KR100733548B1 - 신규 피페리딘 및 피페라진 유도체 - Google Patents

신규 피페리딘 및 피페라진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 피페리딘 및 피페라진 유도체, 그의 제조 방법, 그것을 포함하는 제약 조성물, 제약 조성물의 제조 방법 및 그것의 치료 용도를 제공한다.
Figure 112002019391593-pct00329
피페리딘 및 피페라진 유도체, 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환.

Description

신규 피페리딘 및 피페라진 유도체 {NOVEL PIPERIDINE AND PIPERAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 피페리딘 및 피페라진 유도체, 그의 제조방법, 그를 포함한 제약학적 조성물, 제약학적 조성물을 제조하는 방법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
P2X7 수용체 (종전에는 P2Z 수용체로 알려졌음)은 리간드에 의해 개폐되는 (ligand-gated) 이온 채널로 다양한 종류의 세포, 대부분은 염증/면역 반응에 관여하는 것으로 알려진 세포들, 특히 대식세포, 비만 세포 및 림프구(T 및 B) 상에 존재한다. 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X7 수용체의 활성화는 인터루킨-1β(IL-1β)의 방출 및 거대 세포 형성(대식 세포/마이크로글리아 세포), 과립감소(비만 세포) 및 L-실렉틴 박리(림프구)에 이른다. 또한 P2X7 수용체는 항원 제공 세포(APC), 케라티노사이트, 침샘 선포 세포(이하 세포), 간세포, 적혈구, 적백혈병세포, 단구, 섬유아세포, 골수세포, 신경세포 및 및 신혈관간세포 상에 위치한다.
병인론에서 P2X7 수용체가 역할할 수 있는 염증성, 면역성 또는 심혈관 질환의 치료 에서 사용하기 위한 P2X7 수용체 길항제로서 같이 효과적인 화합물을 만드는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112002019391593-pct00001
(여기서,
X는 질소 원자 또는 C(R5)기를 나타내고 ;
Y는 산소 또는 황 원자 또는 NR6기, 바람직하게는 산소 원자를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내거나(그러나 둘이 동시에 수소원자를 나타내지는 않음), 또는 R1 및 R2가 함께 -CH2ZCH 2-기를 나타내고;
Z는 결합, 산소 또는 황 원자 또는 CH2기 또는 NR7을 나타내고, 바람직하게는 결합이고;
m은 0 또는 1이고 ;
R3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원 불포화 고리계(이 고리계는 할로겐, 니트로, 시아노, NR8R9, C1-C4알킬-C(O)NH-, NHR12C(O)-, C1-C4알킬-SO2-, C1-C4알킬-SO2NH-, C1-C4알킬-NHSO2-, C1-C4알콕시, 및 하나 이상의 플루오르 원자에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의적으로 치환됨)를 나타내고;
R4는 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 및 하나 이상의 플루오르 원자에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4알킬로부터 선택된 하나의 치환체로 오르토 위치에서 치환된 페닐 또는 피리디닐기(이 페닐 또는 피리디닐기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬-NH-, NHR13-C1 -C4알킬-, C1-C4알킬-SO2-, C1-C4알킬-SO2NH-, C1-C4알킬-NHSO2-, C1-C4알킬-C(O)NH-, C1-C4알킬-NHC(0)-, -D-G, R16 또는 -NR14R15에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4알콕시, 및 하나 이상의 히드록실기 또는 하나 이상의 플루오르 원자에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의적으로 더 치환됨)를 나타내거나;
또는 R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 9 또는 10원 불포화 바이시클릭 고리계(이 바이시클릭 고리계는 할로겐, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1 -C4알킬티오 및 -NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)를 나타내고;
D는 산소 원자 또는 (CH2)n기 또는 CH2NH를 나타내고 ;
n는 1, 2 또는 3이고 ;
G는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵틸기를 나타내거나, 또는 G는 아미노 (-NH2)에 의해 임의적으로 치환된 피페리디닐기를 나타내고;
R5는 수소원자, 또는 히드록실 또는 C1-C4알콕시기를 나타내고;
R6는 수소원자, 또는 시아노, 니트로, 히드록실, C1-C4알킬기 또는 C1 -C4알콕시기를 나타내고;
R7, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬기를 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 그들이 부착된 질소원자와 함께 하나 또는 두개의 고리 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R12 는 수소원자, 또는 아미노(-NH2)에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R13 는 수소원자, 또는 히드록실기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4알킬기를 나타내고;
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 히드록실기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4알킬기를 나타내거나, 또는 R14 및 R15 는 그들이 부착된 질소원자와 함께 하나 또는 두개의 고리 질소원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭고리를 형성하고;
R16 는 1-(C1-C4-알킬)-피페리디닐기를 나타내고;
단, m이 0이고 X는 N이고, Y가 O이면, R4 는 2-벤조티아졸릴을 나타내지 않음)
본 명세서의 본문 내에서, 달리 언급되지 않았다면, 알킬 치환체나 또는 치환기 중의 알킬 잔기는 직쇄상 또는 분지쇄상일 수 있다. 본 발명에서, 알킬기 또는 알킬잔기는 4개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸일 수 있다.
치환기가 NHR13-C1-C4알킬- 일 경우, NHR13 잔기는 알킬 잔기의 말단 또는 내 부 탄소원자에 부착될 수 있다는 것으로 이해되어야 하고, 치환기가 NR14R15로 치환된 알콕시일 때, 알콕시기는 두 개 이상의 탄소원자를 포함할 것이고, NR14R15는 산소원자가 부착된 탄소원자와 동일한 탄소원자에 부착되지 않는다.
R3 은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 내지 10원 불포화 고리계(이 고리계는 할로겐 (예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 니트로, 시아노, NR8R9, C1-C4알킬-C(O)NH-(예를 들면, CH3C(O)NH-), NHR12C(O)-(예를 들면, NH2C(O)-, NH(CH3)C(0)-, (CH3)2NC(O)-, NH2CH2CH2NHC(O)-), C1-C4알킬SO2-(예를 들면, CH3SO2-), C1-C4알킬-SO2NH-(예를 들면 CH3SO2NH-), C1 -C4알킬-NHSO2-(예를 들면 CH3NHSO2-), C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알콕시, 및 하나 이상(즉, 적어도 하나), 예를 들면 1, 2, 3 또는 4 개의 플루오르 원자로 임의적으로 치환된 C1-C4(바람직하게는 C1-C 2)알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(즉, 적어도 하나), 예를 들면 1, 2, 또는 3개의 치환체에 의해 임의적으로 치환될 수 있음)를 나타낸다. 언급될 수 있는 특정의 치환체은 메틸,아미노 (-NH2), 시아노, 메톡시, 클로로, 니트로, NH2C(0)-, CH3C(O)NH-, CH3SO2-, CH3SO 2NH- 및 NH2CH2CH2NHC(O)-를 포함한다.
이 고리계는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 만약 폴리시클릭, 예를 들면 바이시클릭이라면, 두 개의 고리는 서로 융합될 수 있거나, 또는 결합에 의해 연결될 수 있다. 만약 고리계가 바이시클릭이라면, 그 고리들이 서로 융합되는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 고리계의 예는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 나프틸, 푸라닐, 피릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 퀴놀리닐,이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 이미다조피라지닐, 트리아졸로피라지닐, 나프티리딘닐, 푸로피리디닐, 티오피라노피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피라지닐, 티아푸리닐, 옥사푸리닐, 데아자푸리닐, 티아졸로피리미디닐, 인돌리닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 테트라히드로이소퀴닐리닐, 2-(이속사졸-3-일)티에닐, 및 티에노피리미디닐을 포함한다. 바람직한 고리계는 페닐, 티에노피리미디닐, 푸리닐, 피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 퀴나졸리닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴닐리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 2-(이속사졸-3-일)티에닐 및 피리디닐이다.
R4 는 할로겐(예를 들면 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알콕시, C1-C4(바람직하게는 C1-C2 )알킬티오 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 플루오르 원자에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4(바람직하게는 C1-C 2)알킬 ( 예를 들면 트리플루오로메틸)로부터 선택된 하나 이상의 치환체(이 치환체는 예를 들어 아래에 설명한 것처럼, 그 분자의 나머지에 부착된 R4 부착지점에 대해 오르토(*) 위치에서 페닐 또는 피리디닐에 부착됨)를 포함하는 페닐 또는 피리디닐기를 나타낼 수 있다. 바라직한 오르토 치환체의 예는 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 포함한다.
Figure 112002019391593-pct00002
또는
Figure 112002019391593-pct00003
또는
Figure 112002019391593-pct00004
그 페닐 또는 피리디닐기는 할로겐 (예를 들면 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 히드록실, C1-C4알킬티오 (예를 들면, 메틸티오 또는 에틸티오), C1-C4알킬-NH-(예를 들면, 메틸아미노 또는 에틸아미노), NHR13-C1 -C4알킬, C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬-SO2-, C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬-SO2NH-, C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬-NHSO2-, C1-C4(바람직하게는 C 1-C2)알킬-C(O)NH-, C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬-NHC(O)-, -D-G, -NR14R15 또는 R16에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4알콕시, 및 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 플루오르 원자에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 히드록실기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4(바람직하게는 C1-C 2)알킬 (예를 들면, 히드록시메틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나) (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4 개)의 치환체에 의해 임의적으로 더 치환될 수 있다.
별법으로는, R4 는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 9 또는 10원 불포화 융합 바이시클릭 고리계(이 고리계는 할로겐 (예를 들면 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 옥소, C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬, C1-C4 (바람직하게는 C1-C2)알콕시, C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬티오 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나) (예를 들면 1, 2, 3 또는 4 개)의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있음)을 나 타낼 수 있다. 바이시클릭 고리계의 적절한 예는 나프틸, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 옥소기로 치환된 불포화 융합 바이시클릭 고리계의 예는 옥소인돌릴이다.
D는 산소 원자 또는 (CH2)n기 (여기서 n은 1, 2 또는 3임) 또는 CH2NH 기(그 배향)를 나타낸다.
G는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵틸기를 나타내거나, 또는 G는 하나 이상의 아미노기에 의해 임의적으로 치환된 피페리디닐기를 나타내고, 예를 들면, 1-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐 또는 4-아미노-1-피페리디닐이다.
R5 는 수소원자, 또는 히드록실 또는 C1-C4알콕시기를 나타낸다. 바람직한 실시태양에서, R5 는 수소원자를 나타낸다.
R6 는 수소원자, 또는 시아노, 니트로, 히드록실, C1-C4(바람직하게는 C 1-C2)알킬 또는 C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알콕시기를 나타낸다.
R7, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4 (바람직하게는 C1-C2)알킬기를 나타낸다.
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬기를 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 그들이 부착된 질소원자와 함께 하나 또는 두 개의 고리 질소원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다(예를 들면 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐).
R12는 수소원자, 하나 이상의 아미노기 (-NH2)에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬기를 나타낸다.
R13는 수소원자, 또는 하나 이상의 히드록실기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬기를 나타낸다.
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소원자, 또는 하나 이상의 히드록실기에 의해 임의적으로 치환된 C1-C4(바람직하게는 C1-C2)알킬기를 나타내거나, 또는 R14 및 R15는 그들이 부착된 질소원자와 함께 하나 또는 두 개의 고리 질소원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다 (예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐).
R16 은 1-(C1-C4-알킬)-피페리디닐기, 예를 들면 1-메틸피페리디닐, 정확히는 1-메틸피페리딘-3-일을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 이하의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
(±)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-(3-메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드,
cis-[2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드,
(±)-2-[3-메틸-4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드,
cis-N-[3-히드록시메틸-2-메틸페닐]-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드,
(R)-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3-에틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
cis-2-[3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-N-(2-클로로페닐)-2-[3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일] 아세트아미드,
cis-N-(2-클로로페닐)-2-[3,5-디메틸-4-(9-메틸-9H-푸린-6-일)피페라진-1-일]아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(이소퀴놀린5-일)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-메틸설폰아미도페닐)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(이소퀴놀린- 1-일)아세트아미드,
cis-4-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(2-클로로페닐)아세트아미드,
cis-2-(4-벤젠설포닐-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(2-클로로-페닐)아세트아미드,
(±)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(3-메틸-4-티아졸로 (5,4-d) 피리미딘-7-일)피페라진-1-일] 아세트아미드,
cis-N-(2-클로로페닐)-2-[(3,5-디메틸-4-퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일] 아세트아미드,
N-(2-클로로페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
N-(2-메틸페닐)-2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(퀴놀린-5일)아세트아미드,
N-(퀴놀린-5-일)-2-[8-티아졸로 [5,4-d]피리미딘-7-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
N-(2-메틸페닐)-2-[(8-티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트3-일]아세트아미드,
N-(2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐)-2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
N-[2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐]-2-[(8-티아졸로 [5, 4-d]피리미딘-7-일)- 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
N-[2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐]-2-[4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)- 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)페닐)아세트아미드, 염산 염,
N-(2-메틸페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
N-[5-(메탄설포닐아미도-2-메틸페닐)-2-[8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
N-(2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
cis-N-(5-(2-아미노에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드, 염산 염,
cis-N-(5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2, 3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드, 염산 염,
cis-N-(5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐)-3,5-디메틸) 피페라진-1-일)아세트아미드,
cis-N-[5-(2-아미노에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐-3,5-디메틸) 피페라진-1-일] 아세트아미드, 염산 염,
N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)-2-(8-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-3,8-디아자바이시클로[3.2.l]옥트-3-일)아세트아미드
N-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-((8-퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트아미드,
N-(2-메틸페닐)-2-[8-(벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-[8-(벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
cis-N-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐)-3,5-디메틸)피페라진-1-일)아세트아미드,
N-(2-메틸페닐)-2-[8-(3-시아노벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
2-[8-(3-메톡시벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
2-[8-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
2-[8-(벤조[1,2,5] 티아디아졸-4-설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
2-[8-(5-클로로티에노-2-일)설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
2-[8-(2-클로로벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2메틸페닐)아세트아미드,
2-[8-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
2-[8-(4-아세틸아미노메톡시벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
N-(2-메틸페닐)-2-[(8-(3-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(1-메틸-1H- 벤조이미다졸-2-일)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드, 염산 염,
cis-2-(3,5-디메틸-4-벤젠설포닐) 피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페라진-4- 일-메틸)페닐)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐) 피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(2-(N-메틸아미노) 에톡시)페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-N-(2-메틸페닐)-2-[4-(3-니트로벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아세트아미드,
cis-2-[4-(3-아미노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(3-시아노벤젠설포닐)피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-시아노벤젠설포닐)피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
cis-2-(4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-(4-(4-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-아세틸아미노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-아미노카르보닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-메탄설포닐아미노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]- N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3- 플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-( 1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(2-아미노에틸아미노카르보닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(1,1,2,2-테트라히드로이소퀴닐린-7-설포닐-7-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(2-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드, 염산 염,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-클로로페닐)
2-[8-(이소퀴놀린-1-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-메탄 설폰아미도페닐)아세트아미드,
2-[8-(4-벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
2-[8-(2-벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(1,2-디메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
cis-2-[4-(5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드,
2-[8-(2-(이속사졸-3-일)티오펜-5-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
2-[8-(1,1,2,2-테트라히드로이소퀴닐린-7-설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3,5-디메틸이속사졸e-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메 틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(4-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(5-시아노-2-메틸페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(5-아세트아미도-2-메틸페닐)아세트아미드,
(R)-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
(S)-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-메탄설포닐페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(4- 아미노-1-피페리디닐) 메틸)페닐] 아세트아미드,
(R)-2-[4-(4-메탄설포닐벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
(R)-2-[4-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5일)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(1- 피페라지닐메틸)페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐아미노) 메틸)페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(1- 모르폴리닐) 메틸)페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(2-히드록시에틸아미노) 메틸)페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(S, S)-(2, 5-디아자바이시클로[2.2.1] 헵트-2-일)메틸)페닐)아세트아미드,
(R)-2-[4-(2-피리딘설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3-(4- 아미노-1-피페리디닐) 메틸)페닐] 아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3-(4-피페리디닐아미노) 메틸)페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3-(1-피페라지닐메틸)페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3-(S, S)-(2, 5-디아자바이시클로[2.2.1] 헵트-2-일)메틸)페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-(1- 모르폴리닐) 메틸)페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-(2-(1-피롤리디닐) 에톡시)페닐)아세트아미드,
(±) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸- 3-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드,
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-4-(2-(1-피롤리디닐) 에톡시)페닐)아세트아미드,
(±) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸- 4-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드,
(±) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸- 5-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드,
(±) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-6-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드.
및 cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-(2-(1-피롤리디닐) 에톡시)페닐)아세트아미드.
