CN103360430A - 山椒醇类的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供能够以短工序且高立体选择性地制造山椒醇类的山椒醇类的制造方法及对于该制造方法有用的稳定中间体-新颖的二烯铁络合物化合物。一种二烯铁络合物化合物，其特征在于，其以下述通式（I）表示。式（I）中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R1及R2中任一者表示氢原子，另一者取下述式（II）表示的结构。式（II）中，R表示氢原子、羟基或甲基。
Description
技术领域
本发明涉及山椒醇类的制造方法及对于该制造方法有用的中间体二烯铁络合物化合物，详细而言，涉及能够以短工序且高立体选择性地制造山椒醇类的山椒醇类的制造方法、及对于该制造方法有用的中间体-新颖的二烯铁络合物化合物。
背景技术
山椒醇类是生药“山椒”的主要成分。近年来报道了γ-山椒醇具有TRPV1活化等作用，在药物化学上引人注目。
以γ-山椒醇、δ-山椒醇为首的山椒醇类由于来自三烯部位的不稳定结构的缘故，很难作为物质单体恒常地制造·供给。以往，以山椒浸膏作为原料通过硅胶及ODS柱色谱法来离析·纯化山椒醇类。
γ-山椒醇、δ-山椒醇的全合成虽然在过去没有被报道，但报道了它们的类似物即α-山椒醇的全合成（参照非专利文献1、非专利文献2）。非专利文献1及2记载的方法均是通过维蒂希（Wittig）反应来构筑三烯部分的方法。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Sonnet P.E.,J.Org.Chem.,34,1147-1149（1969）
非专利文献2：Crombie L.,Fisher D.,TetrahedronLett.,26,2481-2484（1985）
发明内容
发明要解决的问题
然而，非专利文献1及2记载的方法，收率和E/Z选择性均低，很难说是实用的合成方法。
因此本发明的目的在于，提供能够以短工序且高立体选择性地制造山椒醇类的山椒醇类的制造方法及对于该制造方法有用的稳定中间体-新颖的二烯铁络合物化合物。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过使用特定的新颖的二烯铁络合物化合物，能够解决上述课题，最终完成本发明。
本发明的二烯铁络合物化合物及山椒醇类的制造方法为下述的[1]～[10]。
[1]一种二烯铁络合物化合物，其特征在于，其以下述通式（I）表示。
（式中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R1及R2中任一者表示氢原子，另一者取下述式（II）表示的结构。）
（式中，R表示氢原子、羟基或甲基。）
[2]一种山椒醇类的制造方法，其特征在于，其具备使下述 通式（I）所示的二烯铁络合物化合物与脱保护剂反应的工序，
（式中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R1及R2中任一者表示氢原子，另一者取下述式（II）表示的结构。）
（式中，R表示氢原子、羟基或甲基。）。
[3]根据[2]的山椒醇类的制造方法，其中，上述脱保护剂为选自由铈（IV）化合物、三甲基胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化铁（III）、氯化铜（II）、二氯二氰基苯醌及过氧化氢组成的组中的物质。
[4]根据[2]或[3]的山椒醇类的制造方法，其进一步具备以下工序：将下述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物还原而制成醛化合物的工序；以及
通过使所得到的醛化合物与（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺、（E）-N-（2-甲基-2-羟基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺或（E）-N-（2,2-二甲基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺反应而得到上述通式（I）所示的二烯铁络合物化合物的工序；
（式中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R3及R4中任一者表示氢原子，另一者表示2-氰基乙基。）。
[5]根据[4]的山椒醇类的制造方法，在使上述醛化合物与（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺、（E）-N-（2-甲基-2-羟基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺或（E）-N-（2,2-二甲基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺反应的工序中，使用氢氧化锂作为碱。
[6]根据[2]或[3]的山椒醇类的制造方法，其进一步具备以下工序：将下述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物还原而制成醛化合物的工序；
使所得到的醛化合物与4-膦酰巴豆酸三乙酯反应而得到下述通式（IV）所示的二烯铁络合物化合物的工序；以及
将所得到的通式（IV）所示的二烯铁络合物化合物水解后，与下述通式（VI）所示的胺反应而得到上述通式（I）所示的二烯铁络合物化合物的工序；
（式中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R3及R4中任一者表示氢原子，另一者表示2-氰基乙基。），
（式中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R5及R6中的任一者表示氢原子，另一者取下述式（V）表示的结构。），
