KR20200082952A - 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법 및 이를 위한 금속 착체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법 및 이를 위한 신규 금속 착체에 관한 것으로, 본 발명의 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법은 키랄 에틸렌디아민 리간드를 포함하는 금속 착체를 촉매로 이용한 온화한 조건 하 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 우수한 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법 및 이를 위한 신규 금속 착체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 키랄 에틸렌디아민 리간드를 포함하는 금속 착체를 촉매로 이용하여 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 키랄 감마-락탐 화합물을 우수한 거울상이성질선택성으로 효율적으로 제조하는 방법 및 이를 위한 신규 금속 착체에 관한 것이다.
키랄(chiral) 화합물은 특정 광학 활성을 갖는 화합물로서, 제약업계 및 정밀화학 분야에서 이용되는 중요한 화합물이며, 전 세계 의약품 시장에서 차지하는 비중이 날로 증가하는 추세에 있는 매우 중요한 화합물이다.
키랄 사이클릭 아미드(chiral cyclic amide)는 다양한 생물학적 활성을 나타내는 중요한 분자 골격이다. 대부분의 항생제에 존재하는 β-락탐과 더불어, γ-키랄 중심을 갖는 5원 락탐은 천연물 및 항암제를 포함한 효과적인 임상 약물 모두에서 기능적 핵심 코어로서 지속적으로 인식되고 있다. 또한, 키랄 감마-락탐 화합물에 대한 수요 역시 지속적으로 증가하고 있는 추세이다.
이러한 구조적 기본단위를 구성하기 위한 효율적이고 선택적인 방법을 개발하기 위한 수많은 연구에도 불구하고, 키랄성 결합(chirality bond)을 형성하기 위한 합성 연구는 찾아보기 어려웠다.
최근에 이르러서야, 키랄 중심의 직접적인 형성을 위한 다수의 비대칭 합성법(asymmetric synthesis)이 개발되었다. 대표적인 예로는 알릴 알콜의 거울상이성질선택적 고리화(enantioselective cyclization), 불포화 락탐의 수소화 및 N-피리딜 락탐의 C-H 활성화 등이 있다. 그러나 종래 합성법들은 모두 기질에 여러 작용기를 미리 도입시켜야만 하기 때문에, 촉매화학에서 가장 중요하게 주장하는 반응 내의 원자 경제성(atom economy) 및 비용 효율성 측면에서 비효율적이다.
한편, 지난 20년 동안 많은 연구 그룹에서 C-H 아미드화(C-H amidation) 반응을 통해 설파미데이트(sulfamidate), 설폰아미드(sulfonamide) 및 카바메이트(carbamate)와 같은 키랄 아자시클릭(azacyclic) 화합물의 합성법을 보고했다.
Che 그룹에 의하여 키랄 포피린을 갖는 루테늄 촉매가 키랄 설파미데이트의 거울상이성질선택적 합성을 가능케 함이 처음으로 발견되었다. 이 후, 아미노산 또는 카복사미데이트-기반 리간드, 루테늄-옥사졸린, 이리듐-금속살렌 착체, 및 금속효소(metalloenzyme)를 가진 디로듐(dirhodium) 착체를 포함하는 키랄 촉매가 보고되었다.
그러나, 이미노아이오디난(iminoiodinane) 및 유기 아자이드와 같은 관련 나이트렌(nitrene) 전구체의 용이한 접근성과 견고성, 및 반응성이 높은 금속-나이트레노이드(metal-nitrenoid) 중간체로부터 부반응 경로의 부재로 인하여, 설포닐- 또는 카바메이트-기반의 기질에 대한 고리화에 대부분 한정되어 있었다.
반면, 키랄 락탐, 특히 키랄 감마-락탐 화합물을 합성하기 위한 카복사미드의 비대칭 C-H 아미드화는 견고하지만 반응성이 뛰어난 카보닐나이트렌 전구체의 미개발 및 핵심 금속-나이트레노이드 중간체의 이소시아네이트로의 원치않는 분해로 인하여 아직까지 찾아보기 어렵다.
또한, 키랄 감마-락탐 화합물을 제조할 수 있는 금속 촉매에 대한 연구 역시 아직은 미비한 실정이다.
따라서, 의약 및 화학분야에서 매우 중요한 핵심 중간체인 키랄 감마-락탐 화합물을 자연계에 풍부한 탄화수소 화합물로부터 높은 선택성 및 수율로 효율적으로 제조하는 방법의 개발이 절실히 요구되고 있다.
Org. Lett. 14, 608-611 (2012)
Org. Lett. 19, 1144-1147 (2017)
Chem. Comm. 51, 16660-16663 (2015)
Angew. Chem. Int. Ed. 41, 3465-3468 (2002)
Angew. Chem. Int. Ed. 47, 6825-6828 (2008)
J. Am. Chem. Soc. 139, 1750-1753 (2017)
Org. Lett. 8, 5013-5016 (2006)
이에 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하고자 노력하던 중, 견고하면서 반응성이 뛰어난 카보닐나이트렌 전구체로 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물을 사용하고, 특정 작용기를 가지는 키랄 에틸렌디아민 리간드를 포함하는 금속 착체를 촉매로 사용하는 경우 온화한 조건 하에서 비대칭 C-H 아미드화를 통해 중간체인 금속-카보닐나이트렌을 안정화시켜 부산물의 형성을 억제하여 우수한 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물이 제조됨을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 다양한 천연물, 의약품의 제조를 위한 중간체로 유용하게 이용될 수 있는 키랄 감마-락탐 화합물을 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 키랄 감마-락탐 화합물을 제조하기 위한 촉매로, 신규 금속 착체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상술한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 금속 착체 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 프로키랄(prochiral) 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물을 아미드화하여 하기 화학식 3으로 표시되는 키랄(chiral) 감마-락탐 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
M은 이리듐(III), 로듐(III) 또는 코발트(III)이며;
X1는 할로겐이며;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R6은 -C(=O)-Ra 또는 -S(=O)2-Rb이며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -NRcRd이며, 상기 Ra 및 Rb의 알킬, 알콕시, 아릴 및 아릴옥시는 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 니트로 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이거나, 상기 R7과 R8은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 상기 R7 및 R8의 알킬 및 아릴은 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 니트로 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.)
[화학식 2]
[화학식 3]
(상기 화학식 2 및 3에서,
R21은 C1-C20알킬, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, 시아노, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이고, 상기 R23의 알킬은 C6-C20아릴 또는 프탈이미도로 더 치환될 수 있고;
상기 R21 내지 R23은 인접한 치환기와 연결되어 고리를 형성할 수 있다.)
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1에서 R7과 R8은 C3-C7알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 금속 착체는 하기 화학식 1-1로 표시되는 금속 착체일 수 있다.
[화학식 1-1]
(상기 화학식 1-1에서,
X1는 할로겐이며;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R9는 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이며, 상기 R9의 아릴은 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 C6-C20아릴이거나, 상기 R7과 R8은 C3-C7알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있으며, 상기 R7 및 R8의 아릴은 C1-C20알킬 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.)
일 실시예에 있어서, 상기 금속 착체는 하기 화학식 1-2로 표시되는 금속 착체일 수 있다.
[화학식 1-2]
(상기 화학식 1-2에서,
X1는 할로겐이며;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
R9는 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이며, 상기 R9의 아릴은 C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시 및 할로C1-C10알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R10 및 R11는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.)
일 실시예에 있어서, 상기 금속 착체는 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물 1몰에 대하여 0.01 내지 0.1몰로 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 염기는 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물 1몰에 대하여 0.01 내지 0.1몰로 사용될 수 있다. 일 예로, 상기 염기는 NaBArF 4 (Sodium tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]borate), AgSbF6 (Silver hexafluoroantimonate(V)), AgNTf2 (Silver bis(trifluoromethanesulfonyl)imide), AgBF4 (Silver tetrafluoroborate), AgPF6 (Silver hexafluorophosphate), AgOTf Silver trifluoromethanesulfonate), AgOAc (Silver acetate) 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 아미드화는 20 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-1의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-1의 키랄 감마-락탐 화합물일 수 있다.
[화학식 2-1]
[화학식 3-1]
(상기 화학식 2-1 및 3-1에서,
R21은 C1-C20알킬, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, 시아노, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.)
일 실시예에 있어서, 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-2의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-2의 키랄 감마-락탐 화합물일 수 있다.
[화학식 2-2]
[화학식 3-2]
일 실시예에 있어서, 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-3의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-3의 키랄 감마-락탐 화합물일 수 있다.
[화학식 2-3]
[화학식 3-3]
(상기 화학식 2-3 및 3-3에서,
R21은 C1-C20알킬, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, 시아노, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R22a은 C6-C20아릴이다.)
일 실시예에 있어서, 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-4의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-4의 키랄 감마-락탐 화합물일 수 있다.
[화학식 2-4]
[화학식 3-4]
(상기 화학식 2-4 및 3-4에서,
L1은 융합고리를 포함하거나 포함하지 않는 C3-C7알킬렌이고;
R23은 수소 또는 C1-C20알킬이고, 상기 R23의 알킬은 C6-C20아릴 또는 프탈이미도로 더 치환될 수 있다.)
또한, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 금속 착체를 제공한다.
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서,
X2는 할로겐이며;
R31 내지 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R36는 C1-C20알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된C6-C20아릴, 또는 C1-C20알킬이 치환된 C6-C20아릴이며;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 C6-C20아릴이며, 상기 R37 및 R38의 아릴은 C1-C20알킬 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
단, R36이 C1-C20알킬이 치환된 C6-C20아릴인 경우 R37 및 R38은 C1-C20알킬 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C6-C20아릴이다.)
일 실시예에 있어서, 상기 금속 착체는 하기 화학식 4-1로 표시될 수 있다.
[화학식 4-1]
(상기 화학식 4-1에서,
X2는 할로겐이며;
R31 내지 R35는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
R36는 C1-C10알콕시가 치환된 C6-C12아릴 또는 할로겐이 치환된 C6-C12아릴이다.)
일 실시예에 있어서, 상기 금속 착체는 하기 화학식 4-2로 표시될 수 있다.
