SK288218B6 - Spôsob prípravy 1-nitro-4-oxobutanylamidov a ich opačných enantiomérov - Google Patents

Spôsob prípravy 1-nitro-4-oxobutanylamidov a ich opačných enantiomérov Download PDF

Info

Publication number
SK288218B6
SK288218B6 SK5013-2010A SK50132010A SK288218B6 SK 288218 B6 SK288218 B6 SK 288218B6 SK 50132010 A SK50132010 A SK 50132010A SK 288218 B6 SK288218 B6 SK 288218B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
water
nitro
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK5013-2010A
Other languages
English (en)
Other versions
SK50132010A3 (sk
Inventor
Juraj Rehák
Gui Lu
Július Durmis
Jiang Weng
Attila Latika
Henrich Brath
yong-bo Li
Martin Huťka
Štefan Toma
Original Assignee
Synkola, S.R.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synkola, S.R.O. filed Critical Synkola, S.R.O.
Priority to SK5013-2010A priority Critical patent/SK288218B6/sk
Priority to EP11164806.9A priority patent/EP2385034B1/en
Publication of SK50132010A3 publication Critical patent/SK50132010A3/sk
Publication of SK288218B6 publication Critical patent/SK288218B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/48—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy 1-nitro-4-oxobutanylamidov všeobecného vzorca (Ia) a (Ib) alebo ich opačných enantiomérov reakciou aldehydov všeobecného vzorca (II) s 2-nitroetenylamidmi všeobecného vzorca (IIIa) alebo (IIIb). 1-Nitro-4-oxobutanylamidy všeobecného vzorca (Ia) a (Ib) sú vhodné na prípravu antivirotík, ako je oseltamivir. Ďalej sú opísané 2-nitroetenylamidy všeobecného vzorca (IIIa) a (IIIb) a spôsob ich prípravy reakciou 2-nitroetenylamínu všeobecného vzorca (VIa) alebo (VIb) s príslušnými karboxylovými kyselinami alebo ich derivátmi.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy l-nitro-4-oxobutanylamidov a ich opačných enantiomérov vhodných na prípravu cyklohexénových derivátov, ktoré slúžia ako medziprodukty na prípravu antivirotík. Vynález sa ďalej týka zlúčenín 2-nitroetenylamidov a ich spôsobu prípravy.
Doterajší stav techniky
Z literatúry je známy len l-nitro-3-pentyloxy-4-oxobutanylacetamid a spôsob jeho prípravy, ktorý pozostáva z 8 stupňov tak, ako je opísaný v JOC 75, (20), 3125 (2010) a vychádza z enantioméme čistého dietylesteru kyseliny vínnej podľa schémy:
Nevýhodou opísaného postupuje dlhá 8-stupňová cesta s celkovými nízkymi výťažkami a východisko15 vou surovinou je pomerne drahá enantioméme čistá surovina.
Predmetom tohto vynálezu sú tiež nitroethenylacylamidy a spôsob ich prípravy. V literatúre je len jeden odkaz k týmto nitroacetylamidom v &j. &phys. Chem A 2007, 111, 13245 - 13254. Autori študovali koreláciu medzi vypočítaným percentom amidity a hodnotami ich rezonančnej energie, protónovej afinity a reaktivity v nukleofilných adičných reakciách metódami výpočtovej techniky. Študované amidy boli len nakresle20 né a 2-nitroetenylacetamid nakreslený v tejto publikácii so štruktúrou
nebol nikdy pripravený ani opísaný nielen v tejto literatúre, ani v iných dostupných dokumentoch, a nie je známy ani postup jeho prípravy a nie je známe ani využitie takého amidu. Okrem toho uvedený amid môže existovať v dvoch formách Z a E. Jeho forma je dôležitá na jeho využitie.
Vynález si kladie za cieľ pripraviť l-nitro-4-oxobutanylamidy a ich opačné enantioméry spôsobom eliminujúcim nedostatky uvedeného mnohostupňového známeho postupu.
Podstata vynálezu
Ak nie je niekde špecifikované bližšie, tak uvedené termíny použité v opise prihlášky majú nasledovný význam: Alkyl znamená lineárny nasýtený uhľovodíkový radikál alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový radikál.
Cykloalkyl znamená cyklický uhľovodíkový radikál s minimálne troma uhlíkovými atómami, výhodne s 3 až 6 uhlíkovými atómami.
Spomenuté nedostatky sa v značnej miere dajú odstrániť prípravou l-nitro-4-oxobutanylamidov a ich opačných enantiomérov spôsobom podľa predloženého vynálezu.
Podstata spôsobu prípravy l-nitro-4-oxobutanylamidov všeobecného vzorca (la) a (lb)
O
R3
R3
(la) (lb) a ich opačných enantiomérov, kde Rl je H, alyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl s počtom atómov uhlíka až do 24 alebo je rovnaký ako R2, alebo R3 a R2, R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkyl, cykloalkyl, alkylfenyl, fenylalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, alkoxyfenylalkyl s počtom atómov uhlíka až do 24, je reakcia aldehydu všeobecného vzorca (II)
R2X°^^O (Π), kde R2 má už uvedený význam, s 2-nitroetenylamidom všeobecného vzorca (Illa) a/alebo (Illb)
R3 N
R3 N
R1
R1 NO2 (Illa) (IHb), kde Rl je H, alyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl s počtom atómov uhlíka až do 24 alebo je rovnaký ako R2 alebo R3 a R2, R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkyl, cykloalkyl, alkylfenyl, fenylalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, alkoxyfenylalkyl s počtom atómov uhlíka až do 24, v prítomnosti organických katalyzátorov a kokatalyzátorov v organickom rozpúšťadle, vode, v roztoku anorganických solí vo vode alebo v zmesi organických rozpúšťadiel a vody alebo organických rozpúšťadiel a roztokov anorganických solí vo vode pri teplote -20 až +50 °C.
Zistilo sa, že R1 je výhodne H, R2 je výhodne 1-etylpropyl a R3 je výhodne metyl.
Organickým katalyzátorom je pyrolidínový derivát všeobecného vzorca (IV) a (V),
R6
H R6 0~R5
O.
R5 (IV) (V), kde R5 je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trimetylsilyl a R6 je fenyl alebo substituovaný fenyl, výhodne (2S)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidín alebo (2R)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidín.
Ako kokatalyzátory sa dajú použiť karboxylové kyseliny s 1 až 12 atómami uhlíka alebo halogénom substituované karboxylové kyseliny, aromatické kyseliny, fenylalkánové karboxylové kyseliny, cykloalkánkarboxylové kyseliny so 6 až 12 atómami uhlíka alebo niektoré iné organické kyseliny s 1 až 12 atómami uhlíka, výhodne kyselina chlóroctová.
