KR20070057792A

KR20070057792A - 오로라 키나아제 저해물질로서 유용한 티에노피리미딘

Info

Publication number: KR20070057792A
Application number: KR1020077003002A
Authority: KR
Inventors: 윌라드 레우; 슈브라마니안 바스카란; 요한 디. 오슬로브; 조쉬 요번; 민 즈옹
Original assignee: 선에시스 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2004-07-16
Filing date: 2005-07-15
Publication date: 2007-06-07
Also published as: AU2005290226A1; US20060035908A1; BRPI0513405A; EP1768984B1; US7601725B2; SG156650A1; DE602005024274D1; NZ552751A; JP2008506714A; IL180722A0; WO2006036266A1; CA2573999A1; MX2007000631A; US20100179123A1; EP1768984A1; ATE485300T1

Abstract

화학식 I

본 발명은 화학식 I(R¹, R², X¹, X², L¹, L², Y, Z는 앞서 정의된 바와 동일하다)의 화합물 및 앞서 기술된 이의 제약학적 조성물을 제시하는데, 이들 화합물은 단백질 키나아제(가령, 오로라)의 저해물질로서 유효하고, 따라서 오로라 매개된 질환의 치료에 유효하다.

오로라 키나아제 저해물질

Description

오로라 키나아제 저해물질로서 유용한 티에노피리미딘{THIENOPYRIMIDINES USEFUL AS AURORA KINASE INHIBITORS}

본 출원은 2004년 12월 1일자로 제출된 U.S. 가출원 60/632,568 및 2004년 7월 16일자로 제출된 U.S. 가출원 60/588,718에 우선권을 주장한다.

새로운 치료제에 대한 탐색은 질병과 연관된 효소와 다른 생물분자의 구조에 관한 최근의 더욱 진전된 이해에 의해 많은 도움을 받고 있다. 광범위한 연구의 대상이 되고 있는 효소 중에서 한가지 중요한 집단은 단백질 키나아제이다.

단백질 키나아제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정을 조절하는 구조적으로 관련된 효소의 대과(大科)를 구성한다(참조: Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). 단백질 키나아제는 그들의 구조와 촉매 기능의 보존으로 인하여 공통의 조상 유전자로부터 진화한 것으로 생각된다. 거의 모든 키나아제가 유사한 250-300개의 아미노산 촉매 도메인을 보유한다. 이들 키나아제는 그들이 인산화시키는 기질(가령, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 분류된다. 이들 각 키나아제 집단에 전반적으로 상응하는 서열 모티프(sequence motif)가 확인되었다(참조: Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

일반적으로, 단백질 키나아제는 뉴클레오시드 삼인삼염으로부터 신호전달 경로에 관여하는 단백질 수용체로 포스포릴 전이를 유도함으로써 세포내 신호전달을 매개한다. 이들 인산화 현상은 표적 단백질 생물학적 기능을 조절할 수 있는 분자 온(on)/오프(off) 스위치로서 기능한다. 이들 인산화 현상은 궁극적으로, 다양한 세포외 자극과 다른 자극에 대한 반응으로 유인된다. 이런 자극의 실례는 환경적/화학적 스트레스 신호(가령, 삼투 쇼크, 열 쇼크, 자외선 조사, 박테리아 엔도톡신, H₂O₂), 사이토킨(가령, 인터루킨-1(IL-1)과 종양 괴사 인자 α(TNF-α)), 성장 인자(가령, 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자(GM-CSF), 섬유아세포 성장 인자(FGF)) 등이다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자 활성화, 근육 수축, 글루코오스 대사, 단백질 합성 제어, 세포 주기 조절에 관련된 하나이상의 세포 반응에 영향을 준다.

많은 질환이 상기한 바와 같은 단백질 키나아제-매개된 현상에 의해 유인되는 비정상적 세포 반응과 연관한다. 이들 질환에는 자가면역 질환, 염증 질환, 골 질환, 대사 장애, 신경학적 질환과 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기와 천식, 알츠하이머병, 호르몬-관련된 질환 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 따라서, 치료제로서 유효한 단백질 키나아제 저해물질을 찾기 위하여 의료 화학계에서 상당한 노력이 경주되고 있다.

세린/트레오닌 키나아제의 오로라(Aurora) 집단은 세포 증식에서 중요한 역할을 수행한다. 3가지 공지된 포유동물 집단 구성원, 오로라-A("1"), B("2"), C("3")는 크로모좀 분리, 유사분열 방추사 기능, 사이토킨을 담당하는 고도의 상동성 단백질이다. 휴지기 세포에서는 오로라 발현이 낮거나 검출되지 않는 반면, 주기 세포에서는 G2와 유사분열 단계 동안 발현과 활성이 최대이다. 모든 오로라 집단 구성원의 상승된 수준이 다양한 종양 세포주에서 관찰된다. 가령, 오로라-2 단백질은 인간 결장암 조직에서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다[Bischoff et al., EMBO J. 1998, 17, 3052- 3065; Schumacher et al., J. Cell Biol. 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 13766-13771. 오로라-2는 인간 암, 예를 들면, 결장암, 유방암 및 다른 고형암에 관련된다. 상기 키나아제는 세포 주기를 조절하는 단백질 인산화 현상에 관여한다. 구체적으로, 오로라-2는 유사분열동안 크로모좀의 정확한 분리를 제어하는데 일정한 역할을 수행한다. 따라서, 오로라 저해물질은 오로라-매개된 질환의 치료에서 중요한 역할을 수행한다.

이런 이유로, 단백질 키나아제의 저해물질로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 시급히 요구된다. 특히, 단백질 키나아제 활성화와 관련된 대부분의 질환에서 현재 이용가능한 치료제가 불충분하다는 점에서, 오로라의 저해물질로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 바람직하다.

본 발명의 요약

상기한 바와 같이, 오로라에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용한 신규 한 치료제의 개발이 여전히 요구된다. 특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I(R¹, R², X¹, X², L¹, L², Y, Z는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다)의 신규한 화합물 및 이의 제약학적 조성물을 제시하는데, 이들 화합물은 단백질 키나아제(가령, 오로라)의 저해물질로서 유효하고, 따라서 오로라 매개된 질환의 치료에 유효하다.

다른 특정 구체예에서, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 제시하는데, 여기서 상기 화합물은 오로라 활성을 저해하는 효과량으로 존재한다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하고, 선택적으로 부가적인 치료제를 추가로 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다. 또 다른 구체예에서, 부가적인 치료제는 암 치료제이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 환자에서 키나아제(가령, 오로라) 활성을 저해하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 저해 효과량을 상기 환자에 투여하거나, 이를 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 오로라 활성과 관련된 임의의 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함한다.

도 1에서는 본 발명의 4가지 화합물을 이용한 G2/M 단계 세포 정지 실험의 전형적인 히스토그램을 도시한다.

도 2에서는 HCT-116 세포에서 히스톤 H3 인산화 저해 실험의 결과를 도시한다. HCT-116 세포와 함께 배양된 본 발명의 화합물은 히스톤 H3 세린 인산화의 농도-관련된 저해를 보인다.

도 3에서는 HCT-116 종양 이종이식편 모형에서 히스톤 H3 인산화 저해 실험의 결과를 도시한다. 본 발명의 화합물은 HCT-116 종양이 이식된 생쥐에 복강내(단일 투약, 75 ㎎/㎏) 투여되었다. 상기 화합물은 이식된 생쥐에 투여이후 최대 10시간동안 HCT-116 종양에서 히스톤 H3 세린 인산화를 저해한다.

도 4에서는 HCT-116 종양 이종이식편 모형에서 종양 성장 저해 실험의 결과를 도시한다. 본 발명의 화합물은 HCT-116 종양이 이식된 생쥐에 복강내 투여되었다. 상기 화합물은 3주동안 주1회 75 ㎎/㎏의 투약 섭생(dosing regimen)이후 종양 성장을 저해한다.

도 5에서는 HCT-116 종양 이종이식편 모형에서 인산화된 히스톤 H3 조절 실험의 결과를 도시한다. 본 발명의 화합물은 6h 시점(50 ㎎/㎏)과 10h 시점(75 ㎎/㎏)에 단일 투약으로 정맥내 투여되었다.

본 발명의 화합물은 다양한 치환기 또는 기능 부분으로 치환할 수 있다. 일반적으로, “임으로”라는 용어가 선행하는 지와 치환기가 본 발명의 화학식에 포함되는 지에 상관없이 “치환된”은 일정한 구조에서 수소 라디칼의 특정된 치환기 라디칼로의 치환을 의미한다. 일정한 구조에서 하나이상의 위치가 특정된 기능기에서 선택된 한가지이상의 치환기로 치환되는 경우에, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 명세서에서 “치환된”은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포괄한다. 광의(廣義)에서 허용가능한 치환기에는 유기 화합물의 지방족환형과 환형, 분지되고 분지되지 않은, 탄소환형과 헤테로환형, 방향족과 비방향족, 탄소와 헤테로원자 치환기가 포함된다. 본 발명에서, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 결합가(valency)를 충족하는 본 명세서에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 보유한다. 하지만, 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 결코 한정되지 않는다. 적절하게는, 본 발명에서 고려되는 치환기와 변수의 조합은 예로써, 앞서 기술된 질환의 치료와 예방에 유용한 안정적인 화합물의 형성을 결과한다. 치환기의 실례에는 지방족; 헤테로지방족; 지방족환형; 헤테로지방족환형; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂0H; -CH₂CH₂0H; CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; 또는 -GR^G1이고, 여기서, G는 -O-, -S-, -NR^G2-, -C(=O)-, -S(=O)-, -SO₂-, -C(=O)O-, -C(=O)NR^G2-, OC(=O)-, -NR^G2C(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NR^G2-, -NR^G2C(=O)O-, NR^G2C(=O)NR^G2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NR^G2)-, C(=NR^G2)0-, -C(=NR^G2)NR^G3-, -OC(=NR^G2)-, -NR^G2C(=NR^G3)-, -NR^G2SO₂-, NR^G2SO₂NR^G3-, 또는 -SO₂NR^G2-이고, 여기서 각 경우에 R^G1, R^G2, R^G3에는 독립적으로, 수소, 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족, 비방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 치환기의 다른 실례는 본 명세서에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.

본 명세서 “안정적”은 제조가 가능하고, 탐지되는 충분한 시간동안, 적절하게는, 본 명세서에 기술된 목적에 유용한 충분한 시간동안 화합물의 완전성을 유지할 만큼 충분한 안정성을 보유하는 화합물을 의미한다.

본 명세서에서 “지방족”에는 포화되거나 불포화된, 선형(즉, 분지되지 않은) 또는 분지된 지방족 탄화수소가 포함되는데, 이들은 한가지이상의 기능기로 선택적으로 치환된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, “지방족”에는 알킬, 알케닐, 알키닐 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 따라서, 본 명세서에서 “알킬”에는 선형 또는 분지형 알킬기가 포함된다. 다른 일반적 용어, 예를 들면, “알케닐”, “알키닐”등에 유사한 규칙이 적용된다. 더 나아가, 본 명세서에서 “알킬”, “알케닐”, “알키닐” 등은 치환된 기능기와 치환되지 않은 기능기를 포괄한다. 특정 구체예에서, “저급 알킬”은 대략 1-6개의 탄소 원자를 보유하는 이들 알킬기(치환된, 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은)를 의미한다.

특정 구체예에서, 본 발명에 이용되는 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 대략 1-20개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명에 이용되는 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 대략 1-10개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 본 발명에 이용되는 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 대략 1-8개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 본 발명에 이용되는 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 대략 1-6개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 본 발명에 이용된 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 대략 1-4개의 탄소 원자를 보유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기능기에는 예로써, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, n-헥실, sec-헥실 부분 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 이들은 한가지이상의 치환기를 보유할 수 있다. 알케닐 기에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 대표적인 알키닐 기에는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 명세서에서 “지방족환형”은 지방족과 환형 화합물의 특성을 통합하는 화합물을 의미하는데, 여기에는 한가지이상의 기능기로 선택적으로 치환되는 환형이나 다중환형 지방족 탄수화물 및 가교된 사이클로알킬 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 당업자가 인지하는 바와 같이, “지방족환형”에는 한가지이상의 기능기로 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 따라서, 전형적인 지방족환형 기에는 예로써, 사이클로프로필, -CH₂-사이클로프로필, 사이클로부틸, -CH₂-사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH₂-사이클로펜틸-, n-사이클로헥실, -CH₂-사이클로헥실, 사이클로헥세닐에틸, 사이클로헥사닐에틸, 노르보르빌 부분 등이 포함되는데, 이들은 하나이상의 치환기를 보유할 수 있다.

본 명세서에서 “사이클로알킬”은 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 보유하는 환형 알킬기를 의미한다. 적절한 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는데, 이들은 다른 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로환형 부분에서처럼 선택적으로 치환될 수 있다. 다른 일반적 용어, 예를 들면, “사이클로알케닐”, “사이클로알키닐” 등에 유사한 규칙이 적용된다.

본 명세서에서 “헤테로지방족”은 주쇄에서 하나이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 지방족 부분을 의미한다. 따라서, “헤테로지방족”은 예로써, 탄소 원자를 대신하여 하나이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 보유하는 지방족 사슬을 의미한다. 따라서, 본 명세서에서, 헤테로지방족 주쇄에 적어도 하나의 N 원자를 보유하는 1-6개 원자의 헤테로지방족 링커는 C_1-6 지방족 사슬을 의미하는데, 여기서 적어도 하나의 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고, 나머지 5개의 탄소 원자 중에서 하나이상이 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자로 대체된다. 본 명세서에서, 헤테로지방족 주쇄에 적어도 하나의 N 원자를 보유하는 1-원자 헤테로지방족 링커는 -NH- 또는 -NR-을 의미하는데, 여기서 R은 지방족, 헤테로지방족, 아실, 방향족, 헤테로방향족 또는 질소 보호기이다. 헤테로지방족 부분은 분지되거나 분지되지 않는다. 특정 구체예에서, 헤테로지방족 부분은 하나이상의 수소 원자가 앞서 기술된 한가지이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.

본 명세서에서 “헤테로지방족환형”, "헤테로사이클로알킬“ 또는 ”헤테로환형“은 헤테로지방족과 환형 화합물의 특성을 통합한 화합물을 의미하는데, 여기에는 앞서 정의된 한가지이상의 기능기로 선택적으로 치환되는 포화되고 불포화된 단일이나 다중환형 헤테로사이클, 예를 들면, 모르폴리노, 피롤리디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 구체예에서, “헤테로환형”은 산소, 황, 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 융합된 6각형 고리를 포함하는 이중-이나 삼중-환형 기능기를 포함하지만 여기에 국한되지 않는 비-방향족 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 다환형 기능기를 의미하는데, 여기서 (i) 각 5-원 고리는 0-2개의 이중 결합을 보유하고, 각 6-원 고리는 0-2개의 이중 결합을 보유하며; (ii) 질소와 황 헤테로원자는 선택적으로 산화되고; (iii) 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화되고; (iv) 상기 헤테로환형 고리는 아릴이나 헤테로아릴 고리에 융합된다. 대표적인 헤테로사이클에는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

또한, 앞서 기술된 지방족환형 또는 헤테로지방족환형 부분은 그들에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함할 수도 있다. 일반적으로 적용가능한 치환기의 다른 실례는 본 명세서에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.

본 명세서에서 “방향족 부분”은 3-14개의 탄소 원자를 보유하는 안정적인 치환되거나 치환되지 않은 불포화된 단일환 또는 다중환 탄화수소를 의미하는데, 이들은 방향족성(aromaticity)을 위한 Huckel 규칙을 충족하는 적어도 하나의 고리를 포함한다. 방향족 부분의 실례에는 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 명세서에서 “헤테로방향족 부분”은 3-14개의 탄소 원자를 보유하는 안정적인 치환되거나 치환되지 않은 불포화된 단일-헤테로환형 또는 다중-헤테로환형 부분을 의미하는데, 이들은 방향족성(aromaticity)을 위한 Huckel 규칙을 충족하는 적어도 하나의 고리를 포함한다. 헤테로방향족 부분의 실례에는 피리딜, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 디하이드로퀴나졸릴, 테트라하이드로퀴나졸릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

또한, 본 명세서에 정의된 바와 같이 방향족과 헤테로방향족 부분은 지방족(가령, 알킬) 또는 헤테로지방족(가령, 헤테로알킬) 부분을 통하여 부착되고, 따라서 -(지방족)방향족, -(헤테로지방족)방향족, -(지방족)헤테로방향족, -(헤테로지방족)헤테로방향족, -(알킬)방향족, -(헤테로알킬)방향족, -(알킬)헤테로방향족, -(헤테로알킬)헤테로방향족 부분 역시 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 “방향족이나 헤테로방향족” 및 “방향족, 헤테로방향족, -(알킬)방향족, -(헤테로알킬)방향족, -(헤테로알킬)헤테로방향족”은 호환가능하다. 치환기에는 안정적인 화합물의 형성을 결과하는 앞서 언급된 치환기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

일반적으로, “아릴”은 지방족(가령, 알킬) 또는 헤테로지방족(가령, 헤테로알킬) 부분을 통하여 부착되는 것들을 제외한, 앞서 기술된 방향족 부분을 의미한다. 본 발명의 특정 구체예에서, “아릴”은 방향족성(aromaticity)을 위한 Huckel 규칙을 충족하는 1개 또는 2개의 고리를 보유하는 단일환이나 이중환 탄소환형 고리 시스템을 의미하는데, 여기에는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

이와 유사하게, “헤테로아릴”은 지방족(가령, 알킬) 또는 헤테로지방족(가령, 헤테로알킬) 부분을 통하여 부착되는 것들을 제외한, 앞서 기술된 헤테로방향족 부분을 의미한다. 본 발명의 특정 구체예에서, “헤테로아릴”은 하나의 고리 원자가 S, 0, N에서 선택되고, 0-2개의 고리 원자가 S, 0, N에서 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자가 탄소인 대략 5 내지 10개의 고리 원자를 보유하는 환형 불포화 라디칼을 의미하는데, 상기 라디칼은 이들 고리 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 결합되고, 여기에는 예로써, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이 포함된다.

아릴과 헤테로아릴 부분에 대한 치환기에는 안정적인 화합물의 형성을 결과하는 앞서 언급된 치환기, 다시 말하면, 지방족 부분에서 열거된 치환기 또는 본 명세서에 기술된 다른 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 명세서에서 “알콕시”(또는 “알킬옥시”), 또는 “티오알킬”은 산소 원자(“알콕시”) 또는 황 원자(“티오알킬”)를 통하여 모체 분자 부분에 부착된 앞서 정의된 알킬기를 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬기는 대략 1-20개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 대략 1-10개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 대략 1-8개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 대략 1-6개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 대략 1-4개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 알콕시에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시, n-헥속시가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적인 티오알킬에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

“아민”은 구조 -N(R)₂를 보유하는 기능기를 의미하는데, 각 경우에 R은 독립적으로, 수소, 또는 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이고, 또는 R 기는 서로 함께 헤테로환형 부분을 형성한다.

“알킬아미노”는 구조 NHR'(R'은 앞서 정의한 알킬이다)를 보유하는 기능기를 의미한다. “아미노알킬”은 구조 NH₂R'(R'은 앞서 정의한 알킬이다)을 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬기는 대략 1-20개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 대략 1-10개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 본 발명에 이용되는 알킬, 알케닐, 알키닐 기는 대략 1-8개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 대략 1-6개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 대략 1-4개의 지방족 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 알킬아미노에는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소-프로필아미노 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 명세에서 “할로”와 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬, 요오드에서 선택되는 원자를 의미한다.

“할로겐화된”은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자가 부착된 부분을 의미한다.

“할로알킬”은 1-3개의 할로겐 원자가 부착된 앞서 정의된 알킬기를 의미하는데, 이들은 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오르메틸 등에 의해 예시된다.

본 명세서에서 “아실옥시”는 당분야에 이용되는 통상적인 의미와 거의 동일하고, 구조 -OC(0)R_X를 의미하는데, 여기서 R_X는 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이다.

본 명세서에서 “아실”은 당분야에 이용되는 통상적인 의미와 거의 동일하고, 구조 -C(0)R_X를 의미하는데, 여기서 R_X는 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이다.

본 명세서에서 “이미노”는 당분야에 이용되는 통상적인 의미와 거의 동일하고, 구조 -C(=NR_X)R_Y를 의미하는데, 여기서 R_X는 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고; R_Y는 선택적으로 치환된 지방족, 지방족환형, 헤테로지방족, 헤테로지방족환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이다.

본 명세서에서 “C_1-6 알킬렌”은 탄소와 수소 원자만으로 구성되고 1 내지 6개의 탄소 원자를 보유하며 라디칼의 양쪽 단부에서 자유 결합가(free valence)"-"를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 포화된 이가 라디칼을 의미한다.

본 명세서에서 “C_2-6 알케닐렌”은 탄소와 수소 원자만으로 구성되고 2 내지 6개의 탄소 원자를 보유하며 라디칼의 양쪽 단부에서 자유 결합가(free valence)"-"를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 불포화된 이가 라디칼을 의미하는데, 여기서 불포화는 이중 결합으로서만 존재하고, 이중 결합은 사슬의 첫 번째 탄소와 분자의 나머지 부분 사이에 존재할 수 있다.

본 명세서에서, “지방족”, “헤테로지방족”, “알킬”, “알케닐”, “알키닐”, “헤테로알킬”, “헤테로알케닐”, “헤테로알키닐” 등은 치환되고 치환되지 않은, 포화되고 불포화된, 선형과 분지형 작용기를 포괄한다. 이와 유사하게, “지방족환형”, “헤테로지방족환형”, “헤테로사이클로알킬”, “헤테로사이클” 등은 치환되고 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 작용기를 포괄한다. 또한, 단독으로 또는 더욱 큰 부분의 일부로서, “사이클로알킬”, “사이클로알케닐”, “사이클로알키닐”, “헤테로사이클로알킬”, “헤테로사이클로알케닐”, “헤테로사이클로알키닐”, “방향족”, “헤테로방향족”, “아릴”, “헤테로아릴” 등은 치환되고 치환되지 않은 작용기를 포괄한다.

본 명세서에서, 본 발명의 화합물과 관련하여 “분리된”은 이들 화합물이 (i) 자연적으로 결합하는 적어도 일부 성분으로부터 분리되거나, 또는 (ii) 인위적으로 제조 및/또는 생산되었음을 의미한다.

본 명세서에서 “제약학적으로 허용되는 유도체”는 임의의 제약학적으로 허용되는 염; 에스테르 또는 이런 에스테르의 염; 이런 화합물의 염; 또는 환자에 투여된 이후에 본 명세서에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔류물을 제공(직접적으로 또는 간접적으로)할 수 있는 임의의 다른 부가물이나 유도체를 의미한다. 따라서, 제약학적으로 허용되는 유도체는 다른 프로드러그(pro-drug)를 포괄한다. 프로드러그는 일반적으로 현저하게 감소된 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유도체인데, 이는 생체내에서 제거되어 모체 분자를 약리학적 활성 화학종으로 산출하는 부가적인 부분을 보유한다. 프로드러그의 예는 생체내에서 절단되어 목적하는 화합물을 산출하는 에스테르이다. 다양한 화합물의 프로드러그 및 모체 화합물을 파생시켜 프로드러그를 형성하는 재료와 방법은 공지되어 있으며 본 발명에 맞게 변경될 수 있다. 전형적인 제약학적 조성물과 제약학적으로 허용되는 유도체는 아래에 더욱 상세하게 기술된다.

본 명세서에서 “오로라 매개된 질환” 또는 “오로라-매개된 이상”은 오로라가 일정한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 임의의 질환 또는 다른 유해한 이상을 의미한다. 또한, “오로라 매개된 질환” 또는 “오로라-매개된 이상”은 오로라 저해물질로 치료에 의해 완화되는 질환이나 이상을 의미한다. 이들 질환에는 제한 없이, 결장암, 유방암, 위암, 난소암이 포함된다. 본 명세서에서 “오로라-매개된 질환”은 오로라가 일정한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 임의의 질환 또는 다른 유해성 이상을 의미한다. 이들 질환이나 이상에는 제한 없이, 결장암과 유방암과 같은 암이 포함된다.

본 명세서에서 “치료”는 본 발명의 화합물이 인간이나 동물에서 질병의 적어도 시험적 진단에 사용될 수 있음을 의미한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 이러한 질병의 진행을 지연 또는 완화시켜 개체에게 더욱 긴 수명을 제공한다.

본 명세서에서 “예방”은 본 발명의 화합물이 투여 시점에서 질병으로 진단되지 않았지만 상기 질병이 발병할 것으로 예상되거나 이러한 질병의 발병 위험이 높은 환자에 투여될 때 유효하다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질병 증상의 발생을 늦추거나, 발병을 지연시키거나, 또는 개체에서 발병을 예방할 것이다. 예방에는 가족력, 유전자 또는 크로모좀 비정상 및/또는 질병에 대한 한가지이상의 생물학적 마커의 존재로 인하여 상기 질병에 소인이 있는 것으로 생각되는 개체에 본 발명의 화합물의 투여 역시 포함된다.

본 명세서에서 “생물학적 샘플”에는 제한 없이, 세포 배양액 또는 이의 추출물; 동물(가령, 포유동물)로부터 획득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포괄한다. 가령, “생물학적 샘플”은 단세포 미생물(가령, 박테리아와 효모) 및 다세포 생물체(가령, 식물과 동물, 예를 들면, 척추동물 또는 포유동물, 특히, 진단되거나 조사되는 질환이나 이상의 영향을 받는 건강하거나 겉보기에 건강한 인간 개체 또는 동물 환자)를 비롯한 임의의 생물체로부터 획득되거나, 또는 이들에 의해 배출되거나 분비되는 임의의 고체 또는 액체 샘플을 의미한다. 생물학적 샘플은 고체 물질, 예를 들면, 조직, 세포, 세포 펠릿, 세포 추출물, 세포 균질액 또는 세포 분획물; 또는 생검 또는 생물학적 유체를 비롯한 임의의 형태일 수 있다. 생물학적 유체는 임의의 부위(가령, 혈액, 타액(또는 구강상피 세포를 포함하는 구강세척액), 눈물, 혈장, 혈청, 소변, 담즙, 뇌수(cerebrospinal fluid), 양수(amniotic fluid), 복수(peritoneal fluid), 늑막액(pleural fluid), 또는 이들로부터 유래된 세포, 수액이나 유리액(vitreous humor), 또는 임의의 신체 분비물), 여출액(transudate), 삼출액(exudate)(가령, 종기(abscess) 또는 임의의 다른 감염이나 염증 부위로부터 유래된 유체), 또는 관절(가령, 정상 관절 또는 류머티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 화농성 관절염과 같은 질환의 영향을 받는 관절)로부터 유래된 유체로부터 수득된다. 생물학적 샘플은 임의의 기관이나 조직(생검과 부검용 검체 포함)으로부터 수득될 수 있거나, 또는 세포(일차 세포 또는 배양된 세포) 또는 임의의 세포, 조직 또는 기관에 의해 조건이 설정된 매체를 포함한다. 생물학적 샘플은 또한, 조직학적 목적으로 채취된 냉동 절편과 같은 조직 절편을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 또한, 세포 또는 조직 균질액의 부분적 또는 완전한 분별에 의해 산출되는 단백질, 지질, 탄수화물, 핵산을 비롯한 생물분자의 혼합물을 포함한다. 생물학적 샘플은 가급적, 인간 개체로부터 채취되지만, 이들 샘플은 동물, 식물, 박테리아, 바이러스, 효모 등으로부터 유래될 수도 있다. 본 명세서에서 “동물”은 예로써, 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 벌레, 단세포를 비롯하여, 임의의 발달 단계에서 인간 및 비-인간 동물을 의미한다. 세포 배양액 및 살아있는 조직 샘플은 동물로서 간주된다. 전형적인 특정 구체예에서, 비-인간 동물은 포유동물(가령, 설치류, 생쥐, 쥐, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 또는 돼지)이다. 동물은 외래유전자도입 동물 또는 인간 클론일 수 있다. 원하는 경우에, 생물학적 샘플에는 예비 분리 기술을 비롯한 예비 처리가 수행될 수 있다.