[화학식 4-2]
(상기 화학식 4-2에서,
X2는 할로겐이며;
R31 내지 R35는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
R36는 C1-C10알킬이 치환된 C6-C12아릴이며;
R39 및 R40는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
e 및 f는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.)
일 실시예에 있어서, 상기 금속 착체는 하기 구조에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법은 온화한 조건 하에서 키랄 에틸렌디아민 리간드를 포함하는 금속 착체를 촉매로 사용하여 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 우수한 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 짧은 단계로 효율적으로 합성할 수 있으며, 키랄 감마-락탐 화합물의 대량생산이 가능케하여 상업적으로 이용가능성이 높다.
또한, 본 발명의 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법은 키랄 에틸렌디아민 리간드를 도입한 금속 착체를 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물의 아미드화 반응의 촉매로 채용함으로써 아미드화 반응 중 생성되는 중간체인 카보닐나이트렌(carbonylnitrene)의 분해 및 이로 인한 부산물인 이소시아네이트(isocyanate)의 형성을 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키랄 감마-락탐 화합물은 다양한 천연물, 의약품 등의 다양한 분야의 중간체 및 합성단위체로 매우 유용하게 적용할 수 있다.
또한, 본 발명의 금속 착체는 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 키랄 감마-락탐 화합물을 제조하기 위한 촉매로 매우 유용하다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서 내 용어 “알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알킬은 1 내지 20개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 알킬은 1 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 “알콕시”는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 방향족 고리 1가의 유기 라디칼을 의미하는 것으로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함할 수 있으며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함할 수 있다. 고리 원자로 6 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소원자를 가질 수 있다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 “아릴옥시”는 -O-아릴 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘아릴’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴옥시 라디칼의 예는 페녹시, 나프톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서 내 용어 “할로알킬”은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 퍼플루오로에틸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 “시클로알킬”은 하나 이상의 고리로 구성된 비방향족 카보사이클릭 1가 라디칼로, 포화 또는 불포화된 단일고리, 다중고리 또는 스피로고리 형태를 모두 포함할 수 있다. 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노보닐(norbornyl), 바이시클로[3.1.0]헥실(bicyclo[3.1.0]hexyl), 바이시클로[4.1.0]헵틸(bicyclo[4.1.0]heptyl), 바이시클로[2.2.1]헵틸(bicyclo[2.2.1]heptyl), 아다만틸(adamantly), 데칼리닐(decalinyl) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 “알케닐”은 두 개 이상의 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 탄화수소 1가 라디칼로, 부분적으로 포화될 수 있다. 구체적으로 에테닐, 프로펜일, 프로프-1-엔-2일, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 이소프레닐, 제라닐(geranyl), 5-테트라데세닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 “알키닐”은 두 개 이상의 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 탄화수소 1가 라디칼로, 부분적으로 포화될 수 있다. 구체적으로 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 부티닐(butynyl) 1,3-부타디이닐(1,3-Butadiynyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서 내 용어 “알킬렌”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 2가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 2가 기를 의미하는 것으로, 구체적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 옥틸렌, 노닐렌 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법 및 이를 위한 신규 금속 착체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 키랄 에틸렌디아민 리간드를 포함하는 금속 착체를 촉매로 이용하여 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 우수한 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 효율적으로 제조하는 방법 및 이를 위한 신규 금속 착체에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 금속 착체 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 프로키랄(prochiral) 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물을 아미드화하여 하기 화학식 3으로 표시되는 키랄(chiral) 감마-락탐 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
M은 이리듐(III), 로듐(III) 또는 코발트(III)이며;
X1는 할로겐이며;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R6은 -C(=O)-Ra 또는 -S(=O)2-Rb이며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -NRcRd이며, 상기 Ra 및 Rb의 알킬, 알콕시, 아릴 및 아릴옥시는 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 니트로 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이거나, 상기 R7과 R8은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 상기 R7 및 R8의 알킬 및 아릴은 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 니트로 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.)
[화학식 2]
[화학식 3]
(상기 화학식 2 및 3에서,
R21은 C1-C20알킬, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, 시아노, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이고, 상기 R23의 알킬은 C6-C20아릴 또는 프탈이미도로 더 치환될 수 있고;
상기 R21 내지 R23은 인접한 치환기와 연결되어 고리를 형성할 수 있다.)
본 발명의 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법은 종래의 촉매와는 상이한 리간드, 즉 키랄 에틸렌디아민 리간드를 도입한 금속 착체를 촉매로 채용하여 온화한 조건 하에서 프로키랄(prochiral) 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물의 탄소-수소 결합을 탄소-질소 결합으로 바꾸는 질소화 반응, 즉 아미드화를 통해 높은 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 키랄 에틸렌디아민 리간드를 도입한 금속 착체를 프로키랄(prochiral) 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물의 아미드화 반응의 촉매로 채용함으로써 아미드화 반응 중 생성되는 중간체인 카보닐나이트렌(carbonylnitrene)의 분해 및 이로 인한 부산물인 이소시아네이트(isocyanate)의 형성을 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법에서 촉매로 사용되는 상기 금속 착체는 종래의 촉매와는 상이한 리간드, 즉 키랄 에틸렌디아민 리간드를 도입함으로써 종래의 촉매와 대비하여 촉매활성이 우수하며, 거울상이성질선택성 또한 현저하게 향상되어 프로키랄(prochiral) 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 키랄 감마-락탐 화합물을 높은 선택성 및 수율로 용이하게 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명의 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법에 따르면, 상기 금속 착체를 촉매로 하여 온화한 조건 하에서 프로키랄(prochiral) 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물을 아미드화 반응시킴으로서 다양한 분야의 원료물질, 중간체 등으로 매우 유용하게 사용되는 키랄 감마-락탐 화합물의 대량생산이 가능케하는 장점을 가진다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 금속 착체는 이리듐(III) 착체일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 금속 착체에서, R7과 R8은 C3-C7알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 금속 착체에서, R21 내지 R23은 서로 연결되어 융합 고리를 형성할 수 있으며, 형성된 융합 고리의 일 예로는 아다만탄 등이 있다.
향상된 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 제조하기 위한 측면에서, 상기 금속 착체는 하기 화학식 1-1로 표시되는 금속 착체일 수 있다.
[화학식 1-1]
(상기 화학식 1-1에서,
X1는 할로겐이며;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R9는 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이며, 상기 R9의 아릴은 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 C6-C20아릴이거나, 상기 R7과 R8은 C3-C7알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있으며, 상기 R7 및 R8의 아릴은 C1-C20알킬 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.)
높은 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 제조함과 동시에 부산물의 형성을 효과적으로 억제하기 위한 측면에서, 상기 금속 착체는 하기 화학식 1-2로 표시되는 금속 착체일 수 있다.
[화학식 1-2]
(상기 화학식 1-2에서,
X1는 할로겐이며;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
R9는 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이며, 상기 R9의 아릴은 C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시 및 할로C1-C10알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R10 및 R11는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.)
높은 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 고수율로 제조함과 동시에 부산물의 형성을 효과적으로 억제하기 위한 측면에서, 상기 화학식 1-2의 금속 착체에서 X1는 할로겐이며; R1 내지 R5는 각각 독립적으로 C1-C7알킬이며; R9는 C1-C7알킬C6-C12아릴이며; R10 및 R11는 각각 독립적으로 C1-C7알킬이며; c 및 d는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수, 보다 바람직하게는 1 내지 3의 정수일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 금속 착체는 하기 구조로 예시될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에 있어서, 상기 염기의 사용량은 특별히 제한되지는 않으나, 부산물의 형성을 억제하는 측면에서 바람직하게는 상기 염기를 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물 1몰에 대하여 0.01 내지 0.1몰, 보다 바람직하게는 0.04 내지 0.1몰로 사용할 수 있으며, 상기 범위로 염기를 사용하는 경우 부산물의 형성을 현저하게 억제할 수 있다.
상기 염기의 구체적인 예로는 NaBArF 4 (Sodium tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]borate), AgSbF6 (Silver hexafluoroantimonate(V)), AgNTf2 (Silver bis(trifluoromethanesulfonyl)imide), AgBF4 (Silver tetrafluoroborate), AgPF6 (Silver hexafluorophosphate), AgOTf Silver trifluoromethanesulfonate), AgOAc (Silver acetate) 등이 있으며, 이들 단독 또는 둘 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 염기는 바람직하게 NaBArF 4, AgSbF6, AgNTf2 및 AgBF4 에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 NaBArF 4 및 AgNTf2 에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 금속 착체는 아미드화 반응의 촉매로 사용되며, 사용량은 특별히 제한되지는 않으나, 바람직하게는 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물 1몰에 대하여 0.01 내지 0.1몰, 보다 바람직하게는 0.004 내지 0.1 몰로 사용될 수 있다. 상기 범위로 금속 착체를 사용하는 경우 보다 높은 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 제조할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 염기 및 금속 착체는 높은 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 제조함과 동시에 부산물의 형성을 효과적으로 억제하기 위한 측면에서 동량으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 아미드화 반응은 온화한 조건 하에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 60℃, 보다 바람직하게는 30 내지 50℃에서 수행될 수 있다. 상기 아미드화 반응의 반응시간은 반응물질, 반응물질의 양, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, 특별히 제한되지는 않는다.
일 실시예에 있어서, 상기 아미드화 반응은 유기용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질들과 반응하지 않는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 일예로, 상기 유기용매로 다이클로로메탄 (dichloromethane), 다이클로로에탄 (dichloroethane), 테트라클로로에탄 (tetrachloroethane), 아세토나이트릴 (acetonitrile), 니트로메탄 (nitromethane), 톨루엔 (toluene), 벤젠 (benzene) 등을 단독 또는 둘 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려하여 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 및 테트라클로로에탄으로부터 선택된 하나 이상을 아미드화 반응 용매로 사용할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 본 발명에 의해 제조된 키랄 감마-락탐 화합물은 80:20 내지 >99:1의 거울상이성질체 비(enantiomeric ratio, er) 값을 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-1의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 이로부터 제조된 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-1의 키랄 감마-락탐 화합물일 수 있다.