Rozpúšťadlami sú výhodne alkoholy s 1 až 5 atómami uhlíka, voda, alebo zmes vody s dichlórmetánom alebo chloroformom alebo zmes roztoku anorganických solí, ako je NaCl vo vode s dichlórmetánom alebo chloroformom, teplota je výhodne v rozpätí -15 až 25 °C.
Príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca (la) a (Ib) sú, okrem iného,
2-metyl-N-[(2R, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]propánamid a jeho enantiomér, 2-metyl-N-[(2S, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]propánamid a jeho enantiomér, 2-metyl-N-[(2R, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]propánamid a jeho enantiomér, 2-metyl-N-[(2S, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]propánamid a jeho enantiomér,
2,2-dimetyl-N-[(2R, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]propánamid a jeho enantiomér,
N-[(2R, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(heptán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamid a jeho enantiomér.
Podstatou vynálezu sú ďalej 2-nitroetenylamidy všeobecného vzorca (Illa) a (Illb)
l z
R3 N
Rí (IHa)
R1 NO2 (Illb), kde R1 je H, alyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl s počtom atómov uhlíka až do 24 alebo je rovnaký ako R3 a R3 znamená alkyl, cykloalkyl, alkylfenyl, fenylalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, alkoxyfenylalkyl s počtom atómov uhlíka až do 24.
Zistilo sa, že R1 je výhodne H a R3 je výhodne metyl.
Príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca (Illa) a (Illb) sú, okrem iného,
N-[(Z)-2-nitroetenyl]acetamid, N-[(E)-2-nitroetenyl]acetamid, 2-metyl-N-[(E)-2-nitroetenyl]propánamid,
2,2-dimetyl-N-[(Z)-2-nitroetenyl]propánamid, N-[(4-metoxyfenyl)metyl]-N-[(E)-2-nitroetenyl]acetamid.
Ďalšou podstatou vynálezu je spôsob prípravy 2-nitroetenylamidov všeobecného vzorca (Illa) a (Illb) alebo ich zmesí
R3 N i
R1 (Hla)
R3 N
R1 NO.
(IHb), kde R1 a R3 majú už uvedený význam, reakciou 2-nitroetenylamínov všeobecného vzorca (Via) a/alebo (Vlb),
R1
R1 (Vlb),
NO.
(Via) kde R1 má uvedený význam s karboxylovými kyselinami alebo ich derivátmi s počtom atómov uhlíka až do 24. Preferovaným derivátom karboxylovej kyseliny je anhydrid kyseliny octovej.
l-nitro-4-oxobutanylamidy všeobecného vzorca (la) a (lb) sa používajú na prípravu cyklohexénových derivátov všeobecného vzorca A, B, C, D
SK 288218 Β6
C D, kde Rl, R2 a R3 majú uvedený význam a R4 predstavuje alkyl s počtom atómov uhlíka až do 24, ktoré sa da5 jú pripraviť v jednom stupni kaskádovou reakciou, a následnou redukciou nitroskupiny (napríklad postupom uvedeným v JOC 75, (20), 3/25 (2010) sa môžu z nich pripraviť potenciálne inhibítory neuramidinázy všeobecného vzorca (E)
kde Rl, R2, R3 a R4 majú už uvedený význam, a ich soli.
Cyclohexénové deriváty všeobecného vzorca (E), najmä etylester (3 R, 4R, 5S)-4-acetamid-5-amino-3-(l-etylpropoxy)-l-cyklohexén-l-karboxylovej kyseliny ajeho soli, sú inhibítormi enzýmu známeho ako neu15 raminidáza (J. C. Rohloff a spol., J. Org. Chem., 1998, 63, 4545-4550, WO 98/07685).
Existuje niekoľko spôsobov prípravy účinných inhibítorov neuraminidázy na báze esterov cyklohexénkarboxylovej kyseliny, ako je napríklad etylester (3R, 4R, 5S)-4-acetamid-5-amino-3-(l-etylpropoxy)-l-cyklohexén-1-karboxylovej kyseliny. Všetky tieto známe spôsoby sú však viacstupňovými syntézami, niekedy aj s relatívne nebezpečnými chemickými látkami, ako sú azidy, alebo s látkami s nepríjemným zápachom pre životné i pracovné prostredie, ako sú napríklad tioly (Hayato Ishikawa, Takaki Suzuki, and Yujiro Hayashi Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1304 - 1307 a literatúra citovaná v tomto dokumente). Navyše, väčšina
SK 288218 Β6 spôsobov používa relatívne drahé chemikálie, ako je napríklad (-)-Shikimová kyselina alebo (-)-Quiniková kyselina.
Aldehydy všeobecného vzorca (II) sa dajú ľahko pripraviť známymi spôsobmi, napríklad podľa Hayato Ishikawa, Takaki Suzuki, and Yujiro Hayashi Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1304-1307.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (Via) a/alebo (VIb) je opísaný napr. v Krowcynski A., Kozerski L., Synthesis 1983, 6,489 - 491.
Výhoda spôsobu prípravy l-nitro-4-oxobutanylamidov všeobecného vzorca (la) a (Ib) spočíva najmä v tom, že je jednostupňová, z čoho vyplýva jej jednoduchosť a rýchlosť, dosahujú sa ňou vysoké výťažky a vysoké enantioméme prebytky žiadaného diastereoizoméru.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady bližšie ilustrujú predložený vynález bez toho, aby ho limitovali. Poznámka: Číslované zlúčeniny s „r“ znamenajú racemickú zmes.
Príprava 1 -nitro-4-oxobutanvlamidov
Príklad 1
Príprava N-[(2S, 3R a 2R, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]acetamidu (3r) a N-[(2S, 3S a 2R, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]acetamidu (4r)
Kyselina chlóroctová (0,2 ekv., 56 mg) a (2Ä)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidín (0,05 ekv., 48 mg) v metanole (5 ml) sa pridali do suspenzie N-[(Z)-2-nitroetenyl]acetamidu (3 mol, 390mg) a 1-etylpropyloxyacetaldehydu (2 ekv., 780 mg) v metanole (10 ml) pri izbovej teplote. Zmes sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín. Po skončení reakcie metanol sa odparil na rotačnej vákuovej odparke a surový produkt sa separoval chromatogarfiou (silikagél, etylacetát-hexán =1:1). Získal sa svetlohnedý olej (778 mg, 99 %) ako zmes diastereoizomérov 3r a 4r, dr: syn: anti 45 : 55, ee: syn: 12 %, anti: 9 %).
syn-aldehyde (3r): 'H NMR, (300 MHz, CDC13) δ 9,65 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 6,04 (bd, J = 8,5 Hz, 1H), 5,11 až 5,02 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 0,3, 3,3 Hz, 1H), 3,41 (pent, J = 5,8 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,62 - 1,49 (m, 4H), 0,98 - 0,87 (m, 6H) MS m/z [M+H+] vypočítané pre [ChH2iN2O5]·: 261,30, nájdené: 261,13.