（式中，R表示氢原子、羟基或甲基。）。
[7]根据[6]的山椒醇类的制造方法，其中，在使上述醛化合物与4-膦酰巴豆酸三乙酯反应的工序中，使用氢氧化锂作为碱。
[8]根据[2]或[3]的山椒醇类的制造方法，其进一步具备以下工序：将下述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物还原而制成醛化合物的工序；
使所得到的醛化合物与4-二乙基膦酰巴豆酸反应而得到下述通式（VII）所示的二烯铁络合物化合物的工序；以及
使所得到的通式（VII）所示的二烯铁络合物化合物与下述通式（VI）所示的胺反应而得到上述通式（I）所示的二烯铁络合物化合物的工序；
（式中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R3及R4中任一者表示氢原子，另一者表示2-氰基乙基。），
（式中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R7及R8中任一者表示氢原子，另一者取下述式（VIII）所示的结构。），
（式中，R表示氢原子、羟基或甲基。）。
[9]根据[8]的山椒醇类的制造方法，在使上述醛化合物与4-二乙基膦酰巴豆酸反应的工序中，使用氢氧化锂作为碱。
[10]根据[4]～[9]中任一项的山椒醇类的制造方法，其进一 步具备以下工序：使下述式（IX）所示的化合物与3-氰基丙基三苯基鏻盐、或4-（1-苯基-1H-四唑-5-基磺酰基）丁腈反应而得到上述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物的工序。
发明的效果
根据本发明，能够提供能够以短工序且高立体选择性地制造山椒醇类的山椒醇类的制造方法及对于该制造方法有用的中间体-二烯铁络合物化合物。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细地说明。
[二烯铁络合物化合物]
本发明的二烯铁络合物化合物是下述通式（I）所示的化合物。
（式中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R1及R2中任一者表示氢原子，另一者取下述式（II）表示的结构。）
（式中，R表示氢原子、羟基或甲基。）。
另外，式（II）中，波浪线部分表示顺式（Z）、反式（E）的立体异构体中的任一者，优选为反式体即下述式（II’）。式（V）、式（VIII）的波浪线部分也同样地表示顺式（Z）、反式（E）的立体异构体中的任一者，优选为反式体。
作为上述RA表示的碳原子数为1～4的直链或支链的烷基，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等，优选甲基。此外，作为上述碳原子数为6～12的芳基，可列举出苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基等，优选苯基。
通过使上述二烯铁络合物化合物与脱保护剂反应，能够简便地制造γ-山椒醇、δ-山椒醇、羟基-γ-山椒醇等山椒醇类。作为上述脱保护剂，可列举出硝酸铈铵（CAN）等铈（IV）化合物、三甲基胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化铁（III）、氯化铜（II）、二氯二氰基苯醌、过氧化氢等，作为优选的脱保护剂，可列举出铈（IV）化合物、三甲基胺N-氧化物、吡啶N-氧化物，三甲基胺N-氧化物由于能够以少的副产物制造山椒醇类所以最优选。
此外，山椒醇类不稳定，特别是γ-山椒醇、δ-山椒醇在暴露在光下时显著地产生分解（异构化等），但上述本发明的二烯铁络合物化合物比较稳定，不易因光产生异构化等。因此，通过将本发明的二烯铁络合物化合物保存并在必要时进行脱保护反应，能够制造山椒醇类。
[山椒醇类的制造方法]
本发明的山椒醇类的制造方法的特征在于，使上述通式（I）所示的二烯铁络合物化合物与脱保护剂反应。作为脱保护剂，可列举出硝酸铈铵（CAN）等铈（IV）化合物、三甲基胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化铁（III）、氯化铜（II）、二氯二氰基苯醌、过氧化氢等，作为优选的脱保护剂，可列举出铈（IV）化合物、三甲基胺N-氧化物、吡啶N-氧化物，三甲基胺N-氧化物由于能够在抑制副产物的产生的同时制造山椒醇类所以最优选。
与脱保护剂的反应温度没有特别限制，优选在-20～50℃下进行反应。此外，反应时间优选为1小时以内。
本发明的山椒醇类的制造方法优选具备以下工序：将上述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物还原而制成醛化合物的工序（A），
通过使所得到的醛化合物与（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺、（E）-N-（2-甲基-2-羟基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺或（E）-N-（2,2-二甲基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺反应，得到上述通式（I）所示的二烯铁络合物化合物的工序（B），以及
使所得到的通式（I）所示的二烯铁络合物化合物与脱保护剂反应的工序（C）。
<工序（A）>
上述工序（A）的反应的一个例子可以用下述式表示。下述反应式是使用上述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物中A为CO、R4为2-氰基乙基的化合物的情况。
化合物2 醛
