CN117004663A - 合成(r)-4-丙基二氢呋喃-2(3氢)-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成式I所示化合物(R)‑4‑丙基二氢呋喃‑2(3氢)‑酮的方法，在脂肪酶参与催化下，使式II所示化合物(R)‑3‑丙基二氢呋喃‑2,5‑二酮与醇类、硼烷二甲硫醚络合物进行脱羰基反应，得到目标化合物I。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域，涉及一种合成布瓦西坦中间体(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3氢)- 酮的方法。
背景技术
布瓦西坦(英文名：brivaracetam)，化学名为：(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基) 丁酰胺，是比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，其通过与中枢突触囊泡蛋白2A选择性可逆性结合，影响突触功能，从而发挥抗癫痫作用，该药于2016年1月14日和2月18日分别在欧洲和美国上市。临床上主要用于16岁及以上部分发作型的癫痫患者的治疗，伴随或不伴随继发全身性发作的辅助治疗。2017年9月15日获得FDA补充新药申请批准，可用作16岁以上癫痫患者局灶性发作的单一疗法。布瓦西坦结构式如下式1所示：
布瓦西坦是左乙拉西坦(levetiracetam)的结构衍生物，结合力是左乙拉西坦的10倍，生物利用度较高，达峰时间短，食物对其吸收无影响，因此有望成为替代左乙拉西坦的又一重磅炸弹药物。
发明内容
在布瓦西坦制备过程中，作为中间体化合物的式I化合物是合成路线的重要中间体。
为了简单方便合成化合物I，发明人将有机相酶催化法用于其合成，开发了一种合成中间体I的新途径。具体地，本发明包括如下技术方案。
一种制备式I所示化合物(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3氢)-酮的方法，包括以下步骤：
在脂肪酶参与催化下，使式II所示化合物(R)-3-丙基二氢呋喃-2,5-二酮与醇类、硼烷二甲硫醚络合物或硼烷二乙硫醚进行脱羰基反应，得到目标化合物I：
其中所述醇类ROH选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，即R为C1-C4烷基。优选醇类是甲醇MeOH或乙醇EtOH，更优选醇类是乙醇。
上述硼烷二甲硫醚络合物实际上是硼烷的二甲硫醚溶液，即一分子硼烷会和一分子二甲硫醚配位形成络合物形式，故一般称之为硼烷二甲硫醚络合物。
上述脂肪酶尤其是指能够在有机溶剂中催化酸酐发生醇解反应的脂肪酶。
优选地，上述脂肪酶是日本天野酶制剂株式会社(Amano)生产的脂肪酶lipaseAmano P.。本文中简称天野脂肪酶，当反应原料醇类是乙醇时，该天野脂肪酶能够在有机溶剂中有效地催化化合物II发生酸酐醇解反应，生成下述化合物。
在一种实施方式中，上述反应步骤包括：在惰性气体例如氮气N2或氩气Ar保护中，将式II所示化合物和天野脂肪酶溶于异丙醚(iPr2O)，加入乙醇(EtOH)，于25℃反应24 小时；减压浓缩除去异丙醚和乙醇，加入三甲氧基硼烷、四氢呋喃(THF)，后在低温例如零下20℃条件下加入硼烷二甲硫醚(BH3-SMe2)，于低温例如零下20℃反应12小时，后加入甲醇反应30分钟；恢复至室温，减压浓缩除去溶剂，加入甲苯和对甲苯磺酸(PTSA)，室温反应30分钟，得到式I所示化合物。
优选地，用于上述反应的溶剂异丙醚、四氢呋喃、以及反应试剂乙醇都要经过严格污水处理，因为微量水的存在会大大降低产品收率。
进一步地，上述方法还包括后处理步骤；式I所示化合物粗产品经柱层析纯化，得到纯的化合物I。
在一种实施方式中，式II所示化合物可以通过下述步骤合成：
在惰性气体例如氮气N2或氩气Ar保护下，使式III所示化合物(R)-2-丙基琥珀酸与乙酰氯反应，得到化合物II：
更具体地，上述方法中，使式III所示化合物在N2保护下，加入乙酰氯，在50℃条件下反应16小时。然后减压浓缩抽干乙酰氯，得到化合物II。
化合物II粗产品可经柱层析提纯，柱层析条件可以为淋洗液PE:EA＝10-2:1。
式III所示化合物可以通过下述步骤合成，使式IV所示化合物正戊炔在钯催化剂与膦配体(ligand)催化条件下与一氧化碳和水发生双氢羧化反应，得到化合物III：
优选地，上述钯催化剂可以是乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，所述膦配体可以是单膦配体与手性双膦配体的两种配体组合，其中所述单膦配体选自下组(VI)：2-吡啶基二苯基膦，2-吡啶基二环己基膦，2-(6-氯吡啶)基二苯基膦，2-(4,6-二甲基吡啶)基二苯基膦，2- (二苯基膦)基嘧啶，2-(2,8-二甲基-10氢-苯氧膦-10-基)吡啶]，它们两种以上的混合物；所述手性双膦配体选自下组(V)：手性的1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，手性的5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二茂，手性的4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二(叔丁基)-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并 [D][1,3]氧,膦戊轭，它们两种以上的混合物：
其中，钯催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)的用量为正戊炔的2-20wt％，优选13wt％左右；膦配体(ligand)的用量为正戊炔的5-25wt％，优选18wt％左右。膦配体中单膦配体与手性双膦配体的摩尔比为1：3-9，优选大约1：4-7。
应理解，上述术语“左右”或者“大约”是指所表示的本数可以有±10％、±9％、±8％、±7％或±5％的误差范围或浮动范围。