««//-aldehyde (4r): *H NMR, (300 MHz, CDC13) δ 9,61 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,11 (bd, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85 až 4,50 (m, 3H) 3,95 (dd, J = 3,1, 8,0 Hz, 1H), 3,27 (pent, J = 5,5 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,57 - 1,42 (m, 4H), 0,95 - 0,84 (m, 6H).
MS m/z [M+H+] vypočítané pre [ChH21N2O5]·: 261,30, nájdené: 261,13
Príklad 2
Príprava 2-metyl-N-[(2S, 3R a 2R, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]propánamidu (8r) a 2-metyl-N-[(2S, 3S a 2R, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]propánamidu (9r)
Kyselina chlóroctová (0,4 ekv., 19 mg) a (2/?)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]-metyl)pyrolidín (0,1 ekv., 16 mg) v CHC13 (2 ml) sa pridali k suspenzii 2-metyl-N-[(E)-2-nitroetenyl]propánamidu (0,5 mol, 79 mg) a 1-etylpropyloxyacetaldehydu (1,5 ekv., 130 mg) v CHC13 (1 ml) a vody (2 ml) pri izbovej teplote. Zmes sa miešala pri tejto teplote 7 hodín. Po skončení reakcie sa pridal nasýtený roztok NH4C1 (3 ml) a organická chloroformová vrstva sa oddelila. Zvyšok sa extrahoval 5x chloroformom (5 x 1 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4 a po filtrácii sa rozpúšťadlo odparilo na rotačnej vákuovej odparke. Surový produkt sa rozdelil chromatografiou (silikagél, etylacetát-hexán =1:1). Získali sa svetlohnedý olej 8r a 9r (140 mg, 97 %: dr: syn: anti 52 : 48).
syn-aldehyd (8r): 1H NMR, (300 MHz, CDC13) δ 9,64 (t, J = 0,5 Hz, 1H), ,.06 (bd, J = 8,5 Hz, 1H), 11/05 až 01/05 (m, lh), 4,60 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 0,3, 3,1 Hz, 1H), 3,41 (väznia, J = 5,7 Hz, 1H), 2.37 (trans, J = 6,7 Hz, 1H), 1,64 až 1,45 (m, 4 h), 16/01 - 11/01 (m, 6H), 0,98 až 0,87 (m, 6H) MS\ m/z [M+H+] vypočítané pre : [Ci3H25N2O5] = 289,1758, nájdené: 289,16 ««//-aldehyd (9r): 1H NMR, (300 MHz, CDC13) δ 9,60 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,09 (bd, J = 8,7 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 5,3, 13,3 Hz, 1H), 4,76 do 4,68 (m, 1H), 4,56 (dd, J = 3,6, 13,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 3,1, 8,2 Hz, 1H), 3,26 (kvint, J = 5,7 Hz, 1H), 2,38 až 2,36 (trans, J = 6,9 Hz, 1H), 1,61 - 1,46 (m, 4h), 16/1 - 11/1 (m, 6H), 0,94 do 0,84 (m, 6H) MS: m/z [M+H+] vypočítané pre: [Ci3H25N2O5] = 289,1758, nájdené: 289,16
Príklad 3
Príprava 2-metyl-N-[(2S, 3R a 2R, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]propanámidu (8r) a 2-metyl-N-[(2S, 3S a 2R, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]propánamidu (9r) za prítomnosti kyseliny brómoctovej
SK 288218 Β6
Postupovalo sa podobne ako v príklade 2: kyselina brómoctová (0,2 ekv., 36,13 mg) rozpustená v H2O (5,2 ml) a (2S)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidín (0,1 ekv., 42,32 mg) v CDC13 (0,5 ml) sa pridali k suspenzii 2-metyl-N-[(E)-2-nitroetenyl]propánamidu (1,3 mmol, 205,61 mg) a pent-3-yloxyacetaldehydu (1,5 ekv., 253,87 mg) v CHC13 (4,7 ml) pri 0 °C. Zmes sa mieša 8 hodín pri teplote 0 °C. Po skončení reakcie sa do reakčnej zmesi pridal nasýtený roztok NH4C1 (28,5 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa naďalej miešala pri tejto teplote 15 min. Reakčná zmes sa extrahovala 5-krát chloroformom, organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4 a prefiltrovali. Surový produkt sa zahustil na rotačnej vákuovej odparke.
Zo surového produktu (tmavozelený olej, 415 mg, dr: syn : anti 2, 1 : 1) sa chromatograficky (silikagél, etylacetát-hexán = 2:1) izolovali produkty 8r a 9r (85,7 %) dr: syn : anti = 1,6 : 1, ee: syn 70,8 %, ee anti 21,8%.
Príklad 4
Príprava 2,2-dimetyl-N-[(2S, 3R a 2R, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]propánamidu (11 r) a
2,2-dimetyl-N-[(2S, 3S a 2R, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]propánamidu (11 r)
Kyselina chlóroctová (0,4 ekv., 19 mg) a (25)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidín (0,1 ekv., 16 mg) v 2-propanole (2 ml) sa pridali k suspenzii 2,2-dimetyl-N-(Z)-2-nitroetenyl]propánamidu (0,5 mol, 86 mg) a 1-etylpropyloxyacetaldehydu (2 ekv., 130 mg) v 2-propanole (3 ml) pri izbovej teplote. Zmes sa miešala pri izbovej teplote 22 hodín. Po skončení reakcie sa 2-propanol odparil na rotačnej vákuovej odparke a surový produkt sa odseparoval chromatografiou (silikagél, etylacetát: hexán =1:2). Získal sa svetlohnedý olej (150 mg, 99 %) dvoch diastereoizomérov 1 lr a 12r dr: syn : anti 60 : 40).
.syn-aldehyd (11 r): 1H NMR, (300 MHz, CDC13) δ 9,63 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 6,28 (bd, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,05 až 4,97 (m, 1 H), 4,60 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 0,3, 3,5 Hz, 1H), 3,42 (kvínt, J = 5,8 Hz, 1 H), 1,65 až 1,47 (m, 4H), 1,18 (s, 9H), 0,99 až 0,89 (m, 6H).MS m/z [M+H+] vypočítané pre [C,4H26N2O5]: 303,1914, nájdené: 303,1811.
