CN102127003B - 抗流感药物达菲的中间体化合物及其合成方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明方法涉及一种手性胺基化合物的合成方法及其用途，本发明提供的合成该化合物的方法简单，原料易得，操作简便，该化合物可以以更短路线合成达菲，适用于工业化生产，并且还可以合成一类多取代的手性四氢吡咯胺药物中间体。

Description

抗流感药物达菲的中间体化合物及其合成方法和用途
技术领域
本发明方法涉及抗流感药物达菲的中间体化合物及其合成方法和用途。
背景技术
Figure BSA00000403313600011
学名Oseltamivir，中文名为奥司米韦(商品名为达菲)，是GS-4071的乙酯型前药，可以阻断流感病毒NA对病毒感染细胞表面的唾液酸残基的裂解，从而抑制新生病毒粒从宿主细胞的释放。Oseltamivir具有很高的口服活性，并经过体内肝酯酶的代谢生成活性的GS-4071，而产生抑制流感病毒NA的疗效。
Figure BSA00000403313600012
Oseltamivir由Roche公司研发生产并于1999年在瑞士上市，其片剂是第一个口服方便的流感病毒NA抑制剂，用于治疗A型和B型流感，并可减少1-12岁患者并发中耳炎。2000年，Tamillu的磷酸盐(Oseltamivir phosphate，GS-4101/002)被美国FDA批准上市用于13岁以上的人群预防A型和B型流感。同时Tamiflu的耐受性很好，没有严重副作用的报道。
Tamiflu的合成路线主要有以下几条：
目前工业上使用最为成熟的是Roche公司开发的以莽草酸((-)-shikimic acid)为起始原料的路线(J.Am.Chem.Soc.，1997，119，681)。
Figure BSA00000403313600021
2006年Corey提出的合成路线，12步总收率27％(J.Am.Chem.Soc.，2006，128，6310)。
Figure BSA00000403313600022
2008年Trost提出的合成路线，8步总收率30％(Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，3759)。
Figure BSA00000403313600031
2009年Hayashi提出的合成路线，总收率57％(Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，1304)。
最近几年由于H5N1型病毒引起的禽流感肆虐，使得Tamiflu的需求量越来越大。人们期望能开发出更为经济，操作简便的新合成路线，以便于更加效率的合成达菲。
多取代的手性四氢吡咯胺中间体在多种药物或活性分子中广泛存在，例如：
Figure BSA00000403313600041
总结目前合成多取代的手性四氢吡咯胺的方法都具有步骤冗长，产率不高，选择性不好，操作复杂，成本过高等缺点，因此人们急需开发出一种经济简便的合成多取代的手性四氢吡咯胺的方法。
不对称催化为化学家提供了新的有力的工具高效合成复杂的分子。本世纪初，在Barbas，List，MacMillan等人的努力之下，有机催化(organocatalysis)得到了蓬勃的发展，迅速成为不对称催化的新领域(Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，3726)。
有机催化是连接金属有机催化和酶催化以及合成化学和生物有机化学的桥梁。得益于催化剂来源广泛，易制备，价格便宜；易操作，一般不需要无水无氧；避免了有毒的金属残留等优点，有机催化引起了化学界和工业界的极大兴趣，权威杂志的连续评述，已成为当前的热门课题。
不对称催化的对映选择性的Michael加成反应一直以来被认为是最有力而可靠的形成C-C键和C-杂键的方法，大量的实例被应用在全合成当中。因为如此，最近几年里，大量的有机催化的Michael反应见诸报道，包含各种亲核试剂和Michael受体(Synthesis2007，74，2065-2092)。同时，将Michael反应用在Domino反应或是One-pot反应中用以高效构建多手性中心的复杂分子也已成为当前的热门研究领域。
最近手性胺与羰基化合物形成烯胺或亚胺活化的过渡态的不对称研究取得了显著的进展。化学家们最重要的一个目标就是设计一个底物普适性较强的催化剂，这通常需要耗费极大的工作量从事单调的催化剂筛选工作，因为只有少数催化剂较为优秀。其中，Jorgensen和Hayashi发现的Diarylprolinol Ethers最近得到了重视，并已经成功地应用于醛的α-官能团化C-X键的形成，大量的转化如C-X(X＝F，Br，S)键形成、α-胺化、Mannich反应等等。
2006年Enders在Nature上发表了有机催化的三组分串联反应(Nature 2006，441，861)，通过催化的烯胺、亚胺、烯胺这几个物种的Michael/Michael/Adol串联反应的过程一步构建了一个带有四个手性中心，多个的官能团的六元环。
Figure BSA00000403313600051
发明内容
本发明的目的是提供一种手性胺基化合物，可用作达菲的关键中间体、手性四氢吡咯胺药物中间体；
本发明的目的还提供一种上述化合物的合成方法，该方法原料易得，操作简便适用于工业化生产。
本发明的另一目的是提供上述化合物的用途，即可以更加简便经济地合成达菲药物，和合成一类多取代的手性四氢吡咯胺药物中间体。
本发明的另一目的是提供制备达菲的两种中间体化合物。
本发明提供的手性胺基化合物具有如下的任一结构式：
其中R1为1～10个碳的烷基，1～10个碳的烷氧基(优选3-戊氧基)、2～6个碳的烯基(优选异丁烯基)，R4取代的1～4个碳的烷基，5～12个碳(优选6个碳)的芳香基，吸电子基或给电子基单取代或多取代的5～12个碳的芳香基。进一步推荐R1为1～4个碳的烷基，1～4个碳的烷氧基，R4取代的1～4个碳的烷基，苯基，吸电子基或给电子基单取代、二取代或三取代的苯基；
所述的R4为氨基、取代的胺基、羟基、取代的羟基(优选苄氧基)、2～10个碳的烷羰氧基或2～6个碳的烯基；所述的取代的胺基上的取代基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基、三氟甲基羰基或邻苯二甲酰基
Figure BSA00000403313600062
所述的取代的羟基上的取代基为苄基、乙酰基、甲氧甲基、二甲基叔丁基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、二苯基叔丁基硅基或2-四氢吡喃基；
所述的吸电子基推荐卤素、腈基或硝基，所述的卤素例如F、Cl、Br或I，所述的给电子基推荐1～4个碳的烷基、1～4个碳的烷氧基、胺基或羟基。
其中R2和R3独立的为氮的保护基或氢，所述的氮的保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基、三氟甲基羰基、邻苯二甲酰基或其它酰基类保护基。
本发明的手性胺基化合物推荐具有如下的任一结构式或其对映体：
Figure BSA00000403313600071
其中，Boc＝叔丁氧羰基；Bn＝苄基；Ac＝乙酰基；Phth＝邻苯二甲酰基；Cbz代表苄氧羰基。
本发明的合成上述手性胺基化合物
Figure BSA00000403313600072
或者
Figure BSA00000403313600073
的反应通式是：
或者
Figure BSA00000403313600081
本发明合成手性胺基化合物
Figure BSA00000403313600082
或者
Figure BSA00000403313600083
的反应式基本同上，只是催化剂为相应的对映体。
其中R1、R2和R3如前所述。
本发明的合成上述手性胺基化合物的方法可以进一步描述为：
在-20～30℃条件下，如上的醛与硝基烯在催化剂，添加剂存在下，在一定溶剂中经过10min～48h反应。反应推荐在-20℃～30℃条件下进行，所述的添加剂是有机酸或弱碱盐。
其中催化剂具有如下结构式：
Figure BSA00000403313600084
R3如前所述；如二叔丁基甲基硅基、三甲基硅基、H或其组合；所述的添加剂推荐有机酸或弱碱盐中的醋酸、醋酸钠、氯乙酸、溴乙酸、乙酸钠、苯甲酸及取代的苯甲酸中的一种或多种；所述的溶剂推荐水、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚和二甲基亚砜中的一种或多种；
所述的醛、硝基烯、催化剂和添加剂的摩尔比推荐(1.0-4.0)∶(1.0-2.0)∶(0.01-0.20)∶(0-0.50)。
采用本发明的方法可以大量(克级)高光学纯度(dr＝5∶1，ee＝96％)制备获得手性胺基化合物
Figure BSA00000403313600085
本发明还涉及一种达菲的制备方法，其包含下列步骤：
(1)将化合物II进行硝基的还原反应，制得化合物I，即可；
(2)将化合物I进行脱去R5SH的反应，即可；
其中，R5表示未取代、单取代或多取代的6～12个碳的芳基或1～6个碳的烷基，芳基取代基为卤素、硝基、1～3个碳的烷基或1～3个碳的烷氧基，最优选对甲苯基。
步骤(1)中，所述的还原反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在锌粉和三甲基氯硅烷、醋酸或盐酸的作用下，将化合物II进行硝基的还原反应，制得化合物I，即可。其中，所述的溶剂较佳的为乙醇和/或甲醇等醇类溶剂，优选乙醇。溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为10～40ml/g。锌粉的用量较佳的为化合物II的摩尔量的10～30倍，优选20倍。所述的三甲基氯硅烷的用量较佳的为化合物II的摩尔量的10～20倍，优选15倍。醋酸或盐酸与化合物II的体积质量比较佳的为10～40ml/g，最优为25ml/g。醋酸或盐酸较佳的以水溶液的形式存在。盐酸水溶液的浓度较佳的为0.1M～12M，醋酸水溶液的浓度较佳的为1％～100％。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1-3小时。所述的反应的温度较佳的为40～80℃，最优70℃。
步骤(2)中，所述的脱去R5S的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在碱和氨气的作用下，将化合物I进行脱去R5SH的反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为乙醇和/或甲醇等醇类溶剂，优选乙醇。溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为10～40ml/g。所述的碱较佳的为碳酸钾。所述的碱的用量较佳的为化合物II的摩尔量的5～15倍。所述的氨气的用量较佳的为化合物II的摩尔量的10～25倍。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5-20分钟。所述的反应的温度较佳的为-10～30℃，优选0℃。