[화학식 2-1]
[화학식 3-1]
(상기 화학식 2-1 및 3-1에서,
R21은 C1-C20알킬, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, 시아노, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.)
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2-1 및 3-1에서, R21은 C1-C20알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.)
구체적으로, 상기 화학식 2-1의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 구조로 예시될 수 있다.
또한, 상기 화학식 2-1의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 제조된 상기 화학식 3-1의 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 구조로 예시될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-2의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-2의 키랄 감마-락탐 화합물일 수 있다.
[화학식 2-2]
[화학식 3-2]
일 실시예에 있어서, 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-3의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-3의 키랄 감마-락탐 화합물일 수 있다.
[화학식 2-3]
[화학식 3-3]
(상기 화학식 2-3 및 3-3에서,
R21은 C1-C20알킬, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, 시아노, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R22a은 C6-C20아릴이다.)
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2-3 및 3-3에서, R21은 C1-C20알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며; R22a은 C6-C20아릴일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 2-3의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 구조로 예시될 수 있다.
또한, 상기 화학식 2-3의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 제조된 상기 화학식 3-3의 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 구조로 예시될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-4의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-4의 키랄 감마-락탐 화합물일 수 있다.
[화학식 2-4]
[화학식 3-4]
(상기 화학식 2-4 및 3-4에서,
L1은 융합고리를 포함하거나 포함하지 않는 C3-C7알킬렌이고;
R23은 수소 또는 C1-C20알킬이고, 상기 R23의 알킬은 C6-C20아릴 또는 프탈이미도로 더 치환될 수 있다.)
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2-4 및 3-4에서, L1은 융합고리를 포함하거나 포함하지 않는 C3-C5알킬렌, 구체적으로는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이고; R23은 수소 또는 프탈이미도로 치환된 C1-C20알킬일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 2-4의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 구조로 예시될 수 있다.
또한, 상기 화학식 2-4의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 제조된 상기 화학식 3-4의 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 구조로 예시될 수 있다.
본 발명의 키랄 감마-락탐 화합물을 제조하는 방법은 매우 온화한 조건에서 특정 작용기를 가지는 키랄 에틸렌디아민 리간드, 즉 한쪽 말단 아민은 아미노 기로 존재하고, 다른 쪽 말단 아민은 금속(III)과 결합하되 카보닐 또는 설포닐 작용기가 결합되며, 에틸렌을 구성하는 탄소 원자는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이나 아릴 기가 결합되거나 서로 연결되어 고리를 형성한 구조의 리간드를 포함하는 금속 착체를 촉매로 이용하여 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 다양한 천연물, 의약품의 제조를 위한 중간체로 유용하게 이용될 수 있는 높은 거울상이성질선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 원스텝으로 효율적으로 합성할 수 있는 매우 효과적인 방법이다.
따라서, 본 발명의 키랄 감마-락탐 화합물을 제조하는 방법은 특정 금속 착체를 촉매로 이용하고 있어 자연에 풍부한 탄화수소의 프로키랄형 구조를 갖는 전구물질인 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물의 아미드화 반응시 생성되는 중간체인 카보닐나이트렌을 안정화시켜 이의 분해 및 이로 인한 부산물의 형성을 억제하여 의약품이나 화학소재의 원료가 되는 키랄 감마-락탐 화합물을 온화한 조건에서 높은 거울상이성질선택적으로 합성할 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 및 화학적 선택성이 우수한 키랄 감마-락탐 제조용 촉매로 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 4로 표시되는 신규 금속 착체를 제공한다:
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서,
X2는 할로겐이며;
R31 내지 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R36는 C1-C20알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된C6-C20아릴, 또는 C1-C20알킬이 치환된 C6-C20아릴이며;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 C6-C20아릴이며, 상기 R37 및 R38의 아릴은 C1-C20알킬 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
단, R36이 C1-C20알킬이 치환된 C6-C20아릴인 경우 R37 및 R38은 C1-C20알킬 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C6-C20아릴이다.)
상기 화학식 4의 금속 착체는 키랄 감마-락탐 화합물의 제조용 촉매로 촉매활성이 우수하며, 기존의 촉매와 달리 온화한 조건 하에서 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물을 아미드화하여 높은 거울상이성질선택성을 가지는 키랄 감마-락탐을 제조할 수 있다.
우수한 거울상이성질선택적으로 키랄 감마-락탐 화합물을 제조하기 위한 측면에서, 상기 금속 착체는 하기 화학식 4-1로 표시되는 금속착체일 수 있다.
[화학식 4-1]
(상기 화학식 4-1에서,
X2는 할로겐이며;
R31 내지 R35는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
R36는 C1-C10알콕시가 치환된 C6-C12아릴 또는 할로겐이 치환된 C6-C12아릴이다.)
우수한 거울상이성질선택성을 가지는 키랄 감마-락탐 화합물을 제조하기 위한 보다 바람직한 측면에서, 상기 금속 착체는 하기 화학식 4-2로 표시되는 금속착체일 수 있다.
[화학식 4-2]
(상기 화학식 4-2에서,
X2는 할로겐이며;
R31 내지 R35는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
R36는 C1-C10알킬이 치환된 C6-C12아릴이며;
R39 및 R40는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
e 및 f는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.)
높은 거울상이성질 선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 고수율로 제조하기 위한 측면에서, 바람직한 상기 화학식 4-2의 금속 착체는 X2가 클로로 또는 브로모, 더욱 바람직하게는 클로로이며; R31 내지 R35는 각각 독립적으로 C1-C7알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬이며; R36는 C1-C7알킬이 치환된 C6-C12아릴, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬이 치환된 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이며; R39 및 R40는 각각 독립적으로 C1-C7알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬이며; e 및 f는 각각 독립적으로 2 또는 3의 정수, 더욱 바람직하게는 3의 정수일 수 있다.
높은 거울상이성질 선택성을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 고수율로 제조함과 동시에 부산물의 형성을 현저히 억제하기 위한 측면에서, 상기 금속 착체는 하기 화학식 4-3으로 표시되는 금속 착체일 수 있다.
[화학식 4-3]
(상기 화학식 4-3에서, Ts는 토실(tosyl)이고; R31 내지 R35는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이며; R41 내지 R46은 각각 독립적으로 C1-C4알킬이다.)
상기 화학식 4의 금속 착체는 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 높은 거울상이성질선택성(enantioselectivity)을 가진 키랄 감마-락탐 화합물을 용이하게 제조할 수 있는 촉매로 사용될 수 있다.
상기 화학식 4의 금속 착체는 구체적으로 하기 구조로 예시될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
(준비 및 화학분석)
달리 명시하지 않는 한, 상업적으로 입수 가능한 모든 시약 및 용매는 추가 정제없이 사용하였다. TCE, DCM 및 THF을 탈기시키고, 활성화된 4Å 분자체 상에서 건조시켰다.
1H NMR 스펙트럼은 Agilent Technologies DD2 (600 MHz) 또는 Bruker AVHD-400 (400 MHz)를 이용하여 얻었고, 13C NMR 스펙트럼은 Agilent Technologies DD2 (150 MHz) 또는 Bruker AVHD-400 (100 MHz)를 이용하여 얻었다. 19F NMR 스펙트럼은 Agilent Technologies DD2 (564 MHz)를 이용하여 얻었으며, 화학적 이동(chemical shifts)은 C6H5CF3 (19F, -63.72 ppm)에 대하여 ppm으로 나타내었다. 적외선(IR) 스펙트럼은 Bruker Alpha FT-IR Spectrometer를 이용하여 얻었다. 고분해능 질량스펙트럼(HRMS)은 Agilent technologies 6220 TOF LC/MS 분광기(ESI) 또는 JEOL JMS-AX 505WA(FAB)를 이용하여 얻었다. 고 분해 질량 스펙트럼은 EI 또는 FAB 방법을 사용하여 한국기초과학연구원(대구)에서 얻었으며, 또한 ESI(Electrospray ionization) 방법을 사용하여 KAIST 연구 분석 센터에서 얻었다. 융점(m.p.)은 Buchi Melting Point M-565를 이용하여 측정하였다. HPLC(High pressure liquid chromatography) 분석은 LC20A 펌프와 SPD-M20A 포토다이오드 어레이 검출기로 구성된 Shimadzu Prominence HPLC 시스템을 사용하여 32 ℃에서 수행되었다. 광학 회전은 온도 제어기가 장착된 Jasco P-2000 Polarimeter를 사용하여 확인하였다.
리간드
D-Proline, D-tert-leucine, (1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethan-1-ol, D-prolinamide 및 N-{(1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl}-4-methylbenzenesulfonamide은 Sigma-Aldrich, TCI chemical company, 및 Strem에서 구입하고, 추가 정제없이 사용하였다.
N-{(1S,2S)-2-Aminocyclohexyl}-4-methylbenzenesulfonamide, N-{(1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl}-methylsulfonamide, N-{(1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl}-4-methoxybenzenesulfonamide, N-{(1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl}-4-fluorobenzenesulfonamide 및 N-{(1S,2S)-2-amino-1,2-dimesitylethyl}-4-methylbenzenesulfonamide는 이전에 보고된 방법[J. Org. Chem. 2011, 76, 396-402; Tetrahedron 2009, 65, 5782-5786; Chem. Commun., 2011, 47, 4911-4913]에 따라 합성하여 사용하였다.
실시예
I : 금속
착체의
제조
[Cp*IrCl2]2 (Cp*: pentamethylcyclopentadienyl) (200 mg, 0.25 mmol, 1 eq), 리간드 (0.50 mmol, 2 eq), TEA (triethylamine, 101 mg, 1.00 mmol, 4 eq) 및 DCM (dichloromethane, 10 mL)를 혼합하고, 실온에서 30분간 교반시켰다. 교반 완료 후, 반응혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1 v/v) 로 정제하여 목적하는 Ir 착체를 수득하였다.
[실시예 1] 이리듐 착체 Ir10의 제조
리간드로 N-{(1S,2S)-2-amino-1,2-dimesitylethyl}-4-methylbenzenesulfonamide을 사용하여 이리듐 착체 Ir10을 얻었다.
