MX2014006242A - Inhibidores de pirazina cinasa. - Google Patents

Inhibidores de pirazina cinasa.

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Abstract

En la presente se proporcionan compuestos de pirazina para inhibir cinasa Syk, los intermedios utilizados para realizar dichos compuestos, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas de estos, métodos para inhibir la actividad de cinasa Syk, y métodos para tratar afecciones mediadas al menos en parte por la actividad cinasa Syk.

Description

INHIBIDORES DE PIRAZINA CI ASA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional estadounidense n.° 61/563,466, presentada el 23 de noviembre de 2011, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN En una modalidad, se proporcionan compuestos de pirazina que actúan como inhibidores de la tirosina cinasa del bazo (Syk, por sus siglas en inglés) . También se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, métodos de uso para tratar una afección mediada al menos en parte por la actividad de syk, y métodos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales en el interior de las células (ver, por ejemplo, Hardie, G y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, Calif., 1995). Se cree que las proteínas cinasas evolucionaron de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. La mayoría de las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las cinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado motivos de secuencias que generalmente corresponden a cada una de estas familias (ver, por ejemplo, Hanks & Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton et ál., (1991), Science 253:407-414; Hiles et ál., (1992), Cell 70:419-429; Kunz et ál., (1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos et ál., (1994), EMBO J. 13:2352-2361) .
Muchas enfermedades están asociadas con las respuestas celulares anormales que desencadenan los eventos mediados por proteínas cinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunitarias , enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurodegenerativas y neurológicas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma, enfermedad de alzheimer y enfermedades relacionadas con las hormonas. Como consecuencia, se han llevado a cabo esfuerzos importantes en el campo de la química médica para encontrar inhibidores de proteínas cinasas para su uso como agentes terapéuticos.
La señalización mediada por los motivos de activación del inmunorreceptor de tirosina (ITAM, por sus siglas en inglés) ha surgido como un evento principal en las vías de señalización responsables de las patologías humanas. La señalización mediada por ITAM es responsable de transmitir las señales de activación iniciadas en los receptores inmunitarios tales como los receptores de linfocitos T, receptores de linfocitos B, receptores de Fe en células inmunitarias y en GPVI y FcyRIIa en plaquetas para moléculas intracelulares posteriores tales como Syk y ???-70 (Underhill, D.M y Goodridge, H. S., Trends Immunol., 28:66-73, 2007) .
La unión de un ligando a un receptor que contiene ITAM desencadena eventos de señalización que permiten la captación de proteínas de una familia de tirosinas cinasas no receptoras llamados familia Src. Estas cinasas fosforilan residuos de tirosina dentro de la secuencia ITAM, una región con la que los dominios SH2 en tándem interactúan con Syk o ZAP-70.
Syk, junto con Zap-70, es. un miembro de la familia Syk de proteína tirosina cinasa. La interacción de Syk o ZAP-70 con secuencias ITAM difosforiladas induce un cambio de conformación en las cinasas que permite la fosforilación de tirosina en la propia cinasa. Los miembros fosforilados de la familia Syk activan muchas proteínas de vía de señalización posteriores que incluye el dominio de homología Src 2 (SH2) que contiene fosfoproteína específica de leucocitos de 76 kDa (SLP-76), Enlazador de activación de linfocitos T (LAT) y PLC (fosfolipasa c)y2.
Las patologías humanas atribuidas a las señalizaciones mediadas por ITAM disfuncionales incluyen enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis múltiple, anemia hemolítica, púrpura trombocitopenia inmunitaria, y trombocitopenia inducida por heparina y arteriosclerosis . De manera interesante, se piensa que varias de las enfermedades antes mencionadas ocurren mediante la reticulación de los receptores de Fe por anticuerpos que, a través de Syk, activan una cascada de señalización en mastocitos, basófilos y otras células inmunitarias que causan la liberación de mediadores celulares responsables de las reacciones inflamatorias. Se puede controlar la liberación de los mediadores y la producción de citocinas en las reacciones inflamatorias y alérgicas dependientes de la estimulación de IgE de los mastocitos y basófilos mediante la inhibición de la actividad de tirosina cinasa de Syk (Rossi, A.B. et ál., J Allergy Clin Immunol., 118:749-755, 2006). En la trombocitopenia inmunitaria, las plaquetas unidas a anticuerpos son eliminadas por el bazo mediante un proceso mediado por Syk/ITAM/receptor de Fe (Crow, A.R. et ál., Blood, 106: resumen 2165, 2005). La trombocitopenia inducida por fármacos, causada por complejos inmunitarios de factor plaquetario 4 y heparina que activan la plaqueta FcyRIIa, también involucran la señalización de Syk posterior de la interacción de receptores (Reilly, M.P., Blood, 98:2442-2447, 2001) .
Los agonistas de plaquetas inducen la señalización de integrina de adentro hacia afuera causando la unión de fibrinógenos y agregación de plaquetas. Esto hace que se inicie la señalización de afuera hacia adentro lo que produce estimulación adicional de las plaquetas. Syk se activa durante ambas fases de señalización de integrina, y la inhibición de Syk se muestra para inhibir la adhesión de las plaquetas para inmovilizar las proteínas (Law, D.A. et ál., Blood, 93:2645-2652, 1999) . La liberación del ácido araquidónico y la serotonina y la agregación de plaquetas causadas por el colágeno se inhiben notablemente en las plaquetas derivadas de ratones con insuficiencia de Syk (Poole, A. et ál . , EMBO J. , 16:2333-2341, 1997) . Por lo tanto, los inhibidores de Syk también tienen acción anticoagulante.
A causa del rol que juega Syk en la activación de plaquetas inducidas por Ig, probablemente sea importante en la arteriosclerosis y reestenosis. La arteriosclerosis es un tipo de enfermedad caracterizada por el engrosamiento y endurecimiento de las paredes arteriales de los vasos sanguíneos. A pesar de que todos los vasos sanguíneos son vulnerables a esta grave afección degenerativa, la aorta y las arterias coronarias que asisten al corazón son las más afectadas generalmente. La arteriosclerosis tiene una gran importancia clínica ya que puede aumentar el riesgo de ataques cardíacos, infartos de miocardio, apoplejías, y aneurismas .
El tratamiento tradicional para la arteriosclerosis incluye procedimientos de recanalización vascular para bloqueos menos graves y cirugía de bypass coronario para bloqueos más importantes. Un defecto serio de los procedimientos intravasculares es que, en una gran cantidad de individuos tratados, algunos o todos los vasos sanguíneos tratados tuvieron reestenosis (es decir, reangostamiento) . Por ejemplo, la reestenosis de una arteria coronaria aterosclerótica luego de que ocurre la ACTP en el 10-50 % de pacientes que se someten a este procedimiento y posteriormente necesitan angioplastía adicional o un injerto de bypass de la arteria coronaria. Adicionalmente, la reestenosis de una arteria coronaria aterosclerótica luego del estenting ocurre en un 10-20 % de pacientes que se someten a este procedimiento y posteriormente necesitan repetir los tratamientos para mantener que la sangre fluya de manera adecuada a través de la arteria afectada. La reestenosis generalmente ocurre en un periodo de tiempo relativamente corto, por ejemplo, aproximadamente menos que seis meses después del tratamiento.
Aunque no se han determinado los procesos celulares y hormonales exactos que promueven la reestenosis, se cree que esta se debe en parte al daño mecánico a las paredes de los vasos sanguíneos causados por el catéter con balón u otro dispositivo intravascular . Por ejemplo, el proceso de ACTP, además de abrir la arteria obstruida, también daña las células del músculo liso (SMC, por sus siglas en inglés) de arteria coronaria residente. En respuesta a este daño, las plaquetas adherentes, microfagos infiltrantes, leucocitos, o las propias células de músculo liso liberan los factores de crecimiento derivados de células tales como factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) , con migración y proliferación posterior de las SMC mediales a través de la lámina elástica interna al área del vaso de la íntima. La proliferación adicional y la hiperplasia de las SMC de la íntima y de manera más significativa, la producción de grandes cantidades de matriz extracelular durante un período de tres a seis meses causa el relleno y angostamiento del espacio vascular lo suficiente como para obstruir el flujo de sangre.
Además del rol que juega Syk en las activaciones de plaquetas inducidas por Ig, Syk juega un papel muy importante en la señalización mediada por colágeno. La proteina adhesiva principal responsable de la activación y la adhesión de plaquetas es el colágeno. El colágeno es una proteina filamentosa contenida dentro de los casquetes fibróticos de ateromas que se exponen a la sangre durante la ruptura de la placa. El colágeno funciona inicialmente mediante la unión del factor von Willebrand que sujeta las plaquetas a través de la membrana de plaquetas de unión GPib. El colágeno funciona de manera secundaria conectando los dos receptores de colágeno en las plaquetas, GPVI y 2ß1 integrina.
GPVI existe en las membranas de plaquetas como un complejo con FcRy, una interacción necesaria para la expresión de GPVI. La activación de FcyRIIa en las plaquetas causa la trombosis, secreción y cambio de forma de las plaquetas. La señalización mediante el complejo GPVI/FcRy se inicia con la fosforilación de tirosina del dominio de ITAM de FCRy seguido de la captación de Syk. La activación de GPVI lleva a la inducción de múltiples funciones de plaquetas incluyendo: la activación de integrinas a2ß1 para lograr la adhesión firme de plaquetas, y GP Ilb-IIIa que media la agregación de plaquetas y crecimiento de trombos; secreción de plaquetas, lo que permite la administración de proteínas inflamatorias tales como CD40L, RANTES , y ?TGß a la pared del vaso; y la expresión de P-selectina que permite la captura de leucocitos. Por lo tanto, se cree que los inhibidores de Syk pueden inhibir casos de trombosis mediados por la agregación, activación y adhesión de plaquetas.
Se ha demostrado que la fosforilación de tirosina de proteina intracelular (activación) inducida por la estimulación de un receptor para el anticuerpo IgG, FcyR, y la fagocitosis mediada por FcyR se inhiben considerablemente en macrófagos derivados de ratones con deficiencia de Syk (Crowley, M.T. et ál., J. Exp. Med., 186:1027-1039, 1997) . Esto sugiere que Syk tiene un papel muy importante en la fagocitosis mediada por FcyR de microfagos.
Se ha demostrado también que un oligonucleótido antisentido de Syk, reduce la inhibición de apoptosis de eosinófilos inducido por GM-CSF (Yousefi, S. et ál., J. E. Med., 183:1407-1414, 1996), mostrando que Syk es esencial para la señal que extiende la vida de eosinófilos causada por GM-CSF y similares. Dado que la extensión de la vida de los eosinófilos está intimamente relacionada con la transición de enfermedades en un estado crónico en trastornos alérgicos, tales como asma, los inhibidores de Syk también pueden servir como agentes terapéuticos para la inflamación eosinofilica crónica .
Syk es importante para la activación de linfocitos B mediante un receptor de antigeno de linfocitos B y está involucrado en el metabolismo de fosfatidilinositol y el aumento en la concentración de calcio intracelular causado por la estimulación del receptor de antigeno (Hutchcroft, J E. et ál., J. Biol. Chem. , 267:8613-8619, 1992; y Takata, M. et ál., EMBO J. , 13:1341-1349, 1994) . Por lo tanto, los inhibidores de Syk se pueden usar para controlar la función de linfocitos B y por lo tanto, se espera que sirvan como agentes terapéuticos para las enfermedades relacionadas con anticuerpos .
Syk se une a un receptor de antigeno de linfocitos T, se somete rápidamente a fosforilación de tirosina a través de la reticulación del receptor y actúa de manera sinérgica en las señales intracelulares mediadas por Src tirosina cinasas tales como Lck (Couture, C. et ál., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91:5301-5305, 1994; y Couture, C. et ál., Mol. Cell. Biol., 14:5249-5258, 1994) . Syk está presente en las poblaciones de linfocitos T maduras, tales como linfocitos T ?d intraepiteliales y linfocitos T aß vírgenes, y se ha demostrado que tiene la capacidad de fosforilar múltiples componentes de la cascada de señalización del TCR [receptor de linfocitos T] (Latour, S. et. al., Mol Cell Biol., 17:4434-4441, 1997) . Como consecuencia, los inhibidores de Syk sirven como agentes para inhibir inmunidad celular mediada por el receptor de antigeno de linfocitos T.
Los estudios recientes de la hibridación genómica comparada han identificado que Syk es otro gen importante en la patogénesis de linfomas de células del manto (MCL, por sus siglas en inglés) (Chen, R. et ál. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings ( Post-Meeting Edition) .Vol 25, No 18S (junio 20 Supplement), 2007: 8056) . Las MCL representan el 5-10 % de todos los linfomas no Hodgkin y es un tipo de linfoma difícil de tratar. Tiene el peor pronóstico entre los linfomas de linfocitos B con una supervivencia mediana de tres años. Se ha demostrado que Syk está sobreexpresado en las MCL (Rinaldi, A, et ál., Br . J. Haematol., 2006; 132:303-316) y que Syk media las señales de supervivencia de mTOR (diana de rapamicina en células de mamífero, por sus siglas en inglés) en linfomas no Hodgkin difusos de linfocitos B grandes, de Burkitt, de células del manto y foliculares (Leseux, L., et . ál, Blood, 2006; 108: 4156-4162) .
Existe mucha evidencia que sugiere que muchos linfomas de linfocitos B dependen de las señales de supervivencia mediadas por el receptor de linfocitos B (BCR, por sus siglas en inglés) . La señalización de BCR induce la oligomerización del receptor y la fosforilación de los motivos de activación del inmunorreceptor a base de tirosina de Iga y ß por las cinasas de la familia SRC. La fosforilación de los ITAM causa la captación y activación de Syk que hace que se inicien eventos posteriores y amplifica la señal de BCR original. Dado el papel de la señalización tónica de los BCR en linfocitos B normales y la supervivencia dependiente de Syk de lineas celulares in vitro de linfoma no Hodgkin (Chen, L., et ál., Blood, 2006; 108:3428-3433), la inhibición de Syk es un objetivo de tratamiento racional prometedor para determinados linfomas de linfocitos B y leucemia linfocítica crónica (LLC) (Stefania Gobessi, Luca Laurenti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007, 110, Resumen 1123) . Los datos recientes muestran que la administración de un inhibidor multicinasa que inhibe Syk, puede tener una importante actividad clínica en los pacientes con LLC (Friedberg J et ál., Blood 2010; 115(13),) .
El potencial oncogénico de la tirosina cinasa del bazo (Syk) ha sido descrito en varios escenarios diferentes. Clínicamente, se describe la sobreexpresión de Syk en Mantle Cell Lymphoma (Rinaldi, A, et . ál, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316) y la proteína de fusión TEL-Syk (Leucemia ETS translocada) generada por la translocación cromosómica (t(9;12) (q22;pl2)) conlleva una actividad elevada de Syk y está asociada con el síndrome mielodiplásico (Kuno, Y., et. ál, Blood, 2001; 97:1050-1055) . Se induce la leucemia en ratones transfiriendo de manera adoptiva las células de médula ósea que expresan la TEL-Syk humana (Wossning, T., JEM, 2006; 203:2829-2840) . Además, en las células de médula ósea principales de ratón, la sobreexpresion de Syk causa un crecimiento independiente de IL-7 en el cultivo (Wossning, T . , et. ál, JEM, 2006; 203:2829-2840) . Estudios recientes adicionales también sugieren que las señales de supervivencia dependientes de Syk pueden tener un papel importante en las neoplasias malignas de linfocitos B, incluyendo DLBCL, linfomas de células del manto y linfomas foliculares (Gururajan, Jennings et ál. 2006; Irish, Czerwinski et ál. J Immunol 176(10) : 5715-9 (2006) . Dado el papel de la señalización de BCR tónica en los linfocitos B normales y la supervivencia dependiente de Syk de las líneas celulares de NHL in vitro, la inhibición específica de Syk puede resultar alentadora para el tratamiento de determinados linfomas de linfocitos B.
De manera interesante, la señalización de Syk parece ser necesaria para el desarrollo de linfocitos B y la supervivencia en humanos y ratones. La pérdida inducible en el receptor de linfocitos B (Lam, K., et. ál, Cell, 1997; 90:1073-1083) o Ig (Kraus, M. , et. ál, Cell, 2004; 117:787-800) tiene como resultado la pérdida de linfocitos B periféricos en ratones. La sobreexpresión de la proteina tirosina fosfatasa PTP-RO, que se conoce por regular de manera negativa la actividad de Syk, inhibe la proliferación e induce la apoptosis en lineas celulares derivadas de linfomas no Hodgkin (Chen, L., et. ál, Blood, 2006; 108:3428-3433) . Finalmente, los linfomas de linfocitos B rara vez presentan pérdida de expresión de BCR, y la terapia anti-idiotipo rara vez causa resistencia (Kuppers, R. Nat Rev Cáncer, 2005; 5:251-262).
La interacción de receptores de linfocitos B (BCR) específicos para antígenos activa múltiples vías de señalización que en última instancia regulan el estado de activación de las células, promoviendo la supervivencia y la expansión clonal. La señalización a través de BCR es posible mediante su asociación con otros dos miembros de la superfamilia de inmunoglobulina; ambos Iga y Ig|3 tienen un motivo de activación de inmuno-tirosina (ITAM) (Jumaa, Hendriks. et ál. Annu Rev Immunol 23: 415-45 (2005). El dominio ITAM está fosforilado directamente por las cinasas de la familia SRC en respuesta a la interacción de BCR. La tirosina cinasa del bazo (Syk) se acopla y fosforila con el ITAM, un proceso que mejora la actividad de la cinasa, lo que causa la autofosforilación de Syk y la fosforilación de tirosina de múltiples sustratos posteriores (Rolli, Gallwitz et ál. Mol Cell 10(5) : 1057-69 (2002) . Esta via de señalización es activa en los linfocitos B que empiezan en la transición de la etapa de desarrollo pro- a pre-linfocitos B, cuando se expresa el recientemente formado pre-BCR. De hecho, se detiene el desarrollo de linfocitos B en la etapa pro-linfocitos B en ratones con Syk inactivado (Cheng, Rowley et ál. 1995; Turner, Mee et ál. Nature 378(6554) : 303-6 (1995) . La pérdida inducible de recetor de linfocitob B (Lam, Kuhn et ál. Cell 90(6): 1073-83 (1997) o Iga (Kraus, Alimzhanov et ál. Cell 117(6) : 787-800 (2004) causa la pérdida de linfocitos B periféricos en ratones. Los linfocitos B también parecen necesitar Syk para la proliferación y supervivencia. La sobreexpresión de la proteina tirosina fosfatasa PTP-RO, un regulador negativo de la actividad de Syk, inhibe la proliferación e induce la apoptosis en lineas celulares derivadas de linfomas no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés) (Chen, Juszczynski et ál. Blood 108(10) : 3428-33 (2006) . La inactivación de Syk por parte de ARNip en la linea de NHL SUDHL-4 causó un bloqueo en la transición de Gl/S del ciclo celular (Gururajan, Dasu et ál. J Immunol 178(1) : 111-21 (2007) . En su conjunto, estos datos sugieren que la señalización de Syk es necesaria para el desarrollo, proliferación e incluso la supervivencia de linfocitos B de ratón y humanos.
Recientemente, se describió que R406 (Rigel Pharmaceuticals ) inhibe la señalización de ITA como respuesta de varios estímulos, incluyendo FceRl y la activación de Syk inducida por BCR (Braselmann, Taylor et ál. J Pharmacol Exp Ther 319(3): 998-1008(2006). De manera interesante, este inhibidor de Syk competitivo con ATP también es activo contra las cinasas Flt3, cKit, y JAK, pero no contra la cinasa Src (Braselmann, Taylor et ál. 2006). Las mutaciones que activan Flt3 están asociadas con L LMA y la inhibición de esta cinasa está actualmente en desarrollo clínico (Burnett and Knapper Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007: 429-34 (2007). La sobreactivacion de la tirosina cinasa cKit también está asociada con las neoplasias malignas hematológicas , y un objetivo para la terapia de cáncer (Heinrich, Griffith et ál. Blood 96(3): 925-32 (2000). De manera similar, la señalización de JAC3 está involucrada en las leucemias y linfomas, y está siendo actualmente explotada como un objetivo terapéutico potencial (Heinrich, Griffith et ál . 2000). De manera importante, la actividad inhibidora de múltiples cinasas de R406 atenúa la señalización de BCR en líneas celulares de linfoma y principalmente muestras de linfoma humano, causando la apoptosis en el anterior (Chen, onti et ál. Blood 111(4): 2230-7 (2008) . Además, un ensayo clínico de fase II describió resultados favorables a causa de este compuesto en la NHL refractaria y la leucemia linfocitica crónica (Friedberg JW et ál., Blood 2010; 115(13)). A pesar de que el mecanismo de acción exacto no está claro para R406, los datos sugieren que la inhibición de cinasas que median la señalización de supervivencia en los linfocitos es clínicamente beneficiosa.
Estudios recientes adicionales también sugieren que las señales de supervivencia dependientes de Syk pueden tener un papel importante en las neoplasias de linfocitos B, incluyendo DLBCL, linfomas de células del manto y linfomas foliculares (ver por ejemplo, S. Linfengshen et ál. Blood, Feb. 2008; 111: 2230-2237; J. M. Irish et ál. Blood, 2006; 108: 3135-3142; A. Renaldi et ál. Brit J. Haematology, 2006; 132: 303-316; M. Guruoajan et ál . J. Immunol, 2006; 176: 5715-5719; L. Laseux et ál . Blood, 2006; 108: 4156-4162.
Si bien ha habido progreso en este campo, aun existe una necesidad en la técnica de compuestos que inhiban la cinasa Syk, así como también de métodos para tratar afecciones en un paciente, tal como la reestenosis y/o inflamación que se puede beneficiar de dicha inhibición. Además, también sería deseable la disponibilidad de compuestos que inhiben selectivamente una de estas cinasas en comparación con otras cinasas. La presente invención satisface estas y otras necesidades .
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos novedosos que tienen actividad como inhibidores de la actividad de Syk (también referidos en la presente como "inhibidores de Syk") asi como también métodos para su preparación y uso, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) : (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde V, Rld y Rle se describen a continuación.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de Fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R2d, m, y Q se describen a continuación.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (III) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y y W se describen a continuación.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son útiles para una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas, y se pueden usar para tratar una variedad de afecciones, están mediados al menos en parte por la actividad de Syk, tanto en hombres como mujeres, asi como también en mamíferos en general (también referidos en la presente como "sujeto"). Por ejemplo, dichas afecciones incluyen, de modo no taxativo, las asociadas con enfermedades cardiovasculares, enfermedad inflamatoria o enfermedad autoinmunitaria . Más específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar afecciones o trastornos que incluyen, de modo no taxativo: reestenosis, inflamación, trombocitopenia inducida por heparina, cardiomiopatia dilatada, enfermedad de células falciformes, arteriosclerosis, infarto del miocardio, inflamación vascular, angina inestable, síndromes coronarios agudos, alergia, asma, artritis reumatoide, enfermedades mediadas por linfocitos B tales como linfoma no Hodgkin, enfermedad de Crohn, síndrome antifosfolípido, lupus, psoriasis, esclerosis múltiple y leucemia linfocítica crónica. Por lo tanto, en una modalidad, se describen métodos que incluyen la administración de una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, típicamente en forma de una composición farmacéutica, a un sujeto que lo necesita.
La presente invención también proporciona un método para inhibir la actividad de Syk de una muestra de sangre que comprende poner en contacto dicha muestra con un compuesto de la presente invención.
La presente invención comprende adicionalmente compuestos en formas purificadas, así como también como intermedios químicos.
Estos y otros aspectos, objetos, características y ventajas de la invención serán evidentes luego de las referencias a la descripción detallada y a las figuras que siguen a continuación. Para esto, en la presente se establecen varias referencias que describen en más detalle determinada información de los antecedentes, procedimientos, compuestos y/o composiciones, y por la presente se incorporan a la presente mediante referencia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se usa en la presente, los términos que siguen tienen los siguientes significados a menos que se especifique lo contrario: 1. Abreviaturas y definiciones Las abreviaturas usadas en la presente son convencionales, a menos que se definan de manera diferente. Se utilizan las siguientes abreviaturas: ACN = acetonitrilo, AcOH = ácido acético, AIBN = azobisisobutironitrilo (también azobisisobutilonitrilo) , ac. = acuoso, Ar= argón, Boc = t-butilcarboxi, Bz - benzoilo, Bn = benzilo, BOP = benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) -fosfonio hexafluorofosfato, BPO = peróxido de benzoilo, nBuOH = n-butanol, °C = grados celsius, CBr4 = tetrabromometano, Cbz = benciloxicarbonilo, mCPBA = ácido m-cloroperoxibenzoico, CH2CI2 o DCM = diclorometano, CS2CO3 = carbonato de cesio, CuCl2 = cloruro de cobre; DIBAL = hidruro de diisobutialuminio, DIEA = base de Hunig o etilamina de diisopropilo, DME = dimetoxi-etano, DMF = formamida de dimetilo, DMSO = sulfóxido de dimetilo, DPPA = difenil fosforil azida, EDC = l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, Et3N = trietilamina, EtOAc = acetato de etilo, g = gramos, HATU = hexafluorofosfato de 2-(1? 7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametilo uronio, HOBT = hidroxibenzotriazol , H2 = hidrógeno; H20 = agua; HBr = bromuro de hidrógeno; HCl = cloruro de hidrógeno, VIH = Virus de inmunodeficiencia humano, HPLC = cromatogafia liquida de alta presión, h = hora, IgE = inmunoglobulina E, IC50 = la concentración de un inhibidor que es necesaria el 50 % de inhibición de una enzima in vitro, IPA = alcohol isopropilico, kg = kilogramo, KCN = cianida de potasio, KOH = hidróxido de potasio, K2P0 = fosfato de potasio, LDA = diisopropilamida de litio, LiAlH4 = hidruro de litio . y aluminio= LiOH: hidróxido de litio; MeCN = acetonitrilo ; MS = Espectroscopia de masa, m/z = proporción de masa y carga, Ms = metanosulfonilo, MHz = Mega Hertz, MeOH = metanol, MTBE = metil terc-butil éter, µ? = micromolar, µ?, = microlitro, mg = miligramo, rtim = milímetro, mM = milimolar, mmol = milimol, mL = mililitro, mOD/min = unidades de densidad miliópticas por minuto, min = minuto, M = molar, Na2C03 = carbonato de sodio, ng = nanogramo, NaHC03 = bicarbonato de sodio; NaN02 = nitrito de sodio; NaOH = hidróxido de sodio; Na2S203 = tiosulfato de sodio; Na2S04 = sulfato de sodio; NBS = N-bromosuccinimida ; NH4CI = cloruro de amonio; NH40Ac = acetato de amonio; NaSMe = metiltiolato de sodio, NBS = N-bromosuccinamida, n-BuLi = n- butil litio, nm = nanómetro, nM = nanomolar, N = Normal, N P = Nmetilpirrolidona, NMR = resonancia magnética nuclear, Pd/C = paladio en carbono, Pd(PF3)4 = Tetrakis- (trifenilo-fosfina) -paladio, pM = picomolar, Pin = pinacolato, PEG = polietilenglicol, PMB = parametoxibenzilo, PPh3 o Ph3P = trifenilo fosfina, psi = libras por pulgadas cuadradas, RLV = virus de leucemia Raucher, Ra-Ni = níquel Rainey, rp = fase inversa, sat = saturado, S0C12 = cloruro de tionilo, TA = temperatura ambiente, TEA = trietilamina, THF = tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético, TLC = cromatografía de capa fina, TMS = trimetilsililo, Tf = trifluorometilsulfonilo y TSC = citrato de trisodio.
Debe observarse que en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique lo contrario.
"Alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada, radical de hidrocarburo alifático totalmente saturado con el número de átomos de carbono designado. Por ejemplo, "alquilo Ci-e" se refiere a un radical de hidrocarburo ramificado o lineal, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un alcano original. Alquilo incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal tales como isopropilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, y similares. Los grupos alquilo representativos incluyen grupos alquilo de cadena ramificada y lineal que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos adicionales incluyen grupos alquilo de cadena ramificada y lineal que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 átomos de carbono.
"Alquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2- . Típicamente, un grupo alquileno tendrá a partir de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un alquilo original .
"Alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o un radial de hidrocarburo monovalente ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo y que contiene al menos un enlace doble, pero no más de tres enlaces dobles. Por ejemplo, alquenilo (C2-C6) significa que incluye etenilo, propenilo, 1 , 3-butadienilo y similares .
"Alquinilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado que contiene al menos un enlace triple y que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo. El término "alquinilo" también se pretende que incluya los grupos alquilo que tengan un enlace triple y un enlace doble. Por ejemplo, alquinilo (C2-C6) pretende incluir etinilo, proponilo y similares.
"Cicloalquilo" o "carbociclo", por si mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" en donde todos los átomos del anillo son carbono. "Cicloalquilo" o "carbociclo" se refieren a grupos mono o policíclicos . Cuando se' utiliza con relación a sustituyentes cicloalquilo, el término "policíclico" se refiere en la presente a estructuras cíclicas de alquilo fusionadas y no fusionadas. "Cicloalquilo" o "carbociclo" pueden formar un anillo puenteado o un anillo espiro. El grupo cicloalquilo puede tener uno o más enlaces dobles o triples. El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene al menos un sitio de no saturación de alquenilo entre los vértices del anillo. El término "cicloalquinilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene al menos un sitio de no saturación de alquinilo entre los vértices del anillo. Cuando se usa "cicloalquilo" en combinación con "alquilo" como en cicloalquiloC3-8alquilenoC3-8-, la parte de cicloalquilo tiene la cantidad establecida de átomos de carbono (por ejemplo, de tres a ocho átomos de carbono) , mientras que la parte de alquileno tiene de uno a ocho átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares.
"Arilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo de hidrocarburo, aromático, poliinsaturado que contiene de 6 a 14 átomos de carbono, que pueden ser un anillo único o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están fusionados o unidos de manera covalente. Por lo tanto, la frase incluye, de modo no taxativo, grupos como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftilo, por ejemplo. Los ejemplos no taxativos de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y 4-bifenilo.
Los términos "heterociclo" , "heterociclilo" o "heterociclico" se refieren a un grupo cíclico no aromático saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo y opcionalmente uno o más sustituyentes oxo. Tal como se usa en la presente, el término "heteroátomo" incluye oxígeno (0) , nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si), donde los heteroátomos están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados . Cada heterociclo puede estar unido a cualquier heteroátomo o carbono del anillo disponible. Cada heterociclo puede tener uno o más anillos. Cuando múltiples anillos están presentes, se pueden fusionar o unir de manera covalente. Cada heterociclo contiene típicamente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados independientemente. Preferentemente, estos grupos contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, 0, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de nitrógeno, 0, 1 o 2 átomos de azufre y 0, 1 o 2 átomos de oxigeno. Más preferentemente, estos grupos contienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 átomos de oxigeno. Ejemplos no taxativos de grupos heterociclo incluyen morfolin-3-ona, piperazina-2-ona, piperazin-l-óxido, piridina-2-ona, piperidina, morfolina, piperazina, isoxazolina, pirazolina, imidazolina, pirazol-5-ona, pirrolidina-2, 5-diona, imidazolidina-2 , -diona, pirrolidina, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, tetrahidrobenzooxazepinilo, dihidrodibenzooxepin y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un radical aromático policiclico o cíclico que contiene de uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan de N, O, y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados . Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo o a través de un átomo de carbono y puede contener de 5 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos no taxativos de grupos heteroarilo incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo y 4-pirimidilo. Si no se establece específicamente, los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo descritos anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos en la presente.
"Heteroarilo bicíclico" se refiere a un radical aromático bicíclico que contiene de uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan de N, O, y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados . Un grupo heteroarilo bicíclico se puede unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo o a través de un átomo de carbono y puede contener de 5 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos no taxativos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, benzopirazolilo, 5-indolilo, azaindol, 1-isoquinolilo, 5- isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo .
En cada una de las modalidades anteriores designar un número de átomos, por ejemplo, "Ci-ß" incluye todas las modalidades posibles que tienen un átomo menos. Los ejemplos no taxativos incluyen Ci_7, C2-s, C2-7, C3-8, C3_7 y similares.
A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen en forma explícita en la presente se determina al nombrar la parte terminal de la funcionalidad seguida de la funcionalidad adjunta hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo (arilo) - (alquilo) -0-C (0) -.
El término "acilo" se refiere al grupo -C(=0)Rc donde Rc es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo . Acilo incluye el grupo "acetilo" -C (=())(¾.
"Acilamino" se refiere al grupo -NRaC(=0)Rc donde Rc es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo.
"Alcoxi" se refiere a -0Rd donde Rd es alquilo como se define en la presente. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y similares .
"Alcoxialquileno" se refiere a -(alcoxi) (alquileno) donde alcoxi y alquileno están definidos en la presente.
"Alcoxicarbonilalquileno" se refiere al grupo alquileno-C (=0) ORd donde Rd es alquilo.
"Alcoxicarbonilamino" se refiere a -NRaC(=0)0Rd donde Ra es H o alquilo y Rd es alquilo.
"Alcoxicarbonilarainoalquileno" se refiere a alquileno-NRaC(=0)0Rd donde Ra es H o alquilo Rd es alquilo.
"Alquilaminoalquileno" se refiere al grupo alquilenoNRaRd donde Ra es H o alquilo y Rd es alquilo.
"Alquilcarbonilo" se refiere al grupo -C(=0)Rc donde Rc es alquilo.
"Alquilcicloalquilo" se refiere al grupo -cicloalquil-Rd donde Rd es alquilo.
"Alquilheterociclilo" se refiere al grupo -heterociclil- Rd donde Rd es alquilo.
"Alquilsulfonilo" se refiere a -S(=0)2Re donde Re es alquilo. Los grupos alquilsulfonilo utilizados en los compuestos de la presente invención típicamente son grupos alquilsulfonilo Ci-6.
"Alquilsulfonilalquileno" se refiere a -alquileno-S(=0)2Re donde Re es alquilo. Los grupos alquilsulfonilo utilizados en los compuestos de la presente invención típicamente son grupos alquilsulfonilo Ci_6.
"Alquiltio" se refiere a -SRe donde Re es alquilo.
"Alquiltioalquileno" se refiere a - (alquileno) SRe donde Re es alquilo y alquileno como se define en la presente.
"Amino" se refiere a un radical monovalente -NRaRb o radical divalente -NRa-. El término incluye "alquilamino" que se refiere al grupo -NRaRb donde Ra es alquilo y Rb es H o alquilo. El término también incluye "arilamino" que se refiere al grupo -NRaR donde al menos un Ra o Rb es arilo. El término incluye " (alquil) (aril) amino" que se refiere al grupo -NRaRb donde Ra es alquilo y Rb es arilo. De manera adicional, para grupos dialquilamino, las partes de alquilo pueden ser iguales o diferentes y también se pueden combinar para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al que están unidos. Por consiguiente, un grupo representado como -NRaRb incluye piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, acetidinilo y similares.
"Aminoalquileno" se refiere a -alquileno-amino donde alquileno y amino están definidos en la presente.
"Aminoalquilencarbonilo" se refiere a -C (=0) -alquileno-amino donde alquileno y amino están definidos en la presente.
"Aminoalquilenaminocarbonilo" se refiere a -C(=0)NRa-alquilen-amino donde R es H o alquilo y alquileno y amino son como se definen en la presente.
"Aminocarbonilo" o "aminoacilo" se refieren a amida - C(=0)amino donde amino es como se define en la presente. El término "alquilaminocarbonilo" en la presente se refiere al grupo -C(=0)-NRaR donde Ra es alquilo y Rb es H o alquilo. El término "arilaminocarbonilo" en la presente se refiere al grupo -C(=0)-NRaRb donde Ra o Rb es arilo.
"Aminocicloalquilo" se refiere al grupo -cicloalquilo-amino donde cicloalquilo y amino están definidos en la presente .
"Aminosulfonilo" se refiere a -S(0)2amino donde amino está definido en la presente.
"Arilalcoxicarbonilamino" se refiere al grupo NRaC (=0) 0-alquileno-Rc donde Ra es H o alquilo y Rc es arilo.
"Arilcarbonilo" se refiere al grupo -C(=0)Rc donde Rc es arilo .
"Arilalquilencarbonilo" se refiere al grupo -C(=0)-alquileno-Rc donde Rc es arilo.
"Arilcarbonilamino" se refiere al grupo NRaC(=0)Rc donde Rc es arilo.
"Ariloxi se refiere a -0Rd donde Rd es arilo. Ejemplos representativos de grupos ariloxi incluyen fenoxi, naftoxi, y similares .
"Ariloxialquileno" se refiere a -0-alquileno-Rd donde Rd es arilo.
"Azido" se refiere al grupo -N3.
"Enlace" cuando se usa con un elemento en un grupo Markush significa que el grupo correspondiente no existe, y los grupos de ambos lados están directamente enlazados.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(=0)-.
"Carboxi" o "carboxilo" se refiere al grupo -C02H.
"Carboxialquileno" se refiere al grupo -alquileno-CC^H .
"Cicloalquilalquileno" se refiere a un radical -RxRy donde Rx es un grupo alquileno y Ry es un grupo cicloalquilo como se define en la presente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexenilpropilo, 3-ciclohexil-2-metilpropilo, y similares.
"Ester" se refiere a -C(=0)ORd donde Rd es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo .
"Halo" o "halógeno" por si mismos o como parte de otro sustituyente significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De manera adicional, los términos tales como "haloalquileno" incluyen alquilo en donde uno o más hidrógeno está sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, en una cantidad en el intervalo de uno hasta la cantidad máxima permitida de halógenos, por ejemplo, para alquilo, (2m'+l), donde m1 es la cantidad total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "haloCi-salquileno" incluyen trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares. El término "perhaloalquileno" significa, a menos que se indique lo contrario, alquilo sustituido con (2m'+l) átomos de halógeno, donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "perhaloCi_8alquileno" incluye trifluorornetilo, pentacloroetilo, 1, 1, 1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo, y similares. De manera adicional, el término "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno.
"Heterociclilalquileno" se refiere a -alquilen-Rc donde Rc es heterociclilo .
"Heteroarilalquileno" se refiere a -alquilen-Rc donde Rc es arilo.
"Hiroxi o "hiroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Hidroxicarbonilamino" se refiere a -NRaC(=0)OH.
"Hidroxialquiloxi" se refiere a -alcoxi-OH donde alcoxi es como se describe en la presente.
"Hidroxialquileno" se refiere a -alquilen-OH donde alquileno es como se describe en la presente.
"Nitro" se refiere a -N02.
"Nitroso" se refiere al grupo -NO.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" tal como se usan en esta memoria descriptiva significan que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir pero no es necesario que ocurra y que la descripción incluye instancias donde el evento o circunstancia ocurre e instancias donde no lo hace. Por ejemplo, "qrupo heterociclo opcionalmente mono o di-sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclo está mono o di-sustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo heterociclo no está sustituido con un grupo alquilo.
"Oxo" se refiere al átomo divalente =0.
"Heteroarilsulfinilo" se refiere al grupo -S(=0)-Re donde Re es como el heteroarilo definido.
"Sulfonilo" se refiere al grupo -S(0)2-Re.
"Sulfonilamino" se refiere a -NRaS (=0) 2-Re donde Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclilo y Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclilo.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" . "Estereoisómero" y "estereoisómeros" se refieren a compuestos que existen en formas estereoisoméricas diferentes si tienen uno o más centros asimétricos o un enlace doble con sustitución asimétrica y, por lo tanto, se pueden producir como estereoisómeros individuales o como mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros . Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre si se denominan "diastereómeros" y los que no son imágenes especulares que no se superponen entre si se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar con la configuración absoluta de su centro asimétrico y está descrito por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en la que la molécula rota el plano de luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de este. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se llama "mezcla racémica". A menos que se indique lo contrario, la descripción pretende incluir tanto estereoisómeros individuales como mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son conocidas en la técnica (ver la discusión en el capitulo 4 de ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4a edición, J. March, John iley and Sons, Nueva York, 1992) difieren en la quiralidad de uno o más estereocentros .
"Tautómero" se refiere a formas alternativas de una molécula que difiere en la posición de un protón, tal como tautómeros enol-ceto y imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen una disposición de átomos del anillo -N=C(H)-NH, tal como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles. Un experto en la técnica podrá reconocer que otras disposiciones tautoméricas de átomos del anillo son posibles .
Se entiende que en todos los grupos sustituidos que se definieron anteriormente, no se incluyen los polímeros a los que se llegó definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales a ellos mismos (por ejemplo, arilo sustituido con un grupo arilo sustituido como un sustituyente que también estásustituido con un grupo arilo sustituido, que se sustituye adicionalmente con un grupo arilo sustituido, etc.) . En dichos casos, el número máximo de dichas sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos están limitadas a arilo sustituido con (arilo sustituido) con arilo sustituido.