作为还原剂，可列举出氢化三（乙氧基）铝锂、氢化三（仲丁基）硼锂、氢化二异丁基铝（DIBAL-H）等，优选DIBAL-H。作为优选的反应方式，可列举出在甲苯等有机溶剂中，边冷却至-80～-20℃，边相对于通式（III）所示的二烯铁络合物化合物使用1.0～2.0当量的DIBAL-H来进行还原反应。
例如以上述通式（III）中A为CO的化合物为例的话，上述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物可以由下述式所示的化合物1通过维蒂希反应等来合成。
也可以通过分开使用维蒂希反应、霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯（Horner-Wadsworth–Emmons）反应、朱莉娅-利斯哥（Julia-Lythgoe）烯烃合成等，分别制作几何异构体。
维蒂希反应可以参考例如Wittig,G.;Schollkopf,U.Ber.1954,87,1318.、Maryanoff,B.E.et al.Chem.Rev.1989,89,863.等文献记载的方法来进行。
霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应可以参考例如Horner,L.;Hoffmann,H.M.R.;Wippel,H.G.;Klahre,G.Ber.1959,92,2499.、Maryanoff,B.E.;Reitz,A.B.Chem.Rev.1989,89,863.、Kelly,S.E.Comprehensive Organic Synthesis1991,1,729.等文献记载的方法来进行。
朱莉娅-利斯哥烯烃合成可以参考例如Julia,M.;Paris,J.M.Tetrahedron Lett.1973,4833、Blakemore,P.R.JCS PerkinTrans.12002,2563等文献记载的方法来进行。
另外，上述化合物1能够通过将可以作为市售试剂容易地获 得的2,4-己二烯醛与Fe3（CO）12等铁络合物进行加热搅拌等容易地合成。
<工序（B）>
上述工序（B）的反应的一个例子可以用下述式表示。下述反应式是使用上述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物中A为CO、R4为2-氰基乙基的化合物，与（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺反应的情况。
有时与上述化合物（三羰基[（10,11,12,13-η）-（2E,4E,8Z,10E,12E）-N-异丁基十四-2,4,8,10,12-五烯酰胺]铁）同时得到下述式所示的异构体（3-geo），但优选该异构体尽量少。下述式所示的异构体可以通过例如硅胶柱色谱法而容易地分离。可以进一步通过将上述化合物（三羰基[（10,11,12,13-η）-（2E,4E,8Z,10E,12E）-N-异丁基十四-2,4,8,10,12-五烯酰胺]铁）再结晶来提高纯度。再结晶优选使用己烷/醚类作为溶剂。
上述醛与（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺、（E）-N-（2-甲基-2-羟基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺或（E）-N-（2,2-二甲基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺的反应可以利用例如E选择性霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应。即，在醇类、THF、1,2-二甲氧 基乙烷、DMSO等有机溶剂中溶解（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺、（E）-N-（2-甲基-2-羟基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺或（E）-N-（2,2-二甲基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺，在氢化钠、甲醇钠、碳酸钾、DBU（二氮杂二环十一碳烯）、三乙胺、氯化锂、NaHMDS（钠双（三甲基硅烷基）酰胺）等碱作用下产生阴离子。向其中加入上述醛化合物，反应一定时间，优选1～8小时，更优选1～5小时。反应温度没有特别限定，可以适当采用从-80度到加热回流。由于氯化锂立体选择性提高，所以优选氯化锂作为碱。
（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺为下述式所示的化合物。
（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺例如可以以作为市售试剂能够容易地获得的4-溴巴豆酸乙酯为原料，经由与亚磷酸三乙酯的反应、水解、酰胺化来合成。这样的合成途径的一个例子可以通过下述式表示。下述式所示的合成途径是在130℃加热下进行4-溴巴豆酸乙酯与亚磷酸三乙酯的反应，得到4-膦酰巴豆酸三乙酯。接着，通过氢氧化钾将所得到的4-膦酰巴豆酸三乙酯水解，得到4-二乙基膦酰巴豆酸，与异丁基胺进行酰胺化反应，得到（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺。
<工序（C）>
关于使通式（I）所示的二烯铁络合物化合物与脱保护剂反应的工序，与上述相同。
此外，本发明的山椒醇类的制造方法优选具备以下工序：将上述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物还原制成醛化合物的工序（A）；
通过使所得到的醛化合物与4-膦酰巴豆酸三乙酯反应，得到上述通式（IV）所示的二烯铁络合物化合物的工序（D）；