본 발명은 또한
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시키거나; 또는
(b) X가 질소원자를 나타내고, Y가 산소원자를 나타낼 때는, 화학식 (IV)의 화합물을 화학식(V)의 화합물과 반응시키거나; 또는
(c) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키고, 임의적으 로 (a), (b) 또는 (c) 후에, 얻어진 화학식(I)의 화합물을 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는 위에서 정의된 화학식(I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112002019391593-pct00005
(여기서, X, Y, R1, R2 및 R4 는 화학식(I)에 정의되어 있는 것과 같음)
R3-(SO2)m-L1
(여기서, L1 은 이탈기(예를 들면 할로겐 원자 또는 트리플레이트)를 나타내고, m 및 R3 는 화학식(I)에 정의되어 있는 것과 같음)
Figure 112002019391593-pct00006
(여기서, m, R1, R2 및 R3 은 화학식(I)에 정의되어 있는 것과 같음)
Figure 112002019391593-pct00007
(여기서, L2 는 할로겐 원자와 같은 이탈기를 나타내고, R4 는 화학식(I)에 정의되어 있는 것과 같음)
Figure 112002019391593-pct00008
(여기서, L3 은 할로겐 원자 또는 히드록실기와 같은 이탈기를 나타내고, m, X, Y, R1, R2 및 R3 은 화학식(I)에 정의되어 있는 것과 같음)
H2N - R4
(여기서, R4 는 화학식(I)에 정의되어 있는 것과 같음)
공정 (a) 및 (b)는 염기, 예를 들면, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트와 같은 금속 카르보네이트 또는 트리에틸아민같은 트리알킬아민, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민 존재 하에 극성 용매(예를 들면 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸포름아미드, 에탄올, 테트라히드로푸란, 또는 1,4-디옥산) 존재하에서 편리하게 실시된다.
공정 (c)는 공정(a) 및 (b)에 대해 위에서 설명된 염기 및 극성 용매 존재하에서 편리하게 실시된다. 게다가, 커플링제, 예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 브로모-트리스-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트가 적절하게 사용된다.
화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 문헌에 잘 알려져 있으며, 또는 공지의 기술을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 출발 시약 또는 중간체 화합물에서 히드록실, 카르복실 또는 아미노기와 같은 특정 관능기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수도 있다는 것을 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자들은 인식할 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 제조는 특정 단계에서 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌['Protective Groups in 유기 Chemistry', edited by J.W.F.McOmie, Plenum Press (1973) 및 'Protective Groups in 유기 Synthesis', 2nd edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience(1991)]에 기술되어 있다.
알킬화, 가수분해, 아미드 결합 형성, 에스테르화 반응 또는 환원적 아미노화와 같은 당업계에 잘려진 기술에 의해 화학식(I)의 특정 화합물이 화학식(I)의 추가의 다른 화합물로 전환될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
상기 화학식 (I)의 화합물을 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시킬 수 있으며, 바람직하게는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염 또는 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (I)의 일부 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 (I)의 화합물의 모든 기하학적 및 광학적 이성질체 및 라세미체를 포함하여 이들의 혼합물을 포괄한다는 것이 이해될 것이다. 토오토머 및 이들의 혼합물 또한 본 발명의 일면을 형성한다.
본 발명의 화합물은 이들이 약리학적 활성 및 P2X7수용체 활성의 모듈레이터로서의 기능을 갖는다는 점에서 유익하다. 따라서 이들은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 기도의 과민증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지염, 폐혈성 쇼크, 사구체신염, 과민성 대장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 죽상경화증, 악성세포의 성장 및 전이, 근모세포 백혈병, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머 질환, 뇌막염, 골다공증, 화상 부상, 허혈성 심질환, 발작, 말초혈관 질환 및 하지정맥류의 예방 또는 치료 용도를 위한 약제로 바람직하다.
따라서, 본 발명은 치료 용도의 본원에서 앞서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 일면으로, 본 발명은 본원에서 앞서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료용 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
본원 명세서의 맥락에서, "치료"라는 용어는 또한 그에 반하는 특별한 지시가 없는 한 "예방"도 포함한다. "치료적" 및 "치료적으로"라는 용어도 그에 따라서 해석되어야 한다.
예방은 문제의 질병 또는 상태에 대한 과거 병력이 있거나, 그렇지 않으면 그 질병 또는 상태에 걸릴 위험이 높은 사람의 처치에 특히 관련되는 것으로 기대된다. 특별한 질병 또는 상태의 위험이 있는 사람은 그 질병 또는 상태의 가족사를 가진 사람, 또는 유전적 시험 또는 스크리닝을 통해 그 상태 또는 질병에 걸리기가 매우 쉬운 것으로 밝혀진 사람을 일반적으로 포함한다.
본 발명은 또한 위에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 과민성 대장 질환, 죽상경화증, 건선, 폐질환(예를 들면, COPD 또는 기관지염) 또는 중앙신경계 질환(예를 들면, 알츠하이머 질환 또는 발작)에서 면역억제를 달성하는 방법을 제공한다.
상기에서 언급된 치료 용도에 있어서, 투여량은 당연히 사용된 화합물, 투여 방법, 요구되는 치료 및 나타난 질환에 따라 달라진다. 면역억제에 효과를 주기 위해서, 화학식 (I)의 화합물의 일일 투여량은 전형적으로 0.001mg/kg 내지 30mg/kg의 범위일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로 화학식 (I)의 화합물/염/용매화물(활성 성분)이 제약학적으로 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체와 함께 결합된 제약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라, 제약학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.90 중량%의 제약학적으로 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하며, 모든 중량%는 전체 조성물에 기초한다.
따라서, 또한 본 발명은 제약학적으로 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체와 결합된 상기 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 제약학적으로 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 제약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국부적으로(예를 들어 폐 및(또는) 기도로 또는 피부로); 또는 전신성으로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여에 의해 또는 용액 또는 현탁액 형태로 비경구 투여에 의해 또는 피하 투여 또는 좌제 형태로 직장 투여에 의해 또는 경피적으로 투여할 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예를 참고로 하여 더욱 설명될 것이다.
실시예 1
(±)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-(3-메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00009
i) (±)-1,1-디메틸에틸,3-메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
에탄올 (50ml)중의 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (J. Med. Chem., 1993, 36, 690-698) (0.23g), 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 (0.2g) 및 (±)-1,1-디메틸에틸의 용액을 24시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/이소헥산 (3 : 7)로 용출시키며 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 노란색 검으로 얻었다. 수득량 0.33g.
Figure 112002019391593-pct00010
ii) (±)-2-메틸-1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진,트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (5 ml)중의 트리플루오로아세트산 (4 ml) 및 단계 (i)의 생성물을 2시간 동안 상온에서 가열하였다. 용매를 감압증발시켰다. 톨루엔 (20 ml)을 잔류물에 첨가하고 감압증발하여 조부표제 화합물을 검으로 얻었다. 생성물을 더 이상 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112002019391593-pct00011
iii) (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-(3-메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드
디메틸포르아미드 (4ml)중의 2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드 (0.2g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.65g) 및 단계 (ii)의 생성물 (0.23g)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 용액을 소량의 물로 세척하고, 용매를 감압 증발시켰다. 에틸 아세테이트/이소헥산 (6 : 4)로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 검으로 생성물을 얻었다. 그 검을 역상고압 액체 크로마토그래피 (메탄올/0.1% aq.암모늄 아세테이트, 용출구배 15% 에서 85% 유기상)로 더욱 정제하여 표제 생성물을 동결 건조후에 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 0.095g.
Figure 112002019391593-pct00012
실시예 2
cis-[2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)]-N- (2,6-디메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00013
i) cis-1,1-디메틸에틸,3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
1-메틸-2-피폴로디논 (30ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (10ml), cis-1,1-디메틸에틸,3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (J. Med. Chem., 1999, 4 (7), 1123-1114) (12g) 및 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 (4.0g)의 용액을 질소하, 120℃에서 5일간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 용액을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 용매를 감압증발시켰다. 아세테이트/이소헥산 (2 : 8)로 용출시키며 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 부표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 5.5g.
MS : APCI(+ve)349(M+1,100%)
ii) cis-2,6-디메틸-1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진, 트리플루오로아세트산 염
부표제 화합물을 실시예 1 단계 (ii)의 방법에 의해 단계 (i)의 생성물 (0.15g)로부터 검으로 얻었다. 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS : APCI(+ve)249(M+1,100%)
iii) cis-[2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일) 피페라진-1- 일)]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드
1-메틸-2-피폴로디논 (5ml)중의 2-클로로N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드 (0.08g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.37ml) 및 단계 (ii)의 생성물의 혼합물을 100℃에서 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 용액을 소량의 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 감압증발시켰다. 잔류 적색 오일을 역상고압 액체 크로마토그래피 (아세토니트릴/0.1 % aq. 암모늄 아세테이트, 용출 구배 20% 에서 80% 유기상)로 정제하여 표제 생성물을 동결 건조후에 크림색 고체로 얻었다. 수득량 0.05g.
Figure 112002019391593-pct00014
실시예 3
(±)-2-[3-메틸-4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00015
표제 화합물을 (±)-3-메틸-4-(4-메틸페닐) 피페라진 (0.1g) 및 2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드 (0.1g)으로부터 실시예 1 단계 (iii) 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.056g.
Figure 112002019391593-pct00016
실시예 4
cis-N-[3-히드록시메틸-2-메틸페닐]-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘4-일)피페라진-1-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00017
i) cis-N-[3-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시메틸-2-메틸페닐]-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드
부표제 화합물을 N-(3-((1,1-디메틸-1-디메틸에틸) 실릴록시메틸)-2-메틸페닐)-2-클로로아세트아미드 (Chem. Abs., 1997, 765311) (0.1g) 및 실시예 2 단계 (ii)의 생성물 (0.1g)로부터 실시예 2 단계 (iii)의 방법에 의해 적색 오일으로 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
ii) cis-N-[3-히드록시메틸-2-메틸페닐-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드
in 무수 테트라히드로푸란중의 단계 (i)의 부표제 생성물 (0.15g)을 테트라히드로푸란 (0.31m1)중의 테트라부틸 암모늄 플루오리드 1M 용액으로 반응시켰다. 그 혼 합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압증발시키고 잔류물을 고압 액체 크로마토그래피 (아세토니트릴/0.1% aq. 암모늄 아세테이트, 용출 구배 20% 에서 80% 유기상)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.025g.
Figure 112002019391593-pct00018
실시예 5
(R)-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3-에틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00019
i) (R)-3-에틸-1-(페닐메틸)-2, 5-피페라진디온
디클로로메탄 (50ml)중의 에틸 N-벤질글리신 (4.52g) 및 (R)-N-BOC-2-아미노부티르산 (3.36g)의 교반중인 용액에 15℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 (3.59g)을 첨가했다. 온도를 10-15℃로 2시간 더 유지시키고, 상온에서 16시간 더 교반을 계속했다. 그 혼합물을 여과하고, 모액을 모아 용매를 감압증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20ml)에 재용해시키고 염산가스를 그 혼합물에 20분간 통과시켰다. 그 혼합물을 aq. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 후, 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압 증발시켜서 무색 오일이 남았다. 이것을 에테르/이소-헥산 혼합물로 결정화 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 1.35g
1H NMR δ(DMSO) 8.30(s,1H), 7.24-7.39(m,5H), 4.60(d,1H), 4.44(d,1H), 3.92(t,1H), 3.78(d,3H), 1.75(m,2H), 0.84(t,3H)
ii) (R)-3-에틸-1-페닐메틸피페라진
테트라히드로푸란 (250ml)중의 단계 (i)의 생성물(6.0g)의 교반중인 용액을 0℃에서 리튬 알루미늄 히드리드 (3.44g)로 처리했다. 혼합물을 24시간동안 주위온도에서 교반시킨 후 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 10% aq. 소듐 히드록시드 용액 (lOml)으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 30분간 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고, 모액을 에틸 아세테이트와 소금물로 분별시켰다. 유기층을 모으고, 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압 증발시켜서 부표제 화합물을 담황색 오일로 얻었다. 수득량 : 5.8g
1H NMR δ(CDCl3) 7.32(s,5H), 3.50(dd,2H), 2.62-3.0(m,5H), 2.00(m,1H), 1.70(t,1H), 1.57(s,1H), 1.27(m,2H), 0.90(t,3H)
iii) (R)-1-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-2-에틸-4-페닐메틸) 피페라진
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물(0.5g) 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로리드 (0.5g)로부터 실시예 80 단계 (i)의 방법에 의해 담황색 고체로 얻었다. 수 득량 : 0.53g
Figure 112002019391593-pct00020
iv) (R)-1-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-2-에틸) 피페라진
부표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (0.49g)로부터 실시예 80 단계 (ii)의 방법에 의해 담황색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.32g
Figure 112002019391593-pct00021
v) (R)-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3-에틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (iv)의 생성물 (0.23g) 및 2-클로로-N (퀴놀린-5-일)아세트아미드 (0.21g)) (J. Indian Chem Soc, 1940, 17, 619-621)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 크림색 고체로 얻었다. 수득량 : 21mg
Figure 112002019391593-pct00022
실시예 6
cis-2-[3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-N-(2메 틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00023
표제 화합물을 실시예 9 단계 (ii) (0.316g)의 생성물 및 2-메틸아닐린 (0.09g)으로부터 실시예 8 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다.
Figure 112002019391593-pct00024
실시예 7
cis-N-(2-클로로페닐)-2-[3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00025
표제 화합물을 실시예 8 단계 (ii)의 생성물(0.316g) 및 2-클로로아닐린 (0.107g)으로부터 실시예 1 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.119g.
Figure 112002019391593-pct00026
실시예 8
cis-N-(2-클로로페닐)-2-[3,5-디메틸-4-(9-메틸-9H-푸린-6일)피페라진-1일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00027
i) cis-1,1-디메틸에틸, 3,5-디메틸-4-(9-메틸-9H-푸린-6-일)피페라진-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 6-클로로-9-메틸-9H-푸린 (J. Org. Chem., 1983, 48 (6), 850-5) (2g) 및 cis-1,1-디메틸에틸,3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.74g)로부터 실시예 2 단계 (i)의 방법에 의해 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 0.2g.
Figure 112002019391593-pct00028
ii) cis-2,6-디메틸-1-(9-메틸-9H-푸린-6-일)피페라진, 트리플루오로아세트산 염
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.2g)로부터 실시예 1 단계 (ii)의 방법에 의해 적색 검으로 얻었다. 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112002019391593-pct00029
iii) cis-1,1-디메틸에틸,2-(3,5-디메틸-4-(9-메틸-9H-푸린-6-일)피페라진 -1-일)아세테이트
아세톤중의 소듐 바이카르보네이트 (0.8g), tert-부틸 브로모아세테이트 (0.13g) 및 단계 (ii)의 생성물의 혼합물(0.34g)을 45℃에서 18 시간 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압증발시켰다. 잔류 갈색 검을 에틸 아세테이트/이소헥산/트리에틸아민 (7 : 2.5 : 0.5)로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 담황색 검으로 얻었다. 수득량 0.12g.
Figure 112002019391593-pct00030
iv) cis-2-(3,5-디메틸-4 (9-메틸-9H-푸린-6-일)피페라진-1-일)아세트산, 염산 염
디클로로메탄중의 단계 (iii)의 생성물(0.12g)을 디에틸 에테르 (12 ml)중의 1M 염산으로 처리했다. 혼합물을 상온에서 18 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압증발시켜 부표제 생성물을 담황색 고체로 얻었다. 수득량 0.15g.
MS:APCI(+ve)305(M+1,100%)
v) cis-N-(2-클로로페닐)-2-[3,5-디메틸-4-(9-메틸-9H-푸린-6일)피페라진-1-일] 아세트아미드
브로모-트리스-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP로 알려짐) (0.18g)을 무수 디메틸포르아미드 (6ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3g), 2-클로로아닐린 (0.05g) 및 단계 (iv)의 생성물(0.14g)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 4 시간동안 교반한 후에 2-클로로아닐린 (0.1ml) 및 PyBroP (0.18g)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 4시간 동안 더 교반하였다. 물을 첨하가호, 침전물을 여과하여 조생성물을 갈색 고체 (0.07g)로 얻었다. 이것을 고압 액체 크로마토그래피 (아세토니트릴/0.1 % aq. 암모늄 아세테이트, 용출 구배 25% 에서 75% 유기상)로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.04g.
MS:APCI(+ve) 414/416(M+1,100%)
1H NMR δ(CDCl3/DMSO) 9.76(1H,s), 8.52(1H,dd), 8.39(1H,s), 7.78(1H,s), 7.40(1H,dd), 7.31(1H,dt), 7.07(1H,dt), 5.50(2H,bs), 3.83(3H,s), 3.26(2H,s), 2.94(2H,d), 2.59(2H,m), 1.58(6H,d)
MP : 221-222℃
실시예 9
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00031
i) cis-1,1-디메틸에틸,2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트
부표제 화합물을 실시예 2 단계 (ii)의 생성물(3.0g) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (1.15g)로부터 실시예 8 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다.수득량 1.0g.
Figure 112002019391593-pct00032
ii) cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미디-4-일)피페라진-1-일)아세트산, 염산 염
1,4-디옥산중의 단계 (i)의 생성물(1.0g)을 1,4-디옥산 (40 ml)중의 4M 염산으로 처리했다. 혼합물을 상온에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 감압증발시켜 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 1.9g.