本发明中，所述的化合物II可由下列方法制得：将化合物III进行如下所示的加成反应，即可；
Figure BSA00000403313600101
其中，R5的定义同前所述。
其中，所述的加成反应的方法和条件均可为此类反应的本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，将化合物III和R5SH进行加成反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为醇类溶剂，如乙醇和/或甲醇，优选乙醇。溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为2～20ml/g。所述的R5SH的用量较佳的为化合物III的摩尔量的2～10倍。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1-3天。所述的反应的温度较佳的为-20～30℃，优选-15℃。
本发明中，所述的化合物III可由下列方法制得：将化合物IV和2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯进行如下反应，即可；
Figure BSA00000403313600102
其中，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在碱的作用下，将化合物IV和2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醇和甲醇中的一种或多种，优选二氯甲烷和/或乙醇。溶剂与化合物IV的体积质量比较佳的为2～20ml/g。所述的碱较佳的为无机碳酸碱或有机碱，所述有机碱可为DBU等。所述的碱优选碳酸铯。所述的碱的用量较佳的为化合物IV的摩尔量的2～10倍，优选4倍。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1-5小时。所述的反应的温度较佳的为-10～30℃，优选30℃。
本发明还涉及一种制备达菲的中间体化合物I’的制备方法，其包含下列步骤：将化合物II’进行脱酯化和羟基的消除反应即可；
Figure BSA00000403313600111
其中，X为本领域常用的氨基保护基，如叔丁氧羰基(Boc)；
其中，所述的脱酯化和羟基的消除反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，惰性气体保护下，在无机盐的作用下，将化合物II’进行脱酯化和羟基的消除反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二甲基甲酰胺，二甲苯和二甲亚砜中的一种或多种，优选二甲亚砜。溶剂与化合物II’的体积质量比较佳的为2～100ml/g。所述的无机盐较佳的为氯化钠，氯化钾和氯化锂中的一种或多种。所述的无机弱碱的用量较佳的为化合物II’摩尔量的0.1-5倍。所述的惰性气体可为氩气或氮气。所述的反应的温度较佳的为100～250℃，更佳的为150～180℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为2～10小时。
本发明中，所述的化合物II’可由下列方法制得：将化合物III’进行上氨基保护基的反应，即可；
Figure BSA00000403313600112
其中，X为本领域常用的氨基保护基，如叔丁氧羰基(Boc)。
其中，所述的上氨基保护基的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：X为Boc时，溶剂中，将化合物III’和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)进行上氨基的叔丁氧羰基保护基的反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷，四氢呋喃和乙腈中的一种或多种，优选乙腈。溶剂与化合物III’的体积质量比较佳的为2～100ml/g。所述的二碳酸二叔丁酯的用量较佳的为化合物III’的摩尔量的1～5倍，更佳的为1.0～1.5倍。所述的反应的温度较佳的为-20～50℃，更佳的为0～25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为0.5～3小时。
本发明中，所述的化合物III’可由下述方法制得：将化合物IV’进行硝基的还原反应，即可；
其中，所述的硝基的还原反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在金属Zn和乙酸的作用下，将化合物IV’进行硝基的还原反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为甲醇和/或乙醇，优选乙醇。溶剂与化合物IV’的体积质量比较佳的为2～100ml/g。所述的金属Zn的用量较佳的为化合物IV’的摩尔量的1～5倍，更佳的为1.2～2倍。所述的乙酸的用量较佳的为化合物IV’的摩尔量的1～5倍，更佳的为1～2倍。所述的反应的温度较佳的为0～60℃，更佳的为0～25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为0.5～6小时。
本发明中，所述的化合物IV’可由下列任一方法制得：
(1)将化合物V’进行如下所示的碱催化的异构化反应即可；
Figure BSA00000403313600122
(2)在碱催化下，将化合物IV与2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯进行分子间加成和分子内aldol反应，即可；
Figure BSA00000403313600131
方法(1)中，所述的碱催化的异构化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在无机弱碱的作用下，将化合物V’进行异构化反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷，四氢呋喃和乙腈中的一种或多种，优选乙腈。溶剂与化合物V’的体积质量比较佳的为2～100ml/g。所述的无机弱碱较佳的为碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾和碳酸钾中的一种或多种，优选碳酸钾。无机弱碱的用量较佳的为化合物V’的0.1～5倍，更佳的为0.1～2倍。所述的反应的温度较佳的为-20～60℃，更佳的为0～25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为1～48小时。
方法(2)中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在无机弱碱的作用下，将化合物IV和2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯进行分子间加成和分子内aldol反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷，四氢呋喃和乙腈中的一种或多种，优选乙腈。所述的无机弱碱较佳的为碳酸铯，碳酸钠，磷酸钾和碳酸钾中的一种或多种，优选碳酸钾。无机弱碱的用量较佳的为化合物IV的0.1～5倍，更佳的为0.1～2倍。化合物IV和2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯的摩尔比较佳的为0.1～1，更佳的为0.3～1。所述的反应的温度较佳的为-20～50℃，更佳的为0～25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为1～10小时。
本发明中，所述的化合物V’可由下述方法制得：在碱催化下，将化合物IV与2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯进行分子间加成和分子内aldol反应，即可；
其中，所述的反应的方法和条件均与上述制备化合物IV’的方法(2)相同。在该反应中同时生成了化合物IV’和V’，按照本领域常规方法将两个化合物分别提纯即可。
因此，本发明的手性胺基化合物可以用来合成达菲，合成路线简便经济，优选的两条具体路线如下所示：
路线一：
Figure BSA00000403313600141
上述路线中，优选的条件是：a.2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯，碳酸铯，0℃1小时，乙醇，室温；b.对甲基苯硫酚；c.锌粉，三甲基氯硅烷，乙醇；d.氨气，碳酸钾，乙醇，室温。
路线二：
Figure BSA00000403313600151
上述路线中，优选的条件是：a.碳酸钾，乙腈，0℃，3小时，然后室温，6小时；b.碳酸钾，乙腈，室温，24小时；c.锌粉，乙酸，乙醇，70℃；d.X＝Boc，(Boc)2O，乙腈，室温；e.氯化锂，二甲亚砜，190℃；f.TFA，二氯甲烷。
其中，X的定义同前所述。
本发明还涉及制备达菲的中间体化合物III、II、II’、III’、IV’或V’：
Figure BSA00000403313600161
其中，X为本领域常用的氨基保护基，如叔丁氧羰基(Boc)。R5表示未取代、单取代或多取代的6～12个碳的芳基，或者1～6个碳的烷基，芳基取代基为卤素、硝基、1～3个碳的烷基或1～3个碳的烷氧基。
本发明的手性胺基化合物还可以合成一类手性四氢吡咯胺药物中间体，这类中间体是多取代的手性四氢吡咯胺，推荐二取代的手性四氢吡咯胺。
因此，本发明还涉及一类如式VI或VI’所示的手性四氢吡咯胺药物中间体的制备方法，其包含下列步骤：将化合物VII或VII’进行硝基的还原反应和还原氨化反应，即可；
Figure BSA00000403313600162
其中，R1、R2和R3的定义均同前所述。
所述的制备方法较佳的为下述任一种方法：
一、在极性溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将化合物VII或VII’进行硝基的还原反应和还原氨化反应，即可；
二、溶剂中，先将化合物VII或VII’进行硝基的还原反应，然后进行还原氨化反应，即可。
两种方法中，所述的硝基的还原反应和还原氨化反应的方法和条件均可为本领域这两类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：
方法一中，所述的极性溶剂较佳的为醇类溶剂，如甲醇和/或乙醇等，最优为甲醇。溶剂与化合物VII或VII’的体积质量比较佳的为50～200ml/g。所述的催化剂较佳的为Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2或Ranny-Ni。化合物VII或VII’与催化剂的重量比较佳的为1∶0.001-0.2。氢气的压力较佳的为1×105Pa～100×105Pa。该方法进行的时间较佳的以检测两种反应完全为止。两种反应的温度均较佳的为0℃-100℃，优选20℃。