将所得到的通式（IV）所示的二烯铁络合物化合物水解后，与通式（VI）所示的胺反应而得到上述通式（I）所示的二烯铁络合物化合物的工序（E）；以及
使所得到的通式（I）所示的二烯铁络合物化合物与脱保护剂反应的工序（C）。
<工序（D）>
上述工序（D）除了不使用（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺、（E）-N-（2-甲基-2-羟基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺、及（E）-N-（2,2-二甲基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺，而使用4-膦酰巴豆酸三乙酯以外，与上述工序（B）相同。
<工序（E）>
在上述工序（E）中，首先，将通式（IV）所示的二烯铁络合物化合物的酯键水解。水解的方法没有特别限定，可以利用公知的方法。
接着，使通过水解所得到的羧基与通式（VI）所示的胺发生酰胺化反应，得到通式（I）所示的二烯铁络合物化合物。酰胺化反应可以通过一般的方法来进行，但优选使用碘化N-甲基-2-氯吡啶鎓来进行与胺的缩合反应的方法、将水溶性碳化二亚胺（1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐等）等水溶性缩合剂与羟基苯并三唑（HOBt）组合使用而进行缩合反应的方法。
另外，上述通式（VI）所示的胺可以通过公知的方法合成。例如上述胺中R为羟基的化合物、即2-羟基-2-甲基丙基胺可以如下获得：使1,2-环氧基-2-甲基丙烷（EMP）与1.1当量的苄基胺反应后，通过催化氢化反应进行脱保护而得到。上述反应可以参考例如Candice Menzzi-Smarrito et al.,J.Agric.Food Chem.57,1982(2009)记载的方法进行。
此外，本发明的山椒醇类的制造方法优选具备以下工序：将上述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物还原而制成醛化合物的工序（A）；
通过使所得到的醛化合物与4-二乙基膦酰巴豆酸反应，得到上述通式（VII）所示的二烯铁络合物化合物的工序（F）；
使所得到的通式（VII）所示的二烯铁络合物化合物与通式（VI）所示的胺反应而得到上述通式（I）所示的二烯铁络合物化合物的工序（G）；以及
使所得到的通式（I）所示的二烯铁络合物化合物与脱保护剂反应的工序（C）。
<工序（F）>
上述工序（F）除了不使用（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺、（E）-N-（2-甲基-2-羟基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺、及（E）-N-（2,2-二甲基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺，而使用4-二乙基膦酰巴豆酸以外，与上述工序（B）相同。
<工序（G）>
上述工序（G）可以与上述工序（E）中的酰胺化反应同样地进行。
此外，本发明的山椒醇类的制造方法优选除了上述工序以外进一步具备以下工序：
使下述式（IX）所示的化合物与3-氰基丙基三苯基鏻盐、或4-（1-苯基-1H-四唑-5-基磺酰基）丁腈反应，得到上述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物的工序（H）。
<工序（H）>
例如以上述通式（III）中A为CO的化合物为例的话，上述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物可以由下述式所示的化合物1通过使用3-氰基丙基三苯基鏻盐的维蒂希反应、或使用4-（1-苯基-1H-四唑-5-基磺酰基）丁腈的Julia-Kocienski烯烃化反应来合成。
Julia-Kocienski烯烃化反应可以参考例如P.J.Kocienski,et al.，Synlett，1998，26等文献记载的方法进行。通过维蒂希反应，可以选择性地合成上述通式(III)所示的二烯铁络合物化合物中R4为2-氰基乙基的化合物。
此外，通过Julia-Kocienski烯烃化反应，可以选择性地合成上述通式(III)所示的二烯铁络合物化合物中R3为2-氰基乙基的化合物(即，具有E，E，E-三烯骨架的化合物)。
之后，通过使用所得到的通式(III)所示的二烯铁络合物化合物，适当经由上述工序(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)，可以制造δ-山椒醇类。
实施例
[实验例1]
三羰基[(2，3，4，5-η)-(2E，4E)-己-2，4-二烯醛]铁的合成
2，4-己二烯醛 化合物1
在室温下，将2，4-己二烯醛(1.81mL)加入到在甲苯(30mL)中悬浮有Fe3(CO)12(5.7g)的溶液中，将混合液在60℃下搅拌24小时。之后，将反应液在80℃下搅拌(1小时。将反应液供于硅胶柱色谱(己烷→己烷/醋酸乙酯＝10∶1)，将所得到的粗纯化物在减压下浓缩干固，得到油状的三羰基[(2，3，4，5-η)-(2E，4E)-己-2，4-二烯醛]铁2.84g(收率为70.8％)。
所得到的化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.26(1H，dd，J＝4.4，8.3Hz)，1.51(3H.d，J＝6.1Hz)，1.70(1H，dq，J＝8.7，6.1Hz)，5.30(1H，dd，J＝5.1，8.7Hz)，5.77(1H，dd，J＝5.1，8.3Hz)，9.26(1H，d，J＝4.4Hz)；
ESI-LRMS：m/z：+ESI259[M+Na]+，237[M+H]+，-ESI235[M-H]-；
ESI-HRMS：m/z：258.9666（C9H8O4FeNa计算值为258.9670）.