"Grupo protector" se refiere a -un grupo de átomos que, al unirse a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Típicamente, un grupo protector se puede eliminar de manera selectiva si se desea durante el transcurso de una síntesis. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en Greene y uts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY y Harrison et ál., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Los grupos protectores amino representativos incluyen, de modo no taxativo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("TES") , grupos tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC") , nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, de modo no taxativo, aquellos donde el grupo hidroxi está acilado o alquilado, tales como éteres de bencilo y tritilo así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo (por ejemplo, grupos TMS o TIPPS) y éteres de alilo .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de ácido a través del contacto de la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea solo o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, cinc y similares. Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido a través del contacto de la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea solo o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, hidriódico, o ácidos de fósforo y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácido acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, benzensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M. et ál., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19, 1977). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar por medio del contacto de la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original en la forma convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sales en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero en otros aspectos las sales equivalen a la forma original del compuesto para los fines de la presente invención.
Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que están en forma del éster del profármaco. Los "profármacos" de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que fácilmente experimentan cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. De manera adicional, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se los coloca en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuados. Los profármacos son frecuentemente, aunque no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco activo. Los profármacos se obtienen típicamente mediante enmascaramiento de un grupo funcional en el fármaco que se cree que está en una parte necesaria para la actividad con un progrupo (definido más adelante) para formar un pro-resto que sufre una transformación, tal como escisión, bajo las condiciones específicas de uso para liberar el grupo funcional, y, de esta manera, activar el fármaco. La escisión del pro-resto puede ocurrir espontáneamente, por ejemplo, por medio de reacción de hidrólisis, o puede catalizarse o inducirse por medio de otro agente, tal como por una enzima, por la luz, por un ácido o base, o por medio de cambio de o exposición a un parámetro físico o ambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente ser endógeno para las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las células a las cuales se administra el profármaco o las condiciones ácidas del estómago, o puede administrarse de manera exógena.
"Progrupo" se refiere a un tipo de grupo protector que, cuando se utiliza para enmascarar un grupo funcional dentro de un fármaco activo para formar un pro-resto, convierte el fármaco en un profármaco. Los progrupos se acoplan comúnmente al grupo funcional del fármaco por medio de enlaces que son escindibles bajo condiciones de uso especificadas. Por lo tanto, un progrupo es la parte de un pro-resto que se escinde para liberar el grupo funcional bajo las condiciones de uso especificadas. Como un ejemplo especifico, un pro-resto de amida de la fórmula -NH-C(0)CH3 comprende el progrupo C(0)CH3.
Una amplia variedad de progrupos, asi como de los prorestos resultantes, adecuados para el enmascaramiento de grupos funcionales en los compuestos inhibidores selectivos de Syk para proporcionar profármacos, son conocidos en la técnica. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede enmascararse como un pro-resto sulfonato, éster (tal como acetato o maleato) o carbonato, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar un grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino puede enmascararse como un pro-resto amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo puede enmascararse como un pro-resto de éster (incluyendo ésteres y tioésteres de metilo, etilo, pivaloliloximetilo, sililo) , amida o hidrazida, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar un grupo carboxilo. La invención incluye aquellos grupos éster y acilo conocidos en la técnica para modificar las características de solubilidad e hidrólisis para su uso como formulaciones de liberación sostenida o de profármacos. Otros ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus respectivos pro-restos serán evidentes para los expertos en la técnica.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar, asi como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. "Solvato" se refiere a un complejo formado mediante la combinación de moléculas de solvente con moléculas o iones del soluto. El solvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de solventes incluyen, de modo no taxativo, metanol, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y agua. En general, las formas solvatadas equivalen a las formas no solvatadas y se pretende que estén comprendidas dentro del ámbito de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; se pretende que todos los racematos, diastereómeros , isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) sean comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse asimétricamente usando. métodos convencionales para lograr que los isómeros sean "ópticamente puros", es decir, sustancialmente libres de sus otros isómeros. Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, puede prepararse mediante síntesis asimétrica, o mediante derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros deseados puros. De manera alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o base adecuado ópticamente activo, seguido de resolución de los diastereómeros formados de esta manera mediante cristalización fraccionaria o medios cromatográficos conocidos en la técnica, y la subsiguiente recuperación de los enantiómeros puros.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos radioactivos, tal como por ejemplo tritio (3H) , yodo 125 (125I) o carbono 14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radioactivas o no, se pretenden que estén comprendidas en el alcance de la presente invención.
El término "administrar" se refiere a la administración oral, administración como supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, intralesional, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una mini bomba osmótica, al sujeto. La administración es por medio de cualquier vía, incluyendo parenteral e intramucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, palatal, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica) . La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intra arteriolas, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneana. Otros modos de administración incluyen, de modo no taxativo, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc.
Un "agonista" o "activador" se refiere a un agente o molécula que se une a un receptor de la invención, estimula, aumenta, abre, activa, facilita, mejora la activación o la actividad enzimática, sensibiliza o regula por incremento la actividad de un receptor de la invención.
Un "antagonista" o "inhibidor" se refiere a un agente o molécula que inhibe o se une, bloquea parcial o totalmente la estimulación o actividad, disminuye, cierra, ' previene, retrasa la activación o la actividad enzimática, inactiva, desensibiliza o regula por disminución la actividad de un receptor de la invención. Tal como se usa en la presente, "antagonista" también incluye un agonista inverso o reverso.
Tal como se usa en la presente, el término "afección o trastorno que responde a la modulación de Syk", y términos y frases relacionados, se refiere a una afección o trastorno asociado con una actividad de Syk no adecuada, por ejemplo, menor o mayor que la normal, y que responde o se ve afectada, al menos parcialmente, por la modulación de Syk (por ejemplo, un antagonista o agonista de Syk da como resultado en cierta mejora del bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . La actividad funcional no adecuada de Syk puede surgir como resultado de la expresión de Syk en células que normalmente no expresan. el receptor, producción mayor que la normal de Syk, o inactivación o eliminación metabólica más lenta de lo normal de Syk o sus metabolitos activos, aumento de la expresión de Syk o grado de la activación intracelular (que lleva a, por ejemplo, afecciones y trastornos inflamatorios o relacionados con el sistema inmunitario) o un descenso en la expresión de Syk. Una afección o trastorno asociados con Syk puede incluir una "afección o trastorno mediados por Syk".
Tal como se usa en la presente, las frases "una afección o trastorno mediados al menos en parte por la actividad de la cinasa Syk", y frases y términos relacionados, se refiere a una afección o trastorno caracterizado por un actividad de Syk no adecuada, por ejemplo, mayor que la normal. La actividad funcional de Syk no adecuada puede surgir como resultado de la expresión de Syk en células que normalmente no expresan Syk o por un aumento en la expresión de Syk o grado de activación intracelular (que lleva, por ejemplo, a trastornos y afecciones inflamatorias y relacionadas con el sistema inmunitario) . Una afección o trastorno mediados al menos en parte por la actividad de cinasa Syk o JAK puede ser mediada completa o parcialmente por una actividad funcional de Syk no adecuada. Sin embargo, una afección o trastorno mediados al menos en parte por la actividad de cinasa Syk es aquel en el que la modulación de Syk da como resultado algún efecto en la afección o trastorno subyacente (por ejemplo, un antagonista de Syk da como resultado una mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) .
El término "inflamación" tal como se usa en la presente se refiere a la infiltración de glóbulos blancos, (por ejemplo, leucocitos, monocitos, etc.) en el área que se está tratando por reestenosis.
El término "intervención" se refiere a una acción que produce un efecto o que se pretende que altere la evolución de una de enfermedad. Por ejemplo, "intervención vascular" se refiere al uso de un procedimiento intravascular tal como una angioplastia o un estent para abrir un vaso sanguíneo obstruido .
El término "dispositivo intravascular" se refiere a un dispositivo útil para un procedimiento de recanalización vascular para restaurar el flujo sanguíneo a través de un vaso sanguíneo obstruido. Los ejemplos de dispositivos intravasculares incluyen, de modo no taxativo, estents, catéteres de balón, injertos autólogos venosos/arteriales, injertos protéticos venosos/arteriales, catéteres vasculares y derivaciones vasculares El término "leucocito" se refiere a cualquiera de las diferentes células sanguíneas que tienen núcleo y citoplasma, se separan en una capa blanca fina cuando se centrifuga la sangre entera y ayudan a proteger al cuerpo de infecciones y enfermedades. Los ejemplos de leucocitos incluyen, de modo no taxativo, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos y monocitos .
El término "mamífero" incluye, de modo no taxativo, seres humanos, animales domésticos (por ejemplo, perros o gatos), animales de granja (vacas, caballos o cerdos), monos, conejos, ratones y animales de laboratorio.
Los términos "modular", "modulación" y similares se refieren a la capacidad de un compuesto de aumentar o disminuir la función y/o la expresión de Syk, donde dicha función puede incluir la actividad regulatoria de la transcripción y/o la unión a proteínas. La modulación puede ocurrir in vitro o in vivo. La modulación, tal como se describe en la presente, incluye la inhibición, antagonismo, antagonismo parcial, activación, agonismo o agonismo parcial de una función o característica asociada con Syk, ya sea de forma directa o indirecta, y/o la regulación por incremento o regulación por disminución de la expresión de Syk, ya sea de forma directa o indirecta. En una modalidad preferida, la modulación es directa. Los inhibidores o antagonistas son compuestos que, por ejemplo, se unen, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, previenen, inhiben, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan o regulan por disminución la transducción de la señalización. Los activadores o agonistas son compuestos que, por ejemplo, se unen, estimulan, aumentan, abren, activan, facilitan, mejoran la activación, activan, sensibilizan o regulan por incremento la transducción de la señalización. La capacidad de un compuesto de inhibir la función de Syk puede demostrarse en un ensayo bioquímico, por ejemplo, ensayo de unión, o un ensayo basado en células, por ejemplo, un ensayo de transfeccion transitoria.
Los "moduladores" de la actividad se usan para referirse a "ligandos", "antagonistas" y "agonistas" identificados utilizando ensayos in vitro e in vivo para verificar la actividad, y sus homólogos y miméticos. Los moduladores incluyen ligandos, antagonistas, agonistas, moléculas y similares, de origen natural y sintéticos. Los ensayos para identificar antagonistas y agonistas incluyen, por ejemplo, aplicar compuestos moduladores putativos a las células, en presencia o ausencia de un receptor de la invención y luego determinar los efectos funcionales en la actividad de un receptor de la invención. Las muestras o ensayos que comprenden un receptor de la invención que se tratan con un activador, inhibidor o modulador potencial se comparan con muestras de control sin el inhibidor, activador o modulador, para examinar el alcance del efecto. A las muestras de control (sin tratar con los moduladores) se les asigna un valor de actividad relativa de 100 %. La inhibición se logra cuando el valor de actividad de un receptor de la invención en comparación con el control es de alrededor de 80%, opcionalmente 50 % o 25-1 %. La activación se logra cuando el valor de actividad de un receptor de la invención en comparación con el control es 110 %, opcionalmente 150 %, opcionalmente 200-500 % o 1000-3000 % o más.
"Paciente" se refiere a un ser humano o a animales no humanos, especialmente mamíferos. Los ejemplos de paciente incluyen, de modo no taxativo, seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos.
Pasando ahora a las composiciones de la invención, el término "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un portador o un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que en general es segura, no es tóxica y que no es indeseada biológicamente ni de otra manera, e incluye un portador o un excipiente que es aceptable tanto para uso veterinario como para uso farmacéutico en seres humanos. "Un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de dichos portadores o excipientes.
Los términos "cantidad farmacéuticamente eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad del compuesto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano, que es la buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye la cantidad de compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas de la afección o trastorno que se está tratando. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la afección o trastorno y su gravedad, la edad, el peso, etc., del mamífero que se desea tratar .
El término "plaqueta" se refiere a una célula pequeña sin núcleo en forma de disco que se encuentra en el plasma sanguíneo de mamíferos y cuya función es promover la coagulación de la sangre.
Los términos "prevenir", "prevenido", "prevención" y variaciones gramaticales de estos, tal como se usan en la presente, se refieren a un método para retrasar o evitar parcial o completamente la aparición o recurrencia de una afección o trastorno y/o uno o más de sus síntomas concomitantes, o evitar que un sujeto padezca o vuelva a padecer una afección o trastorno, o reducir el riesgo de padecer una afección o trastorno, o de uno o más de sus síntomas concomitantes.
El término "recanalización" se refiere al proceso de restaurar el flujo o volver a unir un canal interrumpido del cuerpo, -tal como un vaso sanguíneo.
El término "reestenosis" se refiere al reangostamiento o bloqueo de una arteria en el mismo sitio donde se está llevando a cabo el tratamiento, tal como una angioplastia o un procedimiento con un estent.
La frase "selectivamente" o "específicamente" cuando hace referencia a la unión a un receptor, se refiere a una reacción de unión que es determinante de la presencia del receptor, a menudo en una población heterogénea de receptores y otros agentes biológicos. Por lo tanto, bajo las condiciones descritas, los compuestos se unen a un receptor particular al menos el doble que el valor de referencia y más comúnmente más de 10 a 100 veces el valor de referencia. La unión específica de un compuesto en dichas condiciones requiere de un compuesto que se selecciona por su especificidad para un receptor particular. Por ejemplo, pueden seleccionarse moléculas orgánicas pequeñas para obtener solo aquellos compuestos que se unen específica o selectivamente a un receptor seleccionado y no a otros receptores o proteínas. Puede emplearse una variedad de formatos de ensayo para seleccionar compuestos que son selectivos para un receptor particular. Por ejemplo, se utilizan ensayos de selección de alto rendimiento de manera rutinaria para seleccionar compuestos que son selectivos para un receptor particular.
Tal como se usa en la presente, el término "anemia de células falciformes" se refiere a un trastorno hereditario de los glóbulos rojos en el cual ambos alelos de la hemoglobina codifican una proteína de hemoglobina (S) falciforme, es decir, el genotipo S/S. La presencia de hemoglobina anormal da como resultado la producción de células de forma inusual, que no sobreviven el tiempo usual en la circulación sanguínea. Por lo tanto, se produce la anemia. "Anemia" se refiere a una disminución en la cantidad de glóbulos rojos y/o hemoglobina en la sangre.
El término "enfermedad de las células falciformes" se refiere a un trastorno hereditario de los glóbulos rojos en el cual un alelo de la hemoglobina codifica la proteína de hemoglobina (S) falciforme, y el otro alelo codifica otra proteína inusual de hemoglobina, tal como hemoglobina (S), (C) , (D) , (E) y OThal). Los ejemplos de genotipos de enfermedad de las células falciformes incluyen, de modo no taxativo, los genotipos S/S, S/C, S/D, S/E y S^Thal. Los tipos más comunes de enfermedad de células falciformes incluyen anemia de células falciformes, enfermedad de la hemoglobina C falciforme, talasemia beta mayor falciforme y talasemia beta cero falciforme.
El "sujeto" se define en la presente para incluir animales, tales como mamíferos, incluyendo, de modo no taxativo, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un ser humano.
Tal como se usa en la presente, el término "Syk" se refiere a tirosina cinasa del bazo (n.° de acceso RefSeq P-043405) o una variante de esta que sea capaz de mediar una respuesta celular en receptores de linfocitos T in vitro o in vivo. Las variantes de Syk incluyen proteínas sustancialmente homologas a Syk natural, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de Syk) . La secuencia de aminoácidos de la variante de Syk es preferentemente al menos alrededor de 80 % idéntica a Syk natural, más preferentemente al menos alrededor de 90 % idéntica, y más preferentemente al menos alrededor de 95 % idéntica.
El término "inhibidor de Syk" se refiere a cualquier agente que inhibe la actividad catalítica de la tirosina cinasa del bazo.
Los términos "tratar", "tratado", "tratamiento" y variaciones gramaticales de estos, tal como se usan en la presente, incluyen retrasar, aliviar, mitigar o reducir parcial o completamente la intensidad, evolución o desmejora de uno o más síntomas concomitantes de una afección o trastorno y/o aliviar, mitigar o impedir una o más causas de una afección o trastorno. Los tratamientos de acuerdo con la invención pueden aplicarse de manera preventiva, profiláctica, paliativa o correctiva.
El término "vaso" se refiere a cualquier canal para transportar fluidos, tal como una arteria o vena. Por ejemplo, un "vaso sanguíneo" se refiere a cualquiera de los vasos a través de los cuales circula la sangre en el cuerpo. La luz del vaso sanguíneo se refiere al espacio abierto o cavidad interna del vaso sanguíneo. 2. Modalidades de la invención a. Compuestos En una modalidad, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: donde X es H o halo; V se selecciona del grupo que consiste en: a) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos Rla; b) cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos Rla; c) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos Rla; y d) arilo sustituido con Rlb y sustituido opcionalmente con uno a cuatro grupos Rla; Rlb se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-g, cicloalquilo C3-8 alquilo Ci-8, alcoxi Ci-s, cicloalcoxi C3-8 , hidroxialquilo Ci-s, alcoxialquilo Ci-8 , haloalquilo C1-8 , haloalcoxi Ci-s, amino, alquilamino Ci-s, dialquilamino Ci-s, halo, haloalquilaminocarbonilo Ci-e, alquilaminocarbonilo Ci-a, dialquilaminocarbonilo Ci-s, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-g, alquilsulfonilo C1-8 / aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8 , alquilcarbonilpiperadinilo Ci-s, morfolinilo, fenilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Rlc; Rla y Rlc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en . alquilo Ci-s, alquenilo C2-s, alquinilo C2-s, cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-8, alcoxi Ci-s, cicloalcoxi C3-8 , hidroxialquileno Ci-8, alcoxialquileno Ci-s, haloalquileno Ci-e, haloalcoxi Ci-s, amino, hidroxilo, alquilamino Ci-s, dialquilamino Ci-8, alquiltio Ci-8, oxo, halo, ciano, haloalquilaminocarbonilo Ci-8, alquilaminocarbonilo C1-8 , dialquilaminocarbonilo , Ci-8, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-s, alquilsulfonilo Ci-s, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8 , alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, heteroarilsulfinilo; arilalquileno Ci-8, aminoalquileno Ci-8, aminocicloalquilo C3-8 y heterociclilalquileno Ci-s; Rld se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C3-8 , cicloalquilo C3-8alquileno Ci-8, alquilo Ci-8, arilo, alcoxi Ci_8alquileno Ci_8, haloalquilo Ci-$, alquilsulfinilo Ci_8alquileno Ci-8, y alquilsulfonilo Ci-8alquileno Ci_8 arilalquileno Ci-8, heteroarilo y heteroarilalquileno Ci-8 donde Rld está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-8, amino, alcoxi Ci_8, alquiltio Ci-8 e hidroxilo; Rle es hidrógeno o junto con Rld y el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-8.
En algunas modalidades, X es H. En algunas modalidades, X es halógeno.
En algunas modalidades, Rle es H. En algunas modalidades, Rld y el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-8.
En algunas modalidades, Rld es hidrógeno. En algunas modalidades, Rld es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, Rld es cicloalquilalquileno Ci-s . En algunas modalidades, Rld es alquilo Ci_8. En algunas modalidades, Rld es arilo. En algunas modalidades, Rld es alcoxi Ci-8alquileno Ci-8. En algunas modalidades, Rld es haloalquilo Ci-e. En algunas modalidades, Rld es alquilsulfinilo Ci-8alquileno Ci-8. En algunas modalidades, Rld es alquilsulfonilo Ci_8alquileno Ci-e. En algunas modalidades, Rld es arilalquileno Ci_8. En algunas modalidades, Rld es heteroarilo. En algunas modalidades, Rld es heteroarilalquileno Ci-8. En cualquiera de las modalidades anteriores, Rld está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados opcionalmente de halo, alquilo Ci~8, amino, alcoxi Ci-8, alquiltio Ci_8 e hidroxilo. En algunas modalidades, Rld se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, isopropilo, sec-butilo, tere-butilo, metilo, etilo, CF3CH2-, CHF2CH2-, metoximetileno, metilsulfiniletileno y metilsulfoniletileno . En algunas modalidades, Rld es cicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci-8 o heteroarilalquilo Ci-g. En algunas modalidades, Rld está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-C6 y amino. En algunas modalidades, Rld se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopropilmetileno, fenilo y bencilo.
En algunas modalidades, Rla es alquilo Ci-8. En algunas modalidades, Rla es alquenilo C2-8 - En algunas modalidades, Rla es alquinilo C2-8. En algunas modalidades, Rla es cicloalquilalquileno Ci-ß· En algunas modalidades, Rla es alcoxi Ci-8 . En algunas modalidades, Rla es cicloalcoxi C3-8. En algunas modalidades, Rla es hidroxialquileno Ci-ß· En algunas modalidades, Rla es alcoxialquileno Ci-g . En algunas modalidades, Rla es haloalquileno Ci-8 - En algunas modalidades, Rla es- haloalcoxi C1-8 . En algunas modalidades, Rla es amino. En algunas modalidades, Rla es hidroxilo. En algunas modalidades, Rla es alquilamino C1-8 . En algunas modalidades, Rla es dialquilamino C1-8 . En algunas modalidades, Rla es alquiltio Ci-g. En algunas modalidades, Rla es oxo. En algunas modalidades, Rla es halo. En algunas modalidades, Rla es ciano. En algunas modalidades, Rla es haloalquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, Rla es alquilaminocarbonilo Ci-s. En algunas modalidades, Rla es dialquilaminocarbonilo C1-8 . En algunas modalidades, Rla es aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo . En algunas modalidades, Rla es alquilcarbonilamino C1-8. En algunas modalidades, Rla es alquilsulfonilo C1-8 . En algunas modalidades, Rla es aminosulfonilo. En algunas modalidades, Rla es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, Rla es alquilcarbonilpiperadinilo C1-8 . En algunas modalidades, Rla es heterociclilo . En algunas modalidades, Rl es fenilo. En algunas modalidades, Rla es heteroarilo. En algunas modalidades, Rla es heteroarilsulfinilo . En algunas modalidades, Rla es arilalquileno Ci-e · En algunas modalidades, Rla es aminoalquileno Ci-8. En algunas modalidades, Rla es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, Rla es heterociclilalquileno Ci-8.
En algunas modalidades, Rlc es alquilo C1-8. En algunas modalidades, Rlc es alquenilo C2-8 · En algunas modalidades, Rlc es alquinilo C2-s. En algunas modalidades, Rlc es cicloalquil C3-8alquileno Ci-8. En algunas modalidades, Rlc es alcoxi C1-8. En algunas modalidades, Rlc es cicloalcoxi C3-8. En algunas modalidades, Rlc es hidroxialquileno Ci-8. En algunas modalidades, Rlc es alcoxialquileno Ci-8. En algunas modalidades, Rlc es haloalquileno Ci-s. En algunas modalidades, Rlc es haloalcoxi Ci-8. En algunas modalidades, Rlc es amino. En algunas modalidades, Rlc es hidroxilo. En algunas modalidades, Rlc es alquilamino Ci-s. En algunas modalidades, Rlc es dialquilamino Ci-ß· En algunas modalidades, Rlc es alquiltio C1-8. En algunas modalidades, Rlc es oxo. En algunas modalidades, Rl es halo. En algunas modalidades, Rlc es ciano. En algunas modalidades, Rlc es haloalquilaminocarbonilo C1-8. En algunas modalidades, Rlc es alquilaminocarbonilo Ci-s. En algunas modalidades, Rlc es dialquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, Rlc es aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo . En algunas modalidades, Rlc es alquilcarbonilamino Ci-e. En algunas modalidades, Rlc es alquilsulfonilo Ci-e. En algunas modalidades, Rlc es aminosulfonilo . En algunas modalidades, Rlc es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, Rlc es alquilcarbonilpiperadinilo C1-8. En algunas modalidades, Rlc es heterociclilo . En algunas modalidades, Rlc es fenilo. En algunas modalidades, Rlc es heteroarilo. En algunas modalidades, Rlc es heterosulfinilo . En algunas modalidades, Rlc es arilalquileno Ci-8. En algunas modalidades, Rlc es aminoalquileno Ci-ß. En algunas modalidades, Rlc es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, Rlc es heterociclilalquileno Ci-8.
En algunas modalidades, V es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos Rla. En algunas modalidades, V es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos Rla. En algunas modalidades, V es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos Rla. En algunas modalidades, V es fenilo opcionalmente sustituido Rlb y opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos Rla. En algunas modalidades, V es fenilo sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres grupos Rlc. algunas modalidades, V es fenilo. En algunas modalidades, es N algunas modalidades, V es . En algunas modalidades, V es modalidades, W es a> En algunas modalid , . En algunas modalidades, V es ? . En algunas modalidades, V es ° . En algunas modalidades, V es En algunas modalidades, V es , En algu: modalidades, V es . En algunas modalidades, V es . , . En algunas modalidades, V es . En algunas modalidades, V es . , . En algunas modalidades, V es . En algunas modalidades, V es En algunas modalidades, V es En algunas modalidades, V es , En algunas modalidades, V es En algunas modalidades, V es - . ,. . En algu: modalidades, V es . En algunas modalidades, V es , . En algunas modalidades, V es . En algunas modalidades, . . En algunas modalidades, V es . En algunas modalidades En algunas modalidades, V es . , En algunas modalidades, V es algunas modalidades . , . En algunas modalidades, V es En algunas modalidad En algu: modalidades, V es unas modalidades, V , algunas modalidades, algunas modalidades, , . En algunas modalidades, En algunas modalidades, V es En algunas modalidad En algunas modalidades, V es dalidades, V es , En algunas modalidades, V es En algunas modalidades, V es algunas modalida En algunas modalidades, V es dalidades, V es . , . En algunas modalidades, V es .
En cualquiera de las modalidades de la presente, V está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-e alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s, cicloalcoxi C3-s, hidroxialquilo Ci-s, alcoxialquilo Ci-8, haloalquilo Ci-g, haloalcoxi Ci-s, amino, alquilamino Ci-s, dialquilamino Ci-8, oxo, halo, haloalquilaminocarboniloCi-s, alquilaminocarboniloCi-8, dialquilaminocarboniloCi-s, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilaminocarbonilaminoCi-8/ alquilsulfoniloCi-8, aminosulfonilo, cicloalquiloC3-8, alquilcarbonilpiperadiniloCi-8, morfolinilo, fenilo, piridilo y pirimidilo.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (II) donde Q se selecciona del grupo que consiste en: a) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R2a; b) cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R2a; c) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R2a; y d) arilo sustituido con R2b y sustituido opcionalmente con uno a cuatro grupos R2a; R2b se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-8 alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, cicloalcoxi C3-8, hidroxialquilo Ci-8, alcoxialquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, haloalcoxi Ci-8, amino, alquilamino Ci-8, dialquilamino Ci-8/ halo, haloalquilaminocarbonilo Ci-8, alquilaminocarbonilo Ci-8, dialquilaminocarbonilo Ci-8, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-8, alquilsulfonilo Ci-8, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8, morfolinilo, fenilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R2c; R2a y R2c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-8, alcoxi i-Sr cicloalcoxi C3-8, hidroxialquileno Ci-8, alcoxialquileno Ci-8, haloalquileno Ci-8, haloalcoxi Ci-8, amino, hidroxilo, alquilamino Ci-8, dialquilamino Ci-8, alquiltio Ci-8, oxo, halo, ciano, haloalquilaminocarbonilo Ci-8, alquilaminocarbonilo Ci-8, dialquilaminocarbonilo Ci-8, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-8, alquilsulfonilo Ci-8, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, heteroarilsulfinilo; arilalquileno Ci-8, aminoalquileno Ci-8, aminocicloalquilo C3-8 y heterociclilalquileno Ci-ß; R2d es halo; y m es 1, 2, 3, 4 o 5.
En algunas modalidades, m es 1. En algunas modalidades, m es 2. En algunas modalidades, m es 3. En algunas modalidades, m es 4. En algunas modalidades, m es 5.
En algunas modalidades, donde R2d es fluoro.
En algunas modalidades, Q es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos R2a. En algunas modalidades, Q es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos R2a. En algunas modalidades, Q es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos R2a. En algunas modalidades, Q es fenilo opcionalmente sustituido R2b y opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R2a.
En algunas modalidades, R2b es alquilo Ci-g. En algunas modalidades, R2b es cicloalquilo C3-8 alquilo Ci-8. En algunas modalidades, R2b es alcoxi Ci-g. En algunas modalidades, R2b es cicloalcoxi C3-8 . En algunas modalidades, R2b es hidroxialquilo C1-8. En algunas modalidades, R2b es alcoxialquilo Ci-8. En algunas modalidades, R2b es haloalquilo Ci-s. En algunas modalidades, R2b es haloalcoxi C1-8 . En algunas modalidades, R2b es amino. En algunas modalidades, R b es alquilamino Ci-s- En algunas modalidades, R2b es dialquilamino Ci-8. En algunas modalidades, Rb es halo. En algunas modalidades, R2b es haloalquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2b es alquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2b es dialquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2b es aminocarbonilo . En algunas modalidades, R2b es heterociclilcarbonilo . En algunas modalidades, R2b es alquilcarbonilamino Ci-8. En algunas modalidades, R2b es alquilsulfonilo Ci-8. En algunas modalidades, Rb es aminosulfonilo . En algunas modalidades, R2b es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, R2b es alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8. En algunas modalidades, R2b es morfolinilo. En algunas modalidades, R2b es fenilo. En algunas . modalidades, Rb es heteroarilo. En algunas modalidades, En algunas modalidades, R3b está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres grupos R2c.
En algunas modalidades, R2a es alquilo Ci-8. En algunas modalidades, R2a es alquenilo C2-8. En algunas modalidades, R2a es alquinilo C2-8. En algunas modalidades, R2a es cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2a es alcoxi Ci-8. En algunas modalidades, R2a es cicloalcoxi C3-8. En algunas modalidades, R2a es hidroxialquileno Ci-8- En algunas modalidades, R2 es alcoxialquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2a es haloalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2a es haloalcoxi Ci-8. En algunas modalidades, R2a es amino. En algunas modalidades, R2a es hidroxilo. En algunas modalidades, R2a es alquilamino Ci-g. En algunas modalidades, R2a es dialquilamino Ci-8. En algunas modalidades, R a es alquiltio Ci-8. En algunas modalidades, R2a es oxo. En algunas modalidades, R2a es halo. En algunas modalidades, R2a es ciano. En algunas modalidades, R2a es haloalquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2a es alquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2a es dialquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2a es aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo . En algunas modalidades, R2a es alquilcarbonilamino Ci-e. En algunas modalidades, R2a es alquilsulfonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2a es aminosulfonilo . En algunas modalidades, R2a es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, R2a es alquilcarbonilpiperadinilo C1-8. En algunas modalidades, R2a es heterociclilo . En algunas modalidades, R2a es fenilo. En algunas modalidades, R2a es heteroarilo. En algunas modalidades, R2a es heteroarilsulfinilo . En algunas modalidades, R2a es arilalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2a es aminoalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2a es aminocicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, R2a es heterociclilalquileno Ci-s.
En algunas modalidades, R2c es alquilo Ci-e. En algunas modalidades, R2c es alquenilo C2-e- En algunas modalidades, R2c es alquinilo C2- . En algunas modalidades, R2c es cicloalquilo C3-8 alquileno CX-Q. En algunas modalidades, R2c es alcoxi Ci-g . En algunas modalidades, R2c es cicloalcoxi C3-8 . En algunas modalidades, R2c es hidroxialquileno Ci-s. En algunas modalidades, R2c es alcoxialguileno Ci-8. En algunas modalidades, R2c es haloalquileno Ci-ß· En algunas modalidades, R2c es haloalcoxi Ci-g. En algunas modalidades, R2c es amino. En algunas modalidades, R2c es hidroxilo. En algunas modalidades, R2c es alquilamino Ci-8. En algunas modalidades, R2c es dialquilamino Ci-g . En algunas modalidades, R2c es alquiltio C1-8. En algunas modalidades, R2c es oxo. En algunas modalidades, R2c es halo. En algunas modalidades, R2c es ciano. En algunas modalidades, R2c es haloalquilaminocarbonilo Ci-ß . En algunas modalidades, R2 es alquilaminocarbonilo C1-8 · En algunas modalidades, R2c es dialquilaminocarbonilo Ci-e. En algunas modalidades, R2c es aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo . En algunas modalidades, R2c es alquilcarbonilamino Ci-g. En algunas modalidades, R2c es alquilsulfonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2c es aminosulfonilo . En algunas modalidades, R2c es cicloalquilo C3-8- En algunas modalidades, es alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8. En algunas modalidades, es heterociclilo . En algunas modalidades, R2c es fenilo. algunas modalidades, R2c es heteroarilo. En algunas modalidades, es heteroarilsulfinilo . En algunas modalidades, R2c es arilalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2c es aminoalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2c es aminocicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, R2c es heterociclilalquileno Ci-a- En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (II) tiene la fórmula: En algunas modalidades, R2a es alquilo Ci-8. En algunas modalidades, R2a es alquenilo 02-8· En algunas modalidades, R2a es alquinilo C2-8. En algunas modalidades, R2a es cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2a es alcoxi Ci-s. En algunas modalidades, R2a es cicloalcoxi C3-8. En algunas modalidades, R2a es hidroxialquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2a es alcoxialquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2a es haloalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2a es haloalcoxi Ci-ß. En algunas modalidades, R2a es amino. En algunas modalidades, R2a es hidroxilo. En algunas modalidades, R2a es alquilamino Ci-8. En algunas modalidades, R2a es dialquilamino Ci-g. En algunas modalidades, R2a es alquiltio Ci-8. En algunas modalidades, R2a es oxo. En algunas modalidades, R2a es halo. En algunas modalidades, R2a es ciano. En algunas modalidades, R2a es haloalquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2a es alquilaminocarbonilo Ci-g. En algunas modalidades, R2a es dialquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2a es aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo . En algunas modalidades, R2a es alquilcarbonilamino Ci-8. En algunas modalidades, R2a es alquilsulfonilo Ci-s. En algunas modalidades, R2a es aminosulfonilo . En algunas modalidades, R2a es cicloalquilo C3-8 . En algunas modalidades, R2a es alquilcarbonilpiperadinilo C1-8 . En algunas modalidades, R2a es heterociclilo . En algunas modalidades, R2a es fenilo. En algunas modalidades, R2a es heteroarilo. En algunas modalidades, R2a es heteroarilsulfinilo . En R2a algunas modalidades, es arilalquileno i-$. En algunas modalidades, R2a es aminoalquileno C1-8 . En algunas modalidades , R2a es cicloalquilo C3-8 . En algunas modalidades , R2a es heterociclilalquileno Ci-s.
En algunas modalidades, R2c es alquilo Ci-8. En algunas modalidades, R2c es alquenilo C2-8- En algunas modalidades, R2c es alquinilo C2-8 · En algunas modalidades, R2 es cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-g. En algunas modalidades, R2c es alcoxi Ci-8. En algunas modalidades, R2c es cicloalcoxi C3-8. En algunas modalidades, R2c es hidroxialquileno Ci-s. En algunas modalidades, R2c es alcoxialquileno Ci-ß. En algunas modalidades, R2c es haloalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2 es haloalcoxi C1-8. En algunas modalidades, R2c es amino. En algunas modalidades, R2c es hidroxilo. En algunas modalidades, R2c es alquilamino Ci-8. En algunas modalidades, R2c es dialquilamino Ci-a. En algunas modalidades, R2c es alquiltio C1-8. En algunas modalidades, R2c es oxo. En algunas modalidades, R2c es halo. En algunas modalidades, R2c es ciano. En algunas modalidades, R2c es haloalquilaminocarbonilo Ci-e. En algunas modalidades, R2c es alquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R2c es dialquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, Rc es aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo . En algunas modalidades, R2c es alquilcarbonilamino Ci-s . En algunas modalidades, R2c es alquilsulfonilo Ci-s- En algunas modalidades, R2c es aminosulfonilo. En algunas modalidades, R2c es cicloalquilo C3-g. En algunas modalidades, R c es alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8. En algunas modalidades, R2c es heterociclilo . En algunas modalidades, R2c es fenilo. En algunas modalidades, R2c es heteroarilo. En algunas modalidades, R2c es heteroarilsulfinilo . En algunas modalidades, R2c es arilalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2c es aminoalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R2c es aminocicloalquilo C3-8 . En algunas modalidades, R2c es heterociclilalquileno Ci-8.
En algunas modalidades, Q es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos R2a. En algunas modalidades, Q es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos R2a. En algunas modalidades, Q es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos R2a. En algunas modalidades, Q es fenilo opcionalmente sustituido R2b y opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R2a. En algunas modalidades, Q es fenilo sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R2c. algunas modalidades, Q es fenilo. En algunas modalidades, Q es .. EEnn aall mguinnaass mmooddaal1iridaaddeess,. OQ eess N x En algunas modalidades, V es En algunas modalidades En algun , . En algunas modalidades, Q es ? . En algunas modalidades, Q es ° . En algunas En algunas modalidades, Q es dades, Q es y En algunas , En algunas modalidades, Q es . , . En algunas modalidades, V es En algunas modalidades, Q es , . En algunas modalidades, Q es . En algunas modalidades, V es En algunas modalidades, Q es . En algunas modalidades, Q es , En algunas modalidades, Q es . En algunas modalidades, Q es , En algunas modalidades, Q es algunas modalidades, es , En algunas modalidades, Q es . En algunas modalidades, Q es En algunas modalidades, Q es En algunas modalidades, Q . , . En alguna modalidades, Q es . , algunas modalidades, Q es En algunas modalidades, Q e En algunas modalidades, Q es .
En algunas modalid . En algunas modalidades, Q es . s modalidades, Q es . , . En algunas modalidades, Q es . En algunas modalidades, Q es En algunas modalidades, Q es algunas modalidades, En algunas modalidad En algunas modalidades, Q es dalidades, Q es En algunas modal En algunas modalidades, Q es alidades, Q es En algunas modalida En algunas modalidades, Q es dalidades, Q es , En algunas modalidades, V es .
En una modalidad, se proporciona un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: donde W se selecciona del grupo que consiste en: a) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R3a; b) cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R3a; c) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos Ra; y d) arilo sustituido con R3b y sustituido opcionalmente con uno a cuatro grupos R3a; R3b se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-8 alquilo C1-8, alcoxi Ci-s, cicloalcoxi C3-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxialquilo C s, haloalquilo 1-3 , haloalcoxi C1-8, amino, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, halo, haloalquilaminocarbonilo C1-8, alquilaminocarbonilo Ci-a, dialquilaminocarbonilo Ci-s, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino C1-8, alquilsulfonilo Ci-s, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8 , morfolinilo, fenilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R3c; R3a y R3c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-8 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 alquileno C1-8, alcoxi C1-8, cicloalcoxi C3-8, hidroxialquileno Ci-8 , alcoxialquileno Ci-8 , haloalquileno Ci-e , haloalcoxi Ci-8 , araino, hidroxilo, alquilamino Ci-8 , dialquilamino Ci-8 , alquiltio Ci-8 , oxo, halo, ciano, haloalquilaminocarbonilo Ci-8 , alquilaminocarbonilo Ci-8 , dialquilaminocarbonilo Ci-8 , aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-8 , alquilsulfonilo Ci-8 , aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8 , alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8 , heterociclilo, fenilo, heteroarilo, heteroarilsulfinilo; arilalquileno Ci-8 , aminoalquileno Ci-8 ; Y se selecciona del grupo que consiste en h) fenilo sustituido con heteroarilo, opcionalmente sustituido con R3h; R 3d se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Cj-g, alquilcarbonilo Ci-e, cianoalquileno Ci-8 hidroxialquileno Ci-s, haloalquileno Ci-8, halo y amino, y n es O, 1, 2, 3, 4 o 5; R3e se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci-8 y alquilo Ci-e, donde R3e está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-g y amino; R3f es hidrógeno o junto con R3e y el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo; R3g es alquilo Ci-g opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo; y R3h se selecciona del grupo que consiste en halo, amino, alquilcarbonilo Ci~8 y alquilo Ci~8 .
En algunas modalidades, Y es ^ nas modalidades, Y es: nas modalidades, Y es: odalidades, Y es modalidades, Y es: En algunas modalidades, Y es: as modalidades En algunas modalidades, donde Y es fenilo sustituido con heteroarilo, opcionalmente sustituido con R3h.
En algunas modalidades, W es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos R3a.
En algunas modalidades, es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos R3a.
En algunas modalidades, W es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco grupos R3a.
En algunas modalidades, W es fenilo opcionalmente sustituido con R3b y opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro grupos R3a. En algunas modalidades, W es fenilo sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres grupos R3a.
En algunas modalidades, R3b es alquilo Ci-8. En algunas modalidades, R3b es cicloalquilC3-8 alquilo Ci-8. En algunas modalidades, R3b es alcoxi Ci-8, cicloalcoxi C3-8. En algunas modalidades, R3b es hidroxialquilo Ci-8. En algunas modalidades, R3b es alcoxialquilo Ci-a. En algunas modalidades, R3b es haloalquilo Ci-8. En algunas modalidades, R3b es haloalcoxi Ci-8. En algunas modalidades, R3b es amino. En algunas modalidades, R3b es alquilamino Ci-8 . En algunas modalidades, R3b es dialquilamino Ci-8 . En algunas modalidades, R3b es halo. En algunas modalidades, R3b es haloalquilaminocarbonilo Ci-s- En algunas modalidades, R3b es alquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R3b es dialquilaminocarbonilo Ci-s. En algunas modalidades, R3b es aminocarbonilo . En algunas modalidades, R3b es heterociclilcarbonilo . En algunas modalidades, R3b es alquilcarbonilamino Ci-8. En algunas modalidades, R3b es alquilsulfonilo Ci-8. En algunas modalidades, R3b es aminosulfonilo . En algunas modalidades, R3b es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, R3b es alquilcarbonilpiperadinilo Ci-g. En algunas modalidades, R3b es morfolinilo. En algunas modalidades, R3b es fenilo. En algunas modalidades, R3b es heteroarilo. En algunas modalidades, R3 está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres grupos R3c.