方法二中，所述的硝基的还原反应优选下述方法：溶剂中，在Zn/HOAc，Fe粉，或者Ranny-Ni/H2的作用下，将化合物VII或VII’进行硝基的还原反应。其中，所述的Zn/HOAc，Fe粉，或者Ranny-Ni/H2的用法及用量均可为本领域此类反应常规用法及用量。以Zn/HOAc或Fe粉为还原剂时，所述的Zn(如锌粉)或铁粉的用量较佳为化合物VII或VII’的摩尔量的10～30倍，优选25倍。所述的溶剂较佳的为醋酸或者醋酸和水的(体积比较佳的为1∶0.5～2)混合溶液，溶剂与化合物VII或VII’的体积质量比较佳的为20～100ml/g，所述的还原反应进行的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1-24小时，反应的温度较佳为0℃～100℃，优选20℃。
以Ranny-Ni/H2为还原剂时，化合物VII或VII’与所述的催化剂Ranny-Ni的重量比较佳的为1∶0.001-0.2。氢气的压力较佳的为1×105Pa～100×105Pa，最佳溶剂为醇类溶剂，如乙醇和/或甲醇，该还原反应进行的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1-24小时，反应的温度较佳为0℃-100℃，优选20℃。
方法二中，所述的还原氨化反应优选下述方法：溶剂中，在还原剂的作用下，将硝基还原反应得到的物质进行还原氨化反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷、四氢呋喃和1，2-二氯甲烷中的一种或多种。溶剂与化合物VII或VII’的体积质量比较佳的为20～100ml/g。还原剂较佳的为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，硼烷/吡啶，硼氢化钠/高氯酸镁，硼氢化锌/氯化锌，或者三乙酰氧基硼氢化钠。还原剂的用量较佳的为化合物VII或VII’的摩尔量1～4倍。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为0.5-2小时。所述的反应的温度较佳的为0～30℃。
本发明中，上述各优选技术特征在不违背本领域常识的前提下，可任意组合，即得本发明的各较佳实例。
此类多取代的手性四氢吡咯胺中间体可以进一步合成多种药物或活性分子。例如：治疗急性髓系白血病的孤儿药voreloxin
Figure BSA00000403313600181
合成方法参见Drugs of the Future 2009，34，363。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
综上所述，本发明提供了一种合成手性胺基化合物的方法，本发明提供了该中间体合成达菲的方法，原料易得，操作简便，路线短，适用于工业化生产，并提供了该中间体合成一类多取代的手性四氢吡咯胺药物中间体。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明，但不局限于本发明的内容。
实施例1
Figure BSA00000403313600182
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂(5mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：98％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶11∶1，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定，ee：98％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，5.24(dt，1H，J＝3.2，10.4Hz)，5.17(dd，1H，J＝2.8，12.8Hz)，4.85(dd，1H，2.8，12.8Hz)，3.37-3.29(m，1H)，1.15(d，3H，J＝7.6Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ200.54，167.74，134.73，131.12，123.85，73.68，48.36，45.84，11.09；质谱：HRMS calcd forC13H13N2O5(M+H)+m/z 277.0819，found 277.0821；比旋光：[α]D 22＝-104.8(c＝1.00 inCHCl3).
实施例2的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600192
(5mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：98％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶15∶1，，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定，ee：99％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(d，1H，J＝0.8Hz)，7.89-7.87(m，2H)，7.81-7.76(m，2H)，5.32(dt，1H，J＝3.6，10.8Hz)，5.13(dd，1H，J＝10.4，13.2Hz)，4.82(dd，1H，J＝3.2，12.8Hz)，3.41-3.36(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.64-1.57(m，1H)，0.90(t，3H，J＝7.6Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ201.28，167.77，134.81，131.25，123.98，74.01，51.49，46.83，19.54，9.95；质谱：ESI-MS m/z 291.1(M+H)+，HRMS calcd for C15H18N2NaO6(M+Na+MeOH)+m/z 345.1057，found 345.1071；；比旋光：[α]D 22＝-73.2(c＝1.13 in CHCl3).
实施例3
Figure BSA00000403313600193
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600194
(5mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：98％。非对映异构体的比例通过粗产品核磁确定，ee值通过手性HPLC来确定。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶9∶1，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定，ee：99％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.74(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.16-7.14(m，2H)，5.31(dt，1H，J＝3.2，10.4Hz)，5.14(dd，1H，J＝10.4，12.8Hz)，4.78(dd，1H，J＝3.2，13.2Hz)，4.32(s，2H)，3.42-3.38(m，1H)，3.35(t，2H，J＝5.6Hz)，1.88-1.80(m，1H)，1.74-1.61(m，1H)，1.52-1.43(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ201.02，167.70，138.17，134.65，131.16，128.34，127.53，127.44，123.84，73.85，72.70，68.90，50.34，47.09，25.61，23.16；质谱：ESI-MS m/z 465.2(M+Na+MeOH)+，HRMS calcd for C23H26N2NaO7(M+Na+MeOH)+m/z 465.1632，found 465.1637；；比旋光：[α]D 22＝-45.89(c＝1.26 in CHCl3).
实施例4
Figure BSA00000403313600201
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600202
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：99％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶8∶1，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定，ee：＞99％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.80-7.78(m，2H)，5.43-5.34(m，1H)，5.23(dd，1H，J＝10.4，13.6Hz)，4.93(dd，1H，J＝3.2，13.6Hz)，4.85(t，1H，J＝11.2Hz)，3.96-3.89(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，1.40(s，9H)；质谱：MS(m/z)391.3(M+)；比旋光：[α]D 22＝-75.4(c＝1.00in CHCl3).
实施例5
Figure BSA00000403313600203
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600204
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：98％。非对映异构体的比例通过粗产品核磁确定，ee值通过手性HPLC来确定。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶7∶1，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定，ee：96％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.79-7.77(m，2H)，5.41-5.36(m，2H)，4.97(dd，1H，J＝3.2，13.2Hz)，4.04(q，2H，J＝7.2Hz)，3.58-3.52(m，1H)，2.71-2.68(m，2H)，1.18-1.14(t，3H，J＝14.7Hz)；质谱：MS(m/z)348.3(M+)；比旋光：[α]D 22＝-43.1(c＝1.00in CHCl3).