[实验例2-1]
三羰基[（6,7,8,9-η）-（4Z,6E,8E）-十-4,6,8-三烯腈]铁的合成
1）将3-氰基丙基三苯基溴化鏻（PPh3P+（CH2）3CNBr-）（12.3g、30.0mol）与THF（30mL）的混合液冷却到0℃，添加悬浮在THF（30mL）中的六甲基二硅烷重氮钠（NaHMDS）（1.0mol/L）。将所得到的红色～橙色的溶液在该温度下搅拌30分钟。停止搅拌，在室温下静置1小时左右，直到NaBr完全沉淀而分离为止，得到内鎓盐溶液。
2）在将三羰基[（2,3,4,5-η）-（2E,4E）-己-2,4-二烯醛]铁（4.20g）溶解到THF（35mL）中得到的溶液中，在氩气氛下，在-78℃下，滴加0.5mol/L的上述内鎓盐溶液（60.0mL）。之后，将反应溶液在-78℃下搅拌1小时。边将反应液的温度慢慢地升高边搅拌1.5小时，设定为-20℃。接着添加饱和氯化铵水溶液，将水层用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下浓缩，将残渣供于硅胶色谱（己烷/醋酸乙酯=5：1），得到三羰基[（6,7,8,9-η）-（4Z,6E,8E）-十-4,6,8-三烯腈]铁4.61g（收率为90.4%）。
所得到的化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42-1.45(4H，m)，1.75(1H，dd，J＝9.6，10.7Hz)，2.36-2.47(4H，m)，5.07(1H，dd，J＝4.9，7.3Hz)，5.19(1H，dd，J＝4.9，8.2Hz)，5.32(1H，td，J＝7.3，10.7Hz)，5.54(1H，t，J＝10.7Hz)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)，δ：17.05，19.18，23.83，54.48，57.60，82.40，85.97，119.13，125.14，134.15，212.05；
ESI-MS m/Z：+ESI310[M+Na]+，288[M+H]+，-ESI286[M-H]-；
HRE SI-MS m/z：310.0143(C l3H13NO3FeNa计算值为310.0143)；IR(KBr)：cm-1：2033，1952，625，568.
[实验例2-2～2-5]
除了将使用的碱、溶剂、温度按照下述表1中记载的那样变更以外，与上述实验例2-1同样地进行反应。将三羰基[(6，7，8，9-η)-(4Z，6E，8E)-十-4，6，8-三烯腈]铁的收率示于下述表1中。
[表1]
[实验例3-1]
4-膦酰巴豆酸三乙酯的合成
将4-溴巴豆酸乙酯（7.0mL）在120～130℃下用60分钟添加到亚磷酸三乙酯（9.9mL）中。在溴乙烷的产生停止后，将反应液在同样的温度下搅拌3小时。将混合液冷却，在减压下浓缩。将残渣在减压下（17-21hPa），在150～210℃下蒸馏纯化而分成3个馏份。由其中165～170℃的馏份得到无色油状的4-膦酰巴豆酸三乙酯。
所得到的化合物的数据如下所述。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.27-1.35（9H，t×3），2.74（2H，dd，J=7.8，22.9Hz），4.08-4.22（6H，m），5.96（1H，ddd，J=1.4，4.8，13.8Hz），6.88（1H，td，J=7.8，22.9Hz）.
[实验例3-2]
4-二乙基膦酰巴豆酸的合成
相对于4-膦酰巴豆酸三乙酯（5.53g）的水溶液36mL，在室温下添加氢氧化钾（1.69g）的水溶液36mL，将反应液搅拌3小时。将混合液用二氯甲烷洗涤后，将水层用浓盐酸调节成pH2，用二氯甲烷（550mL）萃取。将所得到的有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩干固，得到白色固体的4-二乙基膦酰巴豆酸4.41g。
所得到的化合物的数据如下所述。
熔点73.0-75.0oC，1H-NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.33（6H，t，J=7.1Hz），2.79（2H，dd，J=8.0，23.0Hz），4.11-4.18（4H，m），5.97（1H，dd，J=5.1，15.5Hz），6.94（1H，td，J=7.8，23.0Hz）.