««//-aldehyd (12r): 1H NMR, (300 MHz, CDC1,) δ 9,60 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,32 (bd, J = 8,8 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 5,2, 13,1 Hz, 1H), 4,75 až 4,62 (m, 1H), 4,56 (dd, J = 3,6, 13,1 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 3,0, 8,0 Hz, 1H), 3,26 (kvínt, J = 5,5 Hz, 1H), 1,55 až 1,41 (m, 4H), 1,17 (s, 9H), 0,94 až 0,83 (m, 6H)JWS m/z [M+H+] vypočítané pre [C14H26N2O5]: 303,1914, nájdené: 303,1811.
Príklad 5
Príprava N-[(2S, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]acetamidu (3a) a N-[(2S, 3S a 2R, 3R)-1-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]acetamidu (4r)
Kyselina chlóroctová (0,4 ekv., 75 mg) a (2Ä)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidín (0,1 ekv., 65 mg) v CHC13 (4 ml) sa pridali k suspenzii N-[(Z)-2-nitroetenyl]-acetamidu (2 mol, 260mg) a 1-etylpropyloxyacetaldehydu (2) (1,5 ekv., 780 mg) v CHC13 (8 ml) a nasýteného roztoku NaCl (8 ml) pri izbovej teplote. Zmes sa miešala pri tejto teplote 16 hodín. Po skončení reakcie sa pridal nasýtený roztok NH4C1 (10 ml) a chloroformová vrstva sa oddelila. Zvyšok sa extrahoval chloroformom (5x4 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4 a odfiltrovali. Filtrát sa odparil na rotačnej vákuovej odparke a zvyšok sa oddelil chromatografiou (silikagél, etylacetát: hexán =1:1). Získal sa svetlohnedý olej enantioméru 3a a diastereoizoméru 4r (390 mg, 75 %, dr: syn : anti 76 : 23, ee: syn: 92 %, anti: 38 %).
Príklad 6
Príprava N-[(2S, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]acetamidu (3a) a N-[(2S, 3S a 2R, 3R)-1-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)butan-2-yl]acetamidu (4r)
Postupovalo sa ako v príklade 5.
Kyselina chlóroctová (0,2 ekv., 75 mg) a (2/?)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidín (0,1 ekv., 130 mg) v CHC13 (8 ml) sa pridali k suspenzii N-[(Z)-2-nitroetenyl]acetamidu (4 mol, 520 mg) a 1-etylpropyloxyacetaldehydu (1,5 ekv., 780 mg) v CHC13 (16 ml) vody (16 ml) pri 0 °C. Zmes sa miešala pri tejto teplote 5 hodín. Po skončení reakcie sa pridal nasýtený roztok NH4C1 (20 ml) a chloroformová vrstva sa oddelila. Zvyšok sa extrahoval chloroformom (5 x 10m) a spojené organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4 a odfiltrovali. Filtrát sa odparil na rotačnej vákuovej odparke a zvyšok sa separoval chromatografiou (silikagél, etylacetáthexán = 1:1). Získali sa spolu 3a a 4r vo forme svetložltého oleja (920 mg, 88 %, d. r.: syn : anti 81 : 19, e. e.: syn: 97 %, anti: 56 %).
Príklad 7
Príprava N-[(25, 3/?)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamidu (3) oxidáciou [(25, 3/?)-4-hydroxy-l-nitro-3-[(pentán-3-yloxy)metyl]-bután-2-yl]acetamidu (13)
K [(25, 37?)-4-hydroxy-l-nitro-3-[(pentán-3-yloxy)metyl]-bután-2-yl]acetamidu 13 (1 g, 3,81 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal Dess-Martin-ov reagent (2,42 g, 5,72 mmol) pri teplote 0 °C pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa miešala 15 hodín pri izbovej teplote. Následne sa pridal 1 M Na2SO3 (10 ml) a
SK 288218 Β6 reakčná zmes sa miešala 15 min. Organická fáza sa oddelila a pretrepala IM roztokom Na2CO3 (10 ml). Po oddelení sa vodná vrstva extrahovala etylacetátom (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (10 ml) a po vysušení bezvodým Na2SO4 a filtrácii sa filtrát zahustil na rotačnej vákuovej odparke. Separáciou chromatografiou (silikagél, etylacetát : hexán = 1 : 2) sa získal N-[(25, 35)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamid 3b (853 mg, 3,27 mmol, 86 %) ako bezfarebný olej.
13b sa pripravil nasledovne:
NaBH4 (2 ekv., 0,819 g) sa pridal k zmesi diastereoizomérov 3r a 4r (11 mmol, 2,863 g) v CH3OH (200 ml) pri izbovej teplote a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 2 hodín. Po ukončení reakcie sa pridal do reakčnej zmesi silikagél (4 g) a rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej vákuovej odparke. Tuhý zvyšok sa chromatografoval (silikagél, etylacetát). Tento čistiaci krok poskytol zmes dvoch diastereoizomérov vo forme svetlohnedého oleja (2,7 g). Zmes alkoholov 13r a 14r sa oddelila pomocou chromatografie (silikagél, etylacetát: hexán =1:2). Táto separácia poskytla racemickú zmes [(25, 35)-4-hydroxy-l-nitro-3-[(pentán-3-yl-oxy)metyl]bután-2-yl]acetamidu a [(25, 35)-4-hydroxy-1 -nitro-3-[(pentán-3-yloxy)metyl]bután-2-yl]acetamidu 13r (1,07 g, 37 %) a racemickú zmes [(25, 35)-4-hydroxy-l-nitro-3-[(pentán-3-yloxy)metyl]bután-2-yljacetamidu a [(25, 35)-4-hydroxy-l-nitro-3-[(pentán-3-yloxy)metyl]bután-2-yl]acetamidu 14r (1,28 mg, 44 %).
Príklad 8
Príprava racemickej zmesi N-[(25, 35)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]-acetamidu a N-[(25, 35)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamidu (4r) oxidáciou racemickej zmesi [(25, 35)-4-hydroxy-1 -nitro-3-[(pentán-3-yloxy)metyl]bután-2-yl]acetamidu a [(25, 35)-4-hydroxy-l-nitro-3-[(pentán-3-yloxy)metyl]-bután-2-yl]acetamidu (14r)
K racemickej zmesi zlúčenín [(25, 3/?)-4-hydroxy-l-nitro-3-[(pentán-3-yloxy)metyl]bután-2-yl]acetamidu a [(25, 35)-4-hydroxy-l-nitro-3-[(pentán-3-yloxy)metyl]-bután-2-yl]acetamidu 14r (0,5 g, 1,9 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pridal Dess-Martin-ov reagent (1,2 g, 2,85 mmol) pri teplote 0 °C pod argónovou atmosférou. Potom sa reakčná zmes miešala 15 hodín pri izbovej teplote. Pridal sa IM Na2SO3 (10 ml) a reakčná zmes sa miešala 15 min. Organická fáza sa oddelila a pretrepala IM roztokom Na2CO3 (10 ml). Po oddelení sa vodná vrstva extrahovala etylacetátom (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (10 ml) a po vysušení bezvodým Na2SO4 a filtrácii sa filtrát zahustil na rotačnej vákuovej odparke. Chromatografiou (silikagél, etylacetát: hexán =1:2), sa získala racemická zmes N-[(25, 35)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamidu a N-[(25, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamidu ako racemická zmes 4r (430 mg, 1,65 mmol, 86 %) ako bezfarebný olej.