实施例6
Figure BSA00000403313600211
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600212
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：97％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶11∶1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：98％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(S，1H，)，8.03-8.01(m，2H)，7.94-7.92(m，2H)，5.56(dt，1H，J＝3.6，10.8Hz)，5.38(dd，1H，J＝10.8，13.2Hz)，5.01(dd，1H，J＝3.2，13.2Hz)，4.91(d，1H，J＝10.0Hz)，4.44(q，1H，J＝10.4Hz)，1.82(d，3H，J＝27.2Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ196.52，167.81，144.15，134.61，131.31，123.78，113.15，73.65，52.25，47.47，26.07，18.74；质谱：ESI-MS m/z 317.1(M+H)+，HRMScalcd for C17H20N2NaO6(M+MeOH+Na)+m/z 371.1213，found 371.1220；比旋光：[α]D 22＝-231.5(c＝1.00 in CHCl3)
实施例7
Figure BSA00000403313600213
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600214
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：99％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶12∶1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：98％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.70-7.63(m，4H)，7.24-7.14(m，5H)，5.71(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，5.25(dd，1H，J＝10.8，13.2Hz)，4.95(dd，1H，J＝3.2，12.8Hz)，4.60(d，1H，J＝11.6Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ196.73，167.43，134.41，130.92，130.14，129.61，129.52，129.10，123.54，74.13，57.91，48.17；质谱：ESI-MS m/z 393.1(M+Na+MeOH)+，HRMS calcd for C18H14N2NaO5(M+Na)+m/z361.0795，found 361.0810；比旋光：[α]D 22＝-276.48(c＝1.00in CHCl3)。
实施例8
Figure BSA00000403313600221
合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600222
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：99％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶14∶1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：95％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(s，1H)，7.72-7.66(m，4H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.11(d，2H，J＝2.1Hz)，5.68(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，5.22(dd，1H，J＝10.4，13.2Hz)，4.93(dd，1H，J＝3.2，13.6Hz)，4.62(d，1H，J＝11.2Hz)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ196.24，167.42，135.28，134.61，130.90，130.82，129.83，128.71，123.72，74.03，57.23，47.92；质谱：ESI-MS m/z 373.0(M+H)+，HRMS calcd forC18H13ClN2NaO5(M+Na)+m/z 395.0405，found 395.0409；比旋光：[α]D 22＝-221.1(c＝1.00in CHCl3)。
实施例9
Figure BSA00000403313600231
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600232
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：98％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶15∶1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：96％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.02-7.66(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.30(d，1H，J＝2Hz)，7.02(dd，1H，J＝2，8Hz)，5.67(dt，1H，J＝3.6，10.8Hz)，5.20(dd，1H，J＝10.4，12.8Hz)，4.90(dd，1H，J＝3.2，13.2Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ195.64，167.44，134.79，133.93，133.81，131.67，131.64，130.84，130.41，128.51，123.93，73.93，57.03，47.79；质谱：ESI-MS m/z 407.4(M+H)+，HRMS calcd for C19H16Cl2N2NaO6(M+MeOH+Na)+m/z 461.0277，found 461.0291；比旋光：[α]D 22＝-153.9(c＝1.00 in CHCl3)。
实施例10
Figure BSA00000403313600233
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600234
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：99％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶15∶1，，ee值通过手性HPLC来确定，ee：95％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(s，1H)，7.71-7.64(m，4H)，7.15(dd，2H，J＝5.2，8.8Hz)，6.94(t，2H，J＝8.4Hz)，5.67(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，5.23(dd，1H，J＝10.8，13.2Hz)，4.60(d，1H，J＝11.2Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ196.46，167.43，162.91(d，J＝248Hz)，134.56，131.41(d，J＝8.1Hz)，130.83，126.02(d，J＝4.0Hz)，123.64，116.65(d，J＝22.3Hz)，74.05，57.06，48.07；19F NMR(300MHz，CDCl3)δ-112.14；质谱：ESI-MS m/z 357.1(M+H)+，HRMS calcd for C19H17FN2NaO6(M+MeOH+Na)+m/z 411.0963，found 411.0977；比旋光：[α]D 22＝-241.8(c＝1.00in CHCl3)。
实施例11
Figure BSA00000403313600241
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600242
(5mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(5倍催化剂当量)，加入2mL乙腈和搅拌子，0℃下加入醛(1.5mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得产品。产率：95％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶5∶1，，ee值通过手性HPLC来确定，ee：95％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(s，1H)，7.71-7.64(m，4H)，7.15(dd，2H，J＝5.2，8.8Hz)，6.94(t，2H，J＝8.4Hz)，5.67(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，5.23(dd，1H，J＝10.8，13.2Hz)，4.60(d，1H，J＝11.2Hz)；质谱：MS(m/z)292.1(M+)；比旋光：[α]D 22＝-95.2(c＝1.00 in CHCl3)。
实施例12
Figure BSA00000403313600243
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(1倍催化剂当量)，加入2mL氯仿和搅拌子，0℃下加入醛(2mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得产品。产率：98％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶5∶1，ee值通过手性HPLC来确定，ee；98％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，6.55(s，1H)，5.01-4.95(m，1H)，4.59(dd，J＝6.4，12.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝6.8，12.4Hz，1H)，2.60-2.57(m，1H)，2.14(q，J＝6.8Hz，1H)，1.99(s，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ205.43，170.06，77.00，57.34，45.89，28.60，23.31，21.21，20.00；质谱：ESI-MS m/z 217.0(M+H)+，HRMS(MALDI)calcd for C9H16N2O4Na(M+Na)+m/z 239.1002，found 239.1011；比旋光：[α]D 22＝+136.06(c＝2.0in CHCl3).
实施例13
Figure BSA00000403313600251
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600252
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(1倍催化剂当量)，加入2mL氯仿和搅拌子，0℃下加入醛(2mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得产品。产率：93％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶5∶1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：97％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.81(s，1H)，5.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68-4.64(m，1H)，4.62-4.55(m，1H)，4.52-4.44(m，1H)，2.52(t，J＝5.2Hz，1H)，2.22-2.15(m，1H)，1.43(s，9H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝205.01，155.05，80.58，77.36，57.63，47.86，28.32，21.09，20.01；质谱：ESI-MS：[M+Na]+297.1，[M+MeOH+Na]+329.3；HRMS(ESI)m/z calcd forC12H22N2O5Na[M+Na]+297.1427，found 297.1421；比旋光：[α]D 22＝+114.98(c＝1 inCHCl3).
实施例14的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600254
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(1倍催化剂当量)，加入2mL氯仿和搅拌子，0℃下加入醛(2mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得产品。产率：95％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶5∶1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：98％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，6.54(s，1H)，4.94-4.88(m，1H)，4.69(dd，J＝7.2，12.8Hz，1H)，4.56(dd，J＝5.6，12.4Hz，1H)，2.66(q，J＝5.6Hz，1H)，2.00(s，3H)，1.84(quintet，J＝6.8Hz，1H)，1.59(quintet，J＝7.2Hz，1H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ203.32，170.46，76.62，53.84，46.32，23.11，19.85，11.81；质谱：ESI-MS m/z 203.1(M+H)+，HRMS(MALDI)calcd for C8H15N2O4(M+H)+m/z 203.1026，found 203.1024；比旋光：[α]D 22＝+118.1(c＝1.01in CHCl3).
实施例15
Figure BSA00000403313600261
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600262
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(1倍催化剂当量)，加入2mL氯仿和搅拌子，0℃下加入醛(2mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得产品。产率：93％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶5∶1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：98％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.44(s，1H)，4.87-4.83(m，1H)，4.63(dd，J＝6.8，12.4Hz，1H)，4.50(dd，J＝6.0，12.4Hz，1H)，3.07(m，1H)，3.02(dd，J＝7.6，13.6Hz，)，2.88(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，2.00(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ203.07，170.56，136.76，129.12，128.98，127.35，76.61，53.81，47.10，33.16，23.15；质谱：ESI-MS m/z 265.1(M+H)+，HRMS calcd for C13H17N2O4(M+H)+m/z 265.1182，found 265.1183；比旋光：[α]D 22＝+81.0(c＝1.1 in CHCl3).
实施例16
Figure BSA00000403313600263
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂(10mol％)，硝基烯(1mmol)，醋酸(1倍催化剂当量)，加入2mL氯仿和搅拌子，0℃下加入醛(2mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得产品。产率：80％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶5∶1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：98％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，6.39(d，J＝8.8Hz，1H)，4.95-4.88(m，1H)，4.70(dd，J＝7.2，13.2Hz，1H)，4.55(dd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，3.66-3.54(m，2H)，2.78-2.74(m，1H)，2.03-1.98(m，1H)，2.01(s，3H)，1.93-1.79(m，2H)，1.66-1.58(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.60，170.63，76.52，51.72，46.32，44.33，29.65，23.40，23.11；质谱：ESI-MS m/z 251.0(M+H)+，HRMS calcd for C10H19ClN2NaO5(M+Na+MeOH)+m/z 305.0875，found 305.0835；比旋光：[α]D 22＝+111.7(c＝1.2in CHCl3).
实施例17
Figure BSA00000403313600271
的合成
5mL蛋形瓶中，依次加入催化剂
Figure BSA00000403313600272
(10mol％)，硝基烯(1mmol)，苯甲酸(3倍催化剂当量)，加入2mL氯仿和搅拌子，0℃下加入醛(2mmol)。1小时后自然升至室温，TLC跟踪硝基烯至原料消失。旋干，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得产品。产率：81％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，dr∶5∶1，ee值通过手性HPLC来确定，ee：96％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，6.20(d，1H，J＝8.4Hz)，5.09-5.02(m，1H)，4.58(d，2H，J＝6.8Hz)，4.08(d，1H，J＝3.2Hz)，3.42-3.37(m，1H)，1.98(s，3H)，1.61-1.35(m，4H)，0.95-0.83(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝201.10，170.30，83.44，79.75，74.28，48.21，25.92，24.96，22.82，9.28，9.18；质谱：ESI-MS：[M+H]+ 261.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H20N2NaO5[M+Na]+283.1264，found 283.1264；比旋光：[α]D 22＝-2.2(c＝1.00in CHCl3).
