /1977/).
Die Erzeugnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt. Als Vergleihhsstoffe wurden'1-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-2- -aminopropan-hydrochlorid (Mexiletin) und/oder Chinidin eingesetzt. Die akuten Toxicitätswerte (LDc0) wurden mittels der Methode von Litchfield und Wiloxon (J. Pharmacol. 96, 99-113 /1949/) berechnet.
- 8 Tabelle 1
Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung bei Aconitinarrhythmie an narkotisierten Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung des Testmaterials
Verbindung Dosis Verzögerung Zahl der
Beispiel nig/kg des Auftre- Tiere ' mg/kg
Nr. tens der η . i.p.
Arrhythmie
25 +164 18 81
1
50 +174 18
25 + 79 16 73
22
50 +156 16
10 +108 12
3
20 . + 68+ 12
VJl + 28 5
4
10 + 77* 9
25 +113 20 130
VJl
50 +155 20
6 50. +114 6
25 + 50 10
7
50 +128 20
5 + 32 6
8
10 +11 Oaf 7
- 9 Tabelle 1 (Portsetzung)
9 50 +171 12
15 50 + 67 6
21 25 50 + 110 + 86** 6 » 9
22 50 +100 20
Rferenz: 5 + 3. VJl 20
1-(2,6-Di 10 + 7. 7 20
methyl-phen-25 + 33 20
oxy)-2-ami- 50 + 83 20
nopropan.HCl75 +162 16
(Mexiletin)
114
Die Verbindung ist in höherer Dosis toxisch Die Verbindung ist in höherer Dosis toxisch und verursacht Bradycardie.
- 10 Tabelle 2
Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung "bei Aconitin· arrhythmie an narkotisierten Mäusen bei peroraler Verabreichung des Testmaterials
Verbindung Dosis Beispiel· mg/kg
Verzögerung Zahl der des Auftretens Tiere der Arrhythmie η
LD50
mg/kg
i.p.
50 100
+102 +197
5 14
203
25 + 39 VJl
50 + 71 VJl
100 +1 50 VJl
Referenz: 100 Mexiletin
+ 93
20
220
5 100 +111 20 400
6 100 + 70 6
7 50 100 + 54 +137 6 8
18 100 + 74 6
390
2. Messung der Fibrillationsschwelle bei narkotisierten Katzen
Auf das Herz einer Katze, deren Brustkorb unter einer ChIoralose-Urethannarkose geöffnet wurde, wurde eine bipolare Elektrode aufgenäht, mit der bei steigender Stromstärke elektrische Reize mit einer Frequenz von 20 Hz ausgeübt wurden, bis sich im Herz das Pibrilloflattern einstellte. Diese Stromstärke wurde als Pibrillationsschwelle des Tieres betrachtet. Es wurde untersucht, wie weit die bekannten Antiarrhythmika bzw. die erfindungsgemäßen Verbindungen diesen Wert bei intravenöser (i.V.), bzw. intraduodenaler (i.d.) Verabreichung erhöhen (Szekeres und Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akademiai Kiado, Budapest, 1971).
Die gemessenen Werte sind in den Tabellen 3 und 4 zusammengefaßt .
- 12 -
- 12 Tabelle 3'
Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Fibrillationsschwelle bei narkotisierten Katzen nach intravenöser Yerabreichung
Verbindung Dosis Beispiel mg/kg Er.
I.V.