주황색 고체 (218 mg, 93 %, 0.289 mmol scale); m.p. 176-178 ℃ (decomp.); 1H NMR (599 MHz, CD2Cl2) δ 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.35-5.33 (m, 1H), 5.19 (appt, J = 12.2 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.77 (s, 15H), 1.69 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD2Cl2, one carbon merged to others) δ 141.64, 139.77, 138.92, 138.34, 138.27, 136.64, 136.31, 132.20, 131.92, 131.65, 130.57, 129.82, 128.81, 127.99, 127.89, 86.18 (C 5Me5), 64.90, 61.72, 22.70, 22.00, 21.41, 21.03, 20.90, 20.80, 20.42, 10.06 (C5 Me 5); IR (cm-1) 2956, 2916, 2852, 1739, 1611, 1454, 1376, 1129, 1084, 896, 666, 571, 549; HRMS (EI) m/z calcd. for C37H48ClIrN2O2S [M]+: 812.2754, found: 812.2752.
[실시예 2] 이리듐 착체 Ir7의 제조
리간드로 N-{(1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl}-4-methoxybenzenesulfonamide을 사용하여 이리듐 착체 Ir7을 얻었다.
주황색 고체 (77 mg, 80 %, 0.13 mmol scale); 1H NMR (599 MHz, CD2Cl2) δ 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.91-6.80 (m, 5H), 6.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.39 (appt, J = 12.1 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 1H), 1.79 (s, 15H); 13C NMR (151 MHz, CD2Cl2) δ 160.96, 139.62, 139.31, 136.75, 130.51, 129.42, 129.11, 129.00, 127.63, 127.12, 112.96, 86.08, 74.41, 70.04, 55.80, 9.84; HRMS (ESI) m/z calcd. for C31H36ClIrN2O3S [M-Cl]+: 709.2076, found: 709.2096.
[실시예 3] 이리듐 착체 Ir8의 제조
리간드로 N-{(1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl}-4-fluorobenzenesulfonamide을 사용하여 이리듐 착체 Ir8을 얻었다.
주황색 고체 (221 mg, 85 %); m.p. 239-241 ℃ (decomp.); 1H NMR (599 MHz, CD2Cl2) δ 7.43 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.94-6.86 (m, 3H), 6.83 (appt, J = 7.5 Hz, 2H), 6.71 (appt, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.39 (appt, J = 12.1 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.70 (appt, J = 11.1, 1H), 1.80 (s, 15H); 13C NMR (150 MHz, CD2Cl2) δ 163.56 (d, J = 248.8 Hz), 141.08 (d, J = 3.1 Hz), 139.18, 139.13, 130.96 (d, J = 8.8 Hz), 129.44, 129.12, 129.04, 127.72, 127.60, 127.25, 114.46 (d, J = 114.5 Hz), 86.11 (C 5Me5), 74.19, 69.93, 9.83 (C5 Me 5); 19F NMR (564 MHz, CD2Cl2) δ -112.4; IR (cm-1) 1739, 1579, 1489, 1147, 908, 649, 552; HRMS (EI) m/z calcd. for C30H33ClFIrN2O2S [M]+: 732.1565, found: 732.1562.
[실시예 4] 이리듐 착체 Ir5의 제조
리간드로 N-{(1S,2S)-2-Aminocyclohexyl}-4-methylbenzenesulfonamide을 사용하여 이리듐 착체 Ir5을 얻었다.
주황색 고체 (100 mg, 62 %, 0.13 mmol scale); 1H NMR (599 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.63-3.42 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.02 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.67 (s, 15H), 1.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.29-1.15 (m, 1H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.97-0.81 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 146.07, 141.95, 130.32, 129.33, 87.11, 68.01, 65.77, 37.66, 35.45, 26.77, 26.74, 22.90, 11.08.
[실시예 5] 이리듐 착체 Ir6의 제조
리간드로 N-{(1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl}-4-methylbenzenesulfonamide을 사용하여 이리듐 착체 Ir6을 얻었다.
주황색 고체 (290 mg, 80 %); 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.10 (m, 3H), 6.94-6.77 (m, 7H), 6.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (appt, J = 12.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 13.8, 10.9, 3.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.80 (s, 15H); 13C NMR (101 MHz, CD2Cl2) δ 141.81, 140.11, 139.53, 139.29, 129.44, 129.13, 129.04, 128.65, 128.36, 127.63, 127.61, 127.01, 86.08, 74.41, 69.92, 21.44, 9.85.
[실시예 6] 이리듐 착체 Ir9의 제조
리간드로 N-{(1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethyl}-methylsulfonamide을 사용하여 이리듐 착체 Ir9를 얻었다.
주황색 고체 (290 g, 89 %); 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.27-7.17 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.52-4.36 (m, 2H), 4.34-4.16 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (s, 15H); 13C NMR (101 MHz, CD2Cl2) δ 141.32, 139.18, 129.26, 129.20, 129.17, 128.46, 127.80, 127.71, 86.02 (C 5Me5), 73.93, 69.79, 44.16, 9.68 (C5 Me 5).
비교제조예 1-2 : 이리듐 착체의 제조
[Cp*IrCl2]2 (Cp*: pentamethylcyclopentadienyl) (200 mg, 0.25 mmol), 아미노산 (0.50 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.58 mmol) 및 MeCN (acetonitrile, 5 mL)을 혼합하고 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 교반 완료 후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 추가의 DCM (40 mL)으로 더 세정하였다. 합한 황색 여액을 5.0 mL로 농축시키고, 과량의 건조 펜탄 (30 mL)으로 층분리시켰다. 침전물을 모으고, 감압 하에 건조시켜 목적하는 이리듐 착체 Ir-A 또는 Ir-B를 수득하였다.
[비교제조예 1] 이리듐 착체 Ir-A의 제조
아미노산으로 D-Proline을 사용하여 이리듐 착체 Ir-A을 얻었다.
황색 고체 (155 mg, 65 %); 1H NMR (599 MHz, CD2Cl2) δ 4.53-4.30 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.65 (s, 15H); 13C NMR (101 MHz, CD2Cl2) δ 184.52, 84.62, 62.84, 55.40, 29.47, 27.55, 9.46.
[비교제조예 2] 이리듐 착체 Ir-B의 제조
아미노산으로 D-tert-leucine을 사용하여 이리듐 착체 Ir-B를 얻었다.
황색 고체 (227 mg, 92 %); 1H NMR (599 MHz, CDCl3) δ 5.33 (appt, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (appt, J = 10.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 1.70 (s, 15H), 1.10 (s, 9H), Minor isomer: 4.36-4.25 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 1.69 (s, 15H), 1.09 (s, 9H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 178.94, 84.27, 65.45, 35.33, 27.07, 9.32, Minor isomer: 83.98, 61.99, 34.64, 27.03, 9.19.
[비교제조예 3] 이리듐 착체 Ir-C의 제조
리간드로 (1S,2S)-2-amino-1,2-diphenylethan-1-ol (0.50 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 이리듐 착체 Ir-C를 수득하였다.
주황색 고체 (201 mg, 70 %); m.p. 164-166 ℃ (decomp.); 1H NMR (599 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.18 (m, 3H), 7.07-6.97 (m, 7H), 4.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.41 (appt, J = 11.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.21-3.04 (m, 1H), 1.78 (s, 15H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3, one carbon merged to others) δ 143.27, 139.13, 128.72, 128.21, 127.54, 127.41, 126.70, 85.10, 83.05, 73.72, 9.10; IR (cm-1) 3203, 3025, 2914, 1492, 1376, 1023, 698, 579; HRMS (EI) m/z calcd. for C24H29ClIrNO [M+H]+: 576.1645, found: 576.1644.
[비교제조예 4] 이리듐 착체 Ir-D의 제조
[Cp*IrCl2]2 (Cp*: pentamethylcyclopentadienyl) (350 mg, 0.44 mmol), D-prolinamide (100 mg, 0.88 mmol), TEA (93 mg, 0.92 mmol) 및 DCM (8 mL)를 실온에서 12시간동안 교반시켰다. 상기 반응혼합물에 20% NaCl 수용액을 가하고, DCM (10 mL × 2)으로 추출하고, Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 THF/diisopropyl ether (1/1 v/v)의 혼합용매 (5 mL)에 재용해시키고, 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 오렌지색 침전물을 모으고, 감압 하에 건조시켜 이리듐 착체 Ir-D를 수득하였다.
주황색 고체 (301 mg, 72 %); 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 4.96 (br, 1H), 4.86 (br, 1H), 3.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.00-2.64 (m, 1H), 2.45-2.22 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.71 (s, 15H); 13C NMR (101 MHz, CD2Cl2) δ 184.03, 84.92, 63.26, 55.04, 29.00, 27.61, 9.45; IR (cm-1) 3119, 2967, 291, 1740, 1583, 1446, 1378, 1032, 923; HRMS (EI) m/z calcd. for C15H24ClIrN2O [M+H]+: 477.1285, found: 477.1281.
[비교제조예 5] 이리듐 착체 Ir-E의 제조
4-Methyl-N-{(1S,2S)-2-(methylamino)-1,2-diphenylethyl}benzenesulfonamide는 기보고된 방법(J. Am. Chem . Soc., 2016, 138 (35), pp 11299-11305)에 따라 합성하여 사용하였다.
[Cp*IrCl2]2 (Cp*: pentamethylcyclopentadienyl) (100 mg, 0.13 mmol), 4-Methyl-N-{(1S,2S)-2-(methylamino)-1,2-diphenylethyl}benzenesulfonamide (96 mg, 0.25 mmol), TEA (50 mg, 0.5 mmol) 및 DCM (5 mL)를 혼합하고, 실온에서 30분간 교반시켰다. 교반 완료 후, 반응혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 20/1 v/v)로 정제하고, 디클로로메탄/펜탄으로부터 재결정시켜 목적하는 화합물 Ir-E를 수득하였다.