En algunas modalidades, R3a es alquilo Ci-8. En algunas modalidades, R3a es alquenilo C2-8. En algunas modalidades, R3a es alquinilo C2-8 · En algunas modalidades, R3b es cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-8. En algunas modalidades, R3a es alcoxi Ci-8. En algunas modalidades, R3a es cicloalcoxi C3-8. En algunas modalidades, R3a es hidroxialquileno Ci-8. En algunas modalidades, R3a es alcoxialquileno Ci-8. En algunas modalidades, R3a es haloalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R3a es haloalcoxi Ci-g. En algunas modalidades, R3a es amino . En algunas modalidades, R3a es hidroxilo. En algunas modalidades, R3a es alquilamino Ci-8. En algunas modalidades, R3a es dialquilamino Ci-8. En algunas modalidades, R3a es alquiltio C1-8. En algunas modalidades, R3a es oxo. En algunas modalidades, R3a es halo. En algunas modalidades, R3a es ciano. En algunas modalidades, R3a es haloalquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R3a es alquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R3a es dialquilaminocarbonilo Ci-8. En algunas modalidades, R3a es aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo . En algunas modalidades, R3a es alquilcarbonilamino Ci-8. En algunas modalidades, R3a es alquilsulfonilo Ci-8. En algunas modalidades, R3a es aminosulfonilo . En algunas modalidades, R3a es cicloalquilo C3-8. En algunas modalidades, R3a es alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8. En algunas modalidades, R3a es heterociclilo . En algunas modalidades, R3a es fenilo. En algunas modalidades, R3a es heteroarilo. En algunas modalidades, R3a es heteroarilsulfinilo . En algunas modalidades, R3a es arilalquileno Ci-s. En algunas modalidades, R3a es aminoalquileno Cj.-a . En algunas modalidades, R3a es cicloalquilo C3-s. En algunas modalidades, R3a es heterociclilalquileno Ci-8.
En algunas modalidades, R3c es alquilo Ci-ß . En algunas modalidades, R3c es alquenilo C2-s. En algunas modalidades, R3c es alquinilo C2-s · En algunas modalidades, R3c es cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-s- En algunas modalidades, R3c es alcoxi C1-8. En algunas modalidades, R3c es cicloalcoxi C3-8. En algunas modalidades, R3c es hidroxialquileno Ci-8. En algunas modalidades, R3c es alcoxialquileno Ci-ß. En algunas modalidades, R3c es haloalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R3c es haloalcoxi Ci-8. En algunas modalidades, R3ac es amino. En algunas modalidades, R2c es hidroxilo. En algunas modalidades, R3c es alquilamino is. En algunas modalidades, R3c es dialquilamino Ci-8. En algunas modalidades, R3c es alquiltio C1-8. En algunas modalidades, R3c es oxo. En algunas modalidades, R3c es halo. En algunas modalidades, R3c es ciano. En algunas modalidades, R3c es haloalquilaminocarbonilo C1-8. En algunas modalidades, R3c es alquilaminocarbonilo Ci-g. En algunas modalidades, R3c es dialquilaminocarbonilo Ci-e. En algunas modalidades, R3c es aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo . En algunas modalidades, R3c es alquilcarbonilamino Ci-ß· En algunas modalidades, R3c es alquilsulfonilo Ci-ß . En algunas modalidades, R3c es aminosulfonilo. En algunas modalidades, R3c es cicloalquilo C3-0. En algunas modalidades, R3c es alquilcarbonilpiperadinilo Ci-s. En algunas modalidades, R3c es heterociclilo . En algunas modalidades, R3c es fenilo. En algunas modalidades, R3c es heteroarilo. En algunas modalidades, R3c es heteroarilsulfinilo . En algunas modalidades, R3c es arilalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R3c es aminoalquileno Ci-8. En algunas modalidades, R3c es aminocicloalquilo C3-8 . En algunas modalidades, R3c es heterociclilalquileno Ci-8.
En algunas modalidades, W es fenilo. En algunas modalidades , w es N ' . En algunas modalidades, W es N 'x . En algunas modalidades, W es En algunas modalidades, W es En algunas modalidades, W . , . En algunas modalidades, En algunas modalidades, W es . , . En algunas modalidades, es . , En algunas modalidades, W es . En algunas modalidades, En algunas modalidades, W es . En algunas modalidades, W En algunas modalidades, W es En algunas modalidades, W es . En algunas modalidades, W es En algunas modalidades, W es , En algunas modalidades, W es . En algunas modalidades, W es . , . En algunas modalidades, W es . En algunas modalidades, En algunas modalid En algunas modalidades, W es . s modalidades, W es , En algunas modalidade En algunas modalidades, W es . nas modalidades, , En algunas modalidades, W es En algunas modal En algunas modalidades, W es alidades, es En algunas modalidades, W es En algunas modalidades, W es , En algunas modalidades, W es En cualquiera de las modalidades de la presente, W está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-g, cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-8, alcoxi C1-8 , cicloalcoxi C3-8 , hidroxialquileno Ci-8, alcoxialquilo Ci-8, haloalquilo Ci-e, haloalcoxi Ci-8, amino, alquilamino Ci-8, dialquilamino Ci-s, oxo, halo, haloalquilaminocarbonilo Ci-8, alquilaminocarbonilo Ci-g, dialquilaminocarbonilo Ci-g, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilaminocarbonilamino Ci-s, alquilsulfonilo Ci-s, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8 , alquilcarbonilpiperadinilo C1-8 , morfolinilo, fenilo, piridilo y pirimidilo.
En algunas modalidades, W . En algunas modalidades, es . En algunas modalidades, W es . , La presente invención proporciona en otra modalidad, un compuesto de los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La presente invención proporciona en otra modalidad, un compuesto de cualquiera de la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Se entiende que en otro grupo de modalidades, cualquiera de las modalidades anteriores también se puede combinar con otras modalidades mencionadas en la presente, para formar otras modalidades de la invención. De manera similar, se entiende que en otras modalidades, el listado de grupos incluye modalidades donde uno o más de los elementos de esos grupos no están incluidos. b. Métodos de Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos más detalladamente en los Ej emplos .
Un experto en la técnica reconocerá que en determinadas modalidades puede ser ventajoso usar una estrategia de grupo protector. El grupo protector se puede retirar usando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar generalmente como una base libre. De manera alternativa, los compuestos de esta invención se pueden usar en forma de sales de adición de ácido tal como se describe más adelante. c. Inhibición de cinasas Syk La actividad de un compuesto especificado como un inhibidor de una cinasa Syk se puede evaluar in vitro o in vivo. En algunas modalidades, la actividad de un compuesto especificado se puede someter a prueba en un ensayo celular. También se puede determinar la selectividad en ensayos bioquímicos con cinasas aisladas.
Los ensayos de ejemplo de este tipo se describen más detalladamente en los Ejemplos. d. Composiciones y métodos de administración La presente invención proporciona adicionalmente composiciones que comprenden uno o más compuestos proporcionados en la presente o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Se comprenderá que los compuestos proporcionados en la presente pueden derivatizarse en grupos funcionales para proporcionar derivados de profármacos que son capaces de convertirse nuevamente en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos profármacos incluyen los derivados de éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo o ésteres de pivaloiloximetilo derivados de un grupo hidroxilo del compuesto o un resto carbamoilo derivado de un grupo amino del compuesto. Además, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos proporcionados en la presente, similares a los ésteres o carbamatos metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos originales proporcionados en la presente in vivo, se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Tal como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal de adición de base o ácido cuyos contraiones no son tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales. Se conoce en el campo farmacéutico un hospedador de sales farmacéuticamente aceptables. Si se utilizan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en estas composiciones, esas sales preferentemente derivan de ácidos y bases inorgánicas u orgánicas. Entre dichas sales ácidas se incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, sulfonato de benceno, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, hidrohaluros (por ejemplo, clorhidratos y bromhidratos) , sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, malonatos, salicilatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos , gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, etanesulfonatos, ciclohexilsulfamatos, quinatos y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen, de modo no taxativo, aquellas derivadas de bases de metales alcalinos o alcalinotérreos o bases orgánicas convencionales, tales como trietilamina, piridina, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con amino ácidos tales como arginina, lisina y otros.
Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Los compuestos utilizados en las composiciones y métodos también se pueden modificar al agregar funcionalidades adecuadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Dichas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central, etc. ) , que aumentan la disponibilidad oral, que aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, que modifican el metabolismo y modifican la velocidad de excreción.
Las composiciones farmacéuticas se pueden elaborar mediante métodos conocidos en la técnica tales como granulación, mezclado, disolución, encapsulación, liofilización o procesos de emulsificación convencionales, entre otros. Las composiciones se pueden producir de varias formas, incluyendo gránulos, precipitados o particulados, polvos, incluyendo polvos liofilizados, secados por rotación o secados por aspersión, polvos amorfos, comprimidos, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las formulaciones pueden opcionalmente contener, estabilizantes, modificadores del pH, tensoactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de los mismos.
El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente individuales adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, donde cada unidad contiene un cantidad predeterminada de fármaco calculada para producir el comienzo, tolerabilidad y/o efectos terapéuticos deseados, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado (por ejemplo, una ampolla) . Además, se pueden preparar composiciones más concentradas, a partir de las cuales se pueden producir luego las composiciones de dosificación unitaria más diluidas. Las composiciones más concentradas, por lo tanto, contendrán sustancialmente más de, por ejemplo, al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más veces la cantidad de uno o más inhibidores de Syk.
Los métodos para preparar dichas formas de dosificación son conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18.a ED., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)). Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de Syk de la presente invención (por ejemplo, sales de adición de ácido) se pueden preparar e incluir en las composiciones usando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica de química orgánica sintética y son descritos por, por ejemplo, J. arch, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4.a Ed. (Nueva York: Wiley- Interscience, 1992).
Las composiciones típicamente incluyen un portador o excipiente farmacéutico convencional y pueden incluir adicionalmente otros agentes, portadores, adyuvantes, diluyentes, potenciadores de la permeabilidad tisular, solubilizantes y similares. Preferentemente, la composición contendrá alrededor de o, 01 % a alrededor de 90 %, preferentemente alrededor de 0,1 % a alrededor de 75 %, más preferentemente alrededor de 0,1 % a 50 %, aun más preferentemente alrededor de 0,1 % a 10 % en peso de uno o más inhibidores de Syk, donde el resto consiste en portadores y/o excipientes farmacéuticos adecuados. Los excipientes adecuados se pueden adaptar a la composición y vía de administración particular mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, supra.
Los portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en estas composiciones incluyen intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grases vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno de disodio, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietienglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilen-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa lanar.
Los ejemplos de excipientes adecuados incluyen, de modo no taxativo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solución salina, jarabe, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y ácidos poliacrílicos tales como Carbopoles. Las composiciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes ; agentes de suspensión; agentes conservantes tales como metil, etil y propil-hidroxi-benzoatos ; agentes para ajustar el pH tales como ácidos y bases orgánicos e inorgánicos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes .
La administración de una composición que comprende uno o más inhibidores de Syk con uno o más excipientes farmacéuticos adecuados según sea ventajoso se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los modos de administración. Por lo tanto, la administración puede ser, por ejemplo, oral, tópica, intravenosa, subcutánea, transcutánea, transdérmica, intramuscular, intra-articular, parenteral, intra-arteriolar, intradérmica, intraventricular, intracraneal, intraperitoneal , intralesional, intranasal, rectal, vaginal, por inhalación o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran de forma oral o intravenosa. Las formulaciones de la invención pueden ser diseñadas como de rápida acción, de liberación rápida o de acción prolongada. Además, los compuestos pueden administrarse en medios locales en vez de sistémicos, tales como administración (por ejemplo, inyección) como una formulación de liberación sostenida. De acuerdo con una modalidad representativa, las composiciones de esta invención se formulan para la administración farmacéutica a un mamífero, preferentemente un ser humano.
Las composiciones de la presente invención que contienen uno o más inhibidores de Syk se pueden administrar de forma repetida, por ejemplo, al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más veces, o la composición se puede administrar mediante infusión continua. Los sitios de administración adecuados incluyen, de modo no taxativo, piel, bronquial, gastrointestinal, anal, vaginal, en ojos y oídos. Las formulaciones pueden adoptar la forma de polvo sólido, semisólido, liofilizado, o formas de dosificación líquida, tales como, por ejemplo, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, enemas de retención, cremas, ungüentos,, lociones, geles, aerosoles o similares, preferentemente en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración simple de dosis exactas Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en cualquier forma de dosificación oral aceptable, incluyendo comprimidos, cápsulas, obleas, emulsiones, suspensiones, soluciones, jarabes, elixires, aerosoles, bolos, pastillas, polvos, gránulos y formulaciones de liberación sostenida. Los excipientes adecuados para la administración oral incluyen grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen' lactosa y almidón de maíz. Generalmente también se agregan agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio. Para una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden agregarse determinados agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes .
En algunas modalidades, las composiciones pueden adoptar la forma de una pildora, comprimido o cápsula y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con uno o más inhibidores de Syk, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico y similares; un desintegrante tal como almidón o derivados de este; un lubricante tal como estearato de magnesio y similares; y/o un aglutinante tal como un almidón, goma acacia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa y derivados de estos. Se puede elaborar un comprimido mediante cualquier proceso de compresión o moldeado conocido por los expertos en la técnica. Los comprimidos se pueden preparar mediante compresión en una máquina adecuada de los inhibidores de Syk en una forma de flujo libre, por ejemplo, un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente ingredientes accesorios, por ejemplo, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, desintegrantes o agentes dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden realizar moldeando en una máquina adecuada una mezcla de los inhibidores de Syk en polvo con cualquier portador adecuado.
De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden administrarse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y por lo tanto se disuelva en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas, polietilenglicol (PEG) , grasa dura y/o cocoglicérido hidrogenado. Las composiciones adecuadas para la administración rectal también pueden comprender una unidad de enema rectal que contiene uno o más inhibidores de Syk y vehículos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, etanol acuoso al 50 % o una solución salina acuosa) que son fisiológicamente compatibles con el recto y/o colon. La unidad de enema rectal contiene una punta aplicadora protegida con una cubierta inerte, preferentemente compuesta por polietileno, lubricada con un lubricante tal como vaselina blanca y preferentemente protegida por una válvula de un sentido para evitar el flujo inverso de la fórmula dispensada. La unidad de enema rectal también tiene una longitud suficiente, preferentemente dos pulgadas, para ser insertada en el colon a través del ano.
Las composiciones líquidas se pueden preparar al disolver o dispersar uno o más inhibidores de Syk y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables en un portador tal como, por ejemplo, salino acuoso, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar una solución o suspensión, por ejemplo, para administración oral, tópica o intravenosa. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse como suspensiones o soluciones liquidas usando un liquido estéril, tal como aceite, agua, alcohol y combinaciones de estos. Se pueden agregar tensoactivos farmacéuticamente adecuados, agentes de suspensión o agentes emulsionantes, para la administración oral o parenteral. Las suspensiones pueden incluir aceites, tales como aceite de mani, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación de suspensión también puede contener ésteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilatados . Las formulaciones de suspensión pueden incluir alcoholes, tales como etanol, alcohol isopropilo, alcohol hexadecilo, glicerol y propilenglicol . Los ésteres, tales como poli (etilenglicol ) , hidrocarburos de petróleo, tales como aceite mineral y vaselina, y agua, también pueden usarse en formulaciones de suspensión.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma tópica, en especial cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos accesibles fácilmente por aplicación tópica, incluidas enfermedades del ojo, la piel o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. Para la administración tópica, la composición que contiene uno o más inhibidores de Syk puede estar en forma de emulsiones, lociones, geles, espumas, cremas, gelatinas, soluciones, suspensiones, ungüentos y parches transdérmicos .
La aplicación tópica al tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches tópicamente transdérmicos. Es posible formular las composiciones farmacéuticas en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores para las aplicaciones tópicas. Los portadores para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, aceite mineral, vaselina liquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen aceite mineral, monoestearato de sorbitol, polisorbato 60, ésteres de cetilo, cera, alcohol cetilíco, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua .
Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Para la administración mediante inhalación, las composiciones se pueden administrar como un polvo seco o de forma líquida mediante un nebulizador. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Para el uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril e isotónica con pH ajustado, o preferentemente como soluciones en solución salina estéril e isotónica con pH ajustado, ya sea con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio . De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento, tal como vaselina .
Para la administración parenteral, las composiciones pueden estar en forma de soluciones estériles inyectables y polvos estériles empaquetados. Preferentemente, las soluciones inyectables se formulan a un pH de alrededor de 4,5 a alrededor de 7,5.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, empleando agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. A estos efectos puede usarse cualquier aceite no volátil insípido, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de inyectables, como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usualmente empleados, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, liquidas farmacéuticamente aceptables u otras, también pueden usarse a efectos de la formulación. Los compuestos pueden formularse para la administración parenteral por inyección tal como inyección de bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampollas o recipientes de dosis múltiples .
Las composiciones de la presente invención también se pueden proporcionar en forma liofilizada. Dichas composiciones pueden incluir, un amortiguador, por ejemplo, bicarbonato, para la reconstitución antes de la administración, o el amortiguador puede estar incluido en la composición liofilizada para la reconstitución con, por ejemplo, agua. La composición liofilizada puede comprender adicionalmente un vasoconstrictor adecuado, por ejemplo, epinefrina. La composición liofilizada se puede proporcionar en una jeringa, empaquetada opcionalmente en combinación con el amortiguador para la reconstitución, de modo que la composición reconstituida se pueda administrar inmediatamente al paciente.
Cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contienen cantidad eficaces se encuentran dentro de los limites de la experimentación de rutina y dentro del alcance de la invención. Una dosis terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la vía de administración y la forma de dosificación. El compuesto o compuestos representativos de la invención es una formulación que exhibe un índice terapéutico alto. El índice terapéutico es la relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos que se pueden expresar como la relación entre LD50 y ED50. La LD50 es la dosis letal para el 50 % de la población y la ED50 es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población. Las LD50 y ED50 se determinan mediante procedimiento farmacéuticos estándares en cultivos celulares animales o en animales experimentales.
Además de las formas de dosificación representativas descritas anteriormente, los expertos en la técnica generalmente conocen formas de dosificación y excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables y están incluidos en la invención. Se entenderá que una dosificación y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud, el sexo y la dieta del paciente, y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se trata. La cantidad del o los ingredientes activos también dependerá del compuesto particular y otro agente terapéutico, si está presente, en la composición. e. Modos de uso La invención proporciona métodos para inhibir o disminuir la actividad de Syk, asi como también para tratar o aliviar un estado, síntoma, afección, trastorno o enfermedad asociada con Syk en un paciente que lo necesita (por ej emplo, humano o no humano) . En una modalidad, el estado, síntoma afección, trastorno o enfermedad asociada con Syk es mediada, al menos en parte, por la actividad de la cinasa Syk. En modalidades más específicas, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o trastorno mediado al menos en parte por la actividad de la cinasa Syk que es una enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria o enfermedad autoinmunitaria .
En una modalidad, la invención proporciona métodos para prevenir o tratar una afección en un mamífero mediada al menos en parte por la actividad de syk, que comprende la etapa de administrarle al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Dichas afecciones incluyen, de modo no taxativo, reestenosis, síndrome coronario agudo, infarto del miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que ocurre luego de una terapia trombolítica o luego de una angioplasia coronaria, síndrome cerebrovascular mediado por trombosis, apoplejía embólica, apoplejía trombótica, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, émbolo pulmonar, coagulopatía, coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangeítis obliterante, enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con la circulación extracorpórea, complicaciones trombóticas asociadas con la instrumentación tal como cateterismo cardíaco u otro cateterismo intravascular, balón intraaórtico de contrapulsación, estent coronario o válvula cardíaca, afecciones que requieren la instalación de dispositivos protésicos y similares.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para tratar la trombosis, púrpura trombocitopénica inmunitaria, trombocitopenia inducida por heparina, cardiomiopatía dilatada, enfermedad de células falciformes, aterosclerosis, infarto de miocardio, inflamación vascular, angina inestable o síndromes coronarios agudos .
En otra modalidad, la presente invención también proporciona un método para tratar la alergia, asma, artritis reumatoide, enfermedad mediada por linfocitos B tal como linfoma no-Hodgkin, síndrome antifosfolípidos , lupus, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad renal en etapa terminal o leucemia linfocítica crónica.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la anemia hemolítica o la púrpura trombocitopénica inmunitaria.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la vasculitis, incluyendo de modo no taxativo: Vasculitis de grandes vasos, tal como arteritis de células gigantes y arteritis de Takayasu; vasculitis de vasos medianos, tal como poliarteritis nodosa (PAN, por sus siglas en inglés) y enfermedad de Kawasaki; vasculitis de vasos pequeños, tal como granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss, poliangeítis microscópica, púrpura de Henoch-Schonlein, vasculitis crioglobulinémica y angeítis cutánea leucocitoclástica.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad ampollosa autoinmunitaria de la piel, incluyendo de modo no taxativo: Pénfigo, tal como pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo paraneoplásico y pénfigo por IgA; y enfermedad ampollosa subepidérmica autoinmune de la piel, tal como penfigoide bulloso, penfigoide gestacional, dermatosis por IgA lineal, penfigoide de la membrana mucosa, liguen plano penfigoide, penfigoide anti-laminina gl/p200, epidermólisis ampollosa adquirida y dermatitis herpetiforme .
La terapia que utiliza los compuestos descritos en la presente se puede aplicar sola, o se puede aplicar en combinación o como adyuvante con otras terapias inmunosupresoras comunes, tales como, por ejemplo, los siguientes: mercaptopurina; corticosteroides tales como prednisona; metilprednisolona y prednisolona; agentes alquilantes tal como ciclofosfamida; inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina, sirolimus y tacrolimus; inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) tales como micofenolato, micofenolato de mofetilo y azatioprina; y agentes diseñados para suprimir la inmunidad celular y al mismo tiempo dejar la respuesta inmunológica humoral del receptor intacta, incluyendo varios anticuerpos (por ejemplo, globulina antilinfocito (ALG, por sus siglas en inglés), globulina antitimocito (ATG, por sus siglas en inglés), anticuerpos anti linfocitos T monoclonales (0KT3, por sus siglas en inglés) y radiación. Estos diversos agentes se pueden usar de acuerdo con sus dosificaciones estándar o comunes, según se especifique en la información de prescripción que acompaña a las formas comercialmente disponibles de los fármacos (véase también: la información de prescripción de la edición de 2006 de The Physician's Desk Reference) , cuya descripción se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Azatioprina está actualmente disponible mediante Salix Pharmaceuticals, Inc., con el nombre comercial AZASAN; mercaptopurina está actualmente disponible mediante Gate Pharmaceuticals, Inc., con el nombre comercial PURINETHOL; prednisona y prednisolona están actualmente disponibles mediante Roxane Laboratories, Inc.; Metilprednisolona está actualmente disponible mediante Pfizer; sirolimus (rapamicina) está actualmente disponible mediante Wyeth-Ayerst con el nombre comercial RAPAMUNE; tacrolimus está actualmente disponible mediante Fujisawa con el nombre comercial PROGRAF; ciclosporina está actualmente disponible mediante Novartis con el nombre comercial SANDIMMUNE y de Abbott con el nombre comercial GENGRAF; inhibidores de IMPDH tales como micofenolato mofetilo y ácido micofenólico están actualmente disponibles mediante Roche con el nombre comercial CELLCEPT y de Novartis con el nombre comercial YFORTIC; azatioprina está actualmente disponible mediante Glaxo Smith Kline con el nombre comercial IMURAN; y anticuerpos están actualmente disponibles mediante Ortho Biotech con el nombre comercial ORTHOCLONE, de Novartis con el nombre comercial SI ULECT (basiliximab) , y de Roche con el nombre comercial ZENAPAX (daclizumab) .
En otra modalidad, los compuestos se pueden administrar ya sea en combinación o como adyuvante con un inhibidor de una cinasa Syk. La cinasa Syk es un tirosina cinasa conocida porque cumple un rol fundamental en la señalización del receptor Fcy, asi como también en otras cascadas de señalización, tales como aquellas que implican la señalización del receptor de linfocitos B (Turner et ál., (2000), Immunology Today 21:148-154) e integrinas beta (1), beta (2) y beta (3) en neutrófilos (Mocsai et ál., (2002), Immunity 16:547-558). Por ejemplo, la cinasa Syk cumple un rol esencial en la señalización del receptor de IgE de alta afinidad en mastocitos que conduce a la activación y liberación posterior de múltiples mediadores químicos que desencadenan ataques alérgicos. Sin embargo, a diferencia de las cinasas JAK que ayudan a regular las vías implicadas en las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV mediadas por células o retardadas, la cinasa Syk ayuda a regular las vías implicadas en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I mediadas por IgE inmediatas. Determinados compuestos que afectan la via de Syk pueden también afectar o no las vías de JAK.
Los compuestos inhibidores de Syk adecuados se describen, por ejemplo, en n.° de serie 10/355,543 presentada el 31 de enero de 2003 (publicación n.° 2004/0029902); WO 03/063794; n.° de serie 10/631,029 presentada el 29 de julio de 2003; WO 2004/014382; n.0 de serie 10/903,263 presentada el 30 de julio de 2004; PCT/US2004/24716 presentada el 30 de julio de 2004 (WO005/016893) ; n.° de serie 10/903,870 presentada el 30 de julio de 2004; PCT/US2004/24920 presentada el 30 de julio de 2004, cuyas descripciones se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Los compuestos descritos en la presente y los compuestos inhibidores de Syk se pueden usar solos o en combinación con uno o más tratamientos de rechazo de trasplantes convencionales, tal como se describió anteriormente .
En una modalidad especifica, los compuestos se pueden usar para tratar o prevenir estas enfermedades en pacientes que no responden inicialmente (resistentes) o que no responden en el transcurso del tratamiento con un compuesto inhibidor de Syk o uno de los otros tratamientos actuales para la enfermedad particular. Los compuestos también se pueden usar en combinación con compuestos inhibidores de Syk en pacientes que son resistentes o que no responden al compuesto de Syk. Los compuestos inhibidores de Syk adecuados con los cuales se pueden administrar los compuestos se proporcionan más adelante.
En otra modalidad, esta invención proporciona un método para tratar una enfermedad autoinmunitaria mediada por linfocitos T, que comprende administrarle a un paciente que padece dicha enfermedad autoinmunitaria una cantidad de un compuesto eficaz para tratar la enfermedad autoinmunitaria, donde el compuesto se selecciona de los compuestos de la invención, tal como se describen en la presente, y el compuesto se administra en combinación o como adyuvante con un compuesto que inhibe la cinasa Syk con una IC50 en el intervalo de al menos 10 µ?.
Cuando se usan para tratar o prevenir dichas enfermedades, los compuestos se pueden administrar individualmente, como mezclas de uno o más compuestos, o en mezcla o combinación con otros agentes útiles para tratar dichas enfermedades y/o los síntomas asociados con dichas enfermedades. Los compuestos también se pueden administrar mezclados o en combinación con agentes útiles para tratar otros trastornos o dolencias, tales como esferoides, estabilizadores de membrana, inhibidores de 5-lipoxigenasa (5L0) , inhibidores del receptor y la síntesis de leucotrieno, inhibidores de la conmutación del isotipo IgE o la síntesis de IgE, conmutación del isotipo IgG o síntesis de IgG, agonistas beta, inhibidores de triptasa, aspirina, inhibidores de la ciclooxigenasa (COX, por sus siglas en inglés), metotrexato, fármacos anti-TNF, anticuerpo anti CD20, inhibidores de PD4, inhibidores de p38, inhibidores de PDE4 y antihistaminas , entre otros. Los compuestos se pueden administrar por sí mismos en forma de profármacos o como composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto activo o profármaco.
Los compuestos activos de la invención típicamente inhiben la vía de .Syk y/o JAK/Stat. La actividad de un compuesto especificado como un inhibidor de una cinasa Syk se puede evaluar in vitro o in vivo. En algunas modalidades, la actividad de un compuesto especificado se puede someter a prueba en un ensayo celular.
"Trastorno de proliferación celular" se refiere a un trastorno caracterizado por la proliferación anómala de células. Un trastorno proliferativo no implica ninguna limitación con respecto a la velocidad del crecimiento celular, sino que simplemente indica la pérdida de los controles normales que afectan el crecimiento y la división celular. Por lo tanto, en algunas modalidades, las células de un trastorno proliferativo pueden tener las mismas velocidades de división celular que las células normales pero no responden a las señales que limitan dicho crecimiento. Dentro del ámbito del "trastorno proliferativo celular" se encuentra el neoplasia o tumor, que es un crecimiento anormal de tejido. Cáncer se refiere a cualquiera de las neoplasias malignas caracterizadas por la proliferación de células que tienen la capacidad de invadir el tejido circundante y/o hacer metástasis en nuevos sitios de colonización.
Generalmente, los trastornos de proliferación celular que se pueden tratar con los compuestos descritos en la presente se refieren a cualquier trastorno caracterizado por proliferación celular anómala. Estos incluyen varios tumores y cánceres, ya sea benignos o malignos, metastásicos o no metastásicos . Las propiedades especificas de los cánceres, tales como la invasión tisular o metástasis, se pueden dirigir usando los métodos descritos en la presente. Los trastornos de proliferación celular incluyen una variedad de cánceres, incluyendo, entre otros, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer gastrointestinal, cáncer de riñon, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, arcinoma de pulmones escamoso y adenocarcinoma .
En algunas modalidades, el trastorno de proliferación celular tratado es una neoplasia hematopoyética, que es un crecimiento anómalo de células del sistema hematopoyético . Las neoplasias malignas hematopoyéticas pueden originarse en células madre pluripotentes, células progenitoras multipotentes, células progenitoras comprometidas oligopotentes, células precursoras y células terminalmente diferenciadas implicadas en la hematopoyesis. Se cree que algunas neoplasias malignas hematológicas surgen de células madre hematopoyéticas que tienen la capacidad de autorrenovarse. Por ejemplo, las células capaces de desarrollar subtipos específicos de leucemia mieloide aguda (LMA) (Cynthia K. Hahn, Kenneth N. Ross, Rose M. Kakoza, Steven Karr, Jinyan Du, Shao-E Ong, Todd R. Golub, Kimberly Stegmaier, Syk is a new target for LMA differentiation, Blood, 2007, 110, Resumen 209) tras el trasplante muestran los marcadores de superficie celular de las células madre hematopoyéticas, lo que implica que las células madre hematopoyéticas son la fuente de las células leucémicas. Las células blásticas que no tienen un marcador celular característico de las células madre hematopoyéticas parecen ser incapaces de establecer tumores tras el trasplante (Blaire et ál., 1997, Blood 89:3104-3112). El origen de células madres de determinadas neoplasias malignas hematológicas también se respalda en la observación de que las anomalías cromosómicas específicas asociadas con tipos particulares de leucemia se pueden encontrar en células normales de linaje hematopoyético asi como también células blásticas leucémicas. Por ejemplo, la traslocación reciproca t ( 9q34 ; 22qll ) asociada con aproximadamente el 95 % de leucemia mielógena crónica parece estar presente en células del linaje mieloide, eritroide y linfoide, lo que sugiere que la anomalía cromosómica se origina en células madre hematopoyéticas . Un subgrupo de células en determinados tipos de LMC muestra el fenotipo de marcador celular de las células madre hematopoyéticas.
Aunque las neoplasias hematopoyéticas con frecuencia se originan a partir de células madre, células progenitoras comprometidas o células más terminalmente diferenciadas de un linaje de desarrollo, también pueden ser la fuente de algunas leucemias. Por ejemplo, la expresión forzada de la proteína de fusión Bcr/Abl (asociada con la leucemia mielógena crónica) en células progenitoras mieloides comunes o células progenitoras de granulocitos/macrófagos produce una afección tipo leucémica. Además, algunas anomalías cromosómicas asociadas con subtipos de leucemia no se encuentran en la población celular con un fenotipo de marcador de células madre hematopoyéticas, pero sí se encuentran en una población celular que muestra marcadores con un estado más diferenciado de la vía hematopoyética (Turhan et ál . , 1995, Blood 85:2154- 2161) . Por lo tanto, aunque que las células progenitores comprometidas y otras células diferenciadas pueden tener solo un potencial limitado para la división celular, las células leucémicas pueden haber adquirido la capacidad de crecer sin regulación, en algunos casos imitando las características de autorrenovación de las células madre hematopoyéticas (Passegue et ál., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2003, 100: 11842-9) .
En algunas modalidades, la neoplasia hematopoyética tratada es una neoplasia linfoide, donde las células anormales derivan de y/o muestran el fenotipo característico de células del linaje linfoide. Las neoplasias linfoides se pueden subdividir en neoplasias de linfocitos B, neoplasias de células T y NK, y linfoma de Hodgkin. Las neoplasias de linfocitos B se pueden subdividir adicionalmente en neoplasias de linfocitos B precursores y neoplasias de linfocitos B periféricos/maduros. Las neoplasias de linfocitos B de ejemplo son leucemia/linforna B-linfoblástico precursor (leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B precursores) mientras que las neoplasias de linfocitos B maduros/periféricos de ejemplo son leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma linfocítico pequeño, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma esplénico de zona marginal de linfocitos B, leucemia de células pilosas, mieloma/plasmacitoma de células plasmáticas, linfoma de linfocitos B extranodal de zona marginal de tipo MALT, linfoma de linfocitos B nodal de zona marginal, linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma mediastinico de linfocitos B grandes, linfoma primario efusivo y linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt. Las neoplasias de linfocitos T y células NK se subdividen adicionalmente en neoplasias de linfocitos T precursores y neoplasias de linfocitos T maduros (periféricos). La neoplasia de linfocitos T precursores de ejemplo es leucemia/linforna linfoblástica T precursora (leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T precursores), mientras que la neoplasia de linfocitos T (periféricos) maduros de ejemplo son leucemia prolinfocitica de linfocitos T, leucemia linfocitica granular de linfocitos T, leucemia de células NK agresivas, linfoma/leucemia de linfocitos T adultos (HTLV-1), linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal, linfoma de linfocitos T tipo enteropatia, linfoma hepatoesplénico de linfocitos T gamma y delta, linfoma subcutáneo de linfocitos T tipo paniculitis, Micosis fungoide/sindrome de Sézary, linfoma anaplásico de células grandes, células T/nulas, tipo cutáneo primario, linfoma de linfocitos T periféricos, no caracterizados de otra forma, linfoma de linfocitos T angioinmunoblástico, linfoma anaplásico de células grandes, células T/nulas, tipo sistémico primario. El tercer miembro de las neoplasias linfoides es el linfoma de Hodgkin, también denominado enfermedad de Hodgkin. El diagnóstico de ejemplo de esta clase que se puede tratar con los compuesto incluye, entre otros, linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico, y varias formas clásicas de la enfermedad de Hodgkin, miembros ejemplares que son linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular (grados 1 y 2) , linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos, linfoma de Hodgkin de celularidad mixta y linfoma de Hodgkin con agotamiento de linfocitos. En varias modalidades, cualquiera de las neoplasias linfoides que están asociadas a la actividad anómala de Syk se pueden tratar con los compuestos inhibidores de Syk.
En algunas modalidades, la neoplasia hematopoyética tratada es una neoplasia mieloide. Este grupo comprende una gran clase de trastornos de proliferación celular que implican o muestran el fenotipo característico de las células del linaje mieloide. Las neoplasias mieloides se pueden subdividir en enfermedades mieloproliferativas , enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, síndromes mielodisplásicos y leucemias mieloides agudas. Las enfermedades mieloproliferativas de ejemplo son leucemia mielógena crónica (por ejemplo, cromosoma Philadelphia positivo (t (9;22) (qq34;qll) ) , leucemia neutrofilica crónica, leucemia eosinofilica crónica/síndrome hipereosinofilico, mielofibrosis idiopática crónica, policitemia vera y trombocitopenia esencial. Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas de ejemplo son la leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielógena atipica y leucemia mielomonocítica juvenil. Los síndromes mielodisplásicos de ejemplo son anemia refractaria, con sideroblastos anillados y sin sideroblastos anillados, citopenia refractaria (síndrome mielodisplásico) con displasia de linajes múltiples, anemia refractaria (síndrome mielodisplásico) con exceso de blastos, síndrome del 5q y síndrome mielodisplásico. En varias modalidades, cualquiera de las neoplasias mieloides que están asociadas a la actividad anómala de Syk se pueden tratar con los compuestos inhibidores de Syk.
En algunas modalidades, los compuestos se pueden usar para tratar leucemias mieloides agudas (LMA) , que representan una gran clase de neoplasias mieloides que tiene su propia subdivisión de trastornos. Las subdivisiones incluyen, entre otras, LMA con translocaciones citogenéticas recurrentes, LMA con displasia de linajes múltiples y otras LMA no categorizadas de otra forma. Las LMA con translocaciones citogenéticas recurrentes incluyen, entre otras, LMA con t (8;21) (q22;q22) , AML1 (CBF-alfa) /ETO, leucemia promielocitica aguda (LMA con t (15; 17) (q22; qll-12) y variantes, PML/RAR-alfa) , LMA con eosinófilos anormales de médula ósea (inv(16) (pl3q22) o t (16; 16) (pl3;qll) , CBFb/MYHllX) y LMA con anomalías llq23 (MLL) . Los ejemplos de LMA con displasia de linajes múltiples son los que están asociados con síndromes mielodisplásicos previos o sin ellos. Otras leucemias mieloides agudas no clasificadas dentro de ningún grupo definible incluyen, LMA mínimamente diferenciada, LMA sin maduración, LMA con maduración, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia basofílica aguda, y panmielosis aguda con mielofibrosis .
Los métodos de la invención comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición descrita en la presente a un mamífero o a un animal no humano. Tal como se usa en la presente, "cantidad eficaz" de un compuesto o composición de la invención incluye aquellas cantidades que antagonizan o inhiben Syk. Una cantidad que antagoniza o inhibe Syk es detectable, por ejemplo, por cualquier ensayo capaz de determinar la actividad Syk, incluyendo el que se describe a continuación como un método de prueba ilustrativo. Las cantidades eficaces también pueden incluir esas cantidades que alivian síntomas de un trastorno asociado con Syk tratable mediante la inhibición de Syk. Por consiguiente, "antagonistas de Syk" o incluyen compuestos que interactúan con Syk y modulan, por ejemplo, inhiben o disminuyen la capacidad de un segundo compuesto, por ejemplo, otro ligando Syk, para interactuar con Syk. Los compuestos de unión a Syk son preferentemente antagonistas. El término "compuesto de unión a Syk" Y (por ejemplo, presenta la afinidad de unión al receptor) incluye aquellos compuestos que interactúan con Syk lo que resulta en la modulación de la actividad de Syk o JAK, respectivamente. Los compuestos de unión a Syk se pueden identificar usando un método in vivo o in vitro (por ejemplo, basado en células y no basado en células) . A continuación se proporciona una descripción de los métodos in vitro.
La cantidad de compuesto presente en los métodos y composiciones descritas en la presente deberla ser suficientes para causar una disminución detectable en la gravedad del trastorno, de la manera que se midió por cualquiera de los ensayos descritos en los ejemplos. La cantidad de modulador de Syk necesaria dependerá de la eficacia del modulador para el tipo de célula dado y la duración de tiempo necesario para tratar el trastorno. En determinadas modalidades, las composiciones de esta invención pueden comprender adicionalmente otro agente terapéutico. Cuando se usa un segundo agente, el segundo agente se puede administrar ya sea como una forma de dosificación separada o como parte de una forma de dosificación única con los compuestos de esta invención. Aunque uno o más compuestos de la invención se puede usar en una aplicación de monoterapia para tratar una enfermedad, trastorno o síntoma, también se puede usar en una terapia combinada, donde el uso de un compuesto o combinación novedoso (agente terapéutico) se combina con el uso de uno o más agentes terapéuticos diferentes para tratar el mismo tipo o diferentes tipos de trastornos, síntomas y enfermedades. La terapia combinada incluye la administración de dos o más agentes terapéuticos al mismo tiempo o consecutivamente. Los agentes se pueden administrar en cualquier orden. De manera alternativa, los múltiples agentes terapéuticos se pueden combinar en una composición única que se puede administrar al paciente. Por ejemplo, una única composición farmacéutica podría comprender el compuesto o sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de esta, de acuerdo con la fórmula I, otro agente terapéutico (por ejemplo, metotrexato) o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, se proporciona un método para usar uno o más de los compuestos proporcionados en la presente para tratar una variedad de trastornos, síntomas y enfermedades (por ejemplo, inflamatorias, autoinmuntarias, neurológicas, neurodegenerativas, oncológicas y cardiovasculares) . En determinados grupos de modalidades la enfermedad inflamatoria y la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en trasplante de órganos, osteoartritis, enfermedad de intestino irritable (IBD, por sus siglas inglés), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide (AR) , enfermedad de Crohn, diabetes tipo I, conjuntivitis, uveitis, vasculitis y psoriasis. En determinados grupos de modalidades la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en alergia, asma, artritis reumatoide, enfermedades mediadas por linfocitos B tales como linfoma no Hodgkin, síndrome antifosfolípidos , lupus, psoriasis, esclerosis múltiple y enfermedad renal terminal. En determinados grupos de modalidades, la enfermedad vascular se selecciona del grupo que consiste en púrpura trombocitopénica inmunitaria, anemia hemolitica y trombocitopenia inducida con heparina. En determinados grupos de modalidades, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide. En determinados grupos de modalidades la enfermedad de células falciformes se selecciona del grupo que consiste en anemia de células falciformes, enfermedad de hemoglobina C falciforme, talasemia beta plus falciforme y talasemia beta cero falciforme. En determinados grupos de modalidades, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en trasplante de órganos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , anemia hemolitica, púrpura trombocitopénica inmunitaria (ITP, por sus siglas en inglés), esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, diabetes tipo I, artritis reumatoide, lupus (incluyendo lupus eristematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés) , vasculitis, nefritis glomerular (NG) , enfermedad ampollosa autoinmuntaria, dermatitis atópica (eczema) , aterosclerosis , neutropenia autoinmuntaria y psoriasis. En determinados grupos de modalidades, el trastorno proliferativo celular es leucemia, linfoma trastornos mieloproliferativos, neoplasias malignas hematológicas y mielofibrosis idiopática crónica. En determinados grupos de modalidades el trastorno es leucemia mieloide aguda (LMA) , leucemia linfocitica crónica (LLC) , leucemia linfoblástica aguda (LLA) o linfoma no-Hodgkin.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y/o composiciones neutrales pueden formularse junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable y la composición resultante se puede administrar in vivo a mamíferos, tales como hombres, mujeres y animales, para tratar una variedad de trastornos, síntomas y enfermedades. Además, los compuestos de la invención se pueden usar para preparar un medicamento que sea útil para tratar una variedad de trastornos, síntomas y enfermedades .
