JP2000327567A - 消化管運動改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 大建中湯の腹部膨満、腹部不快、慢性便秘な
どの症状や、術後の麻痺性イレウス、癒着性イレウスの
再発予防に対する有効性の作用機序、作用成分を明らか
にし、臨床的に応用可能な消化管運動改善剤を提供す
る。 【解決手段】 次式、 （式中、Ｒ^１はＣ_５〜Ｃ_２０の不飽和アルキル基、Ｒ^２
は水素原子または水酸基を示す）で表される化合物を有
効成分とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、腹部膨満、腹部不
快、慢性便秘などの症状や、術後の麻痺性イレウス、癒
着性イレウスの治療に効果的な消化管運動改善剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】漢方製剤は、優れた薬効を有している
が、西洋薬と比べて適応となる疾患が曖昧であり、効果
も緩慢なものが多い。また、西洋薬においては受容体レ
ベルで作用点の解明が進んでいるのに対し漢方製剤は多
数の生薬の合剤であるため、その作用機序の解明も困難
であった。このため、漢方を専門とする一部の医師にし
か手に負えず、一時は全く顧みられなくなった時代もあ
った。しかしながら、近年その特異的な薬効が再評価さ
れ、再び注目を集めるようになってきた。

【０００３】かかる漢方製剤のうち、山椒、人参、乾姜
および膠飴の４種類の生薬より構成されてい大建中湯
は、古来より腹部膨満、腹部不快などの症状に用いられ
てきた。適応となる疾患は「金匱要略」によると、温中
補虚、降逆止痛とあるが、これは腹壁、胃腸が弛緩し、
腹部に冷感を覚え、嘔吐、腹部膨満感があり、腹痛の甚
だしいものという意味である。

【０００４】また、最近では、大建中湯を術後の麻痺性
イレウスや、癒着性イレウスの再発予防に用いて、臨床
的に優れた結果を得た報告が相次いでいる。これらの疾
患の病態をすべての消化管運動低下に求めることはでき
ないが、以前よりこれらの疾患の治療にはシサプリド、
プロスタグランディン（cisapride,prostaglandin）な
ど消化管運動亢進剤が使用されてきた。しかし効果は期
待したほどではなく副作用が多いなど、満足する結果は
得られなかった。一方、大建中湯は副作用もほとんどな
く、上記の疾患に大変効果を示すため、これらの病態に
適した消化管運動亢進の作用が推定された。

【０００５】特に、大建中湯は術後の麻痺性イレウスや
癒着性イレウスの再発防止に効果を示すことが判明して
きた。これらは既存の西洋薬には適当な薬剤がなく、さ
らに適応となる疾患が大変狭く効果も早いため、非常に
使用しやすく、外科領域を中心に広く使われるようにな
ってきた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、大建中
湯の麻痺性イレウスや癒着性イレウスの再発予防などに
対する作用機序、作用成分については不明であり、如何
なる成分が如何なる作用機序のもとで効果を奏するの
か、については全く知られていなかった。

【０００７】そこで本発明の目的は、大建中湯の腹部膨
満、腹部不快、慢性便秘などの症状や、術後の麻痺性イ
レウス、癒着性イレウスの再発予防に対する有効性の作
用機序、作用成分を明らかにし、臨床的に応用可能な消
化管運動改善剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、経験的に
安全性が確保されている漢方製剤である大建中湯から消
化管運動亢進の作用機序、作用成分を見出すべく鋭意研
究を重ねた結果、次式、 （式中、Ｒ^１はＣ_５〜Ｃ_２０の不飽和アルキル基、Ｒ^２
は水素原子または水酸基を示す）で表される化合物を有
効成分とすることにより、前記目的を達成し得る消化管
運動改善剤が得られることを見出し、本発明を完成する
に至った。好ましくは、上記式で表される化合物はシス
−トランス異性体を含み、次式、 で表されるβ−サンショオール、次式、 で表されるヒドロキシβ−サンショオール、およびこれ
らのシス−トランス異性体であるα−サンショオール、
ヒドロキシα−サンショオール、並びに次式、 で表されるγ−サンショオール、および次式、 で表されるヒドロキシγ−サンショオールが挙げられ
る。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分は、山椒等から
抽出して得られる抽出物あるいは粉砕して得られる粉末
の形態で用いられるが、その他どのような形態としても
よい。