본 발명의 바람직한 특정 구체예에 관한 상세한 설명

상기한 바와 같이, 단백질-키나아제 매개된 현상과 관련된 질환/이상의 치료를 위한 치료제로서 단백질 키나아제 저해물질, 특히, 오로라 저해물질의 개발에 대한 관심이 최근에 증가하고 있다. 한 측면에서, 본 발명은 오로라 저해물질을 제시한다.

본 발명의 화합물에는 본 명세서에 포괄적으로 기술된 화합물, 본 명세서에 구체적으로 기술된 화합물 및 본 명세서에서 부분적으로 기술된 화합물이 포함된다. 이에 더하여, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 유도체 및 이들 화합물을 이용하여 개체를 치료하는 방법, 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 또는 한가지이상의 부가적인 치료제와 이들의 조합을 제시한다.

1) 본 발명의 화합물에 관한 전반적인 설명

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아래에 더욱 상세하게 정의되는 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함한다:

화학식 I

---중에서 하나는 결합가(valency)가 허용되는 경우에, 이중결합이고;

R¹과 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이고;

X¹과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이고;

L¹은 헤테로지방족 주쇄(main chain) 내에 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 보유하는 2-8개의 원자 헤테로지방족 링커이고;

L²는 헤테로지방족 주쇄 내에 적어도 하나의 N 원자를 보유하는 1-6개의 원자 헤테로지방족 링커이고;

Y는 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이고;

Z는 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이다.

특정 구체예에서, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않는다:

L¹은 -OCH₂-, -CH₂O-, -N(R)CH₂- 또는 -CH₂N(R)-이고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; Y는 페닐이고; Z는 5-10-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

L¹-Y는 -NHCH₂CH₂-페닐 또는 -OCH₂CH₂-페닐이고; L₂는 -C(R)=N-O-이고, R은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고; R¹과 R^X1(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2)은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C_1-4 알킬이다.

L¹은 -OCH(R)-, -OCH(R)-C_1-6 알킬O- 또는 -OCH(R)-C_1-6 알킬C(=NRx)-이고, R은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고; R_x는 H, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족이고; Y와 Z는 각각 선택적으로 치환된 페닐이고; L²는 -OCH₂- 또는 -OSO₂-이고; R¹과 R^X1(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2)은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이다.

X¹은 CR^X1이고, R^X1은 Q₄이고; X²는 S이고; R¹은 Q₅이고; Y와 Z는 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 탄소환(carbocycle) 또는 5-원 단일환 헤테로사이클이고; L¹은 -W-N=CH-이고, W는 O 또는 NR이고, R은 H, C_1-6 알킬/알케닐/알키닐, C_3-8 사이클로알킬/알케닐, 아릴, 하이드록시 C_1-6 알킬/알케닐/알키닐, C_3-8 사이클로알킬/알케닐-C_1-6 알킬/알케닐/알키닐 또는 아실이고; Q₄는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬/알케닐/알키닐, C_1-6알킬/알케닐/알키닐옥시, C_1-6알킬/알케닐/알키닐옥시-CC_1-6알킬/알케닐/알키닐, C_1-6알킬/알케닐/알키닐설파닐, 하이드록시, 하이드록시-C_1-6알킬/알케닐/알키닐, 할로-C_1-6알킬/알케닐/알키닐, 할로-C_1-6알킬/알케닐/알키닐옥시, C_3-8 사이클로알킬/알케닐, C_3-8사이클로알킬/알케닐-C_l-6 알킬/알케닐/알키닐, 아실, C_1-6알킬/알케닐/알키닐옥시카르보닐, C_1-6알킬/알케닐/알키닐설포닐, -NR^XlAR^XlB 또는 R^XlAR^XlBNC_1-6 알킬/알케닐/알키닐이고; Q₅는 수소, 할로겐, C_1-6알킬/알케닐/알키닐, C_1-6알킬/알케닐/알키닐옥시, C_1-6알킬/알케닐/알키닐옥시-C_1-6알킬/알케닐/알키닐, C_1-6알킬/알케닐/알키닐설파닐, 아실, 하이드록시, 하이드록시-C_1-6 알킬/알케닐/알키닐, C_3-8 사이클로알킬/알케닐/알키닐, C_3-8 사이클로알킬/알케닐/알키닐옥시, 아릴, 헤테로사이클릴, -NR^XlAR^XlB 또는 R^XlAR^XlBNC_1-6 알킬/알케닐/알키닐이고, R^XlA와 R^XlB는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬/알케닐/알키닐이다.

특정 구체예에서, R¹과 R^X1(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2) 둘 모두 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고, 여기서

Q¹은 -(CR^1AR^1B)_mC≡C-(CR^1AR^1B)_tR^1C, -(CR^1AR^1B)_mC=C-(CR^1AR^1B)_tR^1C, -C=NOR^1D, 또는 -X³R^1D이고, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고, X₃은 아제티딘, 옥세탄 또는 C_3-4 탄소환 기로부터 유래되는 2가(divalent) 기이고;

Q²는 -(CR^1AR^1B)_mC≡C-(CR^1AR^1B)_kR^1E, 또는 -(CR^1AR^1B)_mC=C-(CR^1AR^1B)_kR^1E이고, k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이고,

Q³은 -(CR^1AR^1B)_tR^1C이고, t는 0 내지 5의 정수이고, R^1c에 부착점(attachment point)은 R^1c기의 탄소 원자를 통하고; 여기서, R^1A와 R^1B는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고; R^1c는 선택적으로 치환된 비-방향족 단일환 고리, 융합되거나 가교된 이중환 고리 또는 스피로환 고리이고; R^1E는 -NR_1AR^1D 또는 -OR^1D이고; R^1D는 R^1F, -C(=O)R^1F, -SO₂R^1F, -C(=O)N(R^1F)₂, -SO₂N(R^1F)₂, 또는 -CO₂R^1F이고, R^1F는 H, C_1-6 알킬, -(CR^1AR^1B)_t(C_6-10 아릴) 또는 -(CR^1AR^1B)_t(4-10-원 헤테로사이클)이다.

R¹과 R^X1 중에서 하나(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2 중에서 하나)는 수소이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이고; L¹은 -NHC_l-6알킬, -OC_1-6 알킬, -NHC_l-6 헤테로알킬 또는 -OC_1-6 헤테로알킬이고; Y는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; L²-Z는 -X-R^X이고, X는 -NR-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -SO₂NH- 또는 -NHSO₂-이고, R^x는 C_3-10 사이클로알킬, 모르폴리닐, 페닐, 페닐-C_1-4 알킬 또는 페닐-C_2-3 알케닐이다.

X¹과 X² 중에서 하나는 CH이고, 다른 하나는 S이고; L¹은 -NR(CR^X)_1-2- 또는 -O(CR^X)_1-2-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, NH₂ 또는 -C_1-4 알킬-NH이고; R^X는 H 또는 C_1-4알킬이고; Y는 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 나프틸, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐이고; L₂-Z는 -SO₂NH-C_3-8사이클로알킬, -SO₂N(C_3-8사이클로알킬)₂, -C(=O)NH-C_3-8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(C_3-8 사이클로알킬)₂이다.

R¹은 수소, 할로겐, 니트로 또는 C_1-4 알킬이고; X^l과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 CR^XA이고, R^XA는 수소, C_1-4 알킬, 또는 할로겐, (할로)C_1-4 알킬 또는 (할로)C_1-4 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고; L¹은 -NR-C_1-6알킬-, -O-C_1-6 알킬- 또는 -S-C_1-6 알킬-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 아실이고; Y는 페닐이고; L²-Z는 -NR-을 보유하는 C_1-12 알킬 포화되거나 불포화된 탄화수소 사슬이고, 할로-C_1-4 알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알케닐, C_1-4 아실, 페녹시, 페닐 또는 페닐티오로 선택적으로 치환된다.

특정 구체예에서, 일본 특허 출원 JP 3-173872와 JP 3-063271에 구체적으로 및/또는 포괄적으로 개시된 화합물을 배제된다.

특정 구체예에서, 본 발명은 바람직한 화합물의 분류를 정의한다. 가령, 바람직한 화합물의 한 분류는 화학식 (IA)를 포함한다:

바람직한 화합물의 다른 분류는 화학식 (IB)를 포함한다:

바람직한 화합물의 다른 분류는 화학식 (IC)를 포함한다:

바람직한 화합물의 다른 분류는 화학식 (ID)를 포함한다:

바람직한 화합물의 다른 분류는 화학식 (IE)를 포함한다:

W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^Wl은 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족, 헤테로방향족, 또는 아실이고; Alk₁은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 부분이다.

바람직한 화합물의 다른 분류는 화학식 (IF)를 포함한다:

R^Wl은 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족, 헤테로방향족, 또는 아실이고; Alk₁은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 부분이고; 또는 R^Wl은 Alk₁상에 존재하는 탄소 원자와 함께, 헤테로환형 부분을 형성한다.

바람직한 화합물의 다른 분류는 화학식 (IG)를 포함한다:

W²와 W³은 독립적으로 부재하거나, O, NR^W, CR^WlR^W2 또는 NR^WCR^WlR^W2이고, R^W는 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족, 헤테로방향 족, 또는 아실이고; R^W1과 R^W2는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족이고; W²와 W³은 둘 모두 부재하지는 않고, W²와 W³ 중에서 적어도 하나는 NR^W 또는 NR^WCR^WlR^W2이다.

상기한 분류의 다수의 중요한 하위분류는 아래와 같다:

i) R¹과 R^X1(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2) 둘 모두 -(CR^1AR^1B)_mC≡C-(CR^1AR^1B)_tR^1C, -(CR^1AR^1B)_mC=C-(CR^1AR^1B)_tR^1C, -C=NOR^1D, 또는 -X³R^1D가 아니고, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고, X₃은 아제티딘, 옥세탄 또는 C_3-4 탄소환 기로부터 유래되는 2가(divalent) 기이고; R^1A와 R^1B는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고; R^1c는 선택적으로 치환된 비-방향족 단일환 고리, 융합되거나 가교된 이중환 고리 또는 스피로환 고리이고; R^1E는 -NR_1AR^1D 또는 -OR^1D이고; R^1D는 R^1F, -C(=O)R^1F, -SO₂R^1F, -C(=O)N(R^1F)₂, -SO₂N(R^1F)₂, 또는 -CO₂R^1F이고, R^1F는 H, C_1-6 알킬, -(CR^1AR^1B)_t(C_6-10 아릴) 또는 -(CR^1AR^1B)_t(4-10-원 헤테로사이클)이고;

ii) R¹과 R^X1(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2) 둘 모두 -(CR^1AR^1B)_mC≡C- (CR^1AR^1B)_tR^1E, -(CR^1AR^1B)_mC=C-(CR^1AR^1B)_tR^1E가 아니고, k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이고;

iii) R¹과 R^X1(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2) 둘 모두 -(CR^1AR^1B)_tR^1C가 아니고, t는 0 내지 5의 정수이고, R^1c에 부착점(attachment point)은 R^1c기의 탄소 원자를 통하고;

iv) R¹은 수소, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)R^1A, -C(=O)OR^1A, -C(=O)NR^1AR^1B, -S(=O)₂R^1C, -P(=O)(R^1C)₂, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 -(헤테로알킬)헤테로아릴이고; 여기서, R^1A와 R^1B는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 -(헤테로알킬)헤테로아릴이고; 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6-원 헤테로환형 고리를 형성하고; 각 경우에, R^1C는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 (헤테로알킬) 헤테로아릴이고;

v) R¹은 수소, 할로겐, -NO₂, -CN, -C(=O)OR^1A, -S(=O)₂R^1C, P(=O)(R^1C)₂, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, R^1A는 수소 또는 C_1-6 알킬이고; 각 경우에, R^1C는 독립적으로 C_1-6 알킬이고;

vi) R¹은 수소, 할로겐, -NO₂, -CN, C_1-5 알킬 또는 C_1-5 알콕시이고;

vii) R¹은 수소이고;

viii) R¹은 F, Cl, Br 또는 I이고;

ix) R¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;

x) R¹은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

V는 O, S 또는 R^1B이고; p는 0 내지 6의 정수이고; R^1A는 수소, 알킬, 헤테로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -C(=O)N(R^1B)₂, -C(=O)OR^1B이고; 각 경우에, R^1B와 R^1C는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^IB과 R^1C는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고;

xi) R¹은 -CN, 저급 알킬, 저급 알키닐, -CO₂R_1D, 또는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

p는 1 내지 4의 정수이고; R^1A는 is 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -C(=O)N(R^1B)₂, -C(=O)OR^1B이고; 각 경우에, R^1B와 R^1C는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^IB과 R^1C는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고; R^1D는 수소 또는 저급 알킬이고;

xii) R¹은 -CN, -C≡CH, 메틸, -CO₂H, -CO₂Me, 또는 아래의 화학식 중에서 하나이고;

xiii) R¹은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;

xiv) R¹은 아릴, 헤테로아릴 또는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 헤테로사이클릴 부분이고:

"A" 환형 부분은 0-4개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 고리이고; "Het" 부분은 N, O, S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 완전하게 또는 부분적으로 포화되거나 불포화된 5- 내지 6-원 고리이고; n은 0 내지 6의 정수이고; 각 경우에, R^1A는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)헤테로사이클릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -OR^1B, -SR^1B, -N(R^1B)₂, -SO₂N(R^1B)₂, -SO₂R^1E, -C(=O)N(R^1B)₂, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^1B, -N(R^1B)C(=O)R^1C 또는 -N(R^1B)SO₂R^1E이고; 각 경우에, R^1B와 R^1C는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤 테로아릴 또는 아실이고; 또는 2개의 R^1B는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께(가령, N(R^1B)₂), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고; R^1E는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, 또는 -(알킬)헤테로아릴이고; 2개의 인접하는 R^1A는 융합된 5- 내지 6-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환형 고리를 형성하고;

xv) R¹은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

각 경우에, R^1A는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)헤테로사이클릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -OR^1B, -SR^1B, -N(R^1B)₂, -SO₂N(R^1B)₂, -SO₂R^1E, -C(=O)N(R^1B)₂, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^1B, -N(R^1B)C(=O)R^1C 또는 -N(R^1B)SO₂R^1E이고; 각 경우에, R^1B와 R^1C는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^1B와 R^1C는 그들이 부착되는 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고; R^1D는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)헤테로사이클릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, 아실 또는 질소 보호기이고; R^1E는 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, 또는 -(알킬)헤테로아릴이고; n은 0 내지 3의 정수이고, r은 1 내지 6의 정수이고;

xvi) R1은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

n, R^1A와 R^1D는 상기 xiv)에서 정의된 바와 동일하고;

xvii) R1은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

n은 0-2이고; R^1A는 수소 또는 저급 알킬이고; 각 경우에, R^1B와 R^1C는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 또는 R^1B와 R^1C는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로환형 부분을 형성하고; R^1D는 수소 또는 저급 알킬이고; R^1E는 수소 또는 저급 알킬이고;

xviii) R¹은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

각 경우에, R^1A는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 각 경우에, R^1B와 R^1C는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 또는 R^1B와 R^1C는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 5-6 원 헤테로환형 부분을 형성하고; R^1D는 수소 또는 저급 알킬이고; R^1E는 수소 또는 저급 알킬이고;

xix) R¹은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

p는 1 또는 3이고;

xx) R²는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분이고;

xxi) R²는 C_1-3 알킬 또는 C_1-3 알콕시이고;

xxii) R²는 메틸 또는 -CF₃이고;

xxiii) R²는 할로겐이고;

xxiv) R²는 수소이고;

xxv) X¹과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 -C(R^XA)-이고; 여기서, R^XA는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분이고;

xxvi) X¹과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 -C(R^XA)-이고; 여기서, R^XA는 수소, 할로겐, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;

xxvii) X¹과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 -C(R^XA)-이고; 여기서, R^XA는 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;

xxviii) X¹과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 -C(R^XA)-이고; 여기서, R^XA는 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;

xxix) X¹과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 -C(R^XA)-이고; 여기서, R^XA는 수소, 할로겐, C_1-5 알킬, C_1-5 알콕시, -CO₂H, -CO₂C_1-5 알킬, -CN 또는 -NO₂이고;

xxx) X¹은 S이고, X²는 CH이고;

xxxi) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 수소, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)R^1A, -C(=O)OR^1A, -C(=O)NR^1AR^1B, -S(=O)₂R^1C, -P(=O)(R^1C)₂, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 -(헤테로알킬)헤테로아릴이고; 여기서, R^1A와 R^1B는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 -(헤테로알킬)헤테로아릴이고; 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6-원 헤테로환형 고리를 형성하고; 각 경우에, R^1C는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 -(헤테로알킬)헤테로아릴이고;

xxxii) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 수소, 할로겐, -NO₂, -CN, -C(=O)OR^1A, -S(=0)₂R^1C, -P(=O)(R^1C)₂, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, R^1A는 수소 또는 C_1-6 알킬이고; 각 경우에, R^1C는 독립적으로 C_1-6 알킬이고;

xxxiii) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 수소, 할로겐, -NO₂, -CN, C_1-5 알킬 또는 C_1-5 알콕시이고;

xxxiv) X²는 S이고, X¹은 CH이고;

xxxv) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 F, Cl, Br 또는 I이고;

xxxvi) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐이고;

xxxvii) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

V는 O, S 또는 R^1B이고; p는 0 내지 6의 정수이고; R^1A는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -C(=O)N(R^1B)₂, -C(=O)OR^1B이고; 각 경우에, R^1B와 R^1C는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^IB과 R^1C는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고;

xxxviii) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 -CN, 저급 알킬, 저급 알키닐, -CO₂R^1D, 또는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

xxxix) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 -CN, -C≡CH, 메틸, -CO₂H, -CO₂Me, 또는 아래의 화학식 중에서 하나이고;

xl) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;

xli) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 아릴, 헤테로아릴 또는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 헤테로사이클릴 부분이고:

xlii) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

xliii) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

n, R^1A와 R^1D는 상기 xlii)에서 정의된 바와 동일하고;

xliv) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

xlv) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

xlvi) X²는 S이고, X¹은 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 아래의 화학식 중에서 하나이고:

xlvii) L¹은 -W¹-Alk₁-이고; 여기서, W는 O, S, NR^W1 또는 -C(=O)NR^W1이고, R^W1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수 소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 방향족, 헤테로방향족 또는 아실이고;

xlviii) L¹은 -W¹-Alk₁-이고; 여기서, W는 O, S, NR^W1 또는 -C(=O)NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고;

xlix) W¹이 S인 상기 xlviii)의 화합물;

l) W¹이 O 또는 NR^W1인 상기 xlviii)의 화합물;

li) L¹은 -O-Alk₁-이고; 여기서, Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C₂ 알킬렌 사슬이고;

lii) L¹은 -O-사이클로프로필-이고;

liii) L¹은 -O-CH₂CH₂-이고;

liv) L¹은 -NR^W1-Alk₁-이고; 여기서, R^W1은 수소, 저급 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_2-6 알킬렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -S(=O)-, SO₂-, -O-, -S-, 또는-NR^L1A-이고; R^L1A는 수소 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 대체되고;

lv) L¹은 -NR^W1-Alk₁-이고; 여기서, R^W1은 수소, 저급 알킬 또는 저급 헤테로알킬이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C₂ 알킬렌 사슬이고;

lvi) L¹은 -NH-사이클로프로필-이고;

lvii) L¹은 -NH-CH₂CH₂-이고;

lviii) L¹은 -NH-CH₂CF₂-이고;

lix) L¹은 -NH-CH₂CH[(CH₂)_pOR^W2]-이고; 여기서, p는 1 또는 2이고, R^W2는 수소 또는 저급 알킬이고;

lx) L¹은 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-이고;

lxi) L¹은 -NH-CH₂CH(CH₂CH₂OH)-이고;

lxii) L¹은 -NR^W1-Alk₁-이고; 여기서, R^W1은 저급 헤테로알킬이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C₂ 알킬렌 사슬이고;

lxiii) L¹은 -NR^W1-Alk₁-이고; 여기서, R^W1은 -(CH₂)₂NR^W2R^W3이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C₂ 알킬렌 사슬이고; R^W2와 R^W3은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

lxiv) L¹은 -NR^W1-(CH₂)₂-이고; 여기서, R^W1은 -(CH₂)₂NR^W2R^W3이고; R^W2와 R^W3은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;

lxv) L¹은 -NR^W1-(CH₂)₂-이고; 여기서, R^W1은 -(CH₂)₂NMe₂이고;

lxvi) L¹은 -NR^W1-Alk₁-이고; 여기서, R^W1은 Alk₁ 상에 존재하는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로환형 부분을 형성하고;

lxvii) L¹은 아래의 화학식을 보유하고:

R^Alk ₁은 수소, 할로겐, 하이드록시, CN, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;

xviii) L¹은 아래의 화학식을 보유하고:

lxix) L¹은 아래의 화학식을 보유하고:

lxx) L¹은 아래의 화학식을 보유하고:

lxxi) L¹은 -C(=O)NR^W1-Alk₁-이고; 여기서, R^W1은 수소 또는 저급 알킬이고; Alk_l은 치환되거나 치환되지 않은 C₁ 알킬렌 부분이고;

lxxii) L¹은 -C(=O)NH-CH₂-이고;

lxxiii) Y는 S, N, O에서 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화되거나 불포화된 환형 고리 시스템이고;

lxxiv) Y는 S, N, O에서 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화되거나 불포화된 단일환 고리 시스템이고;

lxxv) Y는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;

lxxvi) Y는 5-6 원 사이클로알킬, 5-6 원 사이클로알케닐, 5-6 원 헤테로환형, 6-원 아릴 또는 6-원 헤테로아릴 부분이고;

lxxvii) Y는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

q는 0 내지 3의 정수이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3-, C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3, -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고, 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고;

lxxviii) Y는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

q와 R^Y1은 앞서 정의된 바와 동일하고;

lxxix) Y는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

q는 0-3이고; R^Y1은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;

lxxx) Y는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

lxxxi) Y는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

lxxxii) Y는 아래의 화학식이고:

lxxxiii) Y는 아래의 화학식이고:

적어도 하나의 R^Y1은 할로겐이고, 다른 하나는 수소 또는 할로겐이고;

lxxxiv) Y는 아래의 화학식이고:

적어도 하나의 R^Y1은 플루오르이고, 다른 하나는 수소 또는 플루오르이고;

lxxxv) L²는 -NR^L2A-, 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌, 또는 적어도 하나의 질소 원자가 중간에 끼어드는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L2A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L2A-, -NR^L2ANR^L2B-, -NR^L2ANR^L2BC(=O)-, -NR^L2AC(=O)-, -NR^L2ACO₂-, -NR^L2AC(=O)NR^L2B-, -S(=O)-, SO₂-, -NR^L2ASO₂-, -SO₂NR^L2A-, -NR^L2ASO₂NR^L2B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L2A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L2A, R^L2B, R^L2C, R^L2D는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 방향족, 헤테로방향족 또는 아실이고;

lxxxvi) L²는 -NR^L2A-, 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌, 또는 적어도 하나의 질소 원자가 중간에 끼어드는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L2A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L2A-, -NR^L2ANR^L2B-, -NR^L2ANR^L2BC(=O)-, -NR^L2AC(=O)-, -NR^L2ACO₂-, -NR^L2AC(=O)NR^L2B-, -S(=O)-, SO₂-, -NR^L2ASO₂-, -SO₂NR^L2A-, -NR^L2ASO₂NR^L2B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L2A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L2A, R^L2B, R^L2C, R^L2D는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고;

lxxxvii) L²는 -(CH₂)mNR^L2A(CH₂)_m-, -(CH₂)mC(=O)NR^L2A(CH₂)_m-, -(CH₂)_mOC(=O)NR^L2A(CH₂)_m-, -(CH₂)_mNR^L2ANR^L2B(CH₂)_m-, (CH₂)_mNR^L2ANR^L2BC(=O)(CH₂)_m-, -(CH₂)_mNR^L2AC(=O)(CH₂)m-, (CH₂)_mNR^L2AC(=O)O(CH₂)_m-, (CH₂)_mNR^L2AC(=O)NR^L2B(CH₂)_m-, (CH₂)_mNR^L2AC(=O)NR^L2BCR^L2CR^L2D(CH₂)_m-, (CH₂)_mCR^L2CR^L2DC(= 0)NR^L2B(CH₂)_m-, -(CH₂)_mNR^L2ASO₂(CH₂)_m-, (CH₂)_mSO₂NR^L2A(CH₂)_m-, -(CH2)_mNR^L2ASO₂NR^L2B(CH₂)_m-이고; 각 경우에, m은 독립적으로 0-4이고; 각 경우에, R^L2A, R^L2B, R^L2C, R^L2D는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고;

lxxxviii) L²는 -NR^L2A-, -C(=O)NR^L2A-, -OC(=O)NR^L2A-, -NR^L2ANR^L2B-, -NR^L2ANR^L2BC(=O)-, -NR^L2AC(=O)-, -NR^L2ACO₂-, -NR^L2AC(=O)NR^L2B-, -NR^L2AC(=O)NR^L2BCR^L2CR^L2D, -CR^L2CR^L2DC(=O)NR^L2B, -NR^L2ASO₂-, -SO₂NR^L2A-, NR^L2ASO₂NR^L2B-이 고; 각 경우에, R^L2A, R^L2B, R^L2C, R^L2D는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고;

lxxxix) L²는 -NR^L2A-, -C(=O)NR^L2A-, -NR^L2AC(=O)-, -OC(=O)NR^L2A-, -NR^L2ACO₂-, -NR^L2AC(=O)NR^L2B-, -NR^L2AC(=O)NR^L2BCR^L2CR^L2D 또는 -CR^L2CR^L2DC(=O)NR^L2B이고; 각 경우에, R^L2A, R^L2B, R^L2C, R^L2D는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고;

xc) L²는 -NR^L2A-, -NR^L2AC(=O)-, -NR^L2AC(=O)NR^L2B-, -NR^L2AC(=O)NR^L2BCR^L2CR^L2D 또는 -CR^L2CR^L2DC(=O)NR^L2B이고; 각 경우에, R^L2A, R^L2B, R^L2C, R^L2D는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고;

xci) L²는 -NH-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -CH₂-C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)NHCH₂-이고;

xcii) L²는 -NH-이고;

xciii) L²는 -NHC(=O)NH-이고;

xciv) L²는 -CH₂-C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)NHCH₂-이고;

xcv) L²는 -NHC(=O)NHCH₂-이고;

xcvi) Z는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;

xcvii) Z는 분지된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬 또는 헤테로알케닐 부분이고;

xcviii) Z는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고;

xcix) Z는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;

c) Z는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아래의 화학식을 보유하는 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고:

