KR101400989B1 - 광학활성 메틸 ２-(１-하이드록시)-부타-２,３-디엔놀레이트 유도체의 비대칭 제조방법 및 이를 이용한 실본의 제조방법 - Google Patents
광학활성 메틸 ２-(１-하이드록시)-부타-２,３-디엔놀레이트 유도체의 비대칭 제조방법 및 이를 이용한 실본의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 알렌노에트와 알데히드 사이의 비대칭 알돌반응을 통하여 생리활성 천연물 및 의약품 합성의 중간체로 사용될 수 있는 2-(1-하이드록시)-부타-2,3-다이에노에이트 유도체의 비대칭합성에 관한 것으로, 본 발명을 이용하면 다양한 치환체의 생성물을 합성할 수 있으며 가능한 모든 입체이성체(Enantiomer)를 선택적으로 얻을 수 있다. 또한 본 발명을 이용하여 생리활성 천연물인 실본(Sylvone)를 합성할 수 있다.
Description
본 발명은 광학활성 메틸 2-(1-하이드록시)-부타-2,3-디엔놀레이트 유도체의 비대칭 제조방법 및 이를 이용하여 생리활성 천연물인 실본(Sylvone)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
알데히드의 알돌반응(Aldol reaction)은 비대칭합성분야에서 가장 많이 연구되어진 화학 반응이다. 알데히드에 에놀레이트(Enolate)를 부가하여 3-하이드록시 카르보닐기를 생성하는 비교적 단순한 형태의 이 반응은 부분입체 선택반응으로부터 촉매비대칭 반응에 이르기까지 연구대상으로 많이 활용되었다. 또한, 결과된 입체선택의 요인에 관한 이해 증진은 궁극적으로 새로운 화학세계의 내면을 엿볼 수 있는 기회를 제공하여 주었다. 생성물은 비교적 단순하지만 하이드록시기와 카르보닐기가 포함되어 있기 때문에 기능기 전환에 의한 유용한 화합물, 특히 천연물 및 의약품을 포함하는 생리활성물질의 합성에 많이 응용되고 있다.
1980년대 초반 미국 하버드대학의 에반스가 옥사졸리디논(Oxazolidinone) 유도체를 이용한 비대칭 알돌 반응으로 광학활성 생성물을 얻은 새로운 유형의 비대칭 합성방법을 제시한 이래 다수의 화학자가 이 연구분야에 참여하여 독특한 형태의 개선된 방법론을 개발하였다. 그 결과 입체선택성 및 수율의 측면에서 괄목할 만한 진보를 이룩하였고, 최근까지 매우 복잡한 입체구조의 생리활성 천연물의 구축을 위한 효율적인 방법론임이 증명되었다. 해당 반응의 풍부한 효용성이 입증되었음에도 불구하고, 현재까지는 매우 단순한 알돌 부가 반응 시약만이 개발되었다. 이에 따라 기능기가 포함된 알돌 반응의 개발이 효용성을 증가시켜줄 것으로 기대되고 있다. 이에 따라 응용성이 기대되는 알렌(Allene)을 포함하는 새로운 비대칭 알돌반응의 개발을 모색하게 되었다. 본 발명에서 합성하고자 하는 메틸 2-(1-하이드록시)-2,3-부타다이엔놀레이트 유도체의 합성을 보고한 예가 알려져 있다(문헌 [Park, C.; Lee, P.-H. Organic Letters 2008, 10, 3359-3362] 참조). 그러나 이 반응은 광학활성이 아닌 라세믹(racemic) 혼합물의 생성물만을 합성할 수 있고, 인체에 독성이 큰 염화 주석(SnCl2)를 사용하며, 14시간에서 길게는 36시간 동안의 긴 반응시간이 요구되어, 그 사용에 매우 제한적이다.