上述式III所示化合物的合成反应可以在高压釜中进行，CO的压力例如为大约30个大气压。
在一种实施方式中，式III所示化合物的合成反应步骤包括：
使正戊炔IV与乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、单膦配体混合物、双膦配体(2S,2'S,3S,3'S)-4,4'- 二(9-蒽基)-3,3'-二(叔丁基)-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[D][1,3]氧,膦戊轭、对甲苯磺酸 (PTSA)、H2O溶于二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷(DCM)中，放入高压釜中充入30大气压的CO，于70℃发生双氢羧化反应24小时，得到化合物(R)2-丙基琥珀酸(III)，
其中单膦配体混合物包括相同摩尔比的2-吡啶基二苯基膦、2-吡啶基二环己基膦、2- (6-氯吡啶)基二苯基膦、2-(4，6-二甲基吡啶)基二苯基膦、2-(二苯基膦)基嘧啶和2-(2,8-二甲基-10氢-苯氧膦-10-基)吡啶，简称“二苯基吡啶基膦”。
化合物III粗产品可经柱层析提纯，柱层析条件可以为淋洗液DCM:MeOH＝20-10:1。
具体实施方式
发明人开发出了从廉价的大宗化工产品正戊炔(IV)出发、经三步反应合成出布瓦西坦中间体I的方法。
这三步反应的反应条件比较温和，因而具有较高的生产安全性。
本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“式X”或“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如，式I所示化合物和化合物I都是指代相同的化合物(R)-4- 丙基二氢呋喃-2(3氢)-酮。
在这个三步反应的研究中，我们发现有几个关键因素决定着反应产物的光学纯度和产品收率，一个因素是脂肪酶的品种，另一个因素是膦配体。
通过对五十多种脂肪酶(包括猪胰脂肪酶和不同微生物来源)的对比实验，发现它们在化合物II的酸酐醇解反应活性方面差异巨大，大部分脂肪酶几乎没有催化活性，有的脂肪酶虽然有催化活性甚至活性很高，但立体选择性很低甚至没有。只有日本天野酶制剂株式会社(Amano)生产的脂肪酶lipase Amano P.的催化活性和立体选择性最高。
而在第一步反应中，手性双膦配体可以是单独的化合物，其中从产物的光学纯度和价格两方面综合考量，手性1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦是最佳选择。
单一化合物的单膦配体与手性1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦配合使用时，催化活性较低，产物收率较低；当三种以上单膦配体组合起来与手性1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦配合使用时，反应速率会得到提高。尤其当2-吡啶基二苯基膦、2-吡啶基二环己基膦、2-(6-氯吡啶)基二苯基膦、2-(4，6-二甲基吡啶)基二苯基膦、2-(二苯基膦)基嘧啶和2-(2,8-二甲基-10 氢-苯氧膦-10-基)吡啶这六种单膦配体以相同摩尔比混合时，催化活性显著提高，且产物III 的光学纯度很高，达到99％ee以上，证明这六种单膦配体之间具有协同作用，并其与手性 1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦形成较为理想的伍配。
在优选的实施方式中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行浓缩除溶剂、过滤、洗涤、脱色纯化、干燥等后处理操作以及结晶、柱层析等提纯工序。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其做出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自上海乐研试剂公司。
主要检测仪器：
核磁共振仪型号：(Bruker 600MHz)
质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：(Shimadzu,LCMS-2020)。
高效液相(HPLC)，型号：(Shimadzu，20A)
实施例1：(R)-2-丙基琥珀酸(III)的合成
向高压釜中加入式IV所示化合物正戊炔(500mg，7.3mmol)、钯催化剂Pd(acac)2(66mg，0.219mmol)、二苯基吡啶基膦(7.6mg，0.029mmol)、手性1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(150mg,0.2mmol)、对甲苯磺酸(416mg,2.19mmol)、H2O(0.5mL,29.2mmol)、DCE(36.5mL)，充入CO(30bar)，70℃反应24小时。恢复至室温，减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析(DCM:MeOH＝15:1)分离后，得到白色固体，即为式III所示化合物产品(1.004g)，收率86％，99％ee。其氢谱和质谱数据如下：
1H NMR:(CDCl3,500MHz)δ11.45(s,2H),2.86–2.82(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.53-2.49(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.57-1.51(m,1H),1.42-1.34(m,2H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS(ESI):161.07([M+H]+,100％)。
实施例2：化合物II的合成
50毫升史莱克瓶中加入式III所示化合物(160mg,1mmol)，抽换成Ar后，加入乙酰氯(5mL)，于50℃条件下反应16小时。