Figure 112002019391593-pct00033
iii) cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드
표제 생성물를 단계 (ii)의 생성물 (0.2g) 및 5-아미노이소퀴놀린 (0.084g)으로부터 실시예 8 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.1 g.
Figure 112002019391593-pct00034
Figure 112002019391593-pct00035
실시예 10
cis-2-(3,5-디메틸-4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00036
표제 화합물을 실시예 9 단계 (ii)의 생성물(0.207g) 및 5-아미노퀴놀린 (0.072g)으로부터 실시예 8 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.11 g.
Figure 112002019391593-pct00037
실시예 11
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-메틸설폰아미도페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00038
i) 2-메틸-5-비스 (메틸설포닐)아미도-1-니트로벤젠
디클로로메탄 (40ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.2ml) 및 5-니트로-4-메틸아닐린 (3.04g)의 혼합물에 디클로로메탄 (lOml)중의 메탄설포닐 클로리드 (2.29g) 용액을 40분에 걸쳐 적가하였다. 16시간동안 교반시킨 후 혼합물을 2% aq. HCl에 부었다. 유기상을 모으고, 소금물로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압증발시켜 조생성물을 남겼다.이것을 디클로로메탄을 용출시키며 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다. 수득량 4.46g. 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
ii) 2-메틸-5-비스 (메틸설포닐)아미도-1-아닐린
물 (10ml), 에탄올 (30ml)중의 환원철 분말 (3.8g), 암모늄 클로리드 (3.8g) 및 단계(i)의 생성물(3.8g)의 혼합물을 80℃에서 5분 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 에탄올 및 디클로로메탄으로 세척했다. 여과액을 부피의 1/4이 될때까지 농축시키고 물을 첨가하여 갈색 침전물을 만들었다. 이것을 여과하여 부표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. 수득량 1.25g. 모액을 물 과 에틸 아세테이트로 분별하고, 유기상을 모은 후, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시켜 부표제 화합물의 제 2 배치를 오렌지색 고체로 얻었다. 수득량 1.1g.
1H NMR : δ(DMSO) 6.98(1H,d), 6.65(1H,s), 6.65(1H,d), 2.50(6H,s), 2.06(3H,s)
iii) cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5- 비스 (메틸설포닐)아미도페닐)아세트아미드
부표제 생성물을 실시예 9 단계 (ii)의 생성물(0.318g) 및 단계 (ii)의 생성물 (0.172g)로부터 실시예 8 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.21g. 이 생성물을 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
iv) cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-메틸설폰아미도페닐)아세트아미드
단계 (iii)의 생성물(0.21g) 및 포타슘 카르보네이트 (0.5g)의 혼합물을 물 (lOml) 및 메탄올 (20ml)중에서 24시간동안 상온에서 교반했다. 고체 생성물을 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.058g.
Figure 112002019391593-pct00039
실시예 12
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00040
i) cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸 클로리드, 염산 염
실시예 9 단계 (ii)의 생성물(1.15g) 및 디클로로메탄 (100 ml)중의 옥살릴 클로리드(1.2ml)의 혼합물을 2 방울의 디메틸포르아미드로 처리했다. 상온에서 24 시간 후에 옥살릴 클로리드 (3.6ml)를 첨가하고 혼합물을 환류하에서 48시간 동안 가열했다. 용매를 감압 증발시켰다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 감압증발 시켜 부표제 생성물을 노란색 오일 (0.95g)로 얻었다.
MS:(메틸 에스터를 얻기 위해 메탄올 첨가) : APCI(+ve) 320(M(메틸 에스터)+1,100%)
ii) cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-N- (2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드
1,4-디옥산 (5ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 2-트리플루오로메틸아닐린 (0.11g) 및 단계 (i)의 생성물(0.2g)의 혼합물을 80℃에서 8 시간동안 가열했다. LC 질량분광분석으로 cis-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일] 아세트산이 존재함을 알 수 있었다. PyBroP (0.18g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.05g)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 18 시간동안 더 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 고압 액체 크로마토그래피 (아세토니트릴/0.1 % aq. 암모늄 아세테이트, 용출 구배 25% 에서 75% 유기상)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.08g.
MS:APCI(+ve)450(M+1,100%)
1H NMR : δ(CDCl3) 9.41(1H,bs), 8.49(1H,s), 8.34(1H,d), 7.65(1H,d), 7.60(1H,t), 7.37(1H,d), 7.27(2H,m), 5.06(2H,bs), 3.24(2H,s), 2.92(2H,d), 2.59(2H,dd), 1.55(6H,d)
MP: 154-155℃
실시예 13
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘4-일)피페라진-1-일)-N-(3-메 틸피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00041

표제 화합물을 실시예 12 단계 (i)의 생성물(0.2g) 및 2-아미노-3-메틸피리딘 (0.076g)으로부터 실시예 12 단계 (ii)의 방법에 의해 크림색 고체로 얻었다. 수득량 0.025g
MS:APCI(+ve)397(M+1,100%)
Figure 112002019391593-pct00042
실시예 14
이소-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(이소퀴놀린-1-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00043
표제 생성물을 실시예 12 단계 (i)의 생성물(0.2g) 및 이소퀴놀린-1-일아민 (0.1g)으로부터 실시예 12 단계 (ii)의 방법에 의해 크림색 고체로 얻었다. 수득량 0.055g.
Figure 112002019391593-pct00044
실시예 15
cis-2-(4-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-N-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00045
i) 2-클로로-N-(2-클로로페닐)아세트아미드
2-클로로아닐린 (5g)를 디클로로메탄 (100ml) 및 클로로아세틸 클로리드 (3.11ml)에 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민 (13.65ml)을 0℃, 질소분위기에서 첨가했다. 혼합물을 1 시간동안 0℃에서 교반하고 12 시간 동안 상온에서 교반한 후, 물로 퀀칭했다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한 후. 유기층을 물 및 소금물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 감압농축하여 부표제 생성물을 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 7.5g. 이것을 더 이상 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다..
MS:ES(-ve)203(M-1,100%)
ii) cis-N-(2-클로로페닐)-2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드
단계 (i)의 생성물 (5.9g)을 에탄올 (50ml)중에 녹이고 cis-2,6-디메틸피페 라진 (3g) 및 소듐 히드로겐카르보네이트 (6.63g)를 상온에서 질소분위기하에서 첨가했다. 혼합물을 환류하에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시킨 용액을 여과하고 그 여과액을 감압증발시켰다. 잔류물을 1M HCl (22ml)중에 용해시키고 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 수용액을 소듐 히드록시드용액으로 pH 13까지 염기화하였고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 소금물로 세척하고, 모은 후 건조(MgSO4)시키고 감압농축하여 부표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 4g.
MS:ES(+ve)282(M+1,100%)
iii) cis-2-(4-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(2-클로로페닐)아세트아미드
1-메틸-2-피폴로디논 (5ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.55ml), 4-아미노-2-클로로-5-시아노피리미딘 (0.275g) 및 단계 (ii)의 생성물(0.5g)의 혼합물을 질소하 120℃에서 3일간 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시키고, 모아진 유기상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산중의 2% 에틸 아세테이트를 용출시키며 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.1g.
Figure 112002019391593-pct00046
실시예 16
cis-2-(4-벤젠설포닐-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(2-클로로-페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00047
벤젠설포닐 클로리드 (0.124g)를 피리딘 (2ml)중의 실시예 15 단계 (ii)의 생성물(0.2g)의 용액에 첨가했다. 그 혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하고, 용매를 감압증발시켰다. 잔류물을 1% EtOH, 1% Et3N, 98% CH2Cl2로 용출시키면서 플래쉬 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트를 혼합하여 표제 화합물을 얻었다. 수득량 0.03 g.
Figure 112002019391593-pct00048
실시예 17
(±)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(3-메틸-4-티아졸로 (5, 4-d) 피리미딘-7-일)피페라진-1-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00049
i) (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-(3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
부표제 화합물을 2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드 (7g) 및 (±)-2-메틸-피페라진 (3.55g)으로부터 실시예 15 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 7g.
Figure 112002019391593-pct00050
ii) (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(3-메틸-4-티아졸로 (5, 4-d) 피리미딘-7일) 피페라진-1-일] 아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.381g) 및 7-클로로티아졸로 [5, 4, d]피리미딘 (Chem. Pharm. Bull. 1968, (16 (4), 750-755)) (0.25g)으로부터 실시예 15 단계 (iii)의 방법에 의해 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 0.01g.
Figure 112002019391593-pct00051
실시예 18
ciS-N-(2-클로로페닐)-2-[(3,5-디메틸-4-퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00052
1-메틸-2-피폴로디논 (14ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.15ml), 4-클로로퀴나졸린(1.23g) (J.Chem. Soc., 1944, 619-623) 및 실시예 15 단계 (ii)의 생성물(2.1g)의 혼합물을 질소하 120℃에서 4일간 가열했다. 냉각시킨 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시키고, 유기층을 물 및 소금물로 더 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고 감압증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/이소헥산 (4 : 6)로 용출시키며 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.08g.
Figure 112002019391593-pct00053
실시예 19
N-(2-클로로페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00054
i) 1,1-디메틸에틸, 3-[(2-클로로페닐카르바모일) 메틸]-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
에탄올 (0.5ml)중의 실시예 15 단계 (i)의 생성물(0.O51g), 1,1-디메틸에틸, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.048g) (J. Med. Chem., 1998, 41 (5), 674-681), 소듐 바이카르보네이트 (0.058g), 포타슘 요디드 (0.003g)의 혼합물을 70℃에서 3 시간동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시키고 유기상을 물 및 소금물로 세척한 후, 건조(MgSO4) 및 용매 감압증발을 시켰다. 정제는 플래쉬 실리카-겔 크로마토그래피로 2%EtOH, 1%Et3N, 97%CH2Cl2로 용출시키며 하였다. 수득량 0.068g.
Figure 112002019391593-pct00055
ii) N-(2-클로로페닐)-2-(3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.068g)로부터 실시예 1 단계 (ii)의 방법에 의해 백색고체로 얻었다. 수득량 0.061g.
Figure 112002019391593-pct00056
iii) N-(2-클로로페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트- 3-일] 아세트아미드
표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (0.061g)로부터 실시예 15 단계 (iii)의 방법에 의하되 오직 1 시간동안 가열하여 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.04g.
Figure 112002019391593-pct00057
실시예 20
N-(2-메틸페닐)-2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1] 옥트-3-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00058
i) 1,1-디메틸에틸,3-페닐메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-카르복실레이트
3-페닐메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄 염산염 (1.15g)을 디클로로메탄 (16ml) 및 물 (16ml)에 녹이고 소듐 히드로겐카르보네이트 (1.61g)를 첨가했다. 혼합물을 10분간 상온에서 빨리 교반시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.15g)를 소량씩 첨가했다. 혼합물을 2 시간동안 더 교반시키고, 유기층을 분리한 후, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켜 백색 결정고체를 얻었다. 수득량 1.45g.
MS:ES(+ve)303(M+1,100%)
ii) 1,1-디메틸에틸, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-카르복실레이트 염산 염
단계 (i)의 생성물(1.45g)의 용액을 에틸 아세테이트 (12ml)에 녹이고 질소분위기에서 -10℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르중의 1M HCl(4.81ml)을 적가하여 용액에서 염이 침전되도록 하였다. 혼합물을 1 시간 더 교반하고 결정 생성물을 여과하여 모은 후 진공오븐에서 건조하였다. 이 백색 고체를 메탄올 (18ml)에 녹이고 카본상 팔라듐 10% (0.1g)를 질소 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소분위기 하에서 12시간동안 매우 심하게 교반하였다. 반응이 끝난 후 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 모액을 농축시켜 부표제 화합물을 백색 결정 고체로 얻었다. 수득량 1.18g.
1H NMR : δ(CDCl3) 4.34(2H,brs), 3.16(4H,brs), 2.27-2.09(4H,m), 1.47(9H,s)
iii) 1,1-디메틸에틸, 3-[(2-메틸페닐카르바모일) 메틸]-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
에탄올 (2ml)중의 포타슘 요디드 (8mg), 소듐 히드로겐카르보네이트 (0.16g), 2-클로로-N-(2-메틸)아세트아미드 (Synthesis, 1982, (9), 795-796) (0.13g) 및 단계 (ii)의 생성물(0.16g)의 혼합물을 질소 분위기하에서 70℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트와 물로 분별시키고, 유기층을 물 및 소금물로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고 감압 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 2% 에탄올/1% 트리에틸아민로 용출시키며 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 0.23g.
MS:ES(+ve)360(M+1,100%)
iv) N-(2-메틸페닐)-2-[3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (30ml)중의 단계 (iii)의 생성물(0.23g) 및 트리플루오로아세트산 (1.80ml)의 혼합물을 질소하 상온에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 갈색 검을 얻었고, 이것을 더 이상 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
MS:ES(+ve)260(M+1,100%)
v) N-(2-메틸페닐)-2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로 [3.2.1]옥트-3- 일] 아세트아미드
1,4-디옥산 (5ml)중의 N,N-디소프로필에틸아민 (1ml), 6-클로로-9-메틸푸린 (0.06g) (J. Org. Chem., 1983, 48 (6), 850-855) 및 단계 (iv)의 생성물(0.12g)의 혼합물을 함께 환류시키며 5시간 가열하였다. 휘발성분을 감압하 제거하고, 잔류물을 aq. 1% 암모늄 아세테이트중의 아세토니트릴(용출구배 5% 에서 75%)로 7분간 용출시키며 역상 HPLC로 정제하고 동결건조하여 표제 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.027g.
MS:APCI(+ve)392(M+1,100%)
1H NMR : δ(DMSO) 9.16(s,1H), 8.27(s,1H), 8.15(s,1H), 7.75(d,1H), 7.10(t,1H), 7.08(t,1H), 3.74(s,3H), 5.70(bs,1H), 5.00(bs,1H), 3.74(s,3H), 3.07(s,2H), 2.90(m,2H), 2.50-1.80(m,6H), 2.30(s,3H)
실시예 21
2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(퀴 놀린-5일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00059
i) 1,1-디메틸에틸, 3-[(퀴놀린-5-일카르바모일) 메틸]-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
부표제 화합물을 실시예 20 단계 (ii)의 생성물(0.24g) 및 2-클로로-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드 (J. Indian Chem. Soc, 1940, 17, 619-621) (0.234g)로부터 실시예 20 단계 (iii)의 방법에 의해 담황색 고체로 얻었다. 수득량 0.38g.
Figure 112002019391593-pct00060
ii) 2-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.38g)로부터 실시예 20 단계 (iv)의 방법에 의해 담황색 검으로 얻었다. 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112002019391593-pct00061
iii) 2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(퀴놀린-5일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5ml)중의 N,N-디소프로필에틸아민 (1ml), 6-클로로-9-메틸푸린 (0.1 g) (J. Org. Chem., 1983, 48 (6), 850-855) 및 단계 (ii)의 생성물(0.20g)의 혼합물을 함께 환류하에 4시간동안 가열하였다. 휘발성분을 감압하 제거하고, 잔류 물을 aq. 1% 암모늄 아세테이트중의 아세토니트릴(용출구배 5% 에서 75%)로 7분간 용출시키며 역상 HPLC로 정제하고 동결건조하여 표제 생성물을 백색 고체로 얻었다.수득량 : 0.047g.
Figure 112002019391593-pct00062
Figure 112002019391593-pct00063
실시예 22
N-(퀴놀린-5-일)-2-[8-티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00064
표제 화합물을 실시예 21 단계 (ii)의 생성물(0.1g) 및 7-클로로티아졸로 [5, 4-d]피리미딘 (Chem. Pharm. Bull, 1968, 16 (4), 750-755) (0.06g)으로부터 실시예 21 단계 (iii)의 방법에 의해 담황색 고체로 얻었다. 수득량 0.1g.
Figure 112002019391593-pct00065
실시예 23
N-(2-메틸페닐)-2-[(8-티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-3,8-디아자바이시클 로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00066
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물(0.1 g) 및 7-클로로티아졸로 [5, 4-d]피리미딘 (Chem. Pharm. Bull, 1968, 16 (4), 750-755) (0.06g)으로부터 실시예 21 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.06g.
Figure 112002019391593-pct00067
실시예 24
N-(2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐)-2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00068
i) 2-클로로-N-(5-비스(메틸설포닐)아미도-2-메틸페닐)아세트아미드
디클로로메탄 (40ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.04ml) 및 단계(ii)의 생성물(0.62g)의 혼합물을 10℃에서 클로로아세틸 클로리드 (0.19ml)로 적가하며 처리했다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액에 붓고, 유기상을 모으고, 소금물로 더 세척한 후 다시 모아 건조(CaCl2)시키고 용매를 감압증발시켜 노란색 검을 얻었다. 이것을 디클로로메탄중의 10% 디에틸 에테르로 용출시키면서 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.71 g.
Figure 112002019391593-pct00069
ii) 1,1-디메틸에틸, 3-[(5-비스 (메틸설포닐)아미도-2-메틸 페닐카르바모일) 메틸]-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.266g) 및 실시예 20 단계 (ii)의 생성물(0.2g)로부터 실시예 20 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.45g.