한편, 실본은 리그난 계열 천연물로 1984년 처음 구조가 알려졌다(Banerji, A.; Sarkar, M.; Ghosal, T.; Pal, S. C. Tetrahedron. 1984, 40, 5047). 리그난(Lignan)은 식물에서 발현되는 이차대사물(secondary metabolite)로 많은 관심을 모아온 천연물 중 하나이다. 최근 항암작용 등 다양한 생리활성 효과 때문에 관심이 모아지고 있다. 독특한 구조의 화합물인 실본 및 입체이성체가 세포 독성이 있어 향후 항암제로써 개발 가능성이 큰 천연물로 판단된다(Chen, I. S.; Chen, J. J.; Duh, C. Y.; Tsal, I. L. Phytochemistry. 1997, 45, 991. Vuckovic, I.; Trajkovic, V,; Macura, S.; Tesevic, V.; Janackovic, P.; Milosavljevic, S. Phytother. Res. 2007, 21, 79.). 실본은 다른 리그난계열 천연물질과는 달리 천연으로부터 매우 적은 양만을 얻을 수 있기 때문에 합성방법의 개발은 향후 의약품으로의 개발에 긴요하다. 현재까지 2개의 합성 방법이 보고되었다(Miles, S. M.; Marsden, S. P.; Leatherbarrow, R. J.; Coates, W. J. J. Org . Chem . 2004, 69, 6874. Nasveschuk, C. G.; Tomislav Rovis. Synlett . 2008, 126). 그러나 이들 합성방법은 광학활성물질이 아닌 라세믹 혼합물의 실본이 얻어지는 단점이 있다.
본 발명의 목적은 광학이성체의 선택적 합성, 높은 선택성 및 넓은 응용범위를 제공할 수 있는 광학활성 메틸 알렌노에이트(methyl allenoate)의 합성을 위한 새로운 알돌반응을 제공하고자 하는 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 목적은 반응 수율과 입체선택성 등의 효율성을 개선시키고 온화한 조건에서 반응할 수 있는 신규한 광학활성 메틸 2-(1-하이드록시)-부타-2,3-디엔놀레이트 유도체의 비대칭 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따라 입체 선택적으로 제조된 메틸 2-(1-하이드록시)-부타-2,3-디엔놀레이트 유도체를 사용하여 생리활성을 가지는 광학활성 천연물인 실본(Sylvone)의 신규 합성 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1에 따른 광학활성 메틸 2-(1-하이드록시)-부타-2,3-디엔놀레이트 유도체의 비대칭 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
본 발명의 제조방법에 따르면, 광학활성을 띠는 화학식 1의 화합물(R,R) 또는 화학식 1-1의 화합물(S,S) 중 어느 하나를 출발물질로 사용함으로써 최종 알렌을 포함하는 화합물을 (R)- 또는 (S)-화합물로 입체 선택적으로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 단일 용기 내에서 중간체의 분리 없이 수행되는 것을 특징으로 한다.
실본 합성에서 출발물질로 사용될 수 있는 화합물의 제조방법을 제공하기 위해, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학활성 메틸 2-(1-하이드록시)-부타-2,3-디엔놀레이트 유도체의 비대칭 제조방법을 제공한다:
(S1) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 트리브로모보란을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 및
[화학식 1]
[화학식 2]
BBr3
[화학식 3]
(S2) 상기 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물과 반응시킨 후 화학식 6의 화합물을 더 첨가하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
[화학식 4]
[화학식 5]
i-Pr2NCH2CH3
[화학식 6]
R-CHO
[화학식 7]
상기 식에서, Tol은 4-메틸페닐이고, Me는 메틸이고, R은 C6-12 아릴 또는 C1-10 알콕시기로 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬, C5-6 사이클로알킬 C6-12 아릴, C3-12 헤테로아릴, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이다. 이때, 알킬기는 1차, 2차 및 3차 알킬기를 모두 포함한다. 바람직하게는, R은 페닐, 3,4-다이메톡시페닐, PhCH2CH2, PhCH2, PhCH=CH, PhC≡C, t-부틸, 펜틸, 사이클로헥실 또는 퓨릴이다. 가장 바람직하게는, R은 3,4-다이메톡시페닐이다.