Prozentuale Änderung der Fibril-
lationsschwelle
2 min. 10 min. 20 min. nach der Behandlung
0.5 + 18.75 + 40.75 + 37.6
1 .0 + 35.2 + 55.2 + 47.4
5 2.0 +101.1 + 93.0 + 94.15
4.0 +153-3 +125.65 +124.0
8.0 +392.8 +354.5 +310.25
11 2.0 4.0 +130.6 +176.0 +149.0 +328.0 +163-3 +316.0
Mexiletin 10.0 - +161 .2 + 92.0
Tabelle 4
Wirkung der unterauchten Verbindungen auf die Fibrillationsschwelle bei narkotisierten Katzen nach intraduodenaler Verabreichung
Ver- Dosis Zahl Prozentuale Änderung der pibrillationsschwelle
bindung mg/kg der 1Q 2Q 3Q 40 5Q 6o ?0 8Q 9Q
ι Λ Ι1ΘΓ6
spiel * " Minuten nach der Behandlung
Nr. u ·
5 20 7 +22 .2 +29 .0 +94 .0 +1 03 .7 +1 00. 4 + 1 05. 8 +1 00. 3 +1 21. 5 +132 .8 +132 .3
11 20 4 + 5 .8 +22 .0 +43 .8 + 79 .6 +1 15 +1 18 +1 41 +1 98 +209 .5 +272 • 5
Chinidin 10 5 + 0 .4 +26 .7 +58 .5 + 48 ,5 + 32. 1 + 20. 8 + 9. 5 + 8. 8 + 3 .8 0 .0
3· Elektrophysiologische Messung am isolierten Kaninchenherzen
Rechte und linke Herzlappen bzw. ein Streifen der rechten Kammer des Herzens von Kaninchen beiden Geschlechts und mit einem Gewicht von 1-2 kg wurden präpariert und in ein Organbad gelegt, das die nährlösung enthielt. Mit Hilfe von bipolaren ableitenden und reizenden Platinelektroden wurden die elektrische Reizschwelle, die Reizleitungsgeschwindigkeit sowie mit Hilfe der maximalen Antriebsfrequenz die effektive refraktäre Periode gemessen. Die Ergebnisse wur-, den vom Bildschirm eines Oszilloskops abgelesen (S'zekeres und Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Akademiai Kiado, Budapest, 1971).
Die Untersuchungsergebnisse sind in der Tabelle 5 aufgeführt. Die elektrophysiologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Beispiel von 1-(2-Methyl- -phenyl)-4j4-dimethyl-aminoguanidin-hydrochlorid (Beispiel 1) demonstriert.
Die Tabelle zeigt, daß die Reizleitungszeit sowohl im linken Herzlappen als auch in der rechten Kammer dosisabhängig durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängert 'wurde, was eine Verringerung der Reizleitungsgeschwindigkeit bedeutet. Die Verbindung verringert die maximale Antriebsfrequenz, was eine Verlängerung der refraktären Periode nach sich zieht. Die atriale Kontraktilität wird, obwohl dosisabhängig, doch nur wenig durch die Verbindung verringert.
- 15 -
Tabelle 5 Elektrophysiologiache Wirkung im isolierten Kaninchenherzen
Versuchs- Verbindung 0.25 mg/1 0.5 mg/1 1.0 mg/1 2.0 ihg/1 4.0 mg/1 8.0 mg/1 parameter Beispiel Prozentuale Dosis-Wirkung-Verhältnisse in der rechten Kammer n=4 •Hr.'
Änderung der 1 +0.2 +3.31 +14.85 +36.75 +52.45 +77.82
Leitungs- Mexiletin . +11
Änderung 1 0 -1.43 +5.42 +20.6 +23.6 +35.8
der Mexiletin + 6 ·
elektrischen Reizschwelle
Änderung 1 -0.88 ' -0.38 -1.82 -10.33 -17-43 -36.8
der max.
Antriebs- Mexiletin frequenz
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Prozentuale Dosis-Wirkung-Verhältnisse im linken
Herzlappen η = 4
Änderung 1 +0.54 der
Leitungszeit Mexiletin
+8.66 +12.55 +28.42 +47.87 +114.03
+24
Änderung der
elektrischen Mexiletin Reizschwelle
-1.82 r-11.8 +30.84 +43-4
+83.9
Änderung der max.