"A" 환형 부분은 0-4개의 질소 원자를 포함하는 6- 내지 10-원 단일환이나 융합된 이중환 방향족 고리이고; "Het" 부분은 N, O, S에서 선택되는 1-4개의 헤테 로원자를 포함하는 완전하게 또는 부분적으로 포화되거나 불포화된 5- 내지 8-원 단일환이나 융합된 이중환 고리이고; m은 0 내지 6의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)헤테로사이클릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -N(R^Z2)₂, -SO₂N(R^Z2)₂, -SO₂R^Z4, -C(=O)N(R^Z2)₂, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z2, -N(R^Z2)C(=O)R^Z3 또는 -N(R^Z2)SO₂R^Z4이고; 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 2개의 R^Z2는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께(가령, N(R^Z2)₂), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고; R^Z4는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, 또는 -(알킬)헤테로아릴이고; 2개의 인접하는 R^Z1은 융합된 5- 내지 6-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환형 고리를 형성하고;

ci) Z는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

m은 O 내지 3의 정수이고; r은 1 내지 4의 정수이고; X³은 N 또는 CR^Z1이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬) 아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -NR^Z2R^Z3, -SO₂NR^Z2R^Z3, -SO₂R^Z1, -C(=O)NR^Z2R^Z3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z3 또는 -N(R^Z2)C(=O)R^Z3이고; 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 또는 탄소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R^Z4는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고;

cii) Z는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

ciii) Z는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

X³은 N 또는 CR^Z1이고; R^Z1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 또는 저급 할로알킬이고; R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아실이고; 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; R^Z4는 수소 또는 저급 알킬이고;

civ) Z는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

X³은 N 또는 CR^Z1이고; R^Z1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아실이고; 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; X는 할로겐이고; R^Z1A는 수소, 할로겐, -CN이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 -SO₂R^Z4이고; R^Z4는 저급 알킬이고; R^Z1B는 수소 또는 할로겐이고; R^Z2A는 수소 또는 저급 알킬이고;

cv) Z는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

X는 할로겐이고; R^Z1A는 저급 알킬이고; R^Z1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고; R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 저급 알킬이고; 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고;

cvi) Z는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 CF₃이고; R^Z2와 R^Z3은 각각, 메틸 또는 에틸이고, 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화되거나 불포화된 피롤리디닐 고리를 형성하고; R^Z2A는 수소 또는 메틸이고;

cvii) Z는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 CF₃이고;

cviii) -L²-Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 부분을 나타내고:

s는 O 또는 1이고; X는 -C(R^Z1)₂, -C(=O)- 또는 SO₂-이고; J¹, J², J³은 독립적으로 N, S, O, NR^Z1 또는 CR^Z1이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테 로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -NR^Z2R^Z3, -SO₂NR^Z2R^Z3, -SO₂R^Z1, -C(=O)NR^Z2R^Z3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z3 또는 -N(R^Z2)C(=O)R^Z3이고; 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 또는 탄소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

cix) -L²-Z는 -CH₂-Cy 또는 -NH-Cy이고, Cy는 선택적으로 치환된 이중환 헤테로사이클이고;

cx) -L²-Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 부분을 나타내고:

"A" 환형 부분은 0-4개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 고리이고; 각 "Het" 부분은 N, O, S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 완전하게 또는 부분적으로 포화되거나 불포화된 5- 내지 6-원 고리이고; m은 0 내지 6의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -N(R^Z2)₂, -SO₂N(R^Z2)₂, -SO₂R^Z4, -C(=O)N(R^Z2)₂, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z2, -N(R^Z2)C(=O)R^Z3 또는 -N(R^Z2)SO₂R^Z4이고; 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 2개의 R^Z2는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께(가령, N(R^Z2)₂), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성하고; R^Z4는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, 또는 -(알킬)헤테로아릴이고; 2개의 인접하는 R^Z1은 융합된 5- 내지 6-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환형 고리를 형성하고;

cxi) -L²-Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 부분을 나타내고:

"A" 환형 부분은 0-4개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 고리이고; 각 "Het" 부분은 N, O, S에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 완전하게 또는 부분적으로 포화되거나 불포화된 5- 내지 6-원 고리이고; m은 0 내지 6의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, -SO₂R^Z4, 할로겐 또는 -CN이고; R^Z4는 저급 알킬이고;

cxii) -L²-Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 부분을 나타내고:

m은 0 내지 4의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -N(R^Z2)₂, -SO₂N(R^Z2)₂, -SO₂R^Z4, -C(=O)N(R^Z2)₂, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z2, -N(R^Z2)C(=O)R^Z3 또는 -N(R^Z2)SO₂R^Z4이고; 각 경우에, R^Z2는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 2개의 인접하는 R^Z1은 융합된 5- 내지 6-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환형 고리를 형성하고;

cxiii) -L²-Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 부분을 나타내고:

R^Z2는 수소 또는 저급 알킬이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 -SO₂R^Z4이고; R^Z4는 저급 알킬이고;

cxiv) -L²-Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 부분을 나타내고:

X는 할로겐이고; R^Z1A는 수소, 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 -SO₂R^Z4이고; R^Z4는 저급 알킬이고; R^Z2는 수소 또는 저급 알킬이고;

cxv) -L²-Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 부분을 나타내고:

R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 CF₃이고; R^Z2는 수소 또는 메틸이고; 및/또는

cvii) Z는 아래의 화학식 중에서 하나이고:

cxvi) -L²-Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 부분을 나타내고:

R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 CF₃이다.

앞서 기술된 각 분류와 하위분류에서, 하나이상의 지방족 또는 헤테로지방족은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고, 환형 또는 지방족환형이고, 선형이나 분지형이고, 포화되거나 불포화되고; 하나이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로지방족, 사이클로헤테로지방족은 치환되거나 치환되지 않는다.

또한, 상기 i) 내지 cxvi)에 기술된 변수의 모든 가능한 조합(가령, R¹, R², L¹, L², X¹, X², Y, Z)은 본 발명의 일부로서 간주된다. 따라서, 본 발명은 변수 R¹, R², L¹, L², X¹, X², Y, Z 및 상기 i) 내지 lii)에 기술된 R¹, R², L¹, L², X¹, X², Y, Z에 대하여 더욱 정의된 다른 변수/치환기(가령, R^X1, R^X2, R^Y1, R^Z1 등)의 임의의 가능한 치환으로 산출되는 화학식 I의 모든 화합물을 포괄한다.

가령, 상기 i) 내지 cxvi)에 기술된 변수의 전형적인 조합에는 아래와 같은 화학식 I 화합물이 포함된다:

R¹은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사 이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 -(헤테로알킬)헤테로아릴이고;

R²는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분이고;

X¹은 S이고;

X²는 -C(R^X2A)-이고; 여기서, R^X2A는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴, -(헤테로알킬)아릴 또는 -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분이고;

L¹은 -W¹-Alk₁-이고; 여기서, W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 방향족, 헤테로방향족 또는 아실이고;

L²는 -C(=O)NR^L2A-, -OC(=O)NR^L2A-, -NR^L2ANR^L2B-, -NR^L2ANR^L2BC(=O)-, -NR^L2AC(=O)-, -NR^L2ACO₂-, -NR^L2AC(=O)NR^L2B-, -NR^L2ASO₂-, -SO₂NR^L2A-, -NR^L2ASO₂NR^L2B-, 또는 적어도 하나의 질소 원자가 중간에 끼어드는 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L2A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L2A-, -NR^L2ANR^L2B-, -NR^L2ANR^L2BC(=O)-, -NR^L2AC(=O)-, -NR^L2ACO₂-, -NR^L2AC(=O)NR^L2B-, -S(=O)-, SO₂-, -NR^L2ASO₂-, -SO₂NR^L2A-, -NR^L2ASO₂NR^L2B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L2A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L2A와 R^L2B는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 방향족, 헤테로방향족 또는 아실이고;

Y는 S, N, O에서 선택되는 하나이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화되거나 불포화된 환형 고리이고;

Z는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이다.

다른 전형적인 조합은 아래의 하위군 I 내지 XVI의 화합물로 예시된다:

I. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹, L², Y, Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수 소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 방향족, 헤테로방향족 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 화학식 (2)의 화합물의 경우에, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 Q₅이고; Y와 Z는 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 탄소환 또는 5- 원 단일환 헤테로사이클이고; Alk₁은 -N=CH-이고;

(iii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: Y와 Z는 각각, 선택적으로 치환된 페닐이고; L²는 -OCH₂- 또는 -OSO₂-이고; W¹Alk₁은 -OCH(R)-, -OCH(R)-C_1-6 알킬O- 또는 -OCH(R)-C_1-6 알킬C(=NR_X)-이고, R은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고, R_X는 H, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족이고; R¹은 수소, 할로겐 또는 알킬이고;

(iv) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: W¹Alk₁은 -NHCH₂CH₂- 또는 -OCH₂CH₂-이고; Y는 페닐이고, 또는 L²는 -C(R)=N-O-이고, R은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고, R¹은 수소, 할로겐 또는 C_1-4알 킬이고;

(v) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: W¹Alk₁은 -OCH₂-, 또는 -N(R)CH₂-이고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; Y는 페닐이고, 또는 Z는 5-10-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

(vi) R¹은 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이고; L¹은 -NHC_1-6 알킬, -OC_1-6 알킬, -NHC_1-6 헤테로알킬 또는 -OC_1-6 헤테로알킬이고; Y는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; L²-Z는 -X-R^X이고, X는 -NR-, -C(=O)NH-, - NHC(=O)-, -SO₂NH 또는 -NHSO₂-이고, R^X는 C_3-10 사이클로알킬, 모르폴리닐, 페닐, 페닐C_1-4 알킬 또는 페닐C_2-3 알케닐이고;

(vii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: L¹은 NR(CR^X)_1-2- 또는 -O(CR^X)_1-2-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, NH₂ 또는 -C_1-4 알킬NH이고; R^X는 H 또는 C_1-4 알킬이고; Y는 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 나프틸, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐이고; L²-Z는 -SO₂NHC_3-8 사이클로 알킬, -SO₂N(C_3-8 사이클로알킬)₂, -C(=O)NHC_3-8 사이클로알킬 또는 -C(=O)N(C_3-8 사이클로알킬)₂이고;

(viii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 수소, 할로겐, 니트로 또는 C_1-4 알킬이고; L¹은 -NRC_1-6 알킬- 또는 -OC_1-6 알킬-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4아실이고; Y는 페닐이고; L²-Z는 -NR-을 선택적으로 보유하고 할로C_1-4 알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알케닐, C_1-4 아실, 페녹시, 페닐 또는 페닐티오로 선택적으로 치환되는 C_1-12 알킬 포화되거나 불포화된 탄화수소 사슬이다.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아래의 화학식 (1A) 또는 (2A)를 보유한다:

C_1-6 알킬 부분은 치환되거나 치환되지 않는다.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아래의 화학식 (1B) 또는 (2B)를 보유한다:

C_1-6 알킬 부분은 치환되거나 치환되지 않는다.

특정 구체예에서, 화학식 (1A), (1B), (2A), (2B) 화합물에서, C_1-6 알킬 부분은 치환되거나 치환되지 않은 C₂ 알킬 부분이다. 특정 구체예에서, C_1-6 알킬 부분은 -CH₂CH₂-이다.

II. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹, L², Y, Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; G₂는 부재하거나, O 또는 NR^G2이고; R^W2와 R^G2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: G₂는 부재하고; L¹은 -OCH₂-, -CH₂O-, -N(R)CH₂- 또는 -CH₂N(R)-이고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; Y는 페닐이고; Z는 5-10-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

(iii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이고; L¹은 -NHC_1-6 알킬, -OC_1-6 알킬, -NHC_1-6 헤테로알킬 또는 -OC_1-6 헤테로알킬이고; Y는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; G₂는 부재하고; Z는 C_3-10 사이클로알킬, 모르폴리닐, 페닐, 페닐C_1-4 알킬 또는 페닐C_2-3 알케닐이다.

특정 구체예에서, -N(R^W2)C(=O)G₂-는 -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, 또는 -NHC(=O)NH-이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아래의 화학식 (3A) 또는 (4A)를 보유한다:

III. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되 는 이의 염)

R¹, L², Y, Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; R^W2, R^W3, R^W4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: (R^W3, R^W4)는 (H, H), (F, F) 또는 (H, C_1-4 알킬)이고; L¹은 -OCH₂-, - CH₂O-, -N(R)CH₂- 또는 -CH₂N(R)-이고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; Y는 페닐이고; Z는 5-10-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물의 아래의 화학식 (5A) 또는 (6A)을 보유한다:

IV. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

q는 0 내지 2의 정수이고; R¹, L¹, L², Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; J¹, J², J³은 독립적으로 O, S, N, NR^Y1 또는 CR^Y1이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고; 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아 래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 화학식 (8) 화합물의 경우에, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 Q₅이고; Z는 선택적으로 치환된 아릴, 탄소환 또는 5-원 단일환 헤테로사이클이고; L¹은 -W-N=CH-이고, W는 O 또는 NR이고, R은 H, C_1-6 알킬/알케닐/알키닐, C_3-8 사이클로알킬/알케닐, 아릴, 하이드록시C_1-6 알킬/알케닐/알키닐, C_3-8사이클로알킬/알케닐-C_1-6 알킬/알케닐/알키닐 또는 아실이다.

(iii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: L¹은 -NR(CR^X)_1-2- 또는 -O(CR^X)_l-2-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, NH₂ 또는 -C_1-4 알킬NH이고; R^X는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 아래의 화학식:

은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고; L²-Z는 -SO₂NHC_3-8 사이클로알킬, -SO₂N(C_3-8 사이클로알킬)₂, -C(=O)NHC_3-8 사이클로알킬 또는 -C(=O)N(C_3-8사이클로알킬)₂이다.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물의 아래의 화학식 (7A) 또는 (8A)을 보유한다:

V. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

q는 0 내지 3의 정수이고; R¹, L¹, L², Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; J⁴, J⁵, J⁶은 독립적으로 N 또는 CR^Y1이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고; 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: L¹은 -OCH₂-, -CH₂O-, -N(R)CH₂- 또는 -CH₂N(R)-이고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; J⁴, J⁵, J⁶은 각각, CR^Y1이고; Z는 5-l0-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

(iii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: J⁴, J⁵, J⁶은 각각 CH이고; L¹은 -NHCH₂CH₂- 또는 -OCH₂CH₂-이고; L²는 -C(R)=N-O-이고, R은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-6사이클로알킬이고; R¹은 수소, 할로겐 또는 C_1-4 알킬이고;

(iv) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: J⁴, J⁵, J⁶은 각각 CH이고; L¹은 -OCH(R)-, -OCH(R)-C_1-6 알킬O- 또는 -OCH(R)-C_1-6 알킬C(=NR^X)이고, R은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고, R_X는 H, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족이고; Z는 선택적으로 치환된 페닐이고; L₂는 -OCH₂- 또는 -OSO₂-이고; R¹은 수소, 할로겐 또는 알킬이고;

(v) 화학식 (10) 화합물의 경우에, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 Q₅이고; J⁴, J⁵, J⁶은 각각 CR^Y1이고; Z는 선택적으로 치환된 아릴, 탄소환 또는 5-원 단일환 헤테로환이고; L¹은 -W-N=CH-이고, W는 O 또는 NR이고, R은 H, C_1-6 알킬/알케닐/알키닐, C_3-8 사이클로알킬/알케닐, 아릴, 하이드록시C_1-6 알킬/알케닐/알키닐, C_3-8 사이클로알킬/알케닐-C_1-6 알킬/알케닐/알키닐 또는 아실이고;

(vi) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이고; L¹은 -NHC_1-6 알킬, -OC_1-6 알킬, -NHC_1-6 헤테로알킬 또는 -OC_1-6 헤테로알킬이고; L²-Z는 -X-R^X이고, X는 -NR-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -SO₂NH- 또는 -NHSO₂-이고, R^X는 C_3-10 사이클로알킬, 모르폴리닐, 페닐, 페닐C_1-4 알킬 또는 페닐C_2-3 알케닐이고;

(vii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: L¹은 -NR(CR^X)_1-2- 또는 -O(CR^X)_1-2-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, NH₂ 또는 -C_1-4 알킬NH이고; R^X는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 아래의 화학식:

은 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐이고; L²-Z는 -SO₂NHC_3-8 사이클로알킬, -SO₂N(C_3-8 사이클로알킬)₂, -C(=O)NHC_3-8 사이클로알킬 또는 -C(=O)N(C_3-8 사이클로알킬)₂이고; 및/또는

(ix) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 수소, 할로겐, 니트로 또는 C_1-4 알킬; L¹은 -NRC_1-6 알킬- 또는 -OC_1-6 알킬-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 아실이고; J⁴, J⁵, J⁶은 각각 CH이고; L²-Z는 -NR-을 선택적으로 보유하고 할로C_1-4 알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알케닐, C_1-4 아실, 페녹시, 페닐 또는 페닐티오로 선택적으로 치환되는 C_1-12 알킬 포화되거나 불포화된 탄화수소 사슬이다.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물의 아래의 화학식 (9A) 또는 (10A)을 보 유한다:

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물의 아래의 화학식 (9B) 또는 (10B)을 보유한다:

VI. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹, L², Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아 릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; q는 0 내지 3의 정수이고; J¹, J², J³은 독립적으로 O, S, N, NR^Y1 또는 CR^Y1이고; J⁴, J⁵, J⁶은 독립적으로 N 또는 CR^Y1이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고; 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성 한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 화학식 (12) 화합물의 경우에, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 Q₅이고; Z는 선택적으로 치환된 아릴, 탄소환 또는 5-원 단일환 헤테로사이클이고; Alk₁은 -N=CH-이고;

(iii) 화학식 (14) 화합물의 경우에, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 Q₅이고; J⁴, J⁵, J⁶은 각각 CR^Y1이고; Z는 선택적으로 치환된 아릴, 탄소환 또는 5-원 단일환 헤테로사이클이고; Alk1은 -N=CH-이고;

(iv) 화학식 (13)과 (14) 화합물의 경우에, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: Z는 선택적으로 치환된 페닐이고; L²는 -OCH₂- 또는 -OSO₂-이고; W¹Alk₁은 -OCH(R)-, -OCH(R)-C_1-6 알킬O- 또는 -OCH(R)-C_1-6 알킬C(=NR^X)-이고, R은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고, R^X는 H, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족이고; R¹은 수소, 할로겐 또는 알킬이고;

(v) 화학식 (13)과 (14) 화합물의 경우에, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: W¹Alk₁은 -NHCH₂CH₂- 또는 -OCH₂CH₂-이고; L₂는 -C(R)=N-O-이고, R은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고; R¹은 수소, 할로겐 또는 C_1-4 알킬이고;

(vi) 화학식 (13)과 (14) 화합물의 경우에, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: W¹Alk₁은 -OCH₂- 또는 -N(R)CH₂-이고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; Z는 5-10-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;

(vii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이고; W¹Alk₁은 -NHC_1-6 알킬, -OC_1-6 알킬, -NHC_1-6 헤테로알킬 또는 -OC_1-6 헤테로알킬이고; L²-Z는 -X-R^X이고, X는 -NR-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -SO₂NH- 또는 -NHSO₂-이고, R^X는 C_3-10 사이클로알킬, 모르폴리닐, 페닐, 페닐C_1-4 알킬 또는 페닐C_2-3 알케닐이고;

(viii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: W¹Alk₁은 -NR(CR^X)_1-2- 또는 -O(CR^X)_1-2-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, NH₂또는 -C_1-4 알킬NH이고; R^X는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 아래의 화학식:

은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고; 아래의 화학식:

(ix) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: R¹은 수소, 할로겐, 니트로 또는 C_1-4 알킬이고; W¹Alk₁은 -NRC_1-6 알킬- 또는 -OC_1-6 알킬-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 아실이고; 아래의 화학식:

은 페닐이고; L²-Z는 -NR-을 선택적으로 보유하고 할로C_1-4 알콕시, C_3-8 사이 클로알킬, C_3-8 사이클로알케닐, C_1-4 아실, 페녹시, 페닐 또는 페닐티오로 선택적으로 치환되는 C_1-12 알킬 포화되거나 불포화된 탄화수소 사슬이다.

특정 구체예에서, 화학식 (11)과 (12) 화합물에서, 아래의 화학식:

을 보유하는 5-원 고리는 아래의 화학식을 나타낸다:

특정 구체예에서, 화학식 (13)과 (14) 화합물에서, 아래의 화학식:

을 보유하는 6-원 고리는 아래의 화학식 중에서 하나를 나타낸다:

특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC_1-6 알킬- 또는 -OC_1-6 알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC₂알킬- 또는 -OC₂알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂- 또는 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-이다.

VII. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되 는 이의 염):

R¹, L¹, Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; q는 0 내지 3의 정수이고; J¹, J², J³은 독립적으로 O, S, N, NR^Y1 또는 CR^Y1이고; J⁴, J⁵, J⁶은 독립적으로 N 또는 CR^Y1이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고; 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; G₂는 부재하거나, O 또는 NR^G2이고; R^W2와 R^G2는 독립적으로 수소, 저급 알 킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 화학식 (16)과 (18) 화합물의 경우에, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: G₂는 부재하고; L¹은 -OCH₂-, -CH₂O-, -N(R)CH₂- 또는 -CH₂N(R)-이고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; Z는 5-10-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

(iii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: G₂는 부재하고; R¹은 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이고; L¹은 -NHC_1-6 알킬, -OC_1-6 알킬, -NHC_1-6 헤테로알킬 또는 -OC_1-6 헤테로알킬이고; Z는 C_3-10 사이클로알킬, 모르폴리닐, 페닐, 페닐C_1-4 알킬 또는 페닐C_2-3 알케닐이고; 및/또는

(iv) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: G₂는 부재하고; L¹은 -NR(CR^X)_1-2- 또는 -O(CR^X)_1-2-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, NH₂ 또는 -C_1-4 알킬NH이고; R^X는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 아래의 화학식:

은 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐이고; R^W2는 H 또는 C_3-8 사이클로알킬이고; Z는 C_3-8 사이클로알킬이다.

특정 구체예에서, 화학식 (15)와 (16) 화합물에서, 아래의 화학식:

을 보유하는 5-원 고리는 아래의 화학식을 나타낸다:

특정 구체예에서, 화학식 (17)과 (18) 화합물에서, 아래의 화학식:

특정 구체예에서, -N(R^W2)C(=O)G₂-는 -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, 또는 -NHC(=O)NH-이다.

VIII. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹, L¹, Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바 와 동일하고; q는 0 내지 3의 정수이고; J¹, J², J³은 독립적으로 O, S, N, NR^Y1 또는 CR^Y1이고; J⁴, J⁵, J⁶은 독립적으로 N 또는 CR^Y1이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고; 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; R^W2와 R^W4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; R^W2는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 화학식 20A-B와 22A-B 화합물의 경우에, (R^W3, R^W4)가 (H, H), (F, F) 또는 (H, C_1-4 알킬)이면, -W¹-Alk₁-은 -OCH₂- 또는 -N(R)CH₂-가 아니고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이다.

특정 구체예에서, 화학식 (19)와 (20) 화합물에서, 아래의 화학식:

을 보유하는 5-원 고리는 아래의 화학식을 나타낸다:

특정 구체예에서, 화학식 (21)과 (22) 화합물에서, 아래의 화학식:

특정 구체예에서, -N(R^W2)C(=O)N(R^W2)CR^W3R^W4-는 -NHC(=O)NHCH₂-이고, -CR^W3R^W4C(=O)N(R^W2)-는 -CH₂C(=O)NH-이다.

IX. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹과 Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; q는 0 내지 3의 정수이고; J¹, J², J³은 독립적으로 O, S, N, NR^Y1 또는 CR^Y1이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고; 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; G₂는 부재하거나, O 또는 NR^G2이고; R^W2와 R^G2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 화학식 (23)과 (24) 화합물의 경우에, 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: G₂는 부재하고; L¹은 -OCH₂-, -CH₂O-, -N(R)CH₂- 또는 CH₂N(R)-이고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; Z는 5-l0-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;

(iii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: G₂는 부재하고; R¹은 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시; W¹Alk₁은 -NHC_1-6 알킬, -OC_l-6 알킬, -NHC_1-6 헤테로알킬 또는 -OC_1-6 헤테로알킬이고; Z는 C_3-l0 사이클로알킬, 모르폴리 닐, 페닐, 페닐C_1-4 알킬 또는 페닐C_2-3 알케닐이고; 및/또는

(iv) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: G₂는 부재하고; W^lAlk_l은 -NR(CR^X)_1-2- 또는 -O(CR^X)_l-2-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, NH₂ 또는 -C_1-4 알킬NH이고; R^X는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 아래의 화학식:

은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고; R^W2는 H 또는 C_3-8 사이클로알킬이고; Z는 C_3-8 사이클로알킬이다.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아래의 화학식 (23A), (23B), (24A) 또는 (24B)를 보유한다:

C_1-6 알킬 부분은 치환되거나 치환되지 않는다.

특정 구체예에서, 화학식 (23)과 (24) 화합물의 경우에, -W^l-Alk_l-은 -NHC₂알킬- 또는 -OC₂알킬-이다. 특정 구체예에서, -W^l-Alk_l-은 -NHCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂- 또는 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-이다.

특정 구체예에서, 화학식 (23), (24), (23A), (23B), (24A), (24B) 화합물의 경우에, C_1-6 알킬 부분은 치환되거나 치환되지 않은 C₂알킬 부분이다. 전형적인 특정 구체예에서, C_1-6 알킬 부분은 -CH₂CH₂-이다.

특정 구체예에서, 화학식 (23), (24), (23A), (23B), (24A), (24B) 화합물에서, 아래의 화학식:

을 보유하는 5-원 고리는 아래의 화학식을 나타낸다:

X. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹과 Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; q는 0 내지 3의 정수이고; J¹, J², J³은 독립적으로 O, S, N, NR^Y1 또는 CR^Y1이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고; 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; R^W3과 R^W4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; R^W2는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니다.

특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC_1-6알킬- 또는 -OC_1-6 알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC₂알킬- 또는 -OC₂알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂- 또는 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-이다.

특정 구체예에서, 화학식 (25), (26), (27), (28) 화합물에서, 아래의 화학식:

를 보유하는 5-원 고리는 아래의 화학식을 나타낸다:

XI. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹과 Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; q는 0 내지 3의 정수이고; J⁴, J⁵, J⁶은 독립적으로 N 또는 CR^Y1이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고; 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테 로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; G₂는 부재하거나, O 또는 NR^G2이고; R^W2와 R^G2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: G₂는 부재하고; W¹Alk₁은 -OCH₂- 또는 -N(R)CH₂-이고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; Z는 5-10-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

(iii) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: G₂는 부재하고; R¹은 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이고; W¹Alk₁은 -NHC_1-6 알킬, -OC_1-6 알킬, -NHC_1-6 헤테로알킬 또는 -OC_1-6 헤테로알킬이고; Z는 C_3-10 사이클로알킬, 모르폴리닐, 페닐, 페닐C_1-4 알킬 또는 페닐C_2-3 알케닐이고; 및/또는

(iv) 아래의 기는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고: G₂는 부재하고; W¹Alk₁은 -NR(CR^X)_1-2- 또는 -O(CR^X)_1-2-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, NH₂ 또는 -C_1-4 알킬NH이고; R^X는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 아래의 화학식:

특정 구체예에서, 이들 화합물은 아래의 화학식 중에서 하나를 보유한다:

C_1-6 알킬 부분은 치환되거나 치환되지 않는다.

특정 구체예에서, 화학식 (XX)와 (XXI) 화합물의 경우에, -W¹-Alk_l-은 -NHC₂알킬- 또는 -OC2알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk_l-은 NHCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂- 또는 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-이다.

특정 구체예에서, 화학식 (29), (30), (29A), (29B), (30A), (30B) 화합물의 경우에, C_1-6 알킬 부분은 치환되거나 치환되지 않은 C₂알킬 부분이다. 전형적인 특정 구체예에서, C₁ _-6 알킬 부분은 -CH₂CH₂-이다.

특정 구체예에서, 화학식 (29)와 (30) 화합물에서, 아래의 화학식:

특정 구체예에서, -N(R^W2)C(=O)G₂-는 -NHC(=O)-, -NHC(=O)O- 또는 -NHC(=O)NH-이다.

XII. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹과 Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; q는 0 내지 3의 정수이고; J⁴, J⁵, J⁶은 독립적으로 N 또는 CR^Y1이고; 각 경우 에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고; 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; R^W3과 R^W4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; R^W2는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹은 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) 화학식 (32) 또는 (34) 화합물의 경우에, (R^W3, R^W4)가 (H, H), (F, F) 또는 (H, C_1-4 알킬)이면, -W¹-Alk₁-은 -OCH₂- 또는 -N(R)CH₂-가 아니고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이다.

특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC_1-6알킬- 또는 -OC_1-6 알킬-이다. 특정 구체 예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC₂알킬- 또는 -OC₂알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂- 또는 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-이다.