본 발명의 S1 단계에서, 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 트리브로모보란은 1:1 당량비로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 S1 단계에서, 화학식 1의 화합물이 용해된 용액에 화학식 2의 트리브로모보란을 0℃에서 첨가한 후 20∼30℃에서 2∼4시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따르면, S2 단계의 반응 온도가 -78℃인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 용매는 디클로로메탄(dichloromethane, CH2Cl2)가 가장 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 생리활성 천연물인 실본(Sylvone)을 합성하는 방법을 더 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 이하의 구조식을 갖는 실본(Sylvone)의 제조방법으로서,
(식 중, Me는 메틸임)
(S1) 화학식 7의 화합물을 질산은(AgNO3) 촉매의 존재 하에서 환류시켜화학식 9의 화합물을 얻는 단계;
[화학식 7]
(식 중, Me는 메틸이고, R은 C6-12 아릴 또는 C1-10 알콕시기로 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬, C5-6 사이클로알킬 C6-12 아릴, C3-12 헤테로아릴, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐임)
[화학식 9]
(식 중, Me는 메틸임)
(S2) 화학식 10의 화합물을 부틸리튬과 반응시킨 용액에 화학식 9의 화합물을 첨가하여 화학식 12의 화합물을 얻는 단계;
[화학식 10]
(식 중, Me는 메틸임)
[화학식 12]
(식 중, Me는 메틸임)
(S3) 화학식 12의 화합물을 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)와 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻는 단계; 및
[화학식 14]
(식 중, Me는 메틸임)
(S4) 화학식 14의 화합물을 염화수은(HgCl2) 및 산화수은(Ⅱ)(HgO)의 존재 하에서 가수분해하는 단계를 포함한다.
실본의 제조방법의 S1 단계에서는 화학식 7의 화합물을 질산은(AgNO3) 촉매의 존재 하에서 환류시켜 화학식 9의 화합물을 얻는다. S1 단계에서 사용되는 화학식 7의 화합물은 제1항의 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하고, 특히 R이 페닐, 3,4-다이메톡시페닐, PhCH2CH2, PhCH2, PhCH=CH, PhC≡C, t-부틸, 펜틸, 사이클로헥실 또는 퓨릴인 화학식 7의 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 R이 3,4-다이메톡시페닐인 화학식 7의 화합물을 사용한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, S1 단계는 화학식 7의 화합물을 질산은(AgNO3) 촉매의 존재 하에서 아세톤 용매에서 12시간 동안 환류시켜 반응시키는 것이 바람직하다.
실본의 제조방법의 S2 단계에서는 화학식 10의 화합물을 부틸리튬과 반응시킨 용액에 화학식 9의 화합물을 첨가하여 화학식 12의 화합물을 얻는다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, -78℃에서 화학식 10의 화합물을 테트라하이드로퓨란(THF)과 헥사메틸포스포아마이드(HMPA)의 혼합 용매에서 부틸리튬을 첨가하고, -78℃에서 화학식 9의 화합물을 첨가하여 30분 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
실본의 제조방법의 S3 단계에서는 화학식 12의 화합물을 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)와 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻는다. 리튬알루미늄하이드라이드는 에스테르기를 알코올기로 환원시키는 역할을 하며, 반응에 참여하는 용매, 반응온도 및 반응시간은 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있으나, -5∼10℃에서 1∼3시간 반응시키는 것이 바람직하다.