Antriebs. Mexiletin frequenz
0.08 -0.98 -9.21 -17.09 -28.82 -59.1
-32
Kontraktilitat
-2.61 . -7.57 -15.5 -18.12 -27.08 -37.92
- "17 -
Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß die Wirkung einiger der neuen "Verbindungen die Wirkung des zur Zeit handelsüblichen Antiarrhythmikums l-(2,6-Dimethyl-phenos:y)-2-amino- -propan-hydrochlorid (Mexiletin) übertrifft, wobei gleichzeitig keine - sonst für die bekannten antiarrhythmischen Mittel im allgemeinen typischen - nachteiligen Nebenwirkungen auf den Kreislauf ausüben. So werden keine Druckabnahme im großen Blutkreislauf, kein Druckanstieg im kleinen Blutkreislauf und keine Bradycardia in Tieren mit intaktem Brustkorb oder in nicht narkotisierten,. permanent kanülierten Tieren, in einem Dosisbereich von 0.5-4.0 mg/kg verursacht. Außerdem üben sie keine Wirkung auf das vegetative nervensystem aus, also haben die Verbindungen weder CC - oder ß-adrenergblockende noch adrenerge neuronblockende oder parasympatholytische' Aktivität.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen ausserdem eine signifikante kardioprotektive Wirkung, ihre antiarrhythmische Aktivität wird selbst im ischämischen Herzen ausgeübt. Diese kardioprotektive Aktivität ist dreimal so groß wie die des Diäthylamino-acet-(2,6-dimethyl)-anilids (Lidocain).
Die neuen Verbindungen können zusammen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen, nach üblichen, an sich bekannten Methoden zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden.
Pur therapeutische Zwecke wird aus den erfindungsgemäßen Verbindungen eine tägliche Humandosis von 75 mg/70 kg Körpergewicht vorgesehen.
Ausführungsbeispiele;
Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele zu beschränken.
- 18 Beispiel 1
1-(2-Methyl-phenyl)-4 , 4-dimethyl-aminoguanidin-hydrochlorid Methode a)
Ein Gemisch aus 1.59 g (0.01 M) 2-Methyl-phenylhydrazin- -hydrochlorid, 3 ml abs. n-Propanol und 1 ml (0.0125 m) Dimethyl-cyanamid wird unter Stickstoffatmosphäre 130 C 5 Stunden lang gerührt, dann wird die Lösung auf 0 0C abgekühlt und portionsweise mit 15 ml Hexan versetzt. Der ausgeschiedene weiße niederschlag wird mit einem Glasfilter abfiltriert, mit einem 4:1 Gemisch aus Hexan und Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1.45 g (63.4 %) > Schmelzpunkt: 219-221 0C.
Methode b)
Das bei der Methode a) beschriebene Verfahren wird angewendet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel n-Butanol benutzt wird. Ausbeute: 1 .33 g (58.2 55), Schmelzpunkt: 219-221 0C.
Methode c)
Das nach der Methode a) angewendete Verfahren wird benutzt, jedoch mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel Cyclohexanol benutzt wird. Ausbeute: 1.37 g (60.1 %), Schmelzpunkt: 219-221 0C.
- 19 -
- 19 Methode d)
Das unter 1a) beschriebene Verfahren wird angewendet, mit dem Unterschied, daß die Reaktion ohne Lösungsmittel, bei 110 0C, in einer Schmelze durchgeführt wird. Die erhaltene Schmelze wird in einem 4:1 Gemisch aus Hexan und Äthanol suspendiert, filtriert und 'getrocknet. Ausbeute: 1.28 g (55-9 %), Schmelzpunkt: 219-221 0C.
Beispiel 2
1 -(2,6-Dichlor-phenyl)-4 > 4-dimethyl-aminoguanidin
Eine Lösung von 3·54 .g (0.02 M) 2,6-Dichlor-phenylhydrazin, 6 ml abs. n-Propanol und 1.56 g (0.022 M) Dimethyl- -cyanamid wird bei 130 0C, unter Stickstoffgas 5 Stunden lang gerührt. Dann wird die Lösung auf 0 0C abgekühlt und portionsweise mit 60 ml Hexan versetzt. Das ausgeschiedene beige-farbene Produkt wird mit einem Glasfilter abfiltriert, mit einem 9:1 Gemisch aus Hexan und Äthanol gewaschen und getrocknet
'Ausbeute: 3.20 g (64.8 %), Schmelzpunkt: 153-154 0C
Herstellung des Hydrochlorids
Die oben erhaltene Base wird in 10 ml Äthanol gelöst, dann bei Raumtemperatur und unter ständigem Rühren tropfenweise mit 10 ml mit HCl gesättigter Äthanollösung versetzt. Diese Suspension wird bei 70 0C 30 Minuten lang gerührt. Die gelbe Lösung wird auf 40 0C abgekühlt und unter Rühren mit 80 ml Hexan vermischt. Das ausgeschiedene weiße Produkt wird auf 0 C abgekühlt und nachfolgend mit
einem Glasfilter filtriert, mit einem 4:1 Gemisch aus Hexan und Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3-59 g (61.5 %), Schmelzpunkt: 255-257 0C.