Príklad 9
Príprava N-[(2R, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentan-3-yloxy)bután-2-yl]acetamidu (3)
K suspenzii 2,105 g (16,18 mmol) N-(Z)-2-nitroetenylacetamidu v 40 ml chloroformu sa pri teplote 0 °C pridalo 2,317 g (17,80 mmol) pent-3-yloxyacetaldehydu (1,1 eq.) a následne sa pridal roztok 0,527 g (1,618 mmol, 0,1 ekv.) (25)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidínu v 25 ml chloroformu a roztok 0,449 g (3,236 mmol, 0,2 ekv.) kyseliny brómoctovej v 65 ml vody. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C. Po 1 hodine sa pridalo 0,421 g (3,236 mmol) pent-3-y 1-oxyacetaldehydu (0,2 ekv.) a po ďalšej hodine 0,421 g (3,236 mmol) pent-3-yloxyacetaldehydu (90,2 ekv.). Celkove sa reakčná zmes miešala 3,5 hodiny pri 0 °C. Po skončení reakcie sa k reakčnej zmesi pridalo 80 ml nasýteného ochladeného roztoku NH4C1. Po dobrom premiešaní sa chloroformová vrstva oddelila v deliacom lieviku, vodná vrstva sa extrahovala chloroformom (3 x 50 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušili bezvodým Na2SO4. Po vysušení sa roztok zahustil a zvyšok sa separoval chromatograficky (silikagél; etylacetát : i-hexán =1:1). Celkove sa získalo 2,420 g, 57,5 %, svetložltého oleja (d. r.: syn : anti = 4,25 : 1, ee syn: 97 %, 1,956 g (46,5 %) 3b, ee anti (69 %).461 mg (11 %)4r.
Príklad 10
Príprava N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-[(2R, 3S a 2S, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yljacetamidu (18r) a
N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-[(2R, 3R a 2S, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetannidu (19r)
K roztoku 260 mg (0,8 mmol) (25)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidínu v chloroforme (8 ml) sa pridalo 500 mg (2 mmol) N-[(4-metoxyfenyl)metyl]-N-[(E)-2-nitroetenyl]acetamidu a následne 390 mg (3 mmol) 2-(pentán-3-yloxy)acetaldehydu pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa miešala počas 90 hodín pri izbovej teplote, potom sa priamo zahustila na rotačnej vákuovej odparke a podrobila sa chromatografii (silikagél, hexán : etylacetát = 2 : 1). Získalo sa 400 mg (53 %) svetlého oleja ako zmes dvoch diastereoizomérov 18r, 19r (dr =1 : 1,1. ee % = 53 % a 41 %).
SK 288218 Β6 (18r, 19r): 1H NMR (300 MHz, CDC13, u dvoch izomérov, 56H): δ 0,72 - 0,88 (m, 12H), 1,26 - 1,55 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,01 až 3,09 (m, 1H), 3,15 - 3,23 (m, 1 H), 3,81 (s, 6H), 3,90 až 3,93 (m, 1H), 4,25 až 4,64 (m, 5H), 4,76 až 4,84 (m, 5H), 4,94 až 5,01 (m, 1H), 6,89 až 6,93 (m, 4H), 7,12 až 7,19 (m, 4H), 9,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,51 (d, 3,0 Hz, 1H), MS: m /z [M+H+] vypočítané pre: [Ci9H2gN2O6] 381,20, nájdené 381,19
Príklad 11
Príprava N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-[(2R, 3S a 2S, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamidu (18r) a N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-[(2R, 3R a 2S, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-y ljacetamidu (19r)
K (2Ä)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidínu (130 mg, 0,4 mmol) sa pridal chloroform (4 ml), N-[(4-metoxyfenyl)metyl]-N-[(E)-2-nitroetenyl]acetamid (250 mg, 1 mmol), 2-(pentán-3-yloxy)acetaldehyd (195 mg, 1,5 mmol) a kyselina chlóroctová (38 mg, 0,4mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 120 hodín pri izbovej teplote. Potom sa priamo zahustila na rotačnej vákuovej odparke a podrobila sa chromatografii na silikagéli (hexán : etylacetát = 2 : 1). Získalo sa 95 mg (25 %) svetlého oleja ako zmes dvoch diastereoizomérov 18r, 19r (dr = 1 : 1,2. ee = 80 % a 87 %).
Príklad 12
Príprava N-[(2S, 3R a 2R, 3S)-3-(benzyloxy)-l-nitro-4-oxobután-2-yl]acetamidu (21 r) a N-[(2R, 3R a 2S, 3S)-3-(benzyloxy)-l-nitro-4-oxobután-2-yl]acetamidu (22r)
Benzyloxyacetaldehyd (121,2 mg, 0,807 mmol) sa pridal k roztoku N-[(Z)-2-nitroetenyl]acetamidu (70 mg, 0,538 mmol) a (2S-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidínu (17,5 mg, 0,0538 mmol) v dimetylsulfoxide (2 ml) pri izbovej teplote. Následne sa pridala kyselina chlóroctová (10,3 mg, 0,107 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 24 hodín pri izbovej teplote. Roztok sa zriedil vodou (10 ml) a extrahoval EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom NaCl a vysušili sa bezvodým Na2SO4. Chromatografiou (silikagél, EtOAc : n-hexán = 1 : 3 až 1 : 1) sa získal výsledný produkt ako svetlooranžový olej zodpovedajúci zmesi diastereoizomérov 21r a 22r (112 mg, 74 %).
(21r, 22r): 1HNMR: (300 MHz, CDC13, TMS): δ = 9,60 (s, 1H), 9,56 (d, J = 2,5, 1H), 7,36 (m, 5H), 6,02 (m, 1H), 4,80 (d, J = 11,3, 1H), 4,71 (dd, J = 6,7, J = 8,6, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 1,94 (d, J = 8,9, 3H). MS: m/z [M+H+] vypočítané pre [C13Hi6N2O5 +]: 281,11, nájdené: 281,10.