实施例18
Figure BSA00000403313600273
将反应物(1mmol)溶于二氯甲烷中，室温下加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(1mmol)，碳酸铯(3mmol)，1小时后减压蒸除溶剂，加入3ml乙醇，-15℃加入对甲基苯硫酚(4mmol)反应12h；1N盐酸溶液淬灭反应，氯仿萃取三次，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得产品。产率：70％。非对映异构体的比例通过粗产品氢谱核磁来确定，光学纯度值通过手性HPLC柱来确定ee：96.40％。中间体核磁分析：major isomer：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77(m，1H)，6.10(d，J＝6.8Hz，1H)，5.45-5.52(ddd，J＝6.0，10.8，16.8Hz)，4.71-4.73(m，1H)，4.14-4.19(q，J＝7.2Hz)，3.71-3.77(m，1H)，3.28(quintet，J＝5.6Hz，1H)，3.02(td，J＝6.4，17.2Hz)，2.77-2.85(m，1H)，1.90(s，1H)，1.39-1.49(m，4H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.84(t，J＝7.2Hz，1H)，0.82(t，J＝7.6Hz，1H)；13C(100MHz，CDCl3)δ170.2，164.2，137.0，125.8，81.2，81.0，70.9，60.3，55.0，28.5，25.2，24.5，22.4，13.1，8.5，8.2.质谱：MS(m/z)342.2(M+)；比旋光：[α]D 22＝-34(c＝1.00 in CHCl3).minor isomer：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80(t，J＝2.0Hz，1H)，5.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92(ddd，J＝3.2，6.8，8.6Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.05(m，1H)，3.45(q，J＝5.6Hz，1H)，2.97(d，J＝7.2Hz，1H)，1.92(s，1H)，1.43-1.55(m，4H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，0.82(t，J＝8.0Hz，3H)；质谱：MS(m/z)342.2(M+)；比旋光：[α]D 22＝-65(c＝1.00 in CHCl3).产物核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H，J＝8Hz)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，5.88(d，1H，J＝6Hz)，5.56-5.48(m，1H)，4.44(dd，1H，J＝3.6，10.4Hz)，4.13-4.09(m，1H)，4.07-4.06(m，1H)，3.95-3.84(m，2H)，3.21-3.16(m，1H)，2.88(dt，1H，J＝13.2，3.2Hz)，2.57-2.53(m，1H)，2.37(q，1H，J＝13.2Hz)，2.31(s，3H)，1.94(s，3H)，1.50-1.41(m，1H)，1.39-1.33(m，1H)1.18(t，3H，J＝7.2Hz)，1.13-1.07(m，2H)，0.81(t，3H，J＝7.2Hz)，0.61(t，3H，J＝7.6Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝171.60，170.19，137.57，132.84，131.63，129.63，82.90，80.92，73.56，61.55，55.79，54.26，43.15，28.06，25.32，24.22，23.90，21.16，14.13，9.25，8.84；质谱：ESI-MS：[M+H]+ 467.3，[M+Na]+489.3；HRMS(ESI)m/z calcdfor C23H34N2NaO6S[M+Na]+489.2030，found 489.2031.；比旋光：[α]D 22＝-47.65(c＝0.62in CHCl3).
实施例19
将反应物溶于乙醇(1mmol)，室温氩气保护下，加入锌粉(50mmol)，三甲基氯硅烷(30mmol)，70℃反应4小时，-20℃通入氨气5分钟，恢复室温加入碳酸钾(20mmol)反应6小时，减压蒸除溶剂，溶于1N盐酸溶液，乙酸乙酯洗涤，氨水调pH值为12，氯仿萃取3次，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得产品。产率：92％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(t，J＝2.0Hz，1H)，5.62(d，J＝7.6Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15-4.20(m，1H)，3.52(q，J＝8.0Hz，1H)，3.34(quintet，J＝5.6Hz，1H)，3.24(dt，J＝5.2，10.0Hz，1H)，2.75(dd，J＝17.6，5.2Hz，1H)，2.15(ddt，J＝17.6，10.0，2.8Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.40-1.60(m，4H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；质谱：MS(m/z)312.4(M+)；比旋光：[α]D 22＝-54.9(c 1.40，CHCl3).
实施例20
Figure BSA00000403313600291
将反应物(0.20mmol)溶于H2O/AcOH(1∶1；4mL)，0℃下分批加入活化的锌粉(325mg，5mmol，25eq.)，10min加完，自然升到室温，反应2-7h。过滤后以4M NaOH水溶液中和到pH 12。CH2Cl2(3*10mL)萃取，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干抽干得产品。产率：99％。纯度1H NMR显示大于95％。纯度更高的产品可以通过柱层析得到，淋洗剂(AcOEt/(MeOH/NH3)＝12∶1-8∶1)。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.77-7.75(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，6.09 & 5.95(s，1H)，5.00(br，2H)，4.66 & 4.30(d，J＝4.8 & 5.2Hz，1H)，3.58-3.53(m，0.5H)，3.44-3.37(m，1H)，3.09-3.05(m，1H)，3.03-2.99(m，0.5H)，2.51-2.36(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.35 & 167.13，143.83 & 143.74，132.21 & 132.16，131.98 & 131.63，129.47 & 129.40，123.28 & 123.13，123.11 & 122.99，81.41 & 80.11，59.13 & 57.95，53.75 & 53.42，51.54 & 48.85，41.09 & 36.77，19.67 & 19.04；质谱：ESI-MS：[M+H]+ 233.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C13H17N2O2[M+H]+233.1284，found 247.1294；比旋光：[α]D 24＝-4.76(c＝1.33 in CHCl3)
实施例21
将反应物(0.20mmol)溶于H2O/AcOH(1∶1；4mL)，0℃下分批加入活化的锌粉(325mg，5mmol，25eq.)，10min加完，自然升到室温，反应2-7h。过滤后以4MNaOH水溶液中和到pH 12。CH2Cl2(3*10mL)萃取，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干抽干得产品。产率：99％。纯度1H NMR显示大于95％。纯度更高的产品可以通过柱层析得到，淋洗剂(AcOEt/(MeOH/NH3)＝12∶1-8∶1)。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74-7.70(m，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.47-7.46(m，1H)，5.99 & 5.94(s，1H)，5.54(br s，2H)，4.66 & 4.24(s，1H)，3.48-3.43 & 3.31-3.30(m，1H)，3.31-3.30 & 3.05-3.02(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.47-2.42 & 2.31-2.29(m，1H)，2.31-2.29 & 2.22-2.18(m，1H)，1.72-1.66 & 1.57-1.52(m，1H)，1.46-1.40 & 1.39-1.31(m，1H)，0.94 & 0.93(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.11 & 166.89，143.70 & 143.67，132.25 & 132.16，131.99 & 131.66，129.49 & 129.41，123.31 & 123.14，123.13 & 123.00，81.44 & 79.99，57.38 & 55.98，52.06 & 51.99，49.39 &51.77，48.36 & 44.27，27.35 & 27.54，12.44 & 12.52；质谱：ESI-MS m/z 247.0(M+H)+，HRMS calcd for C14H19N2O2(M+H)+m/z 247.1441，found 247.1444.比旋光：[α]D 24＝+4.5(c＝1.33 in CHCl3).
实施例22
Figure BSA00000403313600302
将反应物(0.20mmol)溶于H2O/AcOH(1∶1；4mL)，0℃下分批加入活化的锌粉(325mg，5mmol，25eq.)，10min加完，自然升到室温，反应2-7h。过滤后以4MNaOH水溶液中和到pH 12。CH2Cl2(3*10mL)萃取，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干抽干得产品。产率：99％。纯度1H NMR显示大于95％。纯度更高的产品可以通过柱层析得到，淋洗剂(AcOEt/(MeOH/NH3)＝12∶1-8∶1)。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.73(m，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.19-7.14(m，3H)，5.93 & 5.73(s，1H)，4.83 & 4.37(d & s，J＝4.8Hz，1H)，4.61(br，2H)，3.36-3.31(m，1H)，3.21-3.09(m，1.5H)，3.03-2.99(m，2H)，2.81-2.80(m，0.5H)，2.67-2.59(m，2.5H)，2.47-2.43(m，0.5H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ167.39 & 167.11，144.05 & 143.86，139.74 & 139.23，132.22 &132.08，132.00 & 131.51，129.49 & 129.45，128.87 & 128.73，128.62 & 128.53，126.50 &126.32，123.31 & 123.13，123.13 & 122.97，81.72 & 80.26，57.62 & 56.28，52.14 & 51.67，51.42 & 49.86，47.17 & 43.57，39.96 & 39.62；质谱：ESI-MS m/z 309.2(M+H)+，HRMScalcd for C19H21N2O2(M+H)+m/z 309.1597，found 309.1607；比旋光：[α]D 24＝+26.6(c＝1.1in CHCl3).