[实验例3-3]
(E)-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺的合成
将4-二乙基膦酰巴豆酸(5.0g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5.2g)、HO-Bt(羟基苯并三唑)(4.6g)溶解到二氯甲烷(36.5g)中，在氩气氛下搅拌5分钟。向混合液中添加异丁基胺(4.9mL)，在室温下搅拌6小时。将饱和碳酸钠水溶液添加到反应液中，将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下浓缩，将所得到的粗产物供于硅胶色谱(醋酸乙酯→醋酸乙酯/甲醇＝10/1)，得到无色的粘性油状的目标物。
所得到的化合物的数据如下所述。
H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(6H，d，J＝6.8Hz)，1.32(6H，t，J＝7.1Hz)，1.80(1H，m)，2.72(2H，dd， J＝7.8，23.3Hz)，3.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.08-4.16(4H，m)，5.55(1H，brs)，5.97(1H，dd，J＝4.9，15.0Hz)，6.74(1H，td，J＝7.8，23.3Hz)；13C-NMR(CDCl3.100MHz)，δ：164.9(d， J＝2.5Hz)，132.6(d，J＝10.7Hz)，128.4(d， J＝13.2Hz)，62.2(d，J＝6.6Hz)，46.9(s)，30.1(d， J＝139.8Hz)，28.5(s)，20.1(s)，16.4(d，J＝5.8Hz)；ESI-MS m/z：+ESI278[M+H]+-ESI276[M-H]-.HRESI-MS m/z：355.0250(C12H25O4NP计算值为278.1513).IR(薄膜)：cm-1：3476，3288，1677，1628，1554，1244，1023.
[实验例4-1]
三羰基[(10，11，12，13-η)-(2E，4E，8Z，10E，12E)-N-异丁基十四-2，4，8，10，12-五烯酰胺]铁的合成
1）在三羰基[（6,7,8,9-η）-（4Z,6E,8E）-十-4,6,8-三烯腈]铁（100.2mg）的甲苯溶液（2.5mL）中，在-20℃、氩气氛下滴加DIBAL-H（0.52mL）。将反应混合液在-20℃下搅拌1小时。向反应液添加1mol/L盐酸并搅拌5分钟，将水层用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下浓缩，得到醛化合物。
2）将（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺（126.5mg）溶解到THF（四氢呋喃）2mL中，在氩气氛下，添加NaHMDS（钠双（三甲基硅烷基）酰胺）的THF溶液（1mol/L、0.5mL），将混合液在-20℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌10分钟。将该混合液在-20℃下添加到上述醛的THF溶液（1.0mL）中。之后，将反应液从-20℃升温到0℃并搅拌4小时。添加1mol/L的盐酸停止反应，将水层用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下浓缩，所得到的残存物供于硅胶色谱（醋酸乙酯/己烷=4/1），得到目标物（27.6mg）。此外，还得到下述异构体3-geo（51.4mg）。
之后，将目标物用己烷/二乙醚再结晶，将黄色固体的目标物纯化。
所得到的化合物的数据如下所述。
三羰基[(10，11，12，13-η)-(2E，4E，8Z，10E，12E)-N-异丁基十四-2，4，8，10，12-五烯酰胺]铁：熔点73.5-75.5℃(己烷/Et2O)， 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(6H，d，J＝6.8Hz)，1.36(1H，m)，1.42(3H，d，J＝5.8Hz)，1.75-1.85(1H，m)，1.88(1H，dd，J＝8.7，10.5Hz)，2.21-2.27(4H，m)，3.17(2H，t，J＝6.5Hz)，5.03(1H，dd， J＝5.1，8.2Hz)，5.14(1H，dd，J＝5.1，8.7Hz)，5.30(1H，td，J＝6.3，10.5Hz)，5.41(1H，t，J＝10.5Hz)，5.49(1H，brs)，5.77(1H，d，J＝15.1Hz)，6.05(1H，td，J＝6.3，15.1Hz)，6.16(1H，dd，J＝10.7，15.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝10.7，15.1Hz)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)，δ：212.37，166.23，141.57，140.98，131.49，129.57，128.85，122.26，85.47，82.23，57.08，56.24，46.91，32.41，28.62，27.15，20.10，19.17；ESI-MSm/z：+ESI436[M+Na]+，414[M+H]+，-ESI412[M-H]-.HRESI-MS m/z：414.1357(C21H28NO4Fe计算值为414.1362).IR(薄膜)：cm-1：3290，2037，1966.