反应体系冷却至室温，减压浓缩，得产物(R)-3-丙基二氢呋喃-2,5-二酮(化合物II)，可直接用于后续反应不必进一步纯化，可直接用于下一步反应。
实施例3：化合物I的合成
10毫升史莱克管中加入式II所示化合物(142mg,0.5mmol)、天野脂肪酶(50mg)，在N2保护中溶于异丙醚(5mL)，加入乙醇(27.6mg，0.6mmol)，于25℃反应24小时。反应结束后滤掉固体，将溶液置于新的10毫升史莱克管中，减压浓缩除去异丙醚和乙醇，加入三甲氧基硼烷(154mg，1.5mmol)，四氢呋喃(5mL)，后在零下20℃条件下加入硼烷二甲硫醚(0.6mmol)，于零下20℃反应12小时，后加入甲醇(1mL)淬灭，搅拌30 分钟，恢复室温，减压浓缩抽干溶剂，加入二氯甲烷(DCM)(2mL)和对甲苯磺酸(38mg， 0.2mmol)，室温反应30分钟。减压除去DCM得粗产品，后经柱层析(PE：EA＝8：1)，得到式I所示化合物。得到无色液体即为目标产品(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3氢)-酮(58mg)，收率91％。其氢谱和质谱数据如下：
1H NMR:(CDCl3,500MHz)δ0.95(t,3H,J＝7.3),1.34–1.48(m,2H),1.54–1.68(m,1H), 1.83–1.97(m,1H),2.57–2.7(m,1H),2.98–3.14(m,2H)。
MS(ESI):129.08([M+H]+,100％)。
Claims (10)
1.一种制备式I所示化合物(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3氢)-酮的方法，包括以下步骤：
在脂肪酶参与催化下，使式II所示化合物(R)-3-丙基二氢呋喃-2,5-二酮与醇类、硼烷二甲硫醚络合物或硼烷二乙硫醚进行脱羰基反应，得到目标化合物I：
其中所述醇类ROH选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脂肪酶是日本天野酶制剂株式会社(Amano)生产的脂肪酶lipase Amano P.。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应步骤包括：
在惰性气体保护中，将式II所示化合物和天野脂肪酶(lipase Amano P.)溶于异丙醚(iPr2O)，加入乙醇(EtOH)反应；减压浓缩除去异丙醚和乙醇，加入三甲氧基硼烷、四氢呋喃(THF)，后在低温条件下加入硼烷二甲硫醚(BH3-SMe2)反应，后加入甲醇反应；恢复至室温，减压浓缩除去溶剂，加入甲苯和对甲苯磺酸(PTSA)反应，得到式I所示化合物：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，还包括后处理步骤；式I所示化合物粗产品经柱层析纯化，得到纯的化合物I。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，用于溶解式I所示化合物的溶剂异丙醚和四氢呋喃使用前经过绝对无水处理。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式II所示化合物通过下述步骤合成：
在惰性气体保护下，使式III所示化合物(R)-2-丙基琥珀酸与乙酰氯反应，得到化合物II：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式III所示化合物通过下述步骤合成，使式IV所示化合物正戊炔在钯催化剂与膦配体催化条件下与一氧化碳和水发生双氢羧化反应，得到化合物III：
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂是乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，所述膦配体是单膦配体与手性双膦配体的两种配体组合，其中所述单膦配体选自下组(VI)：2-吡啶基二苯基膦，2-吡啶基二环己基膦，2-(6-氯吡啶)基二苯基膦，2-(4，6-二甲基吡啶)基二苯基膦，2-(二苯基膦)基嘧啶，2-(2,8-二甲基-10氢-苯氧膦-10-基)吡啶]，它们两种以上的混合物；所述手性双膦配体选自下组(V)：手性的1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，手性的5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二茂，手性的4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二(叔丁基)-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[D][1,3]氧,膦戊轭，它们两种以上的混合物：
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，反应在高压釜中进行，CO的压力为30个大气压。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，反应步骤包括：
使正戊炔与乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、单膦配体混合物、双膦配体(2S,2'S,3S,3'S)-4,4'-二(9-蒽基)-3,3'-二(叔丁基)-2,2',3,3'-四氢-2,2'-二苯并[D][1,3]氧,膦戊轭、对甲苯磺酸(PTSA)、H2O溶于二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷(DCM)中，放入高压釜中充入30大气压的CO，于70℃反应24小时，得到化合物III，
其中单膦配体混合物包括相同摩尔比的2-吡啶基二苯基膦，2-吡啶基二环己基膦，2-(6-氯吡啶)基二苯基膦，2-(4，6-二甲基吡啶)基二苯基膦，2-(二苯基膦)基嘧啶，2-(2,8-二甲基-10氢-苯氧膦-10-基)吡啶。
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