实施例23
Figure BSA00000403313600311
将反应物(0.20mmol)溶于H2O/AcOH(1∶1；4mL)，0℃下分批加入活化的锌粉(325mg，5mmol，25eq.)，10min加完，自然升到室温，反应2-7h。过滤后以4M NaOH水溶液中和到pH 12。CH2Cl2(3*10mL)萃取，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干抽干得产品。产率：99％。纯度1H NMR显示大于95％。纯度更高的产品可以通过柱层析得到，淋洗剂(AcOEt/(MeOH/NH3)＝12∶1-8∶1)。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.65(m，1H)，7.47-7.46(m，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.24-7.16(m，5H)，5.96&5.82(s，1H)，5.00(br s，2H)，4.62 & 4.40(s，1H)，4.38 & 4.29-4.24(m，2H)，3.39-3.35(m，2.5H)，3.28-3.26(m，1H)，2.98-2.95(m，0.5H)，2.92-2.80(m，1H)，2.41-2.37 & 2.30-2.29 & 2.21-2.18(m，2H)，1.71-1.67(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.04 & 166.84，143.62 & 143.57，138.66 & 138.50，132.32 & 132.16，131.97 & 131.71，129.52 & 129.44，128.44 & 127.72，127.64 & 127.58，123.38 & 123.18，123.13 & 123.08，81.15 & 79.89，72.97 & 72.96，70.34 &69.90，57.29 & 56.02，52.38 & 52.17，52.12 & 49.21，46.97 & 42.27，31.54 & 31.44，28.21；质谱：ESI-MS m/z 367.2(M+H)+，HRMS calcd for C22H27N2O3(M+H)+m/z 367.2016，found367.2024；比旋光：[α]D 24＝-5.5(c＝1.1 in CHCl3).
实施例24
将反应物(0.20mmol)溶于H2O/AcOH(1∶1；4mL)，0℃下分批加入活化的锌粉(325mg，5mmol，25eq.)，10min加完，自然升到室温，反应2-7h。过滤后以4MNaOH水溶液中和到pH 12。CH2Cl2(3*10mL)萃取，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干抽干得产品。产率：99％。纯度1H NMR显示大于95％。纯度更高的产品可以通过柱层析得到，淋洗剂(AcOEt/(MeOH/NH3)＝12∶1-8∶1)。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74-7.73(m，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.50-7.44(m，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.22-7.19(m，3H)，5.99 & 5.71(s，1H)，5.00(br s，2H)，4.92-4.88 & 4.42-4.38(m，1H)，3.70-3.61(m，0.5H)，3.60-3.56(m，0.5)，3.53-3.48(m，0.5H)，3.41-3.36(m，1H)，3.12-3.11(m，1H)，3.04(dd，J＝7.6，11.6，0.5H)，2.81 & 2.65(dd，J＝8.8，10.8，& 10.0，11.2，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.26 &167.17，144.24 & 144.08，141.86 & 141.48，132.32 & 132.20，132.20 & 131.68，129.65 &129.61，128.97 & 28.85，127.51 & 127.43，127.05 & 126.89，123.42 & 123.23，123.23 &123.19，82.32 & 80.70，60.75 & 58.58，54.23，52.87 & 51.49，50.54 & 48.10；质谱：ESI-MSm/z 295.0(M+H)+，HRMS calcd for C18H18N2O2Na(M+Na)+m/z 317.1260，found 313.1262；比旋光：[α]D 24＝-68.7(c＝1.4 in CHCl3).
实施例25
Figure BSA00000403313600322
将反应物(0.20mmol)溶于H2O/AcOH(1∶1；4mL)，0℃下分批加入活化的锌粉(325mg，5mmol，25eq.)，10min加完，自然升到室温，反应2-7h。过滤后以4M NaOH水溶液中和到pH 12。CH2Cl2(3*10mL)萃取，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干抽干得产品。产率：99％。纯度1H NMR显示大于95％。纯度更高的产品可以通过柱层析得到，淋洗剂(AcOEt/(MeOH/NH3)＝12∶1-8∶1)。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.73(m，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.51-7.45(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，6.02 & 5.87(s，1H)，4.93-4.90 & 4.51-4.48(m，1H)，4.60(br s，2H)，3.66-3.62(m，1H)，3.61-3.55(m，0.5H)，3.52-3.44(m，1H)，3.22-3.19(m，0.5H)，3.17-3.11(m，1H)，2.86 & 2.76(dd，J＝8.4，9.6 & 9.2，10.8)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.34 & 167.13，143.87 & 143.71，140.58 & 140.20，132.90 & 132.70，132.44 & 132.32，132.11 & 131.61，129.78 & 129.73，129.13 & 129.01，128.96 & 128.82，123.51 & 123.29，81.87 & 80.54，60.27 & 58.53，54.24 & 53.89，53.06 &51.41，50.24 & 47.76；质谱：ESI-MS m/z 329.0(M+H)+，HRMS calcd for C18H18ClN2O2(M+H)+m/z 329.1051，found 329.1056；比旋光：[α]D 24＝-68.2(c＝1.2 in CHCl3).
实施例26
Figure BSA00000403313600331
将反应物(0.20mmol)溶于H2O/AcOH(1∶1；4mL)，0℃下分批加入活化的锌粉(325mg，5mmol，25eq.)，10min加完，自然升到室温，反应2-7h。过滤后以4MNaOH水溶液中和到pH 12。CH2Cl2(3*10mL)萃取，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干抽干得产品。产率：99％。纯度1H NMR显示大于95％。纯度更高的产品可以通过柱层析得到，淋洗剂(AcOEt/(MeOH/NH3)＝12∶1-8∶1)。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.67(m，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.16-7.15(m，2H)，6.18-6.94(m，2H)，5.96 & 5.69(s，1H)，5.46(br，2H)，4.83 & 4.38(m，1H)，3.72-3.59(m，1H)，3.50-3.46 & 3.07-3.02(m，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.75 & 2.63(t，J＝10.0，1H)；19F NMR(300MHz，CDCl3)δ-116.06 &-116.44；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.42 & 167.33，161.90 &161.86(d，J＝245Hz)，144.13 & 144.03，137.01 & 136.51(d，J＝3.0Hz)，132.44 & 132.34，131.98 & 131.45，129.71 & 129.67，128.99 & 128.93(J＝8.1Hz)，123.37 & 123.27，123.29 &123.15，115.82 & 115.71(d，J＝21Hz)，82.34 & 80.78，60.57 & 58.38，53.98 & 53.85，52.15& 50.23，50.02 & 47.23；质谱：ESI-MS m/z 313.0(M+H)+，HRMS calcd for C18H18FN2O2(M+H)+m/z 313.1346，found 313.1352；比旋光：[α]D 24＝-68.9(c＝0.9 in CHCl3).
实施例27
Figure BSA00000403313600341
将反应物(0.20mmol)溶于H2O/AcOH(1∶1；4mL)，0℃下分批加入活化的锌粉(325mg，5mmol，25eq.)，10min加完，自然升到室温，反应2-7h。过滤后以4M NaOH水溶液中和到pH 12。CH2Cl2(3*10mL)萃取，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干抽干得产品。产率：99％。纯度1H NMR显示大于95％。纯度更高的产品可以通过柱层析得到，淋洗剂(AcOEt/(MeOH/NH3)＝12∶1-8∶1)。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.72(m，1H)，7.57-7.56(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.21-7.19 & 7.11-7.09(m，1H)，6.04 & 5.95(s，1H)，5.47(d，J＝18.8Hz，1H)，5.00(br s，1H)，4.97 & 4.61(s，1H)，3.75-3.71(m，1H)，3.68-3.56(m，1.5H)，3.36-3.25(m，1.5H)，2.96-2.89(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.67，167.50 & 167.27，143.71 & 143.61，141.97 & 141.44，133.00 & 132.84，132.59 & 132.47，131.88 & 131.41，131.35 & 131.11，131.00 & 130.88，129.86 & 129.82，129.54 & 129.46，127.38 & 126.97，123.53 & 123.38，123.38 & 123.31，81.69 & 80.56，59.65& 58.08，53.82 & 53.34，52.51 & 50.81，49.78 & 47.39，22.73；质谱：ESI-MS m/z 363.0(M+H)+，HRMS calcd for C18H17Cl2N2O2(M+H)+m/z 363.0661，found 363.0670；比旋光：[α]D 24＝-53.5(c＝1.0 in CHCl3).