Todos los compuestos de la presente invención son fuertes inhibidores de cinasas Syk, presentando IC50 en el ensayo respectivo en el intervalo de menos de 5 µ?, y la mayoría están en el intervalo nanomolar, y muchos en el sub-nanomolar . f. Kits Aun otro aspecto de esta invención es proporcionar un kit que comprende recipientes separados en un único paquete, donde los compuestos farmacéuticos de la invención, composiciones y/o sales de este se usan en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables para tratar estados, trastornos, síntomas y enfermedades donde Syk juega un papel importante .
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar la invención, pero no para limitarla.
Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparación de estos compuestos generalmente están disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos establecido en las referencias como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds , Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 2005, Volumes 1-65.
Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reacción sintética se pueden aislar y purificar si se desea, usando técnicas convencionales incluyendo, a modo no taxativo, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se indique lo contrario, las reacciones descritas en la presente preferentemente se llevan a cabo en una atmósfera inerte a presión atmosférica con un intervalo de temperatura de reacción desde alrededor de -78 °C a alrededor de 150 °C, más preferentemente de alrededor de 0 °C a alrededor de 125 °C, y aun más preferentemente y convenientemente a alrededor de temperatura ambiente, por ejemplo, alrededor de 20 °C a alrededor de 75 °C.
Refiriéndose a los ejemplos que siguen, los compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, que son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos y/o intermedios se pueden caracterizar por cromatografía liquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) usando un sistema de cromatografía Waters Alliance con un Módulo de Separación 2695 (Milford, Mass.). Las columnas analíticas pueden ser Columnas C-18 SpeedROD RP-18E de Mercl KGaA (Darmstadt, Alemania) . De manera alternativa, la caracterización se puede realizar usando un sistema de Waters Unity (UPLC) con columnas Waters Acquity UPLC BEH C-18 de 2,1 mm x 15 mm. Se puede usar un gradiente de elución, comenzando típicamente con acetonitrilo al 5 %/ agua al 95 % y avanzando con acetonitrilo al 95 % por un período de 5 minutos para el sistema Alliance y 1 minuto para el sistema Acquity. Todos los solventes pueden contener ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 %. Los compuestos se pueden detectar con absorción luz ultravioleta (UV) a 220 nm o 254 nm. Los solventes HPLC pueden ser de EMD Chemicals, Inc. (Gibbstown, NJ) . En algunas instancias, la pureza se puede evaluar por cromatografía de capa fina (TLC) usando placas de gel de sílice con vidrio, como por ejemplo, placas de gel de sílice 60 de EMD de 2,5cm x 7,5cm. Los resultados de TLC se pueden detectar rápidamente de manera visual con luz ultravioleta, o usando técnicas de teñido variadas y de vapor de yodo bien conocidas.
El análisis de espectrometría de masas se puede realizar en uno de dos instrumentos de LCMS Agilent serie 1100 con acetonitrilo/agua como la fase móvil. Un sistema puede usar TFA como el modificador y medir en modo de ión positivo [medido como MH+, (M+l) o (M+H)+] y el otro puede usar ácido fórmico o acetato de amonio y medir en modos de iones positivos [medido como H+, (M+l) o (M+H) +] y negativos [medido como M-, (M-l) o (M-H) ~] .
El análisis de resonancia magnética nuclear (NMR) se puede realizar en algunos de los compuestos con un Varían de 400 MHz NMR (Palo Alto, Calif.). La referencia espectral puede ser TMS o el cambio químico conocido del solvente.
La pureza de algunos compuestos de la invención se puede evaluar mediante un análisis elemental (Robertson Microlit, Madison, NJ. ) .
Los puntos de fusión se pueden determinar en un aparato de Dispositivos de Laboratorio Mel-Temp (Holliston, Mass.).
Las separaciones preparativas se pueden llevar a cabo de la manera que sea necesario, usando un sistema de cromatografía Sql6x o SglOOc y las columnas de gel de sílice preempacadas todo adquirido en Teledyne Isco, (Lincoln, NE) . De manera alternativa, los compuestos e intermedios se pueden purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando un material de envasado de gel de sílice (230-400 mesh) , o mediante HPLC usando una columna de fase inversa C-18. Los solventes típicos utilizados por sistemas Isco y cromatografía en columna ultrarrápida pueden ser diclorometano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, hidroxiamina acuosa y trietilamina . Los solventes típicos usados en la HPLC de fase inversa pueden ser concentraciones variadas de agua y acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %.
Métodos generales: Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden realizar diversas modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos y se le sugerirá al experto en la técnica que las realice haciéndose referencia a la descripción contenida en esta solicitud.
Ejemplo 1. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Esquema, 1 Se agitó una solución de 3, 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (348 mg, 2,00 mmol) , clorhidrato de D-leucinamida (333 mg, 2,00 mmol) y DIEA (1,00 mL, 5,75 mmol) en NMP (8 mL) a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (R)-2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida como un aceite (535 mg) .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (70 mg, 0,261 mmol), 3-aminoquinolina (60 mg, 0,416 mmol), K2CQ3 (60 mg, 0,434 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 100 °C durante 20 h. Se agregó agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío para proporcionar (R)-2-( 5-ciano-6- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2 -ilamino) -4-metilpentanamida como un residuo bruto (131 mg) .
Se disolvió (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida en bruto (131 mg) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (30 mg) . S 394,4 (M+H) ; UV 201,1, 247,4, 297,8, 352,3 nm; t 0, 76 min .
Ejemplo 2. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de clorhidrato de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (80 mg, 0,299 mmol) , 6-aminoquinolina (60 mg, 0,416 mmol) , K2C03 (65 mg, 0,471 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 100 °C durante 20 h. Se agregó agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida como un residuo bruto (151 mg) .
Se disolvió (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida en bruto (151 mg) en EtOH (2 mL) y D SO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (21 mg) . MS 394,2 (M+H) ; UV 201, 1, 265, 8, 297,2, 358,5 nm; t 0,451 min.
Ejemplo 3. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- ( 1-metil-lH-indol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (80 mg, 0,299 mmol) , 4-amino-N-metil-indol (62 mg, 0,424 mmol), K2C03 (65 mg, 0,471 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(0Ac)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 100 °C durante 20 h. Se agregó agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (R) -2-(5-ciano-6- ( (l-metil-lH-indol-4-ilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida como un residuo bruto (151 mg) .
Se disolvió (R) -2- (5-ciano-6- (l-metil-lH-indol-4-ilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida en bruto (151 mg) en EtOH (2 mL) y D SO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (9 mg) . S 396,4 ( +H) ; UV 202,2, 273,1, 324,8 nm; t 0,613 min.
Ejemplo 4. (R) -5- ( l-amino-l-oxopropan-2-ilamíno) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
Se agitó una solución de 3 , 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (150 mg, 0,862 mmol) , clorhidrato de D-alaninamida (107 mg, 0,858 mmol) y DIEA (0,400 mL, 2,30 mmol) en MP (4 mL) a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (R) -2-( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) propanamida como un aceite (194 mg) .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) propanamida (97 mg, 0,430 mmol) , 6-aminoquinolina (62 mg, 0, 430 mmol), K2C03 (100 mg, 0, 724 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) propanamida (15 mg) . Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) propanamida (15 mg, 0,045 mmol) en EtOH (1 mL) y D SO (0,5 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (0,5 mL) y H202 acuoso (50 %, 0,5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (14 mg) . MS 352, 58 ( +H) ; UV 202,9, 265,2, 297,2, 357,9 nm; t 0,335 min.
Ejemplo 5. (R) -5- ( l-amino-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) propanamida (97 mg, 0,430 mmol) , 3-aminoquinolina (62 mg, 0, 430 mmol) , K2C03 (100 mg, 0, 724 mmol) , BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R) -2- (5-ciano-6- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-ilamino) propanamida (74 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-ilamino) propanamida (74 mg, 0,222 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (63 mg) . MS 352,3 (M+H) ; UV 206,6, 223,0, 245,6, 295,3, 351,1 nm; t 0,360 min.
Ejemplo 6. -amino-4, 4, 4-tri luoro-l-oxobutan ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
Se agitó una solución de 3, 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (50 mg, 0,287 mmol) , clorhidrato de 2-amino-4, 4, 4-trifluorobutanamida (50 mg, 0,259 mmol) y DIEA (0,150 mL, 0,862 mmol) en NMP (1 mL) a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar 2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2 -ilamino) -4,4,4-trifluorobutanamida (67 mg) .
Una mezcla de 2- (6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -4 , 4 , 4-trifluorobutanamida (67 mg, 0,228 mmol), 6-aminoquinolina (48 mg, 0,333 mmol), K2C03 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (25 mg, 0, 040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 2- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -4,4,4-trifluorobutanamida (5 mg) .
Se disolvió el compuesto 2- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -4 , 4 , 4-trifluorobutanamida (5 mg, 0,012 mmol) en EtOH (1 mL) y DMSO (0,5 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (0,5 mL) y H202 acuoso (50 %, 0,5 itL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (4 mg) . S 420,3 (M+H) ; UV 204,7, 263,3, 297,7 nm; t 0,417 min.
Ejemplo 7. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Se agitó una solución de 3, 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (158 mg, 0,908 mmol) , clorhidrato de (R)-2-amino-3-ciclopropilpropanamida (150 mg, 0,911 mmol) y DIEA (0, 400 mL, 2,30 mmol) en NMP (5 mL) a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se concentró al vacio para proporcionar (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida (240 mg) .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida (78 mg, 0,293 mmol), 3-aminoquinolina (60 mg, 0,416 mmol), K2C03 (70 mg, 0,507 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 rtiL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R)-2-(5-ciano-6- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida (48 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida (48 mg, 0,128 mmol) en EtOH (2 niL) y DMSO (1 rtiL) , se agregaron NaOH 1N ac. (l,0 mL) y H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (35 mg) . MS 392, 3 (M+H) ; UV 202, 9, 223,0, 246,8, 296,0, 351,7 nm; t 0,437 min.
Ejemplo 8. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida (80 mg, 0,301 mmol), 6- aminoquinolina (60 mg, 0,416 mmol) , K2CO3 (65 mg, 0,471 mmol) , BINAP (25 mg, 0, 040 itimol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0, 044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. Se agregó agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (R) -2- (5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida en bruto (130 mg) .
Se disolvió (R) -2- (5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida en bruto (130 mg) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (35 mg) . MS 392,2 (M+H) ; UV 203, 6, 266, 4, 299, 0, 358, 5 nm; t 0,406 min.
Ejemplo 9. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (tieno [2 , 3-b] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) - 3-ciclopropilpropanamida (78 mg, 0,293 mmol), tieno[2,3-b] piridin-3-amina (60 mg, 0, 400 mmol) , K2C03 (70 mg, 0,507 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(0Ac)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R)-2-(5-ciano-6- (tieno [2, 3-b] piridin-3-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida (33 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- (5-ciano-6- (tieno [2, 3-b] piridin-3-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida (33 mg, 0,087 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (34 mg) . MS 398,2 (M+H) ; UV 203,6, 224,8, 262,1, 294,1, 357,3 nm; t 0,532 min.
Ejemplo 10. 3- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il ) fenilamino) -5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) pirazina-2-carboxamida .
Esquema 2 Se agitó una solución de 3, 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (100 mg, 0,574 mmol) , (lS,2R)-2-aminociclohexilcarbamato de tere-butilo (123 mg, 0,574 mmol) y DIEA (0,150 mL, 0, 862 mmol) en NMP (3 mL) a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregó HOAc (0,3 mL) . Luego, se agregó agua para inducir la precipitación. Se recolectó el precipitado, se secó al vacio para proporcionar ( 1S, 2R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (165 mg) .
Una mezcla ( 1S, 2R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino ) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (80 mg, 0,227 mmol), 3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) anilina (50 mg, 0,312 mmol), K2C03 (60 mg, 0,434 mmol), BINAP (20 mg, 0,032 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 100 °C durante 20 h. Se agregó agua y EtOAc. Se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc nuevamente. Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2S04, se concentraron al vacio para proporcionar ( 1S, 2R) -2- ( 6- ( 3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenilamino) -5-cianopirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo en bruto (170 mg) .
Se disolvió (1S, 2R) -2- (6- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenilamino) -5-cianopirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo en bruto (170 mg) en TFA (4 mL) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 3- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenilamino) -5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) pirazina-2-carbonitrilo (28 mg) .
Se disolvió el compuesto 3- ( 3- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il) fenilamino) -5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) pirazina-2-carbonitrilo (28 mg) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (26 mg) . MS 394, 4 (M+H) ; UV 201,7, 262,8, 304,6, 359,2 nm; t 0,520 min.
Ejemplo 11. 5- (( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 1-metil-lH-indol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla ( 1S, 2R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,227 m ol) , l-metil-lH-indol-4-amina (50 mg, 0,342 mmol) , K2C03 (65 mg, 0,471 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(0Ac)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 100 °C durante 20 h. Se agregó agua y EtOAc. Se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc nuevamente. Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2S04, se concentraron al vacio para proporcionar (lS,2R)-2- ( 5-ciano-6- (1-metil-lH-indol-4 -ilamino) pirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de terc-butilo en bruto (153 mg) .
Se disolvió (1S, 2R) -2- (5-ciano-6- (1-metil-lH-indol-4ilamino) pirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de terc-butilo en bruto (153 mg) en TFA (4 mL) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- ( l-metil-lH-indol-4- ilamino) pirazina-2-carbonitrilo (18 mg) .
Se disolvió el compuesto 5- ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (l-metil-lH-indol-4-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo (18 mg) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (9 mg) . MS 380, 5 (M+H) ; UV 221,2, 273,8, 322,5 nm; t 0,518 min.
Ejemplo 12. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3-(pirimidin-2-il ) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla ( 1S, 2R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (100 mg, 0,284 mmol) , 3- (pirimidin-2-il) anilina (100 mg, 0,584 mmol) , K2C03 (118 mg, 0, 855 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0, 066 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. Se agregó agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre a2S04, se concentró al vacío para proporcionar (1S, 2R) -2- (5-ciano-6- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de terc-butilo en bruto.
Se disolvió ( 1S, 2R) -2- ( 5-ciano-6- ( 3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de terc-butilo en bruto en TFA (3 mL) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5- ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3-pirimidin-2-il) fenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (60 mg) .
Se disolvió el compuesto 5- ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (60 mg) en EtOH (2 mL) y D SO (1 mL), se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (47 mg) . MS 405,3 (M+H); UV 202,9, 254,8, 304,6 nm; t 0,471 min.
Ejemplo 13. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (4-carbamoilfenilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla ( 1S, 2R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (90 mg, 0,256 mmol), 4-aminobenzonitrilo (42 mg, 0,355 mmol) , K2C03 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. Se agregó agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (1S,2R) -2- (5-cyano-6- (4-cianofenilamino) pirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo en bruto (166 mg) .
Se disolvió ( 1S, 2R) -2- ( 5-ciano-6- ( 4-cianofenilamino) pirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo en bruto (166 mg) en TFA (5 mL) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (4-cianofenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (40 mg) .
Se disolvió el compuesto 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 4 -cianofenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (40 mg) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (41 mg) . MS 370,2 (M+H) ; UV 204,2, 269,5, 320,0 nm; t 0,375 min.
Ejemplo 14. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida Se agitó una solución de 3, 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (102 mg, 0,586 mmol) , diclorhidrato de (1R,2R)-3, 3-difluorociclohexano-1, 2-diamina (132 mg, 0,591 mmol) y DIEA (0, 400 mL, 2,30 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío para proporcionar 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (153 mg) .
Una mezcla de 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (97 mg, 0,241 mmol) , 6-aminoquinolina (50 mg, 0,347 mmol) , K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(0Ac)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. Se agregó agua para inducir la precipitación. El precipitado se recolectó, se secó al vacío para proporcionar 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo como un sólido.
Se disolvió el sólido 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo en EtOH (4 mL) y DMSO (2 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (26 mg) . S 414,2 (M+H) ; UV 200, 0, 263,4, 296,0, 356,1 nm; t 0,335 min.
Ejemplo 15. 3- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il ) fenilamino) -5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) pirazina-2- carboxamida Una mezcla de 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (76 mg, 0,264 mmol) , 3- ( 2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il ) anilina (60 mg, 0,375 mmol), K2C03 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0, 044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 3- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-í1 ) fenilamino) -5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) pirazina-2-carbonitrilo (41 mg) .
Se disolvió el compuesto 3- ( 3- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il) fenilamino) -5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) pirazina-2-carbonitrilo (41 mg) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (50 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (38 mg) . MS 430,3 (M+H) ; UV 202,3, 262,1, 299,7, 358,5 nm; t 0, 488 rain.
Ejemplo 16. 5- ( (1R,2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (76 mg, 0,264 mmol) , 3- (pirimidin-2-il ) anilina (64 mg, 0,375 mmol), K2C03 (90 mg, 0,652 mmol), BINAP (30 mg, 0, 048 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (58 mg) .
Se disolvió el 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (58 mg, 0,131 mmol) en EtOH (2 rtL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (43 mg) . MS 441,2 (M+H) ; UV 201,1, 249,3, 301,5 nm; t 0,462 min.
Ejemplo 17. 5- ( (1R,2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (fenilamino) pirazina-2-carboxamida.
Una mezcla de 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (74 mg, 0,257 mmol) , anilina (0,040 mg, 0,439 mmol) , K2C03 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5-((lR,2R)-2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (fenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (47 mg) .
Se disolvió el 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3 , 3- difluorociclohexilamino) -3- ( fenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (47 mg, 0,136 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (31 mg) . MS 363,3 (M+H) ; UV 203,6, 248,7, 301,5 nra; t 0,477 min.
Ejemplo 18. 5- ( (1R,2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (4- (isoxazol-5-il) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (74 mg, 0,257 mmol), 4- ( isoxazol-5-il ) anilina (60 mg, 0,375 mmol), K2C03 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) - 3- ( 4- ( isoxazol-5-il) fenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (4 mg) .
Se disolvió el 5- ( (1R,2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (4- (isoxazol-5-il) fenilamino) irazina-2-carbonitrilo (4 mg, 0,010 mmol) en EtOH (1 mL) y DMSO (0,5 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (0,50 mL) y H202 acuoso (30 %, 0,50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Luego se agregó HOAc (0,25 mL) . La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (3 mg) . MS 430,4 (M+H) ; UV 202,3, 234,0, 274,4, 331,8 nm; t 0,483 min .
Ejemplo 19. 5- ( (1R,2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 4 -carbamoilfenilamino) pirazina-2-carboxamida.
Una mezcla de 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (74 mg, 0,257 mmol), 4-cianoanilina (40 mg, 0,339 mmol), K2C03 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5-((lR,2R)-2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (4-cianofenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (36 mg) .
Se disolvió el 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 4-cianofenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (36 mg, 0,100 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (40 mg) . MS 406,0 (M+H) ; UV 204,2, 267,1, 320,0 nm; t 0,365 min.
Ejemplo 20. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (4-carbamoilfenilamino) irazina-2-carboxamida .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (75 mg, 0,280 mmol), 4-cianoanilina (40 mg, 0, 339 mmol), K2C03 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R) -2- ( 5-ciano-6- ( 4-cianofenilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (57 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 5-ciano-6- ( 4-cianofenilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (57 mg, 0,163 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (46 mg) . MS 386, 4 (M+H) ; UV 206, 0, 269,5, 325,6 nm; t 0,475 min.
Ejemplo 21. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (4- ( isoxazol-5-il ) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (68 mg, 0,254 mmol), 4- (isoxazol-5-il)anilina (60 mg, 0,375 mmol), K2C03 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R) -2- ( 5-ciano-6- ( -isoxazol-5-il ) fenilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (5 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- (5-ciano-6- (4- (isoxazol-5-il) fenilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (5 mg, 0,012 mmol) en EtOH (1 mL) y D SO (0,5 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (0,50 mL) y H202 acuoso (30 %, 0,50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,2 mL) . La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (3 mg) . MS 410,3 (M+H) ; UV 202,3, 235,2, 276,9, 331,2 nm; t 0,627 min.
Ejemplo 22. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (3>-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (75 mg, 0,280 mmol), clorhidrato de 3- metilisotiazol-5-amina (50 mg, 0, 332 mmol) , K2CC>3 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (3 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R)-2-(5-ciano-6- ( 3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (17 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 5-ciano-6- ( 3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (17 mg, 0, 049 mmol) en EtOH (1 mL) y DMSO (0,5 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (0,50 mL) H202 acuoso (30 %, 0,50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (7 mg) . MS 364,3 (M+H) ; UV 210,2, 275,0, 323,7 nm; t 0,458 min.
Ejemplo 23. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3- difluorociclohexilamino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (74 mg, 0,257 mmol) , clorhidrato de 3-metilisotiazol-5-amina (50 mg, 0, 332 mmol) , K2C03 (100 mg, 0,724 mmol) , BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 5 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo (80 mg) .
Se disolvió el 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo (80 mg, 0,219 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (l,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (44 mg) . S 384,2 (M+H) ; UV 209,0, 270,7, 321,3 nm; t 0,362 min.
Ejemplo 24. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- ( -metoxifenilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (74 mg, 0,257 mmol) , p-anisidina (42 mg, 0,341 mmol) , K2C03 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5-((lR,2R)-2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (4-metoxifenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (43 mg) .
Se disolvió el 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 4 -metoxifenilamino) irazina-2-carbonitrilo (43 mg, 0,115 mmol) en EtOH (2 mL) y D SO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (32 mg) . MS 393,3 (M+H) ; UV 206,0, 251,1, 297,8 nm t 0,471 min.
Ejemplo 25. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroguinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida (74 mg, 0,257 mmol) , 6-amino-3, 4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona (50 mg, 0,308 mmol), K2C03 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0, 066 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo (45 mg) .
Se disolvió el 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin- 6-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo (45 mg, 0,108 mmol) en EtOH (2 mL) y D SO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N (1,0 mL) y 202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (24 mg) . MS 432,3 (M+H) ; UV 209,6, 308,9 nm; t 0,422 min.
Ejemplo 26. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (4- (piridin-4-il) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
A una mezcla de ácido 4-piridilborónico (500 mg, 4,06 mmol), l-yodo-4-nitrobenzeno (1,01 g, 4,06 mmol) y Pd(Ph3P)2C12 (140 mg, 0,199 mmol) en dioxano (15 mL) , se le agregó una solución de Na2CC>3 (1,00 g, 9,43 mmol) en H20 (10 mL) . La mezcla se agitó a 100 °C durante 20 h. Se agregaron agua y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con NaHCC>3 al 5 %, se secó en Na2S04, y se concentró al vacio. El residuo se purificó con columna de gel de sílice en ISCO, eluyó con EtOAc al 20-100 % en hexanos para proporcionar 4- (4-nitrofenil) piridina como un sólido (342 mg) .
Se hidrogenó una mezcla de 4- (4-nitrofenil) piridina (274 mg, 1,37 mmol) y Pd-C (10 %, 80 mg) en MeOH (10 mL) a presión de balón de H2 durante 20 h. La mezcla luego se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4- (piridin-4-il) anilina como un sólido (211 mg) .
Una mezcla de 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3- difluorociclohexilamino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (74 mg, 0,257 mmol) , 4- (piridin-4-il) anilina (60 mg, 0,352 mmol) , K2C03 (100 mg, 0, 724 mmol) , BINAP (25 mg, 0, 040 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (4 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (4- (pirimidin-4-il ) fenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (41 mg) .
Se disolvió el 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (4- (pirimidin-4-il) fenilamino) pirazina-2-carbonitrilo (41 mg, 0,097 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (32 mg) . MS 440, 3 (M+H) ; UV 201,7, 242, 5, 278, 7 nm; t 0,384 min.
Ejemplo 27. (R) -3- (4- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenilamino) - 5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Se agitó una solución de 3, 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (628 mg, 3,60 mmol) , clorhidrato de 2- (R) -amino-butanamida (500 mg, 3,60 mmol) y DIEA (1,60 mL, 9,20 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) butanamida (843 mg) como un semisólido.
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) butanamida (70 mg, 0,292 mmol), 4- ( 1, 3, 4-oxadiazol-2-il) anilina (60 mg, 0,372 mmol), K2C03 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R) -2- ( 6- ( 4- ( 1, 3 , -oxadiazol-2-il) fenilamino) -5-cianopirazin-2-ilamino) butanamida (57 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 6- ( 4- ( 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenilamino) -5-cianopirazin-2-ilamino) butanamida (57 mg, 0,156 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,5 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (3 mg) . MS 383,3 (M+H) ; UV 204,7, 275,5, 329, 8 nm; t 0,449 min.
Ejemplo 28. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 4-(piridin-4-il) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) butanamida (80 mg, 0,334 mmol) , 4- (piridin-4-il) anilina (56 mg, 0,329 mmol), K2C03 (110 mg, 0,797 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (3 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R) -2- ( 5-ciano-6- (4- (piridin-4-il ) fenilamino) pirazin-2-ilamino) butanamida (57 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 5-ciano-6- ( 4- (piridin-4-il) fenilamino) pirazin-2-ilamino) butanamida (57 mg, 0,152 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 itiL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (31 mg) . MS 392,3 (M+H) ; UV 204,2, 244,4, 281,2, 360,0 nm; t 0,404 min.
Ejemplo 29. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 4- (piridin-3-il ) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
A una mezcla de ácido 3-piridilborónico (500 mg, 4,06 mmol), l-yodo-4-nitrobenzeno (1,01 g, 4,06 mmol) y Pd(Ph3P)2C12 (140 mg, 0,199 mmol) en dioxano (15 mL) , se le agregó una solución de a2C03 (1, 00 g, 9,43 mmol) en H20 (10 mL) . La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. Se agregaron agua y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con aHC03 al 5 %, se secó en Na2S04, y se concentró al vacio. El residuo se purificó con columna de gel de sílice en ISCO, eluyó con EtOAc al 20-100 % en hexanos para proporcionar 3- (4-nitrofenil) piridina como un sólido (487 mg) .
Se hidrogenó una mezcla de 3- (4-nitrofenil) piridina (487 mg, 2,43 mmol) y Pd-C (10 %, 80 mg) en MeOH (25 mL) y EtOAc (5 mL) a presión de balón de H2 durante 5 h. La mezcla luego se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4- (piridin-3-il) anilina como un sólido (403 mg) .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) butanamida (100 mg, 0,417 mmol), 4- (piridin-3-il)anilina (77 mg, 0,452 mmol), K2C03 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (3 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R) -2- ( 5-ciano-6- ( 4- (piridin-3-il ) fenilamino) pirazin-2-ilamino) butanamida (90 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 5-ciano-6- ( 4- (piridin-3-il) fenilamino) pirazin-2-ilamino) butanamida (90 mg, 0,241 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacío. Se le agregó al residuo CH3CN (6 mL) y H20 (8 mL) para inducir la precipitación. El precipitado se recogió por filtración, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (40 mg) . El filtrado se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo adicional (11 mg) . MS 392, 3 (M+H) ; UV 202,3, 235,8, 274,4, 336,1 nm; t 0,404 min.
Ejemplo 30. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) butanamida (80 mg, 0,334 mntol) , 6-amino-3,4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (60 mg, 0,370 mmol) , K2C03 (100 mg, 0,724 mmol), BINAP (25 mg, 0, 040 mmol) y Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R)-2-(5-ciano-6- (2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-ilamino ) pirazin-2-ilamino) butanamida (72 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- (5-ciano-6- (2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) butanamida (72 mg, 0,197 mmol) en EtOH (2 mL) y D SO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N acuoso (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (48 mg) . MS 384,3 (M+H) ; UV 207,8, 308,9 nm; t 0,465 min.
Ejemplo 31. (R) -5- ( l-amino-l-oxo-3-fenilpropan-2-ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
Se agitó una solución de 3 , 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (86 mg, 0,494 mmol) , D-fenilalaninamida (81 mg, 0, 494 mmol) y DIEA (0,130 mL, 0,747 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con HC1 1N, luego con NaHC03 al 5 %, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -3-fenilpropanamida (128 mg) como un aceite.
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -3-fenilpropanamida (128 mg, 0,424 mmol), 6-aminoquinolina (80 mg, 0, 555 mmol), K2C03 (100 mg, 0, 724 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (3 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3-fenilpropanamida (21 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- (5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3-fenilpropanamida (21 mg, 0,051 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N ac. (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (17 mg) . MS 428,3 (M+H) ; UV 204,7, 265,7, 297,7 nm; t 0,465 min.
Ejemplo 32. (R) -5- (l-amino-l-oxo-3- (tiofen-2-il) propan-2-ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
Se agitó una solución de Boc-ß (2-tienil) -D-alanina (504 mg, 1,86 mmol), hidrato de HOBt (340 mg, 2,22 mmol) y EDC (460 mg, 2,39 mmol) en DMF (8 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó NH40H concentrado (0, 800 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 al 5 %, se secó sobre Na2SC , se concentró al vacio para proporcionar l-amino-l-oxo-3- (tiofen-2-il) propan-2-ilcarbamato de (R) -tere-butilo como un sólido (448 mg) .
El l-amino-l-oxo-3- (tiofen-2-il ) propan-2-ilcarbamato de (R) -tere-butilo sólido (448 mg) se disolvió en dioxano (4 mL) , se le agregó HC1 6N acuoso (5 mL) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se concentró al vacio para proporcionar clorhidrato de (R) -2-amino-3- ( tiofen- 2-il ) propanamida como un sólido (337 mg) .
Se agitó una solución de 3, 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (137 mg, 0,787 mmol) , clorhidrato de (R)-2-amino-3- (tiofen-2-il) propanamida (163 mg, 0,789 mmol) y DIEA (0, 350 mL, 2,01 mmol) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con HC1 1N, luego con NaHC03 al 5 %, se secó sobre Na2S0 , se concentró al vacio para proporcionar (R)-2- ( 6-cloro-5-cioanopirazin-2-ilamino) -3- (tiofen-2-il) propanamida (185 mg) .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) - 3- (tiofen-2-il) propanamida (92 mg, 0,299 mmol), 6-aminoquinolina (60 mg, 0,416 mmol), K2C03 (80 mg, 0,579 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 6 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R) -2- ( 5-ciano-6-(quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3- (tiofen-2-il) propanamida (40 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3- (tiofen-2-il ) propanamida (40 mg, 0,096 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregaron NaOH acuoso (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (11 mg) . MS 434, 3 (M+H) ; UV 204,2, 265,8, 298,4, 357,9 nm; t 0,453 min.
Ejemplo 33. (R) -5- (2-amino-2-oxo-l-feniletilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
Se agitó una solución de Boc-D-fenilglicina (500 mg, 99 mmol), hidrato de HOBt (370 mg, 2,41 mmol) y EDC (500 , 2,60 mmol) en DMF (8 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó NH40H concentrado (1,00 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 al 5 %, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar 2-amino-2-oxo-l-feniletilcarbamato de (R) -tere-butilo como un sólido (446 mg) .
El 2-amino-2-oxo-l-feniletilcarbamato de (R) -tere-butilo sólido (446 mg) se disolvió en dioxano (5 mL) , se le agregó HCl 6N acuoso (8 mL) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 20 h, la mezcla se concentró al vacio para proporcionar clorhidrato de (R) -2-amino-2-fenilacetamida como un sólido (329 mg) .
Se agitó una solución de 3, 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (150 mg, 0,862 mmol) , clorhidrato de (R)-2-amino-2-fenilacetamida (160 mg, 0,858 mmol) y DIEA (0,400 mL, 2,30 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente durante 6 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con HCl 1N, luego con NaHC03 al 5 %, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (R)-2-(6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -2-fenilacetamida (245 mg) .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -2-fenilacetamida (81 mg, 0,281 mmol), 6-aminoquinolina (60 mg, 0,416 mmol), K2C03 (100 mg, 0, 724 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -2-fenilacetamida (15 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) -2-fenilacetamida (15 mg, 0,037 mmol) en EtOH (2 mL) y DIVISO (1 mL) , se agregaron NaOH 1N acuoso (1,0 mL) y H202 acuoso (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (9 mg) . S 414,3 (M+H) ; UV 201,1, 265,8, 297,2, 358,5 nm; t 0,445 min.
Ejemplo 34. 5- ( 1-carbamoilciclobutilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
Se agitó una solución de 3 , 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (100 mg, 0,574 mmol), clorhidrato de 1-aminociclobutancarboxamida (108 mg, 0,717 mmol) y DIEA (0,350 mL, 2,01 mmol) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente durante 70 h. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con HC1 1N, luego con NaHCC>3 al 5 %, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 1- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) ciclobutancarboxamida (22 mg) .
Una mezcla de 1- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) ciclobutancarboxamida (22 mg, 0,087 mmol) , 6-aminoquinolina (30 mg, 0,208 mmol), K2CO3 (90 mg, 0,652 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 5 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 1- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) ciclobutancarboxamida (10 mg) .
Se disolvió el compuesto 1- ( 5-ciano-6- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-ilamino) ciclobutancarboxamida (10 mg, 0,028 mmol) en EtOH (1 mL) y DMSO (0,5 mL) , se agregaron NaOH 1N acuoso (0,50 mL) y H202 acuoso (30 %, 0,50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (7 mg) . MS 378,2 (M+H) ; UV 204,8, 267,7, 297,8, 358,5 nm; t 0,423 min.
Ejemplo 35. Preparación de 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el esquema de síntesis ilustrado a continuación: A la solución de 3 , 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (2,00 g, 11,5 mmol) en 30 mL de NMP se le agregaron (lS,2R)-2-aminociclohexilcarbamato de tere-butilo (2,71 g, 12,6 mmol) y DIEA (4,07 mL, 13,8 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A esta se le vertieron 300 mL de agua. Luego de agitar vigorosamente durante 2 h, el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío durante la noche para proporcionar ( 1S, 2R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo en rendimiento cuantitativo.
Se disolvió ( 1S, 2R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (300 mg) en 20 mL de metanol y 10 mL de DMSO. A este se agregó polvo de K2C03 (300 mg) y luego 3 itiL de H202 (solución al 50 %) . La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. A esta se le vertieron 200 mL de EtOAc. La mezcla se lavó luego con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se concentró al vacio y se bombeó hasta sequedad para proporcionar (1S, 2R) -2- (5-carbamoil-6-cloropirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato en rendimiento cuantitativo.
Se disolvió (1S, 2R) -2- (5-carbamoil-6-cloropirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de terc-butilo (60 mg, 0,16 mmol) en 3 mL de N P. A este se le agregó 4-aminoterahidropirano (100 mg, 0,96 mmol) y DIEA (55 \i , 0,32 mmol) . La mezcla se agitó a 100°C durante la noche en un tubo sellado. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de NH4C1 saturado, se secó sobre MgS0 , se concentró al vacio para proporcionar (1S, 2R) -2- (5-carbamoil-6- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de terc-butilo en bruto. Se trató con 1:1 DC y TFA a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se concentró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del titulo como una sal de HC1 (57 mg) . MS encontrada para C16H26N602 como (M+H)+ 335, 5. UV: ?=282 nm.
Ejemplo 36. Preparación de 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino ) -3- (ciclopentilamino) pirazin-2- carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 35. MS encontrada para C16H26N60 como (M+H)+ 319,5. UV: ?=282 nm.
Ejemplo 37. Preparación de 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 35. MS encontrada para C20H26N6O como (M+H)+ 367,5. UV: ?=278 nm.
Ejemplo 38. Preparación de 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- ( (R) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 35. La etapa final de desprotección se llevó a cabo utilizando la mezcla de DC y TFA 9:1. MS encontrada para C20H26N6O como (M+H)+ 367,6. ÜV: ?=282 nm.
Ejemplo 39. Preparación de 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- ( (S) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 35. La etapa final de desprotección se llevó a cabo utilizando la mezcla de DCM y TFA 9:1. MS encontrada para C20H26N6O como (M+H) + 367,6. UV: ?=273 nm.
Los siguientes compuestos pueden elaborarse usando un procedimiento similar: Ejemplo 40. 5- ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3 (croman-4-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
Ejemplo 41. 5- (( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3 (1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
Ejemplo 42. 5- (( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (croman-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
Ejemplo 43. 5- (( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- (1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilamino) pirazin-2-carboxamida Para el compuesto del titulo, MS encontrada para C21H28N60 como (M+H)+ 381,6. UV: ?=278 nm.
Ejemplo 44. Preparación de 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3, 5-di (lH-pirazol-1-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el esquema de síntesis ilustrado a continuación: La mezcla de 3, 5-dibromoanilina (1,16 g, 4,6 mmol) pirazol (1,88 g, 27,6 mmol), K3P04 (3, 90 g, 18,4 mmol), Cul (176 mg, 0,92 mmol), etilendiamina (61 L, 0,92 mmol) en 20 mL de dioxano y 5 mL de DMSO se agitó en un tubo sellado a 120 °C durante dos dias. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 300 mL de cloroformo. La suspensión se agitó vigorosamente y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con salmuera tres veces, se secó sobre MgS04, se concentró al vacio y se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna para aislar un producto principal, 3, 5-di ( lH-pirazol-l-il) anilina (720 mg) , y un producto secundario, 3-bromo-5- ( lH-pirazol-l-il ) anilina (400 mg) .
La mezcla de ( 1S , 2R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (170 mg, 0,50 mmol), 3, 5-di ( lH-pirazol-l-il) anilina (150 mg, 1,0 mmol) , polvo fino de Cs2C03 (650 mg, 2,0 mmol), BINAP (62 mg, 0,1 mmol) y Pd(OAc)2 (23 mg, 0,1 mmol) en 20 mL de dioxano se desgasificó utilizando una corriente de argón y se agitó a 110 °C en una atmósfera de argón durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 200 mL de EtOAc, se agitó vigorosamente durante 15 m y luego se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y se sometió a cromatografía ultarrápida en columna para aislar el producto de acoplamiento.
El producto de acoplamiento se trató con TFA puro a temperatura ambiente durante 30 m. Se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 50 mL de hexano y se concentró al vacio para deshacerse completamente del TFA. El residuo luego se disolvió en 2 mL de DMSO y 10 mL de metanol. A esta solución se le agregó KOH (100 mg) y luego 1 mL de H202 (50 %) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se inactivo con 5 mL de acetonitrilo . Se acidificó luego con 0,5 mL de TFA. La mezcla se concentró al vacio y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del titulo. MS encontrada para C23H26N10O como (M+H)+ 459,6. UV: ?=254, 306 nm. XH N R: (CD3OD) d 8,37 (2H, d, J=2,4Hz), 8,15 (2H, d, J=2,0Hz), 7,79 (2H, d, J=2,0Hz), 7,70 (1H, t, J=2,0Hz), 7,59 (1H, s), 6,58 (2H, m) , 4,70 (1H, m) , 3,72 (1H, m) , 1, 84-1, 50 (8H, m) ppm.
Ejemplo 45. Preparación de 3- ( 3- ( lH-pirazol-l-il ) -5- (pirimidin-2-il) fenilamino) -5- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 53. Para preparar 3- ( lH-pirazol-l-il) -5- (pirimidin-2-il) anilina, la mezcla de 3-bromo-5- (lH-pirazol-l-il) anilina (400 mg, 1,69 mmol) , 2-tributilestanilpirimidina (820 L, 2,54 mmol) , Pd(Ph3P)4 (300 mg, 0,25 mmol) en 20 mL de tolueno se desgasificó utilizando una corriente de argón y se agitó a 100 °C en una atmósfera de argón durante la noche. La mezcla se concentró al vacio y se sometió a cromatografía ultarrápida en columna para aislar la anilina (190 mg) . Para el compuesto del titulo, MS encontrada para C24H26N10O como (M+H)+ 471,6. UV: ?=249, 306 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,93-8,89 (2H, m) , 8,59 (1H, m) , 8,45 (1H, m) , 8,35 (2H, m) , 7,81 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,43 (1H, m) , 6,60 (1H, s) , 4,75 (1H, m) , 3,72 (1H, m) , 1,87-1,50 (8H, m) ppm.