주황색 고체 (150 mg, 85 %); m.p. 219-221 ℃; 1H NMR (599 MHz, CD2Cl2) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 5H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.60 (appt, J = 11.4 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (s, 15H); 13C NMR (151 MHz, CD2Cl2) δ 141.61, 140.71, 136.62, 129.29, 129.12, 128.82, 128.77, 128.59, 128.52, 128.12, 127.73, 126.97, 86.78, 82.62, 70.37, 41.28, 21.54, 10.17; IR (cm-1) 3029, 3031, 2918, 2856, 1739, 1454, 1271, 1135, 928, 699, 580, 546; HRMS (EI) m/z calcd. for C32H38ClIrN2O2S [M]+: 742.1972, found: 742.1969.
[비교제조예 6] 이리듐 착체 Ir-F의 제조
N-{(1S,2S)-2-(dimethylamino)-1,2-diphenylethyl}-4-methylbenzenesulfonamide는 기보고된 방법(Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 3290-3294)에 따라 합성하여 사용하였다.
[Cp*IrCl2]2 (Cp*: pentamethylcyclopentadienyl) (76 mg, 0.095 mmol), N-{(1S,2S)-2-(dimethylamino)-1,2-diphenylethyl}-4-methylbenzenesulfonamide (75 mg, 0.19 mmol), K2CO3 (43 mg, 0.31 mmol) 및 DCM (5 mL)를 혼합하고, 실온에서 12시간동안 교반시켰다. 교반 완료 후, 반응혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH = 1/20 v/v)로 정제하고, 클로로포름/펜탄으로부터 재결정시켜 목적하는 화합물 Ir-F를 수득하였다.
주황색 고체 (86 mg, 60 %); m.p. 135-137 ℃ (decomp.); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, -10℃) δ 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.19 (appt, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 7.03-6.88 (m, 3H), 6.86-6.70 (m, 4H), 5.36 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (s, 15H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3, -10 ℃) δ 142.73, 140.25, 139.87, 134.68, 130.39, 130.11, 129.80, 128.84, 128.33, 127.57, 126.70, 125.72, 86.86 (C 5Me5), 78.09, 67.36, 48.91, 47.70, 21.47, 9.74 (C5 Me 5); IR (cm-1) 3028, 2913, 1739, 1453, 1375, 1262, 1135, 942, 698, 548; HRMS (ESI) m/z calcd. for C33H40IrN2O2S [M-Cl]+: 721.2440, found: 721.2463.
출발물질
4-(4-Chlorophenyl)butanoic acid, 4-(p-tolyl)butanoic acid, 4-{4-(tert-butyl)phenyl}butanoic acid, 4-{4-(trifluoromethyl)phenyl}butanoic acid, 4-(naphthalen-2-yl)butanoic acid, 5- cyclohexylpentanoic acid, 6-phenylhexanoic acid, 6-aminohexanoic acid, 5-phenylpentanoic acid, 5-methylhexanoic acid, myristic acid, oleic acid, elaidic acid, 및 2-{1-(aminomethyl)cyclopentyl}acetic acid는 Sigma-Aldrich, Alfa, Enamine 또는 TCI chemical company로부터 구입하여 추가정제없이 사용하였다. 4-(4-Iodophenyl)butanoic acid는 기보고된 방법(Tetrahedron 60 (2004) 6945-6958)에 따라 합성하여 사용하였다.
제조예
I: 카복실산
화합물의 제조
제조예 1-4: 알데히드 화합물로부터 카복실산 화합물의 제조
아르곤(Ar) 대기 하에서 (2-carboxyethyl)triphenylphosphonium bromide (2.41 g, 6 mmol) 및 건조 THF (tetrahydrofuran) (18mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 투입한 후 0℃로 냉각시키고, NaHMDS (sodium bis(trimethylsilyl)amide, 2.29 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분간 교반시킨 후 치환된 벤즈알데히드 화합물 (5 mmol)을 첨가하고 상온에서 밤새 교반시켰다. 교반이 완료되면 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 2N NaOH 수용액으로 처리하였다. 반응혼합물을 CH2Cl2로 3회 세척하고, 0℃로 냉각한 후 3N HCl 수용액을 첨가하고 교반시켰다. 1시간 후, DCM을 가하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 씻어준 다음, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 여액을 감압 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(eluent: n-hexane/EtOAc)로 정제하여 올레핀 화합물을 수득하였다.
올레핀 화합물, 10mol% Pd/C 및 에탄올 (0.1 M)의 용액을 수소 가스(1 atm)로 퍼지하고 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 목적하는 카복실산 화합물을 수득하였다.
출발물질을 달리한 것을 제외하고는 상기와 동일한 방법으로 하기 올레핀 화합물 및 카복실산 화합물을 제조하였다.
[제조예 1] (E)-4-(3,5-Dimethylphenyl)but-3-enoic acid의 제조
[제조예 2] 4-(3,5-Dimethylphenyl)butanoic acid의 제조
[제조예 3] (E)-4-(o-Tolyl)but-3-enoic acid의 제조
[제조예 4] 4-(o-Tolyl)butanoic acid의 제조
[제조예 5] 3-benzyl-4-phenylbutanoic acid의 제조
Ethyl 3-benzyl-4-
phenylbut
-2-
enoate의
제조
0℃에서 NaH (60% dispersion in mineral oil, 600 mg, 1.5 eq) 및 무수 THF (25 mL)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 triethylphosphonoacetate (3.70 g, 1.65 eq)를 첨가 한 다음, 실온으로 가온시키고, diphenyl acetone (2.10 g, 10 mmol)을 적가하였다. 반응혼합물을 12시간동안 교반시킨 후 물을 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합한 후 브린(brine)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc)로 정제하여 올레핀 화합물인 Ethyl 3-benzyl-4-phenylbut-2-enoate을 수득하였다.
Colorless oil (720 mg, 25 %); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.22 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.70, 159.95, 138.88, 137.85, 129.49, 129.21, 128.72, 128.65, 126.81, 126.47, 118.54, 60.05, 43.55, 36.88, 14.44.
3-benzyl-4-
phenylbutanoic
acid의 제조
Ethyl 3-benzyl-4-phenylbut-2-enoate (720 mg, 2.57 mmol), Pd/C (270 mg, 10 mol%) 및 에탄올 (0.1 M)의 용액을 수소 가스 (1 atm)로 퍼지하고, 밤새 교반시켰다. 이어서, 상기 반응혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 후 용매를 감압 하에서 제거하여 원하는 에스테르 화합물을 수득하였다. 추가정제없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
상기 수득된 에스테르 화합물에 에탄올 (6 mL)과 H2O (4 mL) 중의 KOH (413 mg, 4 eq)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 4시간동안 70 ℃로 가열하고, 실온에서 pH가 2가 될 때까지 1N HCl을 서서히 첨가하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 수용액을 EtOAc (3 회)로 추출하였다. 브린(brine)으로 세척한 후, 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 카복실산 화합물인 3-benzyl-4-phenylbutanoic acid을 수득하였다.
흰색 고체 (653 mg, 99 % combined yield for two steps); 1H NMR (599 MHz, CDCl3) δ 7.29 (appt, J = 7.5 Hz, 4H), 7.35-7.23 (m, 6H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.49 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 178.87, 139.98, 129.42, 128.53, 126.35, 40.18, 39.00, 37.49.
[제조예 6] 6-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)hexanoic acid의 제조
Dean-Stark 증류기가 장착된 two-neck round bottom flask에 6-aminohexanoic acid (20 mmol), 무수 프탈산 (3.0 g, 20 mmol), TEA (0.28 mL, 2.0 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 넣고, 130℃에서 4시간동안 환류교반시켰다. 상온으로 식힌 다음 용매를 감압 하에 제거하고, DCM (150 mL)를 가하고, HCl 수용액 (0.5-1.0 M, 100 mL × 2) 및 브린 (100 mL)로 세척하였다. 얻어진 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM (30 mL)으로 세척하여 6-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)hexanoic acid 을 수득하였다.
흰색 고체 (4.96 g, 95 %); 1H NMR (599 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.02-7.64 (m, 4H), 3.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.50 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (p, J= 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 174.37, 167.93, 134.36, 131.60, 122.99, 37.26, 33.44, 27.68, 25.77, 24.04.
[제조예 7] 2-[1-{(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)methyl}cyclopentyl]acetic acid 의 제조
6-aminohexanoic acid 대신 2-{1-(aminomethyl)cyclopentyl}acetic acid hydrochloride (20 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 6과 동일한 방법으로 반응시켜 2-[1-{(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)methyl}cyclopentyl]acetic acid을 수득하였다.
흰색 고체 (650 mg, 88 %, 2.58 mmol scale); m.p. 101-103 ℃; 1H NMR (599 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.82 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 176.26, 169.66, 134.29, 132.03, 123.57, 46.65, 44.69, 42.10, 35.91, 24.11; IR (cm-1) 2945, 2870, 1768, 1701, 1616, 1421, 1336, 875, 712; HRMS (EI) m/z calcd. for C16H17NO4 [M]+: 287.1158, found: 287.1160.
제조예
II:
하이드록삼산
(
hydroxamic
acid) 화합물의 제조
방법 A.
카복실산 화합물, oxalyl chloride (2.0 eq), DMF (dimethylformamide) (2 방울) 및 DCM (0.33 M)을 0℃에서 혼합하였다. 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 농축시켜 산 클로라이드 화합물을 수득하였다. 얻어진 산 클로라이드 화합물은 별도의 정제 과정 없이 바로 다음 반응에 사용되었다.
EtOAc (0.5 M)과 물 (0.25 M)을 2:1의 부피비로 혼합한 후 K2CO3 (2.0 eq)를 첨가하고, Hydroxylamine hydrochloride (1.2 eq)를 가하고 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 상기 얻어진 산 클로라이드 화합물을 적가하였다. 적가가 완료되면, 실온으로 가온하고 12시간동안 교반시켰다. 상 분리 후 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 재결정(DCM + 몇 방울의 메탄올/n-펜탄) 또는 실리카 크로마토그래피(용리액 : DCM/메탄올 = 30 : 1 ~ 10 : 1)에 의해 정제하여 목적하는 하이드록삼산 화합물을 수득하였다.
방법 B.