실본의 제조방법의 S4 단계에서는 화학식 14의 화합물을 염화수은(HgCl2) 및 산화수은(Ⅱ)(HgO)의 존재 하에서 가수분해하여 실본을 제조한다. 염화수은 및 산화수은은 1,3-다이티안(1,3-dithiane)을 케톤으로 가수분해하는 역할을 하며, 반응에 참여하는 용매, 반응온도 및 반응시간은 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명은 비대칭 알돌반응 조절기를 도입함으로써 실본 합성의 전구체인 화학식 7의 화합물(광학이성체)의 높은 선택적 합성을 제공하는 효과가 있다. 본 발명은 온화한 조건에서 합성할 수 있으므로, 더욱 안정하게 제조할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 높은 수율과 높은 입체선택성으로 광학활성을 갖는 천연 생리물질인 실본을 합성할 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 구성을 실시예를 들어 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼10: 화학식 7의 화합물의 비대칭 제조
실시예 1: 메틸 3-하이드록시-5-페닐-2-비닐리덴펜타노에이트의 제조
오븐에서 건조된 Schlenk flask를 질소 하에서 식힌 다음 (R,R)-비스설폰아미드(화학식 1의 화합물, 1 당량)을 가하였다. 여기에 다이클로로메탄(CH2Cl2)을 가하여 녹여 주었다. 용액을 0℃로 낮추어준 다음 트리브로모보란(화학식 2의 화합물, BBr3, 1 M 용액)을 천천히 가하였다. 20℃로 온도를 올려준 다음 4시간 동안 반응을 진행하였다. Schenk flask의 옆가지를 이용하여 0.5 torr 진공펌프로 감압하여 용매 등 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 화학식 3의 화합물은 분리 정제 없이 다음 반응을 진행하였다. 다이클로로메탄을 가하여 녹인 다음 -78℃로 온도를 낮추어 준 다음 다이아이소프로필에틸아민(화학식 5의 화합물, 1.2 당량)과 화학식 4의 화합물(메틸 부타-2,3-디에노에이트) 1 당량을 가하였다. 20분 동안 교반한 뒤 화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2CH2) 1 당량과 화학식 5의 화합물 1 당량을 차례로 가한 다음 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 온도에서 NaHCO3 수용액을 부가한 다음 상온으로 온도를 올려 주었다. 수용액 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출한 뒤 혼합 용액을 MgSO4로 건조하였다. 여과하여 고체를 제거한 다음 얻어진 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용매: 에틸아세테이트와 핵산 혼합용액)로 분리정제하여 메틸 3-하이드록시-5-페닐-2-비닐리덴펜타노에이트를 얻었다.
수율: 74%
[a]D 20 +9.051°(c 1.1, CHCl3)
IR (film): 3500, 3026, 2986, 2950, 1964, 1712, 1263, 1063, 700 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.31 (m, 5H), 5.27 (d, J=2.1Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.03 (d, J=5.7Hz, 1H), 2.65-2.87 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 212.7, 167.8, 142.0, 128.8, 128.6, 126.1, 103.1, 81.2, 52.6, 37.0, 32.3
MS m/z (%) 232 (M+)
실시예 2: 메틸 2-(히드록시(페닐)메틸)부타-2,3-디에노에이트의 제조
화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2CH2) 대신 화학식 6의 알데히드 화합물(R=Ph)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다.
수율: 80%
[a]D 20 +31.74°(c 1.2, CHCl3)
IR (film): 3521, 3062, 2988, 2951, 1964, 1712, 1437, 1270, 1029, 854, 700 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.39 (m, 5H), 5.56 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J=1.8Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (d, J=6.3 Hz, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 213.3, 167.3, 141.5, 128.4, 128.0, 126.5, 103.8, 81.4, 71.9, 52.6
MS m/z (%) 204 (M+)
실시예 3: 메틸 2-(1-하이드록시-2-페닐에틸)부타-2,3-디에노에이트의 제조
화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2CH2) 대신 화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다.
수율: 82%
[a]D 20 +17.51°(c 1.2, CHCl3)
IR (film): 3577, 3062, 2952, 1965, 1709, 1437, 1269, 1055, 853 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22-7.33 (m, 5H), 5.22 (d, 1.8Hz, 2H), 4.68-4.72 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.91-3.04 (m, 2H), 2.84 (br, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 213.3, 167.3, 141.5, 128.4, 128.0, 126.5, 103.8, 81.4, 71.9, 52.6
MS m/z (%) 218 (M+)
실시예 4: 메틸 3-하이드록시-2-비닐리덴옥타노에이트의 제조
화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2CH2) 대신 화학식 6의 알데히드 화합물(R=n-펜틸)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다.