Príklad 13
Príprava N-[(2S, 3R a 2R, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamidu (3r)a
N-[(2S, 3S a 2R, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamidu (4r) s použitím (2S)-2-(metoxymetyljpyroiidínu ako katalyzátora
Kyselina chlóroctová (0,4 ekv., 19 mg) a (2S)-2-(metoxymetyl)pyrolidín (0,1 ekv., 6 mg) v CHC13 (1 ml) sa pridali do suspenzie N-[(Z)-2-nitroetenyl]acetamidu (0,5 mmol, 65 mg) a 1-etylpropyloxyacetaldehydu (1,5 ekv., 130 mg) v zmesi CHC13 (2 ml) a vody (2 ml) pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 48 hodín. Po skončení reakcie sa pridal nasýtený roztok NH4C1 (3 ml) a chloroformová vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala chloroformom (5x2 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili bezvodým Na2SO4 a po odfiltrovaní sa filtrát zahustil na rotačnej vákuovej odparke. Surový produkt sa separoval chromatografiou (silikagél, etylacetát: hexán =1:1). Získal sa svetlohnedý olej ako zmes diastereoizomérov 3r a 4r (40 mg, 30 %, dr: syn : anti 81 : 19, ee: syn·. 46 %, anti: 65 %).
Príklad 14
PrípravaN-[(2S, 3R a2R, 3S)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamidu (3r) a
N-[(2S, 3S a 2R, 3R)-l-nitro-4-oxo-3-(pentán-3-yloxy)bután-2-yl]acetamidu (4r) s použitím (2S)-2-(metoxydifenylmetyl)pyrolidínu ako katalyzátora
Kyselina chlóroctová (0,4 ekv.,19 mg) a (2S)-2-(metoxydifenylmetyl)pyrolidín (0,1 ekv., 13 mg) v CHC13 (1 ml) sa pridali k suspenzii N-[(Z)-2-nitroetenyl]acetamidu (0,5 mol, 65 mg) a 1-etylpropyloxyacetaldehydu (1,5 ekv., 130 mg) v zmesi CHC13 a vody (1 : 1) (4 ml) pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 1,5 hodiny. Po skončení reakcie sa pridal nasýtený roztok NH4C1 (3 ml) a chloroformová vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala chloroformom (5 x 1 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili bezvodým Na2SO4 a po odfiltrovaní sušidla sa filtrát zahustil na rotačnej vákuovej odparke. Surový produkt sa separoval chromatografiou (silikagél, etylacetát : hexán =1:1). Získal sa svetlohnedý olej ako zmes diastereoizomérov 3r a 4r, 100 mg, 76 %, dr: syn: anti 70 : 30, ee: syn'. 86 %, anti'. 77 %).
SK 288218 Β6
Príprava 2-nitroetenylamidov
Príklad 15
Príprava N-[(Z)-2-nitroetenyl]acetamidu
Acetanhydrid (2 ekv, 3,7 ml) sa pridal k roztoku 2-nitroetenylamínu (1,76 g, 20 mmol) v pyridíne (15 ekv., 24 ml) pri 0 - 5 °C počas 5 min. Potom sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote počas 28 hodín. Reakčná zmes sa pridala do vodného roztoku CuSO4 (200 ml) a získaná zmes sa extrahovala éterom (5 x x 80 ml). Organické vrstvy sa vysušili s Na2SO4 a éter sa odparil na rotačnej vákuovej odparke. Po chromatografii (silikagél, etylacetát: hexán = 1 : 1 sa získal N-[(Z)-2-nitroetenyl]acetamid (2216 mg, 85,24 %) ako biele kryštáliky.
T. t.= 117 - 119 °C ‘H NMR, (300 MHz, CDC13) δ 10,6 až 10,2 (bs, 1H), 7,59 (dd, J = 7,0, 12,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H) MS: m/z [M+H+] vypočítané pre: [C4H7N2O3] = 131,11, nájdené: 131,04
Príklad 16
Príprava 2-metyl-N-[(E)-2-nitroetenyl]propánamidu
2-metylpropanoyl-2-metylpropanoát (4 ekv, 11,3 ml) sa pridal k roztoku 2-nitroetenylamínu (1,5 g, 17 mmol) v pyridíne (15 ekv., 20 ml) pri 0 - 5 °C počas 5 min. Potom sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote počas 48 h. Reakčná zmes sa pridala do vodného roztoku CuSO4 (200 ml) a získaná zmes sa extrahovala éterom (5 x 80 ml). Organické vrstvy sa vysušili s Na2SO4 a éter sa odparil na rotačnej vákuovej odparke. Po chromatografii (silikagél, etylacetát: hexán = 1 : 1) sa získal 2-metyl-N-[(E)-2-nitroetenyl]propánamid (2330 mg, 86 %) ako svetložlté kryštáliky s 1.1. 92 - 94 °C.
1HNMR, (300 MHz, CDC13) δ 8,40 (dd, J = 11,1, 12,1 Hz, 1 H), 7,72 až 7,55 (bs, 1H), 7,42 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,56 (trans J = 6,9 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), MS: m/z [M+H'J vypočítané pre : [C6HnN2O3] = = 157,06, nájdené: 157,05
Príklad 17
Príprava 2,2-dimetyl-N-[(Z)-2-nitroetenyl]propánamidu
Trietylamín (3 ekv., 3,7 ml) a pivaloylchlorid (1,1 ekv., 1,64 ml) sa pridali do roztoku 2-nitroetenylamínu (1000 mg, 12 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) pri 0 - 5 °C počas 2 min. Potom sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote 23 hodín. Po skončení reakcie sa pridal do reakčnej zmesi silikagél (6 g) a rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej vákuovej odparke. Získaný tuhý zvyšok sa podrobil chromatografii (silikagél, etylacetát : : hexán =1:4). Získal sa svetložltý olej 2,2-dimetyl-N-[(Z,E)-2-nitroetenyl]propánamidu (1510 mg, 73 %). *H NMR, (300 MHz, CDC13) (Z : E = 2 : 1), δ 10,95 až 10,75 (bs, 1H, (Z)), 8,41 (dd, J = 10,9, 12,1 Hz, 1H, (E)), 7,82 až 7,72 (bs, 1H, (E)), 7,63 (dd, J = 6,8 a 11,9 Hz, 1H, (Z)), 7,45 (d, J = 12,1 Hz, 1H, (E)), 6,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H, (Z)), 1,32 (s, 9H, (Z)), 1,29 (s , 9H, (E)), MS: m/z [M-HJ vypočítané pre: [C7H13N2O3] = = 171,07, nájdené: 171,07
Príklad 18
Príprava N-[(E)-2-nitroetenyl]-N-(prop-2-en- l-yl)acetamidu
1. stupeň:
Príprava N-[(Z)-2-nitroetenyl]-N-(prop-2-en-l-yl)amínu
Alylamín (2 ekv., 1750 mg) sa pridal do roztoku 2-nitroetenyl-N-metylanilínu (2500 mg, 15,3 mmol) v CHC13 (50 ml) pri 5 °C. Zmes sa nechala stáť cez noc v chladničke. Rozpúšťadlo sa potom odparilo na rotačnej vákuovej odparke a zvyšok sa podrobil chromatografii (silikagél, etylacetát : hexán =1:3). Získal sa svetložltý olej N-[(Z)-2-nitroetenyl]-N-(prop-2-en-l-yl)amínu (960 mg, 59 %).