건조된 THF (0.33 M)에 카복실산 화합물 (1.0 eq)을 첨가하고, 여기에 CDI (1,1'-carbonyldiimidazole, 1.5 eq)을 한번에 첨가한 후 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 분말화 hydroxylamine hydrochloride (2 eq)를 첨가하고, 16시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 5% KHSO4 수용액 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 브린(brine)으로 씻고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : DCM/methanol = 30:1 ~ 10:1)로 정제하여 목적하는 히드록사믹 산 화합물을 수득하였다.
[제조예 8] 4-(4-Chlorophenyl)-N-hydroxybutanamide의 제조
[제조예 9] N-Hydroxy-4-(4-iodophenyl)butanamide의 제조
[제조예 10] N-Hydroxy-4-(p-tolyl)butanamide의 제조
[제조예 11] 4-{4-(tert-Butyl)phenyl}-N-hydroxybutanamide의 제조
[제조예 12] N-Hydroxy-4-{4-(trifluoromethyl)phenyl}butanamide의 제조
[제조예 13] 4-(3-Bromophenyl)-N-hydroxybutanamide의 제조
[제조예 14] 4-(3,5-Dimethylphenyl)-N-hydroxybutanamide의 제조
[제조예 15] N-Hydroxy-4-(o-tolyl)butanamide의 제조
[제조예 16] 4-(2-Chlorophenyl)-N-hydroxybutanamide의 제조
[제조예 17] N-Hydroxy-4-(naphthalen-2-yl)butanamide의 제조
[제조예 18] 5-Cyclohexyl-N-hydroxypentanamide의 제조
[제조예 19] N-Hydroxy-6-phenylhexanamide의 제조
[제조예 20] 6-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)-N-hydroxyhexanamide의 제조
[제조예 21] N-Hydroxy-5-phenylpentanamide의 제조
[제조예 22] N-Hydroxy-5-methylhexanamide의 제조
[제조예 23] N-Hydroxytetradecanamide의 제조
[제조예 24] N-Hydroxyoleamide의 제조
[제조예 25] (E)-N-Hydroxyoctadec-9-enamide의 제조
[제조예 26] 3-Benzyl-N-hydroxy-4-phenylbutanamide의 제조
[제조예 27] 2-[1-{(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)methyl}cyclopentyl]-N-hydroxyacetamide의 제조
제조예
III: 3-치환된-1,4,2-
디옥사졸
-5-온(3-substituted-1,4,2-
dioxazol
-5-one) 화합물의 제조
실온에서 DCM (50 mL)에 하이드록삼산 화합물 (5.0 mmol)를 녹인 후 CDI (0.81 g, 5.0 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 30분간 교반시킨 후, 1N HCl (30 mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 목적하는 3-치환된 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물을 수득하였다.
출발물질을 달리한 것을 제외하고는 상기와 같은 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.
[제조예 28] 3-(3-Phenylpropyl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 29] 3-{3-(4-fluorophenyl)propyl}-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 30] 3-{3-(4-Chlorophenyl)propyl}-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 31] 3-(3-(4-Bromophenyl)propyl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 32] 3-{3-(4-Iodophenyl)propyl}-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 33] 3-[3-{4-(Trifluoromethyl)phenyl}propyl]-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 34] 3-{3-(4-nitrophenyl)propyl}-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 35] 3-{3-(p-Tolyl)propyl}-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 36] 3-[3-{4-(tert-Butyl)phenyl}propyl]-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 37] 3-{3-(3-Bromophenyl)propyl}-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 38] 3-{3-(3,5-Dimethylphenyl)propyl}-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 39] 3-{3-(o-Tolyl)propyl}-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 40] 3-{3-(2-Chlorophenyl)propyl}-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 41] 3-{3-(Naphthalen-2-yl)propyl}-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 42] 3-(4-Cyclohexylbutyl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 43] 3-(5-Phenylpentyl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 44] 2-{5-(5-Oxo-1,4,2-dioxazol-3-yl)pentyl}isoindoline-1,3-dione의 제조
[제조예 45] 3-(4-Methylpentyl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 46] 3-(4-Phenylbutyl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 47] 3-[{(3r,5r,7r)-adamantan-1-yl}methyl]-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 48] 3-Tridecyl-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 49] (Z)-3-(Heptadec-8-en-1-yl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 50] (E)-3-(Heptadec-8-en-1-yl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 51] 3-(5-phenylpent-4-yn-1-yl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 52] (E)-3-(5-Phenylpent-4-en-1-yl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 53] 3-(2-Benzyl-3-phenylpropyl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 54] 3-((2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)methyl)-1,4,2-dioxazol-5-one의 제조
[제조예 55] 2-((1-((5-Oxo-1,4,2-dioxazol-3-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)isoindoline-1,3-dione의 제조
[제조예 56] 2-[[1-{(5-Oxo-1,4,2-dioxazol-3-yl)methyl}cyclopentyl]methyl]isoindoline-1,3-dione의 제조
실시예
II :
프로키랄
디옥사졸
-온 화합물로부터 키랄 감마-락탐 화합물의 제조
[실시예 7] 5-Phenylpyrrolidin-2-one (1)의 제조
아르곤 분위기 하에서 금속착체 Ir10 (8.1 mg, 5 mol%), sodium tetrakis{3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl}borate (NaBArF 4, 8.9 mg, 5 mol%) 및 무수 TCE (1,1,2,2-tetrachloroethane) (0.4 mL)를 반응 바이알에 투입하고 교반시켰다. 다른 바이알에 3-(3-phenylpropyl)-1,4,2-dioxazol-5-one (0.2 mmol) 및 TCE (0.2 mL)를 가하고, 실온에서 5분간 교반시킨 후, 상기 반응 바이알로 옮기고, 추가로 TCE (0.2 mL × 2)를 사용하여 완전히 옮겼다. 반응혼합물을 35℃에서 24시간동안 격렬하게 교반시킨 후 감압 하에 용매를 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피(eluent: n-Hexane/10 % methanol in EtOAc = 4:1)로 정제하여 키랄 락탐 화합물 (1)을 수득하였다.
5-Phenylpyrrolidin-2-one (1)
출발물질, 반응온도, 촉매 또는 염기를 달리하여 실시예 7과 동일한 방법으로 다양한 구조의 키랄 감마-락탐 화합물을 제조하였으며, 제조된 키랄 감마-락탐 화합물의 합성데이터를 하기에 기재하였다.
[실시예 8] 5-(4-Fluorophenyl)pyrrolidin-2-one (2)의 제조
[실시예 9] 5-(4-Chlorophenyl)pyrrolidin-2-one (3)의 제조
[실시예 10] 5-(4-Bromophenyl)pyrrolidin-2-one (4)의 제조
[실시예 11] 5-(4-Iodophenyl)pyrrolidin-2-one (5)의 제조
[실시예 12] 5-{4-(Trifluoromethyl)phenyl}pyrrolidin-2-one (6)의 제조
[실시예 13] 5-(4-Nitrophenyl)pyrrolidin-2-one (7)의 제조
[실시예 14] 5-(p-Tolyl)pyrrolidin-2-one (8)의 제조
[실시예 15] 5-{4-(tert-Butyl)phenyl}pyrrolidin-2-one (9)의 제조
[실시예 16] 5-(3-Bromophenyl)pyrrolidin-2-one (10)의 제조
[실시예 17] 5-(3,5-Dimethylphenyl)pyrrolidin-2-one (11)의 제조
[실시예 18] 5-(o-Tolyl)pyrrolidin-2-one (12)의 제조
[실시예 19] 5-(2-Chlorophenyl)pyrrolidin-2-one (13)의 제조
[실시예 20] 5-(Naphthalen-2-yl)pyrrolidin-2-one (14)의 제조
[실시예 21] 5-(Cyclohexylmethyl)pyrrolidin-2-one (15)의 제조
[실시예 22] 5-Phenethylpyrrolidin-2-one (16)의 제조
[실시예 23] 2-{2-(5-Oxopyrrolidin-2-yl)ethyl}isoindoline-1,3-dione (17)의 제조
[실시예 24] 5-Benzylpyrrolidin-2-one (18)의 제조
[실시예 25] 5-Isopropylpyrrolidin-2-one (19)의 제조
[실시예 26] Octahydro-3a,7:5,9-dimethanocycloocta[b]pyrrol-2(3H)-one (20)의 제조
[실시예 27] 5-Decylpyrrolidin-2-one (21)의 제조
[실시예 28] (Z)-5-(Tetradec-5-en-1-yl)pyrrolidin-2-one (22)의 제조
[실시예 29] (E)-5-(Tetradec-5-en-1-yl)pyrrolidin-2-one (23)의 제조
[실시예 30] 5-(Phenylethynyl)pyrrolidin-2-one (24)의 제조
[실시예 31] (E)-5-Styrylpyrrolidin-2-one (25)의 제조
[실시예 32] anti-4-Benzyl-5-phenylpyrrolidin-2-one (26)의 제조
[실시예 33] syn-3,3a,4,8b-Tetrahydroindeno[1,2-b]pyrrol-2(1H)-one (27)의 제조
[실시예 34] 2-{(2-Oxooctahydro-3aH-indol-3a-yl)methyl}isoindoline-1,3-dione (28)의 제조
[실시예 35] 2-[{syn-2-Oxohexahydrocyclopenta[b]pyrrol-3a(1H)-yl}methyl]isoindoline-1,3-dione (29)의 제조
[실시예 36-40 및 비교예 1-6] 키랄 감마-락탐 화합물의 제조
촉매 구조에 따른 키랄 감마-락탐 화합물의 제조 여부를 알아보기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
아르곤 분위기 하에서 3-(3-phenylpropyl)-1,4,2-dioxazol-5-one (20.6 mg, 0.1 mmol) 및 TCE-d 2 (0.5 mL)를 반응 바이알에 투입하고, 이어서 하기의 촉매 (4 mol%)와 NaBArF 4 (3.5 mg, 4 mol%)를 첨가하였다. 반응혼합물을 50℃에서 12시간동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 수율은 1,1,2-트리클로로에탄을 내부표준으로 사용하여 1H NMR로 측정하였고, 거울상이성질체 비(e.r.)는 HPLC(High Performance Liquid Chromatography) 분석(CHIRALPAK IA-3 column, 32℃, hexane:i -PrOH = 95:5, flow rate = 1.0mL/min, UV = 210 nm)으로 결정하였다.