수율: 77%
[a]D 20 +10.51°(c 1.3, CHCl3)
IR (film): 3453, 2953, 2859, 1964, 1938, 1720, 1437, 1255, 847 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.26 (d, J=1.8 Hz, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.91 (d, J=6 Hz, 1H), 1.20-1.68 (m, 8H), 0.86-0.90 (m, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 212.8, 167.9, 103.2, 81.0, 69.7, 52.6, 35.5, 31.9, 25.8, 22.9, 14.3
MS m/z (%) 180 (M+ - H2O)
실시예 5: 메틸 2-(사이클로헥실(하이드록시)메틸)부타-2,3-디에노에이트의 제조
화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2CH2) 대신 화학식 6의 알데히드 화합물(R=사이클로헥실)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다.
수율: 68%
[a]D 20 +5.44°(c 1.0, CHCl3)
IR (film): 3514, 2923, 2852, 1964, 1714, 1449, 1256, 846 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.24 (d, J=1.2 Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.56-1.78 (m, 6H) 0.96-1.31 (m, 4H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 213.3, 167.7, 101.5. 80.4, 75.3, 52.6, 42.8, 30.2, 28.8, 26.6, 26.2, 26.1
MS m/z (%) 210 (M+)
실시예 6: 메틸 3-하이드록시-4,4-다이메틸-2-비닐리덴펜타노에이트의 제조
화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2CH2) 대신 화학식 6의 알데히드 화합물(R=t-부틸)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다.
수율: 71%
[a]D 20 -3.68°(c 0.9, CHCl3)
IR (film): 3493, 2954, 2906 1962, 1715, 1437, 1254, 1050 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.24 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.7 4(s, 3H), 3.08 (br, 1H), 0.91 (s, 9H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 214.1, 168.0, 100.9, 80.7, 52.7, 37.6, 26.0
MS m/z (%) 184 (M+)
실시예 7: 메틸 3-하이드록시-5-페닐-2-비닐리덴펜트-4-에노에이트의 제조
화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2CH2) 대신 화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH=CH)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다.
수율: 68%
[a]D 20 +33.91°(c 1.1, CHCl3)
IR (film): 3477, 3060, 2953, 2872, 1963, 1715, 1474, 1256, 1045, 851 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.40 (m, 5H), 6.68 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=15.9 Hz, 6.3 Hz, 1H), 5.3 1(d, J=1.8 Hz, 2H), 5.14 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.21 (d, 5.7Hz, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 213.0, 167.4, 136.7, 131.6, 128.8, 128.1, 126.9, 102.6, 81.5, 70.6, 52.8
MS m/z (%) 230 (M+)
실시예 8: 메틸 3-하이드록시-5-페닐-2-비닐리덴펜트-4-이노에이트의 제조
화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2CH2) 대신 화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhC≡C)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다.
수율: 75%
[a]D 20 +22.83°(c 1.2, CHCl3)
IR (film): 3434, 3055, 2989, 2951, 1966, 1714, 1490, 1439, 1256, 1034, 758 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.26 (m, 5H), 5.42 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (br, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 213.1, 166.8, 132.1, 128.9, 128.5, 122.5, 101.8, 87.0, 86.3, 82.1, 61.7, 52.8
MS m/z (%) 228 (M+)
실시예 9: 메틸 2-(퓨란-2-일(하이드록시)메틸)부타-2,3-디에노에이트의 제조
화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2CH2) 대신 화학식 6의 알데히드 화합물(R=2-퓨릴)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다.
수율: 62%
[a]D 20 +19.93°(c 1.1, CHCl3)
IR (film): 3538, 3020, 2953, 1964, 1712, 1503, 1440, 1275 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 1H), 6.29-6.32 (m, 2H), 5.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (d, J=7.5 Hz, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 213.1, 166.7, 153.9, 142.3, 110.3, 107.0, 101.3, 81.6, 66.3, 52.5
MS m/z (%) 194 (M+)
실시예 10: 메틸 2-{(3,4-다이메톡시페닐)(하이드록시)메틸}부타-2,3-디에노에이트의 제조
화학식 6의 알데히드 화합물(R=PhCH2CH2) 대신 화학식 6의 알데히드 화합물(R=3,4-다이메톡시페닐)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물을 합성하였다.