Los siguientes compuestos pueden elaborarse usando un procedimiento similar al antemencionado.
Ejemplo 46. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3- (pirimidin-2-il) -5- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il ) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
Ejemplo 47. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3-(pirimidin-2-il ) -5-(lH-l,2,4-triazol-l-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
Ejemplo 48. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3, 5-di (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
Para el compuesto del titulo, MS encontrada para C25H26N10O como (M+H)+ 483,5. UV: ?=254, 315 nm.
Ejemplo 49. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3-morfolino-5- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
Ejemplo 50. 5- (( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 3-morfolino-5- ( lH-pirazol-l-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
Para el compuesto del título, MS encontrada C24H31N902 como (M+H)+ 478,6. UV: ?=254, 306 nm.
Ejemplo 51. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3-morfolino-5- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
Ejemplo 52. 3- (3- (lH-pirazol-l-il) -5- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenilamino) -5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) pirazin-2- carboxamida .
Ejemplo 53. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3, 5-di (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
Para el compuesto del titulo, MS encontrada para C21H24N120 como (M+H)+ 461,5. UV: ?=259, 311 nm.
Ejemplo 54. Preparación de cis-3- ( lH-indazol-5-ilamino) -5- (2-aminociclohexilamino) pirazin-2-carboxamida .
A 3- ( lH-indazol-5-ilamino) -5-cloropirazin-2-carboxamida (~100 mg) en ~3 mL de NMP se le agregaron 6 equivalentes de DIEA y 20 equivalentes de cis-1 , 2-ciclohexandiamina racémica. La mezcla se calentó a 150 C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se acidificó con TFA, se diluyó con agua y se preparó mediante rpHPLC para proporcionar el compuesto del título. MS encontrada para Ci8H22N80 como (M+H)+367,2.
Ejemplo 55 . Preparación de (R) -5- (pirrolidin-3-ilamino) - 3- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida Se disolvieron (R) - (+) -N-Boc-3-aminopirrolidina (1,0 g, 5,3 mmol) y 3, 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (928 mg, 5,1 mmol) , comercialmente disponibles, en ~25 mL de ACN. A estos se agregó 1,4 mL de DIEA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua, se precipitó un sólido y se filtró y secó para proporcionar B58.1 en bruto (1,56 g, 93 % de rendimiento) . A 120 mg de B58.1 se le agregaron 100 mg de 3-aminoquinolina (3-AQ), 375 mg de Cs2C03, 60 mg de rac-BINAP y 16 mg de Pd(OAc)2. Estos sólidos se mezclaron con 10 mL de dioxano y la suspensión subsiguiente se desgasificó con argón durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 C durante 3 horas y luego se enfrió hasta aproximadamente 60 C. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar B58.2 en bruto. Este producto en bruto se disolvió en 3 mL de TFA y 1 mL de H2S04. La mezcla se agitó a 70 C durante 30 minutos. Los volátiles se retiraron y se agregaron 5 mL de ¾0 y 1 mL de ACN al residuo resultante. El precipitado se filtró y el filtrado se sometió a rpHPLC para proporcionar el compuesto del titulo. MS encontrada para Ci8Hi9N70 como ^M+H)+350,2.
Ejemplo 56. Preparación de (R) -5- (pirrolidin-3-ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el esquema B58 utilizando 6-aminoquinolina en lugar de 3-aminoquinolina . MS encontrada para Ci8Hi9N70 como (M+H)+350,2.
Ejemplo 57. Preparación de (S) -5- (piperidin-3-ilamino) (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el esquema B58 utilizando ( S ) -N-Boc-3-aminopiperidina en lugar de (R) - (+) -N-Boc-3-aminopirrolidina . MS encontrada para C19H2iN70 como (M+H)+364,2.
Ejemplo 58. Preparación de (S) -5- (piperidin-3-ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describe esquema B58 utilizando ( S ) -N-Boc-3-aminopiperidina lugar de (R) - ( + ) -N-Boc-3-aminopirrolidina y 6-aminoquinolina en lugar de 3-aminoquinolina . MS encontrada para C19H21N7O como (M+H)+364,2.
Ejemplo 59. 3- (4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenilamino) -5-(ciclopropilamino) pirazin-2-carboxamida .
Etapa 1: Dicloropirazina Sl.l (sintetizada como se describe en Yamada, K.; Mastuki, K. ; Omori, K.; Kikkawa, K. solicitud de patente estadounidense 2004/0142930A1) (0,46 g, 2,7 mmol) se diluyó con 10 mL de acetonitrilo . A esto se le agregó DIPEA (0,52 mL, 3,0 mmol) y ciclopropilamina (0,19 mL, 2,7 mmol) y las reacciones se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Al dia siguiente la reacción se concentró mediante evaporación rotatoria y el jarabe resultante se diluyó con agua y se agitó hasta que se formó un precipitado filtrable. El sólido se aisló por filtración y se lavó con agua para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo brillante que contenia los regioisómeros Si.2 y SI.3.
Etapa 2: La mezcla de regioisómeros SI.2 y SI.3 (0,42 g, 1,9 mmol) se diluyó con 20 mL de dioxano y 2,0 mL de LiOH 1 M. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material de partida se habia consumido. La reacción se acidificó a pH=2 con HC1 1 y se diluyó con agua hasta un volumen total de 70 mL. El sólido resultante se aisló por filtración para proporcionar un isómero principal, si. , como un sólido amarillo (107 mg, 26 %) . Luego de asentarse, se formó un precipitado en el filtrado, el cual se aisló y se identificó como el regioisómero si.5 (0,17 g, 42 %) .
Etapa 3: Se diluyó ácido carboxilico SI.5 (0,17 g, 0,73 mmol) con 5 mL de D F. A esto se le agregó HOBt (0,14 g, 1,0 mmol) y EDC (0,19 g, 1,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, momento en el cual todo el ácido carboxilico se habia consumido y se formó la especie activada. Se agregó Ammonaid (0,5 M en 1,4-dioxano, 3 mL, 1,5 mmol) a la solución en agitación y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró para retirar el 1,4-dioxano, luego se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con NaHC03, luego se concentraron para proporcionar la amida deseada, SI.6, como un sólido amarillo brillante.
Etapa 4: Se diluyó cloropirazina SI.6 (25 mg, 0,12 mmol) con NMP (5 mL) y se trató con 1- (4- ( 4-aminofenil) piperazin-l-i l)etanona (52 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (42 uL, 0,24 mmol) y la solución resultante se agitó a 150 C durante tres dias. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con una pequeña cantidad de TFA, luego se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado (10 mg) después de la liofilización. MS encontrada para C20H25N7O2 como (M+H)+ 396,0. UV: ? = 203, 262, 309 nm.
Ejemplo 60. 5- (4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenilamino) -3-( ciclopropilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo SI, utilizando el intermedio SI.2. MS encontrada para C20H25N7O2 como ( +H)+ 396,2. UV: ? = 201, 284 nm.
Ejemplo 61. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (m- tolilamino) pirazin-2-carboxamida.
El compuesto del título se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo SI, utilizando m-toluidina en lugar de ciclopropilamina y Boc(lS, 2R) -ciclohexandiamina en lugar de la anilina en la Etapa 4. El grupo Boc se retiró utilizando HC1 4 M en dioxano antes de la purificación mediante HPLC preparativa. S encontrada para C18H24N60 como (M+H) + 341,4. UV: ? = 201, 284 nm. 1H NMR (400 MHz , MeOH-d4) d 7,48 (s, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 6,88 (d, 1H), 4,58 (m, 1H) , 2,38 (s, 3H) , 1,91 (m, 2H) , 1,77 (m, 3H) , 1,51 - 1, 70 (m, 3H) .
Ejemplo 62. 3- (4- (lH-pirazol-l-il) fenilamino) -5- ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo SI, utilizando 4- (lH-pirazol-l-il) anilina en lugar de ciclopropilamina y Boc(lS, 2R) -ciclohexandiamina en lugar de la anilina en la Etapa 4. El grupo Boc se retiró utilizando HC1 4 M en dioxano antes de la purificación mediante HPLC preparativa. MS encontrada para C18C20H24N8O como (M+H)+ 393,4. UV: ? = 203, 232, 291 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 2H) , 7,72 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , (7,48 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,68 (m, 1H) , 1,91 (m, 2H) , 1,52 -1,87 (m, 4H) .
Ejemplo 63 {R) ) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (m-tolilamino) pirazin-2-carboxamida .
Etapa. 1: A una mezcla de 3 , 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (100 mg, 0,57 mmol) y sal HC1 de D-leucinamida (104 mg, 0,625 mmol) en AcCN (2 mL) se le agregó DI PEA (0,223 mL, 1,254 mmol) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (150 mg) .
Etapa 2: A una mezcla de (R) -2 - ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida (75 mg, 0,28 mmol) en tolueno (1,5 mL) y dioxano (0,5 mL) se le agregó m-toluidina (45 mg, 0,42 mmol), Pd(dba)2 (16 mg, 0,028 mmoL) , Q-Phos (30 mg, 0, 042 mmol) y Cs2C03 (274 mg, 0,84 mmol) . Luego de calentar a 95 °C durante 15 horas, la mezcla se filtró, el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar (R) -2 - ( 5-ciano-6- (m-tolilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida.
Etapa 3: A una mezcla de (R) -2- (5-ciano-6- (m-tolilamino) pirazin-2-ilamino) -4-metilpentanamida en metanol (1 mi) se le agregó K2C03 (exceso) y H202 (al 50 %, unas pocas gotas) . Luego de completar, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (m-tolilamino) pirazin-2-carboxamida (6 mg) . MS encontrada para Ci8H24N602 como (M+H)+ 357,3, UV: ? = 253,4, 304,5.
Ejemplo 64 {R) -3- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il ) fenilamino) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) pirazin-2- carboxamida El compuesto del título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 63. MS encontrada para C19H23N9O2 como (M+H)+ 410,3, UV: ? = 261, 7, 305, 6.
Ejemplo 65 (R) -3- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il ) fenilamino) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 63. MS encontrada para Ci8H2iN902 como (M+H)+ 396, 3, UV: ? = 262, 9, 306, 8.
Ejemplo 66 (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida Etapa 1: A una mezcla de 3, 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (500 mg, 2,84 mmol) y sal HC1 de D-valinamida (476 mg, 3,12 mmol) en AcCN (10 mL) se le agregó DI PEA (1,11 mL, 6,25 mmol) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar (R) -2 - ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -3-metilbutanamida (740 mg) .
Etapa 2: A una mezcla de (R) -2 - ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -3-metilbutanamida (100 mg, 0,394 mmol) en dioxano (2 mL) se le agregó 3-aminoguinolina (71 mg, 0,492 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0,079 mmol), BINAP (49 mg, 0,079 mmol) y K2C03 (163 mg, 1,18 mmol) . Luego de calentar a 95 °C durante 5 horas, la mezcla se filtró, el filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ( J¾)—2— (5-ciano-6- (quinolin-3-il ) irazin-2-ilamino) -3-metilbutanamida (113 mg) .
Etapa 3: A una mezcla de (R) -2- ( 5-ciano-6- (quinolin-3-il ) pirazin-2-ilamino) -3-metilbutanamida (113 mg) en metanol (2 mi) se le agregó K2C03 (exceso) y H202 (al 50 %, unas pocas gotas) . Luego de completar, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida (31 mg) . S encontrada para CigH2iN702 como (M+H) + 380,3, UV: ? = 292, 6.
Ejemplo 67. (R) -5- ( l-amino-3-metiol-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuest< 'ó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para C19H21N7O2 como (M+H)+ 380, 3, UV: ? = 265, 3, 292, 6.
Ejemplo 68 {R) -5- (2-amino-3-ciclopropil-l-oxoetilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para C19H19N7O2 como (M+H)+ 378, 3. ? = 246, 3, 296,1.
Ejemplo 69. ( R ) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopent ilamino) -3- (p-tolilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuésto del titulo se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para C18H2 N602 como (M+H)+ 357, 3, UV: ? = 253,4, 302,1.
Ejemplo 70 ( R ) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- ( 5-fluoropiridin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para Ci6H2oF 702 como (M+H)+ 362, 3, UV: ? = 232,2, 259, 4, 300, 9.
Ejemplo 71. { R ) -3- (4- ( lH-pirazol-l-il ) fenilamino) -5- (1-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para C2oH2 802 como (M+H)+ 409, 4, UV: ? = 205,1, 268,8, 316,4.
Ejemplo 72 (R) -5- ( ( 1-aminociclopropil) (ciclopropil) metilamino) -3- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
Etapa 1: A una mezcla de 3 , 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (208 mg, 1,19 mmol) y sal HC1 de 1- ( amino (ciclopropil)metil) ciclopropilcarbamato de (R) -bencilo (350 mg, 1,19 mmol) en AcCN (2 mL) se le agregó DI PEA (0,467 mL, 2,62 mraol) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar R) -bencil-1- ( ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) (ciclopropil) metil) ciclopropilcarbamato (480 mg) .
Etapa 2: A una mezcla de (R) -bencil-1- (( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) (ciclopropil) metil) ciclopropilcarbamato (80 mg, 0,20 mmol) en dioxano (2 mL) se le agregó 3- (pirimidin-2-il) anilina (41 mg, 0,24 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0,04 mmoL) , BINAP (25 mg, 0,04 mmol) y K2C03 (83 mg, 0,6 mmol) . Luego de calentar a 95 °C durante 2 horas, la mezcla se filtró, el filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (R) -bencil-1- ( (5-ciano-6- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) irazin-2-ilamino) (ciclopropil) metil) ciclopropilcarbamato.
Etapa 3: A una mezcla de (R) -bencil-1- ( (5-ciano-6- (3- (pirimidin-2-il ) fenilamino) pirazin-2-ilamino) (ciclopropil) metil) ciclopropilcarbamato en metanol (2 mi) se le agregó K2C03 (exceso) y H202 (al 50 %, unas pocas gotas) . Luego de completar, se concentró para proporcionar (R) -bencil-1- ( ( 5-carbamoil-6- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazin-2- ilamino) (ciclopropil ) metil) ciclopropilcarbamato .
Etapa 4: a una suspensión de [R) -bencil-1- ( ( 5-carbamoil-6- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazin-2-ilamino) (ciclopropil) metil) ciclopropilcarbamato en DCM se le agregó BBr3 (exceso) , luego de completar, la solución se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (í?)-5-((l-aminociclopropil) (ciclopropil)metilamino) -3- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida . MS encontrada para C22H24 80 como (M+H)+ 417,4, UV: ? = 257, 0, 303,3.
Ejemplo 73. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para C18H19N O2 como (M+H)+ 366, 3, UV: ? = 246,3, 294, 9.
Ejemplo 74 (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( quinolin- 6-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para C18H19 7O2 como (M+H)+ 366, 3, UV: ? = 202,8, 265,3, 298,5.
Ejemplo 75 (i?) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( tieno [2 , 3-b] piridin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de manera simil al Ejemplo 66. MS encontrada para Ci6Hi7 702S como (M+H)+ 372, UV: ? = 246,3, 294,9.
Ejemplo 76. ( R) -5- (2-amino-l-ciclopropil-oxoetilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para Ci9Hi9 702S como (M+H)+ 378, 3, UV: ? = 265, 3, 298, 5.
Ejemplo 77 [ R ) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 3 , 5-dimetilfenilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para C17H22 6O2 como (M+H)+ 343, 3, UV: ? = 297, 3.
Ejemplo 78. 5- ((31?, 41?) -3-aminotetrahidro-2íí-piran-4-ilamino) -3- (p-tolilamino) pirazin-2-carboxamida Etapa 1: A una mezcla de 3 , 5-dicloropirazin-2-carbonitrilo (369 mg, 2,09 mmol) y (31?, 41?) -4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tere-butilo (500 mg, 2,3 mmol) en AcCN (7,5 mL) se le agregó DI PEA (0,41 mL, 2,3 mmol) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar (31?, 41?) -4- ( 6-cloro-5- cianopirazin-2-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tere-butilo (880 mg) .
Etapa 2: A una mezcla de {3R, 4R) -4- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) tetrahidro-2H-piran-3-ilcarbamato de tere-butilo (100 mg, 0,28 mmol) en dioxano (2 mL) se le agregó p-toluidina (37 mg, 0,35 mmol), Pd(0Ac)2 (13 mg, 0,056 mmol), BINAP (35 mg, 0,056 mmol) y K2C03 (116 mg, 0,84 mmol) . Luego de calentar a 95 °C durante 4 horas, la mezcla se filtró, el filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar {3R, 4R) -4- ( 5-ciano-6- (p-tolilamino) pirazin-2-ilamino) tetrahidro-2fí-piran-3-ilcarbamato de tere-butilo (53 mg) .
Etapa 3: A una suspensión de (3R, 4R) -4- ( 5-ciano-6- (p-tolilamino) pirazin-2-ilamino) tetrahidro-2íí-piran-3-ilearbamato de tere-butilo en DC (1 mL) se le agregó TFA (1 mi) , luego de completar, la solución se concentró para proporcionar 5-{(3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2fí-piran-4-ilamino) -3- (p-tolilamino) pirazina-2-carbonitrilo como un residuo en bruto.
Etapa 4: A una solución de 5-((3i¾, 4i¾) -3-aminotetrahidro-2fí-piran-4-ilamino) -3- (p-tolilamino) pirazin-2-carbonitrilo en metanol (1 mi) se le agregó K2CO3 (exceso) y H202 (al 50 %, unas pocas gotas) . Luego de completar, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 5-((3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2íí-piran-4-ilamino) -3- (p-tolilamino) pirazin-2-carboxamida . MS encontrada para C17H22 6O2 como (M+H)+ 343,3, UV: ? = 251,2, 302, 9.
Ejemplo 79. 5-((3i?, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al Ejemplo 78. MS encontrada para C19H21 7O2 como (M+H)+ 380, 3, UV: ? = 242,8, 292, 6.
Ejemplo 80. (R) -3- (4- ( lH-imidazol-l-il ) fenilamino) -5- (1-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para Ci8H2o 802 como (M+H)+ 381,3, UV: ? = 262, 9, 316, 4.
Ejemplo 81. 3- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il ) fenilamino) -5- ( (3R, 4J?) -3-aminotetrahidro-2íf-piran-4-ilamino) pirazin-2- carboxamida El compuesto del título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 78. MS encontrada para C18H21N9O2 como (M+H)+ 396, 4, UV: ? = 262, 9,· 306, 6.
Ejemplo 82. 5-((3£, 4. ) -3-aminotetrahidro-2 H-piran-4-ilamino) -3- (3- (pirimidin-2-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 78. MS encontrada para C20H22N8O2 como (M+H)+ 407, 4, UV: ? = 249,9, 302,1.
Ejemplo 83. { R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (5-metilpiridin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para Ci7H23 702 como (M+H)+ 358, 3, UV: ? = 234,5, 261,7, 300,9.
Ejemplo 84. ( R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (2-metilpiridin-4-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para Ci7H23N702 como (M+H)+ 358, 6, UV: ? = 273,6, 318,8.
Ejemplo 85. ( R ) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (6- (trifluorometil ) piridin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para C17H20 F3 7O2 como (M+H) + 412,4, UV: ? = 258,2, 302,1.
Ejemplo 86. ( R ) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2- ilamino) -3- ( 6-metilpiridin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para Ci7H23N7C>2 como (M+H)+ 358, 3, UV: ? = 259,4, 300, 9.
Ejemplo 87. ( R ) -5- ( l-amino-4 -metil-l-oxopentan-2- ilamino) -3- (3- (piridin-4-il) fenilamino) pirazin-2-carboxamida.
El compuesto del título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 66. MS encontrada para C22H25N7O2 como (M+H)+ 420, 3, UV: ? = 261,7, 300,9.
Ejemplo 88. [R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (4- (piridin-2-il ) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de manera simila al Ejemplo 66. MS encontrada para C22H25 702 como (M+H)+ 420,3 UV: ? = 277,1.
Ejemplo 89. {R} -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2 ilamino) -3- ( l-metil-2-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de manera simila al Ejemplo 66. MS encontrada para C21H27N-7O3 como (M+H)+ 426,3 UV: ? = 312, 8.
Ejemplo 90. 5- {(IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 1 metil-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de manera similar al Ejemplo 78. MS encontrada para C2iH27N702 como ( +H)+ 410,3, UV: ? = 314,0.
Ejemplo 91. 5- ( (2-aminociclohexil ) amino) -3- (m-tolilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente.
Ejemplo 92. (S) -5- ( (2-aminopropil) amino) -3- (m-tolilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente.
Ejemplo 93. 5- (( (1S, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3-( (3, 5-dimetoxifenil) amino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente.
Ejemplo 94. (S) -5- ( ( l-amino-l-oxobutan-2-il ) amino) -3- ( (3, 5-di (lH-pirazol-l-il) fenil) amino) pirazin-2-carboxamida Ejemplo 95. (R) -3- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -5- (quínolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS 394,4 (M+H) ; UV 201,7, 284,9 nm.
Ejemplo 96. 5- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenilamino) -3- ( (1R,2S) -2-aminociclohexilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS 394,3 (M+H); UV 206, 6, 280,6 nm.
Ejemplo 97. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 4- ( 4-aminofenil) -lH-imidazol-l-il ) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS 381,4 (M+H) ; UV 206, 6, 259, 1 nm.
Ejemplo 98. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (3- (piridin-2-il ) fenilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C22H25N702 como (M+H)+ 420,3. UV: ? = 241,6, 302,1.
Ejemplo 99. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (5-metilpiridin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H21N702 como (M+H)+ 356,2. UV: ? = 234,5, 259,4, 305,6.
Ejemplo 100. 1-óxido de (R) -3- ( 6- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3-carbamoilpirazin-2-ilamino) -5-metilpiridina El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrada para C17H21N703 como (M+H)+ 372,2. UV: ? = 260,5, 303,3.
Ejemplo 101. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (2-metilpiridin-4-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H21N702 como (M+H)+ 356,2. UV: ? = 273,6, 317,6.
Ejemplo 102. ( (IR, 2R) -2-amino difluorociclohexilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS 414,2 ( +H) ; UV 201,1, 241,9, 293,5, 349,2 nm.
Ejemplo 103. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (m-tolilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS 377,2 (M+H) ; UV 200,5, 249,3, 301,5 nm.
Ejemplo 104. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (p-tolilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS 377, 3 (M+H) ; UV 205,4, 249,3, 299,7 nm.
Ejemplo 105. Preparación de (R) -3- ( (3- (2H-1, 2, 3-triazol- 2-il) fenil) amino) -5- (pirrolidin-3-ilamino) pirazin-2- El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C17H19N90 como (M+H)+ 366,3. UV: ? =262, 305 nm. XH NMR: (CD30D) d 8,97 (1H, t, J=2,0 Hz), 7,86 (2H, s) , 7,63 (1H, m) , 7,35 (2H, m) , 7,12 (1H, m) , 4,80 (1H, m) , 3,66 (1H, m) , 3,47- 3, 30 (3H, m) , 2, 49-2, 38 (1H, m) , 2,14-2,05 (1H, m) ppm.
Ejemplo 106. Preparación de (R) -5- (pirrolidin-3- ilamino) -3- (tieno [2 , 3-b] piridin-3-ilamino) pirazin-2- carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrado para C16H17N70S como (M+H)+ 356,2. UV: ? =225, 262, 293, 357 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,60 (1H, dd, J=l,2 Hz, 4,4 Hz) , 8,24 (1H, dd, J=l,6 Hz, 7,6 Hz), 7,98 (1H, s) , 7,52 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8,4 Hz), 7,46 (1H, s), 4,76 (1H, m) , 3,63 (1H, m) , 3,47-3,34 (3H, m) , 2,52-2,42 (1H, m) , 2,21-2,12 (1H, m) ppm.
Ejemplo 107. Preparación de (R) -3- (pirazolo [ 1 , 5-a] piridin-3-ilamino) -5- (pirrolidin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C16H18N80 como (M+H)+ 339,2. UV: ? =216, 293 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,46 (1H, dd, J=l,2 Hz, 6,0 Hz) , 8,39 (1H, s) , 7,56 (1H, dt, J=l,2 Hz, 8,4 Hz) , 7,34 (1H, s), 7,20 (1H, m) , 6,88 (1H, td, J=l,6 Hz, 6,4 Hz) , 4,45 (1H, m) , 3,44-3,20 (3H, m) , 2,37-2,27 (1H, m) , 2,13-2,04 (1H, m) ppm.
Ejemplo 108. Preparación de ( S ) -5- (pirrolidin-3-ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C18H19N70 como (M+H)+ 350,2. UV: ? =204, 265, 297, 357 nm.
Ejemplo 109. Preparación de (S) -5- ( ( l-acetilpiperidin-3-il) amino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11 y utilizando el material del Ejemplo 57 para el material de partida como se ve más adelante.
MS encontrado para C21H23N702 como (M+H)+ 406,3. UV: ? =204, 250, 297.353 nm.
Ejemplo 110. Preparación de (R) -5- ( (1-acetilpirrolidin-3-il) amino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título ' se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11 y 109. MS encontrada para C20H21N7O2 como (M+H)+ 392, 4. UV: ? =203, 249, 296, 352 nm.
Ejemplo 111. Preparación de (R) -5- ( (1-acetilpirrolidin-3-il) amino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamída .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11 y 109. MS encontrada para C20H21N7O2 como ( +H)+ 392, 3. UV: ? =203, 267, 298, 358 nm.
Ejemplo 112. Preparación de (R) -5- (pirrolidin-3-ilamino) -3- (p-tolilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C16H20N6O como (M+H)+ 313,2. UV: ? =205, 253, 302 nm.
Ejemplo 113. Preparación de (R) -3- (piridin-3-ilamino) -5- (pirrolidin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C14H17N70 como (M+H)+ 300,2. UV: ? =230, 259, 301 nm. *H NMR : (CD30D) d 9,40 (1H, br) , 8,42 (2H, m) , 7,95 (1H, br) , 7,58 (1H, s), 4,76 (1H, m) , 3,69 (1H, dd) , 3,53 (1H, dd) , 3,36 (1H, m) , 2,30 (1H, m) , 2,19 (1H, m) ppm.
Ejemplo 114. Preparación de (R) -3- ( (3- (pirimidin-2- il) fenil) amino) -5- (pirrolidin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C19H20N8O como M+H)+ 377,3. UV: ? =208, 250.302 nm.
Ejemplo 115. Preparación de (R) -3- ( ( 5-fluoropiridin-3-il) amino) -5- (pirrolidin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C14H16FN70 como (M+H)+ 318,2. UV: ? =230, 259, 302 nm. XH NMR: (CD30D) d 8,81 (1H, br), 8,16-8,08 (3H, m) , 7,51 (1H, s) , 4,65 (1H, m) , 3,61 (1H, dd) , 3,52-3,36 (3H, m) , 2,47 (1H, m) , 2,19 (1H, m) ppm.
Ejemplo 116. Preparación de (R) -5- (pirrolidin-3- ilamino) -3- (m-tolilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C16H20N6O como (M+H) + 313,2. UV: ? =207, 253, 292. 1H NMR: (CD3OD) d 7,45 (1H, d, J=8,4 Hz) , 7, 39-7, 35 (2H, m) , 7,20 (1H, t, J=8,0 Hz), 6,86 (1H, m) , 4,60 (1H, m) , 3,58 (1H, dd) , 3, 50-3, 34 (3H, m) , 2,47 (1H, m) , 2,37 (3H, s) , 2,19 (1H, m) ppm.
Ejemplo 117. Preparación de (R) -3- ( (1, ß-naftiridin-3-il) amino) -5- (pirrolidin-3-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS encontrada para C17H18N80 como (M+H)+ 351,3. UV: ? =. XH NMR: (CD3OD) d 9,42 (2H, dd) , 8,96 (1H, dd) , 8,62 (1H, dd) , 8,16 (1H, dd) , 7,58 (1H, s), 4,80 (1H, m) , 3,68 (1H, dd) , 3,50-3,39 (3H, m) , 2,52 (1H, m) , 2,23 (1H, m) ppm.
Ejemplo 118. Preparación de (R) -3- ( ( 1 , 6-naftiridin-3-il) amino) -5- ( (1- (cianometil) pirrolidin-3-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C19H19N90 como (M+H)+ 390,2. UV: ? =212, 267, 323. XH NMR: (CD3OD) d 9,62 (1H, s), 9,35 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,25 (1H, br) , 8,61 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,30 (1H, d, J=6,0 Hz) , 7,52 (1H, s), 4,70 (1H, m) , 3,98 (2H, d, J=4,4 Hz) , 3,38 (1H, m) , 3,14 (1H, m) , 3,03-2,91 (2H, m) , 2,56 (1H, m) , 2,03 (1H, m) ppm.
Ejemplo 119. Preparación de (R) -5- ( (l-amino-4, -difluoro-l-oxobutan-2-il) amino) -3- ( ( 3-metilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 29. MS encontrada para C13H15F2N702S como (M+H)+ 372,2. UV: ? =208, 272, 321 nm. XH NMR: (CD3OD) d 7,69 (1H, s), 6,90 (1H, s) , 6,17 (1H, tt) , 4,80 (1H, m) , 2,63 (1H, m) , 2,47-2,32 (4H, m) ppm.
Ejemplo 120. Preparación de 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil ) amino) -3- ( ( 3-metil-4-fenilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida . — El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C21H25N70S como (M+H)+ 424,4. UV: ? =269, 325 nm.
Ejemplo 121. Preparación de 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- ( (3-metil-4- (piridin-3-il) isotiazol-5-il ) amino) pirazin-2-carboxamida . compuesto del titulo se sintetizó de una man similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C20H24N8OS como (M+H)+ 425,3. UV: ? =207, 241, 274, 329, 355 nm.
Ejemplo 122. Preparación de (R) -5- (( l-amino-4 , 4-difluoro-l-oxobutan-2-il ) amino) -3- ((3,4-dimetilfenil) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 29. MS encontrada para C17H20F2N6O2 como (M+H)+ 379, 3. UV: ? =210, 253, 302 nm. XH NMR: (DMSOd6) d 11,36 (1H, s) , 7,93 (1H, d, 7,6 Hz) , 7,74 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,57 (1H, br) , 7, 39-7, 36 (2H, m) , 7,28 (1H, br) , 7,01 (1H, d, 8,0 Hz) , 6,15 (1H, tdd) , 4,51 (1H, m) , 2,49-2,20 (2H, m) , 2,19 (3H, s), 2,15 (3H, s) ppm.
Ejemplo 123. Preparación de (R) -5- (( l-amino-4 , -difluoro-l-oxobutan-2-il ) amino) -3- (p-tolilamino) pirazin-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 29. MS encontrada para C16H18F2N602 como (M+H)+ 365,3. UV: ? =213, 252, 303 nm.
Ejemplo 124. Preparación de (S) -5- ( (2-amino-4 , 4-difluorobutil) amino) -3- ( (2, 3-dibromo-4-metilfenil ) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C16H18Br2F2N60 como (M+H)+ 506, 508, 510. UV: ? =204, 252, 302 nm.
Ejemplo 125. Preparación de 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- ( (3-metil-4- (pirimidin-5-il) isotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. MS encontrada para C19H23N90S como (M+H)+ 426,3. UV: ? =210, 240, 271, 326.
Ejemplo 126. Preparación de (R) -3- ( ( 1, 5-naftiridin-3-il) amino) -5- ( (l-amino-4, 4, 4-trifluoro-l-oxobutan-2-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS encontrada para C17H15F3N802 como (M+H)+ 421,3. UV: ? =213, 250, 303, 352.
Ejemplo 127. Preparación de (R) -3- ( (1, 5-naftiridin-3-il) amino) -5- ( (l-amino-4 , 4-difluoro-l-oxobutan-2-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS encontrada para C17H16F2N802 como (M+H)+ 403,3. UV: ? =213, 250, 304, 352.
Ejemplo 128. Preparación de 5-(((l-aminociclopropil) metil) amino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS encontrada para C18H19N70 como (M+H) + 350 , 3. UV: ? =266, 298.
Ejemplo 129. Preparación de 5-(((l- (metilamino) ciclopropil ) metil ) amino) -3- (quinolin-6-ilamino) piraz,in-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS encontrada para C19H21N70 como (M+H)+ 364,3. UV: ? =266, 298.
Ejemplo 130. Preparación de 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- ( ( 4-etil-3-metilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS encontrada para C17H25N70S como (M+H) + 376, 3. UV: ? =212, 280, 327.
Ejemplo 131. Preparación de 5- ( ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- ( (3, -dimetilisotiiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida.
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11. El intermedio isotiazol que se utilizó se sintetizó como se describe más adelante.
MS encontrada para C16H23N70S como (M+H)+ 362,4. UV: ? =212, 281, 327.
Ejemplo 132. Preparación de (R) -5- ( (1-amino-l-oxobutan-2-il) amino) -3- ( ( -bromo-3-metilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó utilizando el intermedio no bromado que se muestra más adelante (precursor preparado como se describió en el Ejemplo 22).
Sintetizado de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 22 MS encontrada para C13H16BrN702S como (M+H)+ 414,2, 416,2. UV: ? =202, 272, 315. XH NMR: (CD3OD) d Ejemplo 133. Preparación de (R) -5- ( (1-amino-l-oxobutan-2-il) amino) -3- ( ( 4-yodo-3-metilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente.
Sintetizado de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 22 MS encontrada para C13H16IN702S como (M+H)+ 462,2. UV: ? =202, 272, 315.
Ejemplo 134. Preparación de (R) -5- ( ( 1-amino-l-oxobutan-2-il) amino) -6-yodo-3- ( ( 4-yodo-3-metilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente.
Sintetizado de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo S encontrada para C13H15I2N702S como (M+H)+ 588,2. UV: ? =204, 273, 315.
Ejemplo 135. Preparación de (R) -5- ( ( 1-amino-l-oxobutan-2-il) amino) -3- ( (4-cloro-3-metilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó como se describe más adelante.
Sintetizado de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 22 MS encontrada para C13H16C1N702S como ( +H)+ 370,3, 372,2. UV: ? =203, 271, 315.
Ejemplo 136. Preparación de (R) -5- ( ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-il) amino) -6-cloro-3- ( (3-metilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó como se describe más adelante.
Sintetizado de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 22 MS encontrada para C15H18C1N702S como (M+H)+ 396,3, 398,4. UV: ? =208, 273, 321.
Ejemplo 137. Preparación de (R) -5- ( (1-amino-l-oxobutan-2-il) amino) -6-cloro-3- ( (3-metilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó como se describe más adelante.
Sintetizado de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 22 MS encontrada para C13H16C1N702S como (M+H)+ 370,3, 372,3. UV: ? =207, 273, 322.
Ejemplo 138. Preparación de 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil ) amino) -3- ( ( 4-fluoro-3-metilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. El intermedio que contenia fluoro se sintetizó como se muestra más adelante.
MS encontrado para C15H20FN7OS como ( +H)+ 366,3. UV: ? =207, 270, 313.
Ejemplo 139. Preparación de 5- ( ( ( 3R, 5R) -5- (hidroximetil ) pirrolidin-3-il) amino) -3- ( ( 3-metilisotiazol-5-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS encontrado para C14H19N702S como (M+H)+ 350,3. UV: ? =209, 275, 323.
Ejemplo 140. Preparación de 3- ( ( ß-fluoroquinolin-3-il) amino) -5-(((3R,5R)-5- (hidroximetil) pirrolidin-3-il) amino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS encontrado para C19H20FN7O2 como (M+H) + 398 , 4. UV: ? =205, 246, 297, 352.
Ejemplo 141. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3, 4-dimetoxifenilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrada para C18H24N604 como (M+H) + 389, 4. UV: ? = 216,9, 259,4, 304,5.
Ejemplo 142. 5- (( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- (3 , -dimetoxifenilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrada para C19H26N603 como (M+H)+ 387,6. UV: ? = 216,9, 258,2, 302,1.
Ejemplo 143. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3- metil-4-morfolinofenilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrada para C22H31N702 como (M+H)+ 426,6. UV: ? = 258,2, 308,0.
Ejemplo 144. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3- (morfolinometil ) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C21H29N703 como (M+H)+ 428,4. UV: ? = 255,8, 305,6.
Ejemplo 145. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (4- (metilsulfonilmetil) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrada para C19H26N603S como (M+H)+ 419,5. UV: ? = 258,4, 308,2.
Ejemplo 146. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-ilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrada para C17H20N6O4 como (M+H) + 373, 5. UV: ? = 260,5, 304,5.
Ejemplo 147. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3- (trifluorometoxi) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrada para C17H19F3N603 como (M+H)+ 413,5. ÜV: ? = 255,3, 305,1.
Ejemplo 148. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (4- (morfolinometil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C21H29N703 como (M+H)+ 428,6. UV: ? = 259,0, 310,0.
Ejemplo 149. ( R) -3- ( 4- ( lH-imidazol-l-il ) fenilamino ) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) pirazin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H22N802 como (M+H)+ 395,4. UV: ? = 264,1, 314,0.
Ejemplo 150. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2- ilamino) -3- (4- (metilsulfonilmetil ) fenilamino) pirazin-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrada para C18H24N604S como (M+H)+ 421.3. UV: ? = 259,0, 310,0.
Ejemplo 151. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3-(3, 4-dimetoxifenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto izó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H22N604 como (M+H)+ 375,5. UV: ? = 258,4, 305,1.
Ejemplo 152. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (p-tolilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado C16H20N6O2 como (M+H)+ 329,2. UV: ? = 253,4, 303,3.
Ejemplo 153. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3 (metilsulfonil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C18H24N603S como (M+H)+ 405,4. UV: ? = 266,6, 317,7.
Ejemplo 154. 5- (( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 3- (metilsulfonil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C18H24N603S como (M+H)+ 405,3. UV: ? = 258,0, 306,0.
Ejemplo 155. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2- ilamino) -3- (p-tolilamino) pirazina-2-carboxamida , El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H22N602 como (M+H) + 343,4. UV: ? = 254,3, 302,9.
Ejemplo 156. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2- ilamino) -3- (4- (N, N-dimetilsulfamoil ) fenilamino) pirazina-2- carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H25N704S como (M+H)+ 436,3. UV: ? = 266,5, 317,6.
Ejemplo 157. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2- ilamino) -3- (4- (N-metilacetamido) fenilamino) pirazina-2- carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H25N703 como (M+H)+ 400,3. UV: ? = 257,0, 305,6.
Ejemplo 158. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3-(3, 5-dimetoxifenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H22N604 como (M+H) + 375, 3. UV: ? = 257,1, 295,2.
Ejemplo 159. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 4-(metilsulfonil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C16H20N6O4S como (M+H)+ 393,2. UV: ? = 266,5, 311,6.
Ejemplo 160. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2- ilamino) -3- ( - (metilsulfonil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H22N604S como (M+H) + 407 , 3. UV: ? = 266,5, 317,6.
Ejemplo 161. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 4-(N-metilacetamido) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H23N703 como (M+H)+ 386,3. UV: ? = 258,4, 308,8.
Ejemplo 162. (R) -5- (l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3, 4-dimetilfenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H24N602 como ( +H)+ 357,3. UV: ? =255,8, 303,3.
Ejemplo 163. (R) -5- (l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 3 , 5-dimetilfenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H24N602 como (M+H)+ 357,3. UV: ? =254,6, 304,5.
Ejemplo 164. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- ( 3 , 5-dimetoxifenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H24N604 como (M+H)+ 401,3. UV: ? =255,5, 305,4.
Ejemplo 165. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (3, 4-dimetoxifenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. S encontrado para C19H24F2N603 como (M+H)+ 423,4. UV: ? =254,9, 302,3.
Ejemplo 166. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (4- (metilsulfonil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H22N604S como (M+H)+ 419,3. UV: ? =266,3, 318,0.
Ejemplo 167. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 4- (metilsulfonil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C18H22F2N603S como (M+H)+ 441,3. UV: ? =263,3, 317,4.
Ejemplo 168. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (3, 5-dimetoxifenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C19H24F2N603 como (M+H)+ 423,3. UV: ? =302.1.
Ejemplo 169. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (3, 4-dimetilfenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C19H24F2N60 como ( +H) + 391,3. UV: ? =251,0, 302,6.
Ejemplo 170. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 4-(N, N-dimetilsulfamoil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H23N704S como (M+H)+ 422,4. UV: ? =266,5, 317,6.
Ejemplo 171. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (3, 4-dimetoxifenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H24N604 como (M+H)+ 401,3. UV: ? =259,2, 306,6.
Ejemplo 172. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2- ilamino) -3- ( 3 , 4-dimetilfenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H24N602 como (M+H)+ 369,4. UV: ? =254,6, 304,5.
Ejemplo 173. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 1-fenil-lH-pirazol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida . de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H20N8O2 como (M+H)+ 381,3. UV: ? =241,2, 305,1.