Beispiel 3
1 -(2-Chlor-phenyl)-4 > 4-diäthyl-aminoguanidin-hydrochlorid
Ein homogenisiertes Gemisch.aus 2.14 g (0.015 M) 2-Chlor- -phenylhydrazin und 4.11 g (0.015 M) ΙΤ,ίΓ-Diäthyl-S-methyl- -isothiokarbamid-hydroiodid wird vorsichtig bei 110 0C unter Stickstoffgas geschmolzen. Die Schmelze wird eine Stunde lang bei 110 C 2 Stunden lang bei 130 C gerührt. Während der Reaktion wird Methylmercaptangas entwickelt. Wenn die Gasentwicklung aufhört, wird die Schmelze auf Raumtemperatur abgekühlt und die feste Masse wird in 15 ml Wasser gelöst, die Lösung wird dann auf 0 0C abgekühlt, ihr pH-Wert mit festem Natriumhydrogenkarbonat auf einen Wert zwischen 8 und 9 eingestellt. Dann werden die ausgeschiedenen beige-farbenen Kristalle mit einem Glasfilter abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Die feuchte Masse auf dem Filter wird bei Raumtemperatur in 25 ml Ή Salzsäure gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und nachfolgend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 12 ml abs. heißem Äthanol gelöst, dann auf 40-50 0C abgekühlt und portionsweise mit 50 ml Hexan versetzt. Die ausgeschiedenen weißen Kristallplättchen werden auf 0 C abgekühlt, auf einem Glasfilter filtriert, mit einem 4:1 Gemisch aus Hexan und Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2.55 g (38.5 %), Schmelzpunkt: 191.5-192.5 0C
Beispiel 4 1-(2-Methyl-phenyl)-4;4-diäthyl-aminoguanidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 3.23 g (0.01 M) 1-(2-Methyl-phenyl)-3-(S-methyl)-isothiosemicarbazid-hydroiodid in 10 ml Äthanol wird mit 0.73 g (0.01 M) frisch destilliertem Diäthylamin versetzt. Die Lösung wird bei 40 0C 72 Stunden lang gerührt. Während der Reaktion wird Methylmercaptangas entwickelt, nach Abschluß der Reaktion wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in 10, ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 0 0C abgekühlt, und ihr pH-Wert mit festem Natriumhydrogenkarbonat auf 8 bis 9 eingestellt. Das ausgeschiedene beige-farbene Produkt wird mit einem Glasfilter filtriert und mit Eiswasser gewaschen, Die feuchte Masse auf dem Filter eird bei Raumtemperatur in 13 ml ET Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der trockene Rückstand wird in einem heißen Gemisch aus 10 ml Aceton und 2 ml Äthanol gelöst, die unklare Lösung wird filtriert, das piltrat wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 ml Äther versetzt. Das ausgeschiedene beige-farbene kristalline Material wird auf 0 0C abgekühlt und dann mit einem Glasfilter filtriert, mit einem 3:1 Gemisch aus Äther und Aceton gewaschen, und getrocknet
Ausbeute: 0.95 g (37 %), Schmelzpunkt: 174-176 °C·
Beispiele 5-54
Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen können gemäß den in Beispielen 1-4 beschriebenen Verfahren dargestellt werden. In. der Tabelle sind auch die Schmelzpunkte und Ausbeuten zusammengefaßt.
Tabelle 6
Beispiel Nr.
RJ
R Ausbeute Hydrochloric!
% Schmelzpunkt 0C
5 2-CH5 6-CH3 H
6 2-Cl H H
7 2- C H, H H
N(CH3)
-α
H H
61
69
47
258-260
252-253
258-260
2-Cl
-h
45
212-213
9 H H 3-Cl N(CH3)2 H H 39 171-174
10 2-CH3 6-CH3 H N(C2H5)2 H H 42 212 -215
11 2-CH3 6-CH3 H -α H H 44 272-275
12
2-CIi,
6-CH,
23
233-237
13
2-C F
W(CH3)
71
238-242
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Beispiel Nr.