【００１０】具体的な前記抽出物の調製例としては、例
えば、細かく粉砕した山椒をメタノール等の有機溶媒あ
るいは水等を用いて抽出し、これをメタノール等の有機
溶媒を用いて、各種クロマトグラフィーに付し、分離す
る方法等が挙げられる。この抽出物は、必要に応じて乾
燥させ、乾燥粉末とすることもできる。

【００１１】本発明の有効成分は、経口剤として投与す
ることができる。本発明において使用し得る医薬品用担
体は、剤型に応じて選択することができ、経口剤の場合
には、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カ
ルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等
を利用することができる。また、経口剤の調製にあたっ
ては、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合することがで
きる。これらの具体例としては、以下に示すものが挙げ
られる。

【００１２】結合剤 デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール等である。

【００１３】崩壊剤 デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース等である。

【００１４】界面活性剤 ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８０等である。

【００１５】滑沢剤 タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル等である。

【００１６】流動性促進剤 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等である。

【００１７】また、本発明の有効成分は、懸濁液、エマ
ルジョン、シロップ剤、エリキシル剤等の経口用の液剤
としても投与することができ、これらの各種剤型には、
矯味矯臭剤、着色剤を配合することができる。

【００１８】本発明の有効成分の投与量は、投与経路、
疾患の程度、被投与者の年齢等によって異なるが、一般
には経口投与の場合、大人１日当たり、１〜１０ｇ程度
となる量を１〜３回に分けて投与すればよい。

【００１９】また、本発明の消化管運動改善剤は非経口
剤として投与できる。この場合には、本発明の有効成分
の重量は、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なる
が、通常、成人に対して１日あたり１〜３００ｍｇの範
囲内であり、この投与量を、静注、点滴静注、皮下注射
または筋肉注射により投与するのが好ましい。

【００２０】非経口剤としては、本化合物を適当な希釈
剤で希釈して用いることができる。希釈剤としては、一
般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモ
ロコシ油、プロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールを用いることができる。非経口剤には、さらに
必要に応じて、殺菌剤、防腐剤または安定剤を加えても
よい。

【００２１】これらのうち、特に、注射剤は、保存安定
性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結
乾燥技術により水分を除去して、凍結乾燥物として保存
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いる
こともできる。注射剤には、さらに必要に応じて、等張
化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。そ
の他の非経口剤としては、例えば、外用液剤、軟膏等の
塗布剤または直腸内投与のための坐剤が挙げられ、これ
らの製剤は常法に従って製造することができる。

【００２２】

【実施例】次に、本発明を実施例に基づき説明する。 １．使用動物 ハートレイ（Hartley）系雄性モルモット（日本エスエ
ルシー（株））、体重２７０〜５５０ｇのものを使用し
た。

【００２３】２．使用薬物およびその調製 １０００ｇの山椒を細かく粉砕し、８０００ｍｌの水に
溶解した。次いで、メタノールおよびアセトンを用い
て、分別抽出にて分離した。メタノールからの画分か
ら、ヒドロキシβ−サンショオールを３．５ｇ抽出し
た。なお、本実施例で用いたγ−サンショオールおよび
β−サンショオールは、ヒドロキシβ−サンショオール
とともにPhytochemistry，Voｌ２１,No.６,１２９５−
１２９８（１９８２）に収載されている。これらは、終
濃度０．５％になるようにジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）に溶解した。アセチルコリン ハイドロクロライ
ド（Acetylcholine hydrochloride）（ＡＣｈ）はＳＩ
ＧＭＡ製のものを用いた。

【００２４】３．栄養液 Ｋｒｅｂｓ’液を用いた。組成（ｍＭ）：NaCl １１
８、KCl ４．８、MgSO₄-7H₂O １．２、KH₂PO₄ １．
２、CaCl₂ ２．５、NaHCO₃ ２５、グルコース（Ｇｌ
ｕｃｏｓｅ） １１。