Ejemplo 174. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (p-tolilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H22N602 como (M+H) + 355,3. UV: ? =253,5, 302,6.
Ejemplo 175. 5- (1-carbamoilciclopropilamino) -3- ( 6-fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H16FN702 como (M+H)+ 382,3. UV: ? =245,7, 295,5.
Ejemplo 176. (S) -5- (2-amino-4 , 4-difluorobutilamino) -3- (3- (pirimidin-2-il ) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H20F2N8O como (M+H)+ 415,3. UV: ? = 207,5, 249,9, 302,1.
Ejemplo 177. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 5- metilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C15H19N702 como (M+H) + 330 , 2. UV: ? = 234,5, 261,7, 303,3.
Ejemplo 178. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2-metilpiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C15H19N702 como (M+H)+ 330,2. UV: ? = 273,6, 319,9.
E emplo 179. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2, 6-dimetilpiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C16H21N702 como (M+H)+ 344,2. UV: ? = 273,6, 319,9.
Ejemplo 180. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- ( l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C15H22N802 como (M+H)+ 347,2. UV: ? = 249,9, 297,3.
Ejemplo 181. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H17N702 como (M+H)+ 316,2. UV: ? = 259,4, 302,1.
Ejemplo 182. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (5-fluoropiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H16FN702 como (M+H)+ 334,2. ÜV: ? = 259,4, 299,7.
Ejemplo 183. 5- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexilamino) -3- (m-tolilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C18H24N60 como (M+H)+ 341,3. UV: ? = 258,2, 304,5.
Ejemplo 184. 5- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexilamino) -3- (3- (pirimidin-2-il ) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C21H24N80 como (M+H)+ 405,3. UV: ? = 258,2, 304,5.
Ejemplo 185. 5- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexilamino) -3-(quinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C20H23N7O como (M+H)+ 378,2. UV: ? = 249,1, 296,6.
Ejemplo 186. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (1-metil-lH-pirazol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C15H22N80 como (M+H)+ 331,2. UV: ? = 244,0, 292,6.
Ejemplo 187. 5- (( ls , s ) -4-aminociclohexilamino ) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. S encontrado para C20H23N7O como (M+H)+ 378,2. UV: ? = 268,1, 301,3.
Ejemplo 188. 3- (3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il ) fenilamino) -5-( (Ir, 4r) - -aminociclohexilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C19H23N90 como (M+H)+ 394,3. UV: ? = 262,9, 305,6.
Ejemplo 189. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( isoquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida . compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H21N702 como (M+H)+ 380,3. UV: ? = 255,8, 284,2.
Ejemplo 190. (R) -5- (2-amino-l-ciclopropil-2-oxoetilamino) -3- (isoquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H19N702 como (M+H) + 378 , 2. UV: ? = 222,8, 255,8, 279,5.
Ejemplo 191. (R) -5- ( l-amino-3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C20H23N7O2 como (M+H)+ 394,2. UV: ? = 247,5, 304,5.
Ejemplo 192. (R) -5- (l-amino-3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C20H23N7O2 como (M+H)+ 394,3. UV: ? = 216,9, 265,3, 293,8.
Ejemplo 193. (R) -3- (1, 5-naftiridin-3-ilamino) -5- ( 1-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H20N8O2 como (M+H)+ 381,1. UV: ? = 206,3, 252,3, 304,5.
Ejemplo 194. (R) -3- (1, 6-naftiridin-3-ilamino) -5- (1-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H20N8O2 como (M+H) + 381, 3. UV: ? = 260,5, 314,0.
Ejemplo 195. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( isoquinolin-7-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H21N702 como (M+H)+ 380,3. UV: ? = 262,9, 312,8.
Ejemplo 196. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H20F3N7O2 como (M+H)+ 412,3. UV: ? = 261,7, 299,7.
Ejemplo 197. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (5- (trifluorometil) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C17H20F3N7O como ( +H)+ 396,3. UV: ? = 260,5, 302,1.
Ejemplo 198. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (6-fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C20H22FN7O como (M+H) + 396, 3. UV: ? = 245,2, 302,1.
Ejemplo 199. 5- (( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3-(trifluorometil ) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C18H21F3N60 como (M+H)+ 395,3. UV: ? = 255,8, 303,3.
Ejemplo 200. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6-fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H20FN7O2 como (M+H)+ 398,3. UV: ? = 246,3, 294,9.
Ejemplo 201. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (7-fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C20H22FN7O como (M+H)+ 396,5. UV: ? = 251,1, 292,6.
Ejemplo 202. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (8-fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. S encontrado para C20H22FN7O como (M+H)+ 396,4. UV: ? = 254,6, 302,1.
Ejemplo 203. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (7-fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C19H20FN7O2 como (M+H)+ 398,4. UV: ? = 251,1, 292,6.
Ejemplo 204. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (8-fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H20FN7O2 como (M+H)+ 398,4. UV: ? = 247,5, 293,8.
Ejemplo 205. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (8-fluoroquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C20H22FN7O como (M+H)+ 396,4. UV: ? = 267,6, 299,7.
Ejemplo 206. (R) -5- (l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (8-fluoroquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H20FN7O2 como (M+H)+ 398,3. UV: ? = 261,7, 292,6.
Ejemplo 207. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (4- (metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C20H25N7O3 como (M+H)+ 412,3. UV: ? = 239,3, 302,1.
Ejemplo 208. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (8-fluoroquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H18FN702 como (M+H)+ 384,3. UV: ? = 265,3, 308,0.
Ejemplo 209. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3-(4-(piridin-2-il) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C21H23N702 como (M+H)+ 406,4. UV: ? = 209,8, 279,5, 330,0.
Ejemplo 210. 5- ( (1R,2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 8-fluoroquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C20H20F3N7O como (M+H)+ 432,4. UV: ? = 214,5, 266,5, 298,5.
Ejemplo 211. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 1-metil-lH-pirazol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C13H18N802 como (M+H)+ 319,3. UV: ? = 242,8, 293,8.
Ejemplo 212. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H19N702S como (M+H)+ 350,3. UV: ? = 274,8, 316,4.
Ejemplo 213. 5- ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- (piridazin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C15H20N8O como (M+H)+ 329,3. UV: ? = 257,0, 292,6, 325,9.
Ejemplo 214. (R) -5- (l-amino-3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2- carboxamida , El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C15H21N702S como (M+H)+ 364,4. UV: ? = 277,1, 314,0.
Ejemplo 215. (R) -5- (l-amino-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C12H15N702S como (M+H)+ 322,4. UV: ? = 274,8, 322,3.
Ejemplo 216. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (5-cloropiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. S encontrado p C16H20C1N7O2 como (M+H)+ 378,3. UV: ? = 211,0, 262,9, 304,5 Ejemplo 217. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3-cloropiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C16H20C1N7O como (M+H) + 362 , 3, 364,3. UV: ? = 262,9, 304,5.
Ejemplo 218. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (ciclopropilmetil) -lH-pirazol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C16H22N802 como (M+H)+ 359,4. UV: ? = 244,0, 292,6.
Ejemplo 219. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (1- (ciclopropilmetil) -lH-pirazol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C18H26N80 como (M+H)+ 371,4. UV: ? = 244,0, 291,4.
Ejemplo 220. 5- (1-carbamoilciclopropilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C13H15N702S como (M+H) + 33 , 3. UV: ? = 245,2, 273,6, 324,7.
Ejemplo 221. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3-etilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida . compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H19N702S como (M+H)+ 350,3. UV: ? = 212,2, 275,9, 315,2.
Ejemplo 222. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 5-cloropiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C15H18C1N702 como (M+H)+ 364,3, 366,3. UV: ? = 264,1, 306,8.
Ejemplo 223. (R) -5- (l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (5-cloropiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H16C1N702 como (M+H)+ 350,3, 352,3. UV: ? = 262,9, 306,8.
Ejemplo 224. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 3-etilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C15H21N702S como (M+H) + 364,2. UV: ? = 209,8, 275,9, 323,5.
Ejemplo 225. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- ( 3-etilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C16H21N702S como (M+H)+ 376,2. UV: ? = 212,2, 274,8, 316,4.
Ejemplo 226. ( (IR, 2R) -2-amino difluorociclohexilamino) -3- ( 3-etilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 23. MS encontrado para C16H21F2N70S como (M+H)+ 398,3. UV: ? = 209,8, 271,2, 319,9.
Ejemplo 227. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (7-fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C20H20F3N7O como (M+H)+ 432,2. UV: ? = 215,7, 246,3, 291,4.
Ejemplo 228. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3-terc-butilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C16H23N702S como (M+H)+ 378,2. UV: ? = 212,2, 275,9, 327,1.
Ejemplo 229. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2- ilamino) -3- ( 3-terc-butilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H25N702S como (M+H) + 404 , 3. UV: ? = 211,0, 275,9, 324,7.
Ejemplo 230. 5- ( (1R,2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro benzo [b] [1,4] oxazin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C20H23F2N7O3 como (M+H) + 448,4. UV: ? =238,1, 300,9.
Ejemplo 231. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3-ciclopropylisoxazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C17H23N702 como (M+H)+ 358,3. UV: ? =255,8, 297,3.
Ejemplo 232. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6- fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H18FN702 como (M+H)+ 384,3. UV: ? =226,3, 244,0, 294,9.
Ejemplo 233. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino ) -3- (7- fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H18FN702 como (M+H)+ 384,3. UV: ? =251,1, 293,8.
Ejemplo 234. (R) -5- ( l-amino-3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6-fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C20H22FN7O2 como (M+H) + 412, 4. UV: ? =247,5, 296,1.
Ejemplo 235. (R) -5- ( l-amino-3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (quinolin-7-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C20H23N7O2 como (M+H)+ 394,4. UV: ? =262,9, 292,6.
Ejemplo 236. (R) -5- ( l-amino-3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3-etilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C16H23N702S como ( +H) + 378,3. UV: ? =275,9, 327,1.
Ejemplo 237. (R) -3- (1, 5-naftiridin-3-ilamino) -5- (1-amino-3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C19H22N802 como (M+H)+ 395,4. UV: ? =252,3, 305,6.
Ejemplo 238. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 3-ciclopropilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida . compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado C15H19N702S como (M+H)+ 362,3. UV: ? =278,3, 325,9.
Ejemplo 239. (R) -5- ( l-amino-l-oxopropan-2-ilamino) -3 ciclopropilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H17N702S como (M+H)+ 348,3. UV: ? =275,9, 325,9.
Ejemplo 240. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 3-isopropilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C15H21N702S como (M+H)+ 364,3. UV: ? =275,9, 316,4.
Ejemplo 241. (R) -5- ( l-amino-l-oxopropan-2-ilamino) -3- ( 3- isopropilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H19N702S como (M+H)+ 350,3. UV: ? =274,8, 322,3.
Ejemplo 242. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 3-ciclopropilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 23. MS encontrado para C17H21F2N70S como (M+H)+ 410,4. UV: ? =271,2, 318,8.
Ejemplo 243. (R) -5- ( l-amino-l-oxopropan-2 -ilamino) -3- ( 6-fluoroquinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H16FN702 como (M+H)+ 370,3. UV: ? =296.1.
Ejemplo 244. (R) -5- (l-amino-3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3-ciclopropilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H23N702S como (M+H)+ 390,3. UV: ? =277,1, 324,7.
Ejemplo 245. (R) -5- (l-amino-4 , -dimetil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (quinolin-7-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El comp de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C21H25N702 como (M+H)+ 408,4. UV: ? =262,9, 293,8.
Ejemplo 246. (R) -3- (1, 5-naftiridin-3-ilamino) -5- (1-amino-4 , 4-dimetil-l-oxopentan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C20H24N8O2 como (M+H)+ 409,4. UV: ? =252,3, 303,3.
Ejemplo 247. (R) -5- (l-amino-4 , 4-dimetil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- ( 5-fluoropiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H22FN702 como (M+H)+ 376,3. UV: ? =233,4, 259,4, 302,1.
Ejemplo 248. 5- (6- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3-carbamoilpirazin-2-ilamino) -N, -dimetilisotiazol-3-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una man similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado C17H24N802S como (M+H)+ 405,4. UV: ? =268,8, 318,8.
Ejemplo 249. (R) -5- ( 6- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino carbamoilpirazin-2-ilamino) -N, N-dimetilisotiazol-3-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C15H20N8O3S como (M+H) + 393,3. UV: ? =268,8, 317,6.
Ejemplo 250. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3- (hidroximetil ) isotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compu' ^e una ma era similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C15H21N702S como (M+H)+ 364,3. UV: ? =268,8, 315,2.
Ejemplo 251. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 3- (hidroximetil ) isotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C13H17N703S como (M+H) + 352 , 3. UV: ? =213,3, 270,8, 321,3.
Ejemplo 252. 5- ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3-( tieno [2 , 3-c] isotiazol-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C16H19N70S2 como (M+H)+ 390,2. UV: ? =246,9, 279,4, 350,7.
Ejemplo 253. (R) -5- (l-amino-4 , 4-dimetil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- ( 5-metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H25N703 como (M+H)+ 388,4. UV: ? =274,5, 310,8.
Ejemplo 254. (R) -5- (l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3-(morfolinometil) isotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H24N803S como (M+H) + 421,4. UV: ? =271,2, 315,2.
Ejemplo 255. 5- ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino ) -3- ( 3- (morfolinometil) isotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C19H28N802S como (M+H)+ 433,4. UV: ? =271,4, 316,4.
Ejemplo 256. (R) -5- ( l-amino-4 , 4-dimetil-l-oxopentan-2- ilamino) -3- (2-metoxipiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H25N703 como (M+H)+ 388,3. UV: ? =274,5, 319,5.
Ejemplo 257. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3- (metoximetil) isotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H19N703S como (M+H)+ 366,3. UV: ? =268,8, 316,4.
Ejemplo 258. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (1- ciclopropil-lH-pirazol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C17H24N80 como (M+'H)+ 357,4. UV: ? =244, 0, 293, 8.
Ejemplo 259. (R) -5- ( l-amino-4 , 4-dimetil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (l-ciclopropil-lH-pirazol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C18H26N802 como (M+H)+ 387,4. UV: ? =245,2, 294,9.
Ejemplo 260. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 1-ciclopropil-lH-pirazol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C15H20N8O2 como (M+H)+ 345,3. UV: ? =243,8, 295,4.
Ejemplo 261. (R) -5- (l-amino-4, 4-dimetil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (tieno [2, 3-c] isotiazol-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H21N702S2 como (M+H)+ 420,3. UV: ? =247,5, 279,5, 354,3.
Ejemplo 262. 5- (( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 1-fenil-lH-pirazol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C20H24N8O como (M+H)+ 393,4. UV: ? =241,6, 302,1.
Ejemplo 263. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) fluoropiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. S encontrado para C16H20FN7O como (M+H)+ 346,3. UV: ? =257,0, 303,3.
Ejemplo 264. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2-fluoropiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H16FN702 como (M+H) + 334,3. UV: ? =211,0, 258,2, 308,0.
Ejemplo 265. (R) -5- (l-amino-4 , 4-dimetil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (2-fluoropiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C17H22FN702 como (M+H)+ 376,3. UV: ? =258,2, 299,7.
Ejemplo 266. ( R) -5- ( l-amino-4 , 4-dimetil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C16H23N702S como (M+H) + 378 , 3. UV: ? =275,9, 322,3.
Ejemplo 267. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (tieno [3, 2-c] isotiazol-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Síntesis de tieno [3, 2-c] isotiazol-3-amina : Etapa 1 : A una solución de 3-aminotiofeno-2 -carbonitrilo (400 mg, 3,22 mmol) en piridina (5 inL) se agregó Et3N (0,5 mL) y luego la solución se burbujeó con gas H2S durante 5 min. Luego de agitarse a temperatura ambiente durante 15 h. la solución se concentró para proporcionar 3-aminotiofeno-2-carbotioamida en bruto.
Etapa 2: A una solución de 3-aminotiofeno-2-carbotioamida en bruto en MeOH (5 mL) se le agregó H202 (30 %, 0,6 mL) , luego de agitarla a temperatura ambiente durante 15 min, se concentró para quitar la mayoría de MeOH, y luego se diluyó con EtOAC, la capa orgánica se lavó con salmuera, se concentró para proporcionar el producto en bruto, la purificación mediante cromatografía en columna (DCM/EtOAC = 3:1) proporcionó tieno [3, 2-c] isotiazol-3-amina (334 mg) .
Con tieno [3, 2-c] isotiazol-3-amina , el compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C16H19N70S2 como (M+H)+ 390,2. UV: ? =265,3.
Ejemplo 268. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) (tieno [3, 2-c] isotiazol-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H15N702S2 como (M+H)+ 378,2. UV: ? =265,9, 351,8.
Ejemplo 269. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) (benzo [c] isotiazol-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C16H17N702S como (M+H)+ 372,3. UV: ? =231,0, 273,6.
Ejemplo 270. 5- ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (benzo [c] isotiazol-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 267. MS encontrado para C18H21N70S como (M+H)+ 384,3. UV: ? =231,0, 274,8.
Ejemplo 271. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) (3-tieno [2, 3-c] isotiazol-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 66. MS encontrado para C14H15N702S2 como (M+H) + 378,3. UV: ? =246,3, 279,5, 346,8.
Ejemplo 272. 5- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -3- (tieno [3, 2-c] isotiazol-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 267. MS encontrado para C15H17N702S2 como (M+H)+ 392,3. UV: ? =264.1.
Ejemplo 273. 5- ( ( 3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -3-(tieno[2,3-c] isotiazol-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 267. MS encontrado para C15H17N702S2 como (M+H)+ 392,3. UV: ? =246,3, 278,8, 348,0.
Ejemplo 274. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3-(isotiazolo[4,3-b] pirazin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 267. MS encontrado para C16H19N90S como (M+H)+ 386,4. UV: ? =242,8, 297,3.
Ejemplo 275. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (m-tolilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Esquema 1 utilizando (lS,2R)-2-aminociclohexilcarbamato de tere-butilo en lugar de leucinamida en la Etapa 1 yHCl/dioxano 4M para la desprotección de la amina Boc como una etapa final antes de la purificación. MS encontrado para C18H24N60 como (M+H)+ 341,6. UV: ? =208, 253, 303.
Ejemplo 276. 3- (4- (lH-pirazol-l-il) fenilamino) ( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H24N8O como (M+H)+ 393,6. UV: ? =204, 314.
Ejemplo 277. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (4-(dimetilcarbamoil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H27N7O2 como (M+H)+ 398,5. UV: ? =214, 266, 315. XH NMR: (CD30D) d 7,72 (d, 1H), 7,53 (s, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,08 (s, 6H) , 1,57 - 1,96 (m, 8H) .
Ejemplo 278. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (6- (dimetilcarbamoil) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C19H26N802 como ( +H)+ 399, 5. UV: ? =204, 265, 315. 1H NMR: (CD3OD) d 8,96 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H, 2,4Hz, 8,4Hz), 7,62 (d, 1H, 8,4Hz), 7,61 (s, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 3,73 (m, 1H) , 3,13 (s, 3H) , 3,11 (s, 3H) , 1,60 - 1,92 (m, 8H) .
Ejemplo 279. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3- cloro-4- (dimetilcarbamoil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H26C1N7O2 como (M+H)+ 432, 5, 434, 5. UV: ? =219, 261, 313. XH NMR: (CD3OD) d 8,18 (s amplio, 1H0, 7,56 (s, 1H) , 7,38 (m amplio, 1H) , 7,27 (d, 1H, 8Hz), 4,40 (m, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 3,25 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 1,63 - 1,96 (m, 8H) .
Ejemplo 280. 5- ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 6-(azetidina-l-carbonil ) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H26N8O2 como (M+H)+ 411,6. UV: ? =211, 269, 326. ¾ NMR: (CD3OD) d 8,81 (d, 1H, 2Hz), 8,29 (dd, 1H, 2,8Hz, 9Hz) , 7,96 (d, 1H, 9Hz), 7,60 (s, 1H) , 4,77 (m, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 4,22 (t, 2H, 8Hz), 3,79 (m, 1H) , 2,39 (m, 8Hz) , 1,62 - 1,91 (m, 8H) .
Ejemplo 281. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (4- (dimetilcarbamoil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H27N7O3 como (M+H)+ 414,6. ÜV: ? =204, 265, 314. XH NMR: (CD3OD) d 7,74 (d, 2H, 8Hz), 7,49 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H, 8Hz) , 4,44 (dd, 1H, 4,4Hz, 10Hz) , 3,09 (s, 6H) , 1,83 (m, 1H) , 1,74 (m, 1H), 1,01 (d, 3H, 7Hz) , 0,93 (d, 3H, 6Hz) .
Ejemplo 282. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (6- (azetidina-l-carbonil) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H26N8O3 como (M+H)+ 427,5. UV: ? =203, 269, 326. XH NMR: (CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H, 9Hz), 7,96 (d, 1H, 9Hz), 7,56 (s, 1H) , 4,74 (t, 2H, 8Hz) , 4,42 (dd, 1H, 4Hz, 15Hz), 4,22 (t, 2H, 7Hz), 2,39 (m, 2H, 8Hz) , 1,86 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1,01 (d, 3H, 6Hz), 0,94 (d, 3H, 6Hz) .
Ejemplo 283. 5- ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 3- (dimetilcarbamoil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H27N7O2 como (M+H)+ 398,5. UV: ? =207, 254, 295. XH NMR: (CD3OD) d 8,11 (s, 1H), 7,53 (s, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,08 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 3,06 (s, 3H) , 1, 58 - 1,86 (m, 8H) .
Ejemplo 284. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3-(dimetilcarbamoil) -4-fluorofenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H26FN7O2 como (M+H)+ 416,5. ÜV: ? =205, 251, 293 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,02 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,18 (t, 1H, 9Hz), 4,15 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,13 (s, 3H) , (s, 3H) , 1,56 - 1, 85 (m, 8H) .
Ejemplo 285. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3 (pirrolidin-l-il) -3- (pirrolidina-1-carbonil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C26H36N802 como (M+H)+ 493,6. UV: ? =205, 261, 313, 354 nm.
Ejemplo 286. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3- (dimetilcarbamoil) -4-metoxyfenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C21H29N703 como (M+H)+ 428,5. UV: ? =205, 254, 295 nm.
Ejemplo 287. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3-(pirrolidina-l-carbonil ) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C22H29N702 como (M+H)+ 424,5. UV: ? = 205,256, 293 nm.
Ejemplo 288. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (5-(dimetilcarbamoil) -2-fluorofenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H26FN7O2 como (M+H)+ 416,5. UV: ? = . 205, 254, 298, 352 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,67 (dd, 1H, 2Hz, 8Hz), 7,59 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H, 8Hz), 7,25 (dd, 1H, 8Hz, 11Hz) , 7,10 (ddd, 1H, 2Hz, 4,8Hz), 8Hz), 4,48 (m, 1H) , 3,69 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 1,68 - 1,85 (m, 6H) , 1,61 (m, 2H) .
Ejemplo 289. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (2- fluoro-5- (pirrolidina-l-carbonil ) fenilamino) pirazina-2- carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C22H28FN702 como (M+H)+ 442,5. UV: ? = 207, 251, 288, 349 nm.
Ejemplo 290. 5- (( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 5- (dimetilcarbamoil) -2-metoxifenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C21H29N703 como (M+H)+ 428, 5. UV: ? =202, 261, 317. XH NMR: (CD3OD) d 8,71 (d, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 4,54 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,71 (m, 1H) , 3,12 (s, 6H) , 1,70 - 1,92 (m, 6H) , 1,64 (m, 2H) .
Ejemplo 291. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (2-metoxipiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H23N702 como (M+H)+ 358, 5. UV: ? =205, 271, 308, 347. XH N R: (CD3OD) d 8,00 (d, 1H, 7Hz) , 7,73 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,33 (m, 1H), 4,52 (m, 1H) , 4,05 (s, 3H) , 3,76 (m, 1H) , 1,71 - 1,98 (m, 6H) , 1,62 (m, 2H) .
Ejemplo 292. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- ( 3- {dimetilcarbamoil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida . compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H27N7O3 como (M+H)+ 414,5. UV: ? =212, 154, 303 nm. XH NMR: (CD30D) d 8,04 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H, 8Hz) , 7,45 (s, 1H) , 7,37 (t, 1H, 8Hz), 7,02 (d, 1H, 8Hz), 4,52 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 3,11 (s, 3H), 3,04 (s, 3H) , 1,81 (m, 1H) , 1,72 (m, 2H) , 1,01 (d, 3H, 7Hz), 0,93 (d, 3H, 6Hz) .
Ejemplo 293. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2- ilamino) -3- (4- (azetidina-l-carbonil) fenilamino) pirazina-2- El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C21H27N703 como (M+H)+ 426, 5. UV: ? = 205, 268, 320. XH NMR: (CD3OD) d 7,34 (d, 2H, 9Hz), 7,62 (d, 2H, 9Hz), 7,50 (s, 1H) , 4,44 (m, 4H), 4,19 (t, 2H, 8Hz) , 2,38 (m, 2H, 8Hz) , 1,82 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, 7Hz) , 0,94 (d, 3H, 6Hz) .
Ejemplo 294. Ácido (R) -5- ( 6- ( l-amino-4-metil-l- oxopentan-2-ilamino) -3-carbamoilpirazin-2-ilamino) picolinico .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H21N704 como ( +H) + 388,5. UV: ? =205, 278, 325 nm. ?? NMR: (CD3OD) d 9,04 (d, 1H, 2Hz), 8,44 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 8,19 (d, 1H, 8Hz), 7,62 (s, 1H) , 4,41 (dd, 1H, 5Hz, 11Hz) , 1,84 (m, 1H) , 1,78 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H) , 1,02 (d, 3H, 6Hz), 0,95 (d, 3H, 7Hz) .
Ejemplo 295. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (4-( azetidina-l-carbonil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida . compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C21H27N702 como (M+H)+ 410,5. UV: ? =207, 268, 320 nm. XH NMR: (CD3OD) d 7,72 (d, 2H, 8Hz), 7,63 (d, 2H, 9Hz) , 7,55 (s, 1H) , 4,44 (t distorsionado, 3H, 6Hz) , 4,20 (2H, 8Hz), 3,81 (m, 1H) , 2,39 (m, 2H, 8Hz) , 1,84 (m, 5H) , 1,64 (m, 3H) .
Ejemplo 296. 5- (( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 6-metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H23N702 como ( +H)+ 358,5. UV: ? = 205, 256, 298 nm. *H N R: (CD30D) d 8,43 (d, 1H, 2Hz) , 7,83 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7,48 (s, 1H) , 6,83 (d, 1H, 9Hz), 4,32 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,69 (m, 1H), 1,55 - 1,85 (m, 8H) .
Ejemplo 297. 5- ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 6^ (3, 3-difluoroazetidina-l-carbonil) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H24F2N8O2 como (M+H)+ 447,5. UV: ? = 212, 268, 325.
Ejemplo 298. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (4- (metil (2,2, 2-trifluoroetil ) carbamoil ) fenilamino) pirazina-2- carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C21H26F3N702 como (M+H)+ 466, 5. UV: ? = 207, 266, 315 nm. 1H NMR: (CD3OD) d 7,75 (d, 21H, 9Hz), 7,55 (s, 1H) , 7,45 (d, 2H, 8Hz), 4,30 (m, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 3,19 (s, 3H) , 1,59 - 1,94 (m, 8H) .
Ejemplo 299. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (4- (dimetilcarbamoil) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C18H23N703 como (M+H)+ 386,5. UV: ? = 210, 266, 315 nm.
Ejemplo 300. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (6- ( azetidina-1-carboni1 ) piridin-3-ilamino) pirazina-2- carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C18H22N803 como (M+H)+ 399,5. UV: ? = 205, 236, 271, 325 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,73 (d, 1H) , 8,47 (dd, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,58 (s, 1H), 4,23 (t, 4H) , 2,39 (m, 2H) , 1,99 (m, 1H) , 1,89 (m, 1H) , 1, 08 (t, 3H) .
Ejemplo 301. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6- (3, 3-difluoroazetidina-l-carbonil ) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C18H20F2N8O3 como (M+H)+ 435, 5. UV: ? = 212, 271, 330 nm. XH NMR: (CD30D) d 8,78 (d, 1H) , 8,43 (dd, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 4,23 (dd, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,08 (t, 3H) .
Ejemplo 302. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2-metoxipiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C15H19N703 como (M+H)+ 346,4. UV: ? = 205, 271, 320 nm. H N R: (CD30D) d 7,98 (d, 1H, 7Hz) , 7,77 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 4,27 (dd, 1H, 5,2Hz, 8Hz), 4,16 (s, 3H) , 2,00 (m, 1H), 1,92 (m, 1H) , 1,09 (t, 3H, 8Hz) .
Ejemplo 303. 5- ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- (pirimidin-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C15H20N8O como (M+H)+ 329, 5. UV: ? = 202, 258, 303, 352. N R: (CD3OD) d'9,14 (s, 2H) , 8,79 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 4 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 1,88 (m, 4H) , 1,73 (m, 2H) , 1,60 2H) .
Ejemplo 304. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3-fluoropiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C16H20FN7O como (M+H)+ 346,5. UV: ? = 251, 278, 305, 351 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,58 (m, 1Hz, 3Hz), 8,07 (m, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,07 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz) , 4,36 (m, 1H) , 3,69 (m, 1H) , 1,55 - 1, 88 (m, 8H) .
Ejemplo 305. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (2-metoxipirimidin-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida . compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C16H22N802 como (M+H)+ 359,5. UV: ? = 205, 293 nm. lH NMR: (CD3OD) d 8,82 (s, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,66 (m, 1H) , 1,52 - 1,87 (m, 8H) .
Ejemplo 306. 5- ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C18H25N702 como (M+H)+ 372,5. UV: ? = 210, 254, 298 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,28 (d, 1H, 2Hz) , 7,64 (m, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,69 (m, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 1,55 - 1,83 (m, 8H) .
Ejemplo 307. 5- (( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino ) -3- (3- ( azetidina-l-carbonil ) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C21H27N702 como (M+H)+ 410,5. UV: ? = 224, 251, 303 nm. 2H NMR: (CD3OD) d 8,43 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 4,42 (m, 2H, 8Hz) , 4,22 (m, 2H, 6Hz) , 3,74 (m, 4Hz), 2,39 (m, 2H, 8Hz) , 1, 56 - 1,95 (m, 8H) .
Ejemplo 308. 5- ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- (6-etoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2 -carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C18H25N702 como (M+H)+ 372, 5. UV: ? = 214, 263, 305, 354 nm. XH NMR: (CD30D) d 8,41 (d, 1H, 3Hz) , 7,83 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz) , 7,48 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, 9Hz), 4,31 (m, 1H) , 4,29 (q, 2H, 7Hz), 3,70 (m, 1H) , 1,55 - 1,85 (m, 8H) , 1,38 (t, 3H, 7Hz) .
Ejemplo 309. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (5-metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. S encontrado para C17H23N702 como (M+H)+ 358,5. UV: ? = 224, 281, 347 nm. :H NMR: (CD3OD) d 8,76 (d, 1H, 2Hz) , 8,04 (m, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 4, 48 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 1, 55 - 1, 93 (m, 8H) .
Ejemplo 310. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6- (dimetilamino) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera .similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C16H22N802 como (M+H)+ 359, 5. UV: ? = 217, 305 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,55 (d, 1H, 3Hz), 8,01 (dd, 1H, 3Hz, 10Hz), 7,56 (s, 1H) , 7,24 (d, 1H, 10Hz) , 4,11 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz) , 3,29 (s, 6H), 1,98 (m, 1H) , 1,89 (m, 1H) , 1,13 (t, 3H, 8Hz).
Ejemplo 311. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C16H21N703 como (M+H)+ 360,5. UV: ? = 207, 256, 300 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,35 (d, 1H, 3Hz), 7,73 (d, 1H, 2Hz), 7,45 (s, 1H) , 4,31 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz) , 2,66 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H) , 1,06 (t, 3H, 7Hz) .
Ejemplo 312. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- ( 6-metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2 -carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H23N703 como (M+H)+ 18A. UV: ? = 202, 256, 300 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,48 (d, 1H, 2Hz), 8,11 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7,47 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H, 9Hz) , 4,35 (dd, 1H, 5Hz, 10Hz) , 3,93 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 1, 67 - 1,82 (m, 3H) , 0,99 (d, 3H, 7Hz) , 0, 91 (d, 3H, 7Hz) .
Ejemplo 313. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (6- (dimetilamino) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. S encontrado para C18H26N802 como (M+H)+ 387,5. UV: ? = 202, 261, 305 nm. H NMR: (CD3OD) d 8,54 (d, 1H, 2Hz), 8,00 (dd, 1H, 3Hz, 10Hz) , 7,55 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, 10Hz) , 4,23 (dd, 1H, 4Hz) , 10Hz) , 1,70 - 1,88 (m, 3H) , 1,02 (d, 3H, 6Hz), 0,94 (d, 3H, 6Hz) .
Ejemplo 314. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6- (dimetilamino) -5-metilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H24N802 como (M+H)+ 373,2. UV: ? = 221, 310 nm.
Ejemplo 315. (R) -5- (l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2-metoxipiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C16H21N703 como ( +H)+ 360,3. UV: ? = 205, 273, 319 nm. XH NMR: (CD3OD) d 7,99 (d, 1H, 7Hz) , 7,83 (s, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 4,25 (d, 1H, 5Hz) , 4,16 (s, 3H) , 2,31 (m, 1H, 6Hz) , 1, 11 (m, 6H) .
Ejemplo 316. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6-(2,2, 2-trifluoroetoxi ) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C16H18F3N703 como (M+H)+ 414,3. UV: ? = 203, 252, 298, 359 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,31 (d, 1H, 6Hz), 8,12 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7,47 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, 9Hz), 4,82 (q, 8Hz) , 4,23 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 1,95 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 1,07 (t, 3H, 8Hz) .
Ejemplo 317. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6- metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C15H19N703 como (M+H)+ 346, 3. XH NMR: (CD30D) d 8,53 (d, 1H, 3Hz), 8,19 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7,51 (s, 1H) , 7,07 (d, 1H, 9Hz), 4,20 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz) , 1,94 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 1,08 (t, 3H, 8Hz) .
Ejemplo 318. (R) -5- (l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2- (dimetilamino) benzo [d] oxazol-6-ilamino) pirazina-2- carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C18H22N803 como (M+H)+ 399, 3. UV: ? = 209, 260, 317 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,11 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H, 9Hz), 7,24 (d, 1H, 9Hz), 4,25 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 1,98 (m, 1H) , 1,87 (m, 1H) , 1,10 (t, 3H, 7Hz) .
Ejemplo 319. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6-(azetidin-l-il) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H22N802 como (M+H)+ 371,3. UV: ? = 217, 261, 305 nm. 2H NMR: (CD3OD) d 8,47 (s, 1H) , 7,96 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz) , 7,54 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, 10Hz) , 4,33 (t, 4H, 7Hz), 4,08 (dd, 1H, 6Hz, 9Hz), 2,59 (m, 2H, 8Hz) , 1,96 (m, 1H) , 1,89 (m, 1H) , 1.11 (t, 3H, 7Hz) .
Ejemplo 320. (R) -5- (l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (4-metilpiridin-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. S encontrado para C15H19N702 como (M+H)+ 330,3. UV: ? =213, 270, 329 nm.
Ejemplo 321. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (6- ( 3-cianoazetidina-l-carbonil ) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C21H25N903 como (M+H)+ 452,4. UV: ? =211, 269, 329 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,73 (dd, 1H, 2Hz, 10Hz) , 8,43 (m, 1H) , 8,01 (d, 1H, 9Hz), 7,57 (s, 1H) , 4,48 (t, 1H, 5Hz), 4,42 (m, 1H) , 4,33 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) , 1,84 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 1,01 (d, 3H, 6Hz) , 0, 94 (d, 3H, 6Hz) .
Ejemplo 322. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 5-metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C15H19N703 como (M+H)+ 346,3. UV: ? =224, 284, 301, 350. XH NMR: (CD3OD) d 9,03 (2Hz) , 8,11 (d, 1H, 2Hz), 8,00 (t, 1H, 2Hz), 7,66 (s, 1H) , 4,20 (dd, 1H, 6Hz), 8Hz) , 1,99 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,11 (t, 3H, 8Hz) .
Ejemplo 323. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- ( 5-metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H23N703 como (M+H)+ 374,3. UV: ? =201, 224, 285 nm. XH NMR: (CD3OD) d 9,04 (d, 1H, 2Hz), 8,11 (d, 1H, 2Hz), 8,02 (t, 1H, 2Hz), 7,65 (s, 1H) , 4,30 (dd, 1H, 5Hz), 10Hz), 4,03 (s, 3H) , 1,73 - 1,92 (m, 3H) , 1,02 (d, 3H, 6Hz), 0,94 (d, 3H, 6Hz) .
Ejemplo 324. 5- ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 1-metil-2-oxoindolin-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H25N7O2 como ( +H)+ 396,4. UV: ? =205, 306 nm. XH NMR: (CD3OD) d 7,06 (s, 1H), 7,47 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H, 9Hz), 4,31 (m, 1H) , 3,74 (m, 1H) , 3,58 (s, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 1,58 - 1, 84 (m, 8H) .
Ejemplo 325. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (2-( dimetilamino) benzo [d] oxazol-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H26N8O2 como (M+H)+ 411,4. UV: ? =206, 260, 316. XH NMR: (CD3OD) d 7,87 (d, 1H, 2Hz), 7,47 (s, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 4,32 (m, 1H), 3,82 (m, 1H) , 3,22 (s, 6H) , 1,54 - 1,90 (m, 8H) .
Ejemplo 326. (R) -5- ( l-amino-3-metil-l-oxobutan-2- ilamino) -3- ( 6-metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C16H21N703 como (M+H) + 360, 3. UV: ? =203, 256, 300, 355 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,55 (d, 1H, 2Hz) , 8,13 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 7,56 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, 9Hz), 4,21 (d, 1H, 6Hz), 3,98 (s, 3H) , 2,23 (m, 1H, 6Hz) , 1,09 (d, 6H, 7Hz) .
Ejemplo 327. (R) -5- (l-amino-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H20F3N7O3 como (M+H)+ 428, 3. UV: ? =203, 253, 298, 360 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,33 (d, 1H, 3Hz), 8,11 (dd, 1H, 3Hz, 8Hz) , 7,53 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, 9Hz), 4,81 (q, 2H, 9Hz) , 4,24 (d, 1H, 5Hz), 2,24 (m, 1H) , 1,06 (d, 6H, 6Hz) .
Ejemplo 328. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C15H21N70S como (M+H)+ 348, 3. UV: ? =209, 275, 322 nm. ¾ NMR: (CD3OD) d 7,62 (s, 1H), 6,78 (s, 1H) , 4,68 (m, 1H) , 3,91 (m, 1H) , 2,38 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,81 (m, 1H) , 1, 69 (m, 3H) .
Ejemplo 329. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6- (3-cianoazetidina-l-carbonil) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C19H21N903 como (M+H)+ 424,3. UV: ? =211, 269, 329 nm. *H N R: (CD3OD) d 8,74 (d, 1H), 8,43 (m, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 4,47 (t, 2H), 4,31 (m, 3H) , 2,01 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,12 (t, 3H) .
Ejemplo 330. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 6-metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H21F2N702 como (M+H)+ 394,3. UV: ? =202, 253, 295, 355 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,32 (d, 1H, 3Hz), 7,91 (dd, 1H, 3Hz,m 9Hz) , 7,51 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, 9Hz) , 4,62 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H), 2,13 (m, 2H) , 1,84 (m, 4H) .
Ejemplo 331. 5- ( (1R,2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (2-metoxipiridin ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. S encontrado para C17H21F2N702 como (M+H) + 394,3. UV: ? =207,271, 317 nm. 1H NMR: (CD3OD) d 7,98 (d, 1H, 6Hz) , 7,79 (s, 1H) , 7,56 (m amplio, 1H) , 7,42 (m amplio, 1H) , 4,84 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 4,07 (s, 3H), 1,91 - 2,27 (m, 5H) , 1,84 (m, 1H) .
Ejemplo 332. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C18H23F2N702 como (M+H) + 408,3. UV: ? =207,250,295 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,19 (s, 1H), 7,64 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 4,64 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,92 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,17 - 1,72 (m, 6H) .
Ejemplo 333. ( (IR, 2R) -2-amino difluorociclohexilamino) -3- ( 5-metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H21F2N702 como (M+H)+ 394,3. UV: ? =223, 281.349 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,71 (d, 1H, 2Hz) , 8,04 (d, 1H, 3Hz) , 7,92 (t distorsionada, 1H, 2Hz) , 7,67 (s, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 1,89 - 2,33 (m, 5H) , 1,83 (m, 1H) .
Ejemplo 334. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (6- (azetidin-l-il) piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C19H26N802 como (M+H)+ 399,3. UV: ? =202, 262, 306, 357 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,47 (d, 1H, 2Hz) , 7,95 (dd, 1H, 2Hz, 10Hz) , 7,53 (s, 1H) , 6,83 (d, 1H, 10Hz) , 4,33 (t, 4H, 8Hz) , 4,18 (dd, 1H, 4Hz, 6Hz), 2,59 (m, 2H, 8Hz) , 1,70 - 1, 83 (m, 3H) , 1,02 (d, 3H, 6Hz), 0,93 (d, 3H, 6Hz) .