实施例28
将反应物(0.20mmol)溶于H2O/AcOH(1∶1；4mL)，0℃下分批加入活化的锌粉(325mg，5mmol，25eq.)，10min加完，自然升到室温，反应2-7h。过滤后以4MNaOH水溶液中和到pH 12。CH2Cl2(3*10mL)萃取，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干抽干得产品。产率：99％。纯度1H NMR显示大于95％。纯度更高的产品可以通过柱层析得到，淋洗剂(AcOEt/(MeOH/NH3)＝12∶1-8∶1)。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.76(m，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.51-7.46(m，1H)，6.03(s，1H)，5.16-5.10(m，1H)，4.74-4.73 &4.35-4.33(m，1H)，3.59-3.54(m，0.5H)，3.47-3.41(m，0.5H)，3.39-3.37(m，0.5H)，3.30-3.28(m，0.5H)，3.18-3.16(m，0.5H)，3.14-3.10(m，1H)，3.05-3.01(m，0.5H)，2.66-2.61(m，0.5H)，2.56-2.51(m，0.5H)，1.71 & 1.70(s，3H)，1.62 & 1.58(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.17 & 167.01，143.70，134.42 & 134.16，132.33 & 131.74，132.26 & 132.09，129.63 &129.53，126.05 & 125.49，123.53 & 123.20，123.25，81.45 & 80.13，58.89 & 57.89，52.58 &52.55，52.42 & 49.30，45.52 & 41.22，25.98 & 25.73，18.48 & 18.40；质谱：ESI-MS m/z 273.1(M+H)+，HRMS calcd for C16H21N2O2(M+H)+m/z 273.1597，found 273.1598；比旋光：[α]D 24＝-14.0(c＝1.0 in CHCl3).
实施例29
Figure BSA00000403313600351
将反应物(0.20mmol)溶于8mL MeOH，室温加入10％Pd(OH)2/C 20％wt。常压下氢化2-12h跟踪直到亚胺中间体消失。过滤掉催化剂，旋干，柱层析，淋洗剂为ethyl acetate：MeOH/NH3＝6∶1-4∶1。产率：95％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60(d，J＝9.2Hz，1H)，4.55(quintet，J＝4.8Hz，1H)，3.97(br s，1H)，3.20(dd，J＝8.8，10.4Hz，1H)，2.92(d，J＝11.2Hz，1H)，2.72(t，J＝10.8Hz，1H)，1.99(s，3H)，1.83-1.75(m，1H)，1.58-1.51(m，1H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.96，54.17，51.01，50.78，48.66，27.99，23.45，21.98，21.92；质谱：ESI-MS m/z 171.1(M+H)+，HRMS calcd for C9H19N2O(M+H)+m/z 171.1491，found 171.1493；比旋光：[α]D 24＝-29.7(c＝1.1 in CHCl3).
实施例30
Figure BSA00000403313600352
将反应物(0.20mmol)溶于8mL MeOH，室温加入10％Pd/C 10％wt。常压下氢化2-12h跟踪直到亚胺中间体消失。过滤掉催化剂，旋干后加入4mL CH3CN，加入Boc2O(2eq)，2h后柱层析，淋洗剂为乙酸乙酯∶石油醚(2∶1-3∶1)。产率：66％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.74(m，1H)，4.56-4.58(m，1H)，3.65-3.50(m，4H)，3.32(m，1H)，3.01-2.92(m，1H)，2.27(m，1H)，2.02(s，3H)，1.86(m，1H)，1.77-1.74(m，1H)，1.52-1.46(m，2H)，1.46(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.05，154.68，79.96，53.09 & 52.38(due to rotamers)，50.92 & 50.17(due to rotamers)，49.29 & 49.02(due to rotamers)，45.12，42.02 & 41.03(dueto rotamers)，30.88，28.61，25.03，23.48；质谱：ESI-MS：[M+Na]+327.2，[M+K]+ 343.3.HRMS(EI)m/z calcd for C14H25ClN2O3[M]+ 304.1554，found 304.1556.HRMS(ESI)m/zcalcd for C14H25ClN2NaO3[M+Na]+ 327.1446，found 327.1446；比旋光：[α]D 24＝+16.98(c＝0.83 in CHCl3).
实施例31
将反应物(1mmol)溶于10ml乙醇，加入反应物重量10％的Pd(OH)2/C，在室温5个大气压下与氢气反应48h，减压蒸除溶剂，柱层析(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇＝10∶1)得产品。产率：99％。核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.83(m，2H)，7.74-7.71(m，2H)，4.63(m，1H)，3.62(t，J＝8.4Hz，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.35(m，1H)，2.89(t，J＝8.4Hz，1H)，2.58(m，1H)，1.64-1.50(m，2H)，1.26(m，1H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；质谱：MS(m/z)244.2(M+)。
实施例32
Figure BSA00000403313600362
将反应物(1mmol)溶于6ml乙腈，依次加入RCl(4mmol)，DBU(5mmol)，70-75℃下加热2小时，冷去后过滤得固体，10ml乙醇，加入水合肼(100mg，2mmol)，回流过夜，冷却柱层析，加入2N NaOH皂化后得产品。产率：60％。核磁分析：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.05(brs，2H)，4.08-4.20(m，1H)，3.75-3.89(m，1H)，3.60(d，J＝10.0Hz，1H)，3.42(d，J＝10.0Hz，1H)，3.01-3.32(m，2H)，2.35(m，3H)，1.04-1.20(m，2H)，0.38-0.90(m，6H)；质谱：MS(m/z)389.2(M+H+)。
实施例33
Figure BSA00000403313600371
将醛IV(1mmol)和2-乙氧基羰基丙烯酸乙酯(1.2mmol)溶于MeCN(2mL)中，冷却至零摄氏度，接着加入碳酸钾(1mmol)，在该温度下反应3小时，然后恢复到室温下继续反应。反应结束后，过滤除去不溶物，减压除去溶剂，柱层析分离得到化合物V’(产率17％)和IV’(产率43％)。
化合物V’：核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.88(d，J＝10，0Hz，1H)，5.38(dt，J＝12.8，4.0Hz，1H)，5.09(m，1H)，4.62(brd，1H)，4.54(d，J＝2.4Hz，1H)，4.31-4.18(m，3H)，4.08-4.00(m，1H)，3.74(t，J＝3.2Hz，1H)，3.44-3.38(m，1H)，2.69(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，2.48(t，J＝12.8Hz，1H)，1.92(s，3H)，1.57-1.33(m，4H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)，0.82(t，J＝7.6Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝171.75，169.92，167.12，82.52，79.00，75.46，71.57，62.96，62.07，56.83，48.29，26.30，25.37，23.79，23.47，13.97，13.92，10.07，8.65；质谱：ESI-MS：[M+H]+433.5，[M+Na]+455.5，[M+MeOH+Na]+487.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H32N2O9Na[M+Na]+455.2000，found 455.2019；[α]D 20.7-10.0(c＝0.66，CHCl3).
IV’：核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.78(d，J＝9.2Hz，1H)，5.35-5.26(m，1H)，5.09(m，1H)，4.62(m，1H)，4.39(dd，J＝14.0，3.6Hz，1H)，4.35-4.19(m，4H)，3.93-3.84(m，1H)，3.35(m，1H)，2.81(s，1H)，2.74-2.71(m，2H)，1.93(s，3H)，1.59-1.43(m，4H)，1.31(t，J＝9.6Hz，3H)，1.26(t，J＝9.6Hz，3H)，0.91(t，J＝9.6Hz，3H)，0.86(t，J＝9.6Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝171.27，167.75，167.72，82.23，81.95，72.82，69.74，62.74，62.59，57.63，53.50，29.38，26.24，25.55，23.71，14.09，14.07，9.70，9.29；质谱：ESI-MS：[M+H]+433.4，[M+Na]+ 455.4，[M+MeOH+Na]+487.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H32N2O9Na[M+Na]+ 455.2000，found 455.2014；[α]D 20.7-1.9(c＝0.66，CHCl3).
实施例34
Figure BSA00000403313600381
将V’溶于乙腈中，接着加入碳酸钾，在室温下反应24小时，反应结束。除去不溶物，减压除去溶剂得到化合物IV’。
化合物IV‘，核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.78(d，J＝9.2Hz，1H)，5.35-5.26(m，1H)，5.09(m，1H)，4.62(m，1H)，4.39(dd，J＝14.0，3.6Hz，1H)，4.35-4.19(m，4H)，3.93-3.84(m，1H)，3.35(m，1H)，2.81(s，1H)，2.74-2.71(m，2H)，1.93(s，3H)，1.59-1.43(m，4H)，1.31(t，J＝9.6Hz，3H)，1.26(t，J＝9.6Hz，3H)，0.91(t，J＝9.6Hz，3H)，0.86(t，J＝9.6Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝171.27，167.75，167.72，82.23，81.95，72.82，69.74，62.74，62.59，57.63，53.50，29.38，26.24，25.55，23.71，14.09，14.07，9.70，9.29；质谱：ESI-MS：[M+H]+433.4，[M+Na]+455.4，[M+MeOH+Na]+ 487.5；HRMS(ESI)m/z calcdfor C19H32N2O9Na[M+Na]+455.2000，found 455.2014；[α]D 20.7-1.9(c＝0.66，CHCl3).