수율: 70%
[a]D 20 -10.38°(c 1.1, CHCl3)
IR (film): 3496, 3267, 3061, 2996, 2952, 2836, 1963, 1712, 1594, 1518, 1438, 1271, 1190, 1138, 1080 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96-6.80 (m, 3H), 5.54 (d, J=6.0Hz, 1H), 5.20 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (d, J=6.0Hz, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 213.0, 167.1, 148.8, 148.5, 134.0, 118.6, 110.7, 109.7, 103.8, 81.2, 71.4, 55.8, 52.4
MS m/z (%) 264 (M+)
실시예 11: 천연물 실본(Sylvone)의 합성
실시예 11에 따른 실본의 합성방법은 반응식 2로 나타낸다.
[반응식 2]
S1 단계: 화학식 9의 화합물(메틸 2-(3,4-다이메톡시페닐)-2,5-다이하이드로퓨란-3-카복실레이트)의 제조
오븐에서 건조된 플라스크를 질소 하에서 식힌 다음 AgNO3(화학식 8) 0.1 당량과 용매 아세톤을 가하였다. 여기에 실시예 10에서 제조한 화학식 7의 화합물(R=3,4-다이메톡시페닐) 1 당량을 아세톤에 녹인 후 천천히 가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 실온으로 식힌 다음 감압 증류하였다. 얻어진 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용매: 에틸아세테이트와 핵산 혼합용액)로 분리 정제하여 화학식 9의 화합물을 순수한 형태로 얻었다.
수율: 85%
[a]D 20 +15.48°(c 1.1, CHCl3)
IR (film): 3058, 2956, 2839, 1721, 1640, 1515, 1463, 1261 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 (m, 1H) 6.88-6.81 (m, 3H), 5.90 (ddd, J = 1.8, 3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.02 (ddd, J = 1.8, 6.0, 15.9 Hz, 1H), 4.87 (ddd, J = 2.1, 3.9, 15.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.6 5(s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 162.9, 149.1, 149.0, 138.6, 135.5, 133.3, 119.6, 111.0, 110.3, 86.8, 75.1, 56.0, 55.9, 51.8
MS m/z (%) 264 (M+)
S2 단계: 화학식 12의 화합물[메틸 2-(3,4-다이메톡시페닐)-4-(2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-1,3-다이티안-2-일)테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트] 제조
오븐에서 건조된 플라스크를 질소 하에서 식힌 다음 1,3-다이사이안 화합물(화학식 10) 1.5 당량과 용매 THF를 가하여 녹여준 다음 -78℃로 냉각하였다. 부틸리튬(n-BuLi, 화학식 11) 1.6 당량을 서서히 가하였다. 30분 후에 HMPA 2 당량을 가한 다음 다이하이드로퓨란(화학식 9) 1 당량을 THF에 묽혀 천천히 가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 30분 동안 반응시켰다. 암모늄클로라이드(NH4Cl) 수용액을 가한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 추출용액을 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과후에 감압 증류하였다. 얻어진 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용매: 에틸아세테이트와 핵산 혼합용액)로 분리정제하여 화학식 12의 화합물을 순수한 형태로 얻었다.