【００２５】４．試験方法 モルモットを頭部打撲した後、放血致死させ、しかる後
開腹し、胃、回腸および遠位大腸を摘出した。回腸、遠
位大腸は各々、約１．５ｃｍの筒状に切り、縦走筋方向
に切り開いて粘膜を剥離した。胃からは胃体部を輪走筋
方向に切り取り、粘膜を取り除いた。これらの標本をＫ
ｒｅｂｓ’液（９５％、Ｏ_２−５％、ＣＯ_２の混合ガス
通気、温度：３７℃）を満たしたマグヌス管に０．５ｇ
の負荷を加えて懸垂した。収縮反応は等張性に測定し
た。γ−サンショオール、β−サンショオールおよびヒ
ドロキシβ−サンショオール（１０^−６、１０^−５ｇ／
ｍｌ）の収縮作用および弛緩作用はＡＣｈ（１０
^−６Ｍ）の収縮高に対する百分率（％）として表した。

【００２６】胃体部輪走筋においてγ−サンショオール
（ＺＰ−１）、β−サンショオール（ＺＰ−２）および
ヒドロキシβ−サンショオール（ＺＰ−３）は弛緩作用
を示した（図１）。また、回腸縦走筋においてもＺＰ−
１、ＺＰ−２およびＺＰ−３は収縮作用を示した（図
２）。さらに、遠位大腸縦走筋においてもＺＰ−１、Ｚ
Ｐ−２およびＺＰ−３は収縮作用を示した（図３）。

【００２７】以上、山椒エキスのγ−サンショオール、
β−サンショオールおよびヒドロキシβ−サンショオー
ル成分は摘出腸管の収縮作用を示している。これらのこ
とから、かかる成分は腸管神経叢にも何らかの作用を示
す可能性が考えられる。よって、イレウス後期に生じる
腸の無稼働および停滞を改善する可能が考えられる。

【００２８】製剤例１ 顆粒剤の調製：γ−サンショオールの粉末２００ｇを乳
糖８９ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇと混合
し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径２０ｍ
ｍ、重量２．３ｇのスラッグ錠を得た。このスラッグ錠
をオシレーターで粉砕し、整粒後篩別し、粒径２０〜５
０メッシュの顆粒剤を得た。

【００２９】製剤例２ 錠剤の調製：β−サンショオールの粉末２００ｍｇを微
結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム
５ｇと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、
直径７ｍｍ、重量２２５ｍｇの錠剤を製造した。本錠１
錠中には、β−サンショオールの粉末を２００ｍｇ含有
する。

【００３０】製剤例３ カプセル剤の調製：ヒドロキシβ−サンショオールの粉
末５００ｍｇを硬カプセルに充填して、カプセル剤を調
製した。

【００３１】製剤例４ 錠剤の調製： （１）コーンスターチ ４４ｇ （２）結晶セルロース ４０ｇ （３）カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｇ （４）軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ （６）ヒドロキシβ−サンショオールの粉末 １０ｇ 計１００ｇ

【００３２】上記の処方に従って、（１）〜（６）を均
一に混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの
錠剤を得た。

【００３３】この錠剤一錠には、ヒドロキシβ−サンシ
ョオール２０ｍｇが含有されており、成人１日１０〜２
０錠を数回に分けて服用する。

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、腹部膨満、腹部不快、
慢性便秘などの症状や、術後の麻痺性イレウス、癒着性
イレウスの再発予防に対して有効であり、臨床的に応用
可能な消化管運動改善剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】胃体部輪走筋に対する弛緩作用を示すグラフで
ある。

【図２】回腸縦走筋に対する収縮作用を示すグラフであ
る。

【図３】遠位大腸縦走筋に対する収縮作用を示すグラフ
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 橋本 和則 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 Ｆターム(参考） 4C088 AB62 AC04 BA33 NA14 ZA66 ZA73 4C206 AA01 AA02 GA03 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA73 4H006 AA03 AB26 BN10 BV34

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式、 （式中、Ｒ^１はＣ_５〜Ｃ_２０の不飽和アルキル基、Ｒ^２
   は水素原子または水酸基を示す）で表される化合物を有
   効成分とすることを特徴とする消化管運動改善剤。