Ausbeute Hydrochlorid
Schmelzpunkt 0G
14 2-GF3 H H
15 2-Gl 5-Cl H
16 2-CH3 6-Cl H
17 2-CH3 H 3-CH3
18 H H H
19
2-CH
4-Gl N(CH3)2
H -
H H
H H
H H
H H
H H
H H
36
58
75
202-206
257-258
256-253
239-242
162-164
192-200
245-247
2-CH
2-CH3
6-G2H5
N(CH3)2
253-256
160-163
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Beispiel R Nr.
R-6
R R Ausbeute Hydrochlorid
Schmelzpunkt C
23
24 25 26 27 28 29 30 31
2-CH,
2-CR, 2-CH,
2-CH3O 2-CH,
2-CH
H 3-Cl
6-CH3 4-CHt1
5-CH3O 4-CH3O
•Η 4-NO2 H H.
H 4-CH3
H 4-CH,
N(CH3)2 N(CH3)2
N(CH3)2 N(CH3)2 N(CH3)2
H H H H H H H H
H H H H H H H H
39
50
16
31
68
39
41
12
204-205
260-264
248-251
206-207
258-260
95-97
238-240
219-222
176-179
2-CH
Tabelle G (Portsetzimg)
R1 ο H η' 4 R6 R7 Ausbeute Hydrochlorid
Beispiel H % Schmelzpunkt 0C
Π γ. H H H II CH3 46 196-200
32 H H H N(0H,)2 H i-propyl 58 95-105
33 H 6-CH3 H N(CHj)2 H Allyl 41 161-163
34 2-GH3 H 4-Cl M(OHj)2 H H 45 252-256
35 2-CH3 6-CH3 H -O' H H 26 260-265
36 2-GH3 H H H 35 195-193
37 * 2-CH3 H H H 40 276-281
38
GH-z
-M 0
Msh
54
236-240
CII^ 32
196-200
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Beispiel R Nr.
R-
R-
R Ausbeute Hydrochlorid
% Schmelzpunkt C
41 2-CH5 6-GH5
-O
52 229-231
42 2-CH, 6-GH,
H 54
205-211
43 2-CH,
-K Ni-CH5
12 196-198
44
6-CH,
24 216-219
45 2-CH,
H 10
201-205
46 2-CH* 6-CH-z
12 2C9-211
47 2-CH,
H 28
198-204
48 3-Cl
H H
28 222-226
Tabelle 6 (Etirtsetzung)
Beispiel R Nr .
49 3-Cl
50 2-Cl
51 2-Cl
54 2-Cl
52 2-Cl 6-Cl
53 2-CH, 6-CH,
t4 ,5
R Ausbeute Hydrochlorid
% Schmelzpunkt 0C
H,
-O
<J
27 228-230
41 257-259
42 219-221
39 277-279
18 286-287 Dihydroxid
35 224-226
- Hierzu 2 Blatt Formeln -
N—NH,
NC—N
ΟΊ
NFT
I • «'
—c—n:
HN
οο *π7 · QR*4)j:

Claims (1)

  1. - 28 Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoguanidin-Derivaten
    3
    R , R und R : unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-
    oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Alköxygruppe mit 1-4 C-Atomen stehen,
    R und R : eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten,
    4 5
    oder als Gruppe HR R eine 5-7güedrige
    gesättigte heterocyclische Gruppe mit ein oder zwei N-Atomen oder einem U-Atom und einem Sauerstoffatom bilden, die gewünschtenfalls mit einer oder mit zwei Methylgruppen, einer Hydroxymethy!gruppe oder einer
    Hydroxyäthylgruppe substituiert ist, und
    7
    R und R : unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
    eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-4 C-Atomen bedeuten,
    und ihrer therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, -
    gekennzeichnet dadurch, daß
    a) ein Phenylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel (II),
    3 7
    worin R , R , R.und R die obige Bedeutung haben, oder sein Säureadditionssalz entweder mit einem Ν,Π-disubstituierten Cyanamid der allgemeinen Formel (III), worin
    5 4-5-R , R oder UR R die obige Bedeutung haben, oder mit einem Isothiokarbamid-Derivat der allgemeinen Formel (IY), worin R , Ir oder NR R und R die obige Bedeutung haben, oder mit seinem-Säureadditionssalz versetzt wird; oder
    b) ein Isothiosemicarbazid der allgemeinen Formel (V),
    Ί P "3 fs 7
    worin R ,R , R , R und R die obige Bedeutung haben, oder sein Säureadditionssalz mit einem sekundären Amin
    der allgemeinen Formel (YI), worin R , R-5 oder IJR R die obige Bedeutung haben, oder mit seinem Säureadditionssalz versetzt wird, und falls gewünscht, die freie Base der allgemeinen Formel (I) aus ihrem Salz freigesetzt und/oder in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt wird.