MS:ES(+ve)531(M+1,100%)
iii) 2-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-N-[5-비스 (메틸설포닐)아미도-2메틸페닐l아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (0.45g)로부터 실시예 20 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.42g.
MS:ES(+ve)431(M+1,100%)
iv) N-[5-비스(메틸설포닐)아미도-2-메틸페닐l-2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (0.2g) 및 6-클로로-9메틸푸린(J. Org. Chem., 1983, 48 (6), 850-855) (0.1g)로부터 실시예 20 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.1 g.
MS:ES(+ve)563(M+1,100%)
v) N-(2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐)-2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드
습윤에탄올 (2ml)중의 소듐 바이카르보네이트(0.05g) 및 단계(iv)의 생성물(0.1g)의 혼합물을 환류하에서 1.5 시간동안 가열하였고, 냉각한 후 여과하였다. 정제는 플래쉬 실리카-겔 크로마토그래피로 2.5% EtOH, 1% aq. NH3, 96.5% CH2Cl2로 용출시키면서 이뤄졌고, 에틸 아세테이트로 혼합하여 표제 생성물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.066g.
MS:AP(+ve)485(M+1,100%)
Figure 112002019391593-pct00070
실시예 25
N-[2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐]-2-[(8-티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00071
i) N-[5-비스(메틸설포닐)아미도-2-메틸페닐]-2-[(8-티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
부표제 화합물을 실시예 24 단계 (iii)의 생성물(0.21g) 및 7-클로로-티아졸로 [5, 4-d]피리미딘 (Chem. Pharm. Bull, 1968, 16 (4), 750-755) (0.069g)로부터 실시예 20 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.113g.
Figure 112002019391593-pct00072
ii) N-[2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐]-2-[(8-티아졸로 [5, 4-d]피리미딘-7일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.113 g)로부터 실시예 24 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.085g.
Figure 112002019391593-pct00073
Figure 112002019391593-pct00074
실시예 26
N-[2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐]-2-[4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00075
i) N-[(5-비스 (메틸설포닐)아미도-2-메틸페닐]-2-[4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
부표제 화합물을 실시예 24 단계 (iii)의 생성물(0.216g) 및 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (0.056g)으로부터 실시예 20 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.13g.
Figure 112002019391593-pct00076
ii) N-[2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐]-2-[4-(티에노[2,3-de피리미딘-4-일)- 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.130g)으로부터 실시예 24 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.025g.
Figure 112002019391593-pct00077
실시예 27
Cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(1피페라지닐메틸)페닐)아세트아미드, 염산 염
Figure 112002019391593-pct00078
i) 1,1-디메틸에틸,4-((4-메틸-3-니트로페닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이 트
N,N-디메틸포르아미드 (25ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (5ml), 1,1-디메틸에틸,피페라진-1카르복실레이트 (5.6g), 4-메틸-3-니트로벤질 클로리드 (5.55g)의 혼합물을 110℃에서 3시간동안 가열하였다. 주위온도까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시켰다. 유기상을 모아 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압증발시켜 부표제 화합물을 담황색 오일로 얻었다. 수득량: 9.6g
Figure 112002019391593-pct00079
ii) 1,1-디메틸에틸,4-((3-아미노-4-메틸페닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
에탄올 (100ml)중의 차콜상 10% 팔라듐(100mg) 및 단계(i)의 생성물(9.6g)을 수소분위기하에서 24h동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고, 모액을 모아 용매를 감압증발시켜 부표제 화합물을 담황색 오일로 얻었다. 수득량. 9g
Figure 112002019391593-pct00080
iii) cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일-N-(2-메틸-5-((4-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)아세트아미드
무수 N,N-디메틸포르아미드중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36ml), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrop) (0.24g), 단계(ii)의 생성물(0.15g) 및 실시예 9 단계 (ii)의 생성물(0.21g)을 함 께 질소하에서 20h 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 결과 침전물을 오프-백색 고체로 여과하였다. 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.21 g
MS:APCI(+ve)594(M+1)
iv) Cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)페닐)아세트아미드, 염산 염
단계(iii)의 생성물(0.17mg)을 1,4-디옥산 (2ml)중의 4M 염산에 녹였다. 48h 후에 용매를 감압증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.16g
MS:APCI(+ve)494(M+1)
1H NMR : δ(DMSO) 8.50(s,1H), 7.78(s,1H), 7.65(d,1H), 7.58(d,1H), 7.39(d,1H), 7.31(d,1H), 5.25(m,1H), 5.05(bs,2H), 4.23(s,2H), 3.77(bs,2H), 3.43(s,4H), 3.18(m,6H), 3.04(m,2H), 2.71(s,1H), 2.30(s,3H), 1.47(d,6H)
실시예 28
N-(2-메틸페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-0피리미딘4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00081
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물(0.45g) 및 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘으로부터 실시예 1 단계 (i)의 방법에 의해 얻었 다. 수득량 : 0.22g.
Figure 112002019391593-pct00082
실시예 29
N-[5-(메탄설포닐아미도-2-메틸페닐)-2-[8-(티에노[2,3-0피리미딘-4-일)-8- 아자바이시클로l3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00083
i) 에틸,2-(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1] 옥트-3-일)에타노에이트
1,4-디옥산 (lOml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.7ml), 에틸,2-(8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타노에이트 (0.64g) (Arch. Pharm., 1976, 309 (6), 447.Arch. Pharm., 1975, 308 (5), 365) 및 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (0.55g)을 4h동안 105℃로 가열하였다. 침전물을 여과하고 모액을 모아, 용매를 감압증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 정제는 에틸 아세테이트/이소-헥산 (3 : 7)로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 행했으며 부표제 화합물을 무색의 오일로 얻었다. 수득량 : 0.35g.
MS:APCI(+ve)332(M+1)
ii) 2-(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타노 산
에탄올 (0.3ml)중의 단계(i)의 생성물(0.14g)을 주위온도에서 48h동안 1N 소듐 히드록시드 (0.6ml)로 처리했다. 혼합물을 2N 염산로 pH 4까지 산성화하였다. 용매를 감압증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (5ml)로 처리하고, 무기염을 여과제거했다. 모액을 모아, 용매를 감압증발시켜 검상 잔류물을 얻었다. 디에틸 에테르와 혼합하여 정제했다. 수득량 : 0.097g
MS:APCI(+ve)304(M+1)
iii) N-[5-비스 ((메탄설포닐)아미도-2-메틸페닐)-2-[8-(티에노[2,3-d]피리미딘- 4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
단계(ii)의 생성물(0.097g), 디클로로메탄 (10ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.28ml), 실시예 11 단계 (ii)의 생성물(0.089g), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrop) (0.16g) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.04g)을 48h동안 주위온도에서 교반했다. 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 분별하여 유기상울 모은 후 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압증발시켰다. 1% aq. 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 (90% to 50%)로 용출시키며, 역상 HPLC로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : O.1g
MS:APCI(+ve)564(M+1)
iv) N-[5-(메탄설포닐아미도-2-메틸페닐)-2-[8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4- 일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드
단계(iii)의 생성물(0.1g), 포타슘 카르보네이트 (0.14g), 물 (5ml) 및 1,4-디옥산 (5ml)을 1h동안 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 아세트산 (2ml)로 처리하고 용매를 감압증발시켰다. 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.011 g
Figure 112002019391593-pct00084
실시예 30
N-(2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00085
i) 메틸,2-(8-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세테이트
에탄올 (5ml)중의 메틸 브로모아세테이트 (355mg), 포타슘 요디드 (20mg), 소듐 바이카르보네이트 (84mg) 및 1,1-디메틸에틸,3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-카르복실레이트 (0.35g)의 혼합물을 6h동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시키고, 유기상을 모으고, 건조(MgSO4)시키고 및 용 매를 감압증발시켜 부표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다. 수득량 : 380mg
Figure 112002019391593-pct00086
ii) 메틸,2-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세테이트,트리플루오로아세트산 염
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (380mg)로부터 실시예 1 단계 (ii)의 방법에 의해 얻었다. 생성물을 더 이상 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
iii) 메틸,2-(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(3,8-디아자바이시클로 [3.2.1]옥트-3-일)아세테이트
부표제 화합물을 1,4-디옥산중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (232ul), 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (288mg) 및 단계 (ii)의 생성물 (400mg)을 100℃에서 48h동안 처리하여 제조하였다. 용매를 감압증발시켰다. 디클로로메탄중의 2% 에탄올로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 : 170mg.
MS:APCI(+ve)319(M+1,100%)
iv) 2-(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트 -3-일)아세트산
단계(iii)의 생성물(170mg)을 에탄올 (1ml)에 녹이고, 주위온도에서 1N 소듐 히드록시드 용액 (0.8ml)으로 처리하였다. 3h후에 혼합물을 2M 염산으로 pH 4까지 산성화하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 에탄올과 처리하고, 여과하여 무 기염을 제거하였다. 모액을 모으고, 감압증발시켜 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 160mg.
MS:APCI(+ve)305(M+1)
v) N-(5-(4-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)피페라진-1-일메틸)-2-메틸)페닐)-2[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드
단계 (iv)의 생성물 (83mg), 실시예 27 단계 (ii)의 생성물(92mg), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrop) (153mg) 및 N, N디이소프로필에틸아민 (95ul)을 상온에서 12시간동안 N,N-디메틸포르아미드 (5ml)중에서 교반했다. 용매를 감압증발시키고, 1% 트리에틸아민를 포함하는 이소-헥산/아세톤 (7 : 3)로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 40mg.
Figure 112002019391593-pct00087
vi) N-(2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드
표제 화합물을 단계 (v)의 생성물 (35mg)로부터 실시예 8 단계 (iv)의 방법 에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 35mg
Figure 112002019391593-pct00088
실시예 31
Cis-N-(5-(2-아미노에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(3,5-디메틸4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드, 염산 염
Figure 112002019391593-pct00089
i) 1,1-디메틸에틸,2-(4-메틸-3-니트로-페녹시)에틸아미노-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 4-메틸-3-니트로페놀 (2g) 및 1,1- 디메틸에틸,2-히드록시에틸아미노-1-카르복실레이트 (2.5g)로부터 실시예 50 단계 (i)의 방법에 의해 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 : 3g
Figure 112002019391593-pct00090
ii) 1,1-디메틸에틸,2-(3-아미노-4-메틸-페녹시)에틸아미노-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (1 g)로부터 실시예 50 단계 (ii)의 방 법에 의해 오프 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.9g
MS:APCI(+ve)267(M+1)
iii) cis-(5-(2-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐아미노에톡시))-2-메틸-페닐) -2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드
실시예 9 단계 (ii)의 생성물 (0.54g), 단계(ii)의 생성물(0.35g), 벤조트리아졸1-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrop) (0.59g), 무수 N,N-디메틸포르아미드 (15ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.8ml)을 질소하에서 24h동안 함께 교반했다. 혼합물을 물(50ml)에 붓고, 결과 침전물을 여과하여 담황색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 (9 : 1)로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.51 g
MS:APCI(+ve)555(M+1)
iv) Cis-N-(5-(2-아미노에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(3,5-디메틸-4-(티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드, 염산 염
표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (0.42g)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 따라 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.36g
MS:APCI(+ve)455(M+1)
1H NMR : δ(DMSO) 9.57(bs,1H), 8.50(s,1H), 8.15(bs,2H), 7.65(d,1H), 7.57(d,1H), 7.37(s,1H), 7.15(d,1H), 6.75(dd,1H), 5.05(bs,2H), 4.17(t,2H), 3.77(bs,2H), 3.27(d,2H), 3.19(d,2H),3.00(bs,2H), 2.22(s,3H), 1.48(d,6H)
실시예 32
Cis-N-(5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드, 염산 염
Figure 112002019391593-pct00091
i) 1,1-디메틸에틸,2-(4-메틸-3-니트로-페녹시)에틸(N-메틸아미노)-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 4-메틸-3-니트로페놀 (0.5g) 및 1,1디메틸에틸,2-히드록시에틸-(N-메틸아미노)-1-카르복실레이트 (0.69g)로부터 실시예 50 단계 (i)의 방법에 의해 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.67g
Figure 112002019391593-pct00092
ii) 1,1-디메틸에틸,2-(3-아미노-4-메틸-페녹시)에틸(N-메틸아미노)-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (1g)로부터 실시예 50 단계 (ii)의 방법으로부터 오프 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.95g
Figure 112002019391593-pct00093
iii) N-(5-(2-(1,1-디메틸에톡시카르보닐(N-메틸아미노)에톡시))-2-메틸-페 닐)-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드
부표제 화합물을 실시예 9 단계 (ii)의 생성물(0.26g), 단계 (ii)의 생성물 (0.175g)로부터 실시예 31 단계 (iii)의 방법에 의해 제조하였다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 (9 : 1)로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.25g
Figure 112002019391593-pct00094
iv) cis-N-(5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드, 염산 염
표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (0.189g)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.077g
Figure 112002019391593-pct00095
실시예 33
Cis-N-(5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐)-3,5-디메틸)피페라진-1-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00096
i) cis-1,1-디메틸에틸,(4-벤젠설포닐-3,5-디메틸)피페라진-1-카르복실레이 트
피리딘 (60ml)중의 cis-1,1-디메틸,3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5g)의 용액을 벤젠 설포닐 클로리드 (3ml)로 처리했다. 48h후에 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 1 % 트리에틸아민을 포함하는 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. 수득량 : 5g
Figure 112002019391593-pct00097
ii) cis-1-벤젠설포닐-375-디메틸피페라진,트리플루오로아세트산 염
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (5g)로부터 실시예 1 단계 (ii)의 방법에 의해 제조하였다. 에탄올에서 재결정하여 정제하였다. 수득량 : 2g
MS:APCI(+ve)255(M+1)
iii) Cis-2-클로로-N-[5-(2-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-N-메틸아미노)에톡시)-2-메틸-페닐] 아세트아미드
디클로로메탄 (30ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (lml) 및 실시예 32 단계 (ii)의 생성물(0.65g)의 용액을 0℃, 질소하에서 클로로아세틸 클로리드 (202ul)로 처리하였다. 2h후에 혼합물을 물로 분별시키고, 생성물을 디클로로메탄로 추출하였다. 유기상을 모아, 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압증발시켜 부표제 화합물을 베이지색 포옴으로 얻었다. 수득량 : 0.9g
MS:APCI(-ve)355(M-1)
iv) Cis-N-(5-(2-((1,1-디메틸에톡시카르보닐)-N-메틸아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-2-(4-벤젠설포닐)-3,5-디메틸) 피페라진-1-일)아세트아미드
에탄올 (6ml)중의 포타슘 요디드 (5mg), 소듐 바이카르보네이트 (99mg), 단계 (ii)의 생성물 (lOOmg)을 단계 (iii)의 생성물로 70℃에서 12h동안 처리했다. 혼합물 에틸 아세테이트와 물로 분별시키고, 유기상을 모아 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압증발시켰다. 1% 트리에틸아민을 포함하는 이소-헥산/아세톤 (7 : 3)을 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 126mg
MS:APCI(+ve)575(M+1), APCI(+ve)573(M-1)
v) Cis-N-(5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐)-3,5-디메틸)피페라진-1-일)아세트아미드, 염산 염
표제 화합물을 단계 (iv)의 생성물 (120mg)로부터 실시예 27 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 107mg
Figure 112002019391593-pct00098
실시예 34
Cis-N-[5-(2-아미노에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐-3,5-디메틸)피페 라진-1-일]아세트아미드, 염산 염
Figure 112002019391593-pct00099
i) Cis-2-클로로-N-[5-(2-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)아미노)에톡시-2-메틸- 페닐]아세트아미드
부표제 화합물을 실시예 31 단계 (ii)의 생성물(650mg) 및 클로로아세틸 클로리드 (213ul)로부터 실시예 33 단계 (iii)의 방법에 의해 베이지색 포옴으로 얻었다. 수득량 : 900mg
Figure 112002019391593-pct00100
ii) Cis-N-[5-(2-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노)에톡시-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐-3,5-디메틸)피페라진-1-일]아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (148mg) 및 실시예 33 단계 (ii)의 생성물로부터 실시예 33 단계 (iv)의 방법에 의해 담황색 고체로 얻었다. 수득량 : 150mg.