동일한 반응 조건 하에서 오직 촉매만 달리한 반응 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 촉매 | 키랄 감마-락탐 화합물 (1) | 화합물 A의 수율 (%) | ||
| 수율 ( % ) | e.r. | |||
| 실시예 36 | Ir10 | >95 | 98:2 | <5 |
| 실시예 37 | Ir6 | 31 | 98:2 | <5 |
| 실시예 38 | Ir9 | 12 | 96:4 | <5 |
| 실시예 39 | Ir8 | 19 | 94:6 | <5 |
| 실시예 40 | Ir7 | 25 | 91:9 | <5 |
| 비교예 1 | Ir-D | 40 | 59:41 | 35 |
| 비교예 2 | Ir-C | 39 | 51:49 | 22 |
| 비교예 3 | Ir-B | 24 | 51:49 | 24 |
| 비교예 4 | Ir-A | 19 | 53:47 | 28 |
| 비교예 5 | Ir-E | 12 | 81:19 | 15 |
| 비교예 6 | Ir-F | 12 | 40:60 | 50 |
| NaBArF 4 : sodium tetrakis{3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl}borate TCE-d 2 : 1,1,2,2- tetrachloroethane-d 2   |
||||
상기 표 1로부터, 본 발명의 금속 착체를 이용한 실시예 36 내지 40의 경우 높은 거울상이성질선택성을 가지는 키랄 감마-락탐 화합물 (1)을 생성하였을 뿐만 아니라, 부산물인 화합물 A의 형성을 현저하게 억제하였음을 알 수 있다.
그러나, 비교예 1 내지 4와 같이 N,O-리간드 및 D-prolinamide 리간드를 가지는 이리듐 착체를 아미드화 촉매로 사용하는 경우 키랄 감마-락탐 화합물 (1)의 거울상이성질체 비(e.r.)가 51:49 내지 59:41로, ee 값이 2% 내지 18%로, 광학 순도가 매우 낮을 뿐만 아니라, 중간체인 카보닐나이트렌이 쉽해 분해되어 부산물인 이소시아네이트 (화합물 A)로 다량 전환되는 것을 알 수 있다.
또한, 키랄 에틸렌디아민 리간드를 가지는 Ir-E 및 Ir-F의 경우 말단 질소원자에 수소 원자 대신 메틸이 결합된 구조로, 메틸의 치환 개수에 따라 부산물의 수율이 증가하며, 목적하는 키랄 감마-락탐 화합물의 거울상이성질체 비(e.r.)가 현저하게 감소됨을 알 수 있다.
이상으로부터, 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 제조된 키랄 감마-락탐 화합물의 거울상이성질선택성은 촉매인 금속 착체의 리간드 구조에 영향을 받음을 알 수 있다.
[실시예 41-44 및 비교예 7 내지 9] 키랄 감마-락탐 화합물의 제조
반응조건에 따른 키랄 감마-락탐 화합물의 제조 여부를 알아보기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
아르곤 분위기 하에서 3-(3-phenylpropyl)-1,4,2-dioxazol-5-one (20.6 mg, 0.1 mmol) 및 용매 (0.5 mL)를 반응 바이알에 투입하고, 이어서 촉매와 염기를 첨가하였다. 반응혼합물을 35℃에서 24시간 또는 50℃에서 12시간동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 수율은 1,1,2-트리클로로에탄을 내부표준으로 사용하여 1H NMR로 측정하였고, 거울상이성질체 비(enantiomeric ratio; e.r.)는 HPLC(High Performance Liquid Chromatography) 분석(CHIRALPAK IA-3 column, 32 ℃, hexane:iPrOH = 95:5, flow rate = 1.0mL/min, UV = 210 nm)으로 결정하였다.
촉매의 유무, 염기 및 용매의 종류 또는 반응온도 및 반응시간에 따른 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 촉매 (mol%) |
염기 (mol%) |
용매 | 반응 온도 (℃) |
반응 시간 (h) |
키랄 감마-락탐 화합물 (1) | 화합물 A의 수율 (%) |
||
| 수율 ( % ) | e.r. | |||||||
| 실시예 41 | Ir10 (4 mol%) |
NaBArF 4 (4 mol%) |
TCE-d 2 | 35 | 24 | >95 | >99:1 | <5 |
| 실시예 42 | Ir10 (4 mol%) |
AgNTf2 (4 mol%) |
TCE-d 2 | 35 | 24 | 90 | 99:1 | <5 |
| 실시예 43 | Ir10 (4 mol%) |
NaBArF 4 (4 mol%) |
DCE-d 4 | 35 | 24 | 78 | 97:3 | <5 |
| 실시예 44 | Ir10 (4 mol%) |
NaBArF 4 (4 mol%) |
TCE | 35 | 24 | >95 | 99:1 | <5 |
| 비교예 7 | - | NaBArF 4 (4 mol%) |
TCE-d 2 | 35 | 24 | <5 | - | <5 |
| 비교예 8 | Ir10 (4 mol%) |
- | TCE-d 2 | 35 | 24 | <5 | - | 73 |
| 비교예 9 | Ir10 (4 mol%) |
- | TCE-d 2 | 50 | 12 | <5 | - | 73 |
| NaBArF 4 : sodium tetrakis{3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl}borate AgNTf2 : Silver bis(trifluoromethanesulfonyl)imide TCE-d 2 : 1,1,2,2- tetrachloroethane-d 2 DCE-d 4 : 1,2-dichloroethane-d 4 TCE : 1,1,2,2- tetrachloroethane  |
||||||||
실시예
III : 키랄 감마-락탐 화합물을 이용한 다양한 키랄 화합물의 제조
[실시예 45] 4-(2-Oxo-5-phenylpyrrolidin-1-yl)benzonitrile의 제조
5-
Phenylpyrrolidin
-2-one (
1)의
제조
아르곤 분위기 하에서 금속착체 Ir10 (65 mg, 4 mol%), sodium tetrakis{3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl}borate (NaBArF 4, 71 mg, 4 mol%) 및 무수 TCE (10 mL)를 50 mL round-bottom flask에 투입하였다. 실온에서 5분간 교반시킨 후, 3-(3-phenylpropyl)-1,4,2-dioxazol-5-one (2.0 mmol, 410 mg)을 직접 가하고, 50℃에서 24시간동안 격렬하게 교반시켰다. 교반 완료 후, 감압 하에서 용매를 제거하고, 실리카 크로마토그래피(eluent: n-hexane/10 % methanol in EtOAc = 1:4)로 정제하여 5-Phenylpyrrolidin-2-one (1)을 수득하였다(수율 94%, 98:2 er).
4-(2-
Oxo
-5-
phenylpyrrolidin
-1-
yl
)
benzonitrile의
제조
대기 하, Pd2(dba)3 (5.8 mg, 0.01 mmol), Xantphos (4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene, 17.3 mg, 0.03 mmol), 5-Phenylpyrrolidin-2-one (1) (98:2 er, 39 mg, 0.24 mmol) 및 4-bromobenzonitrile (36 mg, 0.2 mmol)을 반응 바이알에 첨가하였다. 이어서, 아르곤 분위기 하에서 Cs2CO3 (91 mg, 0.28 mmol)과 1,4-dioxane (0.6 mL)을 첨가한 후 105 ℃로 12시간동안 가열하였다. 반응완료 후, 반응혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)으로 세척하고 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 뒤, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 4-(2-Oxo-5-phenylpyrrolidin-1-yl)benzonitrile을 수득하였다.
Colorless resin (52 mg, 99 %); 1H NMR (599 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.33-5.20 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 175.33, 142.26, 140.28, 132.75, 129.33, 128.17, 125.58, 121.20, 118.78, 107.36, 63.33, 31.20, 29.09; IR (cm-1) 2223, 1700, 1601, 1506, 1370, 1298, 1281, 836, 700, 543, 493; HRMS (EI) m/z calcd. for C17H14N2O [M]+: 262.1106, found: 262.1107; Specific Rotation[α]D 25 -7.4±0.3(c0.5, CHCl3); HPLC Analysis. CHIRALPAK IA-3, 32 ℃, hexane:i-PrOH = 90:10, 1.0 mL/min, 254 nm, tR1(minor) = 11.79 min, tR2(major) = 13.20 min, 98:2 er.
[실시예 46] 5-Phenylpyrrolidine-2-thione의 제조
대기 하, 5-Phenylpyrrolidin-2-one (1) (98:2 er, 16 mg, 0.1 mmol)을 반응 바이알에 넣고, 이어서 아르곤 대기 하에서 Lawesson's reagent (20 mg, 0.05 mmol)과 무수 톨루엔 (0.5 mL)을 가하고 80℃에서 6시간동안 교반시켰다. 반응혼합물에 탈이온수를 가하고 EtOAc로 3회 추출하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 5-Phenylpyrrolidine-2-thione을 수득하였다.
흰색 고체(17 mg, 96 %); 1H NMR (599 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 206.35, 140.33, 129.22, 128.59, 126.05, 65.85, 43.27, 33.57; Specific Rotation[α]D 25 -90.9±0.5(c0.5, CHCl3), lit.(J. Am. Chem . Soc ., 2012, 134 (42), pp 17605-17612) -25.2°(c0.25, CH2Cl2, 80% ee); HPLC Analysis. CHIRALPAK IC-3, 32 ℃, hexane:i -PrOH = 90:10, 1.0 mL/min, 254 nm, tR1(minor) = 11.07 min, tR2(major) = 21.09 min, 99:1 er.
[실시예 47] N-Benzyl-2-phenylpyrrolidine 의 제조
N-Benzyl-5-
phenylpyrrolidin
-2-one의 제조
대기 하, 5-Phenylpyrrolidin-2-one (1) (98:2 er, 16 mg, 0.1 mmol)을 반응 바이알에 넣고, 이어서 아르곤 대기 하에서 무수 THF (0.5 mL)을 가하고, -30℃로 냉각시키고, NaH (4 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF (0.5 mL) 중의 벤질 브로마이드 (21 mg, 0.12 mmol)를 상기 반응혼합물에 투입하고, 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 교반이 완료되면, 포화 NaHCO3 수용액을 붓고, Et2O로 3회 추출하고, 유기층을 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: n-헥산/EtOAc)로 정제하여 N-Benzyl-5-phenylpyrrolidin-2-one을 수득하였다.