특정 구체예에서, 화학식 (31)-(34) 화합물에서, 아래의 화학식:

XIII. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹과 R^X1은 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; Z는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환형 부분이고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대 체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; m은 0 내지 3의 정수이고; r은 1 내지 4의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -NR^Z2R^Z3, -SO₂NR^Z2R^Z3, -SO₂R^Z1, -C(=O)NR^Z2R^Z3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z3, -N(R^Z2)C(=O)R^Z3이고; 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 또는 탄소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R^Z4는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹과 R^X1둘 모두 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니다.

특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NH-C_1-6 알킬- 또는 -O-C_1-6 알킬-이고; 여기서, C_1-6 알킬 부분은 치환되거나 치환되지 않는다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC₂알킬- 또는 -OC₂알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂- 또는 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-이다.

XIV. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹과 R^X1은 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수 소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; m은 0 내지 3의 정수이고; r은 1 내지 4의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -NR^Z2R^Z3, -SO₂NR^Z2R^Z3, -SO₂R^Z1, -C(=O)NR^Z2R^Z3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z3, -N(R^Z2)C(=O)R^Z3이고; 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 또는 탄소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R^Z4는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹과 R^X1둘 모두 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니다.

특정 구체예에서, XIII과 XIV 군의 화합물에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC_1-6알킬- 또는 -OC_1-6 알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC₂알킬- 또는 -OC₂알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂- 또는 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-이다.

특정 구체예에서, XIII과 XIV 군의 화합물에서, R¹은 수소, 할로겐, 헤테로 사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 전형적인 특정 구체예에서, R¹은 수소이다.

특정 구체예에서, XIV 군의 화합물에서, R^Z1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 특정 구체예에서, m은 1이고, R^Z1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.

특정 구체예에서, XIV 군의 화합물은 아래의 화학식 중에서 하나를 보유한다:

R^Z1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 전형적인 특정 구체예에서, R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 -CF₃이다. 전형적인 특정 구체예에서, R^Z1은 Cl 또는 -CF₃이다.

특정 구체예에서, XIV 군의 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:

R¹은 수소, 저급 알킬 또는 -CO₂R^1A이고, R^1A는 수소 또는 저급 알킬이고; R^X1은 수소, 저급 알킬 또는 헤테로사이클릴이고; R^Z1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 전형적인 특정 구체예에서, R¹은 수소, 메틸, -CO₂H 또는 -CO₂Me이고; R^X1은 수소, 메틸 또는 티에닐이고; R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 CF₃이다.

XV. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹과 R^X1은 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; m은 0 내지 3의 정수이고; r은 1 내지 4의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -NR^Z2R^Z3, -SO₂NR^Z2R^Z3, -SO₂R^Z1, -C(=O)NR^Z2R^Z3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z3, -N(R^Z2)C(=O)R^Z3이고; 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 또는 탄소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R^Z4는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹과 R^X1둘 모두 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니다.

특정 구체예에서, XV 군의 화합물에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC_1-6알킬- 또는 -OC_1-6 알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC₂알킬- 또는 -OC₂알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂- 또는 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-이다.

특정 구체예에서, XV 군의 화합물에서, R¹은 수소, 할로겐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 전형적인 특정 구체예에서, R¹은 수소이다.

특정 구체예에서, XV 군의 화합물에서, R^Z1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 특정 구체예에서, m은 1이고, R^Z1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 특정 구체예에서, m은 0이다.

특정 구체예에서, XV 군의 화합물은 아래의 화학식 중에서 하나를 보유한다:

특정 구체예에서, XV 군의 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:

R¹은 수소, 저급 알킬 또는 -CO₂R^1A이고, R^1A는 수소 또는 저급 알킬이고; R^X1은 수소, 저급 알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 전형적인 특정 구체예에서, R¹은 수소, 메틸, -CO₂H 또는 -CO₂Me이고; R^X1은 수소, 메틸 또는 티에닐이다.

XVI. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹과 R^X1은 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치 환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; m은 0 내지 3의 정수이고; r은 1 내지 4의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -NR^Z2R^Z3, -SO₂NR^Z2R^Z3, -SO₂R^Z1, -C(=O)NR^Z2R^Z3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z3, -N(R^Z2)C(=O)R^Z3이고; 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 또는 탄소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R^Z4는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아래를 조건으로 하는 앞서 기술된 화합물을 포함한다:

(i) R¹과 R^X1둘 모두 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고;

(ii) -W¹-Alk₁-은 -OCH₂- 또는 N(R)CH₂-가 아니고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이다.

특정 구체예에서, XVI 군의 화합물에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC_1-6알킬- 또는 -OC_1-6 알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHC₂알킬- 또는 -OC₂알킬-이다. 특정 구체예에서, -W¹-Alk₁-은 -NHCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂- 또는 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-이다.

특정 구체예에서, XVI 군의 화합물에서, R¹은 수소, 할로겐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 전형적인 특정 구체예에서, R¹은 수소이다.

특정 구체예에서, XVI 군의 화합물에서, R^Z1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 특정 구체예에서, m은 1이고, R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 -CF₃이다. 특정 구체예에서, m은 1이고, R^Z1은 저급 할로알킬이다. 특정 구체예에서, m은 1이고, R^Z1은 -CF₃이다.

특정 구체예에서, XVI 군의 화합물은 아래의 화학식 중에서 하나를 보유한다:

R^Z1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다. 전형적인 특정 구체예에서, R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 -CF₃이다.

특정 구체예에서, XVI 군의 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:

XVII. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

R¹, L², Y, Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 일반적으로 정의된 바와 동일하고; R^W1은 Alk₁ 상에 존재하는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성한다.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물의 아래의 화학식 (1A) 또는 (2A)를 보유한다:

m은 1 또는 2이고; R^Ak1은 수소, 할로겐, 하이드록시, CN, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R^Ak1은 수소이다.

XVIII. 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 화합물(및 제약학적으로 허용되는 이의 염):

--- 중에서 하나는 결합가가 허용되는 경우에, 이중결합이고;

W¹은 O, S, NR^W1 또는 -C(=O)NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^W1은 Alk₁ 상에 존재하는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성하고;

Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고;

L²는 -NR^W2-, -N(R^W2)C(=O)G₂-, -N(R^W2)C(=O)N(R^W2)CR^W3R^W4- 또는 -CR^W3R^W4C(=O)N(R^W2)-이고; G2는 부재하거나, O 또는 NR^G2이고; R^W2, R^W3, R^W4, R^G2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고;

Y는 선택적으로 치환된 페닐 또는 티아졸릴 고리이고;

Z는 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이고;

(a) R^X1이 Q¹, Q² 또는 Q³이 아닌 조건에서,

Q¹은 -(CR^1AR^1B)_mC≡C-(CR^1AR^1B)_tR^1C, -(CR^1AR^1B)_mC=C-(CR^1AR^1B)_tR^1C, -C=NOR^1D, 또는 -X³R^1D이고, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고, X³은 아제티딘, 옥세탄 또는 C_3-4 탄소환 기로부터 유래된 이가 기이고;

Q²는 -(CR^1AR^1B)_mC≡C-(CR^1AR^1B)_tR^1E, 또는 -(CR^1AR^1B)_mC=C-(CR^1AR^1B)_tR^1E이고, k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이고;

Q³은 -(CR^1AR^1B)_tR^1C이고, t는 0 내지 5의 정수이고, R^1c에 부착점(attachment point)은 R^1c기의 탄소 원자를 통하고; R^1A와 R^1B는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이 고; R^1c는 선택적으로 치환된 비-방향족 단일환 고리, 융합되거나 가교된 이중환 고리 또는 스피로환 고리이고; R^1E는 -NR_1AR^1D 또는 -OR^1D이고; R^1D는 R^1F, -C(=O)R^1F, -SO₂R^1F, -C(=O)N(R^1F)₂, -SO₂N(R^1F)₂, 또는 -CO₂R^1F이고, R^1F는 H, C_1-6 알킬, -(CR^1AR^1B)_t(C_6-10 아릴) 또는 -(CR^1AR^1B)_t(4-10-원 헤테로사이클)이고;

(b) 하나이상의 아래의 기에서, 언급된 변수는 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않고:

(i) -W¹-Alk₁-은 -OCH₂- 또는 -N(R)CH₂-이고, R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; Y는 페닐이고; Z는 5-10-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

(ii) R^X1은 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이고; -W¹-Alk₁-은 -NHC_1-6 알킬, -OC_1-6 알킬, -NHC_1-6 헤테로알킬 또는 -OC_1-6 헤테로알킬이고; L²-Z는 -X-R^X이고, X는 -NR- 또는 -NHC(=O)-이고, R^X는 C_3-10 사이클로알킬, 모르폴리닐, 페닐, 페닐C_1-4 알킬 또는 페닐C_2-3 알케닐이고;

(iii) X¹과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 CR^XA이고; 여기서, R^XA는 수소, C_1-4 알킬, 또는 할로겐, (할로)C_1-4 알킬 또는 (할로)C_1-4 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고; -W¹-Alk₁-은 -NRC_1-6 알킬-, -OC_1-6 알킬- 또는 SC_1-6 알킬-이고, R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 아실이고; Y는 페닐이고; L²-Z는 -NR-을 보유하고 할로C_1-4 알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알케닐, C_1-4 아실, 페녹시, 페닐 또는 페닐티오로 선택적으로 치환된 C_1-12 알킬 포화되거나 불포화된 탄화수소 사슬이다.

특정 구체예에서, X¹은 S이고, X²는 CH이다. 특정 구체예에서, X¹은 CH이고, X²는 S이다. 특정 구체예에서, L²는 NH, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, NHC(=O)NH-, -NHC(=O)NHCH₂-, 또는 -CH₂C(=O)NH-이다.

특정 구체예에서, XVIII 하위군의 화합물은 아래의 화학식 중에서 하나를 보유한다:

q는 l-4이고; X¹과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 -CH-이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고; 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성한다.

W¹은 O 또는 NR^W1이고, R^W1은 수소, 저급 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 부분이고; 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다.

L²는 NH, -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)NHCH₂-, 또는 -CH₂C(=O)NH-이다.

특정 구체예에서, 상기 I-XVII 하위군에 기술된 화합물에서, R¹은 수소이다.

특정 구체예에서, 상기 I-XVII 하위군에 기술된 화합물에서, RW1은 Alk₁ 상에 존재하는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성한다.

특정 구체예에서, 상기 I-XIII 및 XVII-XVIII 하위군에서 기술된 화합물에서, Z는 분지된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬 또는 헤테로알케닐 부분이다. 전형적인 특정 구체예에서, Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유한다:

각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이다. 특정 구체예에서, Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유한다:

특정 구체예에서, 상기 I-XIII 및 XVII-XVIII 하위군에서 기술된 화합물에 서, Z는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이다. 전형적인 특정 구체예에서, Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유한다:

R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 CF₃이다.

특정 구체예에서, 상기 I, IV-VI, XVII-XVIII 하위군에 기술된 화합물에서, -L²-Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 부분을 나타낸다:

R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 CF₃이다.

앞서 기술된 각 하위군 I-XⅥII에서, 상기 i)-cxvi)에 기술된 분류, 하위분류 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다양한 다른 하위분류 역시 유망하다.

전술한 화합물 중에서 일부는 하나이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들면, 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물과 이들의 제약학적 조성물은 독립적인 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하학적 이성질체 형태로 존재하거나, 또 는 입체이성질체의 혼합물 형태로 존재한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 거울상이성질체(enantiopure) 화합물이다. 다른 특정 구체예에서, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 제시한다.

게다가, 본원에 기술된 특정 화합물은 달리 명시하지 않는 경우에 하나이상의 이중 결합을 보유하고, Z 또는 E 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 개별 이성질체 및 대안으로 다양한 이성질체의 혼합물, 예를 들면 입체이성질체의 라세미 혼합물로서 화합물을 포괄한다. 전술한 화합물 이외에, 본 발명은 이들 화합물의 제약학적으로 수용가능한 유도체 및 본 발명의 한가지이상 화합물과 한가지이상의 제약학적으로 수용가능한 부형제 또는 첨가제를 함유하는 조성물 역시 포괄한다.

본 발명의 화합물은 상이한 조건하에 화학식 I 화합물의 결정화로 만들 수 있고, 본 발명의 일부를 구성하는 화학식 I 화합물의 단독 또는 이들의 다형체 조합으로 존재할 수 있다. 가령, 상이한 다형체는 재결정화를 위한 서로 다른 용매 또는 서로 다른 용매 혼합물을 이용하거나, 서로 다른 온도에서 결정화를 실시하거나, 또는 결정화동안 매우 빠른 냉각에서 매우 느린 냉각까지 다양한 냉각 양식을 이용함으로써 확인하거나 제조할 수 있다. 다형체는 화합물을 가열하거나 용해(melting)시키고, 이후 점진적으로 또는 신속하게 냉각함으로써 수득할 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광법, IR 분광법, 시차 주사 열량측정(differential scanning calorimetry), 분말 X-레이 회절법(diffractogram) 및/또는 다른 기술로 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 호변이성 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 다형체, 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 이들을 함유하는 제약학적으로 허용되는 조성물을 포괄한다.

2) 합성 개요:

합성 전략 및 다양한 R¹과 R² 치환기 및 L1, L2, Y, Z 부분을 보유하는 화합물을 비롯하여 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 다른 재료와 방법에 대한 보도를 위한 정보와 함께, 티에노피리미딘 화학반응은 당분야의 여러 문헌에 확립되어 있다.

다양한 기존 문헌과 본 명세서에 언급된 다른 참고문헌은 본 명세서에 기술된 발명 화합물과 유사한 화합물 또는 관련된 중간물질을 제조하는데 있어 유용한 배경 정보를 제공한다. 또한, 언급된 특허 문헌에는 유망한 이들 화합물의 제제화, 용도, 투여에 관한 정보를 담고 있다. 가령, 이들 정보는 미국 특허 6,169,091, 5,227,387, 5,654,307, 5,859,020; 유럽 특허 출원 EP 452002; 국제 출원 WO 97/09316, WO 01/32632, WO 03/64428에서 기술된다. 미국 특허 6,541,481에서 티에노피리미딘을 구체적으로 기술하고 있진 않지만, 여기에 제공된 합성 전략은 본 발명의 화합물을 산출하는데 적합하다.

게다가, 상기 문헌에서는 다양한 전형적인 화합물과 이들의 중간물질과 관련하여 구체적인 전략과 실례를 제공한다.

상기한 바와 같이, 본 발명은 신규한 화합물, 구체적으로, 아래의 화학식을 보유하는 화합물 및 제약학적으로 허용되는 이의 유도체를 제시한다:

화학식 I

R¹, R², X¹, X², L¹, L², Y, Z는 본 명세서에 기술된 분류와 하위분류에서 정의된 바와 동일하다.

앞서 기술된 화합물에서, 특정 분류의 화합물이 특히 유망하다. 가령, 특히 유망한 한가지 화합물 분류는 화학식(1A)를 보유하는 티에노[3,2d]피리미딘이다:

화학식 IA

본 발명의 다른 측면에서, 화학식 (I)과 (IA) 화합물의 제조에 유용한 중간물질을 생산하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 반응식 A에서 대략적으로 도시된다:

LG¹은 적절한 이탈기(leaving group)이고, L^1A는 티에노[3,2d]피리미딘(1)과의 반응이후 LG¹을 이탈시키도록 조절된다.

다른 구체예에서, 특히 유망한 한가지 화합물 분류는 화학식(1B)를 보유하는 티에노[2,3d]피리미딘이다:

화학식 IB

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 (I)과 (IB) 화합물의 제조에 유용한 중간물질을 생산하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 반응식 B에서 대략적으로 도시된다:

LG¹은 적절한 이탈기(leaving group)이고, L^1A는 티에노[2,3d]피리미딘(2)과의 반응이후 LG¹을 이탈시키도록 조절된다.

다수의 적합한 프로드러그 부분 및 이들의 선별, 합성, 이용에 관한 정보는 당분야에 널리 공지되어 있다. 유망한 프로드러그 부분의 실례는 특히, 일차 또는 이차 아민-보유 기능기에 부착될 수 있는 프로드러그 부분이다. 가령, 유망한 프로 드러그 부분에는 -NH₂ 기에 부착될 수 있는 부분들이 포함된다. 이런 프로드러그 부분의 실례는 아래와 같다:

본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 프로드러그 형태를 포괄한다. 본 발명의 화합물로부터 산출되는 다른 전형적인 특정 프로드러그 부분이 본 명세서에 상세하게 기술되긴 하지만, 본 발명은 이들 프로드러그 부분에 한정되지 않는다; 오히려, 다양한 추가의 프로드러그 부분이 당업자에 의해 편의하게 확인될 수 있다.

3) 제약학적 조성물

전술한 바와 같이, 본 발명은 단백질 키나아제(가령, 오로라 키나아제)의 저해물질 화합물을 제시하는데, 본 발명의 이들 화합물은 흑색종, 백혈병, 또는 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 전립선암, 림프종, 신경아세포종, 췌장, 방광암과 같은 암을 비롯한 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 임의의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트 또는 운반제를 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다. 특정 구체예에서, 이들 조성물은 한가지이상의 다른 치료제를 추가로 함유한다.

또한, 본 발명의 특정 화합물은 치료에 자유로운 형태이거나, 또는 적절한 경우에 제약학적으로 허용되는 이들의 유도체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 제약학적으로 허용되는 유도체에는 제약학적으로 허용되는 염; 에스테르 또는 이런 에스테르의 염; 또는 환자에 투여된 이후에 본 명세서에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물이나 유도체가 포함된다.

본 명세서에서 “제약학적으로 허용되는 염”은 건전한 의학적 판단의 범위에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 인간 조직과 하등 동물의 피부와 접촉하는데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. “제약학적으로 허용되는 염”은 수용자에 투여된 이후에 본 발명의 화합물 또는 이의 저해활성 대사산물이나 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 비-독성 염 또는 에스테르 염을 의미한다. 본 명세서에서 “이의 저해활성 대사산물이나 잔류물”은 이의 대사산물 또는 잔류물이 오로라 키나아제의 저해물질임을 의미한다.

제약학적으로 허용되는 염은 당분야에 널리 알려져 있다. 가령, S.M. Berge, 등은 J Pharmaceutical Sciences, 66. 1.19(1977)에서 제약학적으로 허용되는 염을 상세히 기술한다. 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 적절한 무기와 유기의 산과 염기로부터 유래되는 염이다. 전형적인 제약학적으로 허용되는 비독성 산부가염은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 인산, 황산, 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 주석산, 구연산, 숙신산, 말론산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당분야에 널리 공지된 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 제약학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로요오드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발리레이트염 등이다. 적절한 염기로부터 유래된 염에는 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, N⁺(C_1-4알킬)4 염 등이 포함된다. 본 발명은 또한, 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 염기성 질소-보유 기의 4차화(quaternization)를 고려한다. 수성 또는 유성 또는 분산성 산물은 이런 4차화로 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리성 또는 알칼리성 토류 금속염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 다른 제약학적으로 허용되는 염에는 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4가 암모늄 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트와 같은 반대이온(counterion)을 이용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트 또는 운반제를 추가로 함유하는데, 상기 담체에는 원하는 특정 제형에 적합한 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 운반제, 분산이나 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 점증제 또는 유화제, 보존제, 고형 접착제, 윤활제 등이 포함된다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)에서는 제약학적 조성물을 조제하는데 사용되는 다양한 담체 및 공지된 이의 제조 기술을 기술한다. 예로써 원치않는 생물학적 효과를 유발하거나 제약학적 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 통상적인 담체 매체가 본 발명의 화합물과 양립하지 않는 경우를 제외하고, 이의 이용이 본 발명의 범주에 포섭된다. 제약학적으로 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 전형적인 일부 재료에는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민; 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 또는 칼륨 소르빈산염; 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산 수소 다이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜리이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥 시프로필렌-블록 중합체, 양 모지(wool fat); 당, 예를 들면, 락토오스, 글루코오스, 수크로오스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분과 감자 전분; 셀룰로오스와 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트; 분말된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터와 좌약용 왁스; 기름, 예를 들면, 땅콩 기름, 면화 기름; 잇꽃 기름, 참깨 기름; 올리브 기름; 옥수수 기름과 콩 기름; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트와 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘과 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액 및 다른 비-독성 친화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트가 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 착색제, 방출제, 피복제, 감미료, 향료, 방향제, 보존제, 항산화제 역시 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.

화합물 및 제약학적으로 허용되는 조성물의 용도

연구 용도

본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 프로테아제 저해 활성을 보유하는 화합물을 확인하기 위한 당분야에 공지되고 이용가능한 분석법으로 분석된다. 가령, 이러한 분석법은 세포 또는 비-세포, 생체내 또는 시험관내, 높은- 또는 낮은-처리량 형식 등이다.

전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제, 더욱 구체적으로, 오로라를 저해하는 능력에 대하여 평가하였다.

따라서, 한 측면에서, 특히 유망한 본 발명의 화합물은 아래와 같은 화합물이다:

단백질 키나아제의 저해물질인 화합물;

오로라 키나아제를 저해하는 능력을 보이는 화합물;

오로라-매개된 질환으로 고생하는 포유동물(가령, 인간) 또는 동물을 치료하는데 유용하고, 이런 질병/질환의 발병을 예방하거나 지연시키는데 도움이 되는 화합물;

유익한 치료 프로필(예, 안전성, 효능, 안정성)을 보이는 화합물.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 오로라 키나아제 저해물질이다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 오로라-A 저해물질이다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤100 μM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤75 μM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤50 μM의 ^CellIC₅₀값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤25 μM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤10 μM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤7.5 μM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 5 μM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤2.5 μM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤1 μM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤800 nM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤600 nM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤500 nM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤300 nM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤200 nM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 ≤100 nM의 ^CellIC₅₀ 값을 보인다.

본 발명의 다른 측면에서, 오로라-매개된 질환이나 이상을 치료하거나 이러한 질환이나 이상의 심각도를 감소시키는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 화합물을 함유하는 제약학적 조성물의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 화합물 또는 제약학적 조성물의 “효과량”은 오로라-매개된 질환이나 이상을 치료하거나 이러한 질환이나 이상의 심각도를 감소시킬 만큼 충분한 양이다. 이들 화합물과 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 오로라-매개된 질환이나 이상을 치료하거나 이러한 질환이나 이상의 심각도를 감소시키는데 유효한 양과 투여 경로를 이용하여 투여된다. 요구되는 정확한 함량은 개체의 종, 연령, 전반적인 상태, 감염의 심각도, 특정 치료제, 투여 양식 등에 따라, 개체마다 상이하다. 적절하게는, 본 발명의 화합물은 용이한 투여 및 균등한 용량을 위한 단위 제형으로 조제된다. 본 명세서에서 “단위 제형”은 치료되는 환자에 적합한 치료제의 물리적으로 구별되는 단위를 의미한다. 하지만, 본 발명에 따른 화합물과 조성물의 일일 총량은 건전한 의학적 판단의 범위에서 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 특정 환자 또는 생물에서 특정의 효과량 수준은 치료되는 질환과 이러한 질환의 심각도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이; 투여 기간, 투여 방법 및 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 특정 화합물과 병용되는 약물; 의료 분야에 널리 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다. 본 명세서에서 “환자”는 동물, 바람직하게는, 포유동물, 가장 바람직하게는, 인간을 의미한다.

본 발명의 제약학적 조성물은 치료되는 감염의 심각도에 따라, 경구, 직장, 비경구, 대조내(intracisternal), 질내, 복강내, 국소(가령, 분말, 연고 또는 점적(點滴)약에 의해), 구강, 경구나 비강 스프레이 등으로 인간과 다른 동물에 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 일일 개체 체중의 대략 0.001 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/kg, 바람직하게는, 대략 1 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏의 용량 수준으로 하루에 1회 또는 수회 경구 또는 비경구 투여된다.

경구 투여용 액체 제형에는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물이나 다른 용매; 용해제; 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아마이드, 기름(특히, 면화, 괴경, 옥수수, 유아(幼芽), 올리브, 피마자, 참깨 기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜과 지방산 에스테르, 이들의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 어쥬번트, 예를 들면, 습윤제; 유화제와 현탁제; 감미료; 향료; 방향제 역시 함유할 수 있다.

주사가능 제형, 예를 들면, 무균의 주사가능 수성이나 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 선행 기술에 따라 조제될 수 있다. 무균의 주사가능 제형은 비독성의 비경구 허용되는 희석제 또는 용매에 녹인 무균의 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올에 녹인 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 운반제와 용매는 물, 링거액, U.S.P., 등장성 염화나트륨 용액 등이다. 이에 더하여, 무균의 불휘발성 기름이 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이런 목적으로, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 비롯한 임의의 부드러운 불휘발성 기름이 사용될 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산이 주사가능약제의 제조에 사용된다.

주사가능 제제는 박테리아-유지 필터를 통한 여과, 또는 사용에 앞서 무균수 또는 다른 무균의 주사가능 매체에 용해되거나 분산될 수 있는 무균의 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼합함으로써 멸균될 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 상기 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정성이나 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용으로 달성할 수 있다. 상기 화합물의 흡수 속도는 분해 속도에 좌우되고, 분해 속도는 결정 크기와 결정 형태에 좌우된다. 대안으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 상기 화합물을 기름 운반제에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능 저장소 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드에 상기 화합물의 마이크로피포 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 실례는 폴리(오르토에스테르)와 폴리(무수물)이다. 또한, 저장소 주사가능 제제는 신체 조직과 양립하는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획함으로써 제조된다.

직장이나 질 투여용 조성물은 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장이나 질강 내에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합하여 만들 수 있다.

경구 투여용 고체 제형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 과립이 포함된다. 이런 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 한가지 불활성의 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨이나 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 무수규산, b) 접착제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자나 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4가 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수재, 예를 들면, 카올린과 점토(bentonite clay), i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 제형은 완충제를 함유할 수도 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 비롯하여 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 이용한 연성과 경성 젤라틴 캡슐에서 충전제로도 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 과립의 고체 제형은 코팅과 외막, 예를 들면, 장용 코팅 및 제약학적 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 불투명제를 선택적으로 함유하고, 장관의 특정 부위에서 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함침 조성물(embedding composition)의 실례는 중합성 물질과 왁스이다. 유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 비롯하여 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 이용한 연성과 경성 젤라틴 캡슐에서 충전제로도 사용될 수 있다.

활성 화합물은 전술한 바와 같은 한가지이상의 부형제로 마이크로-피포된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 과립의 고체 제형은 코팅과 외막, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 제약학적 제제화 분야에 널리 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이런 고체 제형에서 활성 화합물은 적어도 한가지 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스, 전분과 혼합할 수 있다. 이런 제형은 관례적으로, 불활성 희석제 이외의 다른 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제와 다른 정제화 보조제, 특히, 스테아르산마그네슘과 미세결정성 셀룰로오스를 함유할 수도 있다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 이들 제형은 완충제를 함유할 수도 있다. 이들은 불투명제를 선택적으로 함유하고, 장관의 특정 부위에서 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함침 조성물의 실례는 중합성 물질과 왁스이다.

본 발명의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치이다. 활성 성분은 무균 조건하에 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합되고, 필요에 따라 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안약 제제, 귀 점적약, 점안약 역시 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다. 부가적으로, 본 발명은 경피 패치의 이용을 고려하는데, 이는 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 이점이 있다. 이런 제형은 적절한 매체에 본 발명의 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위하여 흡수 강화제(absorption enhancer)가 사용될 수도 있다. 흡수 속도는 속도 조절 막을 제공하거나, 또는 본 발명의 화합물을 중합체 매트릭 스 또는 겔 내에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.

앞서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제의 저해물질로서 유용하다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물과 조성물은 오로라 키나아제 저해물질이고, 따라서 임의의 특정 이론에 한정됨 없이, 이들 화합물과 조성물은 오로라 키나아제의 활성화가 관련되는 질환이나 이상을 치료하거나 이러한 질환이나 이상의 심각도를 감소시키는데 특히 유용하다. 오로라 키나아제의 활성화가 특정 질환이나 이상에 관련되는 경우에, 이러한 질환이나 이상은 “오로라-매개된 질환” 또는 증상으로 지칭된다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 오로라 키나아제의 활성화가 관련되는 질환이나 이상을 치료하거나 이러한 질환이나 이상의 심각도를 감소시키는 방법을 제시한다.