수율: 75%
[a]D 20 +96.26°(c 1.1, CHCl3)
IR (film): 3055, 2938, 2909, 2835, 1731, 1584, 1464, 1408, 1266, 1129, 1027 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (m, 2H), 6.77 (m, 3H), 4.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06-3.80 (m, 18H), 3.41 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.80-2.66 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172.5, 153.2, 148.5, 148.4, 137.1, 136.2, 130.2, 119.0, 110.4, 109.5, 106.3, 83.6, 68.8, 61.5, 60.9, 56.3, 55.9, 55.8, 55.6, 52.4, 51.6, 27.5, 24.9
MS m/z (%) 550 (M+)
S3 단계: 화학식 14의 화합물(2-(3,4-다이메톡시페닐)-4-(2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-1,3-다이티안-2-일)테트라하이드로퓨란-3-일)메탄올의 제조
오븐에서 건조된 플라스크를 질소 하에서 식힌 다음 LiAlH4(화학식 13) 2 당량과 용매 Et2O를 가한 다음 0℃로 냉각하였다. 여기에 화학식 12의 화합물 1 당량을 Et2O에 녹인 다음 천천히 가하였다. 0℃에서 2분 동안 교반하였다. 물과 10% NaOH수용액을 매우 조심스럽게 가한 다음 30분간 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거한 다음 감압 증류하였다. 얻어진 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용매: 에틸아세테이트와 핵산 혼합용액)로 분리정제하여 화학식 14의 화합물을 순수한 형태로 얻었다.
수율: 88%
[a]D 20 +19.47°(c 0.8, CHCl3)
IR (film): 3531, 3056, 2936, 2833, 1735, 1584, 1516, 1463, 1407, 1371, 1318, 1267, 1234, 1127 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (s, 2H), 6.8 (s, 3H), 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.03-3.86 (m, 17H), 3.23 (ddd J = 4.5, 11.1, 15.2 Hz, 2H), 2.91-2.68 (m, 5H), 1.98-1.89 (m, 2H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 153.3, 149.2, 148.4, 137.3, 136.2, 130.6, 117.9, 111.3, 108.8, 106.7, 82.7, 68.1, 63.6, 62.9, 61.0, 56.5, 56.0, 54.8, 47.8, 27.5, 25.0
MS m/z (%) 522 (M+)
S4 단계: 화학식 17의 화합물(실본: 5-(3,4-다이메톡시페닐)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온)의 제조
오븐에서 건조된 플라스크를 질소 하에서 식힌 다음 화학식 14의 화합물 1 당량을 가하였다. 여기에 PrOH, MeOH, H2O(9:1:1 부피비)의 혼합용액을 넣었다. 이 용액에 HgCl2 2 당량과 HgO 1 당량을 넣고 상온에서 24시간 교반하였다. 반응이 다 진행된 후 침전물을 여과하여 제거한 후 에틸아세테이트(EtOAc)로 세 번 추출하였다. 혼합 추출물을 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과하여 제거한 다음 감압 증류하였다. 얻어진 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용매: 에틸아세테이트와 핵산 혼합용액)로 분리 정제하여 순수한 화학식 17의 화합물을 얻었다.
수율: 81%
[a]D 20 +9.35°(c 0.7, CHCl3)
IR (film): 3461, 3054, 2985, 2939, 2838, 2305, 1672, 1585, 1516, 1464, 1416, 1332, 1264, 1235, 1195 ㎝-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 2H), 6.83 (s, 3H), 5.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.43-3.92 (m, 3H), 3.92 (s, 9H), 3.87 (s, 6H), 3.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 198.6, 153.2, 149.0, 148.3, 142.9, 131.4, 130.5, 117.8, 111.2, 108.8, 106.3, 81.5, 69.2, 62.1, 61.0, 56.4, 56.0, 49.8, 48.9
MS m/z (%) 432 (M+)
본 발명에 따른 반응의 특징은 다음과 같다:
· 화학식 6의 알데히드 화합물의 사용 범위가 매우 넓어, 거의 모든 알데히드 화합물에서 유효하다.
· 분리정제 후의 반응 수율은 60∼80% 범위로서 대부분의 실시예에서 70% 이상의 높은 수율을 나타낸다.
· 절대 입체선택성이 91∼>99% ee(Enantiomeric excess) 범위로서 매우 높다. 대부분의 실시예 생성물의 MTPA-에스테르의 NMR 분석과 카이랄 HPLC(Chiralcel OD-H)로 분석한 결과, 95% ee 이상의 입체선택성(Enantioselectivity)을 나타내었다.