Figure 112002019391593-pct00101
iii) Cis-N-[5-(2-(아미노에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐-3,5-디메틸) 피페라진-1-일]아세트아미드, 염산 염
표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (150mg)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방 법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 150mg
Figure 112002019391593-pct00102
실시예 35
N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)-2-(8-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00103
i) 2-클로로-N-(2-옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-4-일)아세트아미드
부표제 화합물을 4-아미노-옥신돌 (0.19g) (J. Org. Chem., 1983, 48 (15), 2468-72) 및 클로로아세틸 클로리드 (O.1ml)로부터 실시예 15 단계 (i)의 방법에 의해 제조했다. 수득량 : 0.25g
Figure 112002019391593-pct00104
ii) 3-[(2-옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-4일카르바모일)-메틸]-3,8-디아자바이시클로[3.21]옥탄-8-카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.24g) 및 1,1-디메틸, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.26g)로부터 실시예 19 단계 (i)의 방법에 의해 제조했다. 수득량 : 0.8g
1H NMR : δ(DMSO) 10.45(1H,s),9.26(1H,s), 7.39(1H,d), 7.15(1H,t), 6.62(1H,d), 4.06(2H,brs), 3.45(2H,s), 3.10(2H,s), 2.72(2H,d), 2.38(2H,d), 1.95(2H,d), 1.79(2H,m), 1.41(9H,s).
iii) 2-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-N-(2-옥소-2,3-디히드로 -1H-인돌-4-일)아세트아미드, 염산 염
단계 (ii)의 생성물 (0.8g)을 1,4-디옥산 (lOml), 1,4-디옥산 (lOml), 메탄올 (lOml)중의 2M 염산에 녹였고, 반응 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 감압 증발 건조시켰다. 수득량 : 0.8g
MS:ES(+ve)301(M+1)
iv) N-(2-옥소-2,3-디히드로-lH-인돌-4-일)-2-(8-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (0.8g)로부터 실시예 1 단계 (i)의 방법에 의해 제조하였다. 수득량 : 0.1 g
MS:ES(+ve)435(M+1)
1H NMR : δ(DMSO)10.43(1H,s), 9.27(1H,s), 8.39(1H,s), 7.66(1H,d), 7.62(1H,d), 7.62(1H,d), 7.40(1H,d), 7.15(1H,t), 6.62(1H,d), 5.04(2H,brs), 3.47(2H,s), 3.12(2H,s), 2.87(2H,d), 2.57(2H,d), 2.15(2H,m), 1.97(2H,m)
MP. 265℃ 분해
실시예 36
N-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-((8-퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00105
i) 2-클로로-N-(3-플루오로-2-메틸-페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 3-플루오로-2-메틸아닐린 (0.232g) 및 클로로아세틸 클로리드 (0.164ml)로부터 실시예 33 단계 (iii)의 방법에 의해 베이지색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.3g
Figure 112002019391593-pct00106
ii) N-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (179mg) 및 1, 1-디메틸-3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.2g)로부터 실시예 33 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 305mg
Figure 112002019391593-pct00107
iii) N-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트아미드, 염산 염
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (303mg)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 305mg
Figure 112002019391593-pct00108
iv) N-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-((8-퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (223mg) 및 4클로로퀴나졸린 (133mg)으로부터 실시예 2 단계 (i)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 120mg
Figure 112002019391593-pct00109
실시예 37
N-(2-메틸페닐)-2-[8-(벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00110
실시예 20 단계 (iv)의 트리플루오로아세테이트 염을 aq. 2N NaOH 용액을 사용하여 자유 염기로 전환시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 건조한 후, 방치하면 결정화되는 오일이 남았다.
Figure 112002019391593-pct00111
아민이 없는 염기 (0.075g)를 아세톤 (15ml)중에서 교반시키고, 물(0.5ml) 중 K2C03(0.08g)용액을 첨가하고, 아세톤 (5.0ml)에 용해된 벤젠설포닐 클로리드 (0.047g)를 첨가했다. 용액을 1 시간동안 교반한 후, 물로 퀀칭하고 백색 고체를 여과하여 모은 후 물로 세척하고 진공 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 수득량 0.037g.
Figure 112002019391593-pct00112
실시예 38
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-[8-(벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00113
i) 메틸,(3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세테이트, 염산 염
실시예 30 단계 (i)의 생성물, 1,4-디옥산 (lOml)중의 2M HCl 및 메탄올 (1Oml)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 교반하고 증발건조시켰다. 수득량 0.54g. 다음단계에서 바로 사용하였다.
ii) 메틸,(8-벤젠설포닐-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세테이트
단계 (i)의 생성물 (0.53g), 포타슘 카르보네이트 (0.66g) 및 아세톤 (10ml) 및 1,4-디옥산 (10ml)중의 벤젠설포닐 클로리드 (0.32ml)의 혼합물을 주위온도에서 4 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시키고, 유기상을 물, 포화 소듐 바이카르보네이트 및 소금물로 세척하고, 건조(MgSO4)한 후 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄중의 0.5% 에탄올로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득량 0.29g.
Figure 112002019391593-pct00114
iii) (8-벤젠설포닐-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트산
에탄올 (5ml)중의 단계 (ii)의 생성물 (0.29g)의 용액을 1ml의 1N 소듐 히드록시드 용액으로 처리했다. 1 시간후에 주위온도에서 반응 혼합물을 2N 염산으로 pH 4까지 산성화시킨 후 증발 건조시켜 백색 고체를 얻었다. 이것을 40℃에서 포스포러스 펜트옥시드하에서 진공으로 2시간동안 건조시켰고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
iv) N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-[8-(벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로 [3.2.1]옥트3-일] 아세트아미드
단계 (iii)의 생성물 (0.45mmol), 2-플루오로-2-메틸아닐린 (60ul), PyBroP (0.25g), N,N-디메틸아미노피리딘 (54mg) 및 N,N-디메틸포르아미드 (5ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23ml)의 혼합물을 주위온도에서 16시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트와 물로 분별시키고, 유기상을 물 및 소금물로 세척시킨 후, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 1 % 에탄올로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 20% 에틸 아세테이트/이소-헥산를 이용한 크로마토그래피로 다시 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 30mg.
MS:AP(+ve)418(M+1)
1H NMR : δ(DMSO) 9.20(1H,s), 7.88(2H,d), 7.70(1H,m), 7.60(2H,m), 7.49(1H,d), 7.20(1H,q), 6.97(1H,t), 4.17(2H,brs), 3.17(2H,s), 2.81(2H,dd), 2.50(2H,d), 2.09(3H,s), 1.78(2H,m), 1.20(2H,m)
M.P. 168-9℃
실시예 39
Cis-N-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐)-3,5-디메틸)피페라진-1-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00115
i) Cis-N-(3-플루오로-2-메틸))페닐)-2-(4-벤젠설포닐)-3,5-디메틸)피페라진1-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 33 단계 (ii)의 생성물(152mg) 및 실시예 36 단계 (i)의 생성물(132mg)로부터 실시예 33 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조 하였다. 이소-헥산/아세톤 (7 : 3)로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득량 : 58mg.
Figure 112002019391593-pct00116
실시예 40
N-(2-메틸페닐)-2-[8-(3-시아노벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트- 3-일]아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00117
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 및 3-시아노벤젠설포닐 클로리드로부터 실시예 37의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 O.101g.
Figure 112002019391593-pct00118
Figure 112002019391593-pct00119
실시예 41
2-[8-(3-메톡시벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2- 메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00120
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 및 3-메톡시벤젠설포닐 클로리드로부터 실시예 37의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 0.095g.
Figure 112002019391593-pct00121
실시예 42
2-[8-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00122
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물로부터 실시예 37의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.088g.
Figure 112002019391593-pct00123
실시예 43
2-[8-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00124
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물로부터 실시예 37의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 0.108g.
Figure 112002019391593-pct00125
실시예 44
2-[8-(5-클로로티에노-2-일)설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00126
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 및 2-클로로-5클로로설포닐-티 오펜으로부터 실시예 37의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 0.108g.
Figure 112002019391593-pct00127
실시예 45
2-[8-(2-클로로벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00128
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 및 2-클로로벤젠설포닐 클로리드로부터 실시예 37의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 0.085g.
Figure 112002019391593-pct00129
Figure 112002019391593-pct00130
실시예 46
2-[8-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3- 일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00131
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 및 3-클로로-6메톡시벤젠설포닐 클로리드로부터 실시예 37의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 O.105g.
Figure 112002019391593-pct00132
실시예 47
2-[8-(4-아세틸아미노메톡시벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00133
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 및 4-아세틸아미도벤젠설포닐 클로리드로부터 실시예 37의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 0.108g.
Figure 112002019391593-pct00134
실시예 48
N-(2-메틸페닐)-2-[(8-(3-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00135
실시예 20 단계 (iv)의 트리플루오로아세테이트 염을 aq. 2N NaOH 용액를 사용하여 자유 염기로 전환하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4)시킨 후, 여과 및 증발 건조시켜 방치하면 결정화하는 오일이 생겼다.
Figure 112002019391593-pct00136
아민이 없는 염기(0.13g), N,N-디소프로필에틸아민 (0.5ml), 4-디메틸아미노피리미딘 (0.06g) 및 4-클로로-3-메틸티에노[2,3-d]피리미딘의 혼합물을 N-메틸피롤리딘-2-온(5.0ml)중에서 100℃로 5 시간동안 가열했다. 용매를 고진공으로 증발시키고, 잔류물을 물과 혼합한 후, 여과하고, 건조시켰다. 에탄올 (1 %)를 포함하는 디클로로메탄을 용출액으로 실리카 겔에서 크로마토그래피 정제하여 표제 화합 물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 (0.053g).
Figure 112002019391593-pct00137
실시예 49
cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(1-메틸-1H- 벤조이미다졸-2-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00138
표제 화합물을 실시예 9 단계 (ii)의 생성물(0.2g) 및 2-아미노-1-메틸-벤즈이미다졸 (0.14g)로부터 실시예 38 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올에서 재결정하였다. 수득량 45mg.
Figure 112002019391593-pct00139
실시예 50
Cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메 틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드, 염산 염
Figure 112002019391593-pct00140
i) 1,1-디메틸에틸,4-(4-메틸-3-니트로)페녹시피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (40ml)중의 트리페닐포스핀 (4.11 g), 1,1-디메틸에틸,4-히드록시피페리딘-1카르복실레이트 (2.6g) 및 4-메틸-3-니트로페놀 (2g)의 용액을 질소하, 0℃에서 디에틸아지도디카르복실레이트 (2.3ml)로 1분에 걸쳐 처리했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간동안 교반하도록 방치했다. 용매를 감압증발시켰다. 잔류물을 1% 트리에틸아민을 포함하는 디클로로메탄으로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 생성물을 담황색 오일로 얻었다. 수득량 : 3.46g
Figure 112002019391593-pct00141
ii) 1,1-디메틸에틸, 4-(3-아미노-4-메틸)페녹시피페리딘-1-카르복실레이트
단계(i)의 생성물(2g)의 용액 및 차콜상 10% 팔라듐(300mg)을 주위온도, 수소 1바 분위기하에서 교반했다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압증발시켜 부표제 생성물을 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 : 1.88g
Figure 112002019391593-pct00142
iii) 2-클로로-N-5-(1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)-4-메 틸-5-니트로)아세트아미드
디클로로메탄 (30ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (2ml) 및 단계(ii)의 생성물(1.4g)의 용액을 0℃, 질소하에서 클로로아세틸클로리드 (0.4ml)로 처리했다. 4h후에 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 분별시키고, 유기상을 모아, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압증발시켜 부표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. 수득량 : 1.8g. 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
iv) Cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 실시예 2 단계 (ii)의 생성물(0.4g) 및 단계 (iii)의 생성물 (0.56g)로부터 실시예 33 단계 (iv)의 방법에 의해 담황색 검으로 얻었다. 수득량 : 0.25g
MS:APCI(+ve)595(M+1),APCI(-ve)593(M-1)
v) Cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드, 염산 염
표제 화합물을 단계 (iv)의 생성물 (0.24g)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. aq. 1% 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 (95% 에서 60%)로 용출시키며 역상 HPLC로 정제하였다. 수득량. 80mg
MS:APCI(+ve)495(M+1), APCI(-ve)493(M-1)
1H NMR δ(DMSO) 8.97(bs,1H), 8.52(s,1H), 7.7(d,1H), 7.62(d,1H), 7.26(s,1H), 7.18(d,1H), 6.84(d,1H), 5.30(bs,2H), 4.60(bs,1H), 3.30-3.00(2xbs,4H), 2.20(s,3H), 2.15-1.80(m,4H), 1.60(d,6H)
실시예 51
Cis-2-(3,5-디메틸-4-벤젠설포닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00143
i) Cis-2-(3,5-디메틸-4-벤젠설포닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐) 4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 실시예 33 단계 (ii)의 생성물(0.42g) 및 실시예 50 단계 (iii)의 생성물 (0.55g)로부터 실시예 33 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (95 : 5)로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 무색 검으로 얻었다. 수득량 : 0.23g
Figure 112002019391593-pct00144
ii) Cis-2-(3,5-디메틸-4-벤젠설포닐) 피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.2g)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하고, 1% aq. 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 (95% 에서 60%)로 용출시키며 역상 HPLC로 정제하엿다. 수득량 : 50mg
Figure 112002019391593-pct00145
실시예 52
Cis-2-(3,5-디메틸-4-(퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00146
i) 1,1-디메틸에틸,4-(4-퀴나졸리닐)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
4-클로로퀴나졸린 (6g), cis-1,1-디에틸에틸, 3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7.8g), 1-메틸-2-피폴로디논 (70m1)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (32ml)을 6일간, 질소하에서 120℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 소금물로 분별시키고, 유기상을 모아, 소금물 (x2)로 더욱 세척한 후에, 다시 모아서, 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압증발시켜 희미한 갈색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/이소-헥산 (3 : 7)로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 담황색 오일 수득량로 얻었다 : 1.1 g
Figure 112002019391593-pct00147
ii) cis-4-(4-퀴나졸리닐)-2,6-디메틸피페라진, 염산 염
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (1g)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 크림색 고체로 얻었다. 수득량 : 1.8g
Figure 112002019391593-pct00148
iii) Cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(1-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (0.56g) 및 실시예 50 단계 (iii) (0.37g)의 생성물로부터 실시예 33 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 에틸 아세테이트/이소-헥산 (9 : 1)로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.18g
Figure 112002019391593-pct00149
iv) Cis-2-(3,5-디메틸-4-(퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페라디닐옥시)페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (0.18g)으로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 1% aq. 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 (99% 에서 50%)로 용출시키며 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.079g
Figure 112002019391593-pct00150
실시예 53
Cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페라진-4-일-메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00151
i) 2-클로로-N-5-((1-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)피페라진-4-일)메틸)페닐-2-메틸)아세트아미드
부표제 화합물을 실시예 27 단계 (ii)의 생성물(0.1 g)로부터 실시예 33 단계 (iii)의 방법에 의해 베이지색 포옴으로 얻었다. 수득량 : 0.15g
Figure 112002019391593-pct00152
ii) Cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(1-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)피페라진-4-일-메틸)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 실시예 52 단계 (ii)의 생성물(0.2g) 및 단계 (i)의 생성물 (0.21 g)로부터 실시예 33 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 에틸 아세테이트/이소-헥산 (9 : 1)로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량. 0.068g
Figure 112002019391593-pct00153
iii) Cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐) 피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페라진-4- 일-메틸)페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (0.069g)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 제조하였다. 1% aq. 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 (99% 에서 50%)로 용출시키며 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.072g
Figure 112002019391593-pct00154
실시예 54
Cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00155
i) Cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(2-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐-N-메틸아미노에톡시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 실시예 52 단계 (ii)의 생성물 (0.64g) 및 실시예 33 단계 (iii)의 생성물(0.59g)으로부터 실시예 33 단계 (iv)의 방법에 의해 제조했다. 수득량. 0.45g
Figure 112002019391593-pct00156
ii) Cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.4g)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 제조했다. 1 % aq. 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 (99% 에서 50%)로 용출시키며 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.25g
Figure 112002019391593-pct00157
실시예 55
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00158
i) cis-2-(3,5-디메틸피페라진-1-일-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
에탄올 (50ml)중의 2-클로로-N-(2-메틸페닐)아세트아미드 (1.83g), N,N-디소프로필에틸아민 (5.0ml), 소듐 요디드 (0.020g) 및 cis-2,6-디메틸피페라진 (1.14g)의 혼합물을 2.5 시간동안 환류하며 가열했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올에서 백색 바늘상으로 결정화시켰다. 그것을 물에 녹이고, 그 용액을 2N aq. NaOH로 염기화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조(MgSO4)시키고 증 발건조시켜 방치하면 결정화하는 오일을 얻었다. 수득량 1.1g.
Figure 112002019391593-pct00159
ii) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
피리딘 (2.0ml)중의 4-디메틸아미노피리딘 (0.14g) 및 단계 (i)의 생성물 (0.60g)을 3-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.46g)를 첨가하면서 교반시켰다. 혼합물을 그것이 고체화된 후 10분간 교반시켰다. 1시간 후, 그 고체를 물과 혼합한 후 여과했다. 그것을 에틸 아세테이트/이소-헥산 (1 : 1)로 용출시키며 실리카에서 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.22g.
Figure 112002019391593-pct00160
실시예 56
cis-N-(2-메틸페닐)-2-[4-(3-니트로벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00161
표제 화합물을 실시예 55 단계 (i)의 생성물 및 3-니트로벤젠설포닐 클로리드로부터 실시예 55 단계 (ii)의 방법에 의해 오프 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 3.06g
Figure 112002019391593-pct00162
실시예 57
cis-2-[4-(3-아미노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00163
에탄올 (1500ml)중의 실시예 56 (3.0g)의 생성물의 용액을 교반하며 차콜상 5% 팔라듐(1.5g)을 투입하고, 히드라진 히드레이트(20ml)를 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, '히플로(hyflo)'로 여과시킨 후, 여과액을 증발 건조시켰다. 고체 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 1.6g.