Ejemplo 335. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (2- (dimetilamino) piridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci8H26N802 como (M+H)+ 387, 3. UV: ? = 202, 255, 316 nm. ¾ NMR: (CD3OD) d 7,72 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H, 7Hz), 7,31 (d, 1H, 2Hz) , 7,24 (dd, 1H, 2Hz, 8Hz), 4,38 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 3,26 (s, 6H) , 1,75 - 1, 84 (m, 3H) , 1,01 (d, 3H, 6Hz) , 0,93 (d, 3H, 6Hz) .
Ejemplo 336. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (2- (dimetilamino) benzo [d] oxazol-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H24F2N8O2 como (M+H)+ 447.4. UV: ? =207, 256, 316 nm. XH NMR: (CD3OD) d 7,81 (d, 1H, 2Hz) , 7,47 (s, 1H) , 7,28 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 7,22 (d, 1H, 8Hz), 4,58 (m, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 3,21 (s, 6H), 2,13 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) .
Ejemplo 337. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (2- (azetidin-l-il) benzo [d] oxazol-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C21H24F2N802 como (M+H)+ 459, 4. UV: ? =207, 254, 317 nm. XH NMR: (CD3OD) d 7,77 (d, 1H, 2Hz) , 7,48 (s, 1H) , 7,30 (dd, 1H, 2Hz, 8Hz), 7,23 (d, 1H, 8Hz), 4,60 (m, 1H) , 4,31 (t, 4H, 8Hz), 4,19 (m, 1H) , 2,55 (m, 2H, 7Hz) , 2,12 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 1,80 (m, 2?) .
Ejemplo 338. 5- (( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 6-cianopiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H20N8O como (M+H)+ 353,3. UV: ? = 211, 271,330 nm. XH N R: (CD30D) d 9,10 (d, 1H, 2Hz), 8,20 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7,81 (d, 1H, 8Hz), 7,66 (s, 1H) , 4,74 (m, 1H) , 3,74 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) .
Ejemplo 339. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (2-metil-l-oxoisoindolin-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C20H25 7O2 como (M+H)+ 396,4. UV: ? = 203, 237, 270, 322 nm. XH NMR: (CD3OD) d 7,85 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H, 9Hz), 7,68 (d, 1H, 8Hz), 7,54 (s, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 4,39 (m, 1H) , 3,74 (m, 1H) , 3,18 (s, 3H) , 1,61 - 1,89 (m, 8H) .
Ejemplo 340. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6-etilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci6H2iN702 como (M+H)+ 344, 3. UV: ? = 203, 233, 260, 303, 50 nm. ÍH NMR: (CD30D) d 9,23 (d, 1H, 2,8 Hz) , 8,47 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7,78 (d, 1H, 9Hz), 7,66 (s, 1H) , 4,14 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 3,00 (q, 2H, 8Hz) , 1,99 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H) , 1,40 (t, 3H, 8Hz) , 1,27 (t, 3H, 8Hz) .
Ejemplo 341. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 6-ciclopropilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci7H2iN702 como (M+H)+ 356,3. UV: ? = 203, 239, 263, 305, 353 nm. XH NMR: (CD3OD) d 9,15 (s, 1H) , 8,37 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 7,65 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H, 9Hz), 4,14 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 2,28 (m, 1H), 1,99 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 1,36 (m, 2H) , 1,13 (m, 5H) .
Ejemplo 342. (R) -5- (l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2-ciclopropilpiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C17H21N702 como (M+H)+ 356,3. UV: ? = 214, 276, 321 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,23 (d, 1H, 6Hz), 8,17 (d, 1H, 7Hz), 7,80 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 4,21 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 2,29 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H), 1,93 (m, 1H) , 1,35 (m, 2H) , 1,17 (m, 2H) , 1,13 (t, 3H, 8Hz) .
Ejemplo 343. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 6-etilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C18H23F2N70 como (M+H)+ 392,3. UV: ? =203,231,257,303,349 nm. XH NMR: (CD3OD) d 9,10 (s, 1H) , 8,49 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz) , 7,12 (d, 1H, 8Hz), 7,69 (s, 1H) , 4,78 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 2,98 (q, 2H, 8Hz), 2,40 (m, 2H) , 1,82 - 1,02 (m, 4H) , 1,38 (t, 3H, 8Hz) .
Ejemplo 344. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) -3- (2-ciclopropilpiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci9H25N702 como (M+H)+ 384, 4. UV: ? = 214, 276, 321 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,18 (m, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 4,31 (dd, 1H, 5Hz, 10Hz), 2,30 (m, 1H) , 1,76 - 1, 86 (m, 3H) , 1,36 (m, 2H) , 1,16 (m, 2?) , 1,03 (d, 3?, 6Hz) , 0,95 (d, 3?, 6Hz) .
Ejemplo 345. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 6-ciclopropilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C19H23F2N70 como (M+H)+ 404, 4. UV: ? =207, 235, 260, 303, 350 nm.
Ejemplo 346. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 2-ciclopropilpiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci9H23F2N70 como (M+H)+ 404, 4. UV: ? =214, 273, 321 nm. ¾ NMR: (CD3OD) d 8,19 (d, 1H, 7Hz), 8,13 (d, 1H, 5Hz) , 7,85 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H), 4,79 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 2,22 (m, 3H) , 1 (m, 3H) , 1,85 (m, 1H) , 1,37 (m, 2H) , 1,16 (m, 2H) .
Ejemplo 347. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan ilamino) -3- ( 6-etilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. S encontrado para Ci8H25N702 como (M+H)+ 372, 3. UV: ? =207, 235, 260, 303, 353 nm. 1H NMR: (CD3OD) d 9,25 (d, 1H, 2Hz), 8,45 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 7,80 (d, 1H, 9Hz), 7,65 (s, 1H) , 4,24 (dd, 1H, 5Hz, 10Hz) , 3,00 (q, 2H, 8Hz), 1,73 - 1, 89 (m, 3H) , 1,41 (t, 3H, 8Hz) , 1,03 (d, 3H, 6Hz), 0,95 (d, 3H, 7Hz) .
Ejemplo 348. (R) -5- ( l-amino-4-metil-l-oxopentan-2- ilamino) -3- ( 6-ciclopropilpiridin-3-ilamino) pirazina-2- carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci9H25N702 como (M+H)+ 384, 3. UV: ? =204, 263, 305, 353 nm. lH N R: (CD3OD) d 9,19 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H, 9Hz) , 7,65 (d, 1H, 4Hz), 7,52 (dd, 1H, 4Hz, 9Hz) , 4,24 (m, 1H) , 2,29 (m, 1H) , 1, 73 - 1,87 (m, 3H) , 1,37 (m, 2H) , 1,14 (m, 2H) , 1,03 (m, 3H) , 0, 95 (m, 3H) .
Ejemplo 349. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2- (trifluorometil) piridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C15H16F3N702 como (M+H) + 384,3. UV: ? = 204, 263, 313 nm.
Ejemplo 350. 5- (( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 6-etilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci8H25 70 como (M+H)+ 356, 3. UV: ? = 204, 260, 303, 350 nm. lH N R: (CD3OD) d 9,28 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H, 9Hz) , 7,68 (s, 1H), 4,52 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 3,00 (q, 2H, 8Hz) , 1,75 - 1, 92 (m, 6H) , 1,60 (m, 2H) , 1,40 (t, 3H, 8Hz) .
Ejemplo 351. 5- ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexilamino) -3- ( 6-ciclopropilpiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C19H25N7O como (M+H)+ 368, 4. UV: ? = 205, 238, 263, 306, 350 nm.
Ejemplo 352. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (2-ciclopropilpiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C19H25N7O como (M+H)+ 368, 4. UV: ? =214, 276, 321 nm.
Ejemplo 353. (R) -5- (l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2- (dimetilamino) piridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci6H22 802 como (M+H)+ 359, 3. UV: ? =256, 314 nm. ¾ NMR: (CD3OD) d 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, 7Hz) , 7,36 (dd, 1H, 2Hz, 7Hz), 7,22 (s, 1H), 4,27 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz) , 3,25 (s, 6H) , 2,01 (m, 1H) , 1,89 (m, 1H), 1,09 (t, 3H, 7Hz) .
Ejemplo 354. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (2-ciclobutoxipiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci8H23N703 como (M+H)+ 386,3. UV: ? =208, 273, 319 nm. XH NMR: (CD3OD) d 7,99 (d, 1H, 7Hz) , 7,93 (s amplio, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,22 (s amplio, 1H) , 5,27 (m, 1H) , 4,23 (dd, 1H, 5Hz, 12Hz), 2,60 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) , 2,02 (m, 1H) , 1,81 - 1,94 (m, 3H) , 1, 13 (t, 3H, 8Hz) .
Ejemplo 355. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (2-etilpiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci8H23F2N70 como (M+H)+ 392,4. UV: ? =205, 271, 319 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,31 (d, 1H, 7Hz), 8,18 (d, 1H, 6Hz) , 7,87 (d, 1H, 2Hz), 7,86 (s, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 2,95 (q, 2H, 8Hz), 2,20 (m, 2H) , 1,99 (3H) , 1,84 (m, 1H) , 1,40 (t, 3H, 8Hz) .
Ejemplo 356. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 2-ciclobutoxipiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida . compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para C2oH25F2N702 como (M+H) + 434,4. UV: ? =210, 271, 317 nm.
Ejemplo 357. 5- ( (3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -3- (2-metoxipiridin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci5H2iN703 como ( +H)+ 360,3. UV: ? =210, 261, 307, 357 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,00 (d, 1H, 2Hz), 7,64 (s, 1H) , 7,47 (d, 1H, 2Hz), 7,26 (d amplio, 1H) , 4,41 (m, 1H) , 4,14 (m, 1H) , 3,92 -4,08 (m, 5H), 3,88 (d, 1H, 13Hz) , 3,71 (dt, 1H, 3Hz, 12Hz) , 2,10 (m, 1H) , 1, 93 (m, 1H) . .
Ejemplo 358. 5- ( ( 3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -3- (5-metoxipiridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 275. MS encontrado para Ci6H2iN703 como (M+H)+ 360,3. UV: ? =201, 224, 281, 346 nm. H NMR: (CD3OD) d 8,64 (d, 1H) , 8,04 (d, 1H, 2Hz) , 7,94 (t distorsionada, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 4,36 (dt, 1H, 5Hz, 11Hz), 4,12 (dd, 1H, 4Hz, 12Hz), 3,99 (d, 1H, 14Hz), 3,96 (s, 3H) , 3,86 (m, 2H) , 3,68 (dt, 3hz, 12Hz), 2,07 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) .
Ejemplo 359. (R) -5- (l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (4- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) fenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 27. MS encontrado para C19H22N802 como (M+H)+ MS 395,3; UV 207,2, 268,3, 322,5 nm; t 0,535 min.
Ejemplo 360. (R) -5- ( l-amino-3-metoxi-l-oxopropan lamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para Ci8Hi9N703 como (M+H)+ MS 382,2; UV 202, 9, 264, 6, 297,2 nm; t 0,382 min.
Ejemplo 361. (R) -5- ( l-amino-l-oxo-3- (piridin-4- il) propan-2 -ilamino) -3- (quinolin- 6-ilamino) pirazina-2- El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C22H20N8O2 como (M+H) + MS 429,2; UV 201, 7, 260, 3, 296,6, 359,2 nm; t 0,265 min. XH NMR: (CD3OD) d 9,10 (d, 1H) , 8,90 (dd, 1H) , 8,82 (d, 1H), 8,66 (d, 2H) , 8,10 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,91-7,84 (m, 3H) , 7,57 (s, 1H) , 4,88 (dd, 1H) , 3,69 (dd, 1H) , 3,49 (dd, 1H) .
Ejemplo 362. 5- ( 1-carbamoilciclopropilamino) -3- (quinolin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para Ci8Hi7N702 como (M+H)+ MS 364,1; UV 202,3, 223,0, 246,2, 294, 1, 351,7 nm; t 0,390 min.
Ejemplo 363. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (isoquinolin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C20H21F2N7O como (M+H)+ MS 414,2; UV 219,4, 267,1, 284,9, 349,2 nm; t 0,374 min.
Ejemplo 364. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (isoquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C2oH2iF2N70 como (M+H)+MS 414,2; UV 212,7, 253, 6, 282, 4, 348,6 nm; t 0,347 min.
Ejemplo 365. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (quinoxalin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C19H20F2N8O como (M+H)+ MS 415,2; UV 212,7, 257,8, 291,6, 358, 5 nm; t 0,421 min.
Ejemplo 366. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- (quinolin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C20H2iF2N7O como (M+H)+ MS 414,2; UV 235,2, 267, 1, 336, 7 nm; t 0,374 min.
Ejemplo 367. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3-( isoquinolin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C18H19N7O2 como (M+H) + MS 366,2; UV 218,7, 268, 3, 287, 3, 350,5 nm; t 0,402 min.
Ejemplo 368. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( isoquinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para Ci8H19N702 como (M+H)+ MS 366,2; UV 213, 9, 256, 0, 283, 0, 349,2 nm; t 0,378 min.
Ejemplo 369. (R) -5- (l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3-(quinoxalin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para Ci7Hi8802 como (M+H)+ MS 367,2; UV 200, 0, 259, 7, 292, 9 nm; t 0,437 min.
Ejemplo 370. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3-(quinolin-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C18H19N702 como (M+H)+MS 366,2; UV 200, 5, 230, 3, 268, 9, 337,4 nm; t 0,394 min.
Ejemplo 371. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. S encontrado para C16H19F2N7O como (M+H)+MS 364,2; UV 200, 5, 228, 5, 257,2, 302, 1, 347,4 nm.
Ejemplo 372. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (3-fluorofenilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para Ci7Hi9F3N60 como (M+H)+ MS 381,2; UV 203, 6, 249, 3, 304, 6, 358,5 nm; t 0,496 min.
Ejemplo 373. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3- metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida Una mezcla de clorhidrato de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) butanamida (90 mg, 0,375 mmol) , clorhidrato de 3-metilisotiazol-5-amina (70 mg, 0,464 mmol), K2C03 (130 mg, 0, 942 mmol), BINAP (30 mg, 0, 048 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. Se agregó EtOAc y H20. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (R) -2- (5-ciano-6- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazin-2 -ilamino) butanamida (106 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- (5-ciano-6- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazin-2-ilamino) butanamida (106 mg, 0,334 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , se agregó NaOH ac. 1N (1,0 mL) y H202 ac. (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (38 mg) . MS encontrado para Ci3Hi7N702S como (M+H) + MS 336,2; UV 206, 0, 275, 0, 323, 1 nm; t 0, 365 min. XH NMR: (CD3OD) d 7,70 (s, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 4,65 (s amplio, 1H) , 2,45 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 1H) , 1,96-1,87 (m, 1H) , 1,10 (t, 3H) .
Ejemplo 374. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida (86 mg, 0,323 mmol) , clorhidrato de 3-metilisotiazol-5-amina (70 mg, 0,464 mmol) , K2CO3 (130 mg, 0, 942 mmol), BINAP (30 mg, 0, 048 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (2 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 20 h. Se agregó EtOAc y H20. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacio para proporcionar (R) -2- ( 5-ciano-6- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida (143 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- ( 5-ciano-6- ( 3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazin-2-ilamino) -3-ciclopropilpropanamida (143 mg, 0,323 mmol) en EtOH (2 mL) y DMSO (1 mL) , Se agregó NaOH ac. 1N (1,0 mL) y H202 ac. (30 %, 1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (39 mg) . MS encontrado para Ci5Hi9N702S como (M+H)+ MS 362,2; UV 205, 4, 275,6, 324,4 nm; t 0,418 min. XH NMR: (CD3OD) d 7,51 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 4,68-4,60 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 1,84-1,75 (m, 1H) , 1,65-1,57 (m, 1H), 0, 82-0, 72 (m, 1H) , 0, 40-0,28 (m, 2H) , 0,10-0,0 (m, 2H) .
Ejemplo 375. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3-( quinolin-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C18H19N702 como (M+H)+MS 366,2; UV 204,2, 237, 7, 272, 0, 352,9 nm; t 0,356 min .
Ejemplo 376. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( quinolin-7 -ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para Ci8Hi9N702 como (M+H)+ MS 366,2; UV 262, 1, 292, 3, 354, 8 nm; t 0,401 min.
Ejemplo 377. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3-(isoquinolin-8-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C18H19N702 como (M+H)+MS 366,2; UV 213,3, 283,0, 346,1 nm; t 0,368 min.
Ejemplo 378. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( isoquinolin-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para Ci8Hi9N702 como (M+H)+ S 366,2; UV 214, 5, 250, 5, 288, 0, 352,9 nm; t 0 , 362 min .
Ejemplo 379. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3-( isoquinolin-7-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C18H19 7O2 como (M+H)+ MS 366,2; UV 208, 4, 264, 6, 322, 5 nm; t 0,381 min.
Ejemplo 380. (R) -3- (1, 8-naftiridin-3-ilamino) -5- (1-amino-l-oxobutan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para Ci8H19N702 como (M+H)+ MS 367,2; UV 204,2, 257, 2, 292,3, 354,2 nm; t 0,368 min.
Ejemplo 381. (R) -3- (1, 6-naftiridin-3-ilamino) -5- (1-amino-l-oxobutan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C17H18N802 como ( +H)+MS 367,2; UV 209,0, 266,4, 322,5 nra; t 0,363 min.
Ejemplo 382. 5- (2-amino-2-oxoetilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C16H15N702 como (M+H)+MS 338,2; UV 203, 6, 264, 7, 297, 3, 357,5 nm; t 0,330 min.
E emplo 383. (R) -3- ( 1 , 5-naftiridin-3-ilamino) -5- ( 1-amino-l-oxobutan-2-ilamino ) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita anteriormente. MS encontrado para C17H18N802 como (M+H)+ S 367,2; UV 202, 9, 251, 1, 303,4, 351,7 nm; t 0, 388 min. XH NMR: (CD3OD) d 9,25 (d, 1H) , 9,04 (dd, 1H) , 8,97 (d, 1H), 8,74 (d, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 4,43 (dd, 1H) , 2,13-1,90 (m, 2H) , 1,16 (t, 3H) .
Ejemplo 384. 5- ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexilamino) -3- (quinolin-7-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C20H21F2N7O como (M+H)+ MS 414,3; UV 215,1, 260,3, 291,6, 353,6 nm; t 0,341 min.
Ejemplo 385. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( isoquinolin-7-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado C20H21F2N7O como ( +H)+MS 414,2; UV 212,7, 260,3, 321,3 n 0,338 min.
Ejemplo 386. (R) -3- (1, 8-naftiridin-4-ilamino) -5 amino-l-oxobutan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C17H18N802 como (M+H)+MS 367,2; UV 201,1, 276,3, 339,2 nm; t 0,344 min.
Ejemplo 387. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( 3-fenilisoxazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C20H21F2N7O2 como (M+H)+ MS 430,2; UV 201,7, 243,8, 301,5, 348, 6 nm; t 0, 512 min.
Ejemplo 388. (R) -5- (l-amino-3- (lH-indol-3-il) -1-oxopropan-2-ilamino) -3- (quinolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C25H22N802 como (M+H)+MS 467,3; UV 223,0, 295,3, 358,5 nm; t 0,429 min.
Ejemplo 389. (R) -5- ( l-amino-3- ( lH-indol-3-il ) -1-oxopropan-2-ilamino) -3- ( 3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22. MS encontrado para C20H20N8O2S como (M+H)+MS 437,2; UV 218,7, 274,4, 323,1 nm; t 0,439 min.
Ejemplo 390. (R) -5- ( l-amino-3-ciclohexil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22. S encontrado para C18H25N702S como (M+H)+MS 404,2; UV 275,0, 323,1 nm; t 0,505 min .
Ejemplo 391. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexilamino) -3- ( l-metil-lH-indol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C20H23F2N7O como (M+H)+ MS 416,2; UV 249,9, 288,6 nm; t 0,483 min .
Ejemplo 392. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3- difluorociclohexilamino) -3- ( l-metil-lH-indol-4- amino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C20H23F2N7O como (M+H) + MS 416,2; UV 200,5, 220,0, 272,0, 322,5 nm; t 0,493 min.
Ejemplo 393. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 1-metil-lH-indol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C18H21N702 como (M+H)+MS 368,2; UV 205,4, 252,9, 297,8 nm; t 0,549 min.
Ejemplo 394. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 1-metil-lH-indol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C18H21N702 como (M+H)+MS 368,2; UV 201,7, 221,2, 273,2, 325,0 nm; t 0,550 min.
Ejemplo 395. (R) -5- (2-amino-2-oxo-l-feniletilamino) -3-(3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22. MS encontrado para C17H17N702S como (M+H)+MS 384, 1; UV 210,2, 274, 4, 322, 5 nm; t 0,420 min.
Ejemplo 396. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- ( 1-metil-lH-indol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C20H23N7O2 como (M+H)+ S 394,2; UV 205,4, 252,9, 296,0 nm; t 0,595 min.
Ejemplo 397. (R) -5- ( l-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) -3- (l-metil-lH-indol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C20H23N7O2 como (M+H)+MS 394,2; UV 200,0, 273,2, 324,4 nm; t 0, 601 min.
Ejemplo 398. (R) -5- (l-amino-4, 4, 4-trifluoro-l-oxobutan-2-ilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22. MS encontrado para C13H14F3N702S como ( +H)+MS 390,2; UV 207, 8, 272, 0, 318, 8 nm; t 0, 417 min.
Ejemplo 399. 5- ( (2R) -l-amino-4- (metilsulfinil) -1-oxobutan-2-ilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22. MS encontrado para C14H19N703S2 como (M+H)+ MS 398,2; UV 207,2, 273,2, 321,9 nm; t 0,297 min.
Ejemplo 400. (R) -5- (l-amino-4- (metilsulfonil) -1-oxobutan-2-ilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22. MS encontrado para C14H19N704S2 como (M+H)+MS 414,2; UV 205,4, 273,2, 322,5 nm; t 0,314 min.
Ejemplo 401. 5- (1-carbamoilciclohexilamino) -3- (3- metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22. MS encontrado para C16H21N702S como (M+H)+ MS376,3. UV: ? =UV 201,1, 245,0, 277, 5, 325, 6 nm.
Ejemplo 402. (R) -5- ( l-amino-3-metoxi-l-oxopropan-2-ilamino) -3- ( 3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 22. MS encontrado para C13H17N703S como (M+H)+ MS 352,2. UV: ? =UV 208,4, 273,8, 323,1 nm.
Ejemplo 403. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3- ( 3-fenilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida Una mezcla de benzoilacetonitrilo (510 mg, 3,51 mmol) y NH40H conc. (4 mL, 56,0 mmol) en un tubo sellado se agitó a 80 °C durante 20 h. Luego de gue se enfrió, los sólidos se precipitaron, los cuales se recolectaron por filtración, se secaron al vacio para proporcionar (Z) -3-amino-3-fenilacrilonitrilo (95 mg) .
A una solución de (Z ) -3-amino-3-fenilacrilonitrilo (95 mg, 0, 660 mmol) en EtOH (1,0 mL) y THF (1.0 mL) en un tubo sellado, se le burbujeó gas H2S durante 5 min. Luego se agitó a 90 °C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se disolvió en MeOH ac. (2,0 mL) . Se agregó H202 (30 %, 0,5 mL) . Luego de agitarla a temperatura ambiente durante 2 minutos, la reacción se completó. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 3-fenilisotiazol-5-amina (22 mg) .
Una mezcla de (R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) butanamida (50 mg, 0,208 mmol), 3-fenilisotiazol-5-amina (22 mg, 0,125 mmol), K2C03 (100 mg, 0, 724 mmol), BINAP (25 mg, 0,040 mmol) y Pd(0Ac)2 (15 mg, 0,066 mmol) en dioxano (2 mli) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 4 h. Se agregó HOAc (0,2 mL) . La mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar (R)-2- ( 5-ciano-6- ( 3-fenilisotiazol-5-ilamino) pirazin-2-ilamino) butanamida (8 mg) .
Se disolvió el compuesto (R) -2- (5-ciano-6- (3-fenilisotiazol-5-ilamino) pirazin-2-ilamino) butanamida (8 mg, 0,021 mmol) en EtOH (1 mL) y D SO (0,5 mL) , Se agregó NaOH ac. 1N (0,5 mL) y H202 ac. (30 %, 0,5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se agregó HOAc (0,1 mL) . La mezcla luego se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (5 mg) . MS encontrado para C18H19N702S como (M+H)+ MS398,2. UV: ? =UV 201,1, 267,7, 321,9 nm.
Ejemplo 404. (R) -5- ( l-amino-l-oxobutan-2-ilamino) -3-( quinazolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C17H18N802 como (M+H)+MS 367,2. UV: ? =UV 206, 0, 325, 0 nm.
Ejemplo 405. 5- ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3- difluorociclohexilamino) -3- (quinazolin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. MS encontrado para C19H20F2N8O como (M+H) + MS415, 3. UV: ? =UV 211, 4, 275, 6, 321,9 nm.
Ejemplo 406. (R) -3- (1, 5-naftiridin-3-ilamino) -5- (1-amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C19H20N8O2 como (M+H)+ MS 393,3. UV: ? =UV 203,6, 251,7, 304,6, 352,9 nm.
Ejemplo 407. (R) -3- ( 1 , 5-naftiridin-3-ilamino) -5- ( 1-amino-4-metil-l-oxopentan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C19H22N802 como (M+H)+ MS 395,3. UV: ? =UV 204,2, 251,7, 304, 6, 352, 3 nm.
Ejemplo 408. 5- ( ( 3R, 4R) -3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -3- (3-metilisotiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 78. MS encontrado para C14H19N702S como (M+H)+ MS 350.2. UV: ? =UV 207,2, 272,0, 322,5 nm.
Ejemplo 409. (R) -3- ( 1 , 5-naftiridin-3-ilamino) -5- ( 1-amino-l-oxo-3- (tiofen-2-il) propan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C20H18N8O2S como (M+H)+ MS 435,2. ÜV: ? =UV 204.8, 246.8, 305.8, 352.9 nm.
Ejemplo 410. (R) -3- (1, 5-naftiridin-3-ilamino) -5- (1- amino-3-metoxi-l-oxopropan-2-ilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se --sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C17H18N803 como (M+H)+ MS 383, 3. UV: ? =UV 204,2, 250, 5, 302,7, 351,7 nm.
Ejemplo 411. (R) -3- (1, 5-naftiridin-3-ilamino) -5- (2- amino-2-oxo-l-feniletilamino) pirazina-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1. MS encontrado para C21H18N802 como (M+H)+ MS 415,3. UV: ? =UV 202,9, 251,7, 304, 6, 352, 9 nm.
Ejemplo 412. 5- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3- (isotiazolo [3, 4-b] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
A una solución de 2-amino-3-cianopiridina (1,00 g, 8,40 mmol) en piridina (8 mL) y THF (0,8 mL) en un tubo sellado, se le burbujeó gas H2S durante 5 min. Luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró al vacio hasta secarse. El residuo se disolvió en eOH (10 mL) . A la solución se le agregó H202 (30 %, 3 mL) . Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, tiempo durante el cual se precipitaron los sólidos. Los sólidos se recolectaron por filtración, se secaron al vacio para proporcionar isotiazolo [3, 4-b] piridin-3-amina (860 mg) .
Una mezcla de ( 1S, 2R) -2- ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-ilamino) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (53 mg, 0,150 mmol), isotiazolo [3, 4-b] piridin-3-amina (29 mg, 0,0,192 mmol), Cs2C03 (100 mg, 0, 304 mmol), 21 - (diciclohexilfosfino) -N, -dimetilbifenil-2-amina (DavePhos) (12 mg, 0,030 mmol) y Pd2dba3 (15 mg, 0,016 mmol) en dioxano (1 mL) se desgasificó con Ar, luego se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en TFA (4 mL) . Luego de 20 min de agitación, el exceso de TFA se eliminó al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 5-( ( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3-(isotiazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo (36 mg) .
A una solución de 5- ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexilamino) -3-( isotiazolo [3, 4-b] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo (36 mg) en EtOH (1 mL) y DMSO (0,5 mL) , Se agregó NaOH ac. 1N (1 mL) y H202 ac. (30 %, 1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Luego de ser neutralizada con HOAc (0,3 mL) , la mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (7 mg) . MS encontrado para C17H20N8OS como ((M+H)+ MS 385, 3. UV: ? =UV 207, 4, 245, 8, 298, 6, 343,2 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,50 (dd, 1H) , 8,22 (dd, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 4,70-4,62 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H) , 2,14-1,60 (m, 8H) .
Ejemplo 413. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3-(pirazólo [ 1 , 5-a] piridin-3-ilamino) irazina-2-carboxamida .
La mezcla de ( ( 1S, 2R) -2- ( ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-il ) amino) ciclohexil ) carbamato de terc-tutilo (100 mg, 0,28 mmol), diclorhidrato de pirazolo [ 1 , 5-a] piridin-3-amina (118 mg, 0,56 mmol), carbonato de cesio en polvo (730 mg, 2,24 mmol), BINAP (62 mg, 0,1 mmol), Pd(OAc)2 (22 mg, 0,1 mmol) en 20 mL de dioxano se desgasificó con una corriente de argón. Se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó en 100 mL de EtOAc, se agitó vigorosamente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice con EtOAc al 0-60 % en hexano para aislar ((lS,2R)-2-(( 5-carbamoil-6- (pirazolo [1,5-a] piridin-3-ilamino) pirazin-2-il ) amino) ciclohexil ) carbamato de tere-butilo. Luego se agitó en 5 mL de TFA a TA durante 1 h, y se concentró al vacío hasta que se secó por completo. El residuo se diluyó adicionalmente con heptano y se concentró hasta que se secó. Este residuo se disolvió en 10 mL de eOH y 2 mL de D SO. A la solución se le agregó KOH (100 mg) y luego 1 mL de H202 (50 %) . La mezcla se agitó a TA durante 30 m, se inactivo con acetonitrilo y luego TFA, se concentró al vacío y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (72 mg) . MS encontrado para C18H22N80 como (M+H)+ 367, 5. UV: A=292nm. 1H NMR: (CD3OD) d 8,47 (1H, m) , 8,23 (1H, m) , 7,56 (1H, m) , 7,45 (1H, m) , 7,21 (1H, m) , 6,91 (1H, m) , 4,18 (1H, m) , 3,55 (1H, m) , 1, 74-1, 53 (8H, m) ppm.
Ejemplo 415. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3-( (R) -croman-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se separó de 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- ( (S) -croman-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida utilizando HPLC de fase inversa de la mezcla del Ejemplo 42. S encontrado para C20H26N6O2 como (M+H)+ 383,5. UV: ? =278nm.
Ejemplo 416. 5- (( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( (S) -croman-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se separó de 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( (R) -croman-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida utilizando HPLC de fase inversa de la mezcla del Ejemplo 42. MS encontrado para C20H26N6O2 como (M+H)+ 383,5.
UV: ? =278nm.
Ejemplo 417. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3-(piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
La mezcla de ( ( 1S, 2R) -2- ( ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (100 mg, 0,28 mmol), 3-aminopiridina (53 mg, 0,56 mmol) , carbonato de cesio en polvo (360 mg, 1,12 mmol), BINAP (37 mg, 0,06 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,06 mmol) en 20 mL de dioxano se desgasificó con una corriente de argón. Se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó en 100 mL de EtOAc, se agitó vigorosamente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice con EtOAc 0-70 % en hexano para aislar el producto de acoplamiento. Luego se agitó en 6 mL de TFA y 1 mL de H2S04 conc. a 80 °C durante 30 m. Se enfrió en un baño de hielo, se diluyó en agua, se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (103 mg) . MS encontrado para C16H21N70 como (M+H)+ 328,5. UV: ?=230, 259, 301 nm. XH NMR: (CD3OD) d 9,50 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=8,8Hz), 8,42 (1H, d, J=5,6Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,8; 5,6Hz), 7,75 (1H, s), 4,57 (1H, m) , 3,70 (1H, m) , 1,95-1,58 (8H, m) ppm.
Ejemplo 418. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( (5-fluoropiridin-3-il) amino) irazina-2-carboxamida .
La mezcla de ( (1S, 2R) -2- ( ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato de terc-tutllo (100 mg, 0,28 mmol) , 3-fluoro-5-aminopiridina (60 mg, 0,56 mmol) , carbonato de cesio en polvo (360 mg, 1,12 mmol), BINAP (37 mg, 0,06 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,06 mmol) en 20 mL de dioxano se desgasificó con corriente de argón. Se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó en 100 mL de EtOAc, se agitó vigorosamente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice con EtOAc 0-60 % en hexano para aislar el producto de acoplamiento. Luego se agitó en 6 mL de TFA y 1 mL de H2S04 conc. a 80 °C durante 30 m. Se enfrió en un baño de hielo, se diluyó en agua, se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (83 mg) . MS encontrado para C16H20FN7O como (M+H)+ 346, 5. UV: ?=259, 301 nm. XH NMR: (CD3OD) d 9,04 (1H, m) , 8,57 (1H, m) , 8,40 (1H, m) , 7,73 (1H, s), 4,49 (1H, m) , 3,74 (1H, m) , 1,96-1,60 (8H, m) ppm.
Ejemplo 419. 3- ( (1, 5-naftiridin-3-il) amino) -5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C19H22N80 como (M+H)+ 379,5. UV: ? =254, 306 nm. XH NMR: (CD30D) d 9,03 (1H, s) , 9,02 (1H, m) , 8,95 (1H, dd, J=4,8; 1,6Hz), 8,49 (1H, d, J=8,4Hz), 7,72 (1H, m) , 7,70 (1H, s) , 4,70 (1H, m) , 3,79 (1H, m) , 2,00-1,61 (8H, m) ppm.
Ejemplo 420. 3- ( (1, 8-naftiridin-3-il) amino) -5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C19H22N80 como ( +H)+ 379,5. UV: ? =258, 292, 354 nm. XH NMR: (CD3OD) d 9,33 (1H, d, J=2,4Hz), 8,93 (1H, m) , 8,68 (1H, d, J=2,4Hz), 8,45 (1H, dd, J=8,4; 2,0Hz), 7,67 (1H, dd, J=8,0; 4,0Hz), 7,65 (1H, s) , 4,53 (1H, m) , 3,76 (1H, m) , 1,90-1,63 (8H, m) ppm.
Ejemplo 421. (R) -5- ( ( l-amino-l-oxobutan-2-il ) amino) -3-(pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
La mezcla de (R) -2- ( ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amino) butanamida (65 mg, 0,27 mmol) , diclorhidrato de pirazolo [ 1 , 5-a] piridin-3-amina (56 mg, 0,27 mmol), carbonato de cesio en polvo (360 mg, 1,08 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol), Pd(OAc) 2 (11 mg, 0,05 mmol) en 15 mL de dioxano se desgasificó con corriente de argón. Se agitó en una atmósfera de argón a 115 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió, se diluyó en 100 mL de EtOAc, se agitó vigorosamente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice con MeOH 0-8 % en DCM para aislar el producto de acoplamiento. Se disolvió en 8 mL de MeOH y 2 mL de DMSO. A la solución se le agregó KOH (100 mg) y luego 1 mL de H202 (50 %) . La mezcla se agitó a TA durante 30 m, se inactivo con acetonitrilo y luego TFA, se concentró al vacío y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (9 mg) . MS encontrado para C16H18N802 como (M+H)+ 355,4. UV: ?=297 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,33 (2H, m) , 7,46 (1H, d, J=9,2Hz), 7,32 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J=8,8; 6,8Hz), 6,78 (1H, t, J=7,2Hz), 4,18 (1H, m) , 1,83 (1H, m) , 1,68 (1H, m) , 0,92 (3H, t, J=7,2Hz) ppm.
Ejemplo 422. 5- ( ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( ( 5- (pirimidin-2-il) piridin-3-il) amino) pirazina-2-carboxamida .
La mezcla de 2-bromopirimidina (0,76 g, 4,80 mmol) , clorhidrato de ácido de ( 5-aminopiridin-3-il ) borónico (1,00 g, 5,75 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2 (0,73 g, 0,96 mmol) y K2C03 (2,78 g, 20,2 mmol) en dioxano (40 mL) y agua (10 mL) se desgasificó con corriente de argón. Se agitó a 95 °C en una atmósfera de argón durante la noche. La mezcla se concentró al vacío hasta secarse. El sólido se trituró con dioxano y EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH 0-8 % en DCM) para aislar 5- (pirimidin-2-il) piridin-3-amina (0,24 g) .
La mezcla de ( ( 1S, 2R) -2- ( ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato de terc-tutilo (100 mg, 0,28 mmol) , 5- (pirimidin-2-il ) piridin-3-amina (100 mg, 0,58 mmol) , carbonato de cesio en polvo (380 mg, 1,16 mmol), BINAP (37 mg, 0,06 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,06 mmol) en 15 mL de dioxano se desgasificó con corriente de argón. Se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó en 100 mL de EtOAc, se agitó vigorosamente y luego se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se, sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice con EtOAc al 20-100 % en DCM para aislar el producto de acoplamiento. Luego se agitó en 5 mL de TFA y 1 mL de H2S04 conc. a 80 °C durante 30 m. Se enfrió en un baño de hielo, se diluyó en agua, se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (35 mg) . MS encontrado para C20H23N9O como (M+H) + 406,5. UV: ?=259, 306 nm. lE NMR: (CD30D) d 9,63 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9, 02 91H, s), 8,98 (2H, d, J=4,4Hz), 7,70 (1H, s), 7,53 (1H, t, J=4,8Hz), 4,74 (1H, m) , 3,69 (1H, m) , 1,92-1,56 (8H, m) ppm.
Ejemplo 423. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3-( ( 3 , 5-di (pirimidin-2-il ) fenil ) amino) pirazina-2-carboxamida .
La mezcla de 3, 5-dibromoanilina (1,05 g, 4,2 mmol) , 2-tributilestanilpirimidina (5,00 g, 13,6 mmol) , Pd(Ph3P)4 (0,97 g, 0,84 mmol) en 60 mL de tolueno se desgasificó con corriente de argón y se agitó a 110 °C en atmósfera de argón durante tres días. Se enfrió a TA, se diluyó en EtOAc, se filtró a través de celite, se concentró al vacio y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice para aislar 3, 5-di (pirimidin-2-il) anilina y 3-bromo-5- (pirimidin-2-il) anilina .
La mezcla de 3-bromo-5- (pirimidin-2-il ) anilina (140 mg, 0,56 mmol), 2-tributilestanilpirimidina (420 mg, 1,12 mmol), Pd(Ph3P)4 (65 mg, 0,056 mmol) en 20 mL de tolueno y 5 mL de dioxano se desgasificó con corriente de argón y se agitó a 110 °C en atmósfera de argón durante dos días. Se enfrió a TA, se diluyó en EtOAc, se filtró a través de celite, se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice para aislar 3, 5-di (pirimidin-2-il) anilina .
La mezcla de ( ( 1S, 2R) -2- ( ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato de terc-tutilo (60 mg, 0,24 mmol), 3, 5-di (pirimidin-2-il) anilina (85 mg, 0,24 mmol) , carbonato de cesio en polvo (326 mg, 1,00 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol), Pd(OAc)2 (12 mg, 0,05 mmol) en 15 mL de dioxano se desgasificó con corriente de argón. Se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C durante 2,5 h. La mezcla se enfrió, se diluyó en 100 mL de EtOAc, se agitó vigorosamente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice con EtOAc 0-90 % en hexano para aislar el producto de acoplamiento. Luego se agitó en 5 mL de TFA y 1 mL de H2S04 conc. a 80 °C durante 30 m. Se enfrió en un baño de hielo, se diluyó en agua, se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (68 mg) . S encontrado para C25H26N10O como (M+H)+ 483,5. UV: ?=254, 315 nm. xti NMR: (CD3OD) d 9,05 (1H, t, J=l,6Hz), 8,83 (4?, d, J=5,2Hz), 8,75 (2H, d, J=l,6Hz), 7,48. (1H, s), 7,35 (2H, t, J=4,8Hz), 4,71 (1H, m) , 3,60 (1H, m) , 1,82-1,39 (8H, m) ppm.
Ejemplo 424. 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil ) amino) -3- ( (3 , 5-di (2H-l,2,3-triazol-2-il) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida .
La mezcla de 3 , 5-dibromoanilina (2,00 g, 8,00 mmol) , 1,2, 3-triazol (3,70 mL, 64,0 mmol), K3P0 (8,48 g, 40,0 mmol), Cul (0,77 g, 4,00 mmol), 1 , 2-etilenodiamina (0,27 mL, 4,00 mmol) en 40 mL de dioxano y 4 mL de DMSO se agitó a 120 °C en un tubo sellado durante cuatro días. Se diluyó en dioxano y EtOAc, se filtró con celite, se concentró y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida con MeOH 0-5 % en DCM para aislar 3-bromo-5- ( 2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il ) anilina (273 mg) , 3, 5-di (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) anilina (559 mg) , 3-(lH-l,2,3-triazol-l-il)-5-(2H-l,2,3-triazol-2-il)anilina (636 mg) y 3, 5-di (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) anilina (100 mg) .