异构体：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.93(6H，d，J＝6.87Hz)，1.33(1H，m)，1.42(3H，d，J＝5.8Hz)，1.81(1H，m)，1.88(1H，dd，J＝9.6Hz)，2.22(2H，dd，J＝7.1，14.0Hz)，2.41(2H，dd， J＝7.4，14.0Hz)，3.18(2H，t，J＝6.7Hz)，5.03(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，5.14(1H，dd，J＝4.9，9.6Hz)，5.32(1H，td，J＝7.1，10.7Hz)，5.41(1H，dd，J＝9.6，10.7Hz)，5.49(1H，brs)，5.77(1H，td，J＝7.8，10.6Hz)，5.84(1H，d，J＝14.7Hz)，6.12(1H，dd， J＝10.6，115Hz)，7.52(1H，dd，J＝11.5，14.7Hz)；ESI-MSm/z：+ESI436[M+Na]+，414[M+H]+，-ESI412[M-H]-.HRESI-MS m/z：414.1357(C21H28NO4Fe计算值为414.1362).
[实验例4-2]
三羰基[(10，11，12，13-η)-(2E，4E，8Z，10E，12E)-N-异丁基十四-2，4，8，10，12-五烯酰胺]铁的合成
1）在三羰基[（6,7,8,9-η）-（4Z,6E,8E）-十-4,6,8-三烯腈]铁（1.02g）的甲苯溶液（25mL）中，在-20℃、氩气氛下滴加DIBAL-H（0.52mL）。将反应混合液在-20℃下搅拌1小时。向反应液中添加1mol/L盐酸并搅拌15分钟，将水层用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下浓缩，得到醛化合物。
2）将（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺（1.96g）、MS4A（分子筛4A）（5.61g）及氢氧化锂（609.9mg）的THF悬浮液在室温下搅拌1.5小时。向该THF溶液中添加上述醛的THF溶液（10mL），回流2小时。
将反应液供于硅胶柱，用醋酸乙酯洗脱，在减压下浓缩，得到粗产物。将残存物供于硅胶色谱（醋酸乙酯/己烷=5/1→2/1），得到淡黄色油状的目标物（825.9mg）。
[实验例4-3～4-7]
除了将在上述2）中使用的碱、温度按照下述表2中记载的方式变更以外，与上述实验例4-2同样地进行反应。将异构体3-geo（标记为3g）、三羰基[（10,11,12,13-η）-（2E,4E,8Z,10E,12E）-N-异丁基十四-2,4,8,10,12-五烯酰胺]铁（标记为3）的收率示于下述表1中。表2中，A为三羰基[（6,7,8,9-η）-（4Z,6E,8E）-十-4,6,8-三烯腈]铁。
[表2]
[实验例5-1]
(2E，4E，8Z，10E，12E)-N-异丁基十四-2，4，8，10，12-五烯酰胺的合成
相对于三羰基[(10，11，12，13-η)-(2E，4E，8Z，10E，12E)-N-异丁基十四-2，4，8，10，12-五烯酰胺]铁(39.8mg)与三甲基胺-N-氧化物(150.8mg)的混合物，在氮气氛、室温下，添加乙腈(1.0mL)。将混合物搅拌1小时。将反应液供于硅胶色谱(醋酸乙酯/己烷＝1/1)，将有机溶剂浓缩干固，得到作为白色固体的目标物(20.6mg)。
所得到的化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(6H，d，J＝6.7Hz)，1.78(3H，d，J＝7.7Hz)，1.79(1H，m)，2.24(2H，dd，J＝7.5，14.0Hz)，2.32(2H，dd，J＝7.0，14.8Hz)，3.17(2H，t，J＝6.7Hz)，5.37(1H，td，J＝7.5，10.4Hz)，5.49(1H，brs)，5.72(1H，td，J＝7.0，13.4Hz)，5.76(1H，d，J＝15.0Hz)，5.99-6.21(5H，m)，6.33(1H，dd，J＝11.3，13.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝11.3，15.0Hz).
