MXPA02006261A - Novedosos derivados de piperidina y piperazina. - Google Patents

Novedosos derivados de piperidina y piperazina.

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MXPA02006261A
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dimethyl
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MXPA02006261A
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Premji Meghani
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La invencion proporciona derivados de piperazina de la formula general (I), (ver formula) procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, un procedimiento para preparar las composiciones farmaceuticas, y su uso en terapia.

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS DE PIPERIDINA Y PIPERAZINA Descripción de la invención La presente invención se refiere a derivados de piperidina y piperazina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a un procedimiento para preparar las composiciones farmacéuticas y a su uso en terapia. El receptor P2X7 (conocido anteriormente como el receptor P2Z), el cual es un canal de iones cerrado por ligandos, está presente en una variedad de tipos de células, ampliamente en aquellas que se sabe están implicadas en procesos inflamatorios/inmunes, específicamente, macrófagos, células cebadas y linfocitos (T y B) . La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, lleva la liberación de interleucina-lß (IL-lß) y a la formación de células gigantes ( acrófagos/células microgliales), desgranulación (células cebadas) y muda de L-selectina (linfocitos) . Los receptores P2X también se localizan en células que presentan antígenos (APC) , queratinocitos, células acinares salivales (células parótidas), hepatocitos, eritrocitos, células REF 139642 í ^X^ -H tfejH f i •r -iníirr-.inr n -luí i Aíí* eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de cé ul ósea, neuronas y células mesangiales renales. Sería deseable hacer compuestos efectivos como antagonistas del receptor P2X7 para usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes o cardiovasculares/ en las etiologías en las cuales el receptor P2X7 pudiera jugar un papel. De acuerdo con la presente invención, se proporciona de esta manera un compuesto de la fórmula general : (I) en donde X representa un átomo de nitrógeno o un grupo CÍR5) Y representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo NR6, de preferencia un átomo de oxígeno; R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4 peto no representan ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 representan juntos un grupo -CH2ZCH2-; .^.,,,.1-^^.^ *" UM Z representa un enlace, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NR7, y es de preferencia un enlace; m es 0 ó 1; R3 representa un sistema de anillo insaturado de 5 a 10 miembros el cual puede comprender de uno a cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo es sustituido opcíonalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, NR8R9, alquilo de C1-C4-C (O)NH-, NHR12C(0)-, alquilo de C!-C4-S02-, alquilo de C?-C4-S02NH-, alquilo de C?-C4-NHS02/ alcoxi de C?-C y alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor. R4 representa un grupo fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales es sustituido en una posición orto caifi un sustítuyente seleccionado de halógeno, alcoxi de C1-C4/ alquíltio de C1-C4 y alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor, el grupo fenilo o piridinilo está sustituido opcionalmente además por uno o más sustítuyentes seleccionados independientemente de halógeno» ciano, hidroxilo, alquiltio de C?-C4, alquilo de C1-C4-ÍIH-, alquilo de C5.-C4-NHR13, alquilo de C?-C4 S02-, alquilo de C?-C4-S02NH-, alquilo de C?-C4-NHS02-, alquilo de C1-C4--C (O)MH-, alquilo de C?~C4-NHC{0) -, -D-G, alcoxi de C3.-C4 sustituido opcionalmente por -NR1R15 o por R16, y alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor o por uno o más grupos hidroxilo, o R4 representa un sistema de anillo bicíclico insaturado de 9 a 10 miembros el cual puede comprender de uno a cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo bicíclico es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, alquilo de C1-C4 alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4 y -NR10R"; D representa un átomo de oxígeno o un grupo (CH2).. o Crí2NH; n es 1, 2 ó 3; G representa un grupo piperazinilo, morfolinilo o 2, 5-diazabiciclo[2.2.1] eptilo, o G representa un grupo piperidinilo sustituido opcionalmente por amino C-NH) ; R5 representa un átomo de hidrógeno» o un grupo hidroxilo o alcoxi de C?-C4; R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupa ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de C¡-C4 o alcoxi de C?-C«; R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Q; R10 y R11 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros ue comprende uno o dos átomos de nitrógeno de anillo; R12 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-C4 sustituido opcionalmente por amino (-NH2) ; R13 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por hidroxilo; R14 y R15 representan cada uno independientemente qn átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por hidroxilo, o R14 y R15 junto con el átomo e nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno de anillo; y R16 representa un grupo 1- {alquilo de Ci-C* )-piperidinilo; con la condición de que cuando m sea 0, X sea N y Y sea O, entonces R4 no represente 2-benzotiazolilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mis o . ¡m ¿d*-<>^ "t'jMt*to "A ív^ " En el contexto de la presente descripción, a me os que se indique lo contrario, un sustituyente alquilo o porción alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. En la presente invención, un grupo o porción alquilo puede contener hasta 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y t-butilo. Cuando el grupo sustituyente es NHR13- Iquilo de C?~ C4, debe apreciarse que la porción NHR13 puede estar unida a un átomo de carbono terminal o interno de la porción alquilo, y que cuando el grupo sustituyente es alcoxi sustituido por -NRAR15, el grupo alcoxi contendrá por lo menos dos átomos de carbono y el grupo -NR1R15 no estará unido al mismo átomo de carbono al cual esté unido el átomo de oxígeno. R3 representa un sistema de anillo insaturado de 5 a 10 miembros que puede comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo es sustituido opcionalmente por uno o más (es decir, por lo menos uno) , por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), nitro, ciano, NRdR9, alquilo de C?-C- (C(O)NH- (por ejemplo, CH3C 0)NH-), NHR12C(0)- (por ejemplo, NH2C(0)-, NH (CH3>C (O) -, (CH3) NC(0)-, NH2CH2CH2NHC(0)-) , alquilo de Ci-C4-S02- (por ejemplo CH3SO2-) , alquilo de C?-C4-S02NH- (por ejemplo CH3S02NH-), alquilo de C?-C4-NHS02- (por ejemplo CH3NHSG2A, alcoxi de C1-C4, de preferencia C?-C2 y alquilo de C?-C4, de preferencia C?-C2, sustituido opcionalmente por uno o más Ces decir, por lo menos uno), por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro átomos de flúor (por ejemplo, trifluorometilo) . Los sustituyentes específicos que pueden mencionarse incluyen: metilo, amino {-NH2) , ciano, metoxi, cloro, nitro, NH2C(0)-, CH3C(0 NH-, CH3SO2-, CH3SO2NH y NH2CH2CH2NHC (O) - . El sistema de anillo puede ser monocíclico o policíclico. Si es policíclico, por ejemplo, bicíclíco, los dos anillos pueden fusionarse unos a otros o pueden unirse por un enlace. Si el sistema de anillo es bícíclico, se prefiere que los anillos se fusionen uno a otro. Ejemplos de sistema de anillo que pueden usarse incluyen fenilo, piridinilo, pirimidinilo, naftilo, furanilo, pirrilo, tíenilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, pirazolílo, indolilo, isoindolilo, purinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, i idazopirazinilo, triazolopirazinilo, naftiridinilo, gj^ífc^fcijd^a^^. furopiridinilo, tiopiranopirimidinilo, piridazinilo, quinazolínílo, pteridinilo, triazolopirímidinilo, triazolopirazinilo, tiapurinilo, oxapurinilo, deazapurinJ,lo, tiazolopírimidínílo, indolinilo, benzoxadíazolilo, benzotiadiazolilo, tetrahidroisoquinilinilo, 2- (isoxazoJ.-3- il tienílo y tienopirimidinílo. Los sistemas de anillo que se prefieren son: fenilo, tienopirimidinilo, purinilo, pirimidinilo, tiazolopirimidinílo, quinazolinilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, tienilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinilinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, 2- (isoxazol-3-il) tienilo y piridinilo. R4 puede representar un grupo fenilo o piridinilo que comprenda por lo menos un sustítuyente seleccionado de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), alcoxi de C3.-C4, de preferencia C?-C2, alquiltio de C1-C4, de preferencia C1-C2 o alquilo de C1-C4, de preferencia C1-C2, sustituido opcionalmente por uno o más (es decir, por lo menos uno) átomos de flúor (por ejemplo, trifluorometilo), sustituyente que está unido al grupo fenilo o píridinilo en una posición orto { * ) con respecto al punto de unión de R4 al resto de la molécula, por ejemplo como se ilustra abajo. Ejemplos de sustituyentes orto que se prefieren incluyen cloro, metilo y trifluorometilo. o o Ei grupo fenilo o piridiniio puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más (es decir, por lo menos uno) (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) , cíano, hidroxilo, alquiltio de C1-C4 (por ejemplo, etilito o etiltio) , alquilo de C1-C4-NH- (por ejemplo, metilamino o etilamino), NHR13-alquilo de C3.-C4, alquilo de C1-C4, de preferencia C?-C2-S02-, alquilo de Q-C4, de preferencia C?-C2-S02NH-, alquilo de C1-C4, de preferencia C?-C2-NBS02-, alquilo de C?~C, de preferencia C?-C2-C(0|íWíl-, alquilo de C1-C4, de preferencia C1-C2-NHCÍO) -, -D-G, aléüs?i de C1-C4 sustituido opcionalmente por -NR1R15 o por R16, y alquilo de C1-C4, de preferencia C?-C2, sustituido opcíonalmente por uno o más (es decir, por lo menos uno) átomos de flúor (por ejemplo, trifluorometilo) o por uno o más (es decir, por io menos uno) grupos hídroxílo (por ejemplo, hidroximetilo) . Como alternativa, R4 puede representar un sistema de anillo bicíclico insaturado de 9 ó 10 miembros que puede comprender 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo es sustituido opcíonalmente por uno o más (es decir, por lo menos uno) (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), OXQ, alquilo de C?-C4, de preferencia C?-C2, alcoxi de C3-C4, de preferencia C1-C2, alquiltio de C?-C, de preferencia C?-C2, y NR10RA Ejemplos de sistema de anillo bicíclico adecuados incluyen naftiio, bencimidazolilo, quinolinilo, indolinilo, ísoquinolinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, mdolilo, isoindolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo y quinazolinilo. Un ejemplo de un sistema de anillo bicíclico fusionado insaturado sustituido por un grupo oxo es oxoindolilo. D representa un átomo de oxígeno o un grupo (CH)n o CH2 H (en esa orientación), en donde n es 1, 2 ó 3. G representa un grupo piperazinils, morfolinilo o 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, o G representa un grupo piperidinilo sustituido opcisnalmente por al menos un grupo amino (por ejemplo, 1-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1- piperazinilo, 1-morfolinilo o 4-amino-l-piperidinilo) . R5 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxilo o alcoxi de C1-C4. En una modalidad preferida, R5 representa un átomo de hidrógeno. R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de C1-C4, de preferencia Ci- C2 o alcoxi de C3.-C4, de preferencia Cj-C2. R7, R8 y R representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, de preferencia C?-C2. 12 R10 y R11 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d C1-C4, de preferencia C1-C2, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que comprende de uno o dos átomos de anillo {por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazínilo) . R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, de preferencia C1-C2, sustituido opcionalmente por al menos un grupo amino (~NH2) . R13 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-C4, de preferencia C?~C2, sustituido opcionalmente por al menos un grupo hidroxilo. R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C3.-C4, de preferencia C?~C2, sustituido opcionalmente por al menos un grupo hidroxilo, o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclíco saturado de 5 ó 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo) . R16 representa un grupo 1- (alquilo de C1-C4)-piperidinilo, por ejemplo, 1-metílpiperidinilo, específicamente l-metilpiperidin-3-ilo. bStei ^i- ifÉ-Éi * . X»3 13 Los compuestos de la invención que se prefieren incluyen: (+) -N- (2, 6-dimetilfenil) -2- (3-me il-4- (tieno [2, 3» d] pirimidin-4-i1) piperazin-l-il) acetamida., cis- [2- (3, 5-dimetil-4-tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) ] -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida, (±) -2- [3-metil-4- (4-metilfenil)piperazin-l-il]-N-(2, 6-dímetilfeníl) acetamida, cis-N- [3-hidroximetil-2-metilfenil]-2- (3, 5~dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperazín-l-il) acetamida, (R)-2-[4- (l-metilimidazol-4-sulfonil-4-il)-3-etílpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [3, 5-dimetil-4- (tieno [ 2, 3-d]pirimidin-4~ il) piperazin-l-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-N- (2-clorofenil) -2- [3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il)píperazin-l-il] acetamida, cis-N- (2-clorofenil) -2- [3, 5-dimetil-4- (9-metil-9H-purin-6il) piperazin-l-il] acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-íl) piperazin-l-il) -N- (isoquinolin-5-il) acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4-tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -N- (quinolin-5-il) acetamida, » - % 3 í i ' c?s-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -N- (2-metil-5-metilsulfonamidofenil)-aceta ida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-1-íl] -N- (2-trifluorometilfenil) acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-íl) piperazin-l-il) -N- (3-metilpiridin-2-íl) acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d}pirimidin-4-il)píperazin-l-il) -N- (isoquinolin-1-il) acetamí a, cis-4- (4-amino-5-cianopirimidin-2-il) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)-N- (2-clorofenil) acetamida, cis-2- (4-bencensulfonil-3, 5-dimetilpiperazin-l-il) -N- (2-cloro-fenil) acetamida, (±) -N- (2, 6-dimetilfenil) -2- [ (3-metil-4-tiazolo (5, 4-d)pírimidin-7-il)piperazín-l-íl] acetamida, cis-N- (2-clorofenil) -2- [ (3, 5-dimetil-4-quinazolin-4-íl) piperazin-l-il] acetamida, N- (2-clorofenil)-2-[ (8- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-íl) -3, 8-díazabíciclo[3.2. ljoct-3-íl] acetamida, N- (2-metilfenil) -2- [8- (9-_netil-9H-purin-6-.il) -3,8-diazabicílo [3.2.1] oct-3-il] acetamída, 2- [8- (9-metil-9H-purin-6-il) -3, 8-diazabicilo [3.2.1] oct-3-il] -N- (quinoiin-5-il) acetamída, N- (quinolin-5-il)-2- [8-tiazolo[5, -d]pirimidin-7-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- (2-metilfenil) -2- [ (8-tiazolo[5, -d]pirimidin-7-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- (2-metil-5- (metilsulfonil) amidofenil) -2- [8- (9-metil-9i?-purin-6-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- [2-metil-5- (metilsulfonil) amidofenil] -2- [ (8-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7-il) -3, 8-díazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- [2-metil-5- ( etilsulfonil) amidofenil] -2- [4-(tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) -3, 8-diazabicíclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, sal clorhidrato de cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-il)piperazin~l-il) -N- (2-metíl-5- (1-piperazinilmetil) fenil) acetamida, N- (2-metilfeníl) -2- [ (8- (tieno [2, 3-d]pirimidin- -il) -3, 8-diazabiciclo[3.2. l]oct-3-il] acetamida, N- [5- (metansulfonilamído-2-metilfenil) -2- [8-(tieno[2,3-d]pi imidin-4-il)-8-azabiciclo[3.2. l]oct-3-il3 acetamida, N- (2-metil-5- (1-piperazinilmetil) fenil) -2- [ (8- (tíeno[2, 3-d]pirimidin-4-il) -3, 8-díazabiciclo[3.2. l]oct-3-il] acetamida, sal clorhidrato de cis-N- (5- (2-aminoetoxi) -2-metil-feníl)-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3~d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) acetamida, sal clorhidrato de cis-N- (5- (2- (N-metilamino) etoxi) -2-metil-fenil-) -2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) acetamida, cís-N- (5- (2- (N-metilamino (etoxí) -2-metil-fenil) -2- 4-bencensulfonil) -3, 5-dimetil) piperazin-l-il) acetamida, sal clorhidrato de cis-N- [5- (2-aminoetoxi)-2-metil-fenil) -2- (4-bencensulfonil-3, 5-dimetil) piperazin-l-il] acetamida, N- (2-oxo-2, 3-dihídro-lH-indol-4-il) -2- (2-tiena[2, 3-d]pirimidin-4-il-3, -diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il) acetamida, N- (3-fluoro-2-metil-fenil) -2- ( (8-quinazolin-4-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-í1) acetamida, N- (2-metilfenil) -2- [8- (bencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- (3-fluoro-2-metilfenil) -2- [8- (bencensulfonil) -3, 8-diazabicilo[3.2. l]oct-3-il] acetamida, ifrr^THT-^ffA^ cis-N- (3-fluoro-2-metil-fenil) -2- (4-bencensulfonil)-3, 5-dimetil) piperazin-l-il) acetamida, N- (2-metilfenil) -2- [8- (3-cianobencensulfonil) -3, 8-diazabicilo [3.2.1] oct-3-i1] acetamida, 2- [8- (3-metoxibencensulfonil) -3, 8-diazabicilo- [3.2.1]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2 [8- (benzo [1, 2, 5]oxadiazol-4-sulfonil) -3, 8-díazabicilo [3.2.1] oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (benzo [1, 2, 5] tiadiazol-4-sulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il]-N- (2-metílfenil) acetamida, 2- [8- (5-clorotieno-2-il) sulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamída, 2- [8- (2-clorobencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo-[3.2. l]oct-3-il]-N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (5-cloro-2-metoxibencensulfonil) -3, 8-díazabiciclo[3.2.1]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (4-acetílaminometoxibencensulfonil) -3, 8-díazabíciclo[3.2.1]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamída, N- (2-metilfenil) -2- [ (8- (3-metiltieno [2, 3-d.pirimidín~4-íl) -3, 8-diazabicilo[3.2.1]oct-3-il]acetilamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirímidin-4-íl) piperazin-l-il) -N- (l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) acetamida, ( » 1 ( « W*ÉNg*'a¡i$e sal clorhidrato de cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno.2,3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (4-piperidiniloxi) fenil) acetamida, cís-2- (3, 5-dimetil-4-bencensulfoníl)piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (4-piperidiniloxi) fenil) acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (quinazolin-4-il) piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (4-piperidiniloxi) fenil) acetamida, cís-2- (3, 5-dímetil-4- (4-quínazoliníl) piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (piperazin-4-ilmetil) fenil) acetamida, cís-2- (3, 5-dimetil-4- (4-quinazolinil)piperazin-l-il) -N- (2-metil4-5- (2- (N-metilamino) etoxi) fenil) acetamida, cís-2- [4- (3-cianobencensulfonil)-3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cís-N- (2-metilfeníl) -2- [4- (3-nitrobencensulfonil) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -acetamida, cís-2- [4- (3-aminobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- (2-metilfenil) acetamida, cís-2- (3, 5-dímetíl-4- (3-cianobencensulfoníl) -piperazin-l-il) -N- (quinolin-5-il) acetamida, cís-2- (3, 5-dimetíl-4- (4-cianobencensulfonil) -1-il) - N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- (4- (3-cianobencensulfonil) -3,5-dimetil-piperazin-1-il) -N- (3-fluoro-2-metilfenil) acetamida, cis-2- (4- (4-cianobencensulfonil)-3, 5-di?ßetil-píperazin-1-il) -N- (3-fluoro-2-metilf nil) cetamida, cis-2- [4- (3-acetilaminobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazín-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-aminocarbonilbencensulfonil)-3,5-dímetilpiperazin-l-il]-N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-metansulfonilaminobencensulfonil) -3,5-dimetilpíperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (2-metansulfonilbencensulfonil) -3, -dimetilpiperazin-l-il]-N- (3-metoxi-2-metilfenil) acetamída, cis-2- [4- (2-metansulfonilbencensulfonil) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- (3-fluoro-2-metilfenil) acetamida, cís-2- [4- (l-metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [4- (l-metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetilpiperazín-1-il] -N- (3-metoxi-2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (l-metilimidazol-4~sulfsnil-4~il)-3,5-dimetilpíperazin-l-il]-N- (3-fluoro-2-metílfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-metansulfoniIbencensulfonil) -3, 5-dimetilpíperazín-1-ilJ-N- (2-trifluorometilfenil) acetamida, cis-2- [4- (2-ammoetilaminocarbonilbencensulfonil) -3, 5-dímetilpiperazin-l-ii] -N- (2-metilfenil) acetamída, á-4* ¡^j^^^jüj^ cís-2- [4- (1, 1, 2,2-tetrahidroisoquinilin-7-sulfonil-7-il) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il]-N-(2,6-dimetilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-c?anobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2, 6-dimetilf nil) acetamida, cis-2- [4- (4-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2, -metilfenil) acetamida, sal clorhidrato de cis-2- [4- (2-cianobencen-sulfonil) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil)-3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- (2-clorofenil) acetamida, 2- [8- (isoquinolin-1-il) -3, 8-diazabieiclo[3 A.ljoet-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (4-acetamidobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cís-2- [4- (3-cianobencensulfonil)-3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- (2-trifluorometilfenil) acetamida, cís-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2-metil-5-metansulfonamidofenil) acetamida, 2- [8- (4-bencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo[3.2. l]oct-3-il] -N- (2-metilfenii) acetamida, y- ~y~1--^* *^-*-y--*-''y- f ^ 2- [8- (2-bencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (l,2-dimetilimidazol-4-sulfonil-4-il)-3,5* dimetilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [4- (5-cloro-l, 3-dimetilpirazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il]-N- (3-metoxi-2-metilfenil) -acetamida, 2- [8- (2- (isóxazol-3-il) tiofen-5-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2. l]oct-3-il]-N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (1, 1, 2, 2-tetrahidroisoquinilin-7-sulfonil) - 3, 8-diazabiciclo[3.2. l]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida» cis-2- [4- (5-cloro-l, 3-dimetilpirazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cís-2- [4- (3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cís-2- [4- (2-metansulfonilbencensulfonil) -3, 5-dimetílpiperazín-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimeti1-piperazin-1-il] -N- (3-metoxi-2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (4-metansulfonilbencensulfonil) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- (5-ciano-2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- (5-acetamido-2-metilfenil) acetamida, (R) -2- [4- (4-cianobencensulfonil) -3-metilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, (S) -2- [4- (4-cianobencensulfonil) -3-metilpiperazin- 1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metil-5-metansulfonilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2-metil-5- (4-amino-l-píperidinil)metil) -fenil] acetamida, (R) -2- [4- (4-metansulfonilbencensulfonil) -3-S(ietil-piperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, (R) -2- [4- (4-acetamidobencensulfonil) -3-metil-piperazin-l-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-diraetil-piperazin-1-il] -N- (2-metil-5- (1-piperazinilmetil) fenil) -acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3,5-dimetil-piperazin-1-íl] -N- (2-metil-5- (4-piperidinilamino) etil) -fenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metil-5- (1-morfolxnil) etil) fenil) -acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2-metil-5- (2-hidroxietilamino)metil) -fenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metil-5- (S, S) - (2, 5-diazabiciclo- [2.2.1]hept-2-il)metil) fenil) acetamida, (R) -2- [4- (2-piridinsulfonil) -3-metilpiperazin-l-il]-N-(quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- (2-metil-3- (4-amino-l-piperidinil) -metil) fenil] acetamida, cis-2- [ 4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-píperazin-1-il] -N- (2-metil-3- (4-piperidinilamino)metil) -fenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] ~N- (2-metil-3- (1-piperazinilmetil) fenil) -acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metil-3- (S, S) - (2, 5-diazabiciclo[2.2.1] -hept-2-il) metil) fenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- { (2-met?l-3- (l-morfolinil)metil) fenil) -acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazín-l-il]-N- ( (2-metil-3- (2- { l-pirrolidinil) etoxi) -fenil) acetamida, (±) cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3,5-dime/til-piperazin-l-il]-N- ( (2-metil-3- (l-metilpiperidin-3-il)metoxi)-fenil) cetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- ( (2-metil-4- (2- (l-pirrolidinil) etoxiA fenil) acetamida, (±) cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dim^til-piperazin-l-il]-N- ( (2-metil-4- (1-metilpiperidin-3-il) etoxi)-fenil) acetamida, (±) cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- ( (2-metil-5- (l-metilpiperidin-3-il)meto?i) -fenil) acetamida, (±) cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- ( (2-metil-6- (l-metilpiperidin-3-il)metoxi) -fenil) acetamida y ií?? LL¿l**á* * „. .. ^-^ná ..* *-*^^ Mimiiiiifiíltimt cis-2- [4- (l-metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5- di etiIpiperazin-l-il] -N- { (2-metil-3- (2- (l-pirrolidinil) - etoxi) fenil) acetamida, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables . La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como el definido arriba, el cual comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general : (II) en donde X, Y, R1, R2 y R4 son como se definió en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general (III), R3-(S02)M- L1, en donde L1 representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno o triflato) y m y R3 son como se definió en la fórmula (I); o (b) cuando X representa un átomo de nitrógeno y Y representa un átomo de oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general : en donde m, R1, R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I>, con un compuesto de la fórmula general: en donde L2 representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y R4 es como se definió en la fórmula (I); o (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde L representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o grupo hidroxilo y m, X, Y, R1, R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general (VII), H2N-R4, en donde R4 es como se definió en la fórmula (I) ; y opcionalmente después de (a), (b) o (c) convertir el compuesto de la fórmula (I) obtenido en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los procedimientos (a) y (b) se llevan a cabo de manera conveniente en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato metálico tal como carbonato de potasio o cesio o una trialquila ina tal como trietilamina, de preferencia N,N- diisopropiletílamina, y en presencia de un solvente polar (por ejemplo, l-metil-2-pirrolidinona, dimetilformamida, etanol, tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) . El procedimiento (c) se lleva a cabo de manera conveniente en presencia de una base y un solvente polar como el descrito arriba para los procedimientos (a) y (b) . demás, se usa de manera adecuada un reactivo de copulación, por ejemplo, 1, V -carbonildiimidazol, ^,3- diciclohexilcarbodiimída o hexafluorofosfato de bro o-tris- oxi-tripirrolidinfosfonio . Los compuestos de las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII) están disponibles comercialmente, se conocen en la literatura o pueden prepararse fácilmente mediante el uso de técnicas conocidas . Se apreciará por los expertos en la técnica que en los procedimientos de la presente invención que ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo, carboxilo o amino en los reactivos de partida o en los compuestos intermediarios pueden requerir ser protegidos por grupos protectores. De esta manera, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) puede incluir en cierta etapa la remoción de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. . F. McOmie, Plenum Press (1973) y wProtective Groups in Organic Síntesis", 2da. Edición T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) . Se apreciará que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en compuestos adicionales de la fórmula (I) mediante técnicas conocidas en la técnica tales como alquilación, hidrólisis, formación de enlaces.de amida, esterificación o aminación reductiva. Los compuestos de la fórmula (I) anteriores pueden convertirse en una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, de preferencia una sal acida de adición tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato, o una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio o potasio.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son adecuados porque poseen actividad farmacológica y tienen utilidad como moduladores de la actividad del receptor P2X7- Son por lo tanto indicados como productos farmacéuticos para usarse en el tratamiento o prevención de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, hiperresponsividad de la vía aérea, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, aterosclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia ioblástica, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, lesión por quemaduras, enfermedad isquémica del corazón, embolia, enfermedad vascular periférica y venas varicosas. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, para usarse en terapia. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el defipido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para usarse en terapia. En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" incluye también "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos ^terapéutica" y "terapéuticamente" deben aplicarse en consecuencia . La profilaxis se espera que sea particularmente relevante en el tratamiento de personas quienes hayan sufrido de un episodio anterior de, o que de otra manera se les considere en un riesgo aumentado de, la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular incluyen aquellas que tengan un historial familiar de la enfermedad o condición, o aquellas quienes hayan sido identificadas por pruebas genéticas o análisis genéticos como particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición.
La invención proporciona además un método pata llevar a cabo la inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad del intestino irritable, aterosclerosis, psoriasis, enfermedad pulmonar, por ejemplo, COPD, o bronquitis, o enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o embolia) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula fl), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como el definido anteriormente en la presente. Para los usos terapéuticos mencionados arriba la dosis que se administrará, por supuesto, variará con, el compuesto que se emplee, el modo de administración, el tratamiento que se desee y la enfermedad o condición que se indique. Para llevar a cabo la inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de la fórmula (I) tipicamente estará en la escala de 0.001 mg/kg a 30 mg/kg. Los compuestos de la fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden usar solos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto de la fórmula (I) /sal/solvato (ingrediente activo) esté en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente alrededor de 0.05 a 99% en peso (por cifnto en peso), muy preferiblemente 0.10 a 70% en peso, de ingrediente activo, y alrededor de 1 a 99.95% en peso, muy preferiblemente de 30 a 99.90% en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Todos los porcentajes son en peso con base en la composición total. De esta manera, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable dei mismo, como el definido anteriormente en la presente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente. La composición farmacéutica de la invención se puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o vía aérea o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, ÉiiiÉiÉÉiita iitiii i i ^-^^*-^*.^ ,^^^^^^¿^^¡^1 aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo secas; o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o mediante administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente. La presente invención se explicará ahora con más detalle mediante referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos .
J - A-U^A^ f iTiüühHr ^ *--~?*>-* *** *»» •s Ejemplo 1 (±) -N-(2,6-Dimetilfenil) -2- (3-metil-4- (tieno [2,3-d]piriroidn- - l) piperazin-l-il) acetamida i) 3-Metil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (±) -1, 1-dimetiletilo Una solución de 4-cloro-tieno [2, 3-d] pirimidina (0.2 g) y 3-metilpiperazin-l-carboxilato de (±) -1, 1-dimetiletilo (J. Med. Chem. 1993, 36, 690-698) (0.23 g) en etanol (50 mL) se calentó bajo reflujo durante 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización eluyendo con acetato de etilo/isohexano (3:7) para dar el compuesto del subtítulo como una goma amarilla. Rendimiento: 0.33 g. EM: APCI(+ve) 335 (M+l, 100%) - ?.ík>y^í.¿?Jt^y ií.ÉSÍ¡^-^yr. -*-WJ»-.' ii) Sal ácido trifluoroacético de (±) -2-metil-l- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazina Una mezcla del producto de la etapa (i) (0.33 g) y ácido trifluoroacético (4 mL) en diclorometano (5 L) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió tolueno (20 mL) al residuo y después se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo crudo como una goma. El producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM: APCI(+ve) 235 (M+l, 100%) iii) (±) -N- (2, 6-Dimetilfenil) -2- (3-metil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) acetamida Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0.23 g) , N,N-diisopropiletilamina (0.65 g) y 2-cloro-N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida (0.2 g) en dimetilformamida (4 mL) se calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con un volumen pequeño de agua y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (6:4) para dar el producto como una goma. í .. t?? IMM»*»----^ La goma se purificó adicionalmente mediante cromatografía de líquidos de alta presión de fase inversa (metanol/acetato de amonio acuoso al 0.1%, elución de gradiente 15% a 85% en fase orgánica) para dar el producto del título; después del secado por congelamiento, como un sólido beige. Rendimiento 0.095 g- EM: APCI (+1,100%) A RMN: d (CDC13) 8.5 (2H, s); 7.32 (2H, q) ; 7.13 (3H, m) ; 4.98 (ÍH, bs) ; 4.60 (ÍH, bd) ; 3.59 (ÍH, dt) ; 3.25 (2H,q); 3.12 (ÍH, bd) ; 2.98 (ÍH, d) ; 2.72 (ÍH, dd) ; 2.55 (ÍH, dt); 2.28 (6H, s) ; 1.53 (3H, d) . PF: 184-185°C Ejemplo 2 cis- [2- (3,5-Dimetil-4- (tieno [2 ,3-d]pirimidin-4-il) piperazin- l-il) -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida ...Afe-a. t* i) 3, 5-Dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4- il)piperazin-l-carboxilato de cis-1, 1-dimetiletilo Una solución de 4-cloro-tieno [2, 3-d] pirimidina (4.0 g) , 3, 5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de cis-1, 1-dimetiletilo (J. Med. Chem., 1999, 4(7), 1123-1114) (12 g) y N,N-diisopropiletilamina (10 L) en 1-metil-l-pirrolidinona (30 mL) se calentó a 120°C durante cinco días bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización eluyendo con acetato de etilo/isohexano (2:8) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido beige. Rendimiento 5.5 g. EM: APCI(+ve) 349 (M+l, 100%) ii) Sal ácido trifluoroacético de cis-2, 6-di?aetil-1- (tieno [2, 3-d] pirimidm-4-il) piperazina El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (i) (0.15 g) mediante el método del ejemplo 1 etapa (ii) como una goma. Esta se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM: APCI(+ve) 249 (M+l, 100%). iii) cis- [2- (3, 5-Dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin- 4-il) piperazin-l-il) ] -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida Una mezcla del producto de la etapa (ii), N,N- diisopropiletila ina (0.37 mL) y 2-cloro-N- (2, 6- dimetilfenil) acetamida (0.08 g) en l-metil-2-pirrolidinona (5 mL) se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con un volumen pequeño de agua, se secó (MgSOí) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite rojo residual se purificó mediante cromatografía de líquidos de alta presión de fase inversa (acetonitrilo/acetato de amonio acuoso al 0.1%, gradiente de elución 20% a 80% en fase orgánica) para dar el producto del título, después del secado por congelamiento, como un sólido color crema. Rendimiento: 0.05 g. EM: APCI(+ve) 410 (M+l, 100%) A RMN: d (CDCL3) 8.5 (2H, s) ; 7.38 (ÍH, d) ; 7.26 (ÍH, d) ; 7.14 (3H, m) ; 5.10 (2H, bs) ; 3.29 (2H, s) ; 3.01 (2H,d); 2.65 (2H, dd) ; 2.30 (6H, s) ; 1.56 (6H, d) . PF:186-189°C Ejemplo 3 (±) -2- [3-Metil-4- (4-metilfenil) piperazin-l-il]-N- (2, 6- dimetilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó a partir de (±)-3-metil-4- (4-metilfenil) piperazina (0.1 g) y 2-cloro-N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida (0.1 g) mediante el método del ejemplo 1, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.056 g. EM: APCI(+ve) 352 (M+l, 100%). A RMN: d (CDC13) 8.63 (ÍH, s); 7.09 (5H, m) ; 6.87 (2H, d) ; 3.78 (ÍH, bm) ; 3.24 (2H, d) ; 3.17 (2H, m) ; 2.95 (1H, m) ; 2.88 (ÍH, dd) ; 2.72 (2H, m) ; 2.29 (3H, s) ; 2.26 (6H, s) ; 1.08 (3H, d) .
Ejemplo 4 cis-N- [3-Hidroximetil-2-metilfenil] -2- (3,5-dimeti1-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il)acetamida i) cis-N- [3- ( (1, 1-Dimetil) -1-dimetiletil) sililoxi- metil-2-metilfenil] -2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin- 4-il) piperazin-l-il) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N- (3- ( (1, 1-dimetil-l-dimetiletil) sililoximetil) -2- metilfenil) -2-cloroacetamida (Chem. Abs., 1997, 765311) (0.1 g) y el producto del ejemplo 2, etapa (ii) (0.1 g) mediante el método del ejemplo 2, etapa (iii) como un aceite rojo. Este se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. ii) cis-N- [3-Hidrox?metil-2-metilfenilj -2- (3,5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) acetamida El producto del subtítulo de la etapa (i) (0.15 g) en tetrahidrofurano anhidro se trató con una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0.31 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos de alta presión (acetonitrilo/0.1% de acetato de amonio acuoso, elución de gradiente 20% a 80% en fase orgánica) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0.025 g. EM: APCI(+ve) 426 (M+l, 100%) A RMN: d (CDC13/DMS0) 8.97 (ÍH, s) , 8.49 (ÍH, s) , 7.89 (ÍH, d) , 7.32 (ÍH, d) , 7.26 (3H, m) , 5.09 (2H, bs), 4.74 (2H, s), 3.27 (2H, s), 2.96 (2H, d) , 2.63 (2H, dd) , 2.36 (3H, S), 1.58 (6H, bs) PF: 203-204°C. ^ ?mA? á3?+A iklú.l.
Ejemplo 5 | ) -2-C4-l- etilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3-efcilpiperazin-l- il3 -N- (quinolin-5-il)acetgtBi a i) (R)-3-Etii-l-(fenilmetil) -2, 5-piperazindiona A una solución agitada de ácido (R)-N-B0C~2-aminobutírico (3.36 g) y N-bencilglicina de etilo (4.52 g) en diclorometano (50 mL) a 15°C se le añadió diciciohexilcarbodiimida (3.59 g) . La temperatura se mantuvo a 10-15°C durante dos horas adicionales y luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla se filtró, el líquido madre se recogió y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en diclorometano (20 L) y se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla durante 20 minutos. La mezcla se enfrió rápidamente con solución acuosa saturada de sicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, se recogió, se secó (MgS0) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar un aceite incoloro. Esto se purificó mediante cristalización a partir de mezclas de éter/iso-heXano para dar el compuesto del subtítulo como un Sólido blanco. Rendimiento: 1.35 g. A RMN: d (DMSO) 8.30 (s, 1H) , 7.24-7.39 ( , 5H) , 4.60 (d, ÍH), 4.44 (d, 1H) , 3.92 (t, 1H) , 3.78 (d, 3H) , 1.75 (m, 2H), 0.84 (t, 3H) . ii) (R) -3-Eti1-1-feniImetilpiperazina Una solución agitada del producto de la etapa (i) (6.0 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a 0°C se trató con hidruro de litio-aluminio (3.44 g) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se puso a reflujo durante cuatro horas. La mezcla se enfrió rápidamente de manera cuidadosa con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (10 mL) . Después de agitar durante 30 minutos la mezcla se filtró y el líquido madre se diluyó entre acetato etilo y salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 5.8 g.
A RMN: d (CDCI3) 7.32 (s, 5H) , 3.50 (dd, 2H) , 2.62-3.0 (m, 5H), 2.00 ( , 1H) , 1.70 (t, ÍH) , 1.57 (s, 1H) , 1.27 (ni, 2H) , 0.90 (t, 3H) . iii) (R) -1- (l-Metilimidazol-4-sulfonil-4-il)-2-etil-4-fenilmetil) piperazina El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (ii) (0.5 g) y cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo (0.5 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (i) como un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 0.53 g. A RMN: d (CDCI3) 7.46 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , ?.29 (m, 5H) , 3.80 (s, 2H) , 3.47 (d, ÍH) , 3.3 (d+m, 2H) , 2.64 (d, 2H), 2.08 (m, 2H) , 1.79 ( , 2H) , 0.82 (t, 3H) . iv) (R) -1- (l-Metilimidazol-4-sulfonil-4-il)-2-etil) piperazma El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (íii) (0.49 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (ii) como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0.32 ti*.*.» j»A£¿uá ihLyA¿ÁAá*mi. .
A RMN: d (CDCI3) 7.6 (d, 2H) , 7.5 ( , 4H) , 4.05 (s, ÍH), 3.73 (s, 3H) , 3.42 (d, ÍH) , 3.04 (d, 2H) , 2.87 (m, ÍH) , 2.32 (m, ÍH) , 1.87 (m, 2H) , 0.91 (t, 3H) . v) (R)-2-[4-(l-Metilimidazol-4-sulfonil-4-il)-3- etilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (iv) (0.25 g) y 2-cloro-N- (quinolin-5-il) acetamida (0.21 g) ) (J. Indian Chem Soc, 1940, 17, 619-621) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) como un sólido crema. Rendimiento: 21 mg. EM: APCI(+ve) 443 (M+l) A RMN: d (CD3OD) 9.16 (d, ÍH) , 9.07 (d, ÍH) , 8.10 (s, 3H), 7.97 (t, ÍH), 7.81 (d, ÍH) , 7.70 (t, ÍH) , 7.50 (dd, 1H), 4.29 (m, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.69 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) .
Ejemplo 6 cxs-2- [3,5-Dimetil-4- (tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il)piperazin.-1- il] -N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 9, etapa (ii) (0.316 g) y 2-metilanilina (0.09 g) mediante el método del ejemplo 8, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.202 g. EM: APCI(+ve) 396 (M+l, 100%) A RMN: d (DMSO) 9.25 (ÍH, s) , 8.40 (ÍH, d) , 7.60- 7.67 (3H,m), 7.26 (2H, ) , 7.10 (ÍH, m) , 5.01 (2H, bs) , 3.23 (2H, s), 2.96 (2H, d) , 2.45 (2H, ) , 2.29 (3H, s) , 1.50 (6H, m) . PF: 174-175°C ... &t-aA-., Ejemplo 7 cis-N- (2-Clorofenil) -2- [3, 5-dimeti1-4- (t?eno[2 ,3-d]pirimidin- -il) piperazin-l-il ] acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 8, etapa (ii) (0.316 g) y 2-cloroanilina (0.107 g) mediante el método del ejemplo 1, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.119 g. EM: APCI(+ve) 416 (M+l, 100%) A RMN: d (DMSO) 9.70 (ÍH, s) , 8.55 (ÍH, d) , 7.27- 7.42 (3H, m) , 7.26 (2H, s) , 7.08 (ÍH, t) , 5.08 (2H, bs) , 3.26 (2H, s), 2.94 (2H, d) , 2.60 (2H, ) , 1.63 (6H, d) PF: 206-207°C Ejemplo 8 cis-N- (2-Clorofenil) -2- [3, 5-dimeti1-4- (9-metil-9H-purin' 6il)piperazin-1- l]acetamida i) 3, 5-Dimetil-4- (9-metil-9H-purin-6-il) piperazin-1-carbox?lato de cis-1, 1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó de 6-cloro-9-metil-9H-purina (J. Org. Chem., 1983, 48(6), 850-5) (2 g) y 3, 5-dimet?lpiperazin-l-carboxilato de cis-1, 1-dimetiletilo (2.74 g) mediante el método del ejemplo 3, etapa (i) como un sólido beige. Rendimiento: 0.2 g. A RMN: d (CDCL3) 8.40 (ÍH, S), 7.73 (ÍH, S) , 4.20-4.00 (3H, BRM), 3.30-3.00 (3H, BRM), 1.5 (9H, S), 1.40 (6H, D) . ii) Sal ácido trifluoroacético de cis-2, 6-dimetil- 1- (9-metil-9H-purin-6-il) piperazina El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (0.2 g) mediante el método del ejemplo 1, etapa (ii) como una goma roja. Esta se usó directamente en la siguiente etapa. EM: APCI(+ve) 247 (M+l, 100%). iii) 2- (3, 5-Dimetil-4- (9-metil-9H-purin-6- il)piperazin-l-il) acetato de cis-1, 1-dimetiletilo Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0.34 g) , bromoacetato de ter-butilo (0.13 g) y bicarbonato de sodio (0.8 g) en acetona se calentó a 45°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. La goma café residual se purificó mediante cromatografía por vaporización eluyendo con acetato de etilo/isohexano/trietilamina (7:2.5:0.5) para dar el compuesto del subtítulo como una goma amarillo claro. Rendimiento: 0.12 g. EM: APCI(+ve) 361 (M+l, 100%). iv) Sal clorhidrato de ácido cis-2- (3, 5-dime il- 4 (9-metil-9H-purin-6-il) piperazin-1-il) acético El producto de la etapa (iii) (0.12 g) en diclorometano se trató con cloruro de hidrógeno 1M en éter dietílico (12 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0.15 g. EM: APCI(+ve) 305 (M+l, 100%). v) cis-N- (2-Clorofenil) -2- [3, 5-dimetil-4- (9-metil- 9H-purin-6il) piperazm-l-il] acetamida Hexafluorofosfato de bromo-tris-oxi-tripirrolidinofosfonio (conocido como PyBroP) (0.18 g) se añadió a una solución agitada del producto de la etapa (iv) (0.14 g) , 2-cloroanilina (0.05 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.3 g) en dimetilformamida anhidra (6 ml) . Después de agitar durante cuatro horas se añadieron una alícuota adicional de 2-cloroanilina (0.1 ml) y PyBroP (0.18 g) , y la mezcla se agitó más a la temperatura ambiente durante cuatro días. Se añadió agua y el precipitado se filtró para dar el producto crudo como un sólido café (0.07 g) . Esto se purificó mediante cromatografía de líquidos de alta presión ^it^^ (acetonitrilo/O .1% de acetato de amonio acuoso, elución de gradiente 25% a 75% en fase orgánica) para dar el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.04 g. EM: APCI(+ve) 414/416 (M+l, 100%) A RMN:d (CDCI3/DMSO) 9.76 (ÍH, s), 8.52 (ÍH, dd) , 8.39 (ÍH, s), 7.78 (ÍH, s) , 7.40 (ÍH, dd) , 7.31 (ÍH, dt) , 7.07 (ÍH, dt), 5.50 (2H, bs) , 3.83 (3H, s), 3.26 (2H, s) , 2.94 (2H, d) , 2.59 (2H, m) , 1.58 (6H, d) PF: 221-222°C.
Ejemplo 9 cis-2- (3, 5-Dimeti1-4- (tieno [2 ,3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l- il) -N- (isoquinolin-5-il) acetamida *&í- AiA.?*?Ml*t i i) 2- (3,5-Dimetil-4- (tieno [2, 3-d] ?irimidin-4-il) piperazin-l-il) acetato de cis-1, 1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 2, etapa (ii) (3.0 g) y bromoacetato de ter-butilo (1.15 g) mediante el método del ejemplo 8, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 1.0 g. EM: APCI(+ve) 363 (M+l, 100%). ii) Sal clorhidrato de ácido cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) acético El producto de la etapa (i) (1.0 g) en 1,4-dioxano se trató con cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (40 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.9 g. EM: APCI(+ve) 307 (M+l, 100%). iii) cis-2- (3, 5-Dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -N- (isoquinolin-5-il) acetamida El producto del título se preparó del producto de la etapa (ii) (0.2 g) y 5-aminoisoquinolina (0.084 g) ' i. L tiÍ kÍÍ,iá.át.:l-AÜ¿Jtii ...A. y,Z¿X¿?ÍCL, ,?t?,.¡a¿tÚs?-Í?ÍA¿ iMl . -~a* -A.?. &M*a. i -J8A3 mediante el método del ejemplo 8, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.11 g. EM: APCI(+ve) 433 (M+l, 100%) A RMN:d (CDC13) 9.62 (ÍH, bs), 9.30 (ÍH, s) , 8.59 (ÍH, d) , 8.51 (ÍH, s), 8.46 (ÍH, d) , 7.85 (ÍH, d) , 7.68 (2H, m) , 7.38 (ÍH, d) , 7.28 (ÍH, ) , 5.13 (2H, bs) , 3.38 (2H, S), 3.03 (2H, d) , 2.70 (2H, dd) , 1.65 (6H, d) PF: 213-216°C.
Ejemplo 10 cis-2-(3, 5-Dimetil-4-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l- il) -N- (quinolin-5-?l) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 9, etapa (ii) (0.207 g) y 5-aminoquinolina (0.072 g) mediante el método del ejemplo 8, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.11 g. EM: APCI(+ve) 433 (M+l, 100%) A K»N:d (CDCI3) 9.53 (1H, s), 8.97 (1H, S) , S .51 <1H, s), 8.28 (1H, s), 8.00 (ÍH, s) , 7.77 (ÍH, t) , 7.47 (lñ, m) , 7.42 (1H, d), 7.37 (1H, d) , 5.13 (2H, s), 3.38 (2H, s>, 3.03 (2H, d), 2.71 (2H, d) , 2.29 (3H, s) , 1.63 (6H, d) PF: 194-195°C Ejemplo 11 ls-2- {3, 5-Dimetil-4- <tißno [2 , 3-d3pirimidin-4-il)piperazi?a-l- il) -M- (2-metil-5-metilsulfonamidof*enil)a0et^wida í) 2-Metil-5-bis (metilsulfonil) amido-1-nitrobencenp A una mezcla de 5-nitro-4-metilanilina (3.04 g) y N, N-diisopropiletilamina (5.2 mL) en diclorometano (40 mL) se le añadió por goteo una solución de cloruro de metansulfonilo (2.29 g) en diclorometano (10 mL) durante 40 minutos.
Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se vertió en HCl acuoso al 2%. La fase orgánica se recogió y se filtró -T -i 1111V11 r - H.-..-. iría Jl iit.i ¡fi.-^£' ¿£ á con salmuera, se secó ( a2S?4) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo. Esto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento 4.46 g. Este se usó directamente en la siguiente etapa. ii) 2-Metil-5-bis ( etilsulfonil) amido-1-anilina Una mezcla del producto de la etapa (i) (3.8 g) , cloruro de amonio (3.8 g) , polvo de hierro reducido (3.8 g) en etanol (30 mL) y agua (10 mL) se agitó a 80°C durante cinco minutos. La mezcla se filtró a través de Celite se lavó más con etanol y dielorometano. El filtrado se concentró a un cuarto del volumen y después se añadió agua para dar un precipitado café. Este se filtró para dar el compuesto del subtítulo como un sólido café. Rendimiento: 1.25 g. El líquido madre se dividió más entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar un segundo lote del compuesto del subtítulo como un sólido anaranjado. Rendimiento: 1.1 g. A RMN:d (DMSO) 6.98 (1H, d) , 6.65 (1H, s) , 6.56 (ÍH, d) , 2.50 (6H, s) , 2.06 (3H, s) . iii) cis 2- (3, 5-Dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4- il) piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- bis (metilsulfonil) amidofenil) acetamida El producto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 9, etapa (ii) (0.318 g) y el producto de la etapa (ii) (0.172 g) mediante el método del ejemplo 8, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento 0.21 g. Este producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional . iv) cis 2- (3, 5-Dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4- il)piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (metilsulfonamidofenil) acetamida Una mezcla del producto de la etapa (iii) (0.21 g) y carbonato de potasio (0.5 g) se agitó en metanol (20 mL) y agua (10 mL) durante 24 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se filtró y se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0.058 g. EM: APCI(+ve) 489 (M+l, 100%) A RMN:d (DMSO) 9.66 (ÍH, s), 9.23 (ÍH, s) , 8.40 (ÍH, s), 7.60 (3H, s), 7.17 (ÍH, d) , 6.94 (ÍH, d) , 4.50 (2H, bs), 3.22 (2H, s), 2.93 (2H, s) , 2.43 (2H, m) , 2.22 (3H, s) , 1.49 (6H, d) .
Ejemplo 12 cis-2- (3,5-Dimetil-4- (tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l- il) -N- (2-trifluorometilfenil) acetamida i) Sal clorhidrato de cloruro de cis 2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d] pirimidin- -il) piperazin-l-il) acetilo Una mezcla del producto del ejemplo 9, etapa (ii) (1.15 g) y cloruro de oxalilo (1.2 mL) en diclorometano (100 ml) se trató con dos gotas de dimetilformamida. Después de 24 horas a temperatura ambiente se añadió una alícuota de cloruro de oxalilo (3.6 mL) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 48 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió tolueno al residuo y después se *¡adÉbtf¡.«» |fJ' f' evaporó bajo presión reducida para dar el producto del subtítulo como un aceite amarillo (0.95 g) . EM: (metanol añadido para dar el éster metílico) : APCI(+ve) 320 (M (éster metílico) +1, 100%) ii) cis-2- (3, 5-Dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il] -N- (2-trifluorometilfenil) acetamida Una mezcla del producto de la etapa (i) (0.2 g) , 2-trifluorometilanilma (0.11 g) y N,N-diisopropiletilamina en 1,4-dioxano (5 mL) se calentó a 80°C durante 18 horas. El análisis de espectro de masas LC mostró que estaba presente ácido cis- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il] acético. Se añadieron PyBroP (0.18 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.05 g) y la mezcla se agitó más a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos de alta presión (acetonitrilo/0.1% de acetato de amonio acuoso, elución de gradiente 25% a 75% en fase orgánica) para dar el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.08 g. EM: APCI(+ve) 450 (M+l, 100%) A RMN: d (CDC13) 9.42 (ÍH, bs), 8.49 (ÍH, s) , 8.34 (ÍH, d) , 7.65 (ÍH, d) , 7.60 (ÍH, t) , 7.37 (ÍH, d) , 7.27 (2H, z~t&*3LJl M0i,?mu?í???..^ m) , 5.06 (2H, bs), 3.24 (2H, s) , 2.92 (2H, d) , 2.59 (2H, dd) , 1.55 (6H, d) . PF: 154-155°C.
Ejemplo 13 cis-2- (3,5-Dimetil-4- (tieno [2 ,3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l- il) -N- (3-metilpiridin-2-il) acetamida El compuesto del título se preparó a partir el producto del ejemplo 12, etapa (i) (0.2 g) y 2-amino-3- metilpiridina (0.076 g) por medio del método del ejemplo 12, etapa (ii) como un sólido color crema. Rendimiento: 0.025 g. EM: APCI(+ve) 397 (M+l, 100%) A RMN: d (CDC13) 9.13 (ÍH, s), 8.47 (ÍH, s) , 8.31 (1H, d) , 7.60 (ÍH, d) , 7.40 (ÍH, m) , 7.27 (ÍH, d) , 7.13 (ÍH, m) , 5.09 (2H, bs) , 3.28 (2H, s) , 2.91 (2H, d) , 2.61 (2H, ) , 2.3 (3H, s) , 1.60 (6H, d) . PF: 157-159°C.
Ejemplo 14 cis-2-(3,5-Dimetil-4- (tieno [2,3-d]pirimidinHl-il)piperazi<rj-l- il) -N- (isoquinolin-1-il) cetamida El producto del título se preparó del producto del ejemplo 12, etapa (i) (0.2 g) e isoquinolin-1-ilamina (0.1 g) mediante el método del ejemplo 12, etapa (ii) como un sólido color crema. Rendimiento: 0.055 g. EM: APCI(+ve) 433 (M+l, 100%). A RMN: d (CDC13) 9.65 (ÍH, bs); 8.49 (1H, s) ; 8.37 (ÍH, bs); 8.05 (ÍH, bd) ; 7.72 (ÍH, t) ; 7.60 (2H, t) ; 7.39 (ÍH, d) ; 7.26 (ÍH, m) ; 5.12 (2H, bs); 3.39 (2H, s); 3.07 (2H, d) ; 2.67 (2H, dd) ; 1.63 (6H, d) . PF: 206-207°C.
Ejemplo 15 cis-2- (4- (4-Amino-5-cianopirimidin-2-il) -3,5- dimetilpiperazin-1-il) -N- (2-clorofenil) acetamida i) 2-Cloro-N- (2-clorofenil) acetamida 2-Cloroanilina (5 g) se disolvió en diclorometano (100 mL) y se añadieron cloruro de cloroacetilo (3.11 mL) y N,N-diisopropiletilamina (13.65 L) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante una hora a 0°C y 12 horas a temperatura ambiente, y después se enfrió rápidamente con agua. El producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dejar el producto del subtítulo como un sólido beige. Rendimiento 7.5 g. Esto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: ES (-ve) 203 (M-l, 100%). ».,.. l.¿----»,.í«i.fe..MÍ^A, i,l ]¡fc-;feÍ»-^,.itJ.a^t¿M^«fc> ii) cis-N- (2-Clorofenil) -2- (3, 5-dimetilpiperazin-l- il) acetamida El producto de la etapa (i) (5.9 g) se disolvió en etanol (50 mL) y se añadieron cis-2, 6-dimetilpiperazina (3 g) y carbonato ácido de sodio (6.63 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 horas y la solución enfriada se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en HCl 1M (22 mL) y se lavó con diclorometano. La solución acuosa se hizo básica después a pH 13 con una solución de hidróxido de sodio y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se recogió, se secó (MgS0) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido beige. Rendimiento 4 g. EM: ES(+ve) 282 (M+l, 100%). iii) cis-2- (4- (4-Amino-5-cianopirimidin-2-il) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il) -N- (2-clorofenil) acetamida Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0.5 g) , 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (0.275 g) y N,N-diisopropiletilamina (1.55 mL) en l-metil-2-pirrolidinona (5 mL) se calentó bajo nitrógeno a 120°C durante tres días. La -- Z M mezcla enfriada se separó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica recogida se secó (MgS04) y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 2% de acetato de etilo en isohexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.1 g. EM: APCI(+ve) 400 (M+l, 100%) A RMN: d (DMSO) 9.67 (ÍH, s), 8.32 (ÍH, dd) , 8.29 (ÍH, s), 7.53 (ÍH, dd) , 7.37 (ÍH, t) , 7.23 (2H, brs), 7.15 (ÍH, t), 4.76-4.72 (2H, m) , 3.23 (2H, s) , 2.86 (2H, d) , 2.38 (2H, dd) , 1.36 (6H, d) .
Ejemplo 16 cis-2- ( -Bencensulfonil-3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) -N- (2 cloro-fenil) acetamida Se añadió cloruro de bencensulfonilo (0.124 g) a una solución del producto del ejemplo 15, etapa (ii) (0.2 g) en piridina (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice por vaporización eluyendo con 1% de EtOH, 1% de Et3N, 98% de CH2C12, seguida por la trituración con acetato de etilo para dar el compuesto del título. Rendimiento: 0.03 g. EM: APCI(+ve) 422 (M+l, 100%) A RMN: d (CDC13) 9.49 (brs, 1H) , 8.48 (dd, ÍH) , 7.82 (dd, 2H) , 7.60-7.50 ( , 3H) , 7.37 (dd, ÍH) , 7.30 (m, 1H) , 7.05 (dt, ÍH) , 4.17 (quin, 2H) , 3.07 (s, 2H) , 2.65 (d, 2H) , 2.15 (dd, 2H) , 1.55 (s, 6H) . PF: 182-3°C.
Ejemplo 17 (±)-N-(2,6-Dimetil enil)-2-[ (3-metil-4-tiazol? (5,4- d) pirimidin-7-il)piperazin-l-il ] ac taaida i) (±) -N- (2, 6-Dimetilfenil) -2- (3-metilpiperazin-l-il) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-cloro-N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida (7 g) y (±)-2-metil-piperazina (3.55 g) mediante el método del ejemplo 15, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 7 g. EM: ES(+ve) 262 (M+l, 100%) 11 (±) -?- (2, 6-Dimetilfenil) -2- [ (3-metil-4-tiazolo (5, 4-d) pirimidin-7-il) piperazin-l-il] acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (0.381 g) y 7-cloro-tiazolo [5, 4, d]pirimidina (Chem. Pharm. Bull 1968, (16(4), 750-755) (0.25 g) mediante el método del ejemplo 15, etapa (iii) como un sólido beige. Rendimiento : 0.01 g . EM: ES(+ve) 397 (M+l, 100%) A RMN: d (CDC13) 8.84 (ÍH, s), 8.77 (1H, s) , 8.48 (ÍH, s), 7.18-7.06 (3H, m) , 3.14 (2H, s), 3.88-2.68 (7H, brm), 2.26 (6H, s) , 1.25 (3H, m) .
Ejemplo 18 cis-N- (2-Clorofenil) -2-[ (3,5-dimetil-4-quinazolin-4- il)piperazin-l-il] cetamida Una mezcla del producto del ejemplo 15, etapa (ii) (2.1 g) , 4-cloroquinazolina (1.23 g) (J. Chem. Soc., 1944, 619-623) y N,N-diisopropiletilamina (6.15 mL) en l-metil-2-pirrolidinona (14 ml) bajo nitrógeno se calentó a 120°C durante cuatro días. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó más con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión MÉfetm.».-!.—... -M- ^**^t&taa ia¿&Ufci«afcA*i reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/isohexano (4:6) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.08 g. EM: ES(+ve) 410 (M+l, 100%), ES (-ve) 408 (M-l, 100%) A RMN: d (DMSO) 9.81 (ÍH, s) , 8.82 (ÍH, brs), 8.30 (ÍH, dd) , 8.18 (ÍH, d) , 7.87 (2H, d) , 7.63-7.58 (ÍH, ) , 7.55 (ÍH, dd) , 7.38 (ÍH, t) , 7.17 (ÍH, t) , 4.38 (2H, brs), 3.26 (2H, s), 2.69 (4H, brs), 1.30-1.15 (6H, ) . ,.t->.aiMA»...aM.
Ejemplo 19 N-(2-Clorofenil)-2-[ (8- (tieno[2,3-d]pirimidin-4-il) -3,8- diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il ] acetamida i) 3- [ (2-Clorofenilcarbamoil)metil] -3, 8-diaza-biciclo [3.2. l]octan-8-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo Una mezcla de 3, 8-diaza-biciclo [3.2. l]octan-8-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.048 g) (J. Med. Chem., 1998, 41(5), 674-681), bicarbonato de sodio (0.058 g) , yoduro de potasio (0.003 g) y el producto del ejemplo 15, etapa (i) (0.051 g) en etanol (0.5 mL) se calentó a 70°C durante tres horas. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 2% de EtOH, 1% de Et3N, 97% de CH2C12. Rendimiento: 0.068 g. nfcj-fe?a-««--»-«fc-«.
EM: ES(+ve) 380 (M+l, 100%). ii) Sal ácido trifluoroacético de N- (2-clorofenil) -2- (3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (0.068 g) mediante el método del ejemplo 1, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento 0.061 g. EM: ES(+ve) 280 (M+l, 100%). iii) N- (2-Clorofenil)-2-[ (8- (tieno [2, 3-d]pirimidin- 4-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (ii) (0.061 g) mediante el método del ejemplo 15, etapa (iii), con calentamiento durante una hora solamente, como un sólido blanco. Rendimiento 0.04 g. EM: APCI(+ve) 414 (M+l, 100%) A RMN: d (CDC13) 9.65 (s, ÍH) , 8.53 (dd, 1H) , 8.49 (s, ÍH) , 7.41 (dd, ÍH) , 7.33-7.28 (m, 3H) , 7.07 (t, ÍH) , 5.02 (brs, ÍH) , 3.18 (s, 2H9, 2.95 (d, 2H) , 2.77 (d, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 2.12 (m, 2H) . P.F. : 164°C. y-y-tUf?ttl lIT- l.
Ejemplo 20 N- (2-M tilfenil) -2- [8- (9-metil-9H-purin-6-il) -3,8- diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il ] acetamida i) 3-Fenilmetil-3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-8- carboxilato de 1, 1-dimetiletilo Sal clorhidrato de 3-fenilmetil-3, 8- diazabiciclo [3.2.1] octano (1.15 g) se disolvió en diclorometano (16 mL) , y se añadieron agua (16 L) y carbonato ácido de sodio (1.61 g) . La mezcla se agitó rápidamente durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se añadió en porciones dicarbonato de di-ter-butilo (1.15 g) . La mezcla se agitó rápidamente durante dos horas adicionales. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 1.45 g. EM : ES ( +ve ) 303 (M+ l , 100% ) . ii) Sal clorhidrato de 3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct- 8-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo Una solución del producto de la etapa (i) (1.45 g) se disolvió en acetato de etilo (12 L) y se enfrió a -10°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió por goteo HCl 1M en éter dietílico (4.81 ml), causando que la sal se precipitara fuera de la solución. La mezcla se agitó durante una hora adicional y el producto cristalino se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío. Este sólido blanco se disolvió en metanol (18 ml) y se añadió 10% de paladio sobre carbón (0.1 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó después vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. Después de concluir la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y el líquido madre se concentró para dar el compuesto del subtítulo como un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 1.18 g. A RMN: d (CDC13) 4.34 (2H, brs), 3.16 (4H, brs), 2.27-2.09 (4H, m) , 1.47 (9H, s). iii) 3- [ (2-Metilfenilcarbamoil) metil] -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0.16 g) , 2-cloro-N- (2-metil) acetamida (Síntesis, 1982, (9), 795-796) (0.13g), carbonato ácido de sodio (0.16 g) y yoduro de potasio (8 mg) en etanol (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 70°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS0) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 2% de etanol/1% de trietilamina en diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido beige. Rendimiento 0.23 g. EM: ES(+ve) 360 (M+l, 100%). iv) Sal ácido trifluoroacético de N- (2-metilfenil) -2- [3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida Una mezcla del producto de la etapa (iii) (0.23 g) en diclorometano (30 mL) y ácido trifluoroacético (1.80 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se agitó durante 24 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para ...^¿^-¿-^^¿-,.,¿.^^.^^¿¡¿¿^¡^^^ dejar una goma café. Esto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: ES(+ve) 260 (M+l, 100%). v) N- (2-Metilfenil) -2- [8- (9-metil-9H-purin-6-il) - 3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida Una mezcla del producto de la etapa (iv) (0.12 g) , 6-cloro-9-metilpurina (0.06 g) (J. Org. Chem., 1983, 48(6), 850-855) y N,N-disopropiletilamina (1 mL) en 1,4-dioxano (5 L) se calentaron juntos a reflujo durante cinco horas. Los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de 5% de acetonitrilo en acetato de amonio al 1% acuoso a 75% durante 7 minutos. El producto del título se obtuvo, mediante secado por congelamiento, como un sólido blanco. Rendimiento: 0.027 g. EM: APCI(+ve) 392 (M+l, 100%) A RMN: d (MDSO) ; 9.16 (s, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 7.75 (d, ÍH), 7.10 (t, ÍH) , 7.08 (t, ÍH) , 3.74 (s, 3H) , 5.70 (bs, ÍH), 5.00 (bs, ÍH) , 3.74 (s, 3H) , 3.07 (s, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.50-1.80 (m, 6H) , 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 21 2-[8-(9-M til-9H-purin-6-il) -3,8-diazabiciclo[3.2. l]oct-3- il] -N- (quinolin-5-il) acetamida i) 3- [ (Quinolin-5-ilcarbamoil)metil] -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (ii) (0.24 g) y 2-cloro-N- (quinolin-5-il) acetamida (J. Indian Chem. Soc. 1940, 17, 619-621) (0.234 g) mediante el método del ejemplo 20, etapa (iii) como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0.38 g. EM: ES(+ve) 397 (M+l, 100%). ii ) Sal ácido trifluoroacético de 2- (3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -?- (quinolin-5-il) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (0.38 g) mediante el método del ejemplo 20, a tJ*JÉfe3S^*a^^^A-"^ etapa (iv) como una goma amarilla clara, Esta se usó directamente en la siguiente etapa. EM: ES(+ve) 297 (M+l, 100%). iii) 2- [8- (9-Metil-9H-purin-6-il) -3, 8-diazabiciclo- [3.2. l]oct-3-il] -N- (guiñolin-5-il) acetamida Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0.20 g) , 6-cloro-9-metilpurina (0.1 g) (J. Org. Chem., 1983, 48(6), 850-855) y N,N-disopropiletilamina (1 mL) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentaron juntos a reflujo durante cuatro horas. Se removieron los materiales volátiles bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de 5% de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 1% a 75% durante 7 minutos. El producto del título se obtuvo, mediante secado por congelamiento, como un sólido blanco. Rendimiento: 0.047 g. EM: APCI (+ve) 429 (M+100%), APCI (-ve) 427 (M-l, 100%) A RMN d: (DMSO); 9.9 (bs, ÍH) , 8.90 (m, ÍH) , 8.40 (d, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 7.80 (d, ÍH), 7.75 (t, ÍH) , 7.60 (m, ÍH) , 5.78 (bs, ÍH) , 5.00 (bs, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.30 (s, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.70-1.80 (m, 6H) .
Ejemplo 22 N- (Quinolin-5-il) -2- [8-tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il) -3,1 diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il]acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 21, etapa (ii) (0.1 g) y 7-clorotiazolo [5, 4-d]pirimidina (Chem. Pharm. Bull, 1968, 16(4), 750-755) (0.06 g) mediante el método del ejemplo 21, etapa (iii) como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0.1 g. EM: ES(+ve) 432 (M+l, 100%) A RMN d: (CDC13) 9.62 (ÍH, s) , 8.99-8.98 (ÍH, m) , 8.77 (ÍH, s), 8.50 (ÍH, s) , 8.26 (ÍH, d) , 8.16 (ÍH, d) , 7.99 (ÍH, d) , 7.75 (ÍH, t) , 7.52-7.49 (ÍH, m) , 6.04 (ÍH, brs), 5.29 (ÍH, brs), 3.27 (2H, s), 3.03 (2H, d) , 2.83 (2H, brs), 2.22 (2H, brs), 1.70 (ÍH, brs), 1.45 (ÍH, dd) . ^ ' -¿¡^¿¿¿¿^^^¡¡^^¡¡^¿¿Ú^Az^i Ejemplo 23 N-(2-Metilfenil) -2-[ (8-t?azolo[5,4-d]pirimidin-7-il) -3,8- diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il] acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) (0.1 g) y 7-clorotiazolo [5, 4-d]pirim?dina (Chem. Pharm. Bull, 1968, 16(4), 750-755) (0.06 g) mediante el método del ejemplo 21, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.06 g. EM: ES(+ve) 395 (M+l, 100%) A RMN d: (CDC13) 8.99 (ÍH, s) , 8.75 (ÍH, s) , 8.48 (ÍH, s), 8.08 (ÍH, d) , 7.27-7.21 (2H, m) , 7.08 (ÍH, t) , 6.00 (ÍH, brs), 5.29 (ÍH, brs), 3.15 (2H, s) , 2.95 (2H, d) , 2.74 (2H, brs), 2.38 (3H, s) , 2.27-2.07 (4H, ) . i ? f *r**- J""*-" Ejemplo 24 N- (2-Metil-5- (metilsulfonil) amidofenil) -2- [8-{9-metil-9!í- purin-6-il) -3,8-diazabiciclo[3.2.1] oct-3-il] cetamida 10 i ) 2-Cloro-N- (5-bis (metilsulfonil) amido-2- metilfenil) acetamida Una mezcla del producto de la etapa (ii) (0.62 g) y N,N-diisopropiletilamina (1.04 ml) en diclorometano (40 ml) a 15 10°C se trató con cloruro de cloroacetilo (0.19 ml) por goteo. Después de agitar durante cuatro horas, la mezcla se vertió en solución de bicarbonato de sodio saturada y la fase orgánica se recogió y se lavó más con salmuera, se recogió, se secó (CaCl2) y el solvente se evaporó bajo presión 20 reducida para dejar una goma amarilla. Esto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10% de éter dietílico en diclorometano para dar el producto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.71 g.
EM: APCI (-ve) 353 (M-l, 100%) . ii) 3- [ (5-Bis ( etilsulfonil) amido-2-metilfenil-carbamoil) metil] -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (0.266 g) y el producto del ejemplo 20, etapa (ii) (0.2 g) mediante el método del ejemplo 20, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.45 g. EM: ES(+ve) 531 (M+l, 100%) iii) Sal ácido trifluoroacético de 2- (3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -N- [5-bis (metilsulfonil) amido-2-metilfenil] acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (0.45 g) mediante el método del ejemplo 20, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.42 g. EM: ES(+ve) 431 (M+l, 100%). t l MJ.M.ijn^ll-Üliil-íl-ttMrí- iv) N- [5-Bis (metilsulfonil) amido-2-metilfenil1-2- [8- (9-metil-9#-purin-6-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3- il] acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (iii) (0.2 g) y 6-cloro-9-metilpurina (J. Org. Chem. 1983, 48(6), 850-855) (0.1 g) mediante el método del ejemplo 20, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento 0.1 g- EM: ES(+ve) 563 (M+l, 100%) v) N- (2-Metil-5- (metilsulfonil) amidofenil) -2- [8- (9- metil-9if-purin-6-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3- il] acetamida Una mezcla del producto de la etapa (iv) (0.1 g) y bicarbonato de sodio (0.05 g) en etanol húmedo (2 ml) se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió y se filtró. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice por vaporización eluyendo con 2.5% de EtOH, 1% de NH3 ac, 96.5% de CH2C12 seguida por la trituración con acetato de etilo para dar el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.066 g. EM : AP ( +ve ) 485 (M+ l , 100 % ) A RMN d: (CDCI3) 9.19 (s, ÍH) , 8.40 (s,lH), 8.14 (d, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 7.20 (d, ÍH) , 7.12 (dd, ÍH) , 7.08 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.17 (s, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.90 (d, 2H) , 2.75 (d, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.15 (brm, 4H) . P.F.: 216-217°C Ejemplo 25 N-[2-Metil-5- (metilsulfonil) amidofenil] -2- [ (8-tiazolo[5,4- d]pirimidin-7-il) -3,8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il] acetamida i) N- [5-Bis (metilsulfonil) amido-2-metilfenil] -2-[ (8-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-7-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il] acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 24, etapa (iii) (0.21 g) y 7-cloro-tiazolo [5, -d]pirimidina (Chem. Pharm. Bull, 1968, 16(4), 750-755) (0.069 g) mediante el método del ejemplo 20, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.113 g. EM: APCI(+ve) 566 (M+l, 100%) ii) N-[2-Metil-5-(metilsulfonil) amidofenil] -2- \ (8-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il] acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (0.113 g) mediante el método del ejemplo 24, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.085 g. EM: APCI(+ve) 488 (M+l, 100%) A RMN: d (CDC13) 9.18 (s, ÍH) , 8.76 (s, ÍH) , 8.48 (s, ÍH) , 8.17 (d, ÍH) , 7.31 (s, ÍH) , 7.20 (d, ÍH) , 7.13 (dd, ÍH), 3.21 (s, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 2.76 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.17 (br , 4H) . PF: 145-187°C Ejemplo 26 N- [2-Metil-5- (metilsulfonil) amidofenil ] -2- [ (4- (tieno [2,3- d3pirimidin-4-il) -3,8-diazabiciclo[3.2. l]oct-3-il] acetamida i) N- [ (5-Bis (metilsulfonil) amido-2-metilfenil] -2-[4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il] acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 24, etapa (iii) (0.216 g) y 4-clorotieno [2, 3-d] pirimidina (0.056 g) mediante el método del ejemplo 20, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.13 g. EM: ESI(+ve) 565 (M+l, 100%) ii) N- [2-Metil-5- (metilsulfonil) amidofenil] -2- [4-(tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (0.130 g) mediante el método del ejemplo 24, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.025 g. EM: APCI(+ve) 487 (M+l, 100%) A RMN: d (DMSO) 9.18 (ÍH, s) , 8.38 (ÍH, s), 7.71-7.62 (3H, m) , 7.17 (ÍH, d) , 6.93 (ÍH, dd) , 5.04 (2H, brs), 3.12 (2H, s), 2.93 (3H, s) , 2.90 (2H, d) , 2.58 (2H, d) , 2.23 (3H, s), 2.13 (2H, d) , 1.98-1.95 (2H, m) . _ -jf..
Ejemplo 27 Sal clorhidrato de cis-2- (3, 5-dimeti1-4- (tieno[2,3- d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (1- piperazinilmetil) fenil) acetamida i) 4- ( (4-Met?l-3-n?trofen?l)metil)piperazin-l-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo Una mezcla de cloruro de 4-metil-3-nitrobencilo (5.55 g) , piperazin-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (5.6 g) , N,N-diisopropiletilamina (5 ml) en N, N-dimetilformamida (25 ml) se calentó a 110°C durante tres horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se separó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 9.6 g. EM: APCI(+ve) 336 (M+l) ii) 4- ( (3-Amino-4-metilfenil)metil)piperazjn-l-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo El producto de la etapa (i) (9.6 g) , 10% de paladio sobre carbón (100 mg) en etanol (100 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se filtró a través de Celite, el líquido madre se recogió y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 9 g. EM: APCI(+ve) 322 (M+l) iii) cis-2- (3, 5-Dimet?l-4- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il-N- (2-metil-5- ( (4- (1, 1-dimetiletiloxi-carbonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acetamida El producto del ejemplo 9, etapa (ii) (0.21 g) , el producto de la etapa (ii) (0.15 g) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidinofosfonio (PyBrop) (0.24 g) , N,N-di?sopropiletilamina (0.36 ml) en N,N-dimetilformamida se agitaron juntos bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua y el precipitado resultante se filtró como un sólido blanquecino. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.21 g. EM: APCI(+ve) 594 (M+l) iv) Sal clorhidrato de cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -N- (2-meti1-5- (1-piperazinilmetil) fenil) acetamida El producto de la etapa (iii) (0.17 mg) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (2 ml) . Después de 48 horas los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar el compuesto del título como un sólido blanco.
Rendimiento: 0.16 g. EM: APCI(+ve) 494 (M+l) A RMN d: (DMSO) 8.50 (s, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.58 (d, ÍH) , 7.39 (d, ÍH) , 7.31 (d, ÍH) , 5.25 (m, ÍH) , 5.05 (bs, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 3.77 (bs, 2H) , 3.43 (s, 4H) , 3.18 (m, 6H) , 3.04 ( , 2H) , 2.71 (s, ÍH) , 2.30 (s, 3H) , 1.47 (d, 6H) .
Ejemplo 28 N- ( 2-Metilfenil) -2-[ (8- (tieno [2,3-d]pirimidin-4-il) -3,8* diazabicilo [3.2. l]oct-3-il]acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) (0.45 g) y 4-clorotieno [2, 3- d] pirimidina mediante el método del ejemplo 1, etapa (i) . Rendimiento: 0.22 g. EM: APCI(+ve) 394 (M+l) A RMN d: (DMSO) 9.17 (ÍH, brs), 8.39 (ÍH, s) , 7.73- 7.62 (3H,m), 7.25-7.15 (2H, m) , 7.07 (ÍH, m) , 5.05 (2H, brs), 3.12 (2H, s), 2.92 (2H, d) , 2.58 (2H, d) , 2.28 (3H, s) , 2.15 (2H, m) , 1.97 (2H, ) .
Ejemplo 29 N- [5- (Metansulfonilamido-2-metilfenil) -2- [8-(tieno[2,3- d]pirimidin- -il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il } cetamida i) 2- (8- (Tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-8-azabiciclo- [3.2.1] oct-3-il) etanoato de etilo 2- (8-Azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) etanoato de etilo (0.64 g) (Arch. Pharm., 1976, 309(6), 447. Arch. Pharm., 1975, 308(5), 365), 4-clorotieno [2, 3-d] pirimidina (0.55 g) , N,N-diisopropiletilamina (1.7 ml) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentaron a 105°C durante cuatro horas. El precipitado se filtró y el líquido madre se recogió, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar un aceite café. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/isohexano (3:7) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.35 g.
EM: APCI(+ve) 332 (M+l) ii) Acido 2- (8- (tieno [2, 3-d]pirim?din-4-il) -8-azabíciclo [3.2.1] oct-3-il) etanoico El producto de la etapa (i) (0.14 g) en etanol (0.3 ml) se trató con hidróxido de sodio ÍN (0.6 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 2N y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trató con etanol (5 ml) y las sales inorgánicas se filtraron. El líquido madre se recogió y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar un residuo gomoso. La purificación se hizo mediante trituración con éter dietílico. Rendimiento: 0.097 g EM: APCI(+ve) 304 (M+l). iii) N- [5-bis ( (Metansulfonil) amido-2-metilfenil) -2- [8- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) -8-azabiciclo [3.2. l]oct-3-il] acetamida El producto de la etapa (ii) (0.097 g) , el producto del ejemplo 11, etapa (ii) (0.089 g) , hexafluorofosfato de benzotr?azol-1-il-oxi-tripirrolidinofosfonio (PyBrop) (0.16 g) , 4-N,N-dimetilaminopiridina (0.04 g) , N,N-diisopropiletilamina (0.28 ml) en diclorometano (10 ml) se ^ ^SM^^?^j^^^^^^A^^^^^^^^^ agitaron a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante CLAR de fase inversa eluyendo con 1% de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo (90% a 50%) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.1 g. EM: APCI (+ve) 564 (M+l) IV N- [5- (Metansulfonilamido-2-metilfenil) -2- [8- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) -8-azabiciclo [3.2. l]oct-3-il] acetamida El producto de la etapa (iii) (0.1 g) , carbonato dé potasio (0.14 g) , agua (5 ml) y 1,4-d?oxano (5 ml) se calentaron a 110°C durante una hora. La mezcla se trató con ácido acético (2 ml) y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.011 g. EM: APCI(+ve) 486 (M+l) A RMN d: (DMSO) 9.33 (bs, ÍH) , 9.16 (bs, ÍH) , 8.38 (2xs, ÍH) , 7.6 (m, 3H) , 7.30 (m, ÍH) , 7.15 (t, ÍH) , 6.90 ( , ÍH) , 5.0 (bm, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.30-1.89 (bm, 4H) , 2.10 ($, 3H) , 1.5-0.9 (bm, 2H) .
Ejemplo 30 N- (2-Metil-5- (1-piperazinilmetil) enil) -2- [ (8- (tieno[2 ,3- d]pirimidin- -il) -3 , 8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-il ]acetaraic^ i) 2- (8- (1, 1-Dimetiletiloxicarbonil) -3, 8-diaza-biciclo [3.2. l]oct-3-il) acetato de metilo Una mezcla de 3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-8-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.35 g) , bicarbonato de sodio (84 mg) , yoduro de potasio (20 mg) y bromoacetato de metilo (355 mg) en etanol (5 ml) se calentó a 70°C durante seis horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 380 mg. A RMN d: (DMSO) 4.01 (bs, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 2.62-2.49 (m, 4H) , 1.82-1.64(m, 4H) , 1.40 (s, 9H) . ii) Sal ácido trifluoroacético de 2- (3; 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il) acetato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (380 mg) mediante el método del ejemplo 1, etapa (ii) . El producto se usó sin purificación adicional directamente en la siguiente etapa. iii) 2- (8- (Tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (3, 8-diaza-biciclo [3.2. l]oct-3-il) acetato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (400 mg) y 4-cloro-tieno [2, 3-d] pirimidina (288 mg) , N,N-diisopropiletilamina (232 ul) en 1,4-dioxano a 100°C durante 48 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 2% de etanol en diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido beige. Rendimiento: 170 mg. EM: APCI(+ve) 319 (M+l, 100%). .*?*fe»A «J.A iv) Acido 2- (8- (tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il) acético El producto de la etapa (iii) (170 mg) se disolvió en etanol (1 ml) y se trató con solución de hidróxido de sodio ÍN (0.8 ml) a temperatura ambiente. Después de tres horas la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH . Los solventes se evaporaron después bajo presión reducida y el residuo se trató con etanol y se filtró para remover las sales inorgánicas. El líquido madre se recogió y se evaporó bajo presión reducida para dejar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 160 mg. EM: APCI(+ve) 305 (M+l) v) N- (5- (4- (1, l-Dimetiletiloxicarbonil)piperazin-l-ilmetil) -2-metil) fenil) -2- [ (8- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida El producto de la etapa (iv) (83 mg) , el producto del ejemplo 27, etapa (ii) (92 mg) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidinofosfonio (PyBrop) (153 mg) y ?,?-diisopropiletilamina (95 ul) se agitaron en ?,?-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y la purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con iso-hexano/acetona (7:3) que contenía 1% de trietilamina para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg. A RMN d (DMSO) 9.15 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) , 7.67- 7.66 (m, 2H) , 7.17 (d, ÍH) , 7.00 (d, ÍH) , 5.04 (bs, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 3.29 (s, 4H) , 3.11 (s, 2H) , 2.90 (d, 2H) , 2.29 (t, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 2.14 (d, 2H) , 2.00-1.93 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) . vi) N- (2-Metil-5-(l-piperazinilmetil) fenil) -2- [ (8- (tieno [2, 3-d] pirimidin- -il) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3- il] acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (v) (35 mg) mediante el método del ejemplo 8, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg. EM: APCI(+ve) 492 (M+l) A RM? d (DMSO) 9.66 (bs, ÍH) , 8.53 (s, ÍH) , 7.75 (S, 2H) , 7.63 (bs, ÍH) , 7.42 (d, ÍH) , 7.33 (d, 1H) , 5.21 (bs, 2H) , 4.33 (bs, 2H) , 3.79-3.13 (bm, 10H) , 2.40-2.26 (bm, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.20-2.10 (bm, 4H) .
Ejemplo 31 Sal clorhidrato de cis-N-(5- (2-aminoetoxi) -2-metil-feftil) -2- (3, 5-dimeti1-4- (tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l- il) acetamida i) 2- (4-Metil-3-nitro-fenoxi) etilamino-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó de 4-metil-3-nirofenol (2 g) y 2-hidroxietilamino-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (2.5 g) mediante el método del ejemplo 50, etapa (i) como un sólido beige. Rendimiento: 3 g. A RM? d (CDC13) 7.50 (s, ÍH) , 7.22 (d, ÍH) , 7.05 (dd, ÍH) , 4.96 (bs, ÍH) , 4.07 (t, 2H) , 3.56 (q, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . . * í ' ' . ii) 2- (3-Amino-4-metil-fenoxi) etilamino-j- carboxilato de 1, 1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (1 g) mediante el método del ejemplo 50, etapa (ii) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0.9 g. EM: APCI(+ve) 267 (M+l). iii) ci s-N- (5- (2- (1, 1-Dimetiletiloxicarbonilamino- etoxo) ) -2-metil-fenil) -2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3- d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) acetamida El producto del ejemplo 9, etapa (ii) (0.54 g) , el producto de la etapa (ii) (0.35 g) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidinofosfonio (PyBrop) (0.59 g) , N,N-diisopropiletilamina (0.8 ml) en N, N-dimetilformamida (15 ml) se agitaron juntos bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla se vertió sobre agua (50 ml) y el precipitado resultante se filtró como un sólido amarillo claro. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico/acetato de etilo (9:1) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.51 g. EM: APCI(+ve) 555 (M+l) i ) Sal clorhidrato de cis-N- (5- (2-aminoet?xi) -2-metil-fenil) -2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (iii) (0.42 g) de acuerdo con el método del ejemplo 27, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.36 g. EM: APCI(+ve) 455 (M+l) A RMN d (DMSO) 9.57 (bs, ÍH) , 8.50 (s, ÍH) , 8.15 (bs, 2H) , 7.65 (d, ÍH) , 7.57 (d, ÍH) , 7.37 (s, 1H) , 7.15 (d, ÍH) , 6.75 (dd, ÍH) , 5.05 (bs, 2H) , 4.17 (t, 2H) , 3.77 (bs, 2H) , 3.27 (d, 2H) , 3.19 (d, 2H) , 3.00 (bs, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.48 (d, 6H) .
***^ — --------------------------- Ejemplo 32 Sal clorhidrato de cis-N- (5- (2- (N-metilamino) etoxi) -2-metil? fenil) -2- (3,5-dimetil-4- (tieno [2 ,3-d]pirimidin-4- il)piperazin-l-il) acetamida i) 2- (4-metil-3-nitro-fenoxi) etil (N-metilamino) -1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó de 4-met?l-3-nitrofenol (0.5 g) y 2-hidroxietil- (N-metilamino) -1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.69 g) mediante el método del ejemplo 50, etapa (i) como un sólido beige. Rendimiento: 0.67 g. A RMN d (CDC13) 7.5 (s, ÍH), 7.24 (d, ÍH) , 4.12 (bs, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . ii) 2- (3-Amino-4-metilfenoxi) etil (N-metilamino) -1-carboxilato de 1, 1, -dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (1 g) mediante el método del ejemplo 50, etapa (ii) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,95 g. EM: APCI (+ve) 281 (M+l) . iii) N- (5- (2- (1, 1-Dimetiletoxicarbonil (?-metil-a ino) etoxi) ) -2-metilfenil) -2- (3, 5-dimeti1-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 9, etapa (ii) (0.26 g) , el producto de la etapa (ii) (0.175 g) mediante el método del ejemplo 31, etapa (iii) . La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílico/acetato de etilo (9:1) como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g. EM: APCI(+ve) 569 (M+l) . &XA.-¿-yí -ÍAA.til - - - -^aj tí?ammii iv) Sal clorhidrato de cis-N- (5- (2- <N- metilamino) etoxi) -2-metil-fenil) -2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3- d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de 5 la etapa (iii) (0.189 g) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.77 g. EM: APCI(+ve) 469 (M+l) A RMN d (DMSO) 9.50 (bs, ÍH) , 9.00 (bs, ÍH) , 8.49 (s, ÍH) , 7.64 (d, ÍH), 7.57 (d, ÍH) , 7.39 (s, ÍH) , 7.17 (d, 10 ÍH), 6.76 (d, ÍH), 5.05 (bs, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.22-3.30 (m, 4H), 2.95 (bs, 2H), 2.62 (s, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.48 (d, 6H) .
Ejemplo 33 cis-N- (5- (2- (N-Metilamino) etoxi) -2-metil-fenil) -2- (4- bencensulfonil) -3,5-dimetil) piperazin-l-il) acetamida i) (4-Bencensulfonil-3, 5-dimetil) piperazin-1-carboxilato de cis-1, 1-dimetiletilo Una solución de 3, 5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de cis-1, 1-dimetilo (5 g) en piridina (60 ml) se trató con cloruro de bencensulfonilo (3 ml) . Depués de 48 horas el solvente se evaporó bajo presión reducida, y la purificación del residuo se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo que contenía 1% de trietilamina para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 5 g. EM: APCI(+ve) 255 (M-99) . ? l*x¿».lt .iá**S..IU?>¿.*Mi -Jí 4 ZS££z ** 'íiiá.i ii) Sal ácido trifluoroacético de cis-1- bencensulfoni1-3, 5-dimetilpiperazina El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (5 g) mediante el método del ejemplo 1, etapa (ii) . La purificación se hizo mediante recristalización a partir de etanol Rendimiento: 2 g. EM: APCI(+ve) 255 (M+l). iii) cis-2-Cloro-N- [5- (2- (1, 1-dimetiletoxi- carbonil) -?-metilamino) etoxi) -2-metil-fenil] acetamida Una solución del producto del ejemplo 32, etapa (ii) (0.65 g) , ?,?-diisopropiletilamina (1 ml) en diclorometano (30 ml) a 0°C bajo nitrógeno se trató con cloruro de cloroacetilo (202 ul) . Después de dos horas la mezcla se dividió con agua y el producto se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como una espuma beige. Rendimiento: 0.9 g. EM: APCI (-ve) 355 (M-l) iv) cis-N- (5- (2- ( (1, 1-Dimetiletoxicarbonil) -?- metilamino) etoxi) -2-metilfenil) -2- (4-bencensulfonil) -3, 5- dimetil) piperazin-l-il) acetamida El producto de la etapa (ii) (100 mg) , bicarbonato de sodio (99 mg) , yoduro de potasio (5 mg) en etanol (6 ml) se trató con el producto de la etapa (iii) a 70°C) durante doce horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con iso-hexano/acetona (7:3) que contenía 1% de trietilamina para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 126 mg. EM: APCI(+ve) 575 (M+l), APCI(-ve) 573 (M-l). v) Sal clorhidrato de cis-N- (5- (2- (?- metilamino) etoxi) -2-metil-fenil) -2- (4-bencensulfonil) -3, 5- dimetil) piperazin-l-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (iv) (120 mg) mediante el método del ejemplo 27, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 107 mg. EM: APCI(+ve) 475 (M+l), APCI (-ve) 473 (M-l) A RMN d (DMSO) 9.01 (bs, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 7.69 (t, ÍH) , 7.62 (t, 2H) , 7.30 (bs, ÍH) , 7.15 (d, 1H) , 6.74 (dd, ÍH) , 4.18 (t, 4H) , 4.01 (bs, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.31-3.25 (m, 2H) , 2.61-2.58 (m, 3H) , 2.50 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.44 (d, 6H) .
Ejemplo 34 Sal clorhidrato de cis-N-[5- (2-aminoetoxi) -2-metil-fenil) -2- ( -bencensulfonil-3 , 5-dimetil) piperazin-l-il] acetamida i) cis-2-Cloro-N- [5- (2- (1, l-dimetiletiloxi- carbonil) amino) etoxi-2-metilfenil] acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 31, etapa (ii) (650 mg) y cloruro de cloroacetilo (213 ul) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iii) como una espuma beige. Rendimiento: 900 mg EM: APCI(-ve) 341 (M-l) ii) cis-N- [5- (2- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) amino)-etoxi-2-metil-fenil) -2- (4-bencensulfonil-3, 5-dimetil) piperazin—1-il] acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (148 mg) y el producto del ejemplo 33, etapa (ii) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iv) como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 150 mg. EM: APCI(+ve) 561 (M+l), APCI (-ve) 559 (M-l) iii) Sal clorhidrato de cis-N- [5- (2- (aminoetoxi) -2- etil-fenil) -2- (4-bencensulfonil-3, 5-dimetil) piperazin-l-il] acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (ii) (150 mg) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 150 mg. EM: APCI(+ve) 461 (M+l), APCI (-ve) 459 (M-l) A RM? d (DMSO) 8.13 (bs, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 7.70-7.59 (m, 3H) , 7.32 (bs, ÍH) , 7.14 (d, ÍH) , 6.73 (dd, ÍH) , 4.16 (bs, 2H), 4.10 (t, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.19 (d, 2H) , 3.10-3.03 ( , 2H) , 2.50 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.43 (d, 6H) .
Ejemplo 35 N- (2-OXQ-2 , 3-dihidro-lH-indol-4-il) -2- (8-tieno [2 , 3- d] pirimidin-4-il-3 , 8 -diazabiciclo [3.2 . 1 ] oct-3-il ) acetamida i) 2-Cloro-N- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-4-il) - acetamida El compuesto del subtítulo se preparó de 4-amíno- oxindol (0.19 g) (J. Org. Chem., 1983 48 (15), 2468-72) y cloruro de cloroacetilo (0.1 ml) mediante el método del ejemplo 15, etapa (i). Rendimiento 0.25 g. EM: ES (-ve) 223 (M-l) ii) Ester 1, 1-dimetílico de ácido 3- [ (2-oxo-2, 3- dihidro-lff-indol-4-ilcarbamoil)metil] -3, 8-diazabiciclo- [3.2.1] octano-8-carboxilico El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (0.24 g) y 3, 8-diaza-biciclo [3.2.1] octano-8- carboxilato de 1,1-dimetilo (0.26 g) mediante el método d l ejemplo 19, etapa (i). Rendimiento: 0.8 g. A RMN d (DMSO) 10.45 (ÍH, s), 9.26 (ÍH, s) , 7.39 (ÍH, d) , 7.15 (ÍH, t), 6.62 (ÍH, d) , 4.06 (2H, brs), 3.45 (2H, s), 3.10 (2H, s), 2.72 (2H, d) , 2.38 (2H, d) , 1.95 (2H, d) , 1.79 (2H, m) , 1.41 (9H, s) . iii) Sal clorhidrato de 2- (3, 8-diazabiciclo [3.2.1] - oct-3-il) -N- (2-OXO-2, 3-dihidro-liJ-indol-4-il) acetamida El producto de la etapa (ii) (0.8 g) se disolvió en cloruro de hidrógeno a 2M en 1,4-dioxano (10 ml) , 1,4-dioxano (10 ml), metanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida hasta la sequedad. Rendimiento: 0.8 g. EM: ES(+ve) 301 (M+l) iv) N- (2-0x0-2, 3-dihidro-lff-indol-4-il) -2- (8-tieno- [2, 3-d] pirimidin- - 1-3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3- il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (iii) (0.8 g) mediante el método del ejemplo 1, etapa (i). Rendimiento: 0.1 g.
EM: ES(+ve) 435 (M+l) A RMN d (DMSO) 10.43 (ÍH, s) , 9.27 (ÍH, s) , 8.39 (ÍH, s), 7.66 (ÍH, d) , 7.62 (ÍH, d) , 7.40 (ÍH, d) , 7.15 (ÍH, t), 6.62 (ÍH, d) , 5.04 (2H, brs), 3.47 (2H, s) , 3.12 (2H, s) , 2.87 (2H, d) , 2.57 (2H, d) , 2.15 (2H, m) , 1.97 (2H, m) . P.F. 265°C descomp.
Ejemplo 36 N- (3-Fluoro-2-metil-fenil) -2-( (8-quinazolin-4-il) -3,8- diazabiciclo [3.2.1]oct-3-il)acetamida i) 2-Cloro-N- (3-fluoro-2-metil-fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó de 3-fluoro- 2-metilanilina (0.232 g) y cloruro de cloroacetilo (0.164 ml) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iii) como un sólido beige. Rendimiento: 0.3 g. EM: APCI(-ve) 200 (M-l). ii) N- (3-Fluoro-2-metil-fenil) -2- (1, 1-dimetiletil-oxicarbonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (179 mg) y 3, 8-diaza-biciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de 1,1-dimetilo (0.2 g) mediante el ejemplo 33, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 305 mg. EM: APCI(+ve) 378 (M+l) iii) Sal clorhidrato de N- (3-fluoro-2-metil-fenil) -2- (3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (303 mg) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 305 mg. EM: APCI(+ve) 278 (M+l), APCI (-ve) 276 (M-l). iv) N- (3-Fluoro-2-metil-fenil) -2- ( ( 8-quinazolin-4-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (iii) (223 mg) y 4-cloroquinazolina (133 mg) mediante el método del ejemplo 2, etapa (i) como un sólido blanco. Rendimiento: 120 mg. EM: APCI(+ve) 406 (M+l) A RMN d (DMSO) 9.34 (s, ÍH) , 8.57 (s, 1H) , 8.09 (d, 1H), 7.84-7.77 ( , 2H) , 7.60-7.53 (m, 2H) , 7.22 (q, 1H) , 6.99 (t, ÍH) , 4.87 (bs, 2H) , 3.24 (s, 2H) , 2.97 (dd, 2H) , 2.77 (dd, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.12-2.04 (m, 2H) , 1.91-1.85 (m, 2H) .
Ejemplo 37 N- (2-Metilfenil) -2- [8- (bencensulfonil) -3,8- diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il ]acetamida La sal trifluoroacetato del ejemplo 20, etapa (iv) se convirtió en la base libre mediante el uso de solución acuosa de NaOH 2N seguida por la extracción con acetato de etilo. Los extractos se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad, dejando un aceite que se cristalizó después del reposo. EM: ES(+ve) 260 (M+l, 100%) La base libre de amina (0.075 g) se agitó en acetona (15 ml) y se añadió una solución de K2C03 (0.08 g) en agua (0.5 ml), seguida por cloruro de bencensulfonilo (0,047 g) disuelto en acetona (5.0 ml) . La solución se agitó durante una hora, se enfrió rápidamente con agua y el sólido blanco se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 0.037 g. EM: APCI(+ve) 487 (M+l, 100%) A RMN d (CDC13) 1.55 (s, H20) , 1.70 (2H, m) , 1.85 (2H, m) , 2.26 (3H, s), 2.67 (2H, m) , 2.85 (2H, d de d) , 3.18 (2H, s), 7.05 (2H, m) , 7.2 (2H, m) , 7.52 (2H, m) , 7.6 (1H, m) , 7.9 (2H, d) . P.F.: 169-170°C.
Ejemplo 38 N- (3-Fluoro-2-metilfenil) -2- [8- (bencensul onil) -3,8- diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il]acetamida i) Sal clorhidrato de (3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct- 3-il) acetato de metilo Una mezcla del producto del ejemplo 30, etapa (i), HCl 2M en 1,4-dioxano (10 ml) y metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se evaporó hasta la sequedad. Rendimiento: 0.54 g. Se usó directamente en la siguiente etapa. ii) (8-Bencensulfoni1-3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3- il) acetato de metilo Una mezcla del producto de la etapa (i) (0.53 g) , carbonato de potasio (0.66 g) , cloruro de bencensulfonilo (0.32 ml) en acetona (10 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgSOí) y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0.5% de etanol en diclorometano. Rendimiento: 0.29 g. A RMN d (DMSO) 7.86 (2H, s), 7.69 (ÍH, m) , 7.59 (2H, m) , 4.13 (2H, brs), 3.59 (3H, s), 3.29(2H, s), 2.67 (2H, dd) , 2.57 (2H, d) , 1.59(2H, q) , 1.13 (2H, m) . ili) Acido (8-bencensulfoni1-3, 8-diazabiciclo- [3.2.1] oct-3-il) acético Una solución del producto de la etapa (ii) (0.29 g) en etanol (5 ml) se trató con 1 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN. Después de una hora a temperatura ambiente la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2N a pH 4 y se evaporó hasta la sequedad para dar un sólido blanco. Esto se secó a 40°C al vacío sobre pentóxido de fósforo durante dos horas y se usó directamente en la siguiente etapa. iv) N- (3-Fluoro-2-metilfenil) -2- [8- (bencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida Una mezcla del producto de la etapa (iii) (0.45 mmoles), 2-fluoro-2-metilanilina (60 DI), PyBroP (0.25 g) , N^N-dimetilaminopiridina (54 mg) y N,N-diisopropiletilamína (0.23 ml) en ?,?-dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización eluyendo con 1% de etanol en diclorometano seguido por la cromatografía adicional con 20% de acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg. EM: AP(+ve) 418 (M+l) A RM? d (DMSO) 9.20 (ÍH, s) , 7.88 (2H, d) , 7.70 (ÍH, m) , 7.60 (2H, m) , 7.49 (ÍH, d) , 7.20 (ÍH, q) , 6.97 (1H, t), 4.17 (2H, brs), 3.17 (2H, s), 2.81 (2H, dd) , 2.50 (2H, d) , 2.09 (3H, s), 1.78 (2H, ) , 1.20 (2H, m) . P.F.: 168-9°C.
Ejemplo 39 cis-N- (3-Fluoro-2-metil-fenil) -2- (4-bencensulfonil) -3,5* dimetil) piperazin-l-il) acetamida i) cis-N- (3-Fluoro-2-metil) ) fenil) -2-4-bencen- sulfonil) -3, 5-dimetil) piperazin-1-?l) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 33, etapa (ii) (152 mg) y el producto del ejemplo 36, etapa (i) (132 mg) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iv) como un sólido blanco. La purificación se hizo medíante cromatografía en gel de sílice eluyendo con isohexano/acetona (7:3). Rendimiento: 58 mg. EM: APCI(+ve) 420 (M+l) A RMN d (DMSO) 9.23 (s, ÍH) , 7.83 (d, 2H) , 7.69- 7.58 (m, 3H), 7.34 (d, ÍH) , 7.20 (q, ÍH) , 6.99 (t, ÍH) , 4.06- 3.99 (m, 2H) , 3.03 (s, 2H) , 2.64 (d, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 1.90 (dd, 2H) , 1.42 (d, 6H) .
Ejemplo 40 N- (2-Metilfenil) -2- [8- (3-cianobencensulfonil) -3,8- diazabiciclo[3.2. l]oct-3-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) y cloruro de 3-cianobencensulfonilo mediante el método del ejemplo 37 como un sólido blanco. Rendimiento: 0.101 g. EM: APCI(+ve) 425 (M+l, 100%) A RMN d (CDC13) 1.76 (2H, m) , 1.92 (2H, m) , 2.27 (3H, s), 2.64 (2H, d) , 2.85 (2H, m) , 3.20 (2H, s), 4.26 (2H, s), 7.06 (ÍH, m) , 7.20 (2H, m) , 7.68 (ÍH, m) , 7.87 (ÍH, m) , 8.02 (ÍH, d) , 8.13 (ÍH, m) , 8.18 (ÍH, s), 8.68 (ÍH, s) P.F.: 166-8°C. j.f,,.. AAM?^^^^^^MJ^ Utíl^s?fß^&il,?íM.aaí .^.gfcÜJ^hdfa^ Ejemplo 41 2- [8- (3-Metoxibencensulfonil) -3 , 8-d?azabic?clO[3.2.1]oct-3- il] -N- ( -metí1 enil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) | y cloruro de 3-metoxibencensulfonilo mediante el método deí ejemplo 37 como un sólido blanco. Rendimiento: 0.095 g. EM: APCI(+ve) 430 (M+l, 100%) A RMN d (CDCÍ3) 1.75(2H, ) , 1.82 (2H, m) , 2.26(3H, S), 2.65(2H, d) , 2.82(2H, d de d) , 3.18(2H, s) , 3.86(3H, s) , 4.25(2H, br s), 7.02-7.25 (4H, ) , 7.40-7.50 (3H, m) , 8.02(1H, d) , 8.75(1H, br s) P.F.: 163-5°C.
A**- * .*. * . ,-*d___ta_MMIfc»tJ *a-&-.j. t?ttat. jt tlt&MW).
Ejemplo 42 2- [8- (Benzo [1,2,5]oxadiazol- -sulfonil) -3,8- diazabiciclo[3.2. l]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) mediante el método del ejemplo 37 como un sólido blanco. Rendimiento: 0.088 g. EM: APCI(+ve) 442 (M+l, 100%) A RMN d (CDC13) 1.90-2.02 (4H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.65 (2H, m) , 2.90 (2H, m) , 3.16 (2H, s) , 4.55 (2H, s) , 7.06 (ÍH, m) , 7.19 (2H, m) , 7.54 (ÍH, m) , 8.08 (3H, d) , 8.75 (1H, br s) . P.F.: 167-8°C.
Ejemplo 43 2- [8- (Benzo [1,2,5] tiadiazol-4-sulfonil) -3,8- diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il ] -N- (2-metilfenil) ac tatni a El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) mediante el método del ejemplo 37 como un sólido blanco. Rendimiento 0.108 g. EM: APCI(+ve) 458 (M+l, 100%) A RMN d (CDC13) 1.75 (2H, m) , 1.93 (2H, m) , 2.27 (3H, s), 2.62 (2H, m) , 2.85 (2H, d de d) , 3.14 (2H, s) , 4.61 (2H, br s), 7.05 (ÍH, m) , 7.20 (2H, m) , 7.70 (ÍH, ) , 8.02 (ÍH, d) , 8.26 (2H, d de d) , 8.77 (ÍH, br s) . P.F.: 169-70°C. : toM-A*.-.. . j.MJaa?.1 ? ..,A.AA-a,.t,? .¿^tu¡M-Jfc.^Mfc. -.-t .. ^sátásk?á?m Ejemplo 44 2- [8- (5-Clorotieno-2-il) sulfonil) -3,8-diazabiciclo[3.2 ,l]qct- 3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (ív) y 2-cloro-5-clorosulfonil-tiofeno mediante el método del ejemplo 37 como un sólido blanco. Rendimiento: 0.108 g. EM: APCI(+ve) 440 (M+l, 100%) A RMN d (CDC13) 1.90 (4H, ) , 2.28 (3H, s) , 2.70 (2H, d) , 2.86 (2H, m) , 3.21 (2H, s) , 4.27 (2H, br s) , 6.94 (1H, d) , 7.05 (ÍH, m) , 7.20 (2H, m) , 7.42 (ÍH, d) , 8.04 (ÍH, d) , 8.73 (1H, br s) P.F.: 150-2°C.
Ejemplo 45 2- [8-(2-Clorobencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]?ct-3* il] -N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) y cloruro de 2-clorobencensulfonilo mediante el método del ejemplo 37 como un sólido blanco. Rendimiento: 0.085 g. EM: APCI(+ve) 434 (M+l, 100%) A RMN d (CDC13) 2.07 (4H, ) , 2.31 (3H, s) , 2.66 (2H, d) , 2.82 (2H, m) , 3.18 (2H, s) , 4.31 (2H, br s), 7.05 (ÍH, m) , 7.22 (2H, m) 7.40 (ÍH, m) , 7.53 (2H, ) , 8.05 (1H, d) , 8.12 (ÍH d de d) , 8.80 (ÍH, br s) . P.F.: 170-1°C.
Ejemplo 46 2- [8- (5-Cloro-2-metoxibencensulfonil) -3 , 8- diazabiciclo [3.2 . 1 ] oct-3-il ] -N- (2 -metil fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) y cloruro de 3-cloro-6- metoxibencensulfonilo mediante el método del ejemplo 37 como un sólido blanco. Rendimiento 0.105 g. EM: APCI(+ve) 464 (M+l, 100%) A RMN d (CDC13) 1.93 (4H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.62 (2H, m) , 2.85 (2H, m) , 3.17 (2H, s) , 3.95 (3H, s) , 4.35 (2H, br s), 6.95 (ÍH, d) , 7.05 (ÍH, m) , 7.20 (2H, m) , 7.46 (ÍH, d de d) , 7.91 (ÍH, d) , 8.05 (ÍH, d) , 8.80 (ÍH, br s) . P.F.: 180-1°C.
Ejemplo 47 2- [8- (4-Acetilaminometoxibencensulfonil) -3,8- diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il ] -N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) y cloruro de 4- acetilamidobencensulfonilo mediante el método del ejemplo 37 como un sólido blanco. Rendimiento: 0.108 g. EM: APCK+VE) 457 (m+l, 100%). A RMN d (CDC13) 1.60 (2H, m) , 1.82 (2H, m) , 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s) , 2.65 (2H, d) , 2.80 (2H, d de d) , 3.18 (2H, s), 4.20 (2H, br s) , 7.05 (ÍH, m) , 7.18 (2H, m) , 7.78 (4H, s), 8.00 (ÍH, d) , 8.77 (ÍH, br s), 9.64 (ÍH, s) . P.F.: 205-6°C.
Ejemplo 48 N- (2-Metilfenil) -2- [ (8- (3-metiltieno [2 ,3-d]pirimidin-4-il) 3,8-diazabiciclo[3.2. l]oct-3-il] acetamida La sal trifluoroacetato del ejemplo 20, etapa (iv) se convirtió en la base libre mediante el uso de solución acuosa de NaOH 2N seguida por la extracción con acetato de etilo. Los extractos se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad, dejando un aceite que se cristalizó después del reposo. EM: ES(+ve) 260 (M+l, 100%) Una mezcla de la base libre de amina (0.13 g) , N,N- disopropiletilamina (0.5 ml), 4-dimetilaminopirimidina (0.06 g) y 4-cloro-3-metiltieno [2, 3-d] pirimidina se calentó en N- metilpirrolidin-2-ona (5.0 ml) a 100°C durante 5 horas. El solvente se evaporó ba o alto vacío y el residuo y se hizo suspensión con agua, se filtró y se secó. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano que contenía etanol (1%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento (0.053 g) . EM: APCI(+ve) 408 (M+l, 100%) A RMN d (CDC13) 1.98 (4H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.62 (3H, s), 2.95 (4H, ) , 3.26 (2H, s), 4.46 (2H, br s) , 7.00 (ÍH, s), 7.10 (ÍH, m) , 7.20 (2H, m) , 8.10 (ÍH, d) , 8.53 (ÍH, s) , 8.96 (ÍH, br s) P.F.: 199-200°C.
Ejemplo 49 cis-2- (3,5-Dimetil-4- (tieno [2 ,3-d]pir?midin-4-?l)piperazxn-l- ll) -N- (1-met?l-lH-benzoimidazol-2-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 9, etapa (ii) (0.2 g) y 2-amino-l-metil-bencimidazol (0.14 g) mediante el método del ejemplo 38, etapa (iv) . La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice seguida por la recristalización de metanol. Rendimiento: 45 mg. EM: APCI (+ve) 436 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.47 (ÍH, s), 7.41 (ÍH, d) , 7.26 (3H, m) , 5.01 (2H, brs), 3.68 (3H, s) , 3.40 (2H, s) , 3.05 (2H, d) , 2.50 (2H, d) , 1.61 (6H, s) . P.F.: 200°C.
Ejemplo 50 Sal clorhidrato de cis-2- (3,5-dimeti1-4- (tieno[2,3- d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (4- piperidiniloxi) fenil) acetamida i) 4- (4-Metil-3-nitro) fenoxipiperidin-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo Una solución de 4-metil-3-nitrofenol (2 g) , 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 1, 1-d?metiletilo (2.6 g) , --Jt-ÉMÉHrnH- ^^t-y-yy-^Á?Í?l trifenilfosfina (4.11 g) en tetrahidrofurano (40 ml) bajo nitrógeno a 0°C se trató con azidodicarboxilato de dietilo (2.3 ml) durante un minuto. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano que contenía 1% de trietilamina para dar el producto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 3.46 g. A RMN d (CDC13) 7.52 (dd, ÍH) , 7.21 (dd, ÍH) , 7.08 (dd, ÍH) , 4.50 (m, ÍH) , 3.70 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.0-1.6 (m, 4H) , 1.5 (s, 9H) . ii) 4- (3-Amino-4-metil) fenoxipiperidin-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo Una solución del producto de la etapa (i) (2 g) , 10% de paladio sobre carbón (300 mg) se agitó bajo una atmósfera de 1 baria de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite y solvente se removió bajo presión reducida para dejar el producto del subtítulo como un sólido beige. Rendimiento: 1.88 g. Í* Íú, tk?..t* i?»,Lít,..^.^..,?tfJr?,,B<|ittty*,^^ - -^-.-Jb-^^t--J-fcAit^ A RMN d (CDCI3) 6.9 (d, ÍH) , 6.3 (m, 2H) , 4.4 (m, 1H) , 3.7 (m, 2H) , 3.6 (bs, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 1.9-1.6 (m, 4H), 1.50 (s, 9H) . iii) 2-Cloro-N-5- (1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -4-piperidiniloxi) -4-metil-5-nitro) acetamida Una solución del producto de la etapa (ii) (1.4 g) , N,N-diisopropiletilamina (2 ml) en diclorometano (30 ml) bajo nitrógeno a 0°C se trató con cloruro de cloroacetilo (0.4 ml) . Después de cuatro horas, la mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se redujo bajo presión reducida para dejar el compuesto del subtítulo como un aceite café. Rendimiento: 1.8 g. Esto se usó directamente en la siguiente etapa. iv) cis-2- (3, 5-Dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -N- (2-meti1-5- (1- (1, 1-dimetiletoxi-carbonil) -4-piperidiniloxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 2, etapa (ii) (0.4 g) y el producto de la etapa (iii) (0.56 g) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iv) como una goma amarilla claro. Rendimiento: 0.25 g.
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EM: APCI(+ve) 595 (M+l), APCI (-ve) 593 (M-l) v) Sal clorhidrato de cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -N- (2-meti1-5- (4- piperidiniloxi) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (iv) (0.24 g) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) como un sólido blanco. La purificación se hizo mediante CLAR de fase inversa eluyendo con acetato de amonio acuoso al 1%/acetonitrilo (95% a 60%) . Rendimiento: 80 mg. EM: APCI(+ve) 495 (M+l), APCI(-ve) 493 (M-l). A RMN d (DMSO) 8.97 (bs, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 7.7 (d, 1H) , 7.62 (d, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 7.18 (d, ÍH) , 6.84 (d, 1H) , 5.30 (bs, 2H) , 4.60 (bs, ÍH) , 3.30-3.00 (2xbs, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.15-1.80 (m, 4H) , 1.60 (d, 6H) .
Ejemplo 51 cis-2- (3 , 5-Dimetil-4-bencensulfonil ) piperazin-l-il ) -N- (2- metil-5- (4 -piperidiniloxi ) fenil) acetamida i) cis-2- (3, 5-Dimetil-4-bencensulfonil) piperazin-l- il) -N- (2-metil-5- (1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -4- piperidiniloxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 33, etapa (ii) (0.42 g) y el producto del ejemplo 50, etapa (iii) (0.55 g) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iv) . La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (95:5) para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora. Rendimiento: 0.23 g. EM: APCI(+ve) 601 (M+l), APCI (-ve) 599 (M-l). ii) cis-2- (3, 5-Dimetil-4-bencensulfonil)piperazin-1-il) -N- (2-metil-5- (4-piperidiniloxi) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (0.2 g) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) como un sólido blanco después de la purificación mediante CLAR de fase inversa eluyendo con acetato de amonio acuoso al 1%/acetonitrilo (95% a 60%) . Rendimiento: 50 mg. EM: APCI(+ve) 501 (M+l), APCI(-ve) 499 (M-l) A RMN d (DMSO) 8.8 (bs, ÍH) , 7.8 (d, 2H) , 7.7 ( , 3H) , 7.25 (s, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 4.60 ( , 1H) , 4.2-4.0 (bs, 2H) , 3.3-3.0 (2xm, 4H) , 2.2 (s, 3H) , 2.15-1.70 (m, 4H) , 1.5 (d, 6H) .
Ift»--fct..«fc_«,?a «..kan», .-»* ~ .»-safcaA..»»,A. M?^^É&M- Ejemplo 52 cis-2- (3, 5-Dimeti1-4- (quinazolin-4-il)piperazin-l-il) -N-(2- metil-5- (4-piperidiniloxi) fenil) acetamida i) 4- (4-Quinazolinil) -3, 5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de 1, 1-dimetilet?lo 4-Cloroquinazolina (6 g) , 3, 5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de cis-1, 1-diet?let?lo (7.8 g) , N,N-diisopropiletilamina (32 ml) en l-metil-2-pirrolidinona (70 ml) se calentaron a 120°C durante seis días bajo nitrógeno. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se recogió y se lavó más con salmuera (x2), se recogió, se secó (MgS?4) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar un sólido café claro. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/isohexano (3:7) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 1.1 g. EM: APCI(+ve) 343 (M+l). ii) Sal clorhidrato de cis-4- (4-quinazolinil) -2, 6- dimetiIpiperazina El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (1 g) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) como un sólido color crema. Rendimiento: 1.8 g. EM: APCI(+ve) 243 (M+l). iii) cis-2- (3, 5-Dimetil-4- (4-quinazolinil) - piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) 4- piperidiniloxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (0.56 g) y el producto del ejemplo 50, etapa (iii) (0.37 g) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iv) . La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (9:1) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.18 g. EM: APCI(+ve) 589 (M+l). iv) cis-2- (3, 5-Dimetil-4- (quinazolin-4-il) - piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (4-piperidiniloxi) fenil) - acetamida El compuesto del título se preparó del producto de 5 la etapa (iii) (0.18 g) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) . La purificación se hizo mediante CLAR de fase inversa eluyendo con 1% de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo (99% a 50%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.079 g. 10 EM: APCI(+ve) 489 (M+l) A RMN d (CDC13) 9.26 (bs, ÍH) , 9.08 (bs, ÍH) , 8.35 (d, ÍH) , 8.00 (d, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.90 (t, ÍH) , 7.60 (t, ÍH) , 7.10 (d, ÍH) , 6.61 (d, ÍH) , 4.57 (m, ÍH) , 3.25 (m+S, 4H), 3.05 ( , 2H) , 2.90 (d, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 15 2.10 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.0 (d, 6H) . i 1 11 1 ÍÉÜÜÜÉ ÍJ-tl -i;iJ.Íi4.-MÍÍH? ' Ti 1 - ' .~»~~.~.*«**»«¿«m> «aa...- -a----^&isa^.t,<*Mttte»Mfc- Ejemplo 53 cis-2- (3,5-Dimetil-4- (4-quinazolinil)piperazin-l-il) -N- (Z* metil-5- (piperazin-4-il-metil) fenil) acetamida i) 2-Cloro-N-5- ( (1- (1, l-dimetiletiloxicarbonil) - piperazin-4-il)metil) fenil-2-metil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 27, etapa (ii) (0.1 g) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iii) como una espuma beige. Rendimiento: 0.15 g. EM: APCI(+ve) 382 (M+l) ii) cis-2- (3, 5-Dimetil-4- (4-quinazolinil) piperazin- 1-il) -?- (2-meti1-5- (1- (1, l-dimetiletiloxicarbonil) piperazin- 4-il-metil) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 52, etapa (ii) (0.2 g) y el producto de la etapa (i) (0.21 g) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iv) . La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/isohexano (9:1) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.68 g. EM: APCI (+ve) 588 (M+l) iii) cis-2- (3, 5-Dimetil-4- (4-quinazolinil) -piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (piperazin-4-il-metil) fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (ii) (0.069 g) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) . La purificación se hizo mediante CLAR de fase inversa eluyendo con 1% de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo (99% a 50%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.072 g. EM: APCI(+ve) 488 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.58 (bs, ÍH) , 8.25 (bs, ÍH) , 7.63 (d, ÍH) , 7.20 (m, 2H) , 6.95 (t, ÍH) , 6.50 (d, ÍH) , 6.35 (d, ÍH) , 3.60 (bs, 2H) , 2.80 (s, ÍH) , 2.60 (s, ÍH) , 2.30 (bs, 3H) , 2.20 (d, ÍH) , 2.0 (m, ÍH) , 1.90 (bs, 2H) , 1.70 (s, 2H) , 1.30 (bd, 6H) .
Ejemplo 54 cis-2- (3,5-Dimetil-4- (4-quinazolinil)piperazin-l-il) -N-(2- metil-5- (2- (N-metilamino) etoxi) fenil) acetamida i) cis-2- (3, 5-Dimetil-4- ( 4-quinazo1inil) piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (2- (1, 1-dimetiletiloxicarbonil-N-metilaminoetoxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 52, etapa (ii) (0.64 g) y el producto del ejemplo 33, etapa (iii) (0.59 g) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iv) . Rendimiento: 0.45 g. EM: APCI(+ve) 563 (M+l), APCI (-ve) 561 (M-l). ii) cis-2- (3, 5-Dimetil-4- (4-quinazolinil) piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (2- (N-metilamino) etoxi) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) ( 0. 4 g) mediante el método del ejemplo 27, etapa ' ! ff ¡1 lAJkx* *.* ... ^« ji,.--A&t-^^^.¿^..^a «fea?^^ (iv) . La purificación se hizo mediante CLAR de fase inversa eluyendo con 1% de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo (99% a 50%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g. EM: APCI(+ve) 463 (M+l) A RMN d (CDC13) 9.30 (bs, ÍH) , 9.12 (bs, ÍH) , 8.39 (, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 7.95 (m, 2H) , 7.60 (t, ÍH) , 7.10 (d, ÍH) , 6.70 (d, ÍH) , 4.20 (m, 2H) , 4.0 (bs, 2H) , 4.0 (bs, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.60 (m+s, 5H) , 2.35 (s, 3H) , 1.0 (bs, 6H) .
Ejemplo 55 cis-2- [4- (3-Cianobencensul onil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] N- (2-metilfenil) acetamida i) cis-2- (3, 5-Dimetilpiperazin-l-il-N- (2-metil- fenil) acetamida Una mezcla de 2-cloro-N- (2-metilfenil) acetamida (1.83 g) , N,N-diisopropiletilamina (5.0 ml) , yoduro de sodio (0.020 g) y cís-2, 6-dimetilpiperazina 1.14 g) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 2.5 horas. El solvente se removió y el residuo se cristalizó de etanol como agujas blancas. Se disolvió en agua y la solución se hizo básica con NaOH acuoso 2N, se extrajo con diclorometano y los extractos se secaron (MgS04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad, dejando un aceite que se cristalizó después del reposo. Rendimiento: 1.1 g.
A RMN d (CDCI3) 1.08 (6H, d) , 1.40 (ÍH br s) 1.94 (2H, t) , 2.27 (3H, s) , 2.83 (2H, ) , 2.98 (2H, ) 3.14 (2H, s), 7.03 (ÍH, m) , 7.20 (2H, ) , 8.18 (ÍH, d) , 9.32 (ÍH, br s) P.F.: 105-6°C. ii) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida El producto de la etapa (i) (0.60 g) , 4-dimetilaminopiridina (0.14 g) en piridina (2.0 ml) se agitó mientras se añadía cloruro de 3-cianobencensulfonilo (0.46 g) . La mezcla se agitó durante 10 minutos después, de lo cual se solidificó. Después de una hora el sólido se trituró con agua y se filtró. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0.22 g. EM: APCI(+ve) 427 (M+l, 100%) A RMN d (CDCI3) 1.55 (6H, d) , 2.17 (2H, d de d) , 2.32 (3H, s), 2.73 (2H, d) , 3.10 (2H, s) , 4.13 (2H, m) , 7.10 (ÍH, ) , 7.20 (2H, m) , 7.67 (ÍH, m) , 7.85 (ÍH, m) , 7.95 (ÍH, m) , 8.05 (ÍH, m) , 8.12 (ÍH, ) , 8.67 (ÍH, br s) . P.F.: 152-3°C.
Ejemplo 56 cis-N- (2-Met?lfen?l) -2- [4- (3-n?trobencensulfon?l) -3,5- d?met lp?peraz?n-1-?l] -acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 55, etapa (1) y cloruro de 3-n?trobencensulfonilo mediante el método del ejemplo 55, etapa (11) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 3.06 g. EM: APCI(+ve) 447 (M+l, 100%). A RMN d (CDCI3) 1.59 (6H, d) , 2.20 (2H, d de d) , 2.30 (3H, s), 2.74 (2H, d) , 3.10 (2H, s), 4.16 (2H, m) , 7.05 (ÍH, m) , 7.20 (2H, m) , 7.75 (ÍH, t) , 7.96 (ÍH, d) , 8.16 (ÍH, d de d) , 8.43 (ÍH, d de d) , 8.67 (2H, br s) . P.F.: 163-4°C.
Ejemplo 57 cis-2- [4- (3-Aminobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] N- (2-metilfenil) acetamida A una solución agitada del producto del ejemplo 56 (3.0 g) en etanol (1,500 ml) se le añadió 5% de paladio sobre carbón (1.5 g) seguido por la adición mediante goteo de hidrazina hidratada (20 ml) . La mezcla se agitó durante una hora, se filtró a través de ?hyflo' y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo sólido se cristalizó de etanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 1.6 g. EM: APCI(+ve) 417 (M+l, 100%). A RMN d (CDC13) 1.54 (6H, d) , 2.18 (2H, d de d) , 2.30 (3H, s), 2.65 (2H, d) , 3.07 (2H, s) , 3.90 (2H, s) , 4.15 (2H, m) , 6.82 (ÍH, d de d) , 7.05-7.20 (6H, m) , 7.99 (ÍH, d) , 8.75 (ÍH, s) .
P.F.: 202-3°C.
Ejemplo 58 cis-2- (3,5-Dimetil-4- (3-cianobencensulfonil)piperazin-l-il) N- (quinolin-5-il) acetamida i) cis-2- (3, 5-Dimetil-piperazin-l-il) -N- (quinolin-5-il) acetamida Una mezcla de 2-cloro-?- (quinolin-5-il) acetamida (7.76 g) (J. Indian Chem Soc. 1940, 17, 619-621), cis-2, 6-dimetilpiperazina (4.42 g) , bicarbonato de sodio (8.9 g) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante cuatro horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre cloroformo y salmuera. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo más (x6) con cloroformo. l&Aá-i-y- i.- * •. ^y ±yi É ssk íilit 1 Los extractos combinados se secaron (MgS0) y el solvente Se removió bajo presión reducida: Rendimiento: 6.8 g. EM: APCI(+ve) 299 (M+l). ii) cis-2- (3, 5-Dimetil-4- (3-cianobencensulfonil) -piperazin-l-il) -N- (quinolin-5-il) acetamida El producto de la etapa (i) (150 mg) , 4-N,N-dimetilaminopiridina (31 mg) en piridina (0.5 ml) se trató en una porción con cloruro de 3-cianobencensulfonilo (leq) y después se calentó inmediatamente durante 30 minutos. La mezcla se dividió entre dielorometano y agua. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa eluyendo con 0.1% de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo (95% a 50%) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 8 mg. EM: APCI(+ve) 464 (M+l). A RMN d (CD3OD) 9.87 (d, ÍH), 8.4 (d, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 8.2 (m, 2H) , 8.0 ( 2H) , 7.78 (m, 2H) , 7.6 (m, ÍH) , 4.2 (m, 2H) , 3.24 (s, 2H) , 2.82 (d, 2H) , 2.1 (dd, 2H) , 1.57 (d, 6H) . ..¡^,.¿ -.,-^-.-iii^.Afe.fc...^^ Ejemplo 59 cis-2- (3, 5-Dim ti1-4- (4-cianobencensulfonil) piperazin-l-il) N- (quinol?n-5-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 58, etapa (i) (0.503 mmoles) y cloruro de 4-cianobencensulfonilo (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 4 mg. EM: APCI(+ve) 464 (M+l) A RMN d (CD3OD) 8.9 (d, ÍH) , 8.4 (d, ÍH) , 8.1 (d, 2H) , 7.93-7.96 (m, 2H) , 7.8 (m, 2H) , 7.6 (m, ÍH) , 4.2 (m, 2H) , 3.24 (s, 2H) , 2.81 (d, 2H) , 2.1 (dd, 2H) , 1.57 (d, 6H) . i k Ejemplo 60 cis-2- (4-(3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il) - N- (3-fluoro-2-metilfenil) acetamida i) ci s- (3, 5-Dimetilpiperazin-l-il) -N- (2-metil-3-fluorofenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto del ejemplo 36, etapa (i) (14.5 g) y cís-2, 6-dimetilpiperazina (9.0 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (i) como un sólido color crema. Rendimiento: 11.48 g. EM: APCI(+ve) 280 (M+l). ü) cis-2- (4- (3-C?anobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -N- (3-fluoro-2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (0.503 mmoles) y cloruro de 3-cianobencensulfonilo (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 44 mg. EM: APCI(+ve) 445 (M+l). A RMN d (CD3OD) 8.24 (d, lh) , 8.14 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 7.76 (t, ÍH) , 7.36 (d, lh) , 7.1 (q, ÍH) , 6.93 (t, ÍH) , 4.14-4.16 (m, 2H) , 3.10 (s, 2H) , 2.73 (d, 2H) , 2.16 (d, 3H) , 2.04 (dd, 2H) , 1.53 (d, 6H) .
Ejemplo 61 cis-2- (4- (4-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il) - N- (3-fluoro-2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 60, etapa (1) (0.503 mmoles) y cloruro de 4- cianobencensulfonilo (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 4 mg. EM: APCI(+ve) 445 (M+l). A RMN d (CD3OD) 8.24 (d, ÍH) , 3.14 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 7.76 (t, ÍH) , 7.36 (d, ÍH) , 7.1 (q, ÍH) , 6.93 (t, ÍH) , 4.14-4.16 ( , 2H) , 3.10 (s, 2H) , 2.73 (d, 2H) , 2.16 (d, 3H) , 2.04 (dd, 2H) , 1.53 (d, 6H) .
Ejemplo 62 cis-2- [4- (3-Acetilaminobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin- 1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida Una solución del producto del ejemplo 57 (0.2 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.3 ml) en diclorometano (10 ml) se agitó rápidamente mientras se añadía una solución de cloruro de acetilo (0.055 g) en diclorometano (2.0 ml) . Después de tres horas se añadió una cantidad adicional de cloruro de t¿ Ut1IHl.-y?I*t*- «í>- >---~ - '-y ^*Aj acetilo (0.022 g) , la mezcla se agitó tres horas más y después se evaporó hasta la sequedad. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.17 g. EM: APCI(+ve) 459 (M+l, 100%). A RMN d (CDCI3+DMSO) 1.53 (6H, d) , 2.17 (3H, s) , 2.26 (2H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.66 (2H, d) , 3.08 (2H, s), 4.14 (2H, m) , 7.07 (ÍH, m) , 7.20 (2H, m) , 7.42 (ÍH, m) , 7.48 (ÍH, m) , 7.82 (ÍH, d) , 7.95 (ÍH, d) , 8.16 (ÍH, s) , 8.77 (ÍH, s), 9.49 (ÍH, s) P.F.: 236-8°C.
Ejemplo 63 cis-2- [4- (3-Aminocarbonilbencensulfonil) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida Se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno a través de una solución del producto del ejemplo 55, etapa (il) (0.21 g) en metanol (50 ml) a 0°C durante cuatro horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad, el residuo se disolvió en metanol y se añadió etilendia ina (0.18 g) . Después de tres horas la LC/EM indicó principalmente amida. Después de 18 horas la mezcla se evaporó hasta la sequedad, el residuo se trituró con éter/etanol, se filtró y el sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano que contenía etanol (2.5-5%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.08 g. EM: APCI(+ve) 445 (M+l, 100%). A RMN d (CDCl3+DMSO) 1.54 (6H, d) , 2.13 (2H, m) , 2.29 (3H, s), 2.70 (2H, d) , 3.06 (2H, s) , 4.14 (2H, ) , 6.24 (ÍH, br s), 7.07 (ÍH, m) , 7.21 (2H, m) , 7.60 (2H, t) , 7.68 (ÍH, br s), 7.93 (2H, d) , 8.15 (ÍH, d) , 8.41 (ÍH, s) , 8.74 (ÍH, s) . P.F.: 124-5°C.
' » •- .J ««* *«¿*fc»¿?U'Í"i' Ejemplo 64 cis-2- [4- (3-Metansulfonilaminobencensulfonil) -3,5- dimetilpiperazin-l-il]-N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 57 y cloruro de metansulfonilo mediante el método del ejemplo 62. El sólido obtenido al final de la reacción se suspendió en etanol (50 ml) a lo cual se le añadió una solución de K2C03 (0.2 g) en agua (10 ml) y se agitó durante 18 horas para poder hidrolizar cualquier bisulfonamida. Se removió el etanol, se añadió agua (50 ml) y el pH se ajustó a 5.0. El sólido se filtró, se lavó con agua y éter y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.13 g. EM: APCI(+ve) 495 (M+l, 100%). A RMN d (CDC13) 1.54 (6H, d) , 2.20 (2H, m) , 2.30 (3H, s), 2.68 (2H, d) , 2.68 (2H, d) , 3.06 (3H, s) , 3.09 (2H, S), 4.13 (2H, m) , 7.07 (ÍH, m) , 7.20 (2H, m) , 7.25 (ÍH, s) , 7.40 (ÍH, d de d) , 7.48 (ÍH, t) , 7.60 (ÍH, d) , 7.68 (1H, ) , 7.95 (ÍH, d) , 8.73 (ÍH, s) . P.F.: 102-3°C.
Ejemplo 65 cis-2- [4- (2-Metansulfonilbencensulfonil) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- (3-metoxi-2-metilfenil) acetamida i) cis- [3, 5-Dimetilpiperazin-l-il] -N- (3-metoxi-2- metilfenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó de 2-cloro-?- (3-metox?-2-metilfenil) acetamida (10.72 g) y cis-2, 6- dimetilpiperazina (6.29 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (i) como un sólido color pardo. Rendimiento 13.13 g.
A RMN d (CDCI3) 9.32 (bs, ÍH) , 7.79 (d, ÍH) , 7.18 (t, ÍH) , 6.68 (d, ÍH) , 3.83 (s, 3H) , 3.14 (s, 2H) , 2.93-3.04 (m, 2H) , 2.81-2.85 ( , 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.92 (t, 2H) , 1.10 (d, 6H) . ii) cis-2- [4- (2-Metansulfonilbencensulfonil) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- (3-metoxi-2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (0.503 mmoles) y cloruro de 2-metansulfonilbencensulfonilo (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco.
Rendimiento: 6 mg. EM: APCI (+ve) 510 (M+l) . A RMN d (CD3OD) 8.4 (m, ÍH) , 8.3 (m, ÍH) , 7.91-7.89 (m, 2H) , 7.16-7.18 (m, 2H) , 6.8 (t, ÍH) , 4.2 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.43 (s, 3H) , 3.14 (s, 2H) , 2.74 (d, 2H) , 2.33 (dd, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.61 (d, 6H) . ¿^.,^^^.^^ ^ iHa? +ná-t &ij?iu?^*.
Ejemplo 66 cis-2- [4- (2-Metansulfonilbencensulfonxl) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- (3-fluoro-2-metilfenil) cetamda El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 60, etapa (i) (0.503 mmoles) y cloruro de 2-metansulfonilbencensulfonilo (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 17 mg. EM: APCI (+ve) 498 (M+l) . A RMN d (CD3OD) 8.4 (m, ÍH) , 8.3 (m, ÍH) , 7.89-7.91 (m, 2H) , 7.4 (d, ÍH) , 7.1 (q, ÍH) , 6.9 (t, ÍH) , 4.2 ( , 2H) , 3.44 (s, 3H), 3.16 (s, 2H) , 2.74 (d, 2H) , 2.3 (dd, ÍH) , 2.20 (d, 2H) , 1.62 (d, 6H) .
Ejemplo 67 cis-2- [4- (l-Metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 58, etapa (i) (0.503 mmoles) y cloruro de 1- metilimidazol-4-sulfonilo (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 16 mg. EM: APCI (+ve) 443 (M+l) . A RMN d (CD3OD) 8.90 (d, ÍH) , 4.45 (d, ÍH) , 7.97 (t, ÍH), 7.82 (s, ÍH), 7.80 (d, ÍH) , 7.68 (s, 1H) , 7.58-7.63 (m, ÍH) , 4.17-2.21 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.26 (s, 2H) , 2.80 (d, 2H) , 2.25 (dd, 2H) , 1.58 (d, 6H) .
Ejemplo 68 cis-2- [4- (l-Metilim?dazol-4-sulfonil-4-il) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- (3-metoxi-2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 65, etapa (i) (0.503 mmoles) y cloruro de 1- metilimidazol-4-sulfon?lo (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (n) como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg. EM: APCI (+ve) 436 (M+l) . A RMN d (CD3OD) 7.77 (s, ÍH) , 7.67 (s, 1H) , 7.16- 7.18 (m, 2H) , 6.82-6.85 (m, ÍH) , 4.14-4.18 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (s, 2H) , 2.72 (d, 2H) , 2.20 (dd, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 1.53 (d, 6H) .
Ejemplo 69 cis-2- [4- (l-Metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- (3- luoro-2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 60, etapa (i) (0.503 mmoles) y cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 21 mg. EM: APCI(+ve) 424 (M+l) A RMN d (CD3OD) 7.77 (s, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.43 (d, ÍH) , 7.20 (q, ÍH) , 6.95 (t, ÍH) , 4.12-4.20 ( , 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 2.72 (d, 2H) , 2.17-2.23 ( , 5H) , 1.54 (d, 6H) .
Ejemplo 70 cis-2- [4- (3-Metansulfonilbencensulfonil) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- (2-trifluorometilfenil) acetamida i) 2-Cloro-N- (2-tr?fluorometilfenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó de 2-trifluoro etilanilina (10.5 g) y cloruro de cloroacetilo (6.8 ml) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 13.7 g. EM: APCI (-ve) 236 (M-l) . ii) cis-3, 5-Dimet?lpiperazin-l-il] -N- (2-trifluorometilfenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (7.6 g) y cis-2, 6-dimetilpiperazina (3.53 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (i) como un sólido blanco. Rendimiento: 8.57 g.
EM: APCI(+ve) 316 (M+l). iii) cis-2- [4- (3-Metansulfonilbencensulfonil) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- (2-trifluorometilfenil) acetamida El producto de la etapa (iii) (0.25 g) y cloruro de 3-metansulfonilbencensulfonilo (0.606 g) , carbonato de potasio (0.275 g) en 2, 6-lutidina (0.5 ml) se calentaron en un horno de microondas de 100 Watts a 120°C durante 10 minutos. La mezcla se dividió después entre diclorometano y agua. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación fue mediante CLAR de fase inversa eluyendo con 1% de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo (95% a 60%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.1 g. EM: APCI(+ve) 534 (M+l). A RMN d (CDC13) 9.16 (bs, ÍH) , 8.41 (s, ÍH) , 8.30 (d, ÍH) , 8.20 (d, ÍH) , 7.58 (t, ÍH) , 7.26 (d, ÍH) , 4.15 (m, 2H) .
" IriüÉrf-' 1 M^«M* *a.*fcir..*«a a'»"*4i|rt Ejemplo 71 cis-2- [4- (2-Aminoetilaminocarbonilbencensulfonil) -3,5- dimetilpiperazin-l-il]-N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 55 mediante el método del ejemplo 63 seguido por la adición de etilendiamina, la mezcla se calentó a reflujo durante cinco horas, se evaporó hasta la sequedad y el residuo se cristalizó de etanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.15 g. EM: APCI(+ve) 488 (M+l, 100%). A RMN d (CDC13) 1.56 (8H, m) , 2.17 (2H, m) , 2.29 (3H, s), 2.68 (2H, d) , 2.98 (2H, t) , 3.06 (2H, s) , 3.51 (2H, m) , 4.14 (2H, m) , 6.97 (ÍH, br t) , 7.07 (ÍH, m) , 7.20 (2H, m) , 7.60 (ÍH, t), 7.9 (3H, m) , 8.25 (ÍH, m) , 8.71 (ÍH, br s) . P.F.: 90-2°C.
Ejemplo 72 cis-2- [4- (1 , 1 ,2 ,2-Tetrahidroisoquinilin-7-sulfonil-7-il) -3,,..?- dimetilpiperazin-1-il] -N- (2 , 6-dimetilfenil) acetamida cis-3, 5-Dimetilpiperazin-l-il] -N- (2, 6-dimetii-fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó de 2-cloro-N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida (6.54 g) y cís-2, 6-dimetilpiperazina (3.78 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (i) como un sólido blanco. Rendimiento: 7.85 g. EM: APCI(+ve): 276 (M+l). ii) cis-2- [4- (N-Trifluoroacetil (1, 1, 2, 2-tetrahidro-isoquinilin) -7-sulfonil-7-il) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (0.165 g) y cloruro de N- _jfea^--^-fc.feJ trifluoroacetil (1,1,2, 2-tetrahidroisoquinolin) -7-sulfonilo (0.39 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) co o un sólido blanco. Rendimiento: 96 mg. EM: APCI(+ve) 567 (M+l) iii) cis-2- [4- (1, 1, 2, 2, -Tetrahidroisoquinilin-7-sulfonil-7-ii) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida El producto de la etapa (ii) (90 mg) , carbonato de potasio (200 mg) en agua (10 ml) y metanol (15 ml) se calentaron a reflujo durante dos horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 55 mg. EM: APCI(+ve) 471 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.29 (s, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 7.17 (d, ÍH) , 7.11 (m, 3H) , 4.14 (m, 2H) , 4.06 (s, 2H), 3.48 (q, ÍH) , 3.17 (t, ÍH) , 3.12 (s, 2H) , 2.87 (t, 2H) , 2.72 (d, 2H) , 2.25 (d, ÍH) , 2.22 (s, 6H) , 2.05 (s, ÍH) , 1.69 (bs, ÍH) , 1.51 (d, 6H) , 1.19-1.28 (m, 4H) . '^^al-lüt" -~? *Á,.M* etk¿i? *z~- - »-..^^.^^lu ^gg ^g^^ Ejemplo 73 cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-jl] N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 72, etapa (i) (0.165 g) y cloruro de 3- cianobencensulfonilo (0.15 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg. EM: APCI(+ve) 441 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.22 (s, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 7.86 (d, ÍH) , 7.67 (t, ÍH) , 7.12 ( , 3H) , 4.15 (m, 2H) , 3.14 (s, 2H) , 2.78 (d, 2H) , 2.22 (s, 8H) , 1.54 (d, 6H) .
Ejemplo 74 cis-2-[4-(4-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] f- N- (2-metilfenil) acetamida Se añadió cloruro de 4-cianobencensulfonilo (0.36 g) a una mezcla agitada del producto del ejemplo 55, etapa (i) (0.5 g) y carbonato de potasio (0.62 g) en l-metil-2- pirrolidinona (3 ml) . Después de 20 minutos la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0) y se evaporó bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante cromatografía por vaporización eluyendo con 1% de etanol en diclorometano seguida por la trituración con metanol para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 55 mg. EM: ES (+ve) 427 (M+l) . A RMN d (CDC13) 8.67 (ÍH, brs), 7.99-7.93 (3H, m) , 7.83 (2H, d) , 7.21 (2H, m) , 7.08 (ÍH, m) , 4.14 (2H, m) , 3.10 (2H, s), 2.73 (2H, d) , 2.30 (3H, s), 2.18 (2H, dd) , 1.57 (3H, s) , 1.54 (3H, s) .
Ejemplo 75 Sal clorhidrato de cis-2- [4- (2-cianobencensulfonil) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- (2 , 6-dimetil enil) acetamida La base libre del compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 72, etapa (i) (0.165 g) y cloruro de 2-cianobencensulfonilo (0.15 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) . El compuesto del título se preparó al añadir cloruro de hidrógeno 1M en éter dietílico a una solución de la base libre para producir el precipitado blanco. Este se filtró y se lavó más con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg. EM : APCI ( +ve ) 441 (M+ l ) A RMN d (CDCI3) 8.19 (bs, ÍH) , 7.91 (bs, 1H) , 7.78 (bs, 2H) , 7.10 (m, 3H) , 4.40 (bs, 2H) , 4.20 (bs, 2H) , 3.50 (m, 3H) , 2.20 (s, 6H) , 2.00-1.40 (m, 6H) .
Ejemplo 76 cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] - N- (2-clorofenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 15, etapa (ii) (0.2 g) y cloruro de cianobencensulfonilo (0.28 g) mediante el método del ej mplo 74 como un sólido blanco. Rendimiento: 8 mg. EM: APCI(+ve) 447 (M+l) A RMN d (CDCI3) 9.45 (ÍH, brs), 8.49 (ÍH, dd) , 8.13 (ÍH, s), 8.05 (ÍH, d) , 7.87 (ÍH, d) , 7.68 (ÍH, t) , 7.38 (1H, d) , 7.29 (ÍH, m) , 7.06 (ÍH, t) , 4.14 (2H, ) , 3.11 (2H, s) , 2.72 (2H, d) , 2.18 (ÍH, dd) , 1.60 (3H, s) , 1.58 (3H, s) .
Ejemplo 77 2- [8- (Isoquinolin-1-il) -3 , 8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-il 1-N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) (0.32 g) y cloroisoquinolina (0.14 g) mediante el método del ejemplo 52, etapa (i) como un sólido beige. Rendimiento: 40 mg. EM: ESI(+ve) 387 (M+l) A RMN d (DMSO) 9.21 (bs, ÍH) , 8.20 (d, ÍH) , 8.00 (d, ÍH), 7.93 (d, 2H) , 7.70 (t, ÍH) , 7.60 (t, ÍH) , 7.35 (d, ÍH), 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, ÍH) , 4.40 (bs, 2H) , 2.98 (d, 2H) , 2.85 (d, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.00 (d, 2H) , 1.90 (m, 2H) .
Ejemplo 78 cis-2- [4- (4-Acetamidobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazifi-l' il] -N- (2-metil enil) acetamida Se añadió 2,6-lutidina (0.3 ml) a una mezcla de cloruro de 4-acetamidobencensulfonilo (0.25 g) , carbonato de potasio (0.18 g) y el producto del ejemplo 55, etapa (i) (0.14 g) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante cinco minutos en un horno de microondas de 100 Watts, se le dejó enfriar y se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO,)) y se evaporó bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante CLAR de fase inversa (acetonitrilo/1% de acetato de amonio acuoso). Rendimiento: 15 mg. EM: AP (+ve) 459 (M+l) .
A RMN d (DMSO) 10.35 (ÍH, s) , 7.76 (4H, q) , 7.55 (1H, d) , 7.22-7.14 (2H, m) , 7.07 (ÍH, m) , 4.00 (2H, m) , 3.02 (2H, s), 2.64 (2H, d) , 2.20 (3H, s), 2.09 (3H, s) , 1.92 (2H, dd) , 1.42 (3H, s) , 1.40 (3H, s) .
Ejemplo 79 cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] - N- (2-tr?fluorometilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 70, etapa (i) (0.189 g) y cloruro de 3- cianobencensulfonilo (0.15 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 17 mg. EM: APCI(+ve) 481 (M+l) A RMN d (DMSO) 8.98 (bs, ÍH) , 8.11 (m, 2H) , 7.93 (m, 2H) , 7.05 (m, 4H) , 4.10 ( , 2H) , 3.30 (s, 2H) , 2.90 (d, 2H) , 2.40 (bd, 2H) , 1.50 (d, 6H) .
Ejemplo 80 cis-2- [ -(3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-Í13' N- (2-metil-5-metansuflonamidofenil)acetamida i) cis-1- (3-Cianobencensulfonil) -2, 6-dimetil-4-fenilmetilpiperazina Una solución de cis-4-bencil-2, 6-dimetilpiperazina (1 g) , 4-N,N-dimetilaminopiridina (0.54 g) , cloruro de 3-cianobencensulfonilo (2.13 g) en piridina (3 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de una hora la mezcla se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó más con salmuera, se recogió, se secó, (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar el compuesto del subtítulo como una goma naranja. Rendimiento: 1 g. EM: APCI(+ve) 370 (M+l). ii) cis-1- (3-Cianobencensulfonil) -2, 6-dimetil-piperazina Una solución del producto de la etapa (i) (1 g) en 1, 2-dicloroetano (10 ml) se trató con cloroformiato de 1-cloroetilo (0.44 ml) . La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. Los solventes se evaporaron después bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (50 ml) . La mezcla se calentó después a 50°C durante una hora. Los solventes se evaporaron posteriormente bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante trituración con acetato de etilo y la filtración para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco Rendimiento: 0.85 g. EM: APCI (+ve) 279 (M+l) . iii) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metil-5-bis (metansulfonil) amidofenil) -acetamida Una solución del producto de la etapa (ii) (0.5 g) y el producto del ejemplo 24, etapa (i) (0.8 g) , N,N,diisopiletilamina (0.6 ml), yoduro de potasio (2 mg) en l-metil-2-pirrolidinona (10 ml) se calentó a 90°C durante tres horas. La mezcla se dividió después en diclorometano y agua. La fase orgánica se recogió, se lavó más con salmuera, 1. „ -. » I í * 11 i "¿I t-ÜiÜi-l.r I'- se secó (MgSOí) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como una espuma café. Rendimiento: 1.04 g. EM: APCI(+ve) 597 (M+l). ív) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- (2-metil-5-metansulfonamidofenil) acetamida El producto de la etapa (íii) (1 g) , carbonato de potasio (1 g) , agua (10 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas y sespués se calentaron a 90°C. La mezcla se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó ba o presión reducida. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con isohexano/acetato de etilo (1:9) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.5 g. EM APCI(+ve) 520 (M+l), APCI (-ve) 518 (M-l) A RMN d (CDC13) 8.9 (bs, ÍH) , 8.13 (2xs, 2H) , 8.05 (d, ÍH) , 7.90 (d, ÍH), 7.70 (t, ÍH) , 7.40 (bs, ÍH) , 7.10 (m, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 3.10 (s, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.70 (d, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 1.60 (d, 6H) .
Ejemplo 81 2- [8- ( -Bencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il j-N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) (0.34 mmoles) y cloruro de 4- cianobencensulfonilo (0.34 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 10 mg. EM: ESI(+ve) 425 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.68 (bs, ÍH) , 8.05 (m, 3H) , 7.83 (d, 2H) , 7.23-7.17 (m, 2H) , 7.07 (m, ÍH) , 4.26 (m, 2H) , 3.19 (s, 2H) , 2.86 (dd, 2H) , 2.65 (d, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.94 ( , 2H) , 1.74 (m, 2H) .
Ejemplo 82 2- [8- (2-Bencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-il ] -N- (2-meti1fenil) acetamida El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 20, etapa (iv) (0.34 mmoles) y cloruro de 2-cianobencensulfonilo (0.34 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 8 mg. EM: APCI(+ve) 425 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.77 (bs, ÍH) , 8.15 (dd, ÍH) , 8.03 (d, ÍH), 7.88 (ss, ÍH) , 7.78-7.69 (m, 2H) , 7.25-7.18 ( , 2H) , 7.07 (t, ÍH), 4.36 (m, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 2.85 (dd, ÍH) , 2.74 (d, ÍH) , 2.30 (s, 3H) , 2.07-1.99 (m, 4H) . lAi-tó-íi.-^.
Ejemplo 83 cxs-2-[4- (1 ,2-Dimetilimidazol- -sulfonil-4-il) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 58, etapa (i) (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg. EM: APCI(+ve) 457 (M+l). A RMN d (CD3OD) 8.88-8.89 (m, ÍH) , 8.44 (d, 1H) , 7.97-7.94 (m, ÍH) , 7.76-7.81 (m, 2H) , 7.56-7.60 ( , 2H) , 4.19-4.13 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3.25 (s, 2H) , 2.79 (d, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.54 (dd, 2H) , 1.55 (d, 6H) .
Ejemplo 84 cxs-2-[4- (5-Cloro-l,3-dimetilpirazol-4-sulfonil-4-il) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- (3-metoxi-2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 65, etapa (i) (0.503 mmoles) y cloruro de 5-cloro- 1, 3-dimetil-4-sulfonilo (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 6 mg. EM: APCI(+ve) 485 (M+l) A RMN d (CD3OD) 7.15-7.16 (m, 2H) , 6.81-6.84 (ra, ÍH) , 4.07-4.10 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.15 (s, 2H) , 2.79 (d, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.56 (dd, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.54 (d, 6H) .
^.A-i-Jt-ft.^l Ejemplo 85 2-[8-(2-(Isoxazol-3-il) tiofen-5-il) -3,8-d?azabiciclo[3.2.1] N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) (0.34 mmoles) y cloruro de 2- (isoxazol-3-il) tiofensulfonilo (0.34 mmoles) como un sólido blanco. Rendimiento: 10 mg. EM: ESI(+ve) 473 (M+l). A RMN d (CDC13) 8.72 (bs, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 7.61 (d, ÍH) , 7.46 (d, ÍH) , 7.23 (d, 2H) , 7.06 (t, ÍH) , 6.53 (d, ÍH) , 4.33 (m, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 2.89 (dd, 2H) , 2.73 (d, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.94 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) .
Ejemplo 86 2- [8- (1 , 1 ,2 ,2-Tetrahidroisoquinilin-7-sulfonil) -3,8- diazabiciclo[3.2. l]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (ív) (0.34 mmoles) y cloruro de N-tpfluoroacetil-1, 1,2, 2-tetrah?droisoquinolin-7-sulfonilo (0.34 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) seguido por el método del ejemplo 72, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 26 mg. EM: ESI(+ve) 551 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.73 (bs, ÍH) , 8.04 (d, 1H) , 7.77- 7.68 (m, 2H), 7.33 (t, ÍH) , 7.25-7.17 (m, 2H) , 7.06 (t, ÍH) , 4.83 (d, 2H) , 4.24 ( , 2H) , 3.92 (dt, 2H) , 3.19 (s, 2H) , 3.05 (m, 2H), 2.85 (dd, 2H) , 2.66 (d, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.90 (m, 2H) , 1.76 (d, 2H) . s.há&k&.Má?tf--'r -f tftriifciifii *! Ejemplo 87 cis-2- [4- (5-Cloro-l,3-dimetilpirazol-4-sulfonil-4-il) -3,5- dimetilpiperazin-l-il]-N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) (0.34 mmoles) y cloruro de 5-cloro-1, 3-dimetilpirazol-4-sulfonilo (0.34 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco: Rendimiento: 12 mg. EM: ESI(+ve) 452 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.77 (bs, ÍH) , 8.04 (d, ÍH) , 7.23-7.18 (m, 2H) , 7.07 (t, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.19 (s, 2H) , 2.85 (dd, 2H) , 2.65 (d, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.95 (s, 4H) .
I i Utittt in?Aa??ííA.f?' «a*»-»*. -itÜHH-lÉffIS i Ejemplo 88 cis-2- [4- (3,5-Dimetilisoxazol-4-sulfonil-4-il) -3,5- dimetilpiperazin-l-il]-N- (2-metilfenil)asetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) (0.34 mmoles) y cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo (0.34 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) , como un sólido blanco. Rendimiento: 5.6 mg. EM: ESI(+ve) 419 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.72 (bs, ÍH) , 8.04 (d, ÍH) , 7.21 (t, 2H) , 7.08 (t, ÍH) , 4.18 (m, 2H) , 3.20 (s, 2H) , 2.88 (dd, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.61 (d, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.03 (m, 4H) . ^t¿-^H ¡-»*» -*^>- feáaéA-M Ejemplo 89 cis-2- [4- (2-Metansulfonilbencensulfonil) -3,5- dimetilpiperazin-l-il]-N- (2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (iv) (0.34 mmoles) y cloruro de 2-metansulfonilbencensulfonilo (0.34 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg. EM: ESI (+ve) 478 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.81 (bs, ÍH) , 8.40 (m, ÍH) , 8.28 (m, ÍH) , 8.03 (d, ÍH) , 7.80 (m, 2H) , 7.25-7.17 (m, 2H) , 7.06 (t, ÍH) , 4.48 (m, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 3.16 (s, 2H) , 2.82 (dd, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.29 (s, 3H) , 1.95 (d, 4H) .
Ejemplo 90 cis-2-[4-(3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] N- (3-metoxi-2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 65, etapa (i) (0.503 inmoles) y cloruro de 3- cianobencensulfonilo (0.503 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 21 mg. EM: ESI (+ve) 424 (M+l) . A RMN d (CD3OD) 7.77 (s, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.43 (d, ÍH) , 7.20 (q, ÍH) , 6.95 (t, ÍH) , 4.12-4.20 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.12 (s, 2H) , 2.72 (d, 2H) , 2.17-2.23 ( , 5H) , 1.54 (d, 6H) .
Ejemplo 91 cis-2- [4- (4-Metansulfonilbencensulfonil) -3,5- dimetilpiperazin-1-?l] -N- (2-metilfenil)asetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 20, etapa (ív) (0.34 mmoles) y cloruro de 4- metansulfonilbencensulfonilo (0.34 mmoles) mediante el método del ejemplo 58, etapa (íi) como un sólido blanco. Rendimiento: 25 mg. EM: ESI (+ve) 478 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.69 (bs, ÍH) , 8.10 (q, 4H) , 8.04 (d, ÍH), 7.25-7.17 (m, 2H) , 7.07 (t, ÍH) , 4.28 (m, 2H) , 3.20 (s, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.87 (dd, 2H) , 2.67 (d, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.93 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) .
Ejemplo 92 cxs-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-^ll] N- (5-ciano-2-metilfenil) acetamida i) 2-Cloro-N- (5-ciano-2-metilfenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó de 5-ciano-2- metilanilina (1.6 g) y cloruro de cloroacetilo (1.1 ml) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 1.85 g. EM: APCI(-ve) 207 (M-l). ii) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- (5-ciano-2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (0.19 g) y el producto del ejemplo 80, etapa (ii) (0.2 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g.
EM: APCI(+ve) 452 (M+l) A RMN d (CDCI3) 8.81 (bs, ÍH) , 8.49 (s, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 7.70 (t, ÍH) , 7.29 (d, 2H) , 7.27 (d, ÍH) , 4.20 (m, 2H) , 3.10 (s, 2H) , 2.70 (d, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 1.60 (d, 6H) .
Ejemplo 93 cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] N- ( 5 -ace tamido-2 -me til fenil) acetamida cis-2-Cloro-N- (5-acetamido-2-metilfenil) - acetamida El compuesto del subtítulo se preparó de 5- acetamido-2-metilanilina (0.5 g) y cloruro de cloroacetilo (0.27 ml) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iii) como un sólido beige. Rendimiento: 0.55 g. EM: APCI(+ve) 241 (M+l) ii) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfon?l) -3, 5-dimetil-piperaz?n-1-il] -N- (5-acetamido-2-metilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (0.22 g) y el producto del ejemplo 80, etapa (ii) (0.2 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.11 g. EM: APCI (+ve) 468 (M+l) A RMN d (CDC13) 9.60 (bs, ÍH), 8.78 (bs, 1H) , 8.19 (s, ÍH) , 8.17 (d, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.98 (d, 1H) , 8.77 (t, 1H) , 7.75 (s, ÍH), 7.50 (d, 1H) , 7.10 (d, ÍH) , 4.10 ( , 2H) , 2.75 (d, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.16 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 1.50 (d, 6H) . ^a^to^^^^^A-..,.^^ Ejemplo 94 (R) -2- [4- (4-Cianobencensulfonil) -3-m tilpiperazin-l-il] -H» (quinolin-5-il) acetamida i) (R) -2- (3-Metilpiperazin-l-il) -N- (quinolin-5-il) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó de 2-cloro-N- (quinolin-5-il) acetamida (1 g) (J. Indian Chem. Soc, 1940, 17, 619-621) y (R) -2-metilpiperazina (0.5 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (i) como un sólido blanco: Rendimiento 1.4 g. EM: APCI (+ve) 285 (M+l) . .^..-^l^Al^.¿^ia--.^tMl...>.^-i^y :.,^...^-ri ii) (R) -2- [4- (4-Cianobencensulfonil) -3-metil- piperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (1.4 g) y cloruro de 4-cianobencensulfonilo (1 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.41 g. EM: APCI (+ve) 450 (M+l) . A RMN d (CDC13) 9.30 (s, ÍH) , 8.95 (d, ÍH) , 8.95 (d, ÍH) , 8.09 (m, 2H) , 7.99-7.94 (m, 3H) , 7.86-7.82 (d, 2H) , 7.73 ( , ÍH) , 7.43 (m, ÍH) , 4.27 (m, ÍH) , 3.78 (d, ÍH) , 3.42 (m, ÍH), 3.26 (q, 2H) , 2.98 (d, ÍH) , 2.82 (d, 1H) , 2.55 (dd, ÍH) , 2.39 (m, ÍH) , 1.35 (d, 3H) .
Ejemplo 95 (S) -2- [4- (4-Cianobencensulfonil) -3-metilpiperazin-l-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida [ S ) -2- (3-Metilpiperazin-l-il) -N- (quinolin-5- il) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó de 2-cloro-N- (quinolin-5-il) acetamída (1 g) (J. Indian Chem. Soc., 1940, 17, 619-621) y (S) -2-metilpiperazina (0.5 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (i) como un sólido blanco. Rendimiento: 1.4 g. EM: APCI(+ve) 285 (M+l). 11, (S) -2- (4- (4-Cianobencensulfonil) -3-metil-piperazin-l-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (1.4 g) y cloruro de 4-cianobencensulfonilo (1 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.53 g. EM: APCI(+ve) 450 (M+l) A RMN d (CDC13) 9.30 (s, ÍH) , 8.95 (d, ÍH) , 8.09 ( , 2H) , 7.99-7.94 (m, 3H) , 7.86-7.82 (d, 2H) , 7.73 (m, 1H) , 4.27 (m, ÍH), 3.78 (d, ÍH) , 3.42 (m, ÍH) , 3.26 (q, 2H) , 2.98 (d, ÍH) , 2.82 (d, ÍH) , 2.55 (dd, ÍH) , 2.39 (m, 1H) , 1.35 (d, 3H) . j^ ^ ^¿tt- ...,.^ frli ¡iiiiilTuifii íiiiiiliii Ejemplo 96 cis-2- [ -(3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] - N- (2-metil-5-metansulfonilfenil) acetamida i) 2-Cloro-N- (2-metil-5-metansulfonilfenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de 5-metansulfonil-2-met?lanilina (0.82 g) y cloruro de cloroacetilo (0.72 ml) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iii) como un sólido beige. Rendimiento: 0.61 g. EM: APCI-ve) 260 (M-l) . ii) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2-metil-5-metansulfonilfenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (i) (0.14 g) y el producto del ejemplo 80, etapa ^-^ .^ i^.'- (ii) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.03 g. EM: APCI(+ve) 505 (M+l) A RMN d (CDC13) 8.84 (bs, ÍH) , 8.63 (s, 1H) , 8.10 (s, ÍH) , 8.06 (d, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.64 (d, ÍH) , 7.40 (d, ÍH), 4.25 (m, 2H) , 3.14 (s, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 2.74 (d, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 1.60 (d, 6H) .
Ejemplo 97 cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] - N- (2-metil-5- (4-amino-1-piperidinil)metil) fenil]acetamida i) 2-Metil-5- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) sililoxi-metil-anilina Una mezcla de 2-metil-5-hidroximetilanilina (10 g) , cloruro de ter-butildimetilsililo (10.84 g) , imidazol (12.24 g) en N, N-dimetilformamida (80 ml) se agitó a temperatura .. ,-->..--,^.¿.1f ¡-t t-MI'11'- r - MajSftÉuÍ..--i.8-3.*i--A,-i*-^ ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera saturada. La fase orgánica se lavó con agua, se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar una goma café que se cristalizó lentamente después del reposo. Rendimiento: 19.2 g- EM: APCI(+ve) 252 (M+l). ii) 2-Cloro-N- (2-metil-5- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetil- etil) sililoximetil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (18.3 g) y cloruro de cloroacetilo (17.5 ml) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iii) como un sólido beige. Rendimiento: 23 g. EM: APCI(-ve) 326 (M-l). iii) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- (2-metil-5- ( (1, 1-dimetil) -1- dimetil) sililoximetil) fenil] acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (1.25 g) y el producto del ejemplo 80, etapa (ii) (1 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) como una espuma beige. Rendimiento: 1.3 g. •fl& EM: APCI(+ve) 571 (M+l) iv) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- (2-metil-5-hidroximetil) fenil] acetamida Una solución del producto de la etapa (iii) (1.3 g) en tetrahidrofurano (9 ml) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano !2.6 ml) temperatura ambiente. Después de agitar durante 1.5 horas el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar una goma café. La purificación se hizo mediante cromatografía en gél de sílice eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (9:1) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.93 g. EM: APCI(+ve) 457 (M+l). v) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- (2-metil-5-yodometil) fenil] acetamida El producto de la etapa (iv) (0.1 g) en tetrahidrofurano (2 ml), N,N-diisopropiletilamina (0.15 ml) y yoduro de potasio (2 mg) se trató con cloruro de metansulfonilo (0.34 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar una goma beige. Esta se usó directamente en la siguiente etapa. vi) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2-metil-5- (4-amino-l-piperidinil)metil) -fenil] acetamida El producto crudo de la etapa (v) (0.2 g) se trató con 4-aminopiperidinil-4-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.13 g) en tetrahidrofurano (2 ml) a 55°C durante 24 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató después con cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (3 ml) durante cinco horas. Los solventes se evaporaron después bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.1 g. EM: APCI(+ve) 539 (M+l) A RMN d (DMSO) 9.84 (bs, ÍH) , 9.19 (s, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) , 8.16 (m, 4H), 7.82 (t, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.3 (d, ÍH), 7.19 (d, ÍH), 4.22 (s, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 3.41 (d, 2H) , 3.25 (bs, 2H) , 3.10 (s, 2H) , 3.01 (m, 2H) , 2.70 (d, 2H) , 2.40 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H), 2.08 (d, 2H) , 1.96 (dd, 2H) , 1.75 (q, 2H) , 1.45 (d, 6H) .
Ejemplo 98 (R) -2- [4- ( -Metansulfonilbencensulfonil) -3-metxlpiperazin-l- íl] -N- (qu nol?n-5-il) acetamida i) ( 4-Metansulfonilbencensulfonil-3-metilpiperazm-1-il-l-carboxilato de (R) -1, 1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó de 3-metilpiperaz?n-1-?l-l-carboxilato de (R) -1, 1-dimetiletilo (0.75 g) (J. Med. Chem., 1993, 36(6), 690) y cloruro de 4-metansulfonilbencensulfonilo (0.96 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (íi) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.9 g. A RMN d (DMSO) 8.15 (d, 2H) , 8.07 (d, 2H) , 4.08 (bs, ÍH) , 3.85 (bs, ÍH) , 3.65 (bs, ÍH) , 3.33 (s, 2H) , 3.32 (S, 3H) , 3.09 (t, ÍH) , 1.36 (s, 9H) , 0.93 (d, 3H) . ii) Sal clorhidrato de (R) -1- (4-metansulfonil-bencensulfonil-3-metiIpiperazina El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (0.209 g) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.15 g. EM: APCI (+ve) 319 (M+l) . iii) (R) -2- [4- (4-Metansulfonilbencensulfonil) -3-metilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (ii) (0.14 g) y 2-cloro-N- (quinolin-5-il) acetamida (0.97 g) (J. Indian Chem. Soc, 1940, 17, 619-621) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.135 g. EM: APCI(+ve) 503 (M+l) A RMN d (DMSO) 9.88 (s, ÍH) , 8.91 (d, ÍH) , 8.32 (d, ÍH) , 8.16 (d, 2H) , 8.09 (d, 2H) , 7.88 (dd, ÍH) , 7.73 (m, 2H) , 7.55 (q, ÍH) , 4.09 (d, 2H) , 3.66 (d, ÍH) , 3.38 (d, ÍH) , 3.31 (S, 3H) , 3.22 (s, 2H) , 2.91 (d, ÍH) , 2.73 (d, ÍH) , 2.31 (m, 2H), 2.15 (t, ÍH), 1.21 (d, 3H) . **» «*••'»*!» - ti^ ^AÁMt^A^- Ejemplo 99 (R) -2- [4- (4-Acetamidobencensulfonil) -3-metilpiperazin-l-il] N- (guinolin-5-il) acetamida i) ( 4-Acetamidobencensulfonil-3-metilpiperazin-1-il-1-carboxilato de (R) -1, 1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó de 3-metilpiperazin-1-il-l-carboxilato de (R) -1, 1-dimetiletilo (4g) (J. Med. Chem., 1993, 36(6), 690) y cloruro de 4-acetamidobencensulfonilo (4.68 g) mediante el método del ejemplo 58, etapa (ii) como un sólido blanco. Rendimiento: 4.9 g. EM: APCI(+ve) 398 (M+l) ii) Sal clorhidrato de (R) -1- (4-acetam?dobencén- sulfonil) -3-metilpiperazina El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (4.9 g) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 4.38 g. A RMN d (DMSO) 10.60 (s, ÍH) , 8.92 (bs, ÍH) , 8.91 (d, 2H) , 8.04 (t, ÍH) , 7.85 (d, 2H) , 7.78 (d, 2H) , 7.45 (d, 1H) , 6.66 (d, ÍH) , 3.27 (t, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 2.73 (m, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.30 (d, 2H) , 1.16 (d, 3H) . iii) (R) -2- [4- (4-Acetilaminobencensulfonil) -3-metilpiperazm-l-il] -N- (qu?nolin-5-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (ii) (0.65 g) y 2-cloro-N- (quinolin-5-il) acetamida (0.39 g) (J. Indian Chem. Soc., 1940, 17, 619-621) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iv) como un sólido blanco.
Rendimiento: 0.064 g. EM: APCI(+ve) 439 (M-42 (+H, Ac) ) A RMN d (DMSO) 9.89 (s, ÍH) , 8.91 (s, ÍH) , 8.31 (d, 1H), 7.87 (m, ÍH) , 7.75 (s, 2H) , 7.50 (m, ÍH) , 7.43 (d, 2H) , 6.63 (d, 2H) , 6.01 (s, 2H) , 3.90 (s, ÍH) , 3.42 (d, ÍH) , 3.42 (d, ÍH) , 3.24 (s, ÍH), 3.20 (d, 2H) , 2.86 (d, ÍH) , 2.68 (d, 1H) , 2.31 (d, ÍH) , 2.18 (t, ÍH) , 1.18 (d, 3H) .
Ejemplo 100 cxs-2-]4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilp?perazin-l-il3 N- (2-metil-5- (1-piperaz?nilmetil) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 97, etapa (v) (0.2 g) y piperazin-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.12 g) mediante el método del ejemplo 97, etapa (vi) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 74 mg. EM: APCI(+ve) 525 (M+l) A RMN d (DMSO) 9.21 (s, ÍH) , 9.0 (bs, 2H) , 8.33 (s, ÍH) , 8.17 (d, 2H) , 7.82 (t, ÍH) , 7.69 (s, ÍH) , 7.28 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H) , 4.14 (m, 2H) , 3.27 (bs, 4H) , 3.15 (s, 2H) , 3.05 (bs, 2H) , 2.69 (d, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.0 (d, 2H) , 1.44 (d, 6H) .
Ejemplo 101 cxs-2- [4-(3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-i|.3 - N- (2-metil-5- (4-piperidinilamino) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 97, etapa (v) (0.2 g) y 4-aminopiperidinil-l-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.12 g) mediante el método del ejemplo 97, etapa (vi) como un sólido blanco. Rendimiento: 34 mg. EM: APCI(+ve) 539 (M+l) A RMN d (DMSO) 9.18 (s, ÍH) , 9.09 (s, 2H) , 8.81 (m, ÍH) , 8.60 (m, ÍH) , 8.33 (s, 2H) , 8.15 (d, 2H) , 7.82 (t, ÍH) , 7.75 (s, ÍH) , 7.30 (d, ÍH) , 7.21 (d, ÍH) , 4.10 ( , 4H) , 3.40 (d, 2H) , 3.32 (s, 2H), 2.92 (q, 2H) , 2.68 (d, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.94 (dd, 2H) , 1.73 (q, 2H) , 1.43 (d, 6H) . »*~^"- - *^**^t^^i-^^- Ejemplo 102 cxs-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il j N- (2-metil-5- (l-morfolinil) me til) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 97, etapa (v) (0.2 g) y morfolina (0.058 g) mediante el método del ejemplo 97, etapa (vi) . Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 97 mg. EM: APCI(+ve) 5326 (M+l) A RMN d (DMSO) 10.11 (bs, ÍH) , 9.22 (s, ÍH) , 8.34 (s, ÍH), 8.16 (d, 2H), 7.83 (d, ÍH) , 7.78 (d, ÍH) , 7.33 (d, ÍH) , 7.21 (d, ÍH) , 4.31 (s, 2H) , 4.12 (t, 4H) , 3.63 (m, 2H) , 3.3 ( , 4H) , 2.70 (d, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.97 (dd, 2H) , 1.43 (d, 6H) . r -y rüJ¡r?µ*fa*¿.j,..M-i«fe.
Ejemplo 103 cxs-2-[4-|(3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] N- (2-meti1-5- (2-hidroxieti1amino)meti1) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 97, etapa (v) (0.2 g) y etanolamina (0.041 g) mediante el método del ejemplo 97, etapa (vi) . Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 37 mg. EM: APCI(+ve) 500 (M+l) A RMN d (DMSO) 8.27 (s, ÍH) , 8.18 (d, ÍH) , 8.02 (d, 1H), 7.74-7.82 (m, 3H) , 7.35 (d, 2H) , 7.25 (d, ÍH) , 4.27 (t, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 3.25 (s, ÍH) , 3.14 (t, 2H) , 2.97 (d, 2H) , 2.33 (s, 5H) , 1.56 (d, 6H) . tó^^ Ejemplo 104 cxs-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] - N- (2-metil-5- (S , S) -2 ,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2- il)metil) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 97, etapa (v) (0.2 g) y (S,S)-2,5-diazabiciclo [2.12.1] heptano-5-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.13 g) mediante el método del ejemplo 97, etapa (vi), como un sólido blanco. Rendimiento: 107 mg. EM: APCI(+ve) 537 (M+l) A RMN d (DMSO) 9.2 (s, ÍH) , 8.34 (s, ÍH) , 8.16 (d, 2H), 7.83 (d, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.31 (d, ÍH) , 7.24 (d, ÍH) , 4.46 (s, ÍH), 4.32 (m, 2H) , 4.12 (s, 2H) , 3.35 (d, 2H) , 3.11 (s, 2H) , 2.68 (d, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.98 (t, 3H) , 1.44 (d, 6H) .
.^Mi-M.,...,.^ Ejemplo 105 (R) -2- [4- (2-Piridinsulfonil) -3-metilpiperazin-l-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida i) (2-Piridinsulfonil-3-metilpiperazin-l-il-l-carboxilato de (R) -1, 1-dimetiletilo Una solución de 3- (R) -metilpiperazin-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (2 g) (J. Med. Chem., 1993, 36(6), 690), 4-N,N' -dimetilaminopiridina (1.22 g) en piridina (10 ml) se trató con cloruro de 2-piridinsulfonilo (2.7 g) a 0°C. Se removió el baño de hielo y la mezcla se agitó más durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó además con salmuera, se recogió, se secó (MgS?4) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato l -Aza***-- ...«.......^...-..^^....-^.^h-^-^ de etilo/diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 3.3 g. EM: ESI(+ve) 342 (M+l) ii) Sai clorhidrato de (R) -1- (2-piridinsulfonil-3-metiIpiperazina El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (2.5 g) mediante el método del ejemplo 27, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 2.5 g. EM: ESI(+ve) 242 (M+l) iii) (R) -2- [4- (2-Piridinsulfonil) -3-metilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (ii) (0.6 g) y 2-cloro-N- (quinolin-5-il) acetamida (0.39 g) (J. Indian Chem. Soc., 1940, 17, 619-621) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) . La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar un sólido blanco. Rendimiento: 0.41 g. EM: ESI(+ve) 424 (M+l) A RMN d (DMSO) 8.8 (d, ÍH) , 8.35 (d, ÍH) , 8.10 (t, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 7.7 (m, 3H) , 7.55 ( , ÍH) , 4.10 ( , ÍH) , 3.7 (m, ÍH) , 3.5 (t, ÍH) , 3.3 (m, 2H) , 3.2 (m, ÍH) , 2.95 (d, ÍH) , 2.7 (d, ÍH) , 2.4-2.1 (m, 2H) , 1.2 (d, 3H) .
Ejemplo 106 cis-2- [4 - (3-Cianobencensulf onil) -3,5-dimetil?iperazin-l-il] - N- (2-m til-3- (4 -amino-1 -piperidinil) metil) fenil] acetamida i) 2-Metil-3- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) sililoxi-metilanilina El compuesto del subtítulo se preparó de cloruro de 2-metil-3-hidroximetilanilina (5 g) y cloruro de tßr-butildimetilsililo (5.42 g) mediante el método del ejemplo 97, etapa (i) como un aceite que se cristalizó después del reposo. Rendimiento: 9.12 g. EM: APCI(+ve) 252 (M+l). ii) 2-Cloro-N- (2-met?l-3- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) sililoximetil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (4.13 g) y cloruro de cloroacetilo (1.5 ml) mediante el método del ejemplo 33, etapa (iii) como un sólido beige. Rendimiento: 3.12 g. EM: APCI (+ve) 328 (M+l) . iii) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2-metil-5- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) -sililoximetil) fenil] acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (1.25 g) y el producto del ejemplo 80, etapa (ii) (1 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iií) como un sólido color crema. Rendimiento: 1.5 g. EM: APCI (+ve) 571 (M+l) . iv) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-met?l-5-hidroximetil) fenil) acetamida Él compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (iii) (1.4 g) y fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (2.7 ml) mediante el método del ejemplo 97, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 1 g.
EM APCI (+ve) 457 (M+l) . v) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metil-3-indometil) fenil] acetamida El producto de la etapa (iv) (0.1 g) en tetrahidrofurano (2 ml), N,N-diisopropiletilamina (0.15 ml) y, yoduro de potasio (2 mg) se trató con cloruro de metansulfonilo (0.34 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar una goma beige. Esta se usó directamente en la siguiente etapa. vi) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metil-5- (4-amino-l-piperidinil)metil) -fenil] acetamida El producto crudo de la etapa (v) (0.2 g) se trató con 4-aminopiperidil-4-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.13 g) en tetrahidrofurano (2 ml) a 55°C durante 24 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató después con cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (3 ml) durante cinco horas. Los solventes se evaporaron después bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.068 g. EM: APCI (+ve) 539 (M+l) A RMN d (CDCI3/DMSO) 8.87 (bs, ÍH) , 8.67 (bs, 1H) , 8.14 (s, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 7.80 (d, ÍH) , 7.75 (t, ÍH) , 7.30 ( , 2H) , 4.30 (bs, ÍH) , 4.20 ( , 2H) , 3.10 (s, 2H) , 2.80 (d, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.20 (m, 4H) , 1.60 (d, 6H) .
Ejemplo 107 cxs-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] - N- (2-metil-3- (4-piperidinilamino)metil) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 106, etapa (v) (0.2 g) y 4-aminopiperidinil-l-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.12 g) mediante el método del ejemplo 106, etapa (vi) como un sólido blanco.
Rendimiento: 38 mg. EM: APCI(+ve) 539 (M+l) . - ? jL.Á~t Aé*?í?«? ..,- h?- ^t-......-,,.-*^a..^fe-..J-»^ ..3»..Jaí-^,--.. ^¿?.^J??^ ^. . Sá A RMN d (DMSO) 9.33 (bs, ÍH) , 9.10 (bs, ÍH) , 8.8 (bd, ÍH) , 8.60 (bd, ÍH) , 8.37 (s, ÍH) , 8.20 (m, ÍH) , 7.90 (t, ÍH) , 7.40 (d, ÍH) , 7.30 (m, 2H) , 4.20 (bs, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 3.10 (s, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.00-1.80 (m, 4H) , 1.40 (s, 6H) .
Ejemplo 108 cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il j - N- (2-metil-3- (1-piperazinilmetil) enil) acetamida El compuesto del titulo se preparó del producto del ejemplo 106, etapa (v) (0.2 g) y piperazin-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.12 g) mediante el método del ejemplo 106, etapa (vi) como un sólido blanco. Rendimiento: 74 mg. EM: APCI(+ve) 525 (M+l) A RMN d (DMSO) 8.34 (s, ÍH) , 8.20 (m, 2H) , 7.80 (t, 1H) , 7.40 (t, ÍH) , 7.20 (2xd, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 3.90 (bs, 2H) , 3.20 (m, 6H) , 3.00-2.60 (m, 6H) , 2.20 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 1.50 (d, 6H) .
Ejemplo 109 cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] - N- (2-metil-3- (S ,S) - (2 , 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2- il)metil) feni1) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 106, etapa (v) (0.2 g) y (S,S)-2,5-diazabiciclo [2.2. l]heptan-5-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0.13 g) mediante el método del ejemplo 106, etapa (vi) como un sólido blanco. Rendimiento: 82 mg. EM APCI (+ve) 537 (M+l) A RMN d (DMSO) 8.38 (s, ÍH) , 8.20 (m, 2H) , 7.80 (t, ÍH) , 7.50 (d, ÍH) , 7.30 (m, 2H) , 4.40 (s, ÍH) , 4.30 (m, 2H) , 4.10 ( , 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.10 (s, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.22 (S, 3H) , 2.00 (m, 4H) , 1.50 (d, 6H) .
Ejemplo 110 cis-2-[4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-jl] - N-( (2-metil-3- (1-morfolinil)metil) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 106, etapa (v) (0.2 g) y morfolina (0.058 g) mediante el método del ejemplo 106, etapa (vi) como un sólido blanco. Rendimiento: 69 mg. EM: APCI(+ve) 526 (M+l) A RMN d (DMSO) 8.34 (s, ÍH) , 8.20 (m, 2H) , 7.80 (t, ÍH) , 7.60 (d, ÍH) , 7.40 (m, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 4.00 (bs, 2H), 3.70 (bs, 2H) , 3.30 (bs+s, 6H) , 2.80 (d, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 1.50 (d, 6H) .
Ejemplo 111 c-.s-2- {4- <3-Cianobanc nsul-Onál) -3, 5-dimetilpipaarazi??-l-ill N- ( (2-metil-3- <2- (l-pirrolidinil) etoxi) ffenil->ace a-tid» i) 2-Metil-3- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) sililoxi-anilina El compuesto del subtítulo se preparó de 3-amino-2- etilfenol (10 g) y cloruro de ter-butildimetilsililo (12.22 g) mediante el método del ejemplo 97, etapa (i) como un aceite café. Rendimiento: 15 g. A RMN 6 (CDC13) 6.86 (t, 1H), 6.33 (d, 1H) , 6.27 (d, ÍH), 3.58 (bs, 2H), 2.04 (s, 3H) , 1.01 (s, 9H) , 0.20 (s, 6H) . . ¡. . i.. z,. í*iiítl??íL.Í.>. f*É ii) 2-Cloro-N- (2-metil-3- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetil- etxl) sililoxi) fenil) acetamida El producto de la etapa (i) (5 g) , PyBrop (9.82 g) , ácido cloroacétíco (1.99 g) , N,N-díisopropíletilamína (11 ml) en diclorometano (100 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano, la fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó ba o presión reducida. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter dietílíco al 10% en iso-hexano que contenía 1% de trietilamina para dar el compuesto del subtítulo como una aceite amarillo claro. Rendimiento: 3.5 g. A RMN d (CDC13) 8.21 (bs, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 6.68 (d, ÍH) , 4.23 (s, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.02 (s, 9H) , 0.22 (s, 6H) . iii) cis-2- [4- (3-Cianobencensuifonil) -3, 5-dimetií- piperazin-l-il]-N- ( (2-metil-3- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) - sililoxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (1 g) y el producto del ejemplo 80, etapa (ii) (0.89 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) co o un sólido beige. Rendimiento: 1.6 g.
A RMN d (CDCI3) 8.67 (s, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.03 (d, ÍH) , 7.85 (d, ÍH), 7.67 (t, ÍH) , 7.59 (d, ÍH) , 7.07 (t, ÍH) , 6.64 (d, ÍH), 4.05-4.10 (m, 2H) , 3.10 (s, 2H) , 2.73 (d, 2H) , 2.19 (d, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 1.54 (s, 6H) , 1.01 (s, 9H) , 0.22 (s, 6H) . iv) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- ( (2-metil-3-hidroxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (iii) (1.6 g) y fluoruro de tetrabutilamonio (3.18 ml) mediante el método del ejemplo 97, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.5 g. EM APCI (+ve) 443 (M+l) . v) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- ( (2-metil-3- (2- (l-pirrolidinil) etoxi) - fenil) acetamida El producto de la etapa (iv) (0.1 g) , clorhidrato de 1- (2-cloroetil) pirrolidina (76 mg) , carbonato de cesio (0.36 g) en l-metil-2-pirrolidinona (2 ml) se agitaron a 70°C durante 16 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante CLAR de fase inversa eluyendo con 5% a 90% en metanol en ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 7 mg. EM: APCI(+ve) 540 (M+l). A RMN d (CD30D) 8.15 (s, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 7.89 (d, ÍH) , 7.67 (t, ÍH), 7.06 (s, ÍH) , 7.04 (s, ÍH) , 6.74 (t, ÍH) , 4.01-4.09 (m, 4H) , 2.99 (s, 2H) , 2.88 (t, 2H) , 2.61-2.66 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 1.95 (dd, 2H) , 1.71-1.77 (m, 4H) , 1.44 (d, 6H) .
Ejemplo 112 (±) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l- il] -N- ( (2-metil-3- (l-metilpiperidin-3- il)metoxi) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 111, etapa (iv) (0.1 g) y (±) l-metil-3- clorometilpiperidina (83 "\mg) mediante el método del ejemplo 111, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento 19 mg. EM: APCI(+ve) 554 (M+l). A RMN d (CD3OD) 8.24 (s, ÍH) , 8.14 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 7.77 (t, ÍH), 7.10-7.15 (m, 2H) , 6.78-6.81 (m, 1H) , 4.12-4.18 (m, 2H) , 3.80-3.92 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.75-2.85 ( , ÍH) , 2.74 (d, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 1.64-2.17 (m, 8H), 1.53 (d, 6H) , 1.15-1.19 (m, 2H) .
Ejemplo 113 cxs-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l-il3 - N- ( (2-metil-4- (2- (l-pirrolidinil) etoxi) fenil) acetamida i) 2-Metil-4- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) sililoxi- anilina El compuesto del subtítulo se preparó de 4-amino-3- etilfenol (10 g) y cloruro de ter-butildimetilsililo mediante el método del ejemplo 97, etapa (i) como un aceite café. Rendimiento: 14 g A RMN d (CDC13) 6.53-6.58 (m, 3H) , 3.33 (bs, 2H) , 212 (s, 3H) , 0.98 (s, 9H) , 0.15 (s, 6H) . ii) 2-Cloro-N- (2-metil-3- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) sililoxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (5 g) mediante el método del ejemplo 111, etapa (ii) como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 5 g. A RMN d (CDCI3) 8.06 (bs, ÍH) , 7.57-7.60 (m, 1H) , 6.53-6.58 (m, 3H) , 3.33 (bs, 2H) , 212 (s, 3H) , 0.98 (s, 9H) , 0.15 (s, 6H) . iii) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- ( (2-metil-4- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) - sililoxi) fenil) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (1 g) y el producto del ejemplo 80, etapa (ii) (0.89 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 1.6 g.
A RMN d (CDCI3) 8.48 (s, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.04 (d, 1H), 7.86 (d, ÍH), 7.64-7.70 (m, 2H) , 6.67-6.70 (m, 2H) , 4.11-4.15 (m, 2H) , 3.08 (s, 2H) , 2.73 (d, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.16 (dd, 2H) , 1.55 (d, 6H) , 0.97 (s, 9H) , 0.18 (s, 6H) . iv) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- ( (2-metil-4-hidroxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (1.6 g) y fluoruro de tetrabutilamonio (3.21 ml) mediante el método del ejemplo 97, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.4 g. EM APCI (+ve) 443 (M+l) . v) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-l-il] -N- ( (2-metil-4- (2- (l-pirrolidinil) etoxi) - fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (iv) (0.1 g) y clorhidrato de l-(2- cloroetil) pirrolidina (76 mg) mediante el método del ejemplo 111, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 10 mg. EM: APCI(+ve) 540 (M+l) A RMN d (CD3OD) 8.24 (s, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 7.77 (t, ÍH), 7.30 (d, ÍH) , 6.83 (d, ÍH) , 6.77 (dd, 1H) , 4.13-4.18 (m, 2H) , 4.10 (t, 2H) , 3.07 (s, 2H) , 2.91 (t, 2H) , 2.73 (d, 2H) , 2.65-2.69 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 2.04 (dd, 2H), 1.79-1.86 (m, 4H) , 1.53-1.54 (d, 6H) .
Ejemplo 114 (±) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l- il] -N- ( (2-metil-4- (l-metilpiperidin-3- i1)metoxi) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto del ejemplo 113, etapa (iv) (0.1 g) y (±) l-metil-3- clorometilpiperidina (83 mg) mediante el método del ejemplo 111, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 19 mg. EM: APCI(+ve) 554 (M+l) A RMN d (CD3OD) 8.24 (s, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 7.77 (t, ÍH) , 7.29 (d, ÍH) , 6.79 (d, 1H) , 6.74 (dd, ÍH) , 4.13-4.16 ( , 2H) , 3.75-3.88 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 3.02-3.04 (m, ÍH) , 2.82-2.85 ( , ÍH) , 2.73 (d, 2H) , 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) , 1.62-2.10 (m, 8H) , 1.53 (d, 6H) , 1.09-l.'l3 (m, 1H) .
Ejemplo 115 (±) cxs-2- [4- (3-Cianobencensul onil) -3,5-dimetilpiperazxn-l- i!3 -N- ( (2-metil-5- (l-metilpiperidin-3- il)metoxi) fenil) acetamida i) 2-Metil-5- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) sililoxi- anilina El compuesto del subtítulo se preparó de 3-amino-4- metilfenol (10 g) y cloruro de ter-butildimetilsililo (12.22 g) mediante el método del ejemplo 97, etapa (i) como un aceite café. Rendimiento: 15 g. A RMN d (CDC13) 6.84-6.88 (m, ÍH) , 6.18-6.22 (m, 2H) , 3.52 (bs, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 0.97 (s, 9H) , 0.17 (s, 6H) . ii) 2-Cloro-N- (2-metil-5- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) sililoxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (5 g) mediante el método del ejemplo 111, etapa (ii) como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 5.3 A RMN d (CDC13) 8.19 (bs, ÍH) , 7.57 (d, ÍH) , 7.03 (d, ÍH) , 6.61 (dd, ÍH) , 4.22 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 0.98 (s, 9H) , 0.21 (s, 6H) . iii) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimßtil-piperazin-1-il] -N- ( (2-metil-5- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) -sililoxi) fenil) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (ii) (1 g) y el producto del ejemplo 80, etapa (ii) (0.89 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 1.8 g. A RMN d (CDCI3) 8.64 (s, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.04 (d, ÍH) , 7.87 (d, ÍH) , 7.68-7.70 (m, 2H) , 7.01 (d, ÍH) , 6.56 (dd, 2H), 4.09-4.16 (m, 2H) , 3.08 (s, 2H) , 2.72 (d, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.16 (dd, 2H) , 1.55 (d, 6H) , 0.97 (s, 9H) , 0.19 (s, 6H) . iv) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- ( (2-metil-5-hidroxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (iii) (1.81 g) y fluoruro de tetrabutilamonio (3.24 ml) mediante el método del ejemplo 97, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.8 g. EM: APCI(+ve) 443 (M+l). v (±; c?s-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- ( (2-metil-5- (l-metilpiperidin-3-il) -metoxi) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (iv) (0.1 g) y (±) l-metil-3-clorometilpiperidina (76 mg) mediante el método del ejemplo 111, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 5 mg. EM: APCI(+ve) 540 (M+l). A RMN d (CD3OD) 8.24 (s, ÍH) , 8.14 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH), 7.77 (t, ÍH) , 7.32 (d, ÍH) , 7.10 (d, ÍH) , 6.67 (dd, ÍH) , 4.12-4.18 (m, 2H) , 3.73-3.86 (m, 2H) , 3.09 (s, 2H) , 3.02-3.05 (m, ÍH) , 2.83-2.86 (m, ÍH) , 2.74 (d, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.24 (s, 2H) , 1.58-2.11 (m, 9H) , 1.54 (d, 6H) , 1.09-1.13 ( , ÍH) . i---.-------.ii-.;- ...¿ -i , Ejemplo 116 (±) cis-2- [4- (3-C?anobencensulfonil) -3,5-dimetilpiperazin-l- ilJ-N- ( (2-metil-6- (l-metilpiperidin-3- il)metoxi) fenil) acetamida i) 2-Metil-6- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) sililoxi-anilina El compuesto del subtítulo se preparó de 2-amino-3-metilfenol (10 g) y cloruro de ter-butildimetilsililo (12.22 g) mediante el método del ejemplo 97, etapa (i) como un aceite café. Rendimiento: 14 g. A RMN d (CDCI3) 6.53-6.70 (m, 3H) , 3.66 (bs, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1.02 (s, 9H) , 0.24 (s, 6H) . ii) 2-Cloro-N- (2-metil-6- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetil-etil) sililoxi) fenil) acetamida Jtj- -At- --to»,¡ El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (5 g) mediante el método del ejemplo 111, etapa (ii) como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 4.6 g- 5 A RMN d (CDC13) 7.97 (bs, 1H) , 7.07 (t, ÍH) , 6.86 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 4.22 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.00 (s, 9H) , 0.22 (s, 6H) . iii) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- 10 piperazin-l-il] -N- ( (2-metil-6- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) - sililoxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (1 g) y el producto del ejemplo 80, etapa (ii) (0.89 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) 15 como un sólido blanco. Este producto se usó directamente en la siguiente etapa. iv) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- ( (2-metil-6-hidroxi) fenil) acetamida 20 El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (iii) (2 g) y fluoruro de tetrabutilamonio (3.18 ml) mediante el método del ejemplo 97, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.8 g. •r* J£ - *&f-ír- f,i?1? EM APCI (+ve) 441 (M-l) v) :±) cis-2- [4- (3-Cianobencensulfonil) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- ( (2-metil-6- (l-metilpiperidin-3-il)metoxi) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (iv) 10.1 g) y (±) l-metil-3-clorometilpiperidina (76 mg) mediante el método del ejemplo 111, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 26 mg. EM: APCI(+ve) 540 (M+l). A RMN d (CD3OD) 8.29 (s, ÍH) , 8.17 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 7.78 (t, ÍH) , 6.87 (s, ÍH) , 6.84 (s, ÍH) , 4.19-4.20 (m, 2H) , 3.83-3.88 (m, 2H) , 3.12 (s, 2H) , 2.80-3.0 ( , 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.6-2.1 (m, 9H) , 1.55 (d, 6H) , 1.0-1.2 (m, ÍH) .
- - --^HtoiiHri!«•"»«*^.-ff^-^t-*-- Ejemplo 117 CXS-2- [4- (1-Metilimidazol) -4-sulfonil-4-il) -3,5- dimetilpiperazin-1-il] -N- ( (2-metil-3- (2- (1- pirrolidinil) etoxi) fenil) acetamida i) cis-1- (l-Metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -2, 6- dimetil-4-fenilmetilpiperazina Se añadió cloruro de l-metilimidazol-4-sulfonilo (19.45 g) en porciones pequeñas a una solución de cis-4- bencil-2, 6-dimetilpiperazina (20 g) en piridina (53 ml) a 120°C. Después de calentar durante 10 minutos adicionales a reflujo, el solvente se evaporó bajo presión reducida. La mezcla se dividió entre diclorometano y solución diluida de hidróxido de sodio. La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación se hizo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0 a 5°% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 14.2 g. A RMN d (CDCI3) 7.22-7.46 (m, 7H) , 4.07-4.15 (ra, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.42 (d, 2H) , 2.53 (d, 2H) , 2.08 (dd, 2H) , 1.46 (d, 6H) . ii) cis-1- (l-Metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -2, 6-di etiIpiperazina El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (i) (14.07 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (ii) como un sólido color canela. rendimiento: 12.16 g- EM: APCI(+ve) 259 (M+l). iii) cis-2- [4- (l-Metilimidazol-4-sulfonil-4-il) - 3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -N- ( (2-metil-3- ( (1, 1-dimetil) -1-dimetiletil) sililoxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (ii) (0.82 g) y el producto del ejemplo 111, etapa (ii) (1 g) mediante el método del ejemplo 80, etapa (iii) como un sólido blanco. Rendimiento: 1.6 g. A RMN d (CDCI3) 8.83 (s, ÍH) , 7.61 (d, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 7.40 (s, ÍH), 7.07 (t, ÍH) , 6.63 (d, ÍH) , 4.21-4.24 *,ataM---»^,..^.,¿-<a-^^ (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.10 (s, 2H) , 2.65 (d, 2H) , 2.17 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.02 (s, 9H) , 0.22 (s, 6H) . iv) cis-2- [4- (l-Metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- ( (2-metil-3-hidroxi) fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó del producto de la etapa (iii) (1.51 g) mediante el método del ejemplo 111, etapa (iv) como un sólido blanco. Rendimiento: 0.4 g. EM: APCI(+ve) 422 (M+l) v) cis-2- [4- (l-Metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- ( (2-metil-3- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) fenil) acetamida El compuesto del título se preparó del producto de la etapa (iv) (95 mg) y 1- (2-cloroetil) pirrolidina (83 mg) mediante el método del ejemplo 111, etapa (v) como un sólido blanco. Rendimiento: 19 mg. EM: APCI (+ve) 519 (M+l) . A RMN d (CD3OD) 7.76 (s, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.13-7.24 (m, 2H) , 6.84 (d, ÍH) , 4.12-4.19 (m, 4H) , 3.78 (s, 3H) , 3.11 (s, 2H) , 3.01 (t, 2H) , 2.67-2.76 (m, 6H) , 2.18-2.28 (m, 5H) , 1.54 (d, 6H) . •**"* -«miiturti Análisis farmacológico Se sabe que ciertos compuestos tales como a enosin trifosfato de benzoilbenzoilo (bbATP) son agonistas del receptor P2X7, llevando a cabo la formación de poros en la membrana de plasma (Drug Development Research (1996), 37 (3) , p. 126) . En consecuencia, cuando el receptor se activa usando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente) , se observa un incremento en la fluorescencia del bromuro de etidio unido a ADN intracelular. El incremento en fluorescencia se puede usar como una medida de la activación del receptor P2X7 y por lo tanto para cuantificar el efecto de un compuesto en el receptor P2X7. De esta manera, cada uno de los compuestos del título de los ejemplos se probó para verificar su actividad antagonista en el receptor P2X7. Así, la prueba se llevó a cabo en placas de microtitulación de fondo plano de 96 pocilios; los pocilios se llenaron con 250 DI de solución de prueba que comprendía 200 DI de una suspensión de células THP-1 (2.5 x 106 células/ml) que contenía 10"4M de bromuro de etidio, 25 DI de una solución reguladora de potasio de alto contenido de potasio que contenía 10_5M de bbATP y 2501 de la solución reguladora de alto contenido de potasio que contenía 3 x IOAM del compuesto de prueba. La placa se cubrió con una *A>,lJ *Alfaj *^-£*-*-*-»-*--» hoja de plástico y se incubó a 37°C durante una hora. La placa se leyó después en un lector de placa fluorescente Perkin-Elmer, excitación de 520 nm, emisión de 595 nm, anchos de ranura: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para los propósitos de comparación, bbATP (un agonista del receptor P2X) y 5- fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X) se usaron por separado en la prueba como controles. De las lecturas obtenidas, una cifra pIC5o se calculó para cada compuesto de prueba, esta cifra siendo el logaritmo negativo de la concentración de compuesto de prueba necesaria para reducir la actividad agonista de bbATP en 50%. Cada uno de los compuestos de los ejemplos demostró actividad antagonista, teniendo una cifra pICso > 5.0. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama co o propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula general (I) en donde X representa un átomo de nitrógeno o un grupo C(R5) Y representa un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo NR6; R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C4 pero no representan ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno, o R1 y R2 representan juntos un grupo -CH2ZCH2-; ?.?*ri)i-ftl Z representa un enlace, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NR7; m es 0 ó 1; R3 representa un sistema de anillo insaturado de 5 a 10 miembros el cual puede comprender de uno a cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentßs seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, NR8R9, alquilo de C?-C4-C(0)NH-, NHR12C(0)-, alquilo de C?-C4-S02-, alquilo de C?-C4-S02NH-, alquilo de d-C4-NHSG2, alcoxi de C?-C4 y alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor; R4 representa un grupo fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales es sustituido en una posición orto con un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi de C1-C4, alquiltio de Cx-C4 y alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor, el grupo fenilo o piridinilo está sustituido opcionalmente además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquiltio de C1-C4, alquilo de C1-C4-NH-, alquilo de C1-C4-NHR13, alquilo de C?-C4-S02-, alquilo de C1-C4-SO2NH-, alquilo de C?-C4-NHS02-, alquilo de d-C4-C (O)NH-, alquilo de d-C4-NHC(0) -, -D-G, alcoxi de C1-C4 sustituido opcionalmente por -NR1R15 o por R16, y alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor o por uno o más grupos hidroxilo, o R4 representa un sistema de anillo bicíclico insaturado de 9 a 10 miembros el cual puede comprender de uno a cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo bicíclíco es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C?-C4, alquiltio de C1-C4 y - NR10 A- D representa un átomo de oxígeno o un grupo (CH2)n o CH2NH; n es 1, 2 ó 3; G representa un grupo piperazinilo, morfolinilo o 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, o G representa un grupo piperidinilo sustituido opcionalmente por amino; R5 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxilo o aicoxi de C?-C4; R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de C1-C4 o alcoxi de C?-C4; R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C4; R10 y R11 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno de anillo; R12 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por amino; R13 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por hidroxilo; R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por hidroxilo, o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno de anillo; y R16 representa un grupo 1- (alquilo de C1-C4 )- piperidinilo; con la condición de que cuando m sea 0, X sea N y Y sea O, entonces R4 no represente 2-benzotiazolilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un átomo de nitrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque Y representa un átomo de oxígeno.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, en R3, el sistema de anillo insaturado de 5 a 10 miembros se selecciona de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, naftilo, furanilo, pirrilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazmilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, imidazopirazinilo, triazolopirazinilo, naftiridinilo, furopiridinilo, tiopiranopirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, pteridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopirazinilo, tiapurinilo, oxapurinilo, deazapurinilo, tiazolopírimidinilo, indolinilo, benzoxadiazolilo, _? benzotiadiazolilo, tetrahidroisoquinilinilo, 2- (isoxazol-3- il) tienilo y tienopirimidinilo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, en R3, el sistema de anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, amino, ciano, metoxi, cloro, nitro, NH2C(0)-, CH3C(0)NH-, CH3SO2-, CH3SO2NH- y NH2CH2CH2NHC(0) -.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, en R4, un sustituyente orto en el grupo fenilo o piridinilo es halógeno o alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de flúor.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque, en R4, el sistema de anillo bicíclico insaturado de 9 ó 10 miembros se selecciona de naftilo, bencimidazolilo, quinolinilo, indolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo y quinazolinilo.
8. El compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (±) -N- (2, 6-dimetilfenil) -2- (3-metil-4- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) acetamida, cis- [ 2- (3, 5-dimetil-4-tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) ] -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida, (±) -2- [3-metil-4- (4-metilfenil)piperazin-l-il] -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida, cis-N- [3-hidroximetil-2-metilfenil] -2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) acetamida, (R) -2- [4- (l-metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3-etilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-N- (2-clorofenil) -2- [3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il] acetamida, cis-N- (2-clorofenil) -2- [3, 5-dimetil-4- (9-metil-9H-purin-6il) piperazin-1-il] acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -N- (isoquinolin-5-il) acetamida, ¡¡^n iyiiui ^^^jg^ cis-2- (3, 5-dimetil-4-tieno [2, 3-d]pirimidin-4- il) piperazin-1-?l) -N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4~ il) piperazin-l-il) -N- (2-meti1-5- metilsulfonamidofenil) acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4- il) piperazin-l-il] -N- (2-trifluorometilfenil) acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4- il) piperazin-l-il) -N- (3-metilpiridin-2-il) acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirímidin-4- il) piperazin-l-il) -N- (isoquinolin-1-il) acetamida, cis-4- (4-amino-5-cianopirimidin-2-il) -3, 5- dimetilpiperazin-1-il) -N- (2-clorofenil) acetamida, cis-2- (4-bencensulfonil-3, 5-dimetilpiperazin-l-il) - N- (2-cloro-fenil) acetamida, (±) -N- (2, 6-dimetilfenil) -2- [ (3-metil-4-tiazolo (5, 4- d) pirimidin-7-il) piperazin-l-il] acetamida, cis-N- (2-clorofenil) -2- [ (3, 5-dimetil-4-quinazolin- 4-il) piperazin-l-il] acetamida, N- (2-clorofenil)-2-[ (8- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4- il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- (2-metilfenil) -2- [8- (9-metil-9H-purin-6-il) -3, 8- diazabicilo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, 2- [8- (9-metil-9H-purin-6-il) -3, 8-diazabiciclo- [3.2.1] oct-3-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, N- (quinolin-5-il) -2- [8-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- (2-metilfenil)-2-[ (8-tiazolo [5, 4-d] pirimidín-7-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- (2-metil-5- (metilsulfonil) amidofenil) -2- [8- (9-metil-9#-purin-6-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il]-acetamida, N- [2-metil-5- (metilsulfonil) amidofenil] -2- [ (8-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-7-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il] acetamida, N- [2-metil-5- (metilsulfonil) amidofenil] -2- [4- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2. l]oct-3-il] acetamida, sal clorhidrato de cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -N- (2-meti1-5- (1-piperazinilmetil) fenil) acetamida, N- (2-metilfenil)-2-[ (8- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- [5- (metansulfonilamido-2-metilfenil) -2- [8-(tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- (2-metil-5- (1-piperazinilmetil) fenil) -2- [ (8- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1 ] oct-3-il] acetamida, sal clorhidrato de cis-N- (5- (2-aminoetoxi) -2-metil-fenil) -2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) acetamida, sal clorhidrato de cis-N- (5- (2- (N-metilamino) -etoxi) -2-metil-fenil-) -2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) acetamida, cis-N- (5- (2- (N-metilamino (etoxi) -2-metil-fenil) -2- (4-bencensulfonil) -3, 5-dimetil) piperazin-l-il) acetamida, sal clorhidrato de cis-N- [5- (2-aminoetoxi) -2-metil-fenil) -2- (4-bencensulfoni1-3, 5-dimetil) piperazin-l-il] acetamida, N- (2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-4-il) -2- (8-tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il-3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il) acetamida, N- (3-fluoro-2-metil-fenil) -2- ( (8-quinazolin-4-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il) acetamida, N- (2-metilfenil)-2-[8- (bencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, N- (3-fluoro-2-metilfenil) -2- [8- (bencensulfonil) -3, 8-diazabicilo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, <^--J-j -.t.-t. .-.».. y jiiáAi,AT....- £*.. I,...*. ,,.. , cís-N- (3-fluoro-2-metil-fenil) -2- (4-bencen-sulfonil) -3, 5-d?metil) piperazin-l-il) acetamida, N- (2-metilfenil) -2- [8- (3-cianobencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] acetamida, 2- [8- (3-metoxibencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo- [3.2.1] oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2 [8- (benzo [1, 2, 5] oxadiazol-4-sulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-?l] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (benzo [1,2, 5] tiadiazol-4-sulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (5-clorotieno-2-il) sulfonil) -3, 8-diazabiciclo- [3.2. l]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (2-clorobencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo-[3.2.1] oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (5-cloro-2-metoxibencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (4-acetilaminometoxibencensulfonil) -3,8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, N- (2-metilfenil) -2- [ (8- (3-metiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il) -3, 8-diazabicilo [3.2. l]oct-3-il] acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (tieno [2, 3-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -N- (l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) acetamida, sal clorhidrato de cís-2- (3, 5-dimetil-4- (tiene- [2,3-d]pirimidin-4-il)píperazm-l-il) -N- (2-metil-5- (4-píperidin-iloxi) fenil) acetamida, c?s-2- (3, 5-dimetil-4-bencensulfonil)piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (4-piperídíníloxi) fenil) acetamída, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (quinazolin-4-il)piperazin-l-íl) -N- (2-metil-5- (4-piperidiníloxí) fenil) acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (4-quinazolinil) iperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (piperazin-4-ilmetil) fenil) acetamida, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (4-quinazolinil)piperazin-l-il) -N- (2-metil-5- (2- (N-metilamino) etoxi) fenil) acetamida, cxs-2- [4- (3-cianobencensulfonil)-3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metilfeníl) acetamída, cis-N- (2-metilfenil) -2- [4- (3-nitrobencensulfonil)-3, 5-dimetílpíperazín-l-il] -acetamida, cis-2- [4- (3-aminobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cís-2- (3, 5-dimetil-4- (3-cianobencensulfonil) -piperazin-1-íl) -N- (quínolin-5-íl) acetamída, cis-2- (3, 5-dimetil-4- (4-cianobencensulfonil) -1-il) - N- (quínolin-5-il) acetamida, cis-2- (4- (3-cianobencensulfonil) -3,5-dimetil-piperazín-1-il) -N- (3-fluoro-2-metilfenil) acetamida, cis-2- (4- (4-cianobencensulfonil) -3,5-dimetil- piperazin-l-il)-N- (3-fluoro-2-metílfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-aceti1aminobencensulfoni1) -3, 5-dimetil- piperazín-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-aminocarbonilbencensulfonil)-3, 5- dímetílpiperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-metansulfonilaminobencensulfonil)-3,5- dimetilpiperazín-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamída, cís-2- [4- (2-metansulfonilbencensulfonil) -3, 5- dimetilpíperazín-l-il]-N- (3-metoxi-2-metilfenil) acetamída, cís-2- [4- (2-metansulfoniIbencensulfonil) -3, 5- dimetilpiperazin-l-il]-N- (3-fluoro-2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (l-metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3,5- dimetilpiperazin-l-il]-N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [4- (l-metilimidazol-4-sulfonil-4-il)-3,5- dimetíipiperazín-l-ilJ-N- (3-metoxi-2-metilfenil) acetamida, cis-2-[4- (l-metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5- dimetílpiperazin-l-il]-N- (3-fluoro-2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-metansulfonilbencensulfonil) -3, 5- dímetilpíperazin-1-íl] -N- (2-trifluorometilfeníl) acetamida, cis-2- [4- (2-aminoetilaminocarbonilbencensulfonil) - 3, 5-dimetilpíperazin-l-il] -N- (2-metilfeníl) acetamida, ci s-2- [ - (1, 1, 2, 2-tetrahidroisoquinilin-7-sulfsnil-7-il) -3,5-dímetílpiperazin-l-il] -N- (2, 6-dímetilfenil)-acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida, cis-2- [4- (4-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazín-1-il] ~N- (2, -metilfeníl) acetamida, sal clorhidrato de cís-2- [4- (2-cianobencen-sulfonil) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-íl] -N- (2-clorofenil) acetamida, 2- [8- (isoquinolin-1-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (4-acetamidobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- (2-metilfeníl) acetamída, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-píperazin-1-il] -N- (2-trifluorometilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2-meti1-5-metansulfonamidof níl) acetamida, 2- [8- (4-bencensulfonil) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (2-bencensulfonil)-3, 8-diazabicíclo [3.2.1]oct- 3~il] -N- (2-metílfenil) acetamida, cis-2- [4- (1, 2-dimetilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dímetilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [4- (5-cloro-l, 3-dimetilpirazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -N- (3-metoxi-2-metilfenil)-acetamida, 2- [8- (2- (isoxazol-3-il) tiofen-5-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2.l]oct-3-ii] -N- (2-metilfenil) acetamida, 2- [8- (1, 1, 2, 2-tetrahidro?soquinilin-7-sulfonil) - 3,8-diazabiciclo[3.2. l]oct-3-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (5-cloro-l, 3-dimetilpirazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetilpiperazín-l-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cís-2- [4- (3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetilpiperazín-1-íl] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (2-metansulfonilbencensulfonil) -3,5-dímetilpiperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il] -N- (3-metoxi-2-metílfenil) acetamída, cis-2- [4- (4-metansulfonilbencensulfonilA3,5-dimetilpiperazin-1-il] -N- (2-metilfenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- (5-ciano-2-metilfenil) acetamida, »-«> * t . mllg * ** ?áZUyái j i^?ZM cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- (5-acetamido-2-metilfenil) acetamida, (R) -2- [4- (4-cianobencensulfonil) -3-metilpiperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, (S) -2- [4- (4-cianobencensulfonil) -3-metilpiperazin*-l-il]-N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metil-5-metansulfonilfenil) cetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfoníl) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2-metil-5- (4-amino-l-piperidinil)metil)-fenil] acetamida, (R) -2- [4- (4-metansulfonilbencensulfonil) -3-metil-piperazin-1-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, (R) -2- [4- (4-acetamidobencensulfonil) -3-metil-piperazin-l-il] -N- (quinolin-5-il) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- (2-metiI-5- (1-piperazinilmetil) fenil) -acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencßnsulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- (2-metil-5- (4-piperidinilamino)metil) -fenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3,5-dimetil- píperazin-l-il]-N- (2-metil-5- (1-morfolínil)metil) fenil) - acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-l-il] -N- (2-metil-5- (2-hidroxietilamino) - metil) fenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- píperazín-1-íl] -N- (2-metil-5- (S, S) - (2, 5-diazabíciclo- [2.2. l]hept-2-il)metil) fenil) acetamida, (R) -2- [4- (2-piridinsulfonil)-3-metilpiperazin-l- il]-N- (quinolin-5-il) acetamida, cís-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetíl- piperazin-l-il]-N- (2-metil-3- (4-amino-l-piperidinil) - metil) fenil] acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- píperazin-1-íl] -N- (2-raetil-3- (4-piperidinilamino)metil) - fenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dímetil- piperazin-1-il] -N- (2-metíl-3- (1-piperazinilmetil) fenil) - acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil- piperazin-1-il] -N- (2-metil-3- (S, S) - (2, 5-diazabíciclo- [2.2.1]hept-2-il)metil) fenil) acetamida, cís-2- [4- (3-cianobencensulfonil)-3, 5-dimetil-piperazin-l-il]-N- ( (2-metil-3- (l-morfolinil)metil) feníl) -acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- ( (2-metil-3- (2- (l-pirrolidinil) toxi) -fenil) acetamida, (±) cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-píperazin-l-il]-N- ( (2-metil-3- (l-metílpiperidín-3-íl)metoxi)-fenil) acetamida, cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- ( (2-metil-4- (2- (l-pirrolidinil) etoxi) -fenil) acetamida, (±) cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -N- ( (2-metil-4- (l-metilpiperidin-3-il)metoxi) -fenil) acetamida, (±) cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil)-3, 5-dimetil-piperazin-l-íl]-N- ( (2-metil-5- (l-metilpiperídin-3-il)metoxi) fenil) acetamida, (±) cis-2- [4- (3-cianobencensulfonil)-3, 5-dimetil-piperazin-l-il] -N- ( (2-metil-6- (l-metilpiperidin-3-íl)meto?.) -fenil) acetamida y cís-2- [4- (l-metilimidazol-4-sulfonil-4-il) -3, 5-dimetílpiperazín-1-il] -N- ( (2-metíl-3- (2- (1-pírrolidínil) -etoxi) fenil) acetamida .
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general : en donde X, Y, R1, R2 y R4 son como se definió en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general (III), R3-(S02)?a- L1, en donde L1 representa un grupo saliente, y m y R3 son como se definió en la fórmula (I); o (b) cuando X representa un átomo de nitrógeno y Y representa un átomo de oxígeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general : .^^^.^.^^..^^^rfMltttt t|1|t|lWrf^^^-¿¿^ft>J^,^¿>^^^ en donde m, R1, R2 y R3 son como se definió en la fórmula (! , con un compuesto de la fórmula general: en donde L2 representa un grupo saliente y R4 es como se definió en la fórmula (I) ; o (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde L representa un grupo saliente y m, X, Y, R 1, ßR2 y R3 son como se definió en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general (VII), H2N-R4, en donde R€ es como se definió en la fórmula (I) ; y opcionalmente después de (a), (b) o (c) convertir el compuesto de la fórmula (I) obtenido en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque es para usarse en terapia.
13. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conforiisldad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadoufe porque es para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide .
14. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque es para usarse en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
15. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para usarse en terapia.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a d - em. la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide.
17. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de "$& conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
18. Un método para llevar a cabo la inmunosupresión, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 a un paciente en necesidad del mismo.
19. Un método para tratar artritis reumatoide, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 a n paciente en necesidad del mismo.
20. Un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un • —-- - ' -íkl ' -y-t compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 a un paciente en necesidad del mismo. . '-m -i-^.£-£ ¡•a , REAMEN DI LA INVENCIÓN La invención proporciona derivados de piperidina y piperazina de la fórmula general (I), procedimientos para su preparación, composiciones 10 farmacéuticas que los contienen, un procedimiento para preparar las composiciones farmacéuticas, y su uso en terapia .
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