본 발명에서 오로라 키나아제 저해물질로서 사용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 평가된다. 시험관내 검사에는 활성화된 오로라 A, B 및/또는 C의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 저해를 결정하는 검사가 포함된다. 대안적 시험관내 검사에서는 오로라 A, B 및/또는 C에 결합하는 저해물질의 능력을 정량한다. 저해물질 결합은 결합에 앞서 저해물질을 방사성표지하고, 상기 저해물질/오로라 A, B 및/또는 C 복합체를 분리하고, 결합된 방사성표식의 양을 측정함으로써 결정될 수 있다. 대안으로, 저해물질 결합은 새로운 저해물질이 공지된 방사성리간드에 결합된 오로라 A, B 및/또는 C와 함께 배양되는 경쟁 실험을 수행함으로써 결정될 수 있다.

본 명세서에서 “측정가능한 저해”는 본 발명의 조성물 및 오로라 A, B 및/ 또는 C 키나아제를 포함하는 샘플과 상기 조성물의 부재에서 오로라 A, B 및/또는 C 키나아제를 포함하는 동등한 샘플 사이에 오로라 A, B 및/또는 C 활성에서 측정가능한 변화를 의미한다.

본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 복합 요법에 사용할 수도 있다, 다시 말하면, 본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 한가지이상의 다른 치료제 또는 의학적 절차와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 복합 섭생에 사용되는 치료제(치료제 또는 치료 방법)의 특정한 조합은 원하는 치료제 및/또는 치료 방법의 적합성 및 달성하려는 치료 효과를 고려한다. 또한, 이용된 치료 방법은 동일한 질환에 원하는 효과를 달성하거나(가령, 본 발명의 화합물이 동일한 질환을 치료하는데 사용되는 다른 치료제와 동시에 투여된다), 또는 서로 다른 효과(가령, 임의의 부작용의 조절)를 달성한다.

가령, 다른 치료 방법, 화학치료제 또는 다른 항-증식제가 증식 질환과 암을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물과 병용된다. 본 발명의 항암제와 병용될 수 있는 치료 방법 또는 항암제의 실례에는 수술, 방사선요법(가령, γ-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법(brachytherapy), 전신 방사선 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(가령, 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법(hyperthermia)과 한랭요법(cryotherapy), 부작용을 완화시키는 작용제(가령, 제토제) 및 알킬화제(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스마이드, 멜팔란, 이포스파마이드), 항대사제(메토트렉세이트), 퓨린 길항제와 피리미딘 길항제(6-멀캡토퓨린, 5-플루오르우라실, 시타라빌레, 젬시타빈), 방추(spindle) 독물(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파실리탁셀), 포도필로독소(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아스(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제), 호르몬(타목시펜, 레우프롤라이드, 플루타마이드, 메게스트롤), Gleevec^TM, 아드리아마이신, 덱사메타손, 사이클로포스파마이드를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다른 승인된 화학치료제가 포함된다. 갱신된 암 요법의 더욱 광범위한 정보는 The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999를 참조한다. 또한, FDA 승인된 종양 치료제 리스트는 국립 암 연구원(CNI)의 웹사이트(www.nci.nih.gov) 및 식품의약국(FDA)의 웹사이트(http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm)를 참조한다.

본 발명의 저해물질과 병용되는 약제의 다른 실례에는 제한 없이, 알츠하이 머병 치료제, 예를 들면, Aricept과 Excelon; 파킨슨병 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파(carbidopa), 엔타카폰(entacapone), 로핀롤(ropinrole), 프라미펙솔(pramipexole), 브로모크립틴(bromocriptine), 페르골리드(pergolide), 트리헥세펜딜(trihexephendyl), 아만타딘(amantadine); 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들면, 베타-인터페론(가령, Avonex와 Rebif), Copaxone, 미톡산트론(mitoxantrone); 천식 치료제, 예를 들면, 알부테롤(albuterol)과 Singulair; 정신분열증 치료제, 예를 들면, 지프렉사(zyprexa), 리스페르달(risperdal), 세로퀼(seroquel), 할로페리돌(haloperidol); 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드(corticosteroid), TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린(azathioprine), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 설파살라진(sulfasalazine); 면역조절제와 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린(cyclosporin), 타크로리무스(tacrolimus), 라파마이신(rapamycin), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린, 설파살라진; 신경영양성 인자, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라아제(acetylcholinesterase) 저해물질, MAO 저해물질, 인터페론, 항-경련제(anti-convulsant), 이온 채널 차단제(ion channel blocker), 릴루졸(riluzole), 항-파킨슨병 약(anti-Parkinsonian agent); 심혈관 질환 치료제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 저해물질, 이뇨제, 질산염(nitrate), 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker), 스타틴(statin); 간질환 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민(cholestyramine), 인터페론, 항바이러스제; 혈액 질환 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병 약, 성장 인 자; 면역 결핍 질환 치료제, 예를 들면, 감마 글로불린(gamma globulin) 등이 포함된다.

본 발명의 조성물에 존재하는 부가적인 치료제의 양은 상기 치료제를 유일 활성 성분으로 함유하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양보다 많지 않다. 적절하게는, 본 발명의 조성물에 존재하는 부가적인 치료제의 양은 상기 치료제를 유일 활성 성분으로 함유하는 조성물에서 통상적으로 존재하는 양의 대략 50% 내지 100%이다.

본 발명의 화합물 또는 제약학적 조성물은 이식가능 의료 장치, 예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트, 카테터를 코팅하기 위한 조성물로 통합될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 다른 측면에서, 앞서 기술된 본 발명의 화합물 및 이식가능 장치를 코팅하는데 적합한 담체를 포함하는 이식가능 장치를 코팅하기 위한 조성물을 제시한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 앞서 기술된 본 발명의 화합물 및 이식가능 장치를 코팅하는데 적합한 담체를 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능 장치를 제시한다.

혈관 스텐트는 예로써, 재협착(restenosis)(손상이후 혈관 벽의 재-좁혀짐)을 극복하는데 이용되고 있다. 하지만, 스텐트 또는 다른 이식가능 장치를 이용하는 환자는 혈전 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이들 원치않는 효과는 키나아제 저해물질을 함유하는 제약학적 조성물로 상기 장치를 사전-코팅함으로써 예방되거나 완화될 수 있다. 적절한 코팅 및 코팅된 이식가능 장치의 전반적인 제조는 US 특허 6,099,562; 5,886,026; 5,304,121에서 기술된다. 이들 코팅은 전형적으 로, 생체적합성 중합성 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 이들의 혼합물이다. 이들 코팅은 선택적으로, 조성물에 서방(controlled release) 특성을 부여하기 위하여, 플루오르실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합의 적절한 보호막(topcoat)이 더욱 제공될 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 환자에서 오로라 A, B 및/또는 C 활성을 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I 화합물 또는 이러한 화합물을 함유하는 조성물을 상기 환자에 투여하거나, 상기 화합물 또는 조성물을 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 “생물학적 샘플”은 제한 없이, 세포 배양액 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 획득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포괄한다.

생물학적 샘플에서 오로라 A, B 및/또는 C 키나아제 활성의 저해는 당업자에게 알려져 있는 다양한 목적에 유용하다. 이런 목적의 실례에는 수혈, 장기-이식, 혈액 견본 보관, 생물학적 검사 등이 포함된다.

치료 키트

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 간편하고 효과적으로 실행하기 위한 키트에 관계한다. 일반적으로, 제약학적 팩 또는 키트는 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 한가지이상 성분으로 채워진 하나이상의 용기를 포함한다. 이들 키트는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 형태의 전달에 특히 적합하다. 적절 하게는, 이런 키트는 다수의 단위 용량을 포함하고, 또한 의도된 용도의 순서로 용량을 조절하는 카드를 포함한다. 바람직한 경우에, 숫자, 문자 또는 다른 표지(標識) 형태로, 또는 달력 삽입물로 기억 보조기구를 제공하여, 용량을 투여하는 치료 일정에서 날짜를 지정할 수 있다. 대안으로, 제약학적 조성물과 유사하거나 상이한 형태의 위약 또는 칼슘 식이 보조제를 포함시켜 매일 복용 키트를 제공할 수 있다. 선택적으로, 이런 용기에는 제약학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 주의 사항이 부착될 수 있는데, 상기 주의 사항은 인체 투여용 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 당국으로부터 인가를 반영한다.

등가물

아래의 대표적인 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 한정하지 않는다. 실제로, 본 발명에 기술된 실시예 이외에 본 발명의 많은 다양한 개변은 아래의 실시예 및 본원에 언급된 과학 문헌과 특허 문헌을 비롯한 본 명세서의 전체 내용으로부터 당업자에게 자명하다. 이들 언급된 참고문헌의 내용은 본원에 순전히 참조한다.

아래의 실시예는 다양한 구체예와 이의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합될 수 있는 중요한 부가적인 정보, 예시, 지침을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 이들의 제조는 이들 화합물을 제조하거나 이용하는 과정 중에서 일부를 설명하는 실시예를 참조하면 더욱 분명하게 이해할 수 있다. 하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 현재 공지되어 있거나 개발되고 있는 본 발명의 다양한 개변은 본 발명의 범주에 포섭된다.

실시예 1

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 l: 무수성 테트라하이드로푸란("THE"; 5.0 ㎖)에 녹인 [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 1.1; 1.0 mmol, Hah, J.M. et. al J. Med. Chem 46, 2003, 1661의 절차에 따라 제조됨)와 트리에틸아민("TEA"; 3.0 당량)의 용액은 0℃에서, 벤조일 클로라이드(1.1 당량)의 방울방울 첨가로 처리한다. 반응의 완결이후, 혼합물은 물과 디에틸 에테르 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 1.0 N HCl, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 [2-(4-벤조일아미노-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 1.2)를 수득한다.

단계 2: 화합물 1.2(1.0 mmol)는 0℃에서, 디옥산(25 ㎖)에 녹인 무수성 4.0 N HCl로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하고, 감압하에 농축 건조시킨다. 정제되지 않은 아민 염, 4-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(1.0 당량)과 N,N-디이소프로필에틸아민("DIEA"; 2.5 당량)은 135℃에서 2시간동안 n-부탄올(10 ㎖)에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고, 이후 디클로로메탄과 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축한다. 표제 화합물 은 헥산으로 에틸 아세테이트("EtOAc")와 메탄올("MeOH")로부터 침전시킨다.

실시예 2

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

R¹은 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 아래 화학식의 화합물:

이 단계 2에서 4-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 1의 절차에 따라 제조된다. R¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 1에서 확인된다.

실시예 3

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

이 단계 2에서 4-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 1의 절차에 따라 제조된다. R¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 2에서 확인된다.

실시예 4

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

Z는 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 아래 화학식의 화합물:

이 단계 1에서 벤조일 클로라이드 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 1의 절차에 따라 제조된다. Z의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 3에서 확인된다.

실시예 5

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

무수성 디옥산(3.0 ㎖)에 녹인 di-tert-부틸 중탄산염(0.5 당량) 용액은 실온에서, 무수성 디옥산(3.0 ㎖)에 녹인 5-(2-아미노-에틸)-티아졸-2-일아민(1.0 mmol, Eriks, J. C. et. al. J. Med. Chem. 35, 1992, 3239)의 절차에 따라 제조됨) 용액에 방울방울 첨가한다. 반응의 완결이후, 상기 용매는 감압하에 제거하고, 원하는 산물, [2-(2-아미노-티아졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 5.1)는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.

표제 화합물은 화합물 5.1이 단계 1에서 화합물 1.1 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 1의 절차에 따라 제조된다.

실시예 6

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 4-(2-아미노-에틸)-벤조니트릴(화합물 6.1(1.0 mmol), 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 6.2; 1.0 당량)과 DIEA(2.5 당량)은 135℃에서 2시간동안 n-부탄올(10 ㎖)에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고, 이후 디클로로메탄과 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축한다. 원하는 산물, 4-[2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-벤조니트릴(화합물 5.3)은 헥산으로 EtOAc로부터 침전시킨다.

단계 2: 화합물 6.3은 Lipinski, C. A. et. al. J. Med. Chem. 28, 1985, 1628에 기술된 절차에 따라, MeOH에서 나트륨 메톡시드("NaOMe")로 처리하여 4-[2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-벤지미드산 메틸 에스테르(화합물 6.4)를 수득한다.

단계 3: 표제 화합물은 MeOH에서 가열함으로써 화합물 6.4와 3-클로로-벤조산 하이드라지드의 반응으로 수득된다.

실시예 7

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 화합물 6.2는 Miyashita, A. et. al.(Heterocycles 39, 1994, 345)에 기술된 절차에 따라, 시안화칼륨과 반응시켜 티에노[3,2-d]피리미딘-4-카보니트릴(화합물 7.1)을 수득한다.

단계 2: 농축된 HCl(20 ㎖)에 녹인 화합물 7.1(1.0 mmol) 용액은 80℃에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물은 냉각하고 감압하에 증발 건조시킨다. 잔류물은 포화된 수산화리튬("LiOH" 용액(pH 9))에 용해시키고 감압하에 증발 건조시킨다. 잔류물은 10% 수성 HCl(pH 2)에 용해시키고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜 티에노[3,2-d]피리미딘-4-카르복실산(화합물 7.2)을 수득한다.

단계 3: 디클로로메탄(5.0 ㎖)에 녹인 화합물 7.2(1.0 mmol)와 4-니트로벤질 아민(1.0 mmol)의 용액에 TEA(3.0 당량)와 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트("HATU"; 1.1 당량)를 첨가한다. 반응의 완결이후, 반응물은 EtOAc와 물로 분할한다. 유기층은 분리하고, 0.5 N HCl, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 티에노[3,2-d]피리미딘-4-카르복실산 4-니트로-벤질아마이드(화합물 7.3)를 수득한다.

단계 4: 화합물 7.3(1.0 mmol) 및 MeOH-H₂O(12 ㎖)에 담긴 Pd/C(10 w/w %, 60 ㎎)는 반응이 완결될 때까지 실온에서 수소 대기하에 교반한다. 상기 촉매는 여과로 제거하고, 여과액은 감압하에 증발 건조시켜 티에노[3,2-d]피리미딘-4 카르복실산 4-아미노-벤질아마이드(화합물 7.4)를 수득한다.

단계 5: 디클로로메탄(5.0 ㎖)에 녹인 화합물 7.4(1.0 mmol)와 5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산(1.0 mmol)의 용액에 TEA(3.0 당량)와 HATU(1.1 당량)를 첨가한다. 반응의 완결이후, 반응물은 EtOAc와 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 0.5 N HCl, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득한다.

실시예 8

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 2-티오펜카르보닐 클로라이드(1.1 당량)는 0℃에서, 무수성 THE(5.0 ㎖)에 녹인 2-(4-아미노-페닐)-에탄올(1.0 mmol)과 TEA(3.0 당량)의 용액에 방울방울 첨가한다. 반응의 완결이후, 반응 혼합물은 물에 부어넣고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층은 분리하고, 포화된 중탄산나트륨과 염수로 세척하고, 건조시킨다. 원하는 산물, 티오펜-2-카르복실산 [4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-아마이드(화합물 8.1)는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.

단계 2: 무수성 THE(8.0 ㎖)에 녹인 화합물 8.1(1.0 mmol)과 화합물 6.2(1.0 당량)의 용액에 0℃에서, NaH(2.3 당량)를 첨가한다. 반응물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반한다. 포화된 염화암모늄을 첨가하고, 반응 혼합물은 EtOAc로 추출한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축한다. 표제 화합물은 헥산으로 EtOAc로부터 침전시킨다.

실시예 9

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

이 단계 1에서 2-티오펜카르보닐 클로라이드 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 8의 절차에 따라 제조된다. Z의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 3에서 확인된다.

실시예 10

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

Z는 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 HO-(CH₂)₂-Y-NH₂가 단계 1에서 2-(4-아미노-페닐)-에탄올 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 8의 절차에 따라 제조된다. 적합한 Y의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 4에서 확인된다.

실시예 11

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 톨루엔(2.5 ㎖)에서 10% MeOH에 용해된 2-아미노-5-메틸 벤조산(1.0 mmol) 용액에 트리메틸실릴-디아조메탄(헥산에서 2.0 M, 0.75 ㎖)을 방울방울 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, 상기 용매는 감압하에 제거한다. 생성된 메틸 에스테르는 디클로로메탄(3.0 ㎖)에 용해시키고, 이후 4-클로로벤조일 클로라이드(1.0 당량)와 DIEA(1.0 당량)를 순차적으로 첨가한다. 반응 혼합물은 3시간동안 교반하고, 상기 용매는 증발시킨다. 황색 잔류물은 EtOAc로 희석하고, 1 M NaHSO₄와 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-(4-클로로-벤조일아미노)-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르(화합물 11.1)를 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

단계 2: 벤젠(2.0 ㎖)에 녹인 화합물 11.1(1.0 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드(1 당량)와 벤조일 페록사이드(0.33 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물은 N2 하에 하룻밤동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 이후, 용액은 EtOAc로 희석하고, H₂O와 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 정제되지 않은 산물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모메틸-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스테르(화합물 11.2)를 수득한다.

단계 3: 시안화칼륨(1.0 당량)은 메틸 술폭시드("DMSO"; 24 ㎖)에 녹인 화합물 11.2(1.0 mmol) 용액에 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 1 M NaHSO₄와 염수로 세척하고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 니트릴을 산출한다. 에탄올(5.0 ㎖)에 용해된 상기 니트릴(1.0 mmol) 용액에 디옥산(0.25 ㎖)에 담긴 4.0 N HCl과 촉매 Pd/C를 첨가한다. 반응 혼합물은 50 psi에서 12시간동안 수소화분해(hydrogenolysis)를 수행한다. 용액은 셀리트 패드 상에서 여과하고, 이후 에탄올로 조심스럽게 씻어낸다. 합쳐진 유기 용액은 감압하에 농축하여 5-(2-아미노-에틸)-2-(4-클로로-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스테르(화합물 11.3)를 수득한다.

단계 4: 화합물 11.3(1.0 mmol), 화합물 6.2(1.0 당량), DIEA(2.5 당량)는 135℃에서 2시간동안 n-부탄올(10 ㎖)에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고 디클로로메탄과 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축한다. 표제 화합물은 헥산으로 EtOAc로부터 침전시킨다.

실시예 12

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 4-(2-아미노-에틸)-페닐아민(화합물 12.1; 0.1 mmol), 화합물 6.2(1.0 당량), DIEA(2.5 당량)의 용액은 135℃에서 2시간동안 부탄올(2 ㎖)에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고 디클로로메탄과 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여 정제되지 않은 [2-(4 아미노-페닐)-에틸-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민(화합물 12.2)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

단계 2: 0℃로 냉각된 무수성 THE(3.0 ㎖)에 녹인 화합물 12.2(0.46 mmol)와 TEA(2.5 당량)의 현탁액에 3-(트리플루오르메틸)페닐 클로로포름산염(1.1 당량)을 첨가한다. 반응물은 실온으로 데우고, 45분후, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출한다. 유기층는 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 역상 HPLC(수성 0.1 % 트리플루오르아세트산("TFA")/CH₃CN)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 13

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 3-메톡시페닐 이소시아네이트와 화합물 1.1은 Dhar, T. G. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 2003, 3557에 기술된 절차에 따라 반응시켜 (2-{4-3-(3-메톡시-페닐)-우레이도-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 13.1)를 수득한다.

단계 2: 화합물 13.1(l.0 mmol)은 0℃에서, 디옥산(25 ㎖)에 담긴 무수성 4.0 N HCl로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하고, 감압하에 농축 건조시킨다. 정제되지 않은 아민 염, 화합물 6.2(1.0 당량)와 DIEA(2.5 당량)는 이후, 135℃에서 2시간동안 n-부탄올(10 ㎖)에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고 디클로로메탄과 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 표제 화합물은 헥산으로 EtOAc로부터 침전시킨다.

실시예 14

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: [5-(2-아미노-에틸)-티아졸-2-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 14.1; 20.5 mmol), 화합물 6.2(0.94 당량), DIEA(1.0 당량)는 90℃에서 1.5시간동안 N,N-디메틸포름아마이드("DMF"; 75 ㎖)에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고 EtOAc와 물로 희석한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 {5-[2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-티아졸-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 14.2)를 75% 수율로 수득한다.

단계 2: 1,4-디옥산(30 ㎖)에 녹인 화합물 14.2(14.5 mmol) 용액에 무수성 HCl(1,4-디옥산에서 20 ㎖의 4 N 용액)을 첨가하고, 실온에서 2시간동안 교반한 이후, 반응물은 농축 건조시키고 물로 희석하고, 용액은 포화된 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정한다. 슬러리는 EtOAc로 여러 번 추출하고, 유기층은 합치고 건조시키고 농축하여 [2-(2-아미노-티아졸-5-일)-에틸-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민(화합물 14.3)을 88% 수율로 수득한다.

단계 3: 무수성 벤젠(75 ㎖)에 녹인 화합물 14.3(10.8 mmol)의 현탁액에 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트(l.0 당량)를 첨가한다. 반응 혼합물은 90℃에서 1시간동안 가열하고, 냉각하고, 농축하여 고체를 산출하는데, 이는 디클로로메탄과 헥산의 혼합물로 세척한다. 상기 고체는 MeOH로 처리하고, 이후 l N HCl과 물을 첨가한다. 용액은 초음파처리하고 냉동 건조시켜 고체를 산출하고, 이는 에탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염을 86% 수율로 수득한다. Anal. C₁₉H₁₆N₆OS₂F₃Cl에 대하여 Calcd: C, 45.55; H, 3.22; N, 16.78. Found: C, 45.56; H, 3.27; N, 16.75.

실시예 15

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

R^Z1은 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 아래 화학식의 화합물:

이 단계 3에서 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 14의 절차에 따라 제조된다. R^Z1의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 5에서 확인된다.

실시예 16

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 1,4-디옥산(100 ㎖)에 녹인 화합물 14.2(23.7 mmol) 현탁액에 0℃에서, HCl(1,4-디옥산에서 70 ㎖의 4.0 M)을 첨가한다. 반응물은 실온으로 데우고, 2시간동안 교반하고, 농축 건조시켜 황갈색 고체를 산출한다. 정제되지 않은 고체는 THE(200 ㎖)에 부유시키고 0℃로 냉각한다. 트리에틸아민(33 ㎖)을 첨가하고, 이후 페닐 클로로포름산염(26.1 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 2시간동안 교반한다. 휘발물질은 실온에서 감압하에 제거하고 물을 첨가하며, 고체는 진공 여과로 수집한다. 고체는 에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 {5-[2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-티아졸-2-일}-카르밤산 페닐 에스테르(화합물 16.1)를 80% 수율로 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: DMSO(3.5 ㎖)에 녹인 화합물 16.1(0.63 mmol)의 현탁액에 3,4-디플루오르아닐린(0.63 mmol)과 4-디메틸아미노 피리딘("DMAP"; 촉매량 또는 1.0 당량)을 첨가한다. 반응물은 80℃ 기름 중탕(oil bath)에서 30분간 가열하고 EtOAc로 희석하고 물, 2.0 N NaOH, 물, 염수의 순서로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 고체를 산출한다. 상기 고체는 뜨거운 EtOAc/MeOH에 용해시키고, 이후 헥산/에틸 에테르를 첨가하여 표제 화합물을 81% 수율로 황갈색 분말로서 수득한다.

실시예 17

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

Z는 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 H₂NZ가 단계 2에서 3,4-디플루오르아닐린 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 16의 절차에 따라 제조된다. 적합한 Z의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 6에서 확인된다.

실시예 18

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

이 단계 1에서 4-클로로-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 18의 절차에 따라 제조된다. R¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 1에서 확인된다.

실시예 19

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: (3-메톡시-4-니트로-페닐)-메탄올(화합물 19.1; 2.78 mmol), THF(14.0 ㎖), PPh₃(l.5 당량), 탄소 테트라브로마이드(1.5 당량)는 합치고 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 EtOAc와 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. EtOAc/헥산의 변화도(gradient)를 이용한 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제는 상응하는 브로마이드를 고체(87%)로서 산출한다. 생성된 브로마이드(2.06 mmol)는 DMSO(10 ㎖)와 시안화칼륨(2.27 mmol)에 첨가하고, 실온에서 2.5시간동안 교반하고, 1.0 M HCl의 첨가로 가수분해시키고, 이후 EtOAc와 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. EtOAc/헥산의 변화도를 이용한 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 (3-메톡시-4-니트로-페닐)-아세토니트릴(화합물 19.2)을 8% 수율로 수득한다.

단계 2: 화합물 19.2(0.096 mmol) 및 EtOAc(2 ㎖)에 담긴 촉매 Pd/C는 수소 대기하에 3시간동안 위치시킨다. 반응 혼합물은 여과하고, 농축하고, 정제되지 않은 상태로 다음 반응에 사용한다. 정제되지 않은 화합물(0.096 mmol), 디클로로메탄(0.5 ㎖), 3-(트리플루오르메틸)벤조일 클로라이드(1.05 mmol), DIEA(1.10 mmol)는 실온에서 10분간 교반한다. 물을 첨가하고, 이후 혼합물은 EtOAc와 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. EtOAc/헥산의 변화도를 이용한 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 N-(4-시아노메틸-2-메톡시-페닐)-3-트리플루오르메틸-벤즈아마이드(화합물 19.3)를 71% 수율로 수득한다.

단계 3: 화합물 19.3(0.062 mmol), 에탄올(1.5 ㎖), 4.0 M HCl/디옥산(1 당량), 촉매 Pd/C는 수소 대기하에 20시간동안 위치시킨다. 반응 혼합물은 여과하고, 농축하고, 정제되지 않은 상태로 다음 반응에 사용한다. 정제되지 않은 화합물(0.062 mmol), 화합물 6.2(1.02 당량), DIEA(3.4 당량)는 135℃에서 2시간동안 n-부탄올(0.52 ㎖)에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고 디클로로메탄과 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. EtOAc/헥산의 변화도를 이용한 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 54% 수율로 연한 황색 고체로서 수득한다.

실시예 20

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 무수성 THE(5.0 ㎖)에 녹인 화합물 1.1(1.0 mmol)과 TEA(3.0 당량)의 용액은 0℃에서, 3-트리플루오르메틸 벤조일 클로라이드(1.1 당량)의 방울방울 첨가로 처리한다. 반응의 완결이후, 혼합물은 물과 디에틸 에테르 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 1N HCl, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 {2-4-(3-트리플루오르메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 20.1)를 수득한다.

단계 2: 화합물 20.1(1.0 mmol)은 0℃에서, 디옥산(25 ㎖)에 담긴 무수성 4.0 N HCl로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하고, 감압하에 농축 건조시킨다. 정제되지 않은 아민 염, 4-클로로-6-브로모 티에노[3,2-d]피리미딘(1.0 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(2.5 당량)은 135℃에서 2시간동안 n-부탄올(10 ㎖)에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고 디클로로메탄과 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축한다. 원하는 산물, N-{4-[2-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-페닐}-3-트리플루오르메틸-벤즈아마이드(화합물 20.2)는 EtOAc와 헥산으로부터 침전시켜 황갈색 분말을 수득한다.

단계 3: DMF(3.0 ㎖)와 물(0.75 ㎖)에 녹인 화합물 20.2(0.1 mmol), 4-피리딘붕소산(3.0 당량), Pd₂(dba)₃(16 mol%), AsPh₃(30 mol%), K₂HPO₄(3.0 당량)는 90℃에서 3시간동안 가열한다. 반응물은 냉각하고, 수성 (반응)마무리(work-up) 및 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제이후, 표제 화합물을 수득한다.

실시예 21

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

R¹은 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 R¹B(OH)₂가 단계 2에서 4-클로로-6-브로모 티에노[3,2-d]피리미딘 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 20의 절차에 따라 제조된다. 적합한 R¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 7에서 확인된다.