[实验例5-2]
(2E，4Z，8Z，10E，12E)-N-异丁基十四-2，4，8，10，12-五烯酰胺的合成
相对于上述异构体3-geo(42.8mg)与三甲基胺-N-氧化物(75.1mg)的混合物，在氮气氛、室温下，添加乙腈(1.0mL)。将混合物搅拌(1小时。向混合液中添加三甲基胺-N-氧化物(86.8mg)并搅拌10分钟。将反应液供于硅胶色谱(醋酸乙酯/己烷＝1/1)，将有机溶剂浓缩干固，得到作为白色固体的目标物(24.0mg)。
所得到的化合物的数据如下所述。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.93(6H，d，J＝6.5Hz)，1.78(3H，d，J＝6.8Hz)，1.81(1H，m)，2.24(2H，dd，J＝7.3，14.6Hz)，2.41(2H，dd，J＝7.3，14.6Hz)，3.18(2H，t，J＝6.5Hz)，5.37(1H，td，J＝7.3，10.9Hz)，5.49(1H，brs)，5.69-5.81(2H，m)，5.83(1H，t，J＝14.9Hz)，6.02(1H，d，J＝10.9Hz)，6.08-6.20(3H，m)，6.34(1H，dd，J＝10.9，12.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝12.6，14.9Hz)。
Claims (10)
1.一种二烯铁络合物化合物，其特征在于，其以下述通式（I）表示，
式（I）中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R1及R2中任一者表示氢原子，另一者取下述式（II）表示的结构，
式（II）中，R表示氢原子、羟基或甲基。
2.一种山椒醇类的制造方法，其特征在于，其具备使下述通式（I）表示的二烯铁络合物化合物与脱保护剂反应的工序，
式（I）中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R1及R2中任一者表示氢原子，另一者取下述式（II）表示的结构，
式（II）中，R表示氢原子、羟基或甲基。
3.根据权利要求2所述的山椒醇类的制造方法，其中，所述脱保护剂为选自由铈（IV）化合物、三甲基胺N-氧化物、吡啶N-氧化物、氯化铁（III）、氯化铜（II）、二氯二氰基苯醌及过氧化氢组成的组中的物质。
4.根据权利要求2或3所述的山椒醇类的制造方法，其进一步具备以下工序：将下述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物还原而制成醛化合物的工序；以及
通过使所得到的醛化合物与（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺、（E）-N-（2-甲基-2-羟基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺或（E）-N-（2,2-二甲基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺反应而得到所述通式（I）所示的二烯铁络合物化合物的工序，
式（III）中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R3及R4中任一者表示氢原子，另一者表示2-氰基乙基。
5.根据权利要求4所述的山椒醇类的制造方法，其中，在使所述醛化合物与（E）-N-异丁基-二乙基膦酰巴豆酰胺、（E）-N-（2-甲基-2-羟基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺或（E）-N-（2,2-二甲基-丙基）-二乙基膦酰巴豆酰胺反应的工序中，使用氢氧化锂作为碱。
6.根据权利要求2或3所述的山椒醇类的制造方法，其进一步具备以下工序：将下述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物还原而制成醛化合物的工序；
使所得到的醛化合物与4-膦酰巴豆酸三乙酯反应而得到下述通式（IV）所示的二烯铁络合物化合物的工序；以及
将所得到的通式（IV）所示的二烯铁络合物化合物水解后，与下述通式（VI）所示的胺反应而得到所述通式（I）所示的二烯铁络合物化合物的工序，
式（III）中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R3及R4中任一者表示氢原子，另一者表示2-氰基乙基，
式（IV）中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R5及R6中的任一者表示氢原子，另一者取下述式（V）表示的结构，
式（VI）中，R表示氢原子、羟基或甲基。
7.根据权利要求6所述的山椒醇类的制造方法，其中，在使所述醛化合物与4-膦酰巴豆酸三乙酯反应的工序中，使用氢氧化锂作为碱。
8.根据权利要求2或3所述的山椒醇类的制造方法，其进一步具备以下工序：将下述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物还原而制成醛化合物的工序；
使所得到的醛化合物与4-二乙基膦酰巴豆酸反应而得到下述通式（VII）所示的二烯铁络合物化合物的工序；以及
使所得到的通式（VII）所示的二烯铁络合物化合物与下述通式（VI）所示的胺反应而得到所述通式（I）所示的二烯铁络合物化合物的工序，
式（III）中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R3及R4中任一者表示氢原子，另一者表示2-氰基乙基，
式（VII）中，A表示CO、P（RA）3、CN、NO、SO（RA）3或N（RA）2，RA表示碳原子数为1～4的直链或支链的烷基、或碳原子数为6～12的芳基，R7及R8中任一者表示氢原子，另一者取下述式（VIII）所示的结构，
式（VI）中，R表示氢原子、羟基或甲基。
9.根据权利要求8所述的山椒醇类的制造方法，其中，在使所述醛化合物与4-二乙基膦酰巴豆酸反应的工序中，使用氢氧化锂作为碱。
10.根据权利要求4～9中任一项所述的山椒醇类的制造方法，其进一步具备以下工序：使下述式（IX）所示的化合物与3-氰基丙基三苯基鏻盐、或4-（1-苯基-1H-四唑-5-基磺酰基）丁腈反应而得到所述通式（III）所示的二烯铁络合物化合物的工序。
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