Figure 112002019391593-pct00164
실시예 58
Cis-2-(3,5-디메틸-4-(3-시아노벤젠설포닐)피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00165
i) Cis-2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
에탄올 (100ml)중의 2-클로로-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드 (7.76g) (J. Indian Chem Soc, 1940, 17, 619-621), cis-2,6-디메틸피페라진 (4.42g), 소듐 바이카르보네이트 (8.9g)의 혼합물을 환류하에서 4h 가열했다. 용매를 감압 제거했다. 잔류물을 클로로포름 과 소금물로 분별시키고, 유기상을 모으고, 수상을 클로로포름으로 더 추출했다(x6). 추출물을 합쳐 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압제거하였다. 수득량 : 6.8g
Figure 112002019391593-pct00166
ii) Cis-2-(3,5-디메틸-4-(3-시아노벤젠설포닐)피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
피리딘 (0.5ml)중의 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (31mg) 및 단계(i)의 생성물(150mg)을 3-시아노벤젠설포닐클로리드(1eq)로 한번에 처리하고, 즉시 30분간 가열했다. 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 유기상을 모아, 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압증발시켰다. 잔류물을 0.1 % aq. 암모늄 아세테이트/ 아세토니트릴(95% 에서 50%)로 용출시키면서 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 8mg
Figure 112002019391593-pct00167
Figure 112002019391593-pct00168
실시예 59
Cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-시아노벤젠설포닐)피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00169
표제 화합물을 실시예 58 단계 (i) 의 생성물 (0.503 mmol) 및 4-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 4mg
Figure 112002019391593-pct00170
실시예 60
Cist-(4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-플루오로- 2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00171
i) cis-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(2-메틸-3-플루오로페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 실시예 36 단계 (i)의 생성물(14.5g) 및 cis-2,6-디메틸피페라진 (9.Og)으로부터 실시예 58 단계 (i)의 방법에 의해 크림색 고체로 제조하였다. 수득량 : 11.48g
Figure 112002019391593-pct00172
ii) Cis-2-(4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.503mmol) 및 3-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 44mg
MS:APCI(+ve)445(M+1)
Figure 112002019391593-pct00173
실시예 61
Cis-2-(4-(4-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-플루오로- 2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00174
표제 화합물을 실시예 60 단계 (i)의 생성물(0.503mmol) 및 4-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 4mg
MS:APCI(+ve)455(M+1)
Figure 112002019391593-pct00175
실시예 62
cis-2-[4-(3-아세틸아미노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00176
디클로로메탄 (10ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3ml) 및 실시예 57의 생성물 (0.2g)의 용액을 디클로로메탄 (2.0ml)중의 아세틸 클로리드 (O.055g) 용액을 첨가하는 동안 빨리 교반시켰다. 3 시간 후에, 아세틸 클로리드 (0.022g)를 더 첨가하고, 혼합물을 3 시간 더 교반시킨후 증발 건조시켰다. 잔류물을 물과 혼합한 후, 여과 및 진공건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.17g.
Figure 112002019391593-pct00177
실시예 63
cis-2-[4-(3-아미노카르보닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00178
메탄올 (5Oml)중의 실시예 55 단계 (ii)의 생성물 (0.21g) 용액에 염산가스를 0℃에서 4 시간동안 버블링시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올에 녹이고 에틸렌디아민 (0.18g)을 첨가했다. 3 시간후에, LC/MS로 아미드가 대부분임을 확인했다. 18 시간후에, 혼합물을 증발건조시키고, 잔류물을 에테르/에탄올과 혼합한 후, 여과하여 그 고체를 에탄올 (2.5-5%)을 포함하는 디클로로메탄 으로 용출시키며 실리카 겔에서 크로마토그래피 정제를 하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.08g.
Figure 112002019391593-pct00179
실시예 64
cis-2-[4-(3-메탄설포닐아미노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00180
표제 화합물을 실시예 57의 생성물 및 메탄 설포닐 클로리드로부터 실시예 62의 방법에 의해 제조했다. 이 반응의 끝에 얻어진 고체를 모든 비스-설폰아미드를 가수분해하기 위해서 에탄올 (50ml)중에 분산시키고, 거기에 물 (10ml)중의 K2CO3 (0.2g)용액을 첨가하고, 18시간동안 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 물 (50ml)을 첨가하고, pH를 5.0에 맞췄다. 그 고체를 여과하여 물 및 에테르로 세척 하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.13g.
Figure 112002019391593-pct00181
실시예 65
cis-2-[4-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00182
i) cis-[3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 2-클로로-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드 (10.72g) 및 cis-2,6-디메틸피페라진 (6.29g)로부터 실시예 58 단계 (i)의 방법에 의해 황갈색 고체로 제조하였다. 수득량 : 13.13g
Figure 112002019391593-pct00183
ii) cis-2-[4-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.503mmol) 및 2-메탄설포닐벤젠설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 6mg
Figure 112002019391593-pct00184
실시예 66
cis-2-[4-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00185
표제 화합물을 실시예 60 단계 (i)의 생성물 (0.503mmol) 및 2-메탄설포닐벤젠설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 17mg
Figure 112002019391593-pct00186
실시예 67
cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(퀴 놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00187
표제 화합물을 실시예 58 단계 (i)의 생성물(0.503mmol) 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 16mg
Figure 112002019391593-pct00188
실시예 68
cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00189
표제 화합물을 실시예 65 단계 (i)의 생성물(0.503mmol) 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고 체로 얻었다. 수득량 : 31mg
Figure 112002019391593-pct00190
Figure 112002019391593-pct00191
실시예 69
cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00192
표제 화합물을 실시예 60 단계 (i)의 생성물 (0.503mmol) 및 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 21mg
Figure 112002019391593-pct00193
실시예 70
cis-2-[4-(3-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-트리플 루오로메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00194
i) 2-클로로-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 2-트리플루오로메틸아닐린 (10.5g) 및 클로로아세틸 클로리드 (6.8ml)로부터 실시예 33 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 13.7g
MS:APCI(-ve)236(M-1)
ii) cis-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (7.6g) 및 cis-2,6-디메틸피페라진 (3.53g)으로부터 실시예 58 단계 (i)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 8.57g
MS:APCI(+ve)316(M+1)
iii) cis-2-[4-(3-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드
2,6-루티딘 (0.5ml)중의 포타슘 카르보네이트 (0.275g), 3-메탄설포닐벤젠설포닐 클로리드 (0.606g) 및 단계 (iii)의 생성물 (0.25g)을 100와트 전자레인지에 서 120℃로 1O분간 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 유기상을 모아, 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압증발시켰다. 1% aq. 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 (95% 에서 60%)로 용출시키며 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : O.1g
MS:APCI(+ve)534(M+1)
1H NMR δ(CDCl3) 9.16(bs,1H), 8.41(s,1H), 8.30(d,1H), 8.20(d,1H), 7.58(t,1H), 7.26(d,1H), 4.15(m,2H)
실시예 71
cis-2-[4-(2-아미노에틸아미노카르보닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]- N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00195
표제 화합물을 실시예 55의 생성물로부터 실시예 63의 방법에 의해 반응시킨 후, 에틸렌디아민을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 환류시키고, 증발 건조시키고, 잔류물을 에탄올로 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 O.15g
MS:APCI(+ve)488(M+1,100%)
1H NMR δ(CDCl3) 1.56(8H,m), 2.17(2H,m), 2.29(3H,s), 2.68(2H,d), 2.98(2H,t), 3.06(2H,s), 3.51(2H,m), 4.14(2H,m), 6.97(1H,br t), 7.07(1H,m), 7.20(2H,m), 7.60(1H,t), 7.9(3H,m), 8.25(1H,m), 8.71(1H,brs)
MP:90-2℃
실시예 72
cis-2-[4-(1,1,2,2-테트라히드로이소퀴닐린-7-설포닐-7-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00196
i) cis-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드
부표제 화합물 2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드 (6.54g) 및 cis-2,6-디메틸피페라진 (3.78g)로부터 실시예 58 단계 (i)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 7.85g
Figure 112002019391593-pct00197
ii) cis-2-[4-(N-트리플루오로아세틸(1,1,2,2-테트라히드로이소퀴닐린)-7-설포닐-7-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드
부표제 화합물 단계 (i)의 생성물 (0.165g) 및 N-트리플루오로아세틸 (1,1,2,2-테트라히드로이소퀴놀린)-7-설포닐 클로리드 (0.39g)로부터 실시예 58 단 계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 96mg
Figure 112002019391593-pct00198
iii) cis-2-[4-(1,1,2,2-테트라히드로이소퀴닐린-7-설포닐-7-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드
메탄올 (l5ml), 물 (10ml)중 포타슘 카르보네이트 (200mg) 및 단계(ii)의 생성물(90mg)을 환류하에서 2시간동안 가열하였다. 물 (50ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 감압증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 55mg
Figure 112002019391593-pct00199
실시예 73
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00200
표제 화합물을 실시예 72 단계 (i)의 생성물(0.165g) 및 3-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.15g)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였 다. 수득량 : 40mg
Figure 112002019391593-pct00201
실시예 74
cis-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00202
4-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.36g)를 1-메틸-2-피폴로디논 (3ml)중의 포타슘 카르보네이트 (0.62g) 및 실시예 55 단계 (i)의 생성물(0.5g)의 혼합물을 교반시키며 투입하였다. 20분 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시키고, 유기상을 물 및 소금물로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 감압증발시켰다. 디클로로메탄중의 1 % 에탄올로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올과 혼합하여 표제 화합물을 백색 결정고체로 얻었다. 수득량 55mg.
Figure 112002019391593-pct00203
Figure 112002019391593-pct00204
실시예 75
cis-2-[4-(2-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드, 염산 염
Figure 112002019391593-pct00205
표제 화합물의 자유 염기를 실시예 72 단계 (i)의 생성물(0.165g) 및 2-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.15g)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 제조하였다. 백색 침전을 생기도록 디에틸 에테르중의 1M 염산을 자유 염기용액에 첨가하여 표제 화합물을 제조하였다. 이것을 여과하고 디에틸 에테르로 더 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 20mg
Figure 112002019391593-pct00206
실시예 76
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-클로로페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00207
표제 화합물을 실시예 15 단계 (ii)의 생성물(0.2g) 및 3-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.28g)로부터 실시예 74의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 8mg.
Figure 112002019391593-pct00208
실시예 77
2-[8-(이소퀴놀린-1-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00209
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물(0.32g) 및 1- 클로로이소퀴놀린 (0.14g)로부터 실시예 52 단계 (i)의 방법에 의해 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 : 40mg
Figure 112002019391593-pct00210
실시예 78
cis-2-[4-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸 페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00211
2,6-루티딘(0.3ml)을 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로리드 (0.25g), 포타슘 카르보네이트 (0.18g) 및 실시예 55 단계 (i) 의 생성물(0.14g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100와트 전자레인지에서 5분간 100℃로 가열하고, 냉각시킨 후 디클로로메탄과 물로 분별시켰다. 유기상을 소금물로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 감압증발시켰다. 역상 HPLC (아세토니트릴/1% aq. 암모늄 아세테이트)로 정제하였다. 수득량 15mg.
Figure 112002019391593-pct00212
실시예 79
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00213
표제 화합물을 실시예 70 단계 (i)의 생성물 (0.189g) 및 3-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.15g)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 17mg
Figure 112002019391593-pct00214
실시예 80
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-메탄설폰아미도페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00215
i) cis-1-(3-시아노벤젠설포닐)-2,6-디메틸-4-페닐메틸피페라진
피리딘 (3ml)중의 3-시아노벤젠설포닐 클로리드 (2.13g), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (O. 54g), cis-4-벤질-2,6-디메틸피페라진 (1g)의 용액을 주위 온도에서 교반했다. 1시간 후에, 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시켰다. 유기상을 소금물로 더 세척한 후, 모아서 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압증발시켜 부표제 화합물을 오렌지색 검으로 얻었다. 수득량 : 1 g
Figure 112002019391593-pct00216
ii) cis-1-(3-시아노벤젠설포닐)-2,6-디메틸피페라진
1,2-디클로로에탄 (lOml)중의 단계(i)의 생성물(1g)의 용액을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.44ml)로 처리했다. 혼합물을 80℃에서 16h 가열했다. 용매를 감압증발시키고 그 잔류물을 메탄올 (5Oml)에 녹였다. 혼합물을 50℃에서 1h 가열했다. 용매를 감압증발시켰다. 에틸 아세테이트과 혼합하여 정제했고, 여과하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.85g
Figure 112002019391593-pct00217
iii) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸 -5-비스(메탄설포닐)아미도페닐)아세트아미드
1-메틸-2피폴로디논 (1Oml)중의 포타슘 요디드 (2mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.6ml), 실시예 24 단계 (i)의 생성물 (0.8g), 단계(ii)의 생성물(0.5g)의 용액을 90℃로 3h 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 유기상을 모아, 소금물로 더욱 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압증발시켜 부표제 화합물을 갈색 포옴으로 얻었다. 수득량 : 1.04g
Figure 112002019391593-pct00218
iv) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-메탄설폰아미도페닐)아세트아미드
단계(iii)의 생성물(1g), 포타슘 카르보네이트 (1g), 물 (10ml) 및 테트라히드로푸란 (20ml)를 주위온도에서 16h 교반한 후, 90℃에서 6h 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 유기상을 모아, 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압증발시켰다. 이소-헥산/에틸 아세테이트 (1 : 9)로 용출시키며 실리카 겔 크로마 토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체를 얻었다. 수득량 : 0.5g
Figure 112002019391593-pct00219
실시예 81
2-[8-(4-벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00220
표제 화합물 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 (0.34mmol) 및 4-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.34mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 10mg
Figure 112002019391593-pct00221
실시예 82
2-[8-(2-벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페 닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00222
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 (0.34mmol) 및 2-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.34mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 8mg
Figure 112002019391593-pct00223
실시예 83
cis-2-[4-(1,2-디메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00224
표제 화합물을 실시예 58 단계 (i)의 생성물 (0.503mmol) 및 1,2-디메틸이미다졸-4-설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 20mg
Figure 112002019391593-pct00225
실시예 84
cis-2-[4-(5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00226
표제 화합물을 실시예 65 단계 (i)의 생성물 (0.503mmol) 및 5-클로로-1,3-디메틸-4-설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 6mg
Figure 112002019391593-pct00227
실시예 85
2-[8-(2-(이속사졸-3-일)티오펜-5-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트- 3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00228
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 (0.34mmol) 및 2-(이속사졸-3-일)티오펜설포닐 클로리드 (0.34mmol)로부터 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 1Omg
Figure 112002019391593-pct00229
Figure 112002019391593-pct00230
실시예 86
2-[8-(1,1,2,2-테트라히드로이소퀴닐린-7-설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00231
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 (0.34mmol) 및 N-트리플루오로아세틸-1,1,2,2-테트라히드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로리드 (0.34mmol)로부터 실 시예 58 단계 (ii)의 방법과 이어서 실시예 72 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 26mg
Figure 112002019391593-pct00232
실시예 87
cis-2-[4-(5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00233
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 (0.34mmol) 및 5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-설포닐 클로리드 (0.34mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 12mg
Figure 112002019391593-pct00234
실시예 88
cis-2-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]- N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00235
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물(0.34mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐 클로리드 (0.34mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 5.6mg
Figure 112002019391593-pct00236
실시예 89
cis-2-[4-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00237
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물(0.34mmol) 및 2-메탄설포닐벤젠설포닐 클로리드 (0.34mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고 체로 제조하였다. 수득량 : 13mg
Figure 112002019391593-pct00238
실시예 90
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00239
표제 화합물을 실시예 65 단계의 생성물 (i) (0.503mmol) 및 3-시아노벤젠설포닐 클로리드 (0.503mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 21mg
Figure 112002019391593-pct00240
실시예 91
cis-2-[4-(4-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페 닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00241
표제 화합물을 실시예 20 단계 (iv)의 생성물 (0.34mmol) 및 4-메탄설포닐벤젠설포닐 클로리드 (0.34mmol)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 25mg
Figure 112002019391593-pct00242
실시예 92
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(5-시아노-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00243
i) 2-클로로-N-(5-시아노-2-메틸페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 5-시아노-2-메틸아닐린 (1.6g) 및 클로로아세틸 클로리드 (1.1ml)로부터 실시예 33 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득 량 : 1.85g
Figure 112002019391593-pct00244
ii) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(5- 시아노-2-메틸페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.19g) 및 실시예 80 단계 (ii)의 생성물 (0.2g)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.25g
MS:APCI(+ve)452(M+1)
Figure 112002019391593-pct00245
실시예 93
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(5-아세트아미도-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00246
i) cis-2-클로로-N-(5-아세트아미도-2-메틸페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 5-아세트아미도-2-메틸아닐린 (0.5g) 및 클로로아세틸 클로리드 (0.27ml)로부터 실시예 33 단계 (iii)의 방법에 의해 베이지색 고체로 제조하 였다. 수득량 : 0.55g
Figure 112002019391593-pct00247