흰색 고체(25 mg, 99 %); 1H NMR (599 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 16.3, 9.8, 6.0 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 16.9, 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 175.55, 140.93, 136.47, 129.15, 128.68, 128.65, 128.24, 127.64, 126.86, 61.43, 44.47, 30.42, 28.37; Specific Rotation[α]D 25 +37.2±0.8(c0.5, CHCl3).
N
-Benzyl-2-
phenylpyrrolidine
의 제조
대기 하, N-Benzyl-5-phenylpyrrolidin-2-one (25 mg, 0.1 mmol)을 반응 바이알에 넣고, 이어서 아르곤 대기 하에서 LiAlH4 (16 mg, 0.5 mmol) 및 무수 THF (0.5 mL)을 가하고, 실온에서 6시간동안 교반시켰다. 교반 완료 후, 반응혼합물을 EtOAc로 세척하고, 3방울의 탈이온수를 첨가하여 켄칭시켰다. 물을 MgSO4로 제거하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 뒤, 용매를 감압 하에 제거하여 N-Benzyl-2-phenylpyrrolidine을 수득하였다.
흰색 고체 (24 mg, 99%); 1H NMR (599 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34-7.20 (m, 6H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 144.03, 139.89, 128.81, 128.55, 128.21, 127.69, 127.11, 126.79, 69.76, 58.25, 53.47, 35.36, 22.46; Specific Rotation[α]D 25 -96.9±0.7(c0.5, CHCl3); HPLC Analysis. CHIRALCEL OJ-H, 32 ℃, hexane:i -PrOH = 95:5, 1.0 mL/min, 210 nm, tR1(minor) = 5.56 min, tR2(major) = 7.98 min, 97:3 er.
[실시예 48] 4-Amino-4-phenylbutanoic acid hydrochloride의 제조
5-Phenylpyrrolidin-2-one (1) (98:2 er, 16 mg, 0.1 mmol)을 6N 염산(0.6 mL)에 혼합한 후 100℃에서 12시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. EtOAc (1 mL)를 첨가한 후, 반응혼합물을 초음파 처리에 의해 현탁시키고, 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 고체 생성물을 MeOH로 세척하면서 여과하여 4-Amino-4-phenylbutanoic acid hydrochloride을 수득하였다.
흰색 고체 (21 mg, 97 %); 1H NMR (599 MHz, CD3OD) δ 7.49-7.41 (m, 5H), 4.35 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 3H); 13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 175.56, 137.45, 130.58, 130.49, 128.46, 56.11, 30.84, 30.55; Specific Rotation[α]D 25 +21.3±0.2(c0.5, H2O), lit.(Org . Lett., 2008, 10 (4), pp 537-540) -39.4 for the (R) isomer (c0.2, CD3OD); HPLC Analysis. CROWNPAK CR-I(+), HClO4(aq, pH =1.5):MeCN = 80:20, 0.5 mL/min, 210 nm, tR1(major) = 3.21 min, tR2(minor) = 5.13 min, 99:1 er.
상기 실시예 45 내지 48로부터, 본 발명의 금속 착체를 촉매로 이용하여 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물로부터 제조된 키랄 감마-락탐 화합물은 광학순도의 저하 없이 키랄 N-아릴화 락탐, 티오아미드, 키랄 피롤리딘 및 비천연 감마-아미노산과 같은 의약 및 천연물 등의 합성의 중간체 및 원료물질의 제조에 매우 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 [0341] 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (16)
- 하기 화학식 1로 표시되는 금속 착체 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 프로키랄(prochiral) 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물을 아미드화하여 하기 화학식 3으로 표시되는 키랄(chiral) 감마-락탐 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
M은 이리듐(III), 로듐(III) 또는 코발트(III)이며;
X1는 할로겐이며;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R6은 -C(=O)-Ra 또는 -S(=O)2-Rb이며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -NRcRd이며, 상기 Ra 및 Rb의 알킬, 알콕시, 아릴 및 아릴옥시는 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 니트로 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이거나, 상기 R7과 R8은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며, 상기 R7 및 R8의 알킬 및 아릴은 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시, 니트로 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.)
[화학식 2]
[화학식 3]
(상기 화학식 2 및 3에서,
R21은 C1-C20알킬, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, 시아노, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이고, 상기 R23의 알킬은 C6-C20아릴 또는 프탈이미도로 더 치환될 수 있고;
상기 R21 내지 R23은 인접한 치환기와 연결되어 고리를 형성할 수 있다.) - 제 1항에 있어서,
상기 R7과 R8은 C3-C7알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성하는 것인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 금속 착체는 하기 화학식 1-1로 표시되는 금속 착체인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법:
[화학식 1-1]
(상기 화학식 1-1에서,
X1는 할로겐이며;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R9는 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이며, 상기 R9의 아릴은 C1-C20알킬, 할로겐, C1-C20알콕시 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 C6-C20아릴이거나, 상기 R7과 R8은 C3-C7알킬렌으로 연결되어 지환족 고리를 형성할 수 있으며, 상기 R7 및 R8의 아릴은 C1-C20알킬 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.) - 제 3항에 있어서,
상기 금속 착체는 하기 화학식 1-2로 표시되는 금속 착체인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법:
[화학식 1-2]
(상기 화학식 1-2에서,
X1는 할로겐이며;
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
R9는 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이며, 상기 R9의 아릴은 C1-C10알킬, 할로겐, C1-C10알콕시 및 할로C1-C10알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R10 및 R11는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.) - 제 1항에 있어서,
상기 금속 착체는 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물 1몰에 대하여 0.01 내지 0.1몰로 사용되는 것인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 염기는 상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물 1몰에 대하여 0.01 내지 0.1몰로 사용되는 것인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법. - 제 6항에 있어서,
상기 염기는 NaBArF 4 (Sodium tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]borate), AgSbF6 (Silver hexafluoroantimonate(V)), AgNTf2 (Silver bis(trifluoromethanesulfonyl)imide), AgBF4 (Silver tetrafluoroborate), AgPF6 (Silver hexafluorophosphate), AgOTf Silver trifluoromethanesulfonate) 및 AgOAc (Silver acetate) 에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 아미드화는 20 내지 60℃에서 수행되는 것인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-1의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-1의 키랄 감마-락탐 화합물인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법:
[화학식 2-1]
[화학식 3-1]
(상기 화학식 2-1 및 3-1에서,
R21은 C1-C20알킬, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, 시아노, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.) - 제 1항에 있어서,
상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-2의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-2의 키랄 감마-락탐 화합물인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법:
[화학식 2-2]
[화학식 3-2]
- 제 1항에 있어서,
상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-3의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-3의 키랄 감마-락탐 화합물인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법:
[화학식 2-3]
[화학식 3-3]
(상기 화학식 2-3 및 3-3에서,
R21은 C1-C20알킬, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 또는 C2-C20알키닐이고, 상기 R21의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C20알킬, 할로겐, 할로C1-C20알킬, 니트로, 시아노, C3-C20시클로알킬, C6-C20아릴, C2-C20알케닐 및 프탈이미도로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
R22a은 C6-C20아릴이다.) - 제 1항에 있어서,
상기 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물은 하기 화학식 2-4의 프로키랄 1,4,2-디옥사졸-5-온 화합물이고, 상기 키랄 감마-락탐 화합물은 하기 화학식 3-4의 키랄 감마-락탐 화합물인, 키랄 감마-락탐 화합물의 제조방법:
[화학식 2-4]
[화학식 3-4]
(상기 화학식 2-4 및 3-4에서,
L1은 융합고리를 포함하거나 포함하지 않는 C3-C7알킬렌이고;
R23은 수소 또는 C1-C20알킬이고, 상기 R23의 알킬은 C6-C20아릴 또는 프탈이미도로 더 치환될 수 있다.) - 하기 화학식 4로 표시되는 금속 착체:
[화학식 4]
(상기 화학식 4에서,
X2는 할로겐이며;
R31 내지 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20알킬이며;
R36는 C1-C20알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된C6-C20아릴, 또는 C1-C20알킬이 치환된 C6-C20아릴이며;
R37 및 R38은 각각 독립적으로 C6-C20아릴이며, 상기 R37 및 R38의 아릴은 C1-C20알킬 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며;
단, R36이 C1-C20알킬이 치환된 C6-C20아릴인 경우 R37 및 R38은 C1-C20알킬 및 할로C1-C20알킬로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 C6-C20아릴이다.) - 제 13항에 있어서,
하기 화학식 4-1로 표시되는 금속 착체:
[화학식 4-1]
(상기 화학식 4-1에서,
X2는 할로겐이며;
R31 내지 R35는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
R36는 C1-C10알콕시가 치환된 C6-C12아릴 또는 할로겐이 치환된 C6-C12아릴이다.) - 제 13항에 있어서,
하기 화학식 4-2로 표시되는 금속 착체:
[화학식 4-2]
(상기 화학식 4-2에서,
X2는 할로겐이며;
R31 내지 R35는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
R36는 C1-C10알킬이 치환된 C6-C12아릴이며;
R39 및 R40는 각각 독립적으로 C1-C10알킬이며;
e 및 f는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.) - 제 13항에 있어서,
하기 구조에서 선택되는 금속 착체:
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| CN101503487A (zh) * | 2009-03-04 | 2009-08-12 | 中国石油天然气股份有限公司 | 一种含ivb族金属烯烃聚合催化剂及其制备方法与应用 |
| WO2012001780A1 (ja) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | 富士通株式会社 | システム制御装置、情報処理システム及び情報処理システムのデータ退避及び復元方法 |
-
2018
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-
2019
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Patent Citations (2)
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| Org. Lett. 14, 608-611 (2012) |
| Org. Lett. 19, 1144-1147 (2017) |
| Org. Lett. 8, 5013-5016 (2006) |
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