실시예 22

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 l: N-(4-{2-[6-(4-포밀-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-페닐)-3-트리플루오르메틸-벤즈아마이드(화합물 22.1)는 4-포밀페닐붕소산을 이용하여 실시예 21에 기술된 바와 같이 제조된다.

단계 2: 에탄올(3.0 ㎖)과 AcOH(0.5 ㎖)에 녹인 화합물 22.1(0.07 mmol)과 피롤리딘(5.0 당량)의 현탁액에 실온에서, NaCNBH₃(1.4 당량)을 첨가한다. 2시간후, 반응 혼합물은 EtOAc와 포화된 중탄산나트륨 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 건조시키고, 감압하에 농축한다. 예비 TLC에 의한 정제로 표제 화합물을 수득한다.

실시예 23

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 피페리딘에 녹인 화합물 20.2(0.79 mmol), 3 부틴-l-올(2.5 당량), Pd(PhCN)₂Cl₂(0.2 당량)의 질소 정화된 용액에 CuI(0.5 당량)을 첨가하고, 이후 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 수성 (반응)마무리를 수행하고 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-{2-[6-(4-하이드록시-부트-1-인일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-페닐)-3-트리플루오르메틸-벤즈아마이드(화합물 23.1)를 수득한다.

단계 2: 디클로로메탄에 녹인 화합물 23.1(0.27 mmol) 용액에 TEA(3.0 당량)와 메탄술포닐 클로라이드(2.5 당량)를 순차적으로 첨가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후, 과량의 피롤리딘(~5.0 당량)을 첨가하고, 반응물은 출발 물질이 소모될 때까지 40℃에서 가열한다. 반응물은 냉각시키고, 농축 건조시키고, 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-{2-[6-(4-피롤리딘-1-일-부트-1-인일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-페닐)-3-트리플루오르메틸-벤즈아마이드(화합물 23.2)를 수득한다.

단계 3: MeOH에 녹인 화합물 23.2(0.06 mmol)와 탄소에서 10% 팔라듐(0.11 당량)의 용액은 모든 출발 물질이 소모될 때까지 수소 대기(풍선을 통하여)하에 교반한다. 반응 혼합물은 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 표제 화합물을 수득한다.

실시예 24

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: N-(4-{2-[6-(2-클로로-피리딘-4-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-페닐)-3-트리플루오르메틸-벤즈아마이드(화합물 21.1)는 2-클로로피리딘-4-붕소산을 이용하여 실시예 21에서 기술된 바와 같이 제조된다.

단계 2: 1-메틸-2-피롤리디논(2.0 ㎖)에 녹인 화합물 21.1(0.036 mmol)과 1-메틸피페라진(10 당량)의 용액은 스크루-탑(screw-top) 반응 바이알 내에 200℃에서 하룻밤동안 가열한다. 반응물은 냉각하고, 농축하고, 예비 TLC로 정제하여 표제 화합물를 수득한다.

실시예 25

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

화합물 20.2(0.19 mmol)를 포함하는 화염-건조된 원형-바닥 플라스크에 DMSO(1.0 ㎖)와 2-(메틸아미노)-에탄올(0.96 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 반응물은 질소하에 150℃에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각한다. 역상 HPLC(수성 0.1 % TEA/CH₃CN)에 의한 정제로 표제 화합물을 회백색 분말(20 ㎎, 17 %)로서 수득한다.

실시예 26

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: DMF(10.0 ㎖)와 MeOH(2.0 ㎖)에 녹인 화합물 20.2(0.42 mmol), Pd(AcO)₂(0.2 당량), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판("Dppp"; 0.2 당량)의 질소 정화된 용액에 DIEA(4.1 당량)을 첨가한다. 반응 혼합물은 20분간 CO 가스를 전체적으로 발포(bubble)하고, 이후 80℃에서 CO 대기(풍선을 통하여)하에 3.5시간동안 교반한다. 수성 (반응)마무리 및 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제이후, 4-{2-[4-(3-트리플루오르메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 26.1)를 수득한다.

단계 2: THE(5.0 ㎖)에 녹인 화합물 26.1(0.72 mmol)의 용액에 수성 1.0 M LiOH(6.0 당량)를 첨가한다. 반응 혼합물은 모든 출발 물질이 소모될 때까지 70℃에서 교반한다. 반응물은 냉각시키고, 10% HCl로 중화시키고, 감압하에 농축 건조시켜 4-{2-[4-(3-트리플루오르메틸-벤조일아미노)-페닐]-에틸아미노}-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(화합물 26.2)을 수득한다.

단계 3: DMF(1.0 ㎖)에 녹인 화합물 26.2(0.08 mmol) 용액에 실온에서, 1-메틸피페라진(2.1 당량), DIEA(3.5 당량), DMAP(0.5 당량), HATU(1.2 당량)을 첨가한다. 하룻밤동안 교반 및 후속의 수성 (반응)마무리이후, 표제 화합물은 예비 TLC 정제이후에 분리된다.

실시예 27

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

DMF(3.0 ㎖)에 녹인 화합물 12.2(0.37 mmol) 용액에 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산(1.0 당량), DIEA(3.4 당량), HATU(1.1 당량)를 첨가한다. 50℃에서 하룻밤동안 가열이후, 반응물은 역상 HPLC(수성 0.1% TEA/CH₃CN)로 직접 정제하고, 냉동 건조하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 28

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

Z는 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 ZCOOH가 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 27의 절차에 따라 제조된다. 적합한 Z의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 8에서 확인된다.

실시예 29

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 밀봉된 Pyrex 튜브는 질소하에, {5-[2-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-티아졸-2-일}-카르밤산 tert 부틸 에스테르(화합물 29.1; 0.2 mmol), 4-피리딘붕소산(0.25 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂(0.04 mmol), 2M Na₂CO₃(0.6 mmol), 물(0.5 ㎖), DMF(1.5 ㎖)로 채운다. 반응 혼합물은 100℃에서 50 와트(watt)로 5분간, 이후 120℃에서 300 와트로 20분간 마이크로파 조사(microwave irradiation)를 수행하여 가열한다. 냉각이후, 반응 혼합물은 여과하고 농축하여 정제되지 않은 [2-(2-아미노-티아졸-5-일)-에틸]-(6-피리딘-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민(화합물 29.2)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

단계 2: 화합물 29.2(0.15 mmol)와 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트(0.2 mmol)는 70℃에서 4시간동안 아세토니트릴(2 ㎖)에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고, 농축하고, 예비 TLC 크로마토그래피(디클로로메탄에서 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 30

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

R¹은 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 R¹B(OH)₂가 단계 1에서 4-피리딘붕소산 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 29의 절차에 따라 제조된다. 적합한 R¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 9에서 확인된다.

실시예 31

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 화합물 26.1은 2단계 반응 순서를 통하여 상응하는 알데히드로 전환된다. 먼저, 화합물 26.1은 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드("DIBAL")로 알코올로 환원시킨다. 둘째, 표준 (반응)마무리와 정제이후, 생성된 알코올은 표준 조건하에 피리디늄 디클로메이트("PDC")를 이용하여 N-{4-[2-(6-포밀-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-페닐}-3-트리플루오르메틸-벤즈아마이드(화합물 31.1)로 산화시킨다. 이런 변환은 예로써, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents, Burke, S.D.; Danheiser, R.L., Ed.; John Wiley and Sons Inc: New York에서 확인된다.

단계 2: 화합물 31.1은 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드로부터 생성된 일리드(ylide)와 반응시킨다. 생성된 산물은 수성 HCl로 가수분해하여 N-(4-{2-[6-(2-옥소-에틸)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-페닐)-3-트리플루오르메틸-벤즈아마이드(화합물 31.2)를 산출한다. 이런 변형은 예로써, Stork, G. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239에서 확인된다.

단계 3: 표제 화합물은 화합물 22.1 대신에 화합물 31.2가 사용되고, 피롤리딘 대신에 l-메틸피페라진이 사용된 점을 제외하고, 실시예 22의 단계 2에 따라 제조된다.

실시예 32

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 디플루오르-(4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(화합물 32.1)는 Sato, K. et. al. Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 1013에 따라 반응시킨다. 간단히 말하면, 화합물 32.1 및 EtOAc에 담긴 촉매 Pd/C는 수소 대기하에 3시간동안 위치시킨다. 반응 혼합물은 여과하고, 농축하고, 정제되지 않은 상태로 다음 반응에 사용한다. 정제되지 않은 화합물, 디클로로메탄, 3-(트리플루오르메틸)벤조일 클로라이드, DIEA는 실온에서 10분간 교반한다. 물을 첨가하고, 이후 혼합물은 EtOAc와 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. EtOAc/헥산의 변화도를 이용한 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 디플루오르-[4-(3-트리플루오르메틸-벤조일아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(화합물 32.2)를 수득한다.

단계 2: 화합물 32.2는 Ishikawa, T. et. al. J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 7633에 기술된 절차에 따라, -78℃에서 DIBAL로 상응하는 알데히드로 환원시킨다. 생성된 알데히드는 Aurelin, L. et. al. J. Org. Chem. 2003, 68, 2652에 기술된 절차에 따라, NH₄OAc와 NaCNBH₃을 이용한 환원성 아민화(reductive amination)을 통하여 N-[4-(2-아미노-1,1-디플루오르-에틸)-페닐]-3-트리플루오르메틸-벤즈아마이드(화합물 32.3)로 전환시킨다.

단계 3: 화합물 32.3, 화합물 6.2, DIEA는 135℃에서 2시간동안 n-부탄올에서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고 디클로로메탄과 물 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축한다. EtOAc/헥산의 변화도를 이용한 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득한다.

실시예 33

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 플라스크는 화합물 14.1(200 ㎎, 100 mol%), 테트라하이드로-피란-4-카브알데히드(100 mol%), 디클로로에탄으로 채운다. 여기에 NaBH(OAc)₃(150 mol%)를 첨가하고, 생성된 슬러리는 실온에서 2시간동안 교반한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 EtOAc와 H₂O에 재부유시킨다. 유기층은 포화된 중탄산나트륨, H₂O, 염수로 순차적으로 세척한다. 유기층은 합치고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 농축하여 (5-{2-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-에틸}-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 33.1)를 오일로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

단계 2: 화합물 33.1, n-부탄올(2 ㎖), 6-브로모-4-클로로-[3,2-d]티에노피리미딘(100 mol%), DIEA(500 mol A)는 100℃에서 2시간동안 교반하고, 진공에서 농축시킨다. 생성된 오일은 실온에서 1시간동안, 디옥산(10 ㎖)에 담긴 4N HCl로 처리한다. 반응물은 고체로 농축하고 차가운 에테르로 3회 처리하여 [2-(2-아미노-티아졸-5-일)-에틸]-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민(화합물 33.2)을 HCl 염으로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

단계 3: 정제되지 않은 화합물 33.2는 DMF(2 ㎖)와 DIEA(1 ㎖)에 부유시킨다. 상기 용액에 트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트(120 mol%)를 첨가한다. 상기 용액은 실온에서 5분간 교반하고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. LCMS[M+H]⁺ m/z 643.1

실시예 34

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 1-{5-[2-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-티아졸-2-일}-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 34.1)는 6-브로모-4-클로로-[3,2-d]티에노피리미딘이 단계 1에서 4-클로로-6-페닐-티에노[3,2-d]피리미딘 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 18의 절차에 따라 제조된다.

단계 2: 화합물 32.1(100 ㎎, 100 mol%), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(46 ㎎, 120 mol%), PdCl₂(PPh₃)₂(20 mol%)는 100 ㎖ 반응 용기에 집어넣고, 여기에 2N Na₂CO₃(1 ㎖)과 함께 DMF/H₂O(4:1, 4 ㎖)를 첨가한다. 상기 바이알은 질소로 씻어내고, 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사(10분, 300W, 100℃)를 수행한다. 내용물은 냉각하고, 고체 침전물은 여과하고 차가운 에테르로 세척하며 MeOH/에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득한다. LCMS [M+H]⁺ m/z 545.1

실시예 35

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

이 단계 2에서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 34의 절차에 따라 제조된다. 적합한 R¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 10에서 확인된다.

실시예 36

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

R¹은 앞서 기술된 바와 동일하다. 적합한 R¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 10에서 확인된다. 이들 화합물은 화합물 34.1과 아래 화학식의 화합물:

이 단계 3에서 화합물 20.2와 4-피리딘붕소산 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 15의 절차에 따라 제조된다.

실시예 37

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민(화합물 37.1; 75 ㎎, 100 mol%)은 N-메틸-2-피롤리돈(0.5 ㎖)과 DIEA(150 ㎕, 400 mol%)에 부유시킨다. 상기 용액에 사이클로헥실 이소시아네이트(110 mol%)를 첨가한다. 반응물은 95℃에서 1시간동안 가열하고, 냉각하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. LCMS [M+H]⁺ m/z 474.2

실시예 38

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

DMF(2 ㎖)에 녹인 1-[5-(2-아미노-에틸)-티아졸-2-일]-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 38.1; 200 ㎎, 100 mol%), 5-메틸-4-클로로-[2,3-d]티에노피리미딘(112 ㎎, 100 mol%), DIEA(500 mol%)는 100℃에서 15분간 가열하고, 냉각하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물를 수득한다. LCMS [M+H]⁺ m/z 479.1

실시예 39

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: DMF에 녹인 메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노 에틸 에스테르(화합물 39.1; 2.04 g, 8.53 mmol, Hey, M.P. et. al J. Med. Chem 37, 1994, 381의 절차에 따라 제조됨), 4-니트로이미다졸(876 ㎎, 7.75 mmol), K₂CO₃(1.18 g, 8.53 mmol)은 110℃에서 2시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 EtOAc로 희석하고 물로 세척한다. 수층은 EtOAc로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상은 건조시키고(Na₂SO₄) 농축한다. 정제되지 않은 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산에서 45 내지 100% EtOAc)로 정제하여 634 ㎎(32%)의 [2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 39.2)를 고체로서 수득한다. ES(+) MS m/e = 257(M+H⁺).

단계 2: MeOH(6.0 ㎖)에 녹인 화합물 39.2(400 ㎎, 1.56 mmol) 및 활성화된 탄소에서 10%(건량 기준(dry basis)) 팔라듐(~50% wet, Deguessa, 664 ㎎, ~0.312 mmol)을 포함하는 플라스크는 격막(septum)으로 밀봉하고 질소와 수소로 순차적으로 정화한다. 혼합물은 수소(풍선압(ballon pressure))하에 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응의 완결이후, 혼합물은 셀리트 패드를 통하여 여과하고 농축한다. 잔류물은 높은 진공하에 건조시켜 353 ㎎(정량적)의 [2-(4-아미노-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 39.3)를 고체로서 수득한다. ES(+) MS m/e = 227(M+H⁺).

단계 3: 디클로로메탄에 녹인 화합물 39.3 용액에, 질소하에 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트를 방울방울 첨가한다. 대략 0.1시간후, 백색 침전물이 형성된다. 상기 침전물은 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 485 ㎎(75%)의 (2-{4-[3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-이미다졸-1-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 39.4)를 백색 고체로서 수득한다. ES(+) MS m/e = 414(M+H⁺).

단계 4: 디옥산(10.0 ㎖)에 녹인 화합물 39.4(485 ㎎, 1.17 mmol)와 4.0 N HCl의 혼합물은 실온에서 0.25시간동안 교반한다. 상기 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물은 높은 진공하에 건조시켜 410 ㎎(91%)의 1-[1-(2-아미노-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소의 HCl 염(화합물 39.5)을 백색 고체로서 수득한다. ES(+) MS m/e = 314(M+H⁺).

단계 5: DIEA/n-BuOH(1:1, 4.0 ㎖)에 녹인 화합물 39.5(309 ㎎, 0.800 mmol)와 화합물 6.2(137 ㎎, 0.800 mmol)의 혼합물은 폭발 방어막(blast shield) 배후에 밀봉된 튜브 내에 100℃에서 2시간동안 가열한다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 감압하에 농축한다. 이렇게 얻은 잔류물은 높은 진공하에 건조시키고 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 222 ㎎(62%)의 고체, R _f 0.32(디클로로메탄에서 10% MeOH)를 산출한다. ES(+) MS m/e = 448(M+H⁺). 상기 물질은 C-18 칼럼(10 g, aq. 0.01 N HCl에서 0 내지 100% MeCN)에서 더욱 정제한다. 순수한 화합물을 포함하는 분획물은 모으고 냉동 건조시켜 157 ㎎(38%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. ES(+) MS m/e = 448(M+H⁺).

실시예 40

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: DMF(50 ㎖)에 녹인 화합물 39.1(2.0 g, 8.4 mmol)과 2-메틸-5-니트로이미다졸(1.0 g, 8.4 mmol)은 110℃로 2시간동안 가열한다. 생성된 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 물과 EtOAc로 희석한다. 유기층은 분리하고, 수층은 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 헥산에 녹인 40% EtOAc를 이용한 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [2-(2-메틸-4-니트로-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 40.1; 0.44 g, 19%)를 수득한다. ES(+) MS m/e = 271(M+1).

단계 2: 10 %wt Pd/C(0.17g, 0.16 mmol)는 MeOH(10 ㎖)에 녹인 화합물 40.1(0.44 g, 1.6 mmol) 용액에 첨가한다. 생성된 반응 혼합물은 수소 대기(풍선을 통한 1 atm)하에 교반한다. 2시간후, 반응 혼합물은 셀리트 패드를 통하여 여과하고, 생성된 여과액은 농축하여 [2-(4-아미노-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 40.2; 0.3 g, 77%)를 수득한다. ES(+) MS m/e = 241(M+1).

단계 3: 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트(0.23 g, 1.2 mmol)는 디클로로메탄(5 ㎖)에 녹인 화합물 40.2(0.30 g, 1.2 mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물은 15분간 교반하고, 농축하고, EtOAc를 이용한 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-{2-메틸-4-[3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-이미다졸-1-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 40.3; 0.11 g, 21%)를 수득한다. ES(+) MS m/e = 428(M+1).

단계 4: 디옥산(3 ㎖)에 녹인 4 N HCl은 디클로로메탄(3 ㎖)에 녹인 화합물 40.3(0.11 g, 0.26 mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물은 2시간동안 교반하고 농축하여 1-[1-(2-아미노-에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 40.4; 0.10g, 100%)를 HCl 염으로서 수득한다. ES(+) MS m/e = 328(M+1).

단계 5: 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(0.040 g, 0.25 mmol)은 n-부탄올(3 ㎖)에 녹인 화합물 40.4(0.094 g, 0.25 mmol)와 DIEA(0.13 ㎖, 0.94 mmol)의 용액에 첨가한다. 생성된 반응 혼합물은 100℃에서 2시간동안 가열하고, 냉각하고, 농축 건조시킨다. 생성된 잔류물은 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.011 g, 10%)를 수득한다. ES(+) MS m/e = 462(M+1).

실시예 41

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: DIEA/n-부탄올(1:1, 1.0 ㎖)에 녹인 화합물 39.5(102 ㎎, 0.292 mmol)와 2-브로모-4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(73 ㎎, 0.292 mmol)의 혼합물은 폭발 방어막(blast shield) 배후에 밀봉된 튜브 내에 100℃에서 2시간동안 가열한다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 감압하에 농축한다. 이렇게 얻은 잔류물은 높은 진공하에 건조시키고 예비 TLC(SiO₂, 디클로로메탄에서 10% MeOH)로 정제하여 80 ㎎(52%)의 1-{1-[2-(6-브로모-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 41.1)를 고체, R _f 0.34(디클로로메탄에서 10% MeOH)를 수득한다. ES(+) MS m/e =528(M+H⁺).

단계 2: DMF에 녹인 화합물 41.1(119 ㎎, 0.226 mmol), 4-피리딘 붕소산(83 ㎎, 0.677 mmol), 0.8 ㎖ aq. KH₂PO₄(1.0 M, 0.8 mmol)의 탈기된 혼합물에 100℃에서, Pd₂(dba)₃(21 ㎎, 0.0226 mmol)과 트리페닐아르신(17 ㎎, 0.0542 mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물은 질소하에 100℃에서 6시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 이후, 상기 혼합물은 물과 EtOAc 사이에 분할하고 셀리트 패드를 통하여 여과한다. 수층은 EtOAc로 2회 추출한다. 합쳐진 유기층은 건조시키고(Na₂SO₄) 농축한다. 정제되지 않은 잔류물은 예비 TLC(SiO₂, 디클로로메탄에서 10% MeOH)로 정제하여 고체, R _f 0.27(디클로로메탄에서 10% MeOH)을 산출한다. 상기 고체는 MeOH/디클로로메탄에 집어넣고 에테르에 녹인 2.0 M HCl로 처리한다. 생성된 혼합물은 농축하고, 잔류물은 높은 진공하에 냉동 건조시켜 15.3 ㎎의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. ES(+) MS m/e = 525(M+H⁺).

실시예 42

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: MeOH(35 ㎖)에 녹인 1-아미노-프로판-2-올(화합물 42.1; 3.53 g, 47.0 mmol)과 TEA(25 ㎖)의 혼합물에 MeOH(15 ㎖)에 녹인 di-tert-부틸 중탄산염(10.3 g, 47.0 mmol) 용액을 천천히 첨가한다. 생성된 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물은 농축하고, 잔류물은 높은 진공하에 건조시켜 8.23 g(정량적)의 투명 오일을 산출한다. 이렇게 얻은 오일은 THF(100 ㎖)에 용해시키고 TEA(13.1 ㎖, 94.0 mmol)로 처리한다. 생성된 용액에 질소하에 0℃에서, 메탄술포닐 클로라이드(0.3.82 ㎖, 49.3 mmol)를 방울방울 첨가한다. 1시간후, 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 수성 1 M HCl, aq 중탄산나트륨, 염수로 세척한다. 유기상은 건조시키고(Na₂SO₄) 농축하여 10.5 g(88%)의 화합물 42.2를 투명 오일로서 수득하고, 이는 방치이후 고형화된다. ES(+) MS m/e = 254(M+H⁺).

단계 2: 표제 화합물은 화합물 42.2가 단계 1에서 화합물 39.1 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 39의 절차에 따라 제조된다.

실시예 43

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 20 ㎖ 바이알은 4-클로로-5-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(250 ㎎, 100 mol%), 화합물 38.1(341 ㎎, 100 mol%), DIEA(1 ㎖), DMF(2 ㎖)로 채운다. 생성된 현탁액은 110℃에서 2시간동안 가열하고 실온으로 냉각한다. 진공하에 농축하여 5-메틸-4-(2-{2-[3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일}-에틸아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르; 메탄을 포함하는 화합물(화합물 43.1)을 고체로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다. LCMS [M+H]⁺ m/z 537.2

단계 2: 20 ㎖ 바이알은 화합물 43.1(100 ㎎), DMF(1 ㎖), 2N NaOH(2 ㎖)로 채운다. 반응물은 실온에서 10분간 교반하고 역상 HPLC(수성 0.1% CF₃COOH/MeCN 변화도)로 정제한다. 적절한 분획물은 모으고, 진공에서 ~5 ㎖로 농축하고, 냉동 건조시켜 표제 화합물을 제공한다. LCMS [M+H]⁺ m/z 523.1

실시예 44

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: DIEA(40 mmol)와 DMF(100 ㎖)에 녹인 (2-아미노-티아졸-5-일)-아세트산 메틸 에스테르(화합물 44.1; 20 mmol)의 HBr 염의 용액에 실온에서, 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트(20 mmol)를 첨가한다. 하룻밤동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 농축하고 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 {2-[3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일}-아세트산 메틸 에스테르(화합물 44.2)를 60% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₁₄H₁₂F₃N₃O₃S(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 360.06, Found 360.10.

단계 2: 건성 THF(50 ㎖)에 녹인 화합물 44.2(10 mmol) 용액에 실온에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드("LAH"; 30 mmol; THF에서 1.0 M)를 첨가한다. 30분간 교반한 이후, 반응 혼합물은 냉각하고 얼음물을 조심스럽게 첨가하여 처리한다. 상기 용매는 제거하고, 포화된 중탄산나트륨으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기층은 합치고, 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[5-(2-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 44.3)를 95% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₁₃H₁₂F₃N₃O₂S(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 332.06, Found 332.10.

단계 3: 건성 DMF(2 ㎖)에 녹인 화합물 44.3(0.15 mmol) 용액에 실온에서, NaH(0.45 mmol, 60% 오일 분산액)를 첨가하고 30분간 교반한다. 이후, 4-클로로티에노[3,-d]피리미딘(0.15 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 60℃에서 1시간동안 교반하고 포화된 염화암모늄의 여러 방울을 첨가하여 진정시킨다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 30% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₁₉H₁₄F₃N₅O₂S₂(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 466.05, Found 466.90.

실시예 45

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 메틸아민(THF에서 10 ㎖의 2.0 M 용액)에 녹인 화합물 44.2(2.0 mmol)와 무수성 MgCl₂(2.0 mmol)의 혼합물은 실온에서 여러 시간동안 교반한다. 혼합물은 농축하고, EtOAC로 희석하고, 여과한다. 여과액은 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간 아마이드를 90% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₁₄H₁₃F₃N₄O₂S(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 359.07, Found 359.10. 건성 THF(5.0 ㎖)에 녹인 중간 아마이드(1.0 mmol)의 용액에 실온에서, LAH(3.0 mmol, THF에서 1.0 M)를 첨가한다. 생성된 혼합물은 60℃에서 여러 시간동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 얼음물의 첨가로 가수분해한다. 혼합물은 농축하고, 포화된 중탄산나트륨으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기층은 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[5-(2-메틸아미노-에틸)-티아졸-2-일]-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 45.1)를 85% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₁₄H₁₅F₃N₄OS(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 345.09, Found 344.90.

단계 2: DMF(2.0 ㎖)에 녹인 화합물 45.1(0.15 mmol), 화합물 6.2(0.15 mmol), DIEA(0.15 mmol)의 혼합물은 100℃에서 2시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 20% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₂₀H₁₇F₃N₆OS₂(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 479.09, Found 479.10.

실시예 46

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 건성 디클로로메탄(10 ㎖)에 녹인 화합물 44.3(2.0 mmol) 용액에 실온에서, TEA(2.0 mmol)와 토실 클로라이드(2.2 mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물은 실온에서 여러 시간동안 교반하고, 농축하고, 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간 토실레이트를 32% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₂₀H₁₈F₃N₃O₄S₂(M+)+H에 대하여 Calcd. 486.07, Found 466.10. DMF(2.0 ㎖)에 녹인 중간 토실레이트(0.5 mmol) 용액에 칼륨 티오아세테이트(1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 90℃에서 2시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 티오아세트산 S-(2-{2-[3-3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일}-에틸)-에스테르(화합물 46.1)를 90% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₁₅H₁₄F₃N₃O₂S₂(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 390.05, Found 390.00.

단계 2: DMF(2.0 ㎖)에 녹인 화합물 46.1(0.15 mmol), 화합물 6.2(0.15 mmol), K₂CO₃(0.16 mmol)의 혼합물은 90℃에서 1시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 42% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₁₉H₁₄F₃N₅O₂S₃(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 482.03, Found 482.00.

실시예 47

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 건성 THF(25.0 ㎖)에 녹인 화합물 6.2(5.0 mmol)의 현탁액에 N₂ 대기하에 -78℃에서, 리튬 디이소프로필아마이드("LDA"; 6.0 mmol; 헵탄/THF/에틸벤젠에서 2.0 M)를 첨가한다. -78℃에서 30분간 교반한 이후, 혼합물은 -78℃에서, 건성 THF(10 ㎖)에 녹인 TsCN(8.0 mmol)의 미리-냉각된 용액으로 이전한다. 생성 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 여러 시간동안 교반한다. 반응물은 포화된 염화암모늄의 여러 방울의 첨가로 진정시키고 농축한다. 잔류물은 포화된 중탄산나트륨으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층은 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카보니트릴 c(화합물 47.1)를 20% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₇H₂CN₃S(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 195.97, Found 196.00.