实施例35
Figure BSA00000403313600382
将化合物IV’(0.21mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入锌粉(3.15mmol)，在氩气气氛下将混合物加热到70摄氏度，然后加入乙酸(1mL)，搅拌反应30分钟，反应结束。反应液冷却至室温，加入氨水调制碱性，然后用10％MeOH/CHCl3(体积比)萃取3次，所得有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到化合物III’(90％)。
化合物III’：质谱：ESI-MS：[M+H]+403.7，[M+Na]+ 425.3；HRMS(ESI)m/z calcdfor C19H35N2O7Na[M+H]+403.2439，found 403.2449
实施例36
Figure BSA00000403313600391
将化合物III’(0.074mmol)溶于乙腈(1.5mL)中，室温下加入Boc2O(0.148mmol)，搅拌反应4小时，底物转化完全，减压除去溶剂，所得粗品可直接用于下步反应。柱层析得到化合物II’(X为Boc)(83％ for 2steps)
化合物II’(X为Boc)：核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.54(d，J＝10.0Hz，1H)，4.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.29-4.18(m，4H)，4.08(q，J＝10.4Hz，1H)，3.66(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，3.35(m，1H)，2.78(m，1H)，2.34-2.21(m，2H)，1.94(s，3H)，1.56-1.48(m，4H)，1.40(s，9H)，1.28-1.23(m，6H)，0.91-0.84(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：171.03，169.41，168.31，156.29，82.37，79.79，69.76，62.14，62.06，57.88，53.18，49.34，31.07，28.44，27.62，26.16，25.61，23.60，14.12，14.07，9.83，8.99；质谱：ESI-MS：[M+H]+503.3，[M+Na]+523.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C24H42N2O9Na[M+Na]+525.2782，found 455.2799；比旋光：[α]D 20.7-21.9(c＝0.28，CHCl3).
实施例37
将化合物II’(X为Boc)(0.031mmol)溶于二甲亚砜中(1.5mL)，加入氯化锂(0.031mmol)，在氩气气氛下将混合物加热到190摄氏度下反应两小时，底物转化完全。冷却至室温，将反应液滴加到饱和氯化钠中，然后用乙醚萃取三次，所得有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到化合物I’(X为Boc)(79％)
化合物I’(X为Boc)：核磁分析：核磁分析：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.80(s，1H)，5.68(d，J＝8.4Hz，1H)，5.06(d，J＝9.2Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06(t，J＝9.2Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.35(m，1H)，2.74(dd，J＝18.0，4.8Hz，1H)，2.30(m，1H)，1.98(s，3H)，1.53-1.48(m，4H)，1.42(s，9H)，1.28-1.23(m，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，0.92-0.86(m，6H)；质谱：ESI-MS：[M+H]+413.3，[M+Na]+435.3；HRMS(ESI)m/zcalcd for C21H36N2O6Na[M+Na]+435.2466，found 435.2485；比旋光：[α]D 20.7-93.6.
实施例38
Figure BSA00000403313600401
将反应物溶于二氯甲烷(1ml)，室温氩气保护下，加入TFA(50mmol)，室温反应4小时，然后用氨水调pH值至12，氯仿萃取3次，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得产品。产率：92％。波谱分析数据同实施例19。

Claims (10)

1.一种手性氨基化合物，其特征是具有如下任一结构式：
Figure FDA00003137558500011
Figure FDA00003137558500012
中，R1为1～10个碳的烷基，1～10个碳的烷氧基，2～6个碳的烯基，R4取代的1～4个碳的烷基，5～12个碳的芳香基，吸电子基单取代或多取代的5～12个碳的芳香基；所述的吸电子基为卤素；
所述的R4为氨基、取代的胺基、羟基、取代的羟基、2～10个碳的烷羰氧基或2～6个碳的烯基；所述的取代的胺基上的取代基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基、三氟甲基羰基或邻苯二甲酰基所述的取代的羟基上的取代基为苄基、乙酰基、甲氧甲基、二甲基叔丁基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、二苯基叔丁基硅基或2-四氢吡喃基；
其中R2和R3独立的为氮的保护基或氢；所述的氮的保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、乙酰基、三氟甲基羰基、或邻苯二甲酰基
Figure FDA00003137558500014
2.如权利要求1所述的手性氨基化合物，其特征是：R1为1～4个碳的烷基，1～4个碳的烷氧基，R4取代的1～4个碳的烷基，苯基，吸电子基单取代、二取代或三取代的苯基。
3.如权利要求1所述的手性氨基化合物，其特征是：
Figure FDA00003137558500015
的R1中，1～10个碳的烷氧基为3-戊氧基。
4.如权利要求1或2所述的手性氨基化合物，其特征是：R1中，2～6个碳的烯基为异丁烯基。
5.一种手性氨基化合物，其特征具有如下结构式或其对映体：
Figure FDA00003137558500021
其中，Boc=叔丁氧羰基；Bn=苄基；Ac=乙酰基；Phth=邻苯二甲酰基
Figure FDA00003137558500022
6.一种如权利要求1～5任一项所述的手性氨基化合物的合成方法，其特征是在-20～30℃下和溶剂中，在催化剂、添加剂存在下，醛R1CH2CHO与硝基烯O2NCH2CH2NR2R3反应10分～48小时；
所述的醛、硝基烯、催化剂和添加剂的摩尔比是(1.0-4.0):(1.0-2.0):(0.01-0.20):(0-0.50)；
所述的添加剂是醋酸、氯乙酸、溴乙酸、乙酸钠、苯甲酸和取代的苯甲酸中的一种或多种；
所述的催化剂具有如下结构式：
Figure FDA00003137558500023
其中，R1、R2和R3的定义如权利要求1～5任一项中所述。
7.如权利要求6所述的手性氨基化合物的合成方法，其特征是所述的溶剂是水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚和二甲基亚砜中的一种或多种。
8.一种如权利要求1所述的手性氨基化合物作为中间体在制备达菲或手性四氢吡咯胺药物中的应用。
9.一类如式VI所示的手性四氢吡咯胺药物中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物VII进行硝基的还原反应和还原氨化反应，即可；
Figure FDA00003137558500032
其中，R1、R2和R3的定义如权利要求1～5任一项所述。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是：所述的制备方法为下述任一种方法：
一、在极性溶剂中，在催化剂和氢气的作用下，将化合物VII进行硝基的还原反应和还原氨化反应，即可；
二、溶剂中，先将化合物VII进行硝基的还原反应，然后进行还原氨化反应，即可；
方法一中，所述的极性溶剂为醇类溶剂；所述的催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2或Ranny-Ni；化合物VII与催化剂的重量比为1：0.001-0.2；氢气的压力为1×105Pa～100×105Pa；该方法进行的时间以检测两种反应完全为止；两种反应的温度均为0℃-100℃；
方法二中，所述的硝基的还原反应包含下列步骤：溶剂中，在Zn/HOAc，Fe粉，或者Ranny-Ni/H2的作用下，将化合物VII进行硝基的还原反应；
以Zn/HOAc或Fe粉为还原剂时，所述的Zn或铁粉的用量为化合物VII的摩尔量的10～30倍；所述的溶剂为醋酸或者醋酸和水的混合溶液；所述的还原反应进行的时间以检测反应完全为止，反应的温度为0℃～100℃；
以Ranny-Ni/H2为还原剂时，化合物VII与所述的催化剂Ranny-Ni的重量比为1：0.001-0.2；氢气的压力为1×105Pa～100×105Pa，溶剂为醇类溶剂，该还原反应进行的时间以检测反应完全为止，反应的温度为0℃-100℃；
方法二中，所述的还原氨化反应包含下列步骤：溶剂中，在还原剂的作用下，将硝基还原反应得到的物质进行还原氨化反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃和1，2-二氯甲烷中的一种或多种；还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，硼烷/吡啶，硼氢化钠/高氯酸镁，硼氢化锌/氯化锌，或者三乙酰氧基硼氢化钠；还原剂的用量为化合物VII的摩尔量的1～4倍；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为0～30℃。
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