La mezcla de ( (1S, 2R) -2- ( ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato de terc-tutilo (90 mg, 0,26 mmol), 3, 5-di (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) anilina (88 mg, 0,39 mmol), carbonato de cesio en polvo (340 mg, 1,04 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol), Pd(OAc)2 (12 mg, 0,05 mmol) en 15 mL de dioxano se desgasificó con corriente de argón. Se agitó en una atmósfera de argón a 110 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió, se diluyó en 100 mL de EtOAc, se agitó vigorosamente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice con EtOAc 0-55 % en hexano para aislar el producto de acoplamiento. Luego se agitó en 5 mL de TFA y 1 mL de H2SO4 conc. a 80 °C durante 20 m. Se enfrió en un baño de hielo, se diluyó en agua, se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (18 mg) . MS encontrado para C21H24N120 como (M+H)+ 461,5. UV: ?=259, 311 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,52 (2H, d, J=l,6Hz), 8,43 (1H, t, J=l,6Hz), 8,01 (4H, s) , 7,61 (2H, s) , 4,83 (1H, m) , 3,76 (1H, m) , 1,93-1,55 (8H, m) ppm.
Ejemplo 425. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- ( imidazo [ 1, 2-a] piridin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( (IR, 2S) -2- aminociclohexil ) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2- carboxamida. MS encontrado para C18H22N80 como (M+H)+ 367,5.
UV: ? =249, 296 nm. ?? NMR: (CD3OD) d 9,50 (1H, s) , 8,23 (1H, d, J=l,6Hz), 8,01 (1H, d, J=2,0Hz), 7,99 (1H, m) , 7,88 (1H, d, J=10,0Hz), 7,66 (1H, s) , 4,55 (1H, m) , 3,72 (1H, m) , 1,94-1,58 (8H, m) ppm.
Ejemplo 426. (R) -5- ( (l-amino-l-oxobutan-2-il) amino) -3-( imidazo [ 1, 2-a] piridin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo (R) -5- ( ( 1-amino-l-oxobutan-2-il ) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C16H18N802 como (M+H)+ 355, 4. UV: ? =254, 297, 354 nm. lH NMR: (CD3OD) d 9,60 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=l,6Hz), 7,83 (1H, d, J=2,0Hz), 7,70 (1H, d, J=10,0Hz), 7,66 (1H, dd, J=9,2; 2,0Hz), 7.54 (1H, s), 4.03 (1H, m) , 1, 94-1, 84 (2H, m) , 1,05 (3H, t, J=7,2Hz) ppm.
Ejemplo 427. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( imidazo [ 1, 2-a] piridin-7-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C18H22N80 como (M+H) + 367,5. UV: ? =240, 292, 327 nm. 1H NMR: (CD3OD) d 8,59 (1H, d, J=7.6Hz), 8,52 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J=2,0; 0,8Hz), 7,82 (1H, d, J=2,0Hz), 7,78 (1H, s) , 7,41 (1H, dd, J=7,6; 2,0Hz), 4,69 (1H, m) , 3,77 (1H, m) , 1,98-1,57 (8H, m) ppm.
Ejemplo 428. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- (tieno [2 , 3-b] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2- carboxamida. MS encontrado para C18H21N70S como (M+H)+ 384,4. UV: ? =226, 263, 292 nm. XH N R: (CD3OD) d 8,63 (1H, dd, J=5,2; 1,6Hz), 8,27 (1H, dd, =8,0; 1,6Hz), 7,96 (1H, s) , 7,59 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J=8,4; 5,2Hz), 4,48 (1H, m) , 3,73 (1H, m) , 1,89-1,60 (8H, m) ppm.
Ejemplo 429. 3- ( (3- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -5- (2H-1, 2, 3- triazol-2-il) fenil) amino) -5- ( ( (1R,2S) -2- aminociclohexil ) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S ) -2- aminociclohexil) amino) -3- ( (3, 5-di (2H-1, 2, 3-triazol-2- il) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C21H24N120 como (M+H)+ 461,5. UV: ? =254, 311 nm. 1R NMR: (CD3OD) d 8,72 (1H, m) , 8,55 (1H, m) , 8,48 (1H, m) , 8,14 (1H, m) , 8,02 (2H, s) , 7,97 (1H, m) , 7,62 (1H, m) , 4,38 (1H, m) , 3,77 (1H, m) , 1,88-1,56 (8H, m) ppm.
Ejemplo 430. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- (isotiazol-4-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil ) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C14H19N70S como (M+H)+ 334,4. UV: ? =230, 249, 306 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,70 (1H, s) , 8,60 (1H, s), 7,45 (1H, s) , 4,38 (1H, m) , 3,62 (1H, m) , 1,80-1,50 (8H, m) ppm.
Ejemplo 431. 5- (( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( (3-morfolino-5- ( lH-pirazol-l-il ) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida .
La mezcla de 3, 5-dibromoanilina (1,16 g, 4,6 mmol) , pirazolo (0,47 g, 6,9 mmol), Fe(acac)3 (0,35 g, 1,0 mmol), Cu(OAc)2.H20 (0,18 g, 1,0 mmol) y carbonato de cesio (3,00 g, 9,2 mmol) en 20 mL de DMF se agitó a 135 °C en un tubo sellado por 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc, se agitó vigorosamente, se filtró a través de celite, se concentró al vacio y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice para aislar 3 , 5-di ( lH-pirazol-l-il ) anilina y 3-bromo-5- (lH-pirazol-l-il) anilina (0,52 g) .
La mezcla de 3-bromo-5- ( lH-pirazol-l-il ) anilina (200 mg, 0,84 mmol) , morfolina (0,22 mL, 2,52 mmol) , prolina (39 mg, 0,34 mmol), Cul (33 mg, 0,17 mmol) y K3P04 (540 mg, 2,52 mmol) en 10 mL de DMSO se agitó a 120 °C en un tubo sellado por 4 días. Se diluyó con dioxano, se filtró a través de celite, se concentró al vacío y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar 3-morfolino-5- ( lH-pirazol-l-il ) anilina (124 mg) .
La mezcla de ( ( 1S, 2R) -2- ( ( 6-cloro-5-cianopirazin-2-il) amino) ciclohexil) carbamato de tere-butilo (120 mg, 0,34 mmol), 3-morfolino-5- ( lH-pirazol-l-il ) anilina aislado (124 mg, 0,39 mmol), carbonato de cesio en polvo (670 mg, 2,0 mmol), BINAP (44 mg, 0,07 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol) en 20 mL de dioxano se desgasificó con corriente de argón. Se agitó en una atmósfera de argón a 115 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con 100 mL de EtOAc, se agitó vigorosamente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de sílice con EtOAc 0-80 % en hexano para aislar el producto de acoplamiento. Luego se agitó en 5 mL de TFA a TA durante 30 m, y se concentró al vacio hasta que se secó por completo. El residuo se diluyó adicionalmente con heptano y se concentró hasta que se secó. Este residuo se disolvió en 10 mL de MeOH y 2 mL de DMSO. A la solución se le agregó KOH (100 mg) y luego 1 mL de H202 (50 %) . La mezcla se agitó a TA durante 30 m, se inactivo con acetonitrilo y luego TFA, se concentró al vacio y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del titulo (36 mg) . MS encontrado para C24H31N902 como (M+H)+ 478,6. UV: ?=254, 306 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,30 (1H, d, J=2,4Hz), 8,27 (1H, t, J=l,6Hz), 7,78 (1H, d, J=2,0Hz), 7,55 (1H, s) , 7,03 (1H, s) , 6,81 (1H, s), 6,56 (1H, m) , 4,61 (1H, m) , 3,89 (4H, m) , 3,67 (1H, m) , 1, 82-1, 52 (8H, m) ppm.
Ejemplo 432. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( (3, 5-di (1H-1, 2, 3-triazol-l-il ) fenil) amino) pirazina-2- carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( (IR, 2S) -2- aminociclohexil ) amino) -3- ( (3, 5-di (2H-1, 2, 3-triazol-2- il) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C21H24N120 como (M+H)+ 461,5. UV: ? =244, 311 nm. 1ti NMR: (CD3OD) d 8,73 (2H, d, J=l,2Hz), 8,53 (2H, d, J=2,0Hz), 7,80 (2H, d, J=0,8Hz), 7,94 (1H, m) , 7,64 (1H, s) , 4,51 (1H, m) , 3,80 (1H, m) , 1,87-1,57 (8H, m) ppm Ejemplo 433. 3- ( (1, 6-naftiridin-3-il ) amino) -5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C19H22N80 como (M+H)+ 379,5. UV: ? =268, 320 nm. XH NMR: (CD3OD) d 9,63 (1H, m) , 9,55 (1H, m), 9,06 (1H, m) , 8,67 (1H, m) , 8,31 (1H, m) , 7,73 (1H, s), 4,62 (1H, m) , 3,76 (1H, m) , 1,93-1,63 (8H, m) ppm.
Ejemplo 434. 5- (( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- (tiazolo [5, 4-b] piridin-6-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil ) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C17H20N8OS como (M+H)+ 385,4. ÜV: ? =244, 301, 352 nm. lH NMR: (CD3OD) d 9,39 (1H, s), 9,02 (1H, d, J=2,8Hz), 8,73 (1H, d, J=2,4Hz), 7,60 (1H, s) , 4,49 (1H, m) , 3,78 (1H, m) , 1,87-1,60 (8H, m) ppm.
Ejemplo 435. 5- ((( IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3-( quinolin-7 -ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C20H23N7O como (M+H)+ 378,5. UV: ? =263, 297, 354 nm. 1H NMR: (CD3OD) d 8,90 (1H, dd, J=5,6; 1,2Hz), 8,76 (2H, m) , 8,09 (1H, d, J=9,2Hz), 7,76 (1H, m) , 7,73 (1H, s) , 7,66 (1H, m) , 4,80 (1H, m) , 3,82 (1H, 1,95-1,58 (8H, m) ppm.
Ejemplo 436. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) (quinolin-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C20H23N7O como (M+H)+ 378,5. UV: ? =240, 273, 352 nm. XH NMR : (CD3OD) d 9,18 (1H, d, J=8,4Hz), 9,12 (1H, dd, J=5,2; 1,6Hz), 8,67 (1H, d, J=8,0Hz), 8,08 (1H, t, J=8,0Hz), 7,97 (1H, dd, J=8,0; 5,2Hz), 7,85 (1H, d, J=8,4Hz), 7,66 (1H, s) , 4,33 (1H, m) , 3,66 (1H, m) , 1,88-1,58 (8H, m) ppm.
Ejemplo 437. 3- ( (1, 8-naftiridin-4-il) amino) -5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- (piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida. MS encontrado para C19H22N80 como (M+H)+ 379,5. UV: ? =278, 332 nm. XH N R: (CD30D) d 9,18 (1H, dd, J=4,0; 1,6Hz), 9,02 (1H, d, J=7,6Hz), 8, 96-8, 93 (2H, m) , 7,97 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J=8,4; 4,8Hz), 4,65 (1H, m) , 3,78 (1H, m) , 1,98-1,66 (8H, m) ppm.
Ejemplo 438. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- ( (4-( l-propionilpiperidin-4-il) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) irazina-2-carboxamida . MS encontrado para C25H35N702 como (M+H)+ 466.5. UV: ? =254, 305 nm. 1R NMR: (CD3OD) d 7,53 (2H, m) , 7,46 (1H, s), 7,21 (2H, m) , 4,68 (1H, m) , 4,33 (1H, m), 4,08 (1H, m) , 3,82 (1H, m) , 3,21 (1H, m) , 2,80 (1H, m) , 2,71 (1H, m) , 2,46 (2H, q, J=7,6Hz), 1,93-1,54 (12H, m) , 1,14 (3H, t, J=8,4Hz) ppm.
Ejemplo 439. 5- (( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( (3-fluoro-4-morfolinofenil ) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C21H28FN702 como (M+H)+ 430, 5. UV: ? =259, 311 nm. XH NMR: (CD30D) d 7,98 (1H, m) , 7,57 (1H, s), 7,44 (1H, m) , 7,28 (1H, m) , 4,39 (1H, m) , 4,00 (4H, m) , 3,84 (1H, m) , 3,46 (4H, m) , 1,94-1,63 (8H, m) ppm.
Ejemplo 440. 5- (( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( (4- (2-oxopiridin-l (2H) -il) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( (IR, 2S) -2- aminociclohexil ) amino) -3-(pirazolo[l,5-a]piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C22H25N702 como (M+H)+ 420, 5. UV: ? =259, 306 nm. :H NMR: (CD3OD) d 7,77 (2H, m) , 7, 67-7, 63 (2H,m), 7,55 (1H, s) , 7,37 (2H, m) , 6,65 (1H, m) , 6,51 (1H, m) , 4,40 (1H, m) , 3,79 (1H, m) , 1,89-1,59 (8H, m) ppm.
Ejemplo 441. 5- ( ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( ( 4-(2-oxopiperidin-l-il) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- { ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil ) amino) -3- (pirazolo[l,5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C22H29N702 como (M+H)+ 424, 6. UV: ? =259, 306 nm. XH NMR: (CD3OD) d 7,64 (2H, m) , 7,50 (1H, s), 7,24 (2H, m) , 4,33 (1H, m) , 3,74 (1H, m), 3,68 (2H, m) , 2,52 (2H, m) , 1,97 (4H, m) , 1,83-1,59 (8H, m) ppm.
Ejemplo 442. 5- ((( IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- (( 4- ( 3-oxomorfolino) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida.
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C21H27N703 como (M+H)+ 426, 5. UV: ? =259, 311 nm. 2? NMR: (CD3OD) d 7,67 (2H, m) , 7,51 (1H, s) , 7,32 (2H, m) , 4,36 (1H, m) , 4,29 (2H, s), 4,05 (2H, m) , 3,77 (3H, m) , 1,86-1,59 (8H, m) ppm.
Ejemplo 443. 5- ( ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( ( 3-fluoro-4- (3-oxomorfolino) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] píridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C21H26FN703 como (M+H)+ 444, 5. UV: ? =259, 311 nm. XH NMR: (CD3OD) d 7,96 (1H, dd, J=13,2; 2,0Hz), 7,54 (1H, s), 7 (1H, t, J=8,4Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,8; 2,4Hz), 4,39 (1H, 4,30 (2H, s), 4,05 (2H, m) , 3,85 (1H, m) , 3,72 (2H, m) , 1, 1,63 (8H, m) ppm.
Ejemplo 444. 5- ( ( ( IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- ( (oxazol-2-il) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C20H23N7O2 como (M+H)+ 394, 6. UV: ? =263, 301 nm. H N R: (CD3OD) d 8,80 (1H, m) , 8,04 (1H, s) , 7,66 (1H, m) , 7,56 (1H, s) , 7,46 (1H, t, J=8,0Hz), 7,40 (1H, m) , 7,35 (1H, d, J=l,6Hz), 4,61 (1H, m) , 3,72 (1H, m) , 1,85-1,55 (8H, m) ppm.
Ejemplo 445. 5- ((( IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3- (( 4-(oxazol-2-il) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil ) amino) -3- (pirazolo[l, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C20H23N7O2 como (M+H)+ 394, 6. UV: ? =278, 330 nm. 2H NMR: (CD3OD) d 7,99 (3H, m) , 7,81 (2H, m) , 7,56 (1H, s) , 7,32 (1H, m) , 4,45 (1H, m) , 3,85 (1H, m) , 1, 93-1, 65 (8H, m) ppm.
Ejemplo 446. (R) -5- ( (l-amino-l-oxobutan-2-il) amino) -3- ( (4- (oxazol-2-il) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo (R) -5- ( ( 1-amino-l-oxobutan-2-il) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C18H19N703 como (M+H)+ 382, 5. UV: ? =276, 332 nm. XH NMR: (CD30D) d 8,05 (1H, s), 7,98 (2H, m) , 7,86 (2H, m) , 7,55 (1H, s), 7,43 (1H, s), 4,32 (1H, m) , 2,00 (1H, m) , 1,91 (1H, m) , 1,11 (3H, t, J=7 , 6Hz) ppm.
Ejemplo 447. 5- ( ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexil ) amino) -3-(pirazolo[l,5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
La mezcla de 5- ( ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexil) amino) -3-cloropirazina-2-carbonitrilo (115 mg, 0,40 mmol) , diclorhidrato de pirazolo [ 1 , 5-a] piridin-3-amina (247 mg, 1,20 mmol) , carbonato de cesio en polvo (1,04 g, 3,20 mmol), BINAP (50 mg, 0,08 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol) en 20 mL de dioxano se desgasificó con una corriente de argón. Se agitó en una atmósfera de argón a 115 °C durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con 100 mL de EtOAc, se agitó vigorosamente y luego se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida de silice con MeOH al 0-9 % en DCM para aislar el producto de acoplamiento. Se disolvió en MeOH 10 mL y DMSO 2 mL . A la solución se le agregó KOH (100 mg) y luego 1 mL de H202 (50 %) . La mezcla se agitó a TA durante 30 m, se inactivo con acetonitrilo y luego TFA, se concentró al vacio y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del titulo (23 mg) . MS encontrado para C18H20F2N8O como (M+H) + 403,6. UV: ?=289, 355 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,45 (1H, d, J=7,6Hz), 8,23 (1H, s) , 7,53 (1H, d, J=8,8Hz), 7,47 (1H, s) , 7,21 (1H, m) , 6,89 (1H, t, J=6,8Hz), 4,47 (1H, m) , 3,93 (lH,m), 2, 07-1, 69 (6H, m) ppm.
Ejemplo 448. 5- ( ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-diflúorociclohexil ) amino) -3- ( tieno [2,3-b]piridin-3-ilamino) pyrazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S) -2-amino-3, 3-difluorociclohexil ) amino) -3-(pirazolo[l,5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C18H19F2N70S como (M+H)+ 420, 5. UV: ? =226, 263, 292 nm. XH NMR: (CD3OD) d 8,69 (1H, dd, J=5,2; 1,6Hz), 8,37 (1H, dd, J=8,4; 1,2Hz), 8,00 (1H, s) , 7,66 (1H, dd, J=8,4 1,2Hz), 7,61 (1H, s), 4,73 (1H, m) , 4,20 (1H, m) , 2,21-1,81 (6H, m) ppm.
Ejemplo 449. 5- ( ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amino) -3-(tiazol-5-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2S ) -2-aminociclohexil) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C14H19N70S como (M+H)+ 334,3. UV: ? =231, 286, 334 nm.
Ejemplo 450. (R) -5- ( ( l-amino-l-oxobutan-2-il ) amino) -3-( (3- (oxazol-2-il) fenil) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo (R) -5- ( ( 1-amino-l-oxobutan-2-il) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] pirídin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C18H19N703 como (M+H)+ 382,3. UV: ? =264, 303, 360 nm.
Ejemplo 451. 5- ( ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3- difluorociclohexil) amino) -3- (isocroman-7-ilamino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del titulo se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexil ) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C20H24F2N6O2 como (M+H)+ 419,4. UV: ? =250, 303 nm.
Ejemplo 452. 5- ( ( (IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexil ) amino) -3- ( (1, 3-dihidroisobenzofuran-5-il) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexil ) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C19H22F2N602 como (M+H)+ 405,3. UV: ? =251, 303 nm.
Ejemplo 453. 5- ( ( ( IR, 2R) -2-amino-3, difluorociclohexil) amino) -3- (isocroman-6-ilamino) pirazina-2 carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexil ) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C20H24F2N6O2 como (M+H)+ 419,3. UV: ? =251, 303 nm.
Ejemplo 454. 5- ( ( (IR, 2R) -2-amino-3, 3-difluorociclohexil) amino) -3- ( (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) amino) pirazina-2-carboxamida .
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5- ( ( ( IR, 2R) -2-amino-3 , 3-difluorociclohexil) amino) -3- (pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilamino) pirazina-2-carboxamida . MS encontrado para C20H24F2N6O como ( +H)+ 403,3. UV: ? =250, 303 nm.
Las actividades de Syk humana in vitro y in vivo de los compuestos inventivos se pueden determinar mediante varios procedimientos conocidos en la técnica, tal como una prueba para determinar su habilidad para inhibir la actividad de Syk de plasma humano. Las afinidades potentes para la inhibición de Syk humana que exhibieron los compuestos inventivos se pueden medir mediante un valor de IC5o (en n ) . El valor de IC50 es la concentración (en nM) del compuesto requerida para proporcionar el 50 % de inhibición de la actividad proteolitica de Syk humana. Cuanto más bajo sea el valor de IC50, más activo (potente) será un compuesto para inhibir la actividad de Syk.
Un ensayo in vitro para detectar y medir la actividad de inhibición contra Syk es el siguiente: Inhibición de la actividad de fosforilación de la tiroaina Syk La potencia de moléculas candidatas para inhibir la actividad de fosforilación de la tirosina Syk se evalúa al medir la capacidad de un compuesto experimental de inhibir la fosforilación de tirosina mediada por Syk de un sustrato especifico de Syk.
La actividad de fosforilación de la tirosina SYK se mide usando la tecnología LANCE™ desarrollada por Perkin Elmer Life and Analytical Sciences (Boston, MA) . LANCE™ se refiere a aplicaciones de fluorometria homogénea resuelta en el tiempo usando técnicas tal como ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET, por sus siglas en inglés) (ver generalmente para procedimientos en la nota de aplicación de Perkin Elmer- How to Optimize a Tyrosine Kinase Assay Using Time Resolved Fluorescence-Based LANCE Detection, wwww.perkinelmer.com/lifesciences). El principio del ensayo implica la detección de un sustrato fosforilado usando una transferencia de energía de un anticuerpo etiquetado con europio fosfoespecífico a estreptavidina-aloficocianina como el aceptor.
Para someter a prueba la capacidad de moléculas candidatas para inhibir la actividad de fosforilación de la tirosina SYK, las moléculas se reconstituyen en DMSO al 30 % y se diluyen en series 1:3, donde la dilución final contiene DMSO en ausencia de la molécula candidata. La concentración final de DMSO en el ensayo es de 3 %. Los ensayos de cinasa se realizan como una reacción de dos partes. La primera reacción es una reacción de cinasa y que comprende una molécula candidata, enzima SYK recombinante activa de longitud completa (Millipore, CA) y sustrato específico de SYK etiquetado con biotina -biotina-DEEDYESP-OH . La segunda reacción implica la finalización de la reactivo de cinasa y la adición simultánea de los reactivos de detección, reactivo anti-fosfotirosina etiquetado con europio (Eu-W1024-PY100, Perkin Elmer, Boston, MA) y reactivo de detección de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC, Prozyme, CA) . La reacción de cinasa se realiza en una placa de microtitulación negra con fondo en U de 96 pocilios. El volumen de reacción final es de 50 L y contiene una concentración final de enzima de SYK activa 1 nM, sustrato de SYK 550 nM y 100 µ? ATP diluido en un amortiguador que contiene Tris 50 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM y DTT 1 mM. Se dejó que la reacción continuara durante 1 hora a temperatura ambiente. El amortiguador de inactivación contiene Tris 100 mM pH 7,5, NaCl2 300 mM, EDTA 20 mM, Brij35 al 0,02 % y BSA al 0,5 %. Se agregan los reactivos de detección a la mezcla de reacción con las siguientes diluciones 1:500 para Eu-W1024-PY100 y 1:250 para SA-APC. La reacción de cinasa finaliza tras la adición de amortiguador de inactivación 50 µL que contiene los reactivos de detección. Se dejó que la detección continuara durante 1 hora a temperatura ambiente. Se mide la detección del sustrato fosforilado en ausencia y presencia de los inhibidores en el instrumento de TR-FRET, Analyst HT (Molecular Probes, Sunnyvale, CA) y la condiciones para las mediciones se establecen usando CriterionHost Reléase 2.0 (Molecular Probes, Sunnyvale, CA) . La configuración usada es la siguiente: excitación 360 nm, emisión 665 - 7, 5 nm, divisor de haz 350 nm 50/50, destello 100 pulsos, retraso 60 us, integración 400 us, altura z 2 mm. La inhibición de la actividad de la tirosina cinasa SYK se calcula como la respuesta máxima observada en presencia del inhibidor, en comparación con la respuesta en ausencia del inhibidor. Las IC50 derivaron de análisis de regresión no lineal.
La fosfo-citometria de flujo intracelular se puede usar para someter a prueba la inhibición por parte del compuesto de la actividad de Syk en la linea celular de linfoma no-Hodgkin de Ramos. Se separaron en alícuotas lxlO6 células en crecimiento fase logarítmica; la cinasa Syk se activa al incubar células durante 10 minutos con 3 g/ml de anticuerpo específico para el receptor de linfocitos B. Inmediatamente después, las células se fijaron en paraformaldehído al 1 % durante 5 minutos a temperatura ambiente, se lavaron en solución salina amortiguada con fosfato y luego se permeabilizaron mediante incubación durante 2 horas en metanol helado. Las células se lavaron nuevamente en solución salina amortiguada con fosfato, luego se incubaron durante 30 minutos con anticuerpo específico para Erk fosforilado (Y204), que son indicadores de la actividad de la cinasa Syk. Todos los anticuerpos usados se obtuvieron de BD Pharmingen (San José, CA) . Luego de la incubación con anticuerpo, las células se lavan nuevamente y se someten a citometría de fluj o .
Syk ha estado implicada experimentalmente en el desarrollo, proliferación y supervivencia de los linfocitod B. Además, Syk está implicada como un oncogén. La expresión de Syk constitutivamente activa en células de la médula ósea transferidas de forma adoptiva induce la leucemia en ratones y la actividad excesiva de Syk está asociada con una variedad de linfornas en seres humanos. Dado el rol de Syk en la biología de los linfocitos B, su inhibición selectiva puede ser suficiente para proporcionar un beneficio clínico en los trastornos de proliferación de linfocitos B, y al mismo tiempo reduce las toxicidades que pueden surgir debido a la supresión de otras cinasas que no son objetivo.
También se evalúan los efectos antiproliferativos de los compuestos en las líneas celulares B de linfoma no-Hodgkin SUDHL-4, SUDHL-6 y Toledo. Las SUDHL-4 y SUDHL-6 requieren la señalización del receptor de linfocitos B para el crecimiento y la supervivencia, mientras que la línea celular Toledo (que sirve como control negativo) no la requiere. Las células se separan en alícuotas en cada pocilios de una placa de 96 pocilios y se incuban con concentraciones en aumento del compuesto durante 72 horas, luego de lo cual se determina la supervivencia y proliferación celular usando el ensayo MTT (Chemicon International, Inc., Temecula, CA) siguiendo los protocolos indicados por el fabricante.
La inducción de apoptosis en las lineas celulares B de linfoma no-Hodgkin SUDHL-4, SUDHL-6 y Toledo se evalúa al medir el marcador de apoptosis Caspasa 3. Las células se incubaron con 1, 3 o 10 µ? de compuesto durante 24, 48 y 72 horas. Luego de la finalización de cada punto de tiempo, las células se procesaron para el análisis de citometria de flujo usando el Kit de anticuerpo de conejo monoclonal de Caspasa 3 Anti-Active y protocolos relacionados (BD Pharmingen) . En la Tabla 1 se presentan los datos de dos experimentos independientes, que representan el porcentaje de células totales que experimentan apoptosis luego de la incubación con los compuestos en las condiciones indicadas.
La actividad de Syk no solo es necesaria para la señalización, proliferación y supervivencia de los linfocitos B, tal como se mostró, sino que también es fundamental para la activación celular tras la reticulación del receptor de linfocitos B. La activación de los linfocitos B conduce a la expresión de superficie celular aumentada de varias proteínas implicadas en la señalización, presentación de antígenos y adhesión celular. Entre estos, comúnmente se miden CD80, CD86 y CD69 para determinar el estado de activación de los linfocitos B. Los linfocitos B primarios de ratón aislados del bazo se pueden separar en alícuotas e incubar concentraciones en aumento del compuesto (0,05 a 2 µ?) en presencia de IgD de cabra antiratón (eBiosciences, Inc., San Diego, CA) durante 20 horas para reticular el receptor de linfocitos B. Las células se lavaron y se incubaron durante 30 minutos en hielo con anticuerpos específicos para los marcadores de activación de linfocitos B CD80, CD86 y CD69. Los linfocitos B se identifican de la población agrupada al teñir con el marcador de linfocitos B CD45RO. Todos los anticuerpos se obtuvieron de BD Pharmingen.
En la tabla a continuación, la actividad en los ensayos de Syk se proporciona de la siguiente manera: +++++ = IC5o < 0,0010 µ ; ++++ = 0.0010 µ? < IC50 < 0,010 µ?, +++ = 0,010 µ? < IC50 < 0,10 µ , ++ = 0,10 µ? < IC50 < 1 µ?, + = IC50 > 1 µ .
Tabla 1 5 10 15 20 5 5 15 20 5 10 15 20 5 10 15 20 5 10 15 20 5 5 10 15 20 15 20 10 15 20 5 10 15 20 La presente invención proporciona una cantidad de modalidades. Es evidente que los ejemplos se pueden modificar para proporcionar otras modalidades de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de la presente invención estará definida por las reivindicaciones adjuntas, más que por las modalidades especificas que han sido representadas a modo de ejemplo.
Todas las patentes estadounidenses, publicaciones de solicitudes de patente estadounidense, solicitudes de patente estadounidense, patentes extranjeras, solicitudes de patentes extranjeras y publicaciones que no son patentes a las que se hace referencia en esta memoria descriptiva y/o enumeradas en la hoja de datos de la solicitud, se incorporan en la presente mediante esta referencia en su totalidad. De lo que antecede se apreciará que, aunque se han descrito modalidades especificas de la invención en la presente con fines de ilustración, pueden realizarse varias modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no se limita excepto por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (55)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (I) donde X es H o halo; V se selecciona del grupo que consiste en: a) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos Rla; b) cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos Rla; c) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos Rla; y d) arilo sustituido con Rlb y sustituido opcionalmente con uno a cuatro grupos Rla; Rlb se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-8 alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, cicloalcoxi C3-8, hidroxialquilo Ci-8, alcoxialquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, haloalcoxi Ci-8, amino, alquilamino Ci-8, dialquilamino Ci-8, halo, haloalquilaminocarbonilo Ci-8, alquilaminocarbonilo Ci-8, dialquilaminocarbonilo Ci-8, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino i-8, alquilsulfonilo Ci-8/ aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8, morfolinilo, fenilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Rlc; Rla y Rlc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-8, alcoxi Ci-ß, cicloalcoxi C3-8, hidroxialquileno Ci-8, alcoxialquileno Ci-8, haloalquileno Ci-8, haloalcoxi Ci-8, amino, hidroxilo, alquilamino Ci-8, dialquilamino Ci-8, alquiltio Ci-8, oxo, halo, ciano, haloalquilaminocarbonilo Ci-8, alquilaminocarbonilo Ci-8, dialquilaminocarbonilo Ci-8, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-8, alquilsulfonilo Ci-8, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, heteroarilsulfinilo; arilalquileno Ci-8, aminoalquileno Ci-ß, aminocicloalquilo C3-8 y heterociclilalquileno Ci-8; Rld se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8 alquileno Ci_8, alquilo Ci-e, arilo, alcoxi C1-8 alquileno Ci-8, haloalquilo C1-8 , alquilsulfinilo Ci_8 alquileno Ci_8, y alquilsulfonilo Ci_8 alquileno Ci-8 arilalquileno Ci-s, heteroarilo y heteroarilalquileno Ci-8 donde Rld está sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-8, amino, alcoxi Ci-g, alquiltio Ci-8 e hidroxilo; Rle es hidrógeno o junto con Rld y el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-8.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde X es H.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Rle es H.
4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Rld se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, isopropilo, sec-butilo, tere-butilo, metilo, etilo, CF3CH2-, CHF2CH2-, metoximetileno, metilsulfiniletileno, y metilsulfoniletileno .
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Rld es cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8 alquileno C1-8 , arilo, ariloalquileno Ci-ß o heteroarilalquileno Ci-8 cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-C6, y amino .
6. Un compuesto de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Rld se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopropilmetileno, fenilo y bencilo.
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Rla y Rlc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-8 y alcoxi C1-8 .
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde V es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos Rla.
9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde V es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos Rla.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde V es hetericiclilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos Rla.
11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde V es fenilo sustituido con Rl y opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Rla.
12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde V es fenilo sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido uno a tres grupos Rlc.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde V cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-B, cicloalquilo C3-8 alquilo Ci-s, alcoxi C1-8 , cicloalcoxi C3-8 hidroxialquilo Ci-g, alcoxialquilo Ci-s, haloalquilo Ci-s, haloalcoxi Ci-ß, amino, alquilamino Ci-8, dialquilamino Ci-8, oxo, halo, haloalquilaminocarbonilo Ci-s, alquilaminocarbonilo Ci-8, dialquilaminocarbonilo Ci-8, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-8, alquilsulfonilo Ci-8, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8 , morfolinilo, fenilo, piridilo y pirimidilo.
14. Un compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde Q se selecciona del grupo que consiste en: a) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R2a; b) cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R2a; c) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R2a; y d) arilo sustituido con R2 y sustituido opcionalmente con uno a cuatro grupos R a; R2b se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-8 alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, cicloalcoxi C3-8, hidroxialquilo Ci-8, alcoxialquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, haloalcoxi Ci-8, amino, alquilamino Ci-8, dialquilamino Ci-g, halo, haloalquilaminocarbonilo Ci-8, alquilaminocarbonilo Ci-8, dialquilaminocarbonilo Ci-8, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-8, alquilsulfonilo C1-0, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8, morfolinilo, fenilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R2c; R2a y R2c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-8, alcoxi C1-8, cicloalcoxi C3-8, hidroxialquileno Ci-8, alcoxialquileno Ci-8, haloalquileno Ci-8, haloalcoxi Ci-8, amino, hidroxilo, alquilamino Ci-8, dialquilamino Ci-8, alquiltio Ci-8, oxo, halo, ciano, haloalquilaminocarbonilo Ci-8, alquilaminocarbonilo Ci-8, dialquilaminocarbonilo Ci-8, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-8, alquilsulfonilo Ci-8, aminosulfonilo, cicloalquilo 03-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, heteroarilsulfinilo; arilalquileno Ci-8, aminoalquileno Ci-8, aminocicloalquilo C3-8 y heterociclilalquileno Ci-8; R2d es halo; y m es 1, 2, 3, 4 o 5.
15. Un compuesto de la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde m es 2.
16. Un compuesto de la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R2d es fluoro.
17. Un compuesto de la reivindicación 16 de la Fórmula (lia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ha)
18. Un compuesto de la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R2a y R2c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-8 y alcoxiCi_8.
19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Q es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R2a.
20. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Q es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R2a.
21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Q es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R2a.
22. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Q es fenilo sustituido con R2b y opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R2a.
23. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Q es fenilo sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2c.
24. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Q se selecciona del grupo que consiste en fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-e, cicloalquilo C3-8 alquilo Ci-s, alcoxi Ci-g, cicloalcoxi C3-8 , hidroxialquilo C1-8 , alcoxialquilo Cis, haloalquilo Ci-$, haloalcoxi C1-8 , amino, alquilamino Ci-s, dialquilamino C1-8 , oxo, halo, haloalquilaminocarbonilo Ci-e, alquilaminocarbonilo C1-8 , dialquilaminocarbonilo Ci-a, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino C1-8 , alquilsulfonilo Ci-s, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8 , alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8, morfolinilo, fenilo, piridilo y pirimidilo.
25. Un compuesto de la Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde W se selecciona del grupo que consiste en: a) heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R3a; b) cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R3a; c) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a cinco grupos R3a; y d) arilo sustituido con R3b y sustituido opcionalmente con uno a cuatro grupos R3a; R3b se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-8 , cicloalquilo C3-8 alquilo Ci-8, alcoxi Ci-8, cicloalcoxi C3-8 , hidroxialquilo Ci-8, alcoxialquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, haloalcoxi Ci-8, amino, alquilamino C1-8 dialquilamino Ci-8, halo, haloalquilaminocarbonilo Ci-8/ alquilaminocarbonilo Ci-8, dialquilaminocarbonilo Ci-8, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-8, alquilsulfonilo Ci-8, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-8, morfolinilo, fenilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R3c; R3a y R3c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-s., alquenilo C2-s, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 alquileno Ci-3, alcoxi Ci-8, cicloalcoxi C3-8, hidroxialquileno Ci-s, alcoxialquileno Ci-s, haloalquileno Ci-e, haloalcoxi Ci-8 , amino, hidroxilo, alquilamino Ci-8 , dialquilamino Ci-s, alquiltio Ci-s, oxo, halo, ciano, haloalquilaminocarbonilo Ci-s, alquilaminocarbonilo Ci-8, dialquilaminocarbonilo Ci-s, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-8 , alquilsulfonilo Ci-S, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-g, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, heteroarilsulfinilo; arilalquileno Ci-8 , aminoalquileno Ci-s; Y se selecciona del grupo que consiste en h) fenilo sustituido con heteroarilo, opcionalmente sustituido con R3h; R3d se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci_8 , alquilcarbonilo Ci-s, cianoalquileno Ci-8 , hidroxialquileno Ci_8, haloalquileno Ci-8, halo y amino, y n es O, 1, 2, 3, 4 o 5; R3e se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci-e y alquilo Ci-s, donde R3e está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-e y amino; R3f es hidrógeno o junto con R3e y el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo; R3g es alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo; y R3h se selecciona del grupo que consiste en halo, amino, alquilcarbonilo Ci-s y alquilo Ci-3.
26. Un compuesto de la reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es
27. Un compuesto de reivindicación 25, o una farmacéuticamente aceptable este, donde Y es:
28. Un compuesto de reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable este, donde Y es:
29. Un compuesto de reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable este, donde Y es
30. Un compuesto de la reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es:
31. Un compuesto de la reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es:
32. Un compuesto de la reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es:
33. Un compuesto de la reivindicación 25 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde Y es fenilo sustituido con heteroarilo, opcionalmente sustituido con R3h.
34. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R3A y R3c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-8 y alcoxiCi-s.
35. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R3a.
36. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R3A.
37. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R3a.
38. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es fenilo sustituido con R3b y opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R3a.
39. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es fenilo sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido uno a tres grupos R3c.
40. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W se selecciona del grupo que consiste en fenilo, uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-a alquileno Ci-a, alcoxi Ci-8, cicloalcoxi C3-8, hidroxialquileno Ci-g, alcoxialquilo Ci-8, haloalquilo Ci-8, haloalcoxi Ci-s, amino, alquilamino Cis, dialquilamino Ci-e, oxo, halo, haloalquilaminocarbonilo Ci-s, alquilaminocarbonilo Ci-8, dialquilaminocarbonilo Ci-8, aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-e, alquilsulfonilo Ci-8, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-8, alquilcarbonilpiperadinilo Ci-s, morfolinilo, fenilo, piridilo y pirimidilo .
41. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde W es donde W está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R3a.
42. Un compuesto de los Ejemplos o Tablas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
43. Una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
44. Un método para inhibir cinasa Syk o una vía de transducción de señales mediada al menos en parte por la actividad de cinasa Syk que comprende la etapa de poner en contacto una célula con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42.
45. Un método para tratar una afección o trastorno mediado al menos en parte por actividad cinasa Syk en un sujeto que comprende la etapa de administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de la reivindicación 43.
46. El método de la reivindicación 45, donde la afección o el trastorno se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad de células falciformes enfermedad autoinmunitaria y trastorno de proliferación celular.
47. El método de la reivindicación 46, donde dicha enfermedad inflamatoria y la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en trasplante de órganos, osteoartritis , enfermedad de intestino irritable (IBD), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, diabetes tipo I, conjuntivitis, uveitis, vasculitis y psoriasis.
48. El método de la reivindicación 46, donde dicha enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en alergia, asma, artritis reumatoide, enfermedades mediadas por células B tales como linfoma no Hodgkin, síndrome antifosfolípidos , lupus, psoriasis, esclerosis múltiple y enfermedad renal terminal.
49. El método de la reivindicación 46, donde dicha enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en púrpura trombocitopénica inmunitaria, anemia hemolítica y trombocitopenia inducida por heparina.
50. El método de la reivindicación 46, donde dicha enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide.
51. El método de la reivindicación 46, donde dicha enfermedad de células falciformes se selecciona del grupo que consiste en anemia de células falciformes, enfermedad de hemoglobina C falciforme, talasemia falciforme beta plus y talasemia falciforme beta cero.
52. El método de la reivindicación 46, donde dicha enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en trasplante .de órganos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , anemia hemolitica, púrpura trombocitopénica inmunitaria (ITP), esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, diabetes tipo I, artritis reumatoide, lupus (incluyendo lupus eristematoso sistémico (SLE) , vasculitis, nefritis glomerular (NG) , enfermedad ampollosa autoinmuntaria, dermatitis atópica (eczema) , aterosclerosis , neutropenia autoinmuntaria y psoriasis.
53. El método de la reivindicación 46, donde dicha enfermedad de proliferación celular es leucemia, un linfoma, trastornos mieloproliferativos , neoplasias malignas hematológicas , y mielofibrosis idiopáticas.
54. El método de la reivindicación 46, donde dicho trastorno de proliferación celular es leucemia mieloide aguda (LMA) , leucemia linfocítica crónica (LLC) , leucemia linfoblástica aguda (LLA) o linfoma no-Hodgkin.
55. Un kit que comprende una composición reivindicación 43, empaquetado e instrucciones de uso.
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