단계 2: DMF(2.0 ㎖)에 녹인 화합물 47.1(0.15 mmol), 화합물 38.1(0.15 mmol), DIEA(0.15 mmol)의 혼합물은 100℃에서 2시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 역상 HPLC(수성 0.1% CF₃COOH/MeCN 변화도)로 정제하여 표제 화합물을 40% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₂₀H₁₄F₃N₇OS₂(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 490.07, Found 490.90.

실시예 48

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 건성 THF(60.0 ㎖)에 녹인 6-브로모-4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(10.0 mmol), (트리메틸실릴)아세틸렌(12.0 mmol), Pd(PhCN)₂C1₂(1.0 mmol), CuI(1.0 mmol), TEA(2.0 mmol)의 혼합물은 수분 동안 건성 N₂로 씻어내고 N₂대기하에 60℃에서 30분간 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-트리메틸실라닐에티닐-티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 48.1)을 65% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₁₁H₁₁ClN₂SSi(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 266.01, Found 266.00.

단계 2: THF(50 ㎖)에 녹인 화합물 48.1(5.0 mmol) 용액에 0℃에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드("TBAF"; 5.0 mmol; THF에서 1.0 M)를 첨가한다. 0℃에서 5분간 교반한 이후, 반응 혼합물은 농축하고, EtOAc로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-에티닐-티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 48.2)을 92% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₈H₃ClN₂S(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 194.97, Found 195.00

단계 3: DMF(10 ㎖)에 녹인 화합물 48.2(1.0 mmol), 트리메틸실릴메틸 아자이드(5.0 mmol), CuI(0.2 mmol), DIEA(1.0 mmol)의 혼합물은 실온에서 24시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층은 희석된 수성 수산화암모늄과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-(1-트리메틸실라닐메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 48.3)을 80% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₁₂H₁₄ClN₅SSi(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 324.04, Found 324.00.

단계 4: THF(10.0 ㎖)에 녹인 화합물 48.3(0.5 mmol) 용액에 0℃에서, 물과 TBAF(0.55 mmol; THF에서 1.0 M)의 여러 방울을 첨가한다. 생성된 혼합물은 0℃에서 15분간 교반하고, 농축하고, 헥산으로 세척한다. 형성된 백색 고체는 얼음물(10 ㎖)에 부유시키고, 여과하고, 얼음물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-클로로-6-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 48.4)을 95% 수율로 수득한다. EIMS(m/Z): C₉H₆ClN₅S(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 252.00, Found 252.00.

단계 5: DMF(2.0 ㎖)에 녹인 화합물 48.4(0.15 mmol), 화합물 38.1(0.15 mmol), DIEA(0.15 mmol)의 혼합물은 100℃에서 8시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 10% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): C₂₂H₁₈F₃N₉OS₂(M⁺)+H에 대하여 Calcd. 546.10, Found 545.85.

실시예 49

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

100 ㎖ 바이알은 화합물 34.1(125 ㎎, 100 mol%), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(86 ㎎, 120 mol%), PdCl₂(PPh₃)₂(33 ㎎, 20 mol%)로 채운다. 여기에, 2N Na₂CO₃(0.3 ㎖)과 함께 DMF/H₂O(4:1, l㎖)를 첨가한다. 바이알은 질소로 씻어내고, 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사(10분, 300W, 100℃)를 수행한다. 내용물은 냉각하고 진공에서 농축한다. 생성된 잔류물은 역상 HPLC(수성 0.1% CF₃COOH/MeCN 변화도)로 정제하여 1-{5-[2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-티아졸-2-일}-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소; 3,6-디하이드로-2H-피리딘-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 포함하는 화합물(화합물 50.1) 및 표제 화합물의 1:1 혼합물을 산출한다. 상기 혼합물은 4N HCl/디옥산(2 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 15분간 교반하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물의 HCl 염만을 황색 분말로서 수득한다 LCMS [M+H]⁺ m/z 546.1.

실시예 50

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

R¹은 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 R¹B(OH)₂가 단계 1에서 4-피리딘붕소산이 사용되고, 3-클로로페닐 이소시아네이트가 단계 2에서 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 29의 절차에 따라 제조된다. 적합한 R¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 9에서 확인된다.

실시예 51

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

R¹은 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 R¹B(OH)₂가 단계 1에서 4-피리딘붕소산 대신에 사용되고, 3-플루오르페닐 이소시아네이트가 단계 2에서 3-트리플루오르메틸페닐 이소시아네이트 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 29의 절차에 따라 제조된다. 적합한 R¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 9에서 확인된다.

실시예 52

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 화염 건조된 플라스크에 THF(50 ㎖)에 녹인 화합물 6.2(5.92 mmol)의 현탁액을 위치시킨다. 반응물은 -78℃로 냉각하고, LDA(헵탄/THF/에틸 벤젠에서 3.25 ㎖의 2.0 M 용액)을 천천히 첨가한다. -78℃에서 30분간 교반한 이후, THF(50 ㎖)에 녹인 (n-Bu)₃SnCl(1.9 ㎖) 용액을 -78℃에서 20분간, 캐뉼러를 통하여 첨가하고 2시간동안 교반한다. 반응물은 실온으로 데우고, 포화된 NH₄Cl로 가수분해시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(l:1 헥산/디클로로메탄, 이후 10% EtOAc/디클로로메탄)로 정제하여 4-클로로-6-트리부틸스탄난닐-티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 52.1)을 92% 수율로 수득한다.

단계 2: 화합물 52.1(22.58 mmol)과 4-요오드-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸(22.32 mmol)을 DMF에 용해시키고 질소로 탈기시킨다. 여기에 Pd₂(dba)₃(0.23 mmol), Ph₃As(0.46 mmol), CuI(1.16 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물은 80℃에서 6시간동안 가열하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 10% MeOH)로 정제하여 4-클로로-6-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 52.2)을 수득한다.

단계 3: 화합물 52.2(3.04 mmol), 화합물 38.1(3.03 mmol) and DIEA(6.88 mmol) in DMF(10 ㎖) was heated at 100℃ for 2 hours. The 반응 혼합물 was concentrated to dryness and purified by column chromatography on C1O silica gel to provide 표제 화합물.

실시예 53

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

A와 R^1A는 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 R^1A-A-I가 단계 2에서 4-요오드-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 52의 절차에 따라 제조된다. 적합한 R^1A와 A의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 11에서 확인된다.

실시예 54

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 1-[5-(2-{6-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-에틸)-티아졸-2-일]-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 54.1)는 실시예 53의 절차에 따라 합성된다.

단계 2: 화합물 54.1(0.19 mmol)은 60℃에서 8시간동안 순수한 TEA에서 가열한다. 반응물은 증발 건조시키고 C₁₈ 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 55

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 1-{5-[2-(6-{1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-티아졸-2-일}-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 55.1)는 실시예 53의 절차에 따라 제조된다.

단계 2: 에탄올에 녹인 화합물 55.1 용액에 하이드라진(22 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물은 60℃에서 2.5시간동안 가열한다. 반응물은 농축 건조시키고, 잔류물은 예비 TLC(디클로로메탄에서 10% 7.0 M NH₃/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 56

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 1-[5-(2-{6-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-에틸)-티아졸-2-일]-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 56.1)는 실시예 33 또는 실시예 53의 절차에 따라 합성된다.

단계 2: THF에 녹인 화합물 56.1(0.17 mmol) 용액에 실온에서, POC1₃(10.9 mmol)을 첨가한다. 2시간후, 추가 당량의 POCl₃을 첨가하고, 반응물은 4시간동안 교반한다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물은 추가로 1시간동안 교반한다. 휘발물질은 감압하에 제거하고, 잔류물은 역상 HPLC로 정제하여 회수된 화합물 56.1과 함께, 표제 화합물을 수득한다.

실시예 57

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 1-(5-{2-[6-(3-하이드록시-페닐)-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-에틸}-티아졸-2-일)-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 57.1)는 실시예 35의 절차에 따라 합성된다.

단계 2: THF(20 ㎖)에 녹인 화합물 57.1(0.20 mmol) 용액에 1-H-테트라졸(CH₃CN에서 6.0 ㎖의 3% w/w)을 첨가한다. 반응물은 질소로 정화하고, di-tert-부틸 디에틸포스포아미디트(1.06 mmol)를 첨가한다. 실온에서 3.5시간동안 교반한 이후, tert-부틸 하이드로페록사이드(5 ㎖의 70% 수용액)를 첨가한다. 1시간동안 교반한 이후, 반응물은 0℃로 냉각하고, 이후 NaHSO₃(15 ㎖의 5% 수용액)을 첨가한다. 추가로 1시간후, 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 인산 di-tert-부틸 에스테르 3-[4-(2-{2-[3-(3-트리플루오르메틸-펜타-2,4-디에닐)-우레이도]-티아졸-5-일}-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]-페닐 에스테르(화합물 57.2)를 수득한다.

단계 3: 이전 반응물로부터 정제되지 않은 화합물 57.2는 디클로로메탄에 용해시키고 TEA(0.1 ㎖)를 첨가한다. 반응물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 농축 건조하고, 역상 HPLC로 정제한다. 냉동 건조된 산물은 EtOAc로 세척하여 베이지색 침전물을 산출한다. 상기 침전물은 실온에서 2시간동안, 물에 담긴 ~2g의 Dowex 양이온 교환수지(Na+ 형태)와 CH₃CN의 현탁액과 함께 교반한다. 상기 수지는 여과하고, 여과액은 냉동 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

실시예 58

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 디클로로메탄에 녹인 2-[2-(2-아미노-티아졸-5-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온(화합물 58.1; 1.42 mmol)의 HBr 염의 현탁액에 TEA(4.30 mmol)를 첨가하고, 이후 실온에서 페닐 클로로포름산염(1.43 mmol)을 첨가한다. 2시간후, 반응물은 농축 건조시켜 고체를 산출하고, 상기 고체는 EtOAc에 부유시키고, 여과하고, 추가의 EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 {5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-티아졸-2-일}-카르밤산 페닐 에스테르(화합물 58.2, 이는 트리에틸 아민 염으로 오염된다)를 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

단계 2: 화합물 58.2(0.64 mmol), 3-피롤리딘-1-일메틸 페닐아민(0.64 mmol), TEA(2.15 mmol)는 DMF에 용해시키고 75℃에서 30분간 가열한다. 반응물은 농축 건조시키고 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 10% 7.0 M NH₃/MeOH)로 정제하여 원하는 요소를 산출한다. 상기 요소는 에탄올에 용해시키고, 70℃에서 3시간동안 하이드라진(0.06 ㎖)으로 처리하고, 농축한다. 잔류물은 디클로로메탄에 부유시키고 초음파처리하며, 여과하고, MeOH/톨루엔으로부터 4회 공동-증발시켜 1-[5-(2-아미노-에틸)-티아졸-2-일]-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-요소(화합물 58.3)를 수득한다.

단계 3: DMF(40 ㎖)와 물(10 ㎖)에 녹인 6-브로모-4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(4.0 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(4.4 mmol), Pd₂(dba)₃(0.8 mmol), Ph₃As(0.8 mmol), K₂HPO₄(8.0 mmol)의 혼합물은 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 반응물은 EtOAc와 물 사이에 분할하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 58.4)을 수득한다.

단계 4: N,N-디메틸아세트아마이드("DMA")에 담긴 화합물 58.3(0.23 mmol), 화합물 58.4(0.47 mmol), DIEA(0.2 ㎖)는 110℃에서 5분간 가열한다. 반응물은 농축 건조하고 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 10% 7.0 M NH₃/MeOH)로 정제하고, 이후 예비 TLC로 2차 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 59

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

이 단계 4에서 화합물 58.4 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 58의 절차에 따라 제조된다. R¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 1에서 확인된다.

실시예 60

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 디클로로메탄(1.0 ℓ)에 녹인 화합물 58.1(21.2 g), 포화된 NaHCO₃(300 ㎖), 물(100 ㎖)의 혼합물은 유기층이 투명해질 때까지 빠르게 교반한다. 유기층은 분리하고, 수층은 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 유기층은 합치고, 건조시키고, 농축하여 황색 고체로서 아민을 산출한다. 상기 아민(5.3 g)의 분량은 디클로로메탄(80 ㎖)에 용해시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하면서 3-플루오르페닐 이소시아네이트(2.5 ㎖)로 처리한다. 형성된 고체는 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1-{5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸]-티아졸-2-일}-3-(3-플루오르-페닐)-요소(화합물 60.1; 2.6 g)를 무색 고체로서 수득한다.

단계 2: 에탄올(64 ㎖)에 녹인 화합물 60.1(2.6 g)의 현탁액에 하이드라진(2.0 ㎖)을 첨가하고, 반응물은 65℃에서 4시간동안 교반한다. 형성되 고체는 여과하고, 여과액은 농축하여 1-[5-(2-아미노-에틸)-티아졸-2-일]-3-(3-플루오르-페닐)-요소(화합물 60.2; 1.6 g)를 백색 고체로서 수득한다.

단계 3: 1-메틸-2-피롤리디논("NMP")에 녹인 화합물 60.2(1.48 mmol), 화합물 52.2(1.67 mmol), DIEA(3.44 mmol)의 용액은 90℃에서 하룻밤동안 가열한다. 반응물은 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 61

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

RZ¹은 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 아래 화학식의 화합물:

이 단계 1에서 3-플루오르페닐 이소시아네이트 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 60의 절차에 따라 제조된다. 적합한 RZ¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 5에서 확인된다.

실시예 62

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

RZ¹은 앞서 기술된 바와 동일하다.

단계 1: THF에 녹인 2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 62.1; 21.7 mmol) 현탁액에 LAH(THF에서 25 ㎖의 1.0 M 용액)를 천천히 첨가한다. 실온에서 1시간동안 교반한 이후, 반응물은 물(0.95 ㎖), 15% 수성 NaOH(0.95 ㎖), 추가의 물(2.85 ㎖)의 순차적인 첨가로 조심스럽게 가수분해한다. 30분간 교반한 이후, 반응물은 셀리트 패드를 통하여 여과하고, 여과액은 건조시키고 농축하여 (5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 62.2)를 수득한다.

단계 2: 디클로로메탄에 녹인 화합물 62.2(18.5 mmol) 용액에 실온에서, 분자체(4.0 g)와 PDC(39.0 mmol)를 첨가한다(THF는 출발 물질을 용해하는데 도움이 되도록 첨가된다). 1.5시간후, 추가 당량의 PDC를 첨가하고, 반응물은 5.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 실리카 겔 칼럼에 직접 부어넣고 100% 디클로로메탄 내지 100% EtOAc의 변화도로 용출된다. 원하는 산물을 포함하는 분획물은 모으고 농축하여 (5-포밀-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 62.3)를 수득한다.

단계 3: 디클로로메탄에 녹인 화합물 62.3(4.5 mmol) 용액에 트리메틸실릴 시아나이드("TMSCN"; 2.1 당량)와 ZnI₂(10% mol)를 첨가한다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 이후, 반응물은 진공하에 농축한다. 정제되지 않은 시아노하이드린은 THF에 용해시키고 A1H₃(THF에서 2.2 당량의 0.5 M 용액)으로 처리한다. 15분간 교반한 이후, 반응물은 포화된 수성 Na₂SO₄의 첨가로 진정시키고, 셀리트 패드를 통하여 여과하고, 건조시키고 농축한다. 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 10% 7.0 M NH₃/MeOH)로 정제하여 [5-(2-아미노-1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 62.4)를 수득한다.

단계 4: 화합물 62.4(0.16 mmol), 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(0.16 mmol), DIEA(0.28 mmol)는 90℃에서 5시간동안 DMA에서 가열시킨다. 반응 혼합물은 냉각하고, 농축하고, 예비 TLC(EtOA0c에서 10% MeOH)로 정제하여 {5-[l-하이드록시-2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-티아졸-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 62.5)를 수득한다.

단계 5: 디클로로메탄에 녹인 화합물 62.5(0.06 mmol) 용액에 무수성 HCl(1,4-디옥산에서 31 당량의 4.0 M 용액)을 첨가한다. 실온에서 1.5시간동안 교반한 이후, 반응물은 농축 건조시켜 잔류물을 산출하고, 이는 THF에 부유된다. 상기 현탁액에 TEA(5.6 당량)과 아래 화학식의 화합물:

(1.1 당량)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간동안 교반한 이후, 반응물은 농축하고 예비 TLC(EtOAc에서 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 적절한 R^Z1의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 5에서 확인된다.

실시예 63

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 건성 THF(25 ㎖)에 녹인 화합물 6.2(5 mmol)의 현탁액에 N₂ 대기하에 -78℃에서, LDA(6 mmol, 헵탄/THF/에틸벤젠에서 2.0 M)를 첨가한다. -78℃에서 30분간 교반한 이후, 혼합물은 -78℃에서, 건성 THF(10 ㎖)에 녹인 메틸 메탄티오술포네이트(8 mmol)의 미리-냉각된 용액으로 이전한다. 생성된 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 2시간동안 교반한다. 반응물은 sat. aq. NH₄Cl의 분량을 수회 첨가하여 진정시키고, 농축하고, EtOAc와 포화된 수성 NaHCO₃ 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 건조시키고, 농축하여 잔류물을 산출하고, 이는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-메틸설파닐-티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 63.1)을 수득한다.

단계 2: 디클로로메탄(10 ㎖)에 녹인 화합물 63.1(1 mmol)과 3-클로로페록시벤조산("m-CPBA"; 2 mmol)의 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO₃으로 수회 세척하고, 건조시키고, 농축하여 잔류물을 산출하고, 이는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-메탄설포닐-티에노[3,2-d]피리미딘(화합물 63.2)을 수득한다.

단계 3: DMF(2 ㎖)에 녹인 화합물 63.2(0.2 mmol), 화합물 38.1(0.2 mmol), DIEA의 혼합물은 100℃에서 2시간동안 가열한다. 반응물은 농축 건조시키고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 64

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

상기 화합물은 단지 1당량의 m-CPBA가 단계 2에서 사용된 점을 제외하고, 실시예 63의 절차에 따라 제조된다.

실시예 65

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

상기 화합물은 디메틸포스핀 클로라이드가 단계 1에서 메틸 메탄티오술포네이트 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 63의 절차에 따라 제조된다.

실시예 66

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 4-(2-{2-[3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일}-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 66.1)는 4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르가 5-메틸-4-클로로-[2,3-d]티에노피리미딘 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 38의 절차에 따라 제조된다.

단계 2: THF(20 ㎖)와 H₂O(5 ㎖)에 녹인 화합물 66.1(2 mmol)과 LiOHㆍH₂O(4 mmol)의 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반하고 1.0 N HCl(4 ㎖)로 중화시킨다. 반응물은 농축 건조하여 4-(2-{2-[3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일}-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실산(화합물 66.2)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

단계 3: DMF(1.0 ㎖)에 녹인 화합물 66.2(0.05 mmol), 1-메틸피페라진(0.05 mmol), HATU(0.05 mmol), DIEA(0.10 mmol)의 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응물은 농축 건조시키고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 67

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

R^1B는 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 (R^1B)₂N이 단계 3에서 1-메틸피페라진 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 66의 절차에 따라 제조된다. 적합한 (R^1B)₂N의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 12에서 확인된다.

실시예 68

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

DMF(10 ㎖)에 녹인 화합물 48.2(1.0 mmol), 1-(2-아지도-에틸)-피페리딘(1.0 mmol), CuI(1.0 mmol), DIEA(2.0 mmol)의 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반한다. 이후, 화합물 38.1(1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물은 100℃에서 2시간동안 가열한다. 반응물은 농축하고, 잔류물은 수성 NH₄OH로 희석한다. 생성된 현탁액은 여과하고 물과 EtOAc로 세척한다. 고체는 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

실시예 69

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

상기 화합물은 4-(2-아지도-에틸)-모르폴린이 1-(2-아지도-에틸)-피페리딘 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 68의 절차에 따라 제조된다.

실시예 70

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: DMF(10 ㎖)에 녹인 3,5-디플루오르니트로벤젠(6.0 mmol)과 (S)-(+) 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(7.5 mmol) 용액에 실온에서, NaH(2.3 당량)를 첨가한다. 2시간동안 교반한 이후, 포화된 NH₄Cl을 첨가하고, 반응물은 EtOAc로 추출한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 잔류물을 산출하고, 상기 잔류물은 예비 TLC(헥산에서 30% EtOAc)로 정제한다. 이렇게 얻은 상응하는 니트로 화합물(1.0 mmol)은 수소 대기하에 MeOH/EtOAc(15 ㎖)에 담긴 10% Pd/C(30 ㎎) 상에, 실온에서 12시간동안 교반한다. 반응물은 셀리트 패드를 통하여 여과하고 농축 건조시켜 다음 단계에 사용될 수 있을 만큼 충분한 순도의 3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5-플루오르-페닐아민(화합물 70.1)을 수득한다.

단계 2: DMSO(10 ㎖)에 녹인 화합물 70.1(1.0 mmol), 화합물 16.1(1.0 mmol), DMAP(1.0 mmol)의 용액은 90℃에서 30분간 가열한다. 반응물은 냉각시키고 EtOAc와 1.0 N NaOH 사이에 분할한다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 잔류물을 산출하고, 상기 잔류물은 예비 TLC(디클로로메탄에서 6% MeOH)로 정제하여 1-[3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5-플루오르-페닐]-3-{5-[2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-에틸]-티아졸-2-일}-요소(화합물 70.2)를 수득한다.

단계 3: MeOH(1.0 ㎖)와 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 녹인 화합물 70.2(0.2 mmol)의 용액에 트리플루오르아세트산(5 당량)을 첨가한다. 반응물은 실온에서 12시간동안 교반하고 역상 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 71

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

상기 화합물은 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올이 단계 1에서 (S)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 70의 절차에 따라 제조된다.

실시예 72

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

RZ¹과 m은 앞서 기술된 바와 동일하다.

단계 1: 2-[2-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디원(화합물 72.1; 1.0 mmol)은 Ericks, J. C. et al; J. Med. Chem. 1992, 35, 3239의 절차에 따라 제조된다. 화합물 72.1은 아세톤(10 ㎖)에서, 아래 화학식의 화합물:

(1 당량)과 함께 환류시킨다. 반응물은 실온으로 냉각하고, 상기 용매는 감압하에 제거한다. 디클로로메탄과 헥산으로부터 분쇄(trituration)하여 요소 산물(화합물 72.2)을 수득한다.

단계 2: 화합물 72.2(0.7 mmol)는 EtOH(10 ㎖)에서, 하이드라진(3 당량)과 함께 2시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 침전물은 여과하고, 여과액은 농축 건조시켜 상응하는 아민(화합물 72.3)을 수득한다.

단계 3: DMF(1.0 ㎖)에 녹인 화합물 72.3(0.35 mmol) 용액에 화합물 6.2(1 당량)와 트리에틸아민(5 당량)을 첨가한다. 반응물은 90℃에서 1시간동안 교반하고, 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 73

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: DMSO(10.0 ㎖)에 녹인 {2-[3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일}-아세트산 메틸 에스테르(4.17 mmol), 파라포름알데히드(0.95 당량), K₂CO₃(0.95 당량)의 혼합물은 50℃에서 1.5시간동안 가열한다. 반응물은 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 잔류물을 산출하고, 상기 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc에서 0 내지 6% MeOH)로 정제하여 3-하이드록시-2-{2-[3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일}-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 73.1)를 수득한다.

단계 2: 1:1 디클로로메탄/THF(12.0 ㎖)에 녹인 화합물 73.1(1.67 mmol)과 트리에틸아민(2.2 당량)의 혼합물에 트리이소프로필실릴 트리플루오르메탄술포네이트(2.2 당량)를 0℃에서 방울방울 첨가한다. 출발 물질(헥산에서 TLC 30% EtOAc)의 완전한 소모이후, 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 0.5 N HCl과 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 잔류물을 산출하고, 상기 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산에서 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 2-{2-[3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일}-3-트리이소프로필실라닐옥시-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 73.2)를 거품으로서 수득한다.

단계 3: THF(2.5 ㎖)에 녹인 화합물 73.2(0.275 mmol) 용액에 0℃에서, LAH(THF에서 0.275 ㎖의 1.0 M 용액)를 방울방울 첨가한다. 반응물은 실온으로 데우고 출발 물질이 소모될 때까지 교반한다. 반응물은 물을 방울방울 첨가하여 진정시키고, 반응 혼합물은 EtOAc로 추출한다. 유기층은 합치고, 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 산출하고, 상기 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산에서 20 내지 100% EtOAc)로 정제하여 1-[5-(2-하이드록시-1-트리이소프로필실라닐옥시메틸-에틸)-티아졸-2-일]-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 73.3)를 수득한다.

단계 4: THF(0.20 ㎖)에 녹인 NaH(60% 오일 분산액으로서 0.12 mmol) 현탁액에 실온에서, THF(1.0 ㎖)에 녹인 화합물 73.3(0.04 mmol) 용액을 첨가한다. 1시간동안 교반한 이후, 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 60℃에서 1시간동안 가열한다. 반응물은 냉각하고 포화된 NH₄Cl의 첨가로 진정시킨다. 반응 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축하여 잔류물을 산출하고, 상기 잔류물은 예비 TLC(EtOAc에서 20% 헥산)로 정제하여 1-{5-[2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-1-트리이소프로필실라닐옥시메틸-에틸]-티아졸-2-일}-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 73.4)를 수득한다.

단계 5: 에탄올(4.0 ㎖)에 녹인 화합물 73.4(70 ㎎) 용액에 농축된 수성 HCl(1.0 ㎖)을 첨가하고, 반응물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응물은 물과 메탄올로 희석하고 역상 HPLC로 직접 정제한다. 원하는 산물을 포함하는 분획물은 모으고 냉동 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.

실시예 74

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 메탄올(20.0 ㎖)에 녹인 화합물 73.1(435 ㎎) 용액은 10분간 암모니아 가스로 발포한다. 반응 용기는 밀봉하고 80℃에서 3시간동안 가열한다. 혼합물은 농축하고, 잔류물은 예비 TLC로 정제하여 3-하이드록시-2-{2-[3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일}-프로피온아마이드(화합물 74.1)를 수득한다.

단계 2: THF(1.0 ㎖)에 녹인 화합물 74.1(0.08 mmol) 용액에 LAH(THF에서 0.24 ㎖의 1.0 M 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물은 50℃에서 4시간동안 가열한다. 반응물은 포화된 NH₄Cl의 방울방울 첨가로 진정시키고, 휘발물질은 감압하에 제거하고 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기층은 여과하고 농축하여 다음 단계에 사용될 만큼 충분한 순도의 1-[5-(2-아미노-l-하이드록시메틸-에틸)-티아졸-2-일]-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-요소(화합물 74.2)를 수득한다.

단계 3: n-부탄올(1.0 ㎖)에 녹인 화합물 74.2(0.20 mmol), 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(0.20 mmol), DIEA(1.0 ㎖)의 혼합물은 110℃에서 2시간동안 가열한다. 반응 혼합물은 농축 건조시켜 잔류물을 산출하고, 상기 잔류물은 역상 HPLC로 정제한다. 이렇게 얻은 산물은 메탄올에 용해시키고, 고체 Na₂CO₃으로 처리하고, 여과하고, 농축하고, 예비 TLC(디클로로메탄에서 10% 메탄올)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 75

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: DMF(100 ㎖)에 녹인 4-니트로페닐에틸아민(화합물 75.1; 20 mmol), 화합물 6.2(20 mmol), DIEA(20 mmol)의 혼합물은 100℃에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 농축 건조시키고 100 ㎖의 물로 희석한다. 생성된 현탁액은 여과하고, 수집된 고체는 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 니트로-중간물질을 산출한다. 상기 니트로-중간물질에 아연 분말(100 mmol), 포화된 수성 NH₄C1(20 ㎖), MeOH(100 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물은 50℃에서 8시간동안 교반한다. 상기 혼합물은 Celite의 짧은 칼럼을 통하여 여과하고 메탄올로 세척한다. 여과액은 농축하고 50 ㎖의 0.1 N HCl로 희석한다. 혼합물은 EtOAc로 수회 추출하고, 수성상은 4N NaOH의 첨가로 pH 10으로 조정한다. 이후, 수층은 EtOAc로 추출한다. 유기층은 합치고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일-아민(화합물 75.2)을 80% 수율로 수득한다. ¹H NMR(CD₃OD, 400MHz): δ 8.74(s, 1H), 8.37(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.50(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31(d, J=7.8 Hz, 2H), 4.00(t, J=7.1, 2H), 3.11(t, J=7.3 Hz, 2H) ppm; E1MS(m/z): 271.1(M⁺+H).