ii) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(5-아세트아미도-2-메틸페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.22g) 및 실시예 80 단계 (ii)의 생성물 (0.2g)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : O.11g
Figure 112002019391593-pct00248
실시예 94
(R)-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00249
i) (R)-2-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
부표제 화합물을 2-클로로-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드 (1g) (J Indian Chem Soc, 1940, 17, 619-621) 및 (R)-2-메틸피페라진 (O.5g)로부터 실시예 58 단 계 (i)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 1.4g
Figure 112002019391593-pct00250
ii) (R)-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (1.4g) 및 4-시아노벤젠설포닐 클로리드 (1g)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.41g
Figure 112002019391593-pct00251
Figure 112002019391593-pct00252
실시예 95
(S)-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00253
i) (S)-2-(3-메틸피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
부표제 화합물을 2-클로로-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드 (1g) (J Indian Chem Soc, 1940, 17, 619-621) 및 (S)-2-메틸피페라진 (0.5g)로부터 실시예 58 단계 (i)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 1.4g
Figure 112002019391593-pct00254
ii) (S)-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (1.4g) 및 4-시아노벤젠설포닐 클로리드 (1g)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.53g
MS:APCI(+ve)450(M+1)
Figure 112002019391593-pct00255
실시예 96
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-메탄설포닐페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00256
i) 2-클로로-N-(2-메틸-5-메탄설포닐페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 5-메탄설포닐-2-메틸아닐린 (0.82g) 및 클로로아세틸 클로 리드 (0.72ml)로부터 실시예 33 단계 (iii)의 방법에 의해 베이지색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.61g
Figure 112002019391593-pct00257
ii) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-메탄설포닐페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.14g) 및 실시예 80 단계 (ii)의 생성물로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.03g
Figure 112002019391593-pct00258
실시예 97
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(4-아미노-1-피페리디닐)메틸)페닐] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00259
i) 2-메틸-5-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시메틸-아닐린
무수 N,N-디메틸포르아미드 (80ml)중의 이미다졸 (12.24g), tert-부틸디메틸실릴 클로리드 (10.84g), 2-메틸-5-히드록시메틸아닐린 (lOg)의 혼합물을 주위 온 도에서 18시간동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 소금물로 분별시키고, 유기상을 물로 세척한 후, 모아서 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압증발시켜 방치하면 서서히 결정화하는 갈색 검을 얻었다. 수득량 : 19.2g
Figure 112002019391593-pct00260
ii) 2-클로로-N-(2-메틸-5-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시메틸)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (18.3g) 및 클로로아세틸 클로리드 (17.5ml)로부터 실시예 33 단계 (iii)의 방법에 의해 베이지색 고체로 얻었다. 수득량 : 23g
Figure 112002019391593-pct00261
iii) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸 -5-(1,1-디메틸)-1-디메틸) 실릴록시메틸)페닐] 아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (1.25g) 및 실시예 80 단계 (ii)의 생성물(1 g)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 베이지색 포옴으로 얻었다. 수득량 : 1.3g
Figure 112002019391593-pct00262
iv) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5- 히드록시메틸)페닐] 아세트아미드
테트라히드로푸란 (9ml)중의 단계 (iii)의 생성물 (1.3g)의 용액을 테트라히 드로푸란 (2.6ml)중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오리드로 주위 온도에서 처리했다. 1.5h 교반한 후에 용매를 감압증발시켜 갈색 검을 얻었다. 에틸 아세테이트/이소-헥산 (9 : 1)로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.93g
MS:APCI(+ve)457(M+1)
v) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5- 요도메틸)페닐] 아세트아미드
테트라히드로푸란 (2ml)중의 단계(iv)의 생성물(0.1 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15ml), 포타슘 요디드 (2mg)를 메탄설포닐 클로리드 (0.34ml)로 처리하였다. 주위온도에서 40h 교반한 후에, 용매를 감압증발시켜 베이지색 검을 얻었다.이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
vi) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(4- 아미노-1-피페리디닐) 메틸)페닐] 아세트아미드
단계(v)의 조생성물(0.2g)을 테트라히드로푸란 (2ml)중의 1,1-디메틸에틸,4-아미노피페리디닐-4-카르복실레이트(0.13g)로 55℃, 24h 처리하였다. 용매를 감압증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (3ml)중의 4M 염산로 5h처리하였다. 용매를 감압증발시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량. 0.1 g
Figure 112002019391593-pct00263
실시예 98
(R)-2-[4-(4-메탄설포닐벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00264
i) (R)-1,1-디메틸에틸,(4-메탄설포닐벤젠설포닐-3-메틸피페라진1-일-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 (R)-1,1-디메틸에틸,3-메틸피페라진-1-일-1-카르복실레이트 (0.75g) (J. Med. Chem, 1993, 36 (6), 690) 및 4-메탄설포닐벤젠설포닐 클로리드 (0.96g)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.9g
Figure 112002019391593-pct00265
ii) (R)-1-(4-메탄설포닐벤젠설포닐)-3-메틸피페라진, 염산 염
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (0.209g)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.15g
Figure 112002019391593-pct00266
iii) (R)-2-[4-(4-메탄설포닐벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린 -5-일)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (0.14g) 및 2-클로로-N (퀴놀린-5-일)아세트아미드 (0.97g) (J Indian Chem Soc, 1940, 17, 619-621)로부터 실시예 33 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.135g
Figure 112002019391593-pct00267
실시예 99
(R)-2-[4-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00268
i) (R)-1,1-디메틸에틸,(4-아세트아미도벤젠설포닐-3-메틸피페라진-1-일-1-카르복실레이트
부표제 화합물을 (R)-1,1-디메틸에틸,3-메틸피페라진-1-일-1-카르복실레이트 (4g) (J. Med. Chem, 1993, 36 (6), 690) 및 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로리드 (4.68g)로부터 실시예 58 단계 (ii)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 4.9g
Figure 112002019391593-pct00269
ii) (R)-1-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-3-메틸피페라진, 염산 염
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (4.9g)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 4.38g
Figure 112002019391593-pct00270
iii) (R)-2-[4-(4-아세틸아미노벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (0.65g) 및 2-클로로-N (퀴놀린-5-일)아세트아미드 (0.39g) (J Indian Chem Soc, 1940, 17, 619-621)로부터 실시예 33 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.064g
Figure 112002019391593-pct00271
실시예 100
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5- (1-피페라지닐메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00272
표제 화합물을 실시예 97 단계 (v)의 생성물(0.2g) 및 1,1-디메틸에틸, 피페라진-1-카르복실레이트 (0.12g)로부터 실시예 97 단계 (vi)의 방법에 의해 표제 화합물을 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 74mg
Figure 112002019391593-pct00273
Figure 112002019391593-pct00274
실시예 101
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐아미노) 메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00275
표제 화합물을 실시예 97 단계 (v)의 생성물(0.2g) 및 1,1-디메틸에틸, 4-아미노피페리디닐-1-카르복실레이트 (0.12g)로부터 실시예 97 단계 (vi)의 방법에 의 해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 34mg
Figure 112002019391593-pct00276
실시예 102
Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(1-모르폴리닐) 메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00277
표제 화합물을 실시예 97 단계 (v)의 생성물 (0.2g) 및 모르폴린 (0.058g)으로부터 실시예 97 단계 (vi)의 방법에 의해 제조하였다. 용매를 감압증발 시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 97mg
Figure 112002019391593-pct00278
실시예 103
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5- (2-히드록시에틸아미노) 메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00279
표제 화합물을 실시예 97 단계 (v)의 생성물 (0.2g) 및 에탄올아민 (0.041 g)로부터 실시예 97 단계 (vi)의 방법에 의해 제조하였다. 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 37mg
Figure 112002019391593-pct00280
실시예 104
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(S, S)-(2, 5-디아자바이시클로[2.2.1] 헵트-2-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00281
표제 화합물을 실시예 97 단계 (v)의 생성물 (0.2g) 및 1,1- 디메틸에틸, (S, S)-2, 5-디아자바이시클로[2.2.1] 헵탄-5-카르복실레이트 (0.13g)로부터 실시 예 97 단계 (vi)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 107mg
Figure 112002019391593-pct00282
실시예 105
(R)-2-[4-(2-피리딘설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00283
i) (R)-1,1-디메틸에틸,(2-피리딘설포닐-3-메틸피페라진-1-일-1-카르복실레이트
피리딘 (lOml)중의 4-N,N'-디메틸아미노피리딘 (1.22g), 1,1-디메틸에틸,3-(R)-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2g) (J. Med. hem, 1993, 36 (6), 690)의 용액을 2-피리딘설포닐 클로리드 (2.7g)로 0 ℃에서 처리했다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 더 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분별시키고, 유기상을 소금물로 더 세척한 후, 모아서 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압증발시켰다. 에틸 아세테이트/디클로로메탄 혼합물을 용출시키며 실리카 겔 크로마토 그래피로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 3.3g
Figure 112002019391593-pct00284
ii) (R)-1-(2-피리딘설포닐)-3-메틸피페라진, 염산 염
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (2.5g)로부터 실시예 27 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 2.5g
Figure 112002019391593-pct00285
iii) (R)-2-[4-(2-피리딘설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5일)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (0.6g) 및 2-클로로-N (퀴놀린-5-일)아세트아미드 (0.39g) (J Indian Chem Soc, 1940, 17, 619-621)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 제조하였다. 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.41 g
Figure 112002019391593-pct00286
실시예 106
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3- (4- 아미노-1-피페리디닐) 메틸)페닐] 아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00287
i) 2-메틸-3-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시메틸아닐린
부표제 화합물을 2-메틸-3-히드록시메틸아닐린 (5g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로리드 (5.42g)로부터 실시예 97 단계 (i)의 방법에 의해 방치하면 결정화하는 오일로 얻었다. 수득량 : 9.12g
Figure 112002019391593-pct00288
ii) 2-클로로-N-(2-메틸-3-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸)실릴록시메틸)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (4.13g) 및 클로로아세틸 클로리드 (1.5ml)로부터 실시예 33 단계 (iii)의 방법에 의해 베이지색 고체로 제조하였다. 수득량 : 3.12g
Figure 112002019391593-pct00289
iii) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸 -5-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시메틸)페닐] 아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (1.25g) 및 실시예 80 단계 (ii)의 생성물(1g)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 크림색 고체로 얻었다. 수득 량 : 1.5g
Figure 112002019391593-pct00290
iv) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5- 히드록시메틸)페닐] 아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (1.4g) 및 테트라히드로푸란 (2.7ml)중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오리드로부터 실시예 97 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 1 g
Figure 112002019391593-pct00291
v) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3- 요도메틸)페닐] 아세트아미드
테트라히드로푸란 (2ml)중의 단계(iv)의 생성물(O.1g), N,N-디이소프로필에틸아민 (O.15ml), 포타슘 요디드 (2mg)를 메탄설포닐 클로리드 (0.34ml)로 처리했다. 주위 온도에서 40h 교반한 후에 용매를 감압 증발시켜 베이지색 검을 얻었다. 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
vi) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(4- 아미노-1-피페리디닐) 메틸)페닐] 아세트아미드
단계(v)의 조생성물(0.2g)을 테트라히드로푸란(2ml)중의 1,1-디메틸에틸,4아미노피페리디닐-4-카르복실레이트(0.13g) 55℃에서 24h 처리했다. 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 1,4-디옥산(3ml)중의 4M 염산으로 5h 처리했다. 용매를 감압증발 시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 0.068g
Figure 112002019391593-pct00292
실시예 107
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3-(4-피페리디닐아미노) 메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00293
표제 화합물을 실시예 106 단계 (v)의 생성물 (0.2g) 및 1,1-디메틸에틸,4-아미노피페리디닐-1-카르복실레이트 (0.12g)로부터 실시예 106 단계 (vi)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 38mg
Figure 112002019391593-pct00294
실시예 108
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3- (1-피페라지닐메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00295
표제 화합물을 실시예 106 단계 (v)의 생성물(0.2g) 및 1,1-디메틸에틸,피페라진-1-카르복실레이트 (0.12g)로부터 실시예 106 단계 (vi)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 74mg
Figure 112002019391593-pct00296
실시예 109
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3-(S, S) (2, 5-디아자바이시클로[2.2.1] 헵트-2-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00297
표제 화합물을 실시예 106 단계 (v)의 생성물(0.2g) 및 1,1-디메틸에틸,(S,S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1] 헵탄-5-카르복실레이트 (0.13g)로부터 실시예 106 단계 (vi)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득 량 : 82mg
Figure 112002019391593-pct00298
실시예 110
cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-(1- 모르폴리닐) 메틸)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00299
표제 화합물을 실시예 106 단계 (v)의 생성물(0.2g) 및 모르폴린 (0.058g)으로부터 실시예 106 단계 (vi)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 69mg
Figure 112002019391593-pct00300
실시예 111
Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3- (2-(1-피롤리디닐) 에톡시)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00301
i) 2-메틸-3-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시아닐린
부표제 화합물을 3-아미노-2-메틸페놀 (1Og) 및 tert부틸디메틸실릴 클로리드 (12.22g)로부터 실시예 97 단계 (i)의 방법에 의해 갈색 오일로 제조하였다. 수득량 : 15g
Figure 112002019391593-pct00302
ii) 2-클로로-N-(2-메틸-3-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸)실릴록시)페닐)아세트아미드
디클로로메탄 (100ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (11ml), 단계(i)의 생성물(5g), PyBrop (9.82g), 클로로아세트산 (1.99g)을 주위 온도에서 16h 교반했다. 혼합물을 물과 디클로로메탄로 분별시키고, 유기상을 모아, 건조 (MgSO4)시키고 용매를 감압증발시켰다. 1% 트리에틸아민을 포함하는 이소-헥산중 10% 디에틸 에테르로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 담황색 오일로 얻었다. 수득량 : 3.5g
Figure 112002019391593-pct00303
iii) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸 -3-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (1g) 및 실시예 80 단계 (ii)의 생성물(0.89g)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 베이지색 고체로 제조하였다. 수득량 : 1.6g
Figure 112002019391593-pct00304
iv) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2- 메틸-3-히드록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (1.6g) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (3.18ml)로부터 실시예 97 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 0.5g
Figure 112002019391593-pct00305
v) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-(2-(1-피롤리디닐) 에톡시)페닐)아세트아미드
1-메틸-2-피폴로디논 (2ml)중의 세슘 카르보네이트 (0.36g), 단계(iv)의 생성물(0.1 g), 1-(2-클로로에틸) 피폴로딘 염산 (76mg)을 70℃에서 16h 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시키고, 유기상을 모아 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압 증발시켰다. 0.1% aq. 트리플루오로아세트산중 5 에서 90% 메탄올로 용 출시키며 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 7mg
Figure 112002019391593-pct00306
실시예 112
(±) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸 -3-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00307
표제 화합물을 실시예 111 단계 (iv) (O.1 g)의 생성물 및 (±) 1-메틸-3-클로로메틸피페리딘 (83mg)으로부터 실시예 111 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 제조하였다. 수득량 : 19mg
Figure 112002019391593-pct00308
실시예 113
Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-4- (2-(1-피롤리디닐) 에톡시)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00309
i) 2-메틸-4-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시아닐린
부표제 화합물을 4-아미노-3-메틸페놀 (1Og) 및 tert- 부틸디메틸실릴 클로리드 (12.22g)로부터 실시예 97 단계 (i)의 방법에 의해 갈색 오일로 얻었다. 수득량 14g
Figure 112002019391593-pct00310
1
ii) 2-클로로-N-(2-메틸-3-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물 단계 (i)의 생성물을 실시예 111 단계 (ii)의 방법에 의해 담황색 오일로 얻었다. 수득량: 5g
1H NMR δ(CDCl3) 8.06(bs,1H), 7.57-7.60(m,1H), 6.53-6.58(m,3H), 3.33(bs,2H), 2.12(s,3H), 0.98(s,9H), 0.15(s,6H)
iii) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸 -4-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시)페닐)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (1g) 및 실시예 80 단계 (ii)의 생성물 (0.89g)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득 량 : 1.6g
1H NMR δ(CDCl3) 8.48(s,1H), 8.12(s,1H), 8.04(d,1H), 7.86(d,1H), 7.64-7.70(m,2H), 6.67-6.70(m,2H), 4.11-4.15(m,2H), 3.08(s,2H), 2.73(d,2H), 2.22(s,3H), 2.16(dd,2H), 1.55(d,6H), 0.97(s,9H), 0.18(s,6H)
iv) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2- 메틸-4-히드록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (1.6g) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (3.21ml)로부터 실시예 97 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.4g
MS APCI(+ve)443(M+1)
v) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-4-(2-(1-피롤리디닐) 에톡시)페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (iv)의 생성물 (O. 1g) 및 1-(2-클로로에틸) 피폴로딘 염산 (76mg)으로부터 실시예 111 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 1Omg
Figure 112002019391593-pct00311
실시예 114
(±) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2- 메틸-4-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00312
표제 화합물을 실시예 113 단계 (iv)의 생성물 (O.1g) 및 (±) 1-메틸-3-클로로메틸피페리딘 (83mg)로부터 실시예 111 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 19mg
Figure 112002019391593-pct00313
실시예 115
(±) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2- 메틸-5-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00314
i) 2-메틸-5-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시아닐린
부표제 화합물을 3-아미노-4-메틸페놀 (lOg) 및 tert부틸디메틸실릴 클로리 드 (12.22g)로부터 실시예 97 단계 (i)의 방법에 의해 갈색 오일로 얻었다. 수득량 : 15g
Figure 112002019391593-pct00315
ii) 2-클로로-N-(2-메틸-5-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (5g)로부터 실시예 111 단계 (ii)의 방법에 의해 담황색 오일로 얻었다. 수득량 : 5.3g
Figure 112002019391593-pct00316
iii) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2- 메틸-5-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시)페닐)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (1g) 및 실시예 80 단계 (ii)의 생성물 (0.89g)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 1.8g
Figure 112002019391593-pct00317
iv) Cis-2-14-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일] -N-((2-메틸-5-히드록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (1.81g) 및 테트라부틸암모늄 플루오 리드 (3.24ml)로부터 실시예 97 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.8g
Figure 112002019391593-pct00318
v) (±) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸- 5-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (iv)의 생성물 (O.1g) 및 (±) 1-메틸-3- 클로로메틸피페리딘 (76mg)로부터 실시예 111 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 5mg
Figure 112002019391593-pct00319
실시예 116
(±) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2- 메틸-6-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00320
i) 2-메틸-6-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시아닐린
부표제 화합물을 2-아미노-3-메틸페놀 (lOg) 및 tert부틸디메틸실릴 클로리드 (12.22g)로부터 실시예 97 단계 (i)의 방법에 의해 갈색 오일로 얻었다. 수득량 : 14g
1H NMR δ(CDCl3) 6.53-6.70(m,3H),3.66(bs,2H), 2.17(s,3H), 1.02(s,9H), 0.24(s,6H)
ii) 2-클로로-N-(2-메틸-6-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (5g)로부터 실시예 111 단계 (ii)의 방법에 의해 담황색 오일로 얻었다. 수득량 : 4.6g
1H NMR δ(CDCl3) 7.97(bs,1H), 7.07(t,1H), 6.86(d,1H), 6.72(d,1H), 4.22(s,2H), 2.23(s,3H), 1.00(s,9H), 0.22(s,6H)
iii) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2- 메틸-6-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸)실릴록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (1g) 및 실시예 80 단계 (ii)의 생성물 (0.89g)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 이 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
iv) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸 -6-히드록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (2g) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (3.18ml)로부터 실시예 97 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.8g
MS APCI(+ve)441(M-1)
v) (±) Cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-6-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (iv)의 생성물 (0.1g) 및 (±) 1-메틸-3클로로메틸피페리딘 (76mg)로부터 실시예 111 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 26mg
Figure 112002019391593-pct00321
실시예 117
Cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-(2-(1-피롤리디닐) 에톡시)페닐)아세트아미드
Figure 112002019391593-pct00322
i) Cis-1-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-2,6-디메틸-4-페닐메틸피페라진
1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로리드 (19.45g)를 소량씩 피리딘(53ml)중의 cis-4-벤질-2,6-디메틸피페라진 (20g)용액에 120℃에서 첨가하였다. 10분간 환류시키며 더 가열한 후에, 용매를 감압증발시켰다. 혼합물을 디클로로메탄과 희석한 소 듐 히드록시드 용액로 분별시키고, 유기상을 모아, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 감압증발시켰다. 디클로로메탄중의 0에서 5% 메탄올로 용출시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다. 수득량 : 14.2g
Figure 112002019391593-pct00323
ii) Cis-1-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-2,6-디메틸피페라진
부표제 화합물을 단계 (i)의 생성물 (14.07g)로부터 실시예 80 단계 (ii)의 방법에 의해 황갈색 고체로 얻었다. 수득량 : 12.16g
MS: APCI(+ve)259(M+1)
iii) Cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일] -N-((2메틸-3-((1,1-디메틸)-1-디메틸에틸) 실릴록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (ii)의 생성물 (0.82g) 및 실시예 111 단계 (ii)의 생성물 (1g)로부터 실시예 80 단계 (iii)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 1.6g
1H NMR δ(CDCl3) 8.83(s,1H), 7.61(d,1H), 7.47(s,1H), 7.40(s,1H), 7.07(t,1H), 6.63(d,1H), 4.21-4.24(m,2H), 3.75(s,3H), 3.10(s,2H), 2.65(d,2H), 2.17(s,3H), 1.56(d,6H), 1.02(s,9H), 0.22(s,6H)
iv) Cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-히드록시)페닐)아세트아미드
부표제 화합물을 단계 (iii)의 생성물 (1.51g)로부터 실시예 111 단계 (iv)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 0.4g
MS APCI(+ve)422(M+1)
v) Cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-(2-(1-피롤리디닐) 에톡시)페닐)아세트아미드
표제 화합물을 단계 (iv)의 생성물 (95mg) 및 1-(2-클로로에틸) 피폴로딘 (83mg)로부터 실시예 111 단계 (v)의 방법에 의해 백색 고체로 얻었다. 수득량 : 19mg
MS:APCI(+ve)519(M+1)
1H NMR δ(CD3OD) 7.76(s,1H), 7.67(s,1H), 7.13-7.24(m,2H), 6.84(d,1H), 4.12-4.19(m,4H), 3.78(s,3H), 3.11(s,2H), 3.01(t,2H), 2.67-2.76(m,6H), 2.18-2.22(m,5H), 1.54(d,6H)
약리학적 분석
벤조일벤조일 아데노신 트리포스페이트(bbATP)와 같은 특정 화합물은 P2X7 수용체의 효현제로 알려져 있으며, 원형질막의 구멍 형성에 영향을 준다(Drug Development Research (1996), 37(3), p126). 따라서, 수용체가 에티듐 브로마이드(형광 DNA 탐침) 존재 하에서 bbATP를 사용하여 활성화되었을 때, 세포내 DNA-결합 에티듐 브로마이드의 형광 증가가 관측된다. 형광 증가는 P2X7 수용체 활성화의 척도로 사용될 수 있으며, 따라서 P2X7 수용체에 대한 화합물의 영향을 정량화할 수 있다.
이 같은 방식으로, 실시예의 각각의 표제 화합물을 P2X7 수용체의 길항제 활성을 측정하였다. 따라서, 시험은 96-웰 평평 바닥 마이크로타이터 플레이트 중에서 수행되었으며, 웰은 10-4M의 에티듐 브로마이드를 함유한 200㎕의 THP-1 세포 현탁액(2.5 ×106세포/ml), 10-5M bbAYP를 함유한 고농도 인산 완충용액 25㎕, 및 3 ×10-5M 시험 화합물을 함유한 고농도 인산 완충용액 25㎕로 채워졌다. 이후 플레이트를 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 형광 플레이트 해독기로, 여기 520nm, 방출 595nm, 슬릿 폭: Ex 15nm, Em 20 nm에서 해독하였다. 비교를 위해, bbATP(P2X7 수용체 효현제) 및 피리독살 5-포스페이트(P2X7 수용체 길항제)를 각각 시험에서 대조구로 사용하였다. 얻은 해독 결과로부터, 각각의 시험 화합물에 대해 pIC50 수치를 계산하고, 이 수치는 bbATP 효현제 활성을 50% 감소시키는 데 필요한 시험 화합물 농도의 (-) 로그값이다. 실시예 각각의 화합물은 pIC50 수치가 >5.0으로, 길항제 활성을 나타내었다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007004224441-pct00330
    (여기서,
    X는 질소 원자 또는 CH기를 나타내고 ;
    Y는 산소 원자를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내거나(그러나 둘이 동시에 수소원자를 나타내지는 않음), 또는 R1 및 R2가 함께 -CH2ZCH2-기를 나타내고;
    Z는 결합 또는 CH2기를 나타내고;
    m은 0 또는 1이고;
    R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 나프틸, 푸라닐, 피릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 이미다조피라지닐, 트리아졸로피라지닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 티오피라노피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피라지닐, 티아푸리닐, 옥사푸리닐, 데아자푸리닐, 티아졸로피리미디닐, 인돌리닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 테트라히드로이소퀴닐리닐, 2-(이속사졸-3-일)티에닐 및 티에노피리미디닐로부터 선택된 5 내지 10원 불포화 고리계(이 고리계는 할로겐, 니트로, 시아노, NR8R9, C1-C4알킬-C(O)NH-, NHR12C(O)-, C1-C4알킬-SO2-, C1-C4알킬-SO2NH-, C1-C4알콕시, 및 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고;
    R4는 할로겐, 미치환 C1-C4알킬 또는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 C1-C4알킬로부터 선택된 치환체로 오르토 위치에서 치환된 페닐 또는 피리디닐기(이 페닐 또는 피리디닐기는 할로겐, 시아노, 히드록실, NHR13-C1-C4알킬-, C1-C4알킬-SO2-, C1-C4알킬-SO2NH-, C1-C4알킬-C(O)NH-, -D-G, R16 또는 -NR14R15에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알콕시, 및 하나 이상의 히드록실기 또는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 더 치환될 수 있음)를 나타내거나; 또는
    R4는 나프틸, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈티아졸릴 및 벤족사졸릴로부터 선택된 9원 또는 10원 불포화 바이시클릭 고리계(이 바이시클릭 고리계는 할로겐, 옥소 또는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고;
    D는 산소 원자 또는 (CH2)n기 또는 CH2NH를 나타내고 ;
    n는 1 또는 2이고 ;
    G는 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵틸기를 나타내거나, 또는 G는 아미노에 의해 치환될 수 있는 피페리디닐기를 나타내고;
    R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬기를 나타내고;
    R12 는 수소원자, 또는 아미노에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬기를 나타내고;
    R13 는 수소원자, 또는 히드록실에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬기를 나타내고;
    R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 히드록실에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬기를 나타내거나, 또는 R14 및 R15 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭고리를 형성하고;
    R16 는 1-(C1-C4-알킬)-피페리디닐기를 나타내고;
    단, m이 0이고 X가 N이고 Y가 O이면, R4 는 2-벤조티아졸릴을 나타내지 않음).
  2. 제 1항에 있어서, X가 질소 원자를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3의 고리계가 메틸, 아미노, 시아노, 메톡시, 클로로, 니트로, NH2C(0)-, CH3C(O)NH-, CH3SO2-, CH3SO2NH- 및 NH2CH2CH2NHC(O)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4의 페닐 또는 피리디닐기 중의 오르토 치환체가 할로겐, 미치환 C1-C4알킬 또는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 C1-C4알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-(3-메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드,
    cis-[2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드,
    (±)-2-[3-메틸-4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드,
    cis-N-[3-히드록시메틸-2-메틸페닐]-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드,
    (R)-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3-에틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    cis-2-[3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-N-(2-클로로페닐)-2-[3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드,
    cis-N-(2-클로로페닐)-2-[3,5-디메틸-4-(9-메틸-9H-푸린-6-일)피페라진-1-일]아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-메틸설폰아미도페닐)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(이소퀴놀린-1-일)아세트아미드,
    cis-4-(4-아미노-5-시아노피리미딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(2-클로로페닐)아세트아미드,
    cis-2-(4-벤젠설포닐-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(2-클로로-페닐)아세트아미드,
    (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(3-메틸-4-티아졸로(5,4-d)피리미딘-7-일)피페라진-1-일]아세트아미드,
    cis-N-(2-클로로페닐)-2-[(3,5-디메틸-4-퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드,
    N-(2-클로로페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    N-(2-메틸페닐)-2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(퀴놀린-5일)아세트아미드,
    N-(퀴놀린-5-일)-2-[8-티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    N-(2-메틸페닐)-2-[(8-티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트3-일]아세트아미드,
    N-(2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐)-2-[8-(9-메틸-9H-푸린-6-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    N-[2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐]-2-[(8-티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    N-[2-메틸-5-(메틸설포닐)아미도페닐]-2-[4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)- 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)페닐)아세트아미드, 염산 염,
    N-(2-메틸페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    N-[5-(메탄설포닐아미도-2-메틸페닐)-2-[8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    N-(2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)페닐)-2-[(8-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    cis-N-(5-(2-아미노에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드, 염산 염,
    cis-N-(5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드, 염산 염,
    cis-N-(5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐)-3,5-디메틸)피페라진-1-일)아세트아미드,
    cis-N-[5-(2-아미노에톡시)-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐-3,5-디메틸)피페라진-1-일]아세트아미드, 염산 염,
    N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)-2-(8-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트아미드,
    N-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-((8-퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트아미드,
    N-(2-메틸페닐)-2-[8-(벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-[8-(벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    cis-N-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(4-벤젠설포닐)-3,5-디메틸)피페라진-1-일)아세트아미드,
    N-(2-메틸페닐)-2-[8-(3-시아노벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    2-[8-(3-메톡시벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    2-[8-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    2-[8-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    2-[8-(5-클로로티에노-2-일)설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    2-[8-(2-클로로벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    2-[8-(5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    2-[8-(4-아세틸아미노메톡시벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    N-(2-메틸페닐)-2-[(8-(3-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드, 염산 염,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-벤젠설포닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐옥시)페닐)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페라진-4-일-메틸)페닐)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일)-N-(2-메틸-5-(2-(N-메틸아미노)에톡시)페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-N-(2-메틸페닐)-2-[4-(3-니트로벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-아미노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(3-시아노벤젠설포닐)피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    cis-2-(3,5-디메틸-4-(4-시아노벤젠설포닐)피페라진-1-일)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    cis-2-(4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-(4-(4-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-아세틸아미노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-아미노카르보닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-메탄설포닐아미노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(2-아미노에틸아미노카르보닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(1,1,2,2-테트라히드로이소퀴닐린-7-설포닐-7-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(2-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드, 염산 염,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-클로로페닐)아세트아미드
    2-[8-(이소퀴놀린-1-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-메탄설폰아미도페닐)아세트아미드,
    2-[8-(4-벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    2-[8-(2-벤젠설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(1,2-디메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    cis-2-[4-(5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드,
    2-[8-(2-(이속사졸-3-일)티오펜-5-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    2-[8-(1,1,2,2-테트라히드로이소퀴닐린-7-설포닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(2-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(4-메탄설포닐벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(5-시아노-2-메틸페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(5-아세트아미도-2-메틸페닐)아세트아미드,
    (R)-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    (S)-2-[4-(4-시아노벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-메탄설포닐페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(4- 아미노-1-피페리디닐)메틸)페닐]아세트아미드,
    (R)-2-[4-(4-메탄설포닐벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    (R)-2-[4-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5일)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(1-피페라지닐메틸)페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(4-피페리디닐아미노)메틸)페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(1- 모르폴리닐)메틸)페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(2-히드록시에틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-5-(S, S)-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)메틸)페닐)아세트아미드,
    (R)-2-[4-(2-피리딘설포닐)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3-(4- 아미노-1-피페리디닐)메틸)페닐]아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3-(4-피페리디닐아미노)메틸)페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3-(1-피페라지닐메틸)페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-(2-메틸-3-(S, S)-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)메틸)페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-(1- 모르폴리닐)메틸)페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)페닐)아세트아미드,
    (±) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸- 3-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드,
    cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-4-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)페닐)아세트아미드,
    (±) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸- 4-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드,
    (±) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸- 5-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드,
    (±) cis-2-[4-(3-시아노벤젠설포닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-6-(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트아미드, 및
    cis-2-[4-(1-메틸이미다졸-4-설포닐-4-일)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-N-((2-메틸-3-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)페닐)아세트아미드
    에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (b) 화학식 I의 X가 질소 원자를 나타내고, Y가 산소 원자를 나타낼 때, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (c) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키고,
    임의적으로 (a), (b) 또는 (c) 단계 후에, 얻어진 화학식 I의 화합물을 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007004224441-pct00331
    (여기서, X, Y, R1, R2 및 R4 는 화학식 I에 정의되어 있는 것과 같음)
    <화학식 III>
    R3-(SO2)m-L1
    (여기서, L1 은 할로겐, 트리플레이트 또는 히드록실인 이탈기를 나타내고, m 및 R3 는 화학식 I에 정의되어 있는 것과 같음)
    <화학식 IV>
    Figure 112007004224441-pct00332
    (여기서, m, R1, R2 및 R3 은 화학식 I에 정의되어 있는 것과 같음)
    <화학식 V>
    Figure 112007004224441-pct00333
    (여기서, L2는 할로겐, 트리플레이트 또는 히드록실인 이탈기를 나타내고, R4 는 화학식 I에 정의되어 있는 것과 같음)
    <화학식 VI>
    Figure 112007004224441-pct00334
    (여기서, L3은 할로겐, 트리플레이트 또는 히드록실인 이탈기를 나타내고, m, X, Y, R1, R2 및 R3 은 화학식 I에 정의되어 있는 것과 같음)
    <화학식 VII>
    H2N - R4
    (여기서, R4 는 화학식 I에 정의되어 있는 것과 같음).
  7. 삭제
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