DD84270673A 1983-12-12 1984-12-12 Verfahren zur herstellung von neuen aminoguanidin-derivaten DD228246A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU834222A HU190639B (en) 1983-12-12 1983-12-12 Process for production of new aminoguanidin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD228246A5 true DD228246A5 (de) 1985-10-09

Family

ID=10967376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD84270673A DD228246A5 (de) 1983-12-12 1984-12-12 Verfahren zur herstellung von neuen aminoguanidin-derivaten

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4731383A (de)
JP (1) JPS60178855A (de)
KR (1) KR870001105B1 (de)
AT (1) AT394192B (de)
BE (1) BE901239A (de)
BG (3) BG44374A3 (de)
CA (1) CA1237129A (de)
CH (1) CH664955A5 (de)
DD (1) DD228246A5 (de)
DE (1) DE3445339A1 (de)
DK (1) DK164155C (de)
FI (1) FI79527C (de)
FR (1) FR2556343B1 (de)
GB (1) GB2151617B (de)
HU (1) HU190639B (de)
IL (1) IL73811A (de)
NL (1) NL193539C (de)
NO (1) NO159528C (de)
PL (2) PL142626B1 (de)
SE (1) SE462847B (de)
SU (2) SU1340583A3 (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612332A (en) * 1984-03-19 1997-03-18 Alteon Inc. Di- and triaminoguanidines, and methods of use
US5852009A (en) * 1984-03-19 1998-12-22 The Rockefeller University Compositions, including pharmaceutical compositions, for inhibiting the advanced glycosylation of proteins, and therapeutic methods based thereon
FR2669927B1 (fr) * 1990-11-29 1994-04-08 Adir Cie Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5424449A (en) * 1994-10-28 1995-06-13 Olin Corporation Process for the preparation of 5-aminotetrazole
US5850840A (en) * 1995-11-15 1998-12-22 Alteon Inc. Methods for measurement and treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts
US5877217A (en) * 1995-12-26 1999-03-02 Alteon Inc. N-acylaminoalkyl-hydrazinecarboximidamides
US6110968A (en) * 1995-12-26 2000-08-29 The Picower Institute For Medical Research Methods for treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts
US6693095B2 (en) 1997-04-01 2004-02-17 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates
BR9807913A (pt) * 1997-04-01 2000-02-22 Biochemie Gmbh 7-acilamino-3-(metilhidrazono)metil cefalosporinas substituìdas antibacterianas e intermediários
AT405180B (de) * 1997-04-01 1999-06-25 Biochemie Gmbh Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung
FR2771409B1 (fr) * 1997-11-21 2000-01-14 Oreal Nouveaux composes azoiques, utilisation pour la teinture, compositions les contenant et procedes de teinture
US6883592B2 (en) 1998-11-04 2005-04-26 Zalman Tech Co., Ltd. Heatsink for electronic component
US7180758B2 (en) 1999-07-22 2007-02-20 Mks Instruments, Inc. Class E amplifier with inductive clamp
FR2804428B1 (fr) * 2000-01-27 2002-03-22 Oreal Nouvelles bases d'oxydation a chaine guanidine, leur procede de preparation, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
ITRM20020625A1 (it) * 2002-12-17 2004-06-18 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di guanidine variamente sostituite, loro uso come medicamenti ad attivita' antidiabetica e/o antiobesita'.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663481A (de) * 1964-05-05
GB1274668A (en) * 1968-06-10 1972-05-17 Ici Ltd Pesticidal compositions comprising aminoguanidines
US3803324A (en) * 1968-07-09 1974-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure
DE1768867C3 (de) * 1968-07-09 1973-12-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aminoguanidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE1939738A1 (de) * 1969-08-05 1971-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Aminoguanidine und Verfahren zur Herstellung derselben
NL7315350A (nl) * 1973-11-09 1975-05-13 Akzo Nv Nieuwe aminoguanidine verbindingen.