단계 2: 건성 THF(2.0 ㎖)에 녹인 화합물 1.2(0.2 mmol)와 티오카르보닐디이미다졸(0.2 mmol)의 혼합물은 N₂ 대기하에 실온에서 30분간 교반한다. 5-트리플루오르메틸-피리딘-2,3-디아민(0.2 mmol)을 첨가하고, 반응물은 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물은 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(0.2 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물은 40-60℃에서 여러 시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 예비 HPLC로 제거하여 표제 화합물을 수득한다. ¹H NMR(CD₃OD, 400MHz): δ 8.76(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.56(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.38(d, J=6.4Hz, 2H), 4.03(s, 2H), 3.09(s, 2H) ppm; EIMS(m/z): 456.1(M⁺+H).

실시예 76

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

A'는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, RZ¹과 m은 앞서 기술된 바와 동일하다. 이들 화합물은 아래 화학식의 화합물:

이 단계 2에서 5-트리플루오르메틸-피리딘-2,3-디아민 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 75의 절차에 따라 제조된다. 적합한 RZ¹의 전형적인 실례는 본 명세서 전체 및 표 13에서 확인된다.

실시예 77

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

DMSO(2 ㎖)에 녹인 화합물 75.2(0.2 mmol), 2-클로로벤족사졸(0.2 mmol), DIEA(0.4 mmol), DMAP(0.02 mmol)의 혼합물은 110℃에서 여러 시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. ¹H NMR(CD₃OD, 400MHz): δ 8.74(s, 1H), 8.38(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.39(t, J=8.1 Hz, 2H), 7.28(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.03(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.05(t, J=7.1 Hz, 2H) ppm; EIMS(m/z): 388.1(M⁺+H).

실시예 78

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

상기 화합물은 화합물 14.3이 화합물 75.2 대신에 사용된 점을 제외하고, 실시예 75의 단계 2에 따라 제조된다. ¹H NMR(CD₃OD, 400MHz): δ 8.79(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.41(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.50(d, J=5.4 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 4.07(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.21(t, J= 6.6 Hz, 2H) ppm; EIMS(m/z): 463.1(M⁺+H).

실시예 79

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 건성 THF(10.0 ㎖)에 녹인 화합물 1.1(2.0 mmol)과 티오카르보닐디이미다졸(2.0 mmol)의 용액은 실온에서 30분동안 교반하고, 이후 NH₃(가스)으로 포화시킨다. 생성된 혼합물은 실온에서 10분간 교반하고 농축하여 잔류물을 산출하고, 상기 잔류물은 예비 크로마토그래피로 정제하여 [2-(4-티오우레이도-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 79.2)를 95% 수율로 수득한다. ¹H NMR(CD₃OD, 400MHz): δ 7.25(m, 4H), 3.26(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.76(t, J=7.1 Hz, 2H), 1.43(s, 9H) ppm; EIMS(m/z): 296.1(M⁺+H).

단계 2: 아세톤(15.0 ㎖)에 녹인 화합물 79.2(1.5 mmol)와 메틸 요오드(6.0 mmol)의 용액은 40℃에서 하룻밤동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 진공에서 건조시켜 {2-[4-(2-메틸-이소티오우레이도)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 79.3)를 정량적 수율로 수득한다. ¹H NMR(CD₃OD, 400MHz): δ 7.40(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.28(d, J=8.3 Hz, 2H), 3.30(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.82(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.73(s, 3H) ppm; EIMS(m/z): 310.1(M⁺+H).

단계 3: 디옥산(15 ㎖)에 녹인 화합물 79.3(1.5 mmol), 이사토익(isatoic) 무수물(1.5 mmol), Na₂CO₃(3.0 mmol)의 혼합물은 100℃에서 8시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 20 ㎖의 물로 희석한다. 이후, 현탁액은 여과하고, 백색 고체는 물과 에테르로 순차적으로 세척하고 진공에서 건조시켜 {2-[4-(4-옥소-1,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 79.4)를 52% 수율로 수득한다. ¹H NMR(d⁶-DMSO, 400MHz): δ 10.77(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.92(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.59(m, 3H), 7.35(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12-7.20(m, 3H), 6.86(s, 1H), 3.09(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.62(t, J=7.1 Hz, 2H), 1.34(s, 9H) ppm; EIMS(m/z): 381.2(M⁺+H).

단계 4: 디옥산에 녹인 무수성 HCl(디옥산에서 5.0 ㎖의 4.0 N 용액)에 담긴 화합물 79.4(0.5 mmol)의 혼합물은 60℃에서 1시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 진공에서 건조시켜 아민 중간물질을 산출한다. 상기 중간물질(0.2 mmol), 화합물 6.2(0.2 mmol), DIEA(1.0 mmol)의 혼합물은 100℃에서 여러 시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. ¹H NMR(CD₃OD, 400MHz): δ 8.75(s, 1H), 8.39(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.45-7.52(m, 4H), 7.37-7.41(m, 3H), 4.05(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.11(t, J=7.1 Hz, 2H) ppm; EIMS(m/z): 415.1(M⁺+H).

실시예 80

본 실시예에서는 아래 화학식의 화합물의 합성을 기술한다:

단계 1: 10 ㎖의 건성 THF에 녹인 1.0 mmol의 3-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 1.0 mmol의 티오카르보닐디이미다졸의 혼합물은 N₂ 대기하에 실온에서 30분간 교반한다. N₂ 대기하에 실온에서 30분간 1.0 mmol의 디아미노벤젠과 함께 교반한 이후, 반응 혼합물은 1.0 mmol의 DCC로 처리하고, 생성된 혼합물은 60℃에서 여러 시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 예비 TLC로 정제하여 3-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(화합물 80.1)를 55% 수율로 수득한다. EIMS(m/z): 393.2(M⁺+H).

단계 2: 디옥산에 녹인 10 ㎖의 4.0N HCl에 담긴 0.5 mmol의 화합물 80.1의 혼합물은 60℃에서 1시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 진공에서 건조시켜 유리 아민, (1H-벤조이미다졸-2-일)-(4-피페리딘-3-일-페닐)-아민(화합물 80.2)을 정량적 수율로 수득한다. EIMS(m/z): 293.1(M⁺+H).

단계 3: 0.2 mmol의 화합물 6.2, 0.2 mmol의 화합물 80.2, 1 mmol의 DIEA의 혼합물은 100℃에서 여러 시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. ¹H NMR(CD₃OD, 400MHz): δ 8.72(s, 1H), 8.46(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.57(m, 3H), 7.49(d, J=8. 3 Hz, 2H), 7.43(m, 2H), 7.34(m, 2H), 5.16(d, J=11.3 Hz, 2H), 3.58(m, 2H), 3.10(t, J=10.0 Hz, 1H), 2.04-2.17(m, 3H), 1.92(m, 1H) ppm; EIMS(m/Z): 427.2(M⁺+H).

화합물의 제제화(formulation)

불량한 수용성 화합물의 용해도(solubility)는 이들을 산염(acid salt)으로 만듦으로써 개선된다. 이런 산의 전형적인 실례는 메탄 술폰산과 구연산이다. 이들 화합물의 용해도는 Tween-80과 PEG-400과 같은 용해도 강화제의 첨가로 더욱 개선될 수 있다. 본 발명에 적합한 불량한 수용성 화합물의 전형적인 제제는 각각, 10%/30%/60%, 5%/30%/65%, 2.5%/30%/67.5%의 Tween-80, PEG-400, 물을 함유한다. 이들 제제의 pH 역시 최적 용해도 범위를 확인하기 위하여 변화될 수 있다.

표적 조절 연구

Nu/nu 생쥐는 인간 HCT-116 세포와 50% Matrigel(Becton-Dickinson)을 후복(hind flank) 내에 피하 주입하였다. 이후, 인간 HCT-116 종양은 400 ㎜³까지 성장시켰다. 종양 보유 생쥐는 SPD 또는 운반제(Sigma-Aldrich)(경구, 정맥내 또는 복강내)를 투여하였다. 투약이후 지정된 시점에서, 생쥐는 마취시키고, 최종 심장 천자( terminal cardiac puncture)를 통하여 혈액을 채취하고, 희생시켰다. HCT-116 종양은 이들 생쥐로부터 절제하고, 액체 질소-냉각된 절구와 절구공이를 이용하여 분쇄하고, 액체 질소에서 급속-동결시켰다. 종양 용해질은 용해 완충액(lysis buffer)의 상기 분쇄된 샘플로부터 만들었다.

웨스턴 블랏팅에 의한 반응 마커의 검출을 위하여, 이들 용해질의 단백질 농도를 비색 검출(colorimetric detection)로 결정하였다. 25 ㎍의 단백질을 SDS-PAGE 겔에서 레인마다 적하하였다. 단백질은 겔 전기영동으로 분리하고, 니트로셀룰로오스 막에 바르고, 항-히스톤 H3과 항-인산화된 히스톤 H3 항체(둘 모두, Cell Signaling Technology)를 이용하여 탐침하였다.

최대 허용량(Maximum Tolerated Dose) 연구.

최대 허용량(Maximum Tolerated Dose, MTD)은 생쥐가 정상적으로 기능할 수 없게 되는 용량으로 정의되고, 현저한 독성(가령, 체중 감소) 또는 폐사율에 의해 결정된다. 생쥐(nu/nu)는 체중에 따라 분류하고, 경구, 정맥내 또는 복강내 경로에 의한 검사 화합물의 투약에 앞서 여러 군으로 무작위화시켰다. 상승하는 용량의 검사 화합물을 이용하였다. 동물 체중은 5일동안 매일, 이후 상기 동물이 >20%의 체중 감소, 또는 정상적인 기능에 영향을 주는 생리 기능에서 변화로 인하여 본 연구로부터 제외될 때까지 매 3일마다 측정하였다. 전체 연구 기간동안 임상적 관찰을 수행하여 연구 종결 때까지 생쥐에서 독성을 모니터하였다.

효능 연구

Nu/nu 생쥐는 인간 HCT-116 세포와 50% Matrigel(Becton-Dickinson)을 후복(hind flank) 내에 피하 주입하였다. 이후, 인간 HCT-116 종양은 150-200 ㎜³까지 성장시켰다. 종양 보유 생쥐는 검사 화합물 또는 운반제 대조를 투여하였다. 종양 크기(길이 [l ㎜] X 너비 [w ㎜])는 전자 캘리퍼스(electronic caliper)로 측정하고, 종양 체적(tumor volume)(㎜³)은 방정식 ([W² X l]÷ 2)으로 결정하였다. 생쥐의 체중 및 이들의 개별 종양 체적은 상기 동물이 20% 초과의 체중 감소 또는 2000 ㎜³초과의 종양 체적으로 인하여 본 연구로부터 제외될 때까지 주2회 측정하였다. 전체 연구 기간 동안 임상적 관찰을 수행하였는데, 이는 종양 세포의 최초 이식이후 최대 70일까지 지속되었다. 종양 체적 증가는 음성(운반제) 대조 및 양성 대조와 비교하였다. 종양 성장 저해 비율(TGI)은 아래의 방정식으로부터 산정하였다: [(종양 체적 T - 종양 체적)÷ 종양 체적 C] x 100, 여기서 T = 치료군(treatment group)이고 C = 대조군 또는 운반제 군이다. 이들 양쪽 군에 대한 종양 체적은 일반적으로, 화합물의 마지막 분량의 투여이후 정해된 시점에서 측정된다. 생존 플롯(survival plot)(Kaplan-Maier) 역시 수행하여 생존 패턴을 평가한다.

본 발명의 다수의 구체예가 기술되긴 했지만, 이들 기본적 실시예는 본 발명의 화합물과 방법을 활용하는 다른 구체예를 제공하기 위하여 변형될 수 있다. 이런 이유로, 본 발명의 범위는 예시로서 대표되는 특정 구체예가 아닌 아래에 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된다.

Claims

화학식 I을 보유하는 분리된 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이의 유도체:

화학식 I

---중에서 하나는 결합가(valency)가 허용되는 경우에, 이중결합이고;

R¹과 R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이고;

X¹과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 -C(R^X1)-이고; 여기서, R^X1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이고;

L¹은 헤테로지방족 주쇄(main chain) 내에 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 보유하는 2-8개의 원자 헤테로지방족 링커이고;

L²는 헤테로지방족 주쇄 내에 적어도 하나의 N 원자를 보유하는 1-6개의 원자 헤테로지방족 링커이고;

Y는 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이고;

Z는 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족 부분이다.
제 1항에 있어서, 하나이상의 아래의 기에서, 언급된 변수가 정의된 바와 같이 동시에 발생하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물:

(i) L¹은 -OCH₂-, -CH₂O-, -N(R)CH₂- 또는 -CH₂N(R)-이고, 여기서 R은 H 또는 C_1-8 알킬이고; Y는 페닐이고; Z는 5-10-원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

(ii) L¹-Y는 -NHCH₂CH₂-페닐 또는 -OCH₂CH₂-페닐이고; L₂는 -C(R)=N-O-이고, 여기서 R은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고; R¹과 R^X1(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2)은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C_1-4 알킬이고;

(iii) L¹은 -OCH(R)-, -OCH(R)-C_1-6 알킬O- 또는 -OCH(R)-C_1-6 알킬C(=NRx)-이고, 여기서 R은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고; R_x는 H, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족이고; Y와 Z는 각각 선택적으로 치환된 페닐이고; L²는 -OCH₂- 또는 -OSO₂-이고; R¹과 R^X1(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2)은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고;

(iv) X¹은 CR^X1이고, 여기서 R^X1은 Q₄이고; X²는 S이고; R¹은 Q₅이고; Y와 Z는 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 탄소환(carbocycle) 또는 5-원 단일환 헤테로사이클이고; L¹은 -W-N=CH-이고, 여기서 W는 O 또는 NR이고, 여기서 R은 H, C_1-6 알킬/알케닐/알키닐, C_3-8 사이클로알킬/알케닐, 아릴, 하이드록시 C_1-6 알킬/알케닐/알키닐, C_3-8 사이클로알킬/알케닐-C_1-6 알킬/알케닐/알키닐 또는 아실이고;

(v) R¹과 R^X1(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2) 둘 모두 Q¹, Q² 또는 Q³이 아니고, 여기서

Q¹은 -(CR^1AR^1B)_mC≡C-(CR^1AR^1B)_tR^1C, -(CR^1AR^1B)_mC=C-(CR^1AR^1B)_tR^1C, -C=NOR^1D, 또는 -X³R^1D이고, 여기서 m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고, X₃은 아제티딘, 옥세탄 또는 C_3-4 탄소환 기로부터 유래되는 2가(divalent) 기이고;

Q²는 -(CR^1AR^1B)_mC≡C-(CR^1AR^1B)_kR^1E, 또는 -(CR^1AR^1B)_mC=C-(CR^1AR^1B)_kR^1E이고, 여기서 k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이고,

Q³은 -(CR^1AR^1B)_tR^1C이고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고, R^1c에 부착 점(attachment point)은 R^1c기의 탄소 원자를 통하고; 여기서 R^1A와 R^1B는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고; R^1c는 선택적으로 치환된 비-방향족 단일환 고리, 융합되거나 가교된 이중환 고리 또는 스피로환 고리이고; R^1E는 -NR_1AR^1D 또는 -OR^1D이고; R^1D는 R^1F, -C(=O)R^1F, -SO₂R^1F, -C(=O)N(R^1F)₂, -SO₂N(R^1F)₂, 또는 -CO₂R^1F이고, 여기서 R^1F는 H, C_1-6 알킬, -(CR^1AR^1B)_t(C_6-10 아릴) 또는 -(CR^1AR^1B)_t(4-10-원 헤테로환형)이고;

(vi) R¹과 R^X1 중에서 하나(또는 X¹이 S인 경우에, R¹과 R^X2 중에서 하나)는 수소이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이고; L¹은 -NHC_l-6알킬, -OC_1-6 알킬, -NHC_l-6 헤테로알킬 또는 -OC_1-6 헤테로알킬이고; Y는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; L²-Z는 -X-R^X이고, 여기서 X는 -NR-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -SO₂NH- 또는 -NHSO₂-이고, R^x는 C_3-10 사이클로알킬, 모르폴리닐, 페닐, 페닐-C_1-4 알킬 또는 페닐-C_2-3 알케닐이고;

(vii) X¹과 X² 중에서 하나는 CH이고, 다른 하나는 S이고; L¹은 -NR(CR^X)_1-2- 또는 -O(CR^X)_1-2-이고, 여기서 R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, OH, NH₂ 또는 -C_1-4 알킬-NH이고; R^X는 H 또는 C_1-4알킬이고; Y는 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 나프틸, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐이고; L₂-Z는 -SO₂NH-C_3-8사이클로알킬, -SO₂N(C_3-8사이클로알킬)₂, -C(=O)NH-C_3-8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(C_3-8 사이클로알킬)₂이고;

(viii) R¹은 수소, 할로겐, 니트로 또는 C_1-4 알킬이고; X^l과 X² 중에서 하나는 S이고, 다른 하나는 CR^XA이고, 여기서 R^XA는 수소, C_1-4 알킬, 또는 할로겐, (할로)C_1-4 알킬 또는 (할로)C_1-4 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고; L¹은 -NR-C_1-6알킬-, -O-C_1-6 알킬- 또는 -S-C_1-6 알킬-이고, 여기서 R은 수소, C_1-4 알킬, C_1-4 아실이고; Y는 페닐이고; L²-Z는 -NR-을 보유하는 C_1-12 알킬 포화되거나 불포화된 탄화수소 사슬이고, 할로-C_1-4 알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알케닐, C_1-4 아실, 페녹시, 페닐 또는 페닐티오로 선택적으로 치환된다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^Wl은 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족, 헤테로방향족, 또는 아실이고; Alk₁은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 부분이고; W²와 W³은 독립적으로 부재하거나, O, NR^W, CR^WlR^W2 또는 NR^WCR^WlR^W2이고, 여기서 R^W는 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족, 헤테로방향족, 또는 아실이고; R^W1과 R^W2는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족환형, 헤테로지방족환형, 방향족 또는 헤테로방향족이고; W²와 W³은 둘 모두 부재하지는 않고, W²와 W³ 중에서 적어도 하나는 NR^W 또는 NR^WCR^WlR^W2이고; 또는 R^W1은 Alk₁상에 존재하는 탄소 원자와 함께, 헤테로환형 부분을 형성한다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

L², Y, Z는 제 1항에 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로, -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 여기서, 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

L¹, Y, Z는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고; G₂는 부재하거나, O 또는 NR^G2이고; R^W2와 R^G2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

L¹, Y, Z는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고; R^W2, R^W3, R^W4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

q는 0 내지 2의 정수이고; L¹, L², Z는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고; J¹, J², J³은 독립적으로 O, S, N, NR^Y1 또는 CR^Y1이고; 여기서, 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3, 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고, 여기서, 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성한다.
제 7항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

q는 0 내지 3의 정수이고; L¹, L², Z는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고; J⁴, J⁵, J⁶은 독립적으로 N 또는 CR^Y1이고; 여기서, 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3, 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고, 여기서, 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성한다.
제 10항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
제 10항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

L²와 Z는 제 1항에 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^W1 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로, -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 여기서, 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; q는 0 내지 3의 정수이고; J¹, J², J³은 독립적으로 O, S, N, NR^Y1 또는 CR^Y1이고; J⁴, J⁵, J⁶은 독립적으로 N 또는 CR^Y1이고; 여기서, 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3, 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고, 여기서, 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성한다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

Z는 제 1항에 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로, -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 여기서, 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; q는 0 내지 3의 정수이고; J¹, J², J³은 독립적으로 O, S, N, NR^Y1 또는 CR^Y1이고; 여기서, 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬) 헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3, 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고, 여기서, 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; G₂는 부재하거나, O 또는 NR^G2이고; R^W2와 R^G2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

Z는 제 1항에 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로 아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로, -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 여기서, 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; q는 0 내지 3의 정수이고; J¹, J², J³은 독립적으로 O, S, N, NR^Y1 또는 CR^Y1이고; 여기서, 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3, 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고, 여기서, 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; R^W2, R^W3, R^W4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또 는 아실이다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

Z는 제 1항에 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로, -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 여기서, 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; q는 0 내지 3의 정수이고; J⁴, J⁵, J⁶은 독립적으로 N 또는 CR^Y1이고; 여기서, 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3, 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고, 여기서, 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; G₂는 부재하거나, O 또는 NR^G2이고; R^W2와 R^G2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

Z는 제 1항에 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로, -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 여기서, 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; q는 0 내지 3의 정수이고; J⁴, J⁵, J⁶은 독립적으로 N 또는 CR^Y1이고; 여기서, 각 경우에, R^Y1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Y3, -SR^Y3, -NR^Y2R^Y3, -SO₂NR^Y2R^Y3, -C(=O)NR^Y2R^Y3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Y3, 또는 -N(R^Y2)C(=O)R^Y3이고, 여기서, 각 경우에, R^Y2와 R^Y3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Y2와 R^Y3은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환형 고 리를 형성하고; R^W2, R^W3, R^W4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

R^X1은 제 1항에 정의된 바와 동일하고; Z는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환형 부분이고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로, -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 여기서, 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; m은 0 내지 3의 정수이고; r은 1 내지 4의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -NR^Z2R^Z3, -SO₂NR^Z2R^Z3, -SO₂R^Z1, -C(=O)NR^Z2R^Z3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z3, 또는 -N(R^Z2)C(=O)R^Z3이고, 여기서, 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 원자 또는 탄소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R^Z4는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

R^X1은 제 1항에 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로, -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 여기서, 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; m은 0 내지 3의 정수이고; r은 1 내지 4의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -NR^Z2R^Z3, -SO₂NR^Z2R^Z3, -SO₂R^Z1, -C(=O)NR^Z2R^Z3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z3, 또는 -N(R^Z2)C(=O)R^Z3이고, 여기서, 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 원자 또는 탄소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R^Z4는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다.
제 19항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

R^Z1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
제 19항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

R^X1은 수소, 저급 알킬 또는 헤테로사이클릴이고; R^Z1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
제 20항 또는 21항에 있어서, R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 -CF₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

R^X1은 제 1항에 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로, -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 여기서, 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; m은 0 내지 3의 정수이고; r은 1 내지 4의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -NR^Z2R^Z3, -SO₂NR^Z2R^Z3, -SO₂R^Z1, -C(=O)NR^Z2R^Z3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z3, 또는 -N(R^Z2)C(=O)R^Z3이고, 여기서, 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 원자 또는 탄소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R^Z4는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다.
제 23항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
제 23항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

R^X1은 수소, 저급 알킬 또는 헤테로사이클릴이다.
제 1항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

R^X1은 제 1항에 정의된 바와 동일하고; W¹은 O 또는 NR^W1이고, 여기서 R^W1은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고; Alk₁은 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6 알킬렌 또는 C_2-6 알케닐렌 사슬이고, 여기서 최대 2개의 인접하지 않는 메틸렌 단위는 독립적으로, -C(=O)-, -CO₂-, -C(=O)C(=O)-, -C(=O)NR^L1A-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR^L1A-, -NR^L1ANR^L1B-, -NR^L1ANR^L1BC(=O)-, -NR^L1AC(=O)-, -NR^L1ACO₂-, -NR^L1AC(=O)NR^L1B-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR^L1ASO₂-, -SO₂NR^L1A-, -NR^L1ASO₂NR^L1B-, -O-, -S-, 또는 -NR^L1A-에 의해 선택적으로 대체되고; 여기서, 각 경우에, R^L1A와 R^L1B는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이고; m은 0 내지 3의 정수이고; r은 1 내지 4의 정수이고; 각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴이나 -(알킬)헤테로아릴, -OR^Z2, -SR^Z2, -NR^Z2R^Z3, -SO₂NR^Z2R^Z3, -SO₂R^Z1, -C(=O)NR^Z2R^Z3, 할로겐, -CN, -NO₂, -C(=O)OR^Z3, 또는 -N(R^Z2)C(=O)R^Z3이고, 여기서, 각 경우에, R^Z2와 R^Z3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이고, 또는 R^Z2와 R^Z3은 그들이 부착되는 질소 원자 또는 탄소 원자와 함께, 5-6 원 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; R^Z4는 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(알킬)헤테로아릴 또는 아실이다.
제 26항에 있어서, 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하 는 화합물:

R^Z1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
제 26항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

R^X1은 수소, 저급 알킬 또는 헤테로사이클릴이고; R^Z1은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
제 27항 또는 28항에 있어서, R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 -CF₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13항, 14항 또는 15항에 있어서,

상기 화학식을 보유하는 5-원 고리는 아래의 화학식을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:
제 13항, 16항 또는 17항에 있어서,

상기 화학식을 보유하는 6-원 고리는 아래의 화학식 중에서 하나를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:
제 5항, 13항, 14항, 15항, 16항, 17항 또는 18항에 있어서, -W¹-Alk₁-은 -NH-C_1-6 알킬- 또는 -O-C_1-6 알킬-이고; 여기서, C_1-6 알킬 부분은 치환되거나 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 32항에 있어서, -W¹-Alk₁-은 -NHCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂- 또는 -NH-CH₂CH(CH₂OH)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 6항, 14항 또는 16항에 있어서, -N(R^W2)C(=O)G₂-는 -NHC(=O)-, -NHC(=O)O-, 또는 -NHC(=O)NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 34항에 있어서, -N(R^W2)C(=O)G₂-는 -NHC(=O)NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 7항, 15항 또는 17항에 있어서, -N(R^W2)C(=O)N(R^W2)CR^W3R^W4-는 -NHC(=O)NHCH₂-이고, -CR^W3R^W4C(=O)N(R^W2)-는 -CH₂C(=O)NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

각 경우에, R^Z1은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, Z는 아래의 화학식 중에서 하나를 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:

R^Z1은 Cl, F, 메틸 또는 CF₃이다.
제 1항 내지 38항중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량 및 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트, 또는 운반제를 함유하는 조성물.
제 39항에 있어서, 화합물은 오로라 단백질 키나아제 활성(Aurora protein kinase activity)을 현저하게 저해하는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 39항에 있어서, 화학치료제 또는 항-증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양성 인자, 심혈관 치료제, 파괴성 골 질환 치료제, 간질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역결핍질환 치료제에서 선택되는 치료제를 부가적으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물
(a) 개체, 또는 (b) 생물학적 샘플에서 오로라 키나아제 활성(Aurora kinase activity)을 저해하는 방법에 있어서,

a) 제 39항에 따른 조성물; 또는

b) 제 1항 내지 38항중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 개체에 투여하거나, 또는 상기 화합물을 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 42항에 있어서, 오로라 키나아제 활성(Aurora kinase activity)을 저해하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
개체에서 증식 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 장기 이식과 연관된 이상, 염증 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 바이러스 질환, 골 질환에서 선택되는 질환 상태를 치료하거나 이런 질환 상태의 심각도를 감소시키는 방법에 있어서,

a) 제 39항에 따른 조성물; 또는

b) 제 1항 내지 38항중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 44항에 있어서, 화학치료제 또는 항-증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양성 인자, 심혈관 치료제, 파괴성 골 질환 치료제, 간질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역결핍질환 치료제에서 선택되는 부가적인 치료제를 개체에 투여하는 단계를 추가로 포함하고,

상기 부가적인 치료제는 치료되는 질환에 적합하고, 단일 제형(single dosage form)으로 상기 조성물과 함께, 또는 복합 제형(multiple dosage form)의 일부로서 상기 조성물로부터 별개로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.