*H NMR, (300 MHz, CDC13) δ 9,3 až 8,9 (bd, 1H), 6,71 (dd, J = 5,8, 13,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,89 (tdd, J = 5,4, 10,1, 17,1 Hz, 1H), 5,34 až 5,27 (m, 2H), 3,96 (tt, J =1,5, 5,5 Hz, 2H)
2. stupeň
Acetanhydrid (4 ekv., 3,3 ml) sa pridal k roztoku N-[(Z)-2-nitroetenyl]-N-(prop-2-en-l-yl)amínu (1,5 g, 7,5 mmol) v pyridíne (15 ekv., 14 ml) pri 0 - 5 °C počas 5 min. Potom sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote počas 48 hodín. Reakčná zmes sa pridala do vodného roztoku CuSO4 (150 ml) a získaná zmes sa extrahovala éterom (5 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili Na2SO4, éter sa odparil na rotačnej vákuovej odparke. Po chromatografii (silikagél, etylacetát: hexán = 1 : 3) sa získal N-[(Z)-2-nitroetenyl]-N-(prop2-en-l-yl)acetamid (1155 mg, 91 %) ako svetložltý olej.
'H NMR, (300 MHz, CDC13) δ 8,75 až 8,55 (bd, 1H), 6,93 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 5,79 až 5,67 (m, 1H), 5,31 (td, J = 1,4, 10,5 Hz, 1H), 5,21 až 5,15 (m, 1H), 4,27 až 4,24 (m, 2H), 2,42 (s, 3H)
Príklad 19
N-[(4-metoxyfenyl)metyl]-N-[(E)-2-nitroetenyl]acetamid
Stupeň 1:
Príprava [(4-metoxyfenyl)metyl][(Z)-2-nitroetenyl]amínu
K roztoku 890 mg (5 mmol) N-metyl-N-(2-nitroetenyl)anilínu v 40 ml chloroformu sa pridal 4-metoxybenzylamín (1715 mg, 12,5 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej vákuovej odparke a zvyšok sa podrobil chromatografii (silikagél, etylacetát: hexán = 2:3). Získalo sa 760mg N-[(4-metoxyfenyl)metyl]-N-[(E)-2-nitroetenyl]acetamidu ako svetložltá tuhá látka.
‘H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 4,46 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 5,9Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 13,9 Hz, 5,9 Hz), 6,89 až 6,94 (m, 2H), 7,17 - 7,22 (m, 2H), 9,28 (bs, 1H), MS: m/z [M+H+] vypočítané pre Ci0H12N2O3 = 209,09, nájdené: 209,08.
Stupeň 2:
K [(4-metoxyfenyl)metyl][(E)-2-nitroetenyl]amínu (19,2 mmol, 4000 mg) rozpusteného v 70 ml pyridínu sa pridalo 2350 mg (23 mmol) acetanhydridu pri 0 °C počas 15 minút. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 16 hodín. Táto zmes sa potom vliala do vody (500 ml) a zmes sa extrahovala 3 x 100 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, rozpúšťadlo sa odparilo na rotačnej vákuovej odparke a zvyšok (4,25 g) sa prečistil chromatografiou (silikagél, etylacetát : hexán = 2:3). Získalo sa 4000 mg N-[(4-metoxyfenyl)metyl]-N-[(E)-2-nitroetenyl] acetamidu ako žltá tuhá látka.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,48 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 6,87 - 6,91 (m, 3 h), 7,06 - 7,11 (m, 2H), 8,66 (bs, 1H). Pre Ci2H14N2O4 vypočítané pre: 57,59 % C, 5,64 % H, 11,19 % N, nájdené: 57,83 % C, 5,74% N, 11,43% N
Príklad 20
Príprava (Z)-N-benzyl-N-(2-nitrovinyl)acetamidu
K suspenzii 2-nitroetenylbenzylamínu (30 mmol) v CH2Cl2(100 ml) sa pridal dimetylaminopyridín (6 mmol), trietylamín (30 mmol) a acetanhydrid (36 mmol) pri 0 °C. Reakčná zmes sa potom nechala samovoľne zohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa 3 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridala voda a organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala CH2C12. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom NaCI a vysušili sa nad Na2SO4. Po odparení rozpúšťadla za vákua sa zvyšok prečistil chromatografiou na silikagéli. Získala sa žltá tuhá látka (Z)-N-benzyl-N-(2-nitrovinyl)acetamid (74 %).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,68 (br, 1H), 7,18 až 7,38 (m, 5 H), 6,84 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,86 (s, 2H), 2,49 (s, 3H).

Claims (11)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Spôsob prípravy l-nitro-4-oxobutanylamidov všeobecného vzorca (la) a (Ib) alebo ich opačných enantiomérov, kde R1 je H, alyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl s počtom atómov uhlíka až do 24 alebo je rovnaký ako R2 alebo R3 a R2, R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkyl, cykloalkyl alkylfenyl, fenylalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, alkoxyfenylalkyl s počtom atómov uhlíka až do 24, vyznačujúci sa tým, že aldehydy všeobecného vzorca (II), R2'°^^o (II)
SK 288218 Β6 sa nechajú reagovať s 2-nitroetenylamidmi všeobecného vzorca (Illa) a/alebo (Illb),
R3 n^S5^NO2
R1
O
R1 NO2 (Hla) (Illb), kde Rl je H, alyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl s počtom atómov uhlíka až do 24 alebo je rovnaký ako R2 alebo R3 a R2, R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkyl, cykloalkyl alkylfenyl, fenylalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, alkoxyfenylalkyl s počtom atómov uhlíka až do 24, v prítomnosti organických katalyzátorov a kokatalyzátorov v organickom rozpúšťadle, vode, roztoku anorganických solí vo vode alebo zmesi organických rozpúšťadiel a vody alebo zmesi roztokov anorganických solí vo vode a organických rozpúšťadiel pri teplote -20 až 50 °C.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že organickým katalyzátorom je pyrolidínový derivát všeobecného vzorca (IV) a (V), (IV) (V), kde R6 je fenyl alebo substituovaný fenyl, R5 je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trimetylsilyl.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že organickým katalyzátorom je (2S)-2-(difenyl[(trimetyIsilyl)oxy]metyl)pyrolidín alebo (2Ä)-2-(difenyl[(trimetylsilyl)oxy]metyl)pyrolidín.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že kokatalyzátormi sú karboxylové kyseliny s 1 až 12 atómami uhlíka alebo halogénom substituované karboxylové kyseliny, aromatické kyseliny, fenylalkánové karboxylové kyseliny, cykloalkánkarboxylové kyseliny s 6 až 12 atómami uhlíka alebo niektoré iné organické kyseliny s 1 až 12 atómami uhlíka.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že kokatalyzátorom je kyselina chlóroctová.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlami sú organické rozpúšťadlá, voda, voda s obsahom anorganických solí alebo zmesi organických rozpúšťadiel s vodou alebo s roztokom anorganických solí vo vode.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlami sú alkoholy s 1 až 5 atómami uhlíka, voda, zmes vody s dichlórmetánom alebo chloroformom alebo roztoku anorganických solí vo vode s dichlórmetánom alebo chloroformom.
8. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa tým, že teplota je v rozpätí-15 až 25 °C.
9. 2-nitroetenylamidy všeobecného vzorca (Illa) a (Illb)
R3 n^/NO2 t
R1
R1 NO2 (Hla) (IHb), kde Rl je H, alyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl s počtom atómov uhlíka až do 24 alebo je rovnaký ako R3 a R3 je alkyl, cykloalkyl, fenyl, alebo alkylfenyl, substituovaný fenyl, alkoxyfenylalkyl s počtom atómov uhlíka až do 24.
10. Zlúčeniny podľa nároku 9, vyznačujúce sa tým, žeRljeHaR3je metyl.
11. Spôsob prípravy 2-nitroetenylamidov všeobecného vzorca (Illa) a (Illb) podľa nároku 9,
R3^N'^'N°2
R1 (Hla)
R1 N02 (Illb) alebo ich zmesí, kde Rl je H, alyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl s počtom atómov uhlíka až do 24, R3 je alkyl, cykloalkyl, fenyl alebo alkylfenyl, substituovaný fenyl, alkoxyfenylalkyl s počtom atómov uhlíka až do 24, vyznačujúci sa tým, že sa 2-nitroetenylamín všeobecného vzorca (Via) a/alebo (VIb)
R1„ x'^.NOj H (Via) (VIb), kde Rl je H, alyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl s 1 až 24 atómami uhlíka nechá reagovať s príslušnými karboxylovými kyselinami alebo ich derivátmi s 1 až 12 atómami uhlíka.
SK5013-2010A 2010-05-05 2010-05-05 Spôsob prípravy 1-nitro-4-oxobutanylamidov a ich opačných enantiomérov SK288218B6 (sk)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5013-2010A SK288218B6 (sk) 2010-05-05 2010-05-05 Spôsob prípravy 1-nitro-4-oxobutanylamidov a ich opačných enantiomérov
EP11164806.9A EP2385034B1 (en) 2010-05-05 2011-05-04 Process for the preparation of 1-nitro-4-oxobutanylamides

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5013-2010A SK288218B6 (sk) 2010-05-05 2010-05-05 Spôsob prípravy 1-nitro-4-oxobutanylamidov a ich opačných enantiomérov

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50132010A3 SK50132010A3 (sk) 2011-12-05
SK288218B6 true SK288218B6 (sk) 2014-08-05

Family

ID=44117687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5013-2010A SK288218B6 (sk) 2010-05-05 2010-05-05 Spôsob prípravy 1-nitro-4-oxobutanylamidov a ich opačných enantiomérov

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP2385034B1 (sk)
SK (1) SK288218B6 (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107304171A (zh) * 2017-05-05 2017-10-31 杭州师范大学 一种奥司他韦的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU738577C (en) 1996-08-23 2002-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
CN101735140A (zh) * 2009-12-23 2010-06-16 中国科学院上海有机化学研究所 手性胺基化合物、合成方法及其抗流感药物达菲中间体的用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP2385034A3 (en) 2012-07-18
EP2385034B1 (en) 2015-12-02
SK50132010A3 (sk) 2011-12-05
EP2385034A2 (en) 2011-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2664643C2 (ru) Способ получения n-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксо-3,5-дигидро-1,4-бензотиазепин-4ил)-6-метил-хиназолин-4-амина
SK280939B6 (sk) Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu
CA2640041C (fr) Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates
Qiao et al. Chiral GAP catalysts of phosphonylated imidazolidinones and their applications in asymmetric Diels–Alder and Friedel–Crafts reactions
Yanagisawa et al. Enantioselective protonation of prochiral enolates with chiral imides
JP2016164143A (ja) Ｈｃｖの大環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体
SK288218B6 (sk) Spôsob prípravy 1-nitro-4-oxobutanylamidov a ich opačných enantiomérov
JP2011236212A (ja) スタチンの調製方法
CN111875514A (zh) 一种制备正壬酸香草酰胺的方法
WO2008103016A1 (en) Atorvastatin intermediates and method for producing the same
KR100481570B1 (ko) 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체
Szakonyi et al. Mild and efficient ring opening of monoterpene-fused β-lactam enantiomers. Synthesis of novel β-amino acid derivatives
IL275731A (en) Methods for making jasmine compounds
SK20192000A3 (sk) Soli n-terc-butylhydroxylamínu
EP1735297B1 (fr) Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines
WO2011060624A1 (en) Process for preparing 2-methyl-4-amino-5-cyanopyrimidine
Rosini et al. Acid promoted CIDT for the deracemization of dihydrocinnamic aldehydes with Betti's base
JP3855295B2 (ja) ビスオキサゾリン類の製造方法
JP7436689B2 (ja) γ－アミノ酪酸及びその類似体の製造方法
JP2012184229A (ja) ランジオロールのエナンチオ選択的合成のためのプロセス
Tymtsunik et al. Synthesis of racemic and enantiopure 3, 4-methanonipecotic acid
FR2883874A1 (fr) PROCEDE DE SYNTHESE DE L'ACIDE (2S,3aS, 7aS)-PERHYDROINDOLE- 2 CARBOXYLIQUE ET DE SES ESTHERS
KR101621754B1 (ko) 잔테이트 화합물을 이용한 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법
EP2152680B1 (fr) Procede de preparation de n-carboxyanhydride enantiomeriquement enrichi
AU2005273649B2 (en) Enantioselective synthesis of 13-oxotricyclo[8.2.1.0 3,8]trideca-3(8),4,6-triene-5-carboxylates

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20180505