Claims (13)
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- (S1) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 트리브로모보란을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 및
[화학식 1]
[화학식 2]
BBr3
[화학식 3]
(S2) 상기 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물과 반응시킨 후 화학식 6의 화합물을 더 첨가하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 광학활성 메틸 2-(1-하이드록시)-부타-2,3-디엔놀레이트 유도체의 비대칭 제조방법.
[화학식 4]
[화학식 5]
i-Pr2NCH2CH3
[화학식 6]
R-CHO
[화학식 7]
상기 식에서,
Tol은 4-메틸페닐이고,
Me는 메틸이고,
R은 3,4-다이메톡시페닐이다. - 이하의 구조식을 갖는 실본(Sylvone)의 제조방법으로서,
(식 중, Me는 메틸임)
(S1) 화학식 7의 화합물을 질산은(AgNO3) 촉매의 존재하에서 환류시켜 화학식 9의 화합물을 얻는 단계;
[화학식 7]
(식 중, Me는 메틸이고, R은 C6-12 아릴 또는 C1-10 알콕시기로 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬, C5-6 사이클로알킬 C6-12 아릴, C3-12 헤테로아릴, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐임)
[화학식 9]
(식 중, Me는 메틸임)
(S2) 화학식 10의 화합물을 부틸리튬과 반응시킨 용액에 화학식 9의 화합물을 첨가하여 화학식 12의 화합물을 얻는 단계;
[화학식 10]
(식 중, Me는 메틸임)
[화학식 12]
(식 중, Me는 메틸임)
(S3) 화학식 12의 화합물을 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)와 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻는 단계; 및
[화학식 14]
(식 중, Me는 메틸임)
(S4) 화학식 14의 화합물을 염화수은(HgCl2) 및 산화수은(Ⅱ)(HgO)의 존재 하에서 가수분해하는 단계를 포함하는 실본의 제조방법. - 제7항에 있어서,
상기 S1 단계에서 사용되는 화학식 7의 화합물은,
화학식 1의 화합물과 화학식 2의 트리브로모보란을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻은 다음, 상기 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물과 반응시킨 후 화학식 6의 화합물을 더 첨가하여 제조되는 것을 특징으로 하는 실본의 제조 방법.
[화학식 1]
[화학식 2]
BBr3
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
i-Pr2NCH2CH3
[화학식 6]
R-CHO
[화학식 7]
상기 식에서,
Tol은 4-메틸페닐이고,
Me는 메틸이고,
R은 C6-12 아릴 또는 C1-10 알콕시기로 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬, C5-6 사이클로알킬 C6-12 아릴, C3-12 헤테로아릴, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이다. - 제8항에 있어서,
상기 R은 페닐, 3,4-다이메톡시페닐, PhCH2CH2, PhCH2, PhCH=CH, PhC≡C, t-부틸, 펜틸, 사이클로헥실 또는 퓨릴인 것을 특징으로 하는 실본의 제조방법. - 제9항에 있어서,
상기 R은 3,4-다이메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 실본의 제조방법. - 제7항에 있어서,
상기 S1 단계는 화학식 7의 화합물을 질산은(AgNO3) 촉매의 존재 하에서 아세톤 용매에서 12시간 동안 환류시키는 것을 특징으로 하는 실본의 제조방법. - 제7항에 있어서,
상기 S2 단계는 -78℃에서 화학식 10의 화합물을 테트라하이드로퓨란과 헥사메틸포스포아마이드의 혼합 용매에서 부틸리튬을 첨가하고, -78℃에서 화학식 9의 화합물을 첨가하여 30분 동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 실본의 제조방법. - 제7항에 있어서,
상기 S3 단계는 -5∼10℃에서 1∼3시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 실본의 제조방법.
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| KR102144837B1 (ko) * | 2019-04-18 | 2020-08-14 | 전남대학교산학협력단 | 속도론적 분할을 통한 비대칭 알돌반응에 의한 감마-락톤 합성방법 |
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| 권지숙, 새로운 알돌반응을 통한 키랄성 알렌닐알콜의 합성 및 응용, 성균관대학교 일반대학원, 2010, 학위논문 * |
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