Also Published As

Publication number Publication date
NO844978L (no) 1985-06-13
PL255440A1 (en) 1986-07-01
DE3445339A1 (de) 1985-06-13
GB2151617A (en) 1985-07-24
FR2556343A1 (fr) 1985-06-14
NL193539C (nl) 2000-01-04
CA1237129A (en) 1988-05-24
IL73811A (en) 1988-12-30
FI844909L (fi) 1985-06-13
PL142626B1 (en) 1987-11-30
ATA392384A (de) 1991-08-15
DE3445339C2 (de) 1989-12-14
BG42355A3 (en) 1987-11-14
US4731383A (en) 1988-03-15
PL250892A1 (en) 1985-12-17
AT394192B (de) 1992-02-10
FR2556343B1 (fr) 1988-03-04
GB8431312D0 (en) 1985-01-23
CH664955A5 (de) 1988-04-15
KR870001105B1 (ko) 1987-06-08
PL140594B1 (en) 1987-05-30
JPS60178855A (ja) 1985-09-12
SE462847B (sv) 1990-09-10
FI79527B (fi) 1989-09-29
HUT36089A (en) 1985-08-28
SU1498383A3 (ru) 1989-07-30
KR850004585A (ko) 1985-07-25
DK164155C (da) 1992-10-12
SE8406302L (sv) 1985-06-13
DK164155B (da) 1992-05-18
NO159528B (no) 1988-10-03
NO159528C (no) 1989-01-11
JPH0226629B2 (de) 1990-06-12
HU190639B (en) 1986-09-29
FI844909A0 (fi) 1984-12-12
DK595484A (da) 1985-06-13
DK595484D0 (da) 1984-12-12
BG44374A3 (en) 1988-11-15
SU1340583A3 (ru) 1987-09-23
SE8406302D0 (sv) 1984-12-12
NL193539B (nl) 1999-09-01
BE901239A (fr) 1985-06-10
NL8403779A (nl) 1985-07-01
GB2151617B (en) 1987-06-10
IL73811A0 (en) 1985-03-31
FI79527C (fi) 1990-01-10
BG60757B2 (bg) 1996-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD228246A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoguanidin-derivaten
DD261787A5 (de) Antiarrhythmisch wirksame phenylpiperazin-mittel
CH365079A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine
DE1770571C3 (de) 2-Oxo-3-benzothiazolinacetamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT403282B (de) 3(2h)-pyridazinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2712023A1 (de) Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE2505297A1 (de) Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellung
DE1620449B2 (de) Substituierte benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
DE2720545B2 (de) Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N&#39;-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2434951B2 (de) In 3-stellung basisch substituierte diphenylhydantoine
DE1470194C3 (de) 1,3,3-trisubstituierte 4-0mega-(Aminoalkyl) -2-pyrrolidinone und-2-thiopyrrolidinone
DE2730593A1 (de) Neue aminoalkoxybenzofurane, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2654888A1 (de) Diphenylacetamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2526405C2 (de) &amp;beta;-Piperidinoäthylraubasinat und Verfahren zu dessen Herstellung
DD210269A5 (de) Verfahren zur herstellung von chinazolin-herzstimulantien
DE3207813A1 (de) Alkylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2428193C2 (de) p-(4-Chinolylamino)benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1241437B (de) Verfahren zur Herstellung von Biguanid-guanylhydrazonverbindungen
DE1445151C (de) 1 eckige Klammer auf 2 (3 Indolyl) athyl eckige Klammer zu piperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2108185A1 (en) N-(3-aminoalkyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7-yl) ureas - as coronary vasodilators
DE2254478A1 (de) Salicylsaeureamide
DE2837794A1 (de) Basisch substituierte harnstoffe und thioharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH521338A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee