JP2003531910A - チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンジオン類とそれらの医薬品としての使用 - Google Patents

チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンジオン類とそれらの医薬品としての使用

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JP2003531910A
JP2003531910A JP2001580916A JP2001580916A JP2003531910A JP 2003531910 A JP2003531910 A JP 2003531910A JP 2001580916 A JP2001580916 A JP 2001580916A JP 2001580916 A JP2001580916 A JP 2001580916A JP 2003531910 A JP2003531910 A JP 2003531910A
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バンティック，ジョン
インガール，アンソニー
ペリー，マッシュー
レイノルズ，ラシェル
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式(I) 【化１】 (式中、R、R1、R2、およびR3は明細書中にて定義した通りである)で示されるチエノ[2,3-d]ピリミジンジオン、前記化合物の製造法、前記化合物を含有する医薬用組成物、および治療における前記化合物の使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、チエノ[2,3-d]ピリミジンジオン類、前記化合物の製造法、前記化
合物を含有する医薬用組成物、および治療における前記化合物の使用に関する。 本発明によれば、一般式
【０００２】
【化４】
【０００３】 〔式中、 Rは、-C(O)Ar1、-C(R4)(R5)Ar1、またはAr3であり; Ar1は5員〜10員の芳香環系であって、このとき最大3個までの環原子が、窒素
、酸素、およびイオウから独立的に選択されるヘテロ原子であってよく、前記環
系が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ
、ニトロ、シアノ、NR6R7、および-CH2NR8R9から独立的に選択される1つ以上の
置換基で置換されていてもよく; R1とR2は、互いに独立的に水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、CH2C3- 5 シクロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり; R3は基X-Ar2であり; Xは、基S(O)n、C(O)、またはCH(OH)であり; nは0、1、または2であり; Ar2は5員または6員の芳香環であって、このとき最大4個までの環原子が、窒素
、酸素、およびイオウから独立的に選択されるヘテロ原子であってよく、前記環
が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、オキソ、ヒドロキシル、アミノ(NH2)、ニトロ、シアノ、およびベン
ジルから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく; R4は、水素原子またはC1-4アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、
またはn-ブチル)であり; R5は、水素原子またはヒドロキシル基であり; R6とR7は、互いに独立的に水素原子またはC1-4アルキルであるか、あるいはそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって5員〜7員の飽和複素環を形成し; R8とR9は、互いに独立的に水素原子またはC1-4アルキルであるか、あるいはそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって5員〜7員の飽和複素環を形成し; お
よび Ar3は、アセナフテニル、インダニル、またはフルオレニルであって、これら
のそれぞれが、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、またはトリフルオロ
メチルから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく; 但し、XがS(O)nであるとき、Ar2はピリジルまたはチエニルではない〕 で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒
和物が提供される。
【０００４】 本明細書においては、特に明記しない限り、置換基中のアルキル基もしくはア
ルケニル基、またはアルキル部分もしくはアルケニル部分は、直鎖状であっても
枝分かれ鎖状であってもよい。言うまでもないことであるが、Rが基-C(R4)(R5)A
r1であるとき、R5は、Ar1がヘテロ原子ではなく炭素原子を介して-C(R4)(R5)に
結合しているときにのみヒドロキシル基であってよい。さらに、理解しておかな
ければならないことは、Rが基-C(O)Ar1であるとき、Ar1は、ヘテロ原子ではなく
炭素原子を介して-C(O)部分に結合している、ということである。
【０００５】 Rは-C(R4)(R5)Ar1であるのが好ましい。R4とR5は、どちらも水素原子であるの
が好ましい。 Ar1は5員〜10員の芳香環系であって、このとき最大3個までの環原子が、窒素
、酸素、およびイオウから独立的に選択されるヘテロ原子であってよく、前記環
系が、C1-4アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、またはn-ブチル)、
C1-4アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、またはn-ブトキ
シ)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、トリフルオロメ
チル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7、および-CH2NR8R9から独立的に選択され
る1以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で置換されていてもよい。使用す
るのが好ましい置換基は、C1-4アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチル
である。
【０００６】 芳香環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、これら
の例としては、フェニル、ナフチル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イ
ミダゾリル、ピリジニル、ピリドピロリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル
、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、およびベンゾトリアゾ
リル等が挙げられる。芳香環系は5員または6員の単環であるのが好ましく、特に
好ましいのはフェニルである。
【０００７】 R1とR2は、互いに独立的に水素原子、C1-6(好ましくはC1-4)アルキル(例えば
、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、2-メチルプロピル
、n-ペンチル、またはn-ヘキシル)、C3-6(好ましくはC3-4)アルケニル(例えば、
1-プロペニル、1-ブテニル、1-ペンテニル、または1-ヘキセニル)、CH2C3-5シク
ロアルキル(シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、またはシクロペンチ
ルメチル)、またはC3-6(好ましくはC5-6)シクロアルキル(シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)である。
【０００８】 R1とR2は、互いに独立的にC1-4アルキル基であるのがさらに好ましい。 R6とR7は、互いに独立的に水素原子またはC1-4アルキル(例えば、メチル、エ
チル、n-プロピル、またはn-ブチル)であるか、あるいはそれらが結合している
窒素原子と一緒になって5員〜7員の飽和複素環を形成する。
【０００９】 R8とR9は、互いに独立的に水素原子またはC1-4アルキル(例えば、メチル、エ
チル、n-プロピル、またはn-ブチル)であるか、あるいはそれらが結合している
窒素原子と一緒になって5員〜7員の飽和複素環を形成する。
【００１０】 Ar2は5員〜6員の芳香環であって、このとき最大4個までの環原子が、窒素、酸
素、およびイオウから独立的に選択されるヘテロ原子であってよく、前記芳香環
が、C1-4アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、またはn-ブチル)、C1 -4 アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、またはn-ブトキシ)
、C1-4アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、また
はn-ブチルチオ)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ト
リフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、およびベ
ンジルから独立的に選択される1以上(例えば、1、2、または3)の置換基で置換さ
れていてもよい。好ましい置換基はC1-4アルキルである。使用できる芳香環の例
としては、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリル等が挙げ
られる。
【００１１】 Ar3は、アセナフテニル、インダニル、またはフルオレニルであって、これら
のそれぞれが、C1-4アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、またはn-
ブチル)、C1-4アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、または
n-ブトキシ)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、および
トリフルオロメチルから独立的に選択される1以上(例えば、1、2、または3)の置
換基で置換されていてもよい。
【００１２】 本発明の好ましい化合物としては、 5-[3-フリル(ヒドロキシ)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフルオ
ロメチル)ベンジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[2-フリル(ヒドロキシ)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフルオ
ロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[ヒドロキシ(5-メチル-2-チエニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(
トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[ヒドロキシ(3-ピリジニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフ
ルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[ヒドロキシ(2-チエニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフル
オロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[ヒドロキシ(3-チエニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフル
オロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 1-イソブチル-3-メチル-5-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-6-[2
-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
、 1-イソブチル-3-メチル-5-(3-チエニルカルボニル)-6-[2-(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 1-イソブチル-3-メチル-5-[(3-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]-6-[2-(トリ
フルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 1-イソブチル-3-メチル-5-[(3-ピリジニルカルボニル)-6-[2-(トリフルオロメ
チル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 1-イソブチル-3-メチル-5-(2-チエニルカルボニル)-6-[2-(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-[
2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジ
オン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-[
[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3
H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルホニ
ル)-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2
,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チアゾリルチオ)-6-[2-(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[[5-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾール-
2-イル]チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-5-[(4-メチル-2-オキサゾリル)チオ]-(2-メチルプロピル)-6-[2-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,
4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-ヒドロキシ-4-(1-メチルエチル)-1H-1
,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)チオ
]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H
)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
)チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(
1H,3H)-ジオン、 5-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[2-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[[4-(1,1-ジメチルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ]-3-メチル
-1-(2-メチルプロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]
ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-6-[2-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプ
ロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4
(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-6-[2
-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ
ン、 6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-5-(1H-イミダゾー
ル-2-イルチオ)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4
(1H,3H)-ジオン、 6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチル-1-(2-メ
チルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チアゾリルチオ)-6-[[2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)チオ]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-2,4(1H,3H)-ジオン二塩酸塩、 5-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[[2-(ト
リフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジ
オン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-6-[2
-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
、 5-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプ
ロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1
H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-6-[[2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)スルホニル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]
ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-(1H-イミダゾール-2-イルスルホニル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[
[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3
H)-ジオン、 6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチル-1-(2-メ
チルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルホニル)-チエノ[2,3-d]ピ
リミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)-6-[2
-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル
)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-
ジオン、 5-[(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプ
ロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン
-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリ
アゾール-3-イル)チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,
3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(1-メチルエチル)-5-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)-6-[2-(トリフ
ルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(1-メチルエチル)-5-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)-6-[2-(
トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 1-(シクロプロピルメチル)-3-メチル-5-(2-チエニルカルボニル)-6-[2-(トリ
フルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
、 6-(9H-フルオレン-9-イル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-ト
リアゾール-5-イルスルホニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 6-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H
-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ
ン、 6-(ヒドロキシ-(1H-インドール-3-イル)メチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピ
ル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,
3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-(4-キノリニルカルボニル)-5-(1,3-チアゾ
ール-2-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 6-[ヒドロキシ-(4-キノリニル)-メチル]-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(
1,3-チアゾール-2-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 6-(1H-ベンゾチエン-3-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(4H-1
,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
、 6-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5
-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 6-(1H-インドール-2-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエ
ニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 6-[(2-クロロ-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-3-メチル-1-
(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)
-ジオン、 6-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-3-メチ
ル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1
H,3H)-ジオン、 6-[ヒドロキシ[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]メチル]-3-メチル-1-(
2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-
ジオン、 および前記化合物の医薬用として許容しうる塩と溶媒和物がある。
【００１３】 本発明はさらに、 (a) RがC(O)Ar1であって、Xがイオウ原子である場合は、一般式
【００１４】
【化５】
【００１５】 〔式中、L1は離脱基(例えば、臭素等のハロゲン原子)であり、R1、R2、およびAr1 は式(I)に関して定義した通りである〕の化合物と一般式(III)、 HS-Ar2 (III) (式中、Ar2は式(I)に関して定義したとおりである)の化合物とを塩基(例えば水
素化ナトリウム)の存在下で反応させること; または (b) Rが-C(R4)(R5)Ar1であり、R4が水素原子であり、R5がヒドロキシルであ
り、そしてXがイオウ原子である場合は、RがC(O)Ar1であるときの式(I)の対応す
る化合物と適切な還元剤(例えばホウ水素化ナトリウム)とを反応させること; ま
たは (c) Rが-C(R4)(R5)Ar1であり、R4が水素原子であり、R5が水素原子であり、
そしてXがイオウ原子である場合は、RがC(O)Ar1であるときの式(I)の対応する化
合物と適切な還元剤(例えばBH3・Me2NH)とをルイス酸(例えばTiCl4)の存在下で
反応させること; または (d) Rが-C(R4)(R5)Ar1であって、R4がC1-4アルキルである場合は、RがC(O)Ar1 であるときの式(I)の対応する化合物と適切なグリニャール試薬(例えばC1-4ア
ルキルMgBr)とを反応させ、次いで塩基(例えば、トリエチルアミンや1,8-ジアザ
ビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、DBU)の存在下にて脱水剤（メタンスルホニルク
ロリド）と反応させ、次いで水素化反応を行うこと; または (e) XがSOもしくはSO2である場合は、Xがイオウ原子であるときの式(I)の対
応する化合物と適切な酸化剤とを反応させること; または (f) XがCH(OH)である場合は、一般式
【００１６】
【化６】
【００１７】 〔式中、L2は離脱基(例えば、臭素等のハロゲン原子)であり、R、R1、およびR2
は式(I)に関して定義した通りである〕の化合物と適切なグリニャール試薬(例え
ば臭化エチルマグネシウム)とを反応させ、次いで一般式(V) Ar2CHO (式中、Ar2は式(I)に関して定義した通りである)の化合物と反応させること; ま
たは (g) XがC(O)である場合は、XがCH(OH)であるときの式(I)の対応する化合物と
適切な酸化剤(例えば、ジメチルスルホキシド中塩化オキサリル)とを反応させる
こと; または (h) Xがイオウ原子である場合は、上記(f)に記載の式(IV)の化合物と適切な
アルキルリチウム化合物もしくはグリニャール試薬とを反応させ、次いで一般式
(VI) Ar2-S-S-Ar2 (式中、Ar2は式(I)に関して定義した通りである)の化合物と反応させること; を含み、そして所望により、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、または(h)の
後に、得られる式(I)の化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物を
形成させることを含む、前記式(I)の化合物の製造法を提供する。
【００１８】 プロセス(a)は、テトラヒドロフラン等の不活性非プロトン性溶媒中にて−20
℃〜100℃(好ましくは10℃〜30℃)の範囲の温度で行うのが適切である。 プロセス(b)は、エタノール等の不活性溶媒中にて−20℃〜100℃(好ましくは1
0℃〜30℃)の範囲の温度で行うのが適切である。
【００１９】 プロセス(c)は、ジクロロメタン等の不活性非プロトン性溶媒中にて−20℃〜1
00℃(好ましくは−10℃〜30℃)の範囲の温度で行うことができる。 プロセス(d)の第1の工程は、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中にて−50℃
〜30℃(好ましくは−20℃〜20℃)の範囲の温度で行う。第2の工程においては、
得られた付加生成物と脱水剤および塩基とを、ジクロロメタン等の不活性溶媒中
にて−50℃〜30℃(好ましくは−10℃〜20℃)の範囲の温度で接触させるのが好ま
しい。第3の工程の水素化反応は、エタノール中にて炭素担持パラジウム触媒を
使用して、1〜5×105Nm-2の水素圧力および10℃〜30℃の範囲の温度で行うのが
適切である。
【００２０】 プロセス(e)は、ジクロロメタン等の不活性非プロトン性溶媒中にて−20℃〜1
00℃(好ましくは0℃〜30℃)の範囲の温度で行うのが適切である。使用できる適
切な酸化剤としては、3-クロロペルオキシ安息香酸やペルオキシモノ硫酸カリウ
ム(“オキソン(OXONE)”の商標で市販)などがある。
【００２１】 プロセス(f)において、グリニャール試薬との反応は、テトロヒドロフラン等
の不活性非プロトン性溶媒中にて−20℃〜50℃(好ましくは0℃〜25℃)の範囲の
温度で行うことができる。その後の一般式(VI)の化合物との反応は、同じ溶媒中
にて−20℃〜100℃(好ましくは0℃〜25℃)の範囲の温度で行うのが適切である。
【００２２】 プロセス(g)は、塩化オキサリルを使用して、ジメチルスルホキシド溶液中に
て−78℃〜−20℃(好ましくは−78℃〜−50℃)の範囲の温度で行うのが適切であ
る。
【００２３】 プロセス(h)の2つの工程は、テトラヒドロフラン等の不活性非プロトン性溶媒
中にて−78℃〜50℃の範囲の温度で行うのが適切である。 L1が例えば臭素原子である場合の式(II)の化合物は、一般式
【００２４】
【化７】
【００２５】 (式中、R1、R2、およびAr1は、式(I)に関して定義した通りである)の化合物と酸
化剤(例えば、ジメチルスルホキシド中塩化オキサリル)とを−30℃〜30℃の範囲
の温度で反応させることによって製造することができる。
【００２６】 式(X)の化合物は、一般式
【００２７】
【化８】
【００２８】 (式中、L3はハロゲン原子(例えば臭素)であり、R1とR2は式(I)に関して定義した
通りである)の化合物とリチウムジアルキルアミド(例えばリチウムジイソプロピ
ルアミド)とを不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中にて−78℃〜0℃の範囲
の温度で反応させ、次いで一般式(XII)、Ar1CHOの化合物と−78℃〜0℃の範囲の
温度で反応させることによって製造することができる。
【００２９】 L3が例えば臭素原子である場合の式(XI)の化合物は、一般式
【００３０】
【化９】
【００３１】 (式中、R1とR2は式(I)に関して定義した通りである)の化合物と臭素とを不活性
溶媒(例えばジクロロメタン)中にて−20℃〜50℃の範囲の温度で反応させること
によって製造することができる。
【００３２】 Rが-C(O)Ar1である場合の式(IV)の化合物は式(II)の化合物と同等であり、上
記のように製造することができる。 Rが-C(R4)(R5)Ar1であり、R4が水素原子であり、そしてR5がヒドロキシルであ
る場合の式(IV)の化合物は式(X)の化合物と同等であり、上記のように製造する
ことができる。
【００３３】 Rが-C(R4)(R5)Ar1であり、R4が水素原子であり、そしてR5が水素原子である場
合の式(IV)の化合物は、式(X)の化合物とトリフルオロ酢酸/トリエチルシランと
を−20℃〜50℃の範囲の温度で、所望により不活性溶媒(例えばジクロロメタン)
の存在下で反応させることによって製造することができる。
【００３４】 Rが-C(R4)(R5)Ar1であって、R4がC1-4アルキルである場合の式(IV)の化合物は
、式(II)の化合物を上記プロセス(d)と類似のプロセスに従って反応させること
によって製造することができる。
【００３５】 RがAr3である場合の式(IV)の化合物は、式(XI)の化合物とリチウムジアルキル
アミド(例えばリチウムジイソプロピルアミド)とを、不活性溶媒(例えばテトラ
ヒドロフラン)中にて−78℃〜0℃の範囲の温度で反応させ、次いでアセナフテノ
ン、インダノン、またはフルオレノンと同じ溶媒中にて−78℃〜0℃の範囲の温
度で反応させ、次いで得られた付加生成物を、溶媒の非存在下又は不活性溶媒(
例えばジクロロメタン)中にて、トリフルオロ酢酸等の強酸の存在下で0℃〜30℃
の範囲の温度でトリエチルシランを使用して還元することによって製造すること
ができる。
【００３６】 式(III)、(V)、(VI)、(XII)、および(XIII)の化合物は、文献にて公知であっ
て市販されているか、あるいは公知の方法を使用して容易に製造することができ
る。
【００３７】 当業者にとっては言うまでもないことであるが、本発明の方法においては、出
発試剤または中間化合物中の特定の官能基(例えば、ヒドロキシルやアミノ基等)
を保護基で保護する必要があることがある。従って、式(I)の化合物の製造では
、適切な段階において1以上の保護基を取り除くことが含まれることがある。
【００３８】 官能基の保護と脱保護については、「‘Protective Groups in Organic Chemi
stry’, J.W.F.McOmie編集, Plenum Press(1973)」および「‘Protective Group
s in Organic Synthesis’, 第２版, T.W.Greene&P.G.M.Wuts, Wiley-Interscie
nce(1991)」に詳細に説明されている。
【００３９】 式(I)の化合物は、医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物〔好ましくは
酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはp-トルエン
スルホン酸塩等)、あるいはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩やカリウム塩
)〕に転化させることができる。
【００４０】 式(I)の特定の化合物は、立体異性体の形態にて存在することができる。言う
までもないことであるが、本発明は、式(I)の化合物のアトロプ異性体とラセミ
化合物を含めたそれらの混合物を含む、全ての幾何異性体と光学異性体を包含す
る。互変異性体とそれらの混合物も本発明の態様を形成する。
【００４１】 異性体は、従来の方法(例えば、クロマトグラフィーや分別結晶)によって分割
もしくは分離することができる。エナンチオマーは、従来の方法(例えばキラルH
PLC)を使用して化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって
単離することができる。これとは別に、所望の光学異性体は、ラセミ化を引き起
こさないような条件下での適切な光学活性出発物質の反応によって、または例え
ばホモキラル酸(homochiral acid)を使用して誘導体化し、次いでジアステレオ
マー誘導体を従来の方法(例えば、HPLC、シリカによるクロマトグラフィー)で分
離することによって作製することもできるし、あるいはアキラル出発物質とキラ
ル試剤を使用して作製することもできる。全ての立体異性体が本発明の範囲内に
含まれる。
【００４２】 本発明の化合物は、従来の方法を使用して反応混合物から単離することができ
る。 本発明の化合物は、ヒトおよびヒト以外の動物に対して薬理学的活性を有する
ので有用である。従って本発明の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性
疾患、および増殖過剰性疾患(hyperproliferative disease)、ならびに移植され
た器官もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含めた免疫
学的に媒介される疾患に使用するための医薬として示されている。
【００４３】 これらの病気の例としては下記のようなものがある: (1) (気道) 慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含めた閉塞性気道疾患; 喘息〔例え
ば、気管支喘息、アレルギー喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、特に慢
性もしくは難治性喘息(例えば、遅発性喘息や気道過敏症)〕; 気管支炎; 急性鼻
炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、および慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎
、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む); 膜性鼻炎(クレープ性鼻
炎、線維素性鼻炎、および偽膜性鼻炎を)および腺病性鼻炎; 季節性鼻炎〔神経
性鼻炎(花粉症)および血管運動神経性鼻炎を含む〕; サルコイドーシス、農夫肺
とそれに関連した疾患、肺線維症、および特発性間質性肺炎; (2) (骨と関節) リウマチ様関節炎、血清反応陰性の脊椎関節症(強直性脊椎
炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン
症候群、および全身性硬化症; (3) (皮膚) 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎と他の湿疹性皮膚炎、
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈
管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季
カタル; (4) (胃腸管) 腹腔病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、消化管とはかけ離れた影響を及ぼす食物関連アレルギー(例えば
、片頭痛、鼻炎、および湿疹); (5) (他の組織疾患と全身性疾患) 多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症
、後天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、ハシモト甲状
腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症
候群、癩腫ハンセン病、セザリー症候群、および特発性血小板減少性紫斑病; (6) (同種移植の拒絶反応) 例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、お
よび角膜の移植による拒絶反応; および急性移植片対宿主病; ならびに (7) 癌。
【００４４】 従って本発明は、治療に使用するために、上記したような式(I)の化合物また
は前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。 他の態様においては、本発明は、治療に使用するための医薬品の製造において
、上記したような式(I)の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩
もしくは溶媒和物を使用することを提供する。
【００４５】 本明細書においては、“治療”とは、特に明記しない限り“予防”も含む。“
治療学的(therapeutic)”および“治療学的に(therapeutically)”は、これに応
じて解釈されなければならない。
【００４６】 予防とは特に、当該疾患もしくは病気の前段階エピソードの状態にある人、あ
るいは当該疾患もしくは病気に罹る恐れが大きいと思われる人の処置に関係して
いる。特定の疾患もしくは病気を発症する恐れのある人としては、該疾患もしく
は病気の家族歴を有する人、あるいは遺伝学的な試験やスクリーニングによって
該疾患もしくは病気を特に発症しやすいと識別された人が含まれる。
【００４７】 本発明はさらに、前記式(I)の化合物または前記化合物の医薬用として許容し
うる塩もしくは溶媒和物を治療学的に有効な量にて患者に投与することを含む、
免疫抑制をもたらす方法(例えば、同種移植の拒絶反応において)を提供する。
【００４８】 本発明はさらに、前記式(I)の化合物または前記化合物の医薬用として許容し
うる塩もしくは溶媒和物を治療学的に有効な量にて患者に投与することを含む、
閉塞性気道疾患(例えば、喘息やCOPD)に罹っている患者、もしくは閉塞性気道疾
患に罹る恐れのある患者において、前記疾患を処置するか又は前記疾患に罹患す
る恐れを軽減する方法を提供する。
【００４９】 上記の治療学的使用に関し、当然のことながら、投与する用量は、使用する化
合物の種類、投与方式、望ましい処置法、および処置しようとする障害の種類に
応じて変わる。しかしながら一般に、免疫抑制をもたらすためには、式(I)の化
合物の日用量は、0.1mg/kgから(好ましくは0.3mg/kgから、さらに好ましくは0.5
mg/kgから、そしてさらに好ましくは1mg/kgから)最大30mg/kgまでの範囲である
。閉塞性気道疾患の処置に対しては、式(I)の化合物の日用量は通常0.001mg/kg
〜30mg/kgの範囲である。
【００５０】 式(I)の化合物および前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和
物は、それ自体で使用することができるが、一般には、式(I)の化合物/塩/溶媒
和物と医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーとを配
合して得られる医薬用組成物の形で投与する。本発明の医薬用組成物は、投与方
式に依存して、0.05〜99重量%の活性成分を含むのが好ましく、80重量%未満(例
えば0.10〜70重量%の活性成分を含むのがさらに好ましく、そして50重量%未満の
活性成分を含むのがさらに好ましい(重量%は全て、組成物全体の重量を基準にし
ている)。
【００５１】 従って本発明はさらに、前記式(I)の化合物または前記化合物の医薬用として
許容しうる塩もしくは溶媒和物を、医薬用として許容しうるアジュバント、希釈
剤、もしくはキャリヤーと配合して含んでなる医薬用組成物を提供する。
【００５２】 本発明はさらに、前記式(I)の化合物または前記化合物の医薬用として許容し
うる塩もしくは溶媒和物と、医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、も
しくはキャリヤーとを混合することを含む、本発明の医薬用組成物の製造法を提
供する。
【００５３】 本発明の医薬用組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾル
、および乾燥粉末製剤の形態で局所的に(例えば、肺および/または気道に、ある
いは皮膚に)投与することもできるし; あるいは全身的に(例えば、錠剤、カプセ
ル、シロップ、粉末、粉末、もしくは顆粒の形態にて経口投与によって; 溶液や
懸濁液の形態にて非経口投与によって; 皮下投与によって; 座剤の形態にて直腸
投与によって; あるいは経皮投与によって)投与することもできる。
【００５４】 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 実施例1 5-[3-フリル(ヒドロキシ)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフルオ
ロメチル)ベンジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００５５】
【化１０】
【００５６】 a) 5-ブロモ-6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-イ ソブチル-3-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン 1-イソブチル-3-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20g)を
DCM(100ml)中に溶解し、0℃に冷却してから臭素(4.94ml)を滴下した。滴下が完
了してから10分後に減圧にて混合物を濃縮し、再び酢酸エチル中に溶解し、50%
炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム、次いでブラインで順次洗浄し
た。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮
して淡黄色固体を得た。この固体を高真空にて1時間貯蔵してからテトラヒドロ
フラン(THF)(160ml)中に溶解し、−78℃に冷却した。本溶液にリチウムジイソプ
ロピルアミド(LDA)(イソヘキサン/THF中1M溶液126ml)を徐々に加えた。滴下終了
後に反応混合物を30分撹拌してから、2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1
6.61ml)を1アリコートにてニートで加えた。得られた溶液を2時間撹拌してから5
0mlの水を加え、冷却浴を取り除いた。反応混合物が室温に達したら、減圧にて
濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を採取し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して暗色油状物を得た。この油状物を、イソ
ヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して
33.47g(81%)のサブタイトル化合物を得た。MS: [M-OH]+ 474 b) 5-ブロモ-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]- チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 5-ブロモ-6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-イソブ
チル-3-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン(33.47g)をトリエ
チルシラン(100ml)中に溶解し、0℃に冷却してからトリフルオロ酢酸(100ml)を
滴下した。滴下終了後、得られた濃厚懸濁液をジクロロメタン(DCM)(100ml)を加
えて希釈し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し
、DCMと50%炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を採取し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。得られたオフホワイト色固体を
イソヘキサンと共に1時間激しく撹拌し、濾過により集めて27.286g(84.5%)のサ
ブタイトル化合物を得た。MS: [M+H]+ 476 c) 5-[3-フリル(ヒドロキシ)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフ
ルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 5-ブロモ-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(75mg)を窒素雰囲気下にてTHF(5ml)中
に溶解し、これに臭化エチルマグネシウム(1M, 240μl)を1アリコートにて加え
た。15分後にフラン-3-カルボキシアルデヒド(20μl)を加え、反応混合物を2時
間放置してから減圧にて濃縮し、イソルート(Isolute)シリカカートリッジに直
接装入し、イソヘキサン:ジエチルエーテル(2:1)で溶離して12mgのタイトル化合
物を得た。
【００５７】
【化１１】
【００５８】 実施例2 5-[2-フリル(ヒドロキシ)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフルオ
ロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００５９】
【化１２】
【００６０】 フラン-2-カルボキシアルデヒドを使用して、実施例1c)に記載の方法に従って
タイトル化合物を製造した。
【００６１】
【化１３】
【００６２】 実施例3 5-[ヒドロキシ(5-メチル-2-チエニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-( トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００６３】
【化１４】
【００６４】 5-メチル-2-チオフェンカルボアルデヒドを使用して、実施例1c)に記載の方法
に従ってタイトル化合物を製造した。
【００６５】
【化１５】
【００６６】 実施例4 5-[ヒドロキシ(3-ピリジニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフ
ルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００６７】
【化１６】
【００６８】 ニチコンアルデヒドを使用して、実施例1c)に記載の方法に従ってタイトル化
合物を製造した。
【００６９】
【化１７】
【００７０】 実施例5 5-[ヒドロキシ(2-チエニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフル
オロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００７１】
【化１８】
【００７２】 2-チオフェンカルボアルデヒドを使用して、実施例1c)に記載の方法に従って
タイトル化合物を製造した。
【００７３】
【化１９】
【００７４】 実施例6 5-[ヒドロキシ(3-チエニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフル
オロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００７５】
【化２０】
【００７６】 3-チオフェンカルボアルデヒドを使用して、実施例1c)に記載の方法に従って
タイトル化合物を製造した。
【００７７】
【化２１】
【００７８】 実施例7 1-イソブチル-3-メチル-5-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル-6-[2- (トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００７９】
【化２２】
【００８０】 5-ブロモ-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100mg)を窒素雰囲気下にてTHF(1ml)中
に溶解し、これに臭化エチルマグネシウム(1M, 210μl)を1アリコートにて加え
た。15分後、1-メチル-1H-ピロール-2-カルボアルデヒド(THF中1M, 210μl)を加
え、反応混合物を1時間放置した。水(2ml)を加え、反応混合物を高真空下で貯蔵
した。THFが蒸発除去された後、水層をDCMで2回抽出した。このDCM溶液を、塩化
オキサリル(50μl)とジメチルスルホキシド(DMSO)(100μl)をDCM(1ml)中に混合
した得られた混合物に−78℃にて加えた。10分後、トリエチルアミン(260μl)を
加え、反応混合物を30分撹拌してから室温に自然加温した。室温にて反応混合物
を水(5ml)で洗浄し、溶媒を蒸発除去した。ジエチルエーテル中イソヘキサンの0
〜75%勾配にて溶離するシリカクロマトグラフィーによって残留物を精製してタ
イトル化合物を得た。
【００８１】
【化２３】
【００８２】 実施例8 1-イソブチル-3-メチル-5-(3-チエニルカルボニル)-6-[2-(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００８３】
【化２４】
【００８４】 3-チオフェンカルボアルデヒドを使用して、実施例7に記載の方法に従ってタ
イトル化合物を製造した。
【００８５】
【化２５】
【００８６】 実施例9 1-イソブチル-3-メチル-5-[(3-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]-6-[2-(トリ フルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００８７】
【化２６】
【００８８】 3-メチル-2-ピリジンカルボアルデヒドを使用して、実施例7に記載の方法に従
ってタイトル化合物を製造した。
【００８９】
【化２７】
【００９０】 実施例10 1-イソブチル-3-メチル-5-(3-ピリジニルカルボニル)-6-[2-(トリフルオロメ
チル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００９１】
【化２８】
【００９２】 3-ピリジンカルボアルデヒドを使用して、実施例7に記載の方法に従ってタイ
トル化合物を製造した。
【００９３】
【化２９】
【００９４】 実施例11 1-イソブチル-3-メチル-5-(2-チエニルカルボニル)-6-[2-(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【００９５】
【化３０】
【００９６】 2-チオフェンカルボアルデヒドを使用して、実施例7に記載の方法に従ってタ
イトル化合物を製造した。
【００９７】
【化３１】
【００９８】 実施例12 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-[ 2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジ
オン
【００９９】
【化３２】
【０１００】 a) 5-ブロモ-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベ ンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 5-ブロモ-6-[ヒドロキシ-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチ
ル-1-(2-メチルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.44g)
〔実施例1のパートa)に従って製造〕、4-メチルモルホリン-N-オキシド(2.3g)、
粉末状の4Åシーブ(6.55g)、および過ルテニウム酸テトラ-n-プロピルアンモニ
ウム(0.23g)を乾燥ジクロロメタン(120ml)中に溶解して得た溶液を室温で1時間
撹拌した。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、減圧下にて濾液を濃縮し
た。ジクロロメタンを使用して溶離するカラムクロマトグラフィーによって残留
物を精製して、サブタイトル化合物を淡いクリーム色の泡状物(6.08g)として得
た。MS(APCI) 490.9 [M+H]+ b) 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ) -6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H) -ジオン 水素化ナトリウム(0.196g, 60%油中分散液)の乾燥テトラヒドロフラン(30ml)
中懸濁液に3-メルカプト-1,2,4-トリアゾール(0.45g)の乾燥テトラヒドロフラン
(10ml)溶液を、窒素雰囲気下にて室温で滴下した。15分後、5-ブロモ-3-メチル-
1-(2-メチルプロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]
ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.0g)の乾燥テラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下
し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。本溶液を水中に注ぎ込み、酢酸エチル
で抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃
縮した。ジクロロメタン中4%エタノールで溶離するフラッシュ・シリカ・クロマ
トグラフィーによって残留物を精製して、タイトル化合物を黄色泡状物(2.0g)と
して得た。
【０１０１】
【化３３】
【０１０２】 実施例13 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-[ [2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3 H)-ジオン
【０１０３】
【化３４】
【０１０４】 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-[
2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジ
オン(2.0g, 実施例12に記載のように製造)を乾燥ジクロロメタン(80ml)中に溶解
して得た溶液に、0℃にて四塩化チタンのジクロロメタン溶液(1.0M, 13.74ml)を
加えた。ジメチルアミン-ボラン錯体の乾燥ジクロロメタン溶液(20ml)を滴下し
た。本溶液を室温に自然加温し、3時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2.0M, 10ml
)を加え、撹拌を5分続けた。本溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせ
てブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮し
た。ジクロロメタン中1〜6%エタノールの勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ
・クロマトグラフィーによって残留物を精製して固体を得、これをアセトニトリ
ルから再結晶してタイトル化合物を白色固体(0.69g)として得た。
【０１０５】
【化３５】
【０１０６】 実施例14 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルホニ
ル)-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2 ,4(1H,3H)-ジオン
【０１０７】
【化３６】
【０１０８】 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-[
[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3
H)-ジオン(0.16g, 実施例13に記載のように製造)を乾燥ジクロロメタン(50ml)中
に混合して得た懸濁液に3-クロロペルオキシ安息香酸(0.22g, 57〜86%)を加え、
室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、メタ重亜硫酸ナトリ
ウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで順次洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。ジクロ
ロメタン中0〜5%エタノールの勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマト
グラフィーによって残留物を精製して、タイトル化合物を白色泡状物(0.092g)と
して得た。
【０１０９】
【化３７】
【０１１０】 実施例12の工程bに記載の方法に従って下記の化合物を製造した。 実施例15 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チアゾリルチオ)-6-[2-(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１１１】
【化３８】
【０１１２】 2-メルカプトチアゾールを使用して製造し、イソヘキサン中0〜60%酢酸エチル
の勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製した。
【０１１３】
【化３９】
【０１１４】 実施例16 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[[5-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾール- 2-イル]チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジ
ン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１１５】
【化４０】
【０１１６】 5-メチルチオ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオールを使用して製造し、イソヘキ
サン中0〜60%酢酸エチルの勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラ
フィーにより精製した。
【０１１７】
【化４１】
【０１１８】 実施例17 3-メチル-5-[(4-メチル-2-オキサゾリル)チオ]-1-(2-メチルプロピル)-6-[2-( トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１１９】
【化４２】
【０１２０】 4-メチル-2-オキサゾールエチオール(4-methyl-2-oxazolethiol)を使用して製
造し、イソヘキサン中0〜60%酢酸エチルの勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ
・クロマトグラフィーにより精製した。
【０１２１】
【化４３】
【０１２２】 実施例18 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2, 4(1H,3H)-ジオン
【０１２３】
【化４４】
【０１２４】 5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを使用して製造し、イソヘキサ
ン中10%エタノールにて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーによ
り精製した。
【０１２５】
【化４５】
【０１２６】 実施例19 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-ヒドロキシ-4-(1-メチルエチル)-1H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエ ノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１２７】
【化４６】
【０１２８】 5-ヒドロキシ-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを使用して
製造し、ジクロロメタン中0〜2%エタノールの勾配にて溶離するフラッシュ・シ
リカ・クロマトグラフィーにより精製した。
【０１２９】
【化４７】
【０１３０】 実施例20 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)チオ ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H )-ジオン
【０１３１】
【化４８】
【０１３２】 5-メルカプト-1-メチルテトラゾールを使用して製造し、ジクロロメタン中2%
エタノールにて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製し
た。
【０１３３】
【化４９】
【０１３４】 実施例21 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル )チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4( 1H,3H)-ジオン
【０１３５】
【化５０】
【０１３６】 2-メルカプト-5-メチル-1,3,4-チアジアゾールを使用して製造し、イソヘキサ
ン中20〜100%酢酸エチルの勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラ
フィーにより精製した。
【０１３７】
【化５１】
【０１３８】 実施例22 5-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[2-(ト
リフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１３９】
【化５２】
【０１４０】 2-メルカプトイミダゾールを使用して製造し、ジクロロメタン中0〜6%エタノ
ールの勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製し
た。
【０１４１】
【化５３】
【０１４２】 実施例23 5-[[4-(1,1-ジメチルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ]-3-メチル -1-(2-メチルプロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d] ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１４３】
【化５４】
【０１４４】 4-(1,1-ジメチルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを使用して製造
し、ジクロロメタン中0〜5%エタノールの勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ
・クロマトグラフィーにより精製した。
【０１４５】
【化５５】
【０１４６】 実施例24 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-6-[2-(トリフルオロメ
チル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１４７】
【化５６】
【０１４８】 2-メルカプトチオフェンを使用して製造し、逆相マス-ディレクテッドHPLC(re
versed mass-directed HPLC)によって精製してタイトル化合物を得た。
【０１４９】
【化５７】
【０１５０】 実施例25 5-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプ
ロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4 (1H,3H)-ジオン
【０１５１】
【化５８】
【０１５２】 2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを使用して製造し、酢酸エチル
で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって、次いで酢酸エチル
/イソヘキサンから再結晶することによって精製した。
【０１５３】
【化５９】
【０１５４】 実施例26 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-6-[2 -(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ ン
【０１５５】
【化６０】
【０１５６】 2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを使用して製造し、酢酸エチル/イソヘキ
サンから再結晶した。
【０１５７】
【化６１】
【０１５８】 実施例27 6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-5-(1H-イミダゾー
ル-2-イルチオ)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4 (1H,3H)-ジオン
【０１５９】
【化６２】
【０１６０】 実施例15 viii)の生成物(0.10g)を乾燥エタノール中に溶解して得た溶液にホ
ウ水素化ナトリウム(0.008g)を加え、窒素雰囲気下にて室温で24時間撹拌した。
本溶液を減圧にて濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。ジクロロメタン中10%
エタノールで溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーによって残留物
を精製して、タイトル化合物を白色泡状物(0.050g)として得た。
【０１６１】
【化６３】
【０１６２】 実施例28 6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチル-1-(2-メ
チルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジ ン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１６３】
【化６４】
【０１６４】 実施例12の化合物から実施例27に記載の方法に従って製造した。
【０１６５】
【化６５】
【０１６６】 実施例13に記載の方法に従って下記の化合物を製造した。 実施例29 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チアゾリルチオ)-6-[[2-(トリフルオロ メチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１６７】
【化６６】
【０１６８】 実施例15の化合物から製造した。
【０１６９】
【化６７】
【０１７０】 実施例30 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)チオ]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-2,4(1H,3H)-ジオン・二塩酸塩
【０１７１】
【化６８】
【０１７２】 実施例18の化合物から製造した。
【０１７３】
【化６９】
【０１７４】 実施例31 5-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[[2-(ト リフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジ
オン
【０１７５】
【化７０】
【０１７６】 実施例22の化合物から製造した。
【０１７７】
【化７１】
【０１７８】 実施例32 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-6-[2 -(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１７９】
【化７２】
【０１８０】 実施例26の化合物から製造した。
【０１８１】
【化７３】
【０１８２】 実施例33 5-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプ
ロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1 H,3H)-ジオン
【０１８３】
【化７４】
【０１８４】 実施例25の化合物から製造した。
【０１８５】
【化７５】
【０１８６】 実施例34 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-6-[[2-(トリフルオロメ チル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１８７】
【化７６】
【０１８８】 a) 6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチル-1-(2 -メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-
ジオン 実施例24の化合物を使用して実施例27に記載の方法に従って製造し、イソヘキ
サン中10〜30%酢酸エチルの勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグ
ラフィーによって精製した。
【０１８９】
【化７７】
【０１９０】 b) 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-6-[[2-(トリフルオ ロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程a)の生成物にトリフルオロ酢酸(4ml)とトリエチルシラン(2ml)を加え、室
温にて2時間撹拌した。本溶液を減圧にて濃縮した。残留物を塩基性にし、酢酸
エチルで抽出した。抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧にて濃縮した。イソヘキサン中5〜60%酢酸エチルの勾配にて溶離する順相HP
LCによって精製して、タイトル化合物を褐色油状物(0.011g)として得た。
【０１９１】
【化７８】
【０１９２】 実施例14に記載の方法を使用して、以下の化合物を製造した。 実施例35 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル)スルホニル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]
ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０１９３】
【化７９】
【０１９４】 実施例30の化合物を使用して製造し、ジクロロメタン中2〜4%エタノールの勾
配にて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーによって精製した。
【０１９５】
【化８０】
【０１９６】 実施例36 5-(1H-イミダゾール-2-イルスルホニル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[ [2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3 H)-ジオン
【０１９７】
【化８１】
【０１９８】 実施例31の化合物を使用して製造し、酢酸エチル:イソヘキサン(1:1)で溶離す
るフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーによって精製した。
【０１９９】
【化８２】
【０２００】 実施例37 6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチル-1-(2-メ
チルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルホニル)-チエノ[2,3-d]ピ リミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２０１】
【化８３】
【０２０２】 実施例28の化合物を使用して製造し、ジクロロメタン中4〜10%エタノールで溶
離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーによって精製した。
【０２０３】
【化８４】
【０２０４】 実施例38 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)-6-[2 -(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２０５】
【化８５】
【０２０６】 実施例29の化合物を使用して製造し、ジクロロメタン/エタノールの勾配にて
溶離する順相分取HPLCによって精製し、次いで酢酸エチル/イソヘキサンから再
結晶した。
【０２０７】
【化８６】
【０２０８】 実施例39 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル )-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)- ジオン
【０２０９】
【化８７】
【０２１０】 実施例32の化合物を使用して製造し、酢酸エチル/イソヘキサン(2:1)で溶離す
るシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで酢酸エチル/
イソヘキサンから再結晶した。
【０２１１】
【化８８】
【０２１２】 実施例40 5-[(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプ ロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン -2,4(1H,3H)-ジオン
【０２１３】
【化８９】
【０２１４】 a) 3,5-ジブロモ-1-(4-メトキシフェニルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール 3,5-ジブロモ-1,2,4-トリアゾール(7.125g)とトリエチルアミン(4.81ml)を無
水ジクロロメタン(70ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら室温にて塩化4-
メトキシフェニルメチル(4.47ml)を加えた。4日後、本混合物から減圧にて溶媒
を蒸発除去し、酢酸エチル/イソヘキサン(1:4)で溶離するシリカによるカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、サブタイトル化合物(7.34g)を固体として
得た。
【０２１５】
【化９０】
【０２１６】 b) 5-[[3-ブロモ-1-(4-メトキシフェニルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5- イル]チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニ ルメチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 実施例1のパートb)の生成物(0.50g)を無水テトラヒドロフラン(5ml)中に溶解
して得た溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で塩化イソプロピルマグネシウム(2M, 0.
63ml)のテトラヒドロフラン溶液(2M, 0.63ml)を加えた。15分後、硫黄華(0.04g)
を加え、0℃にて30分撹拌を続けた。塩酸(1M, 20ml)を加え、本混合物を酢酸エ
チル(2×20ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラ
ン(5ml)中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1ml)を加え、次いでホウ水素
化ナトリウム(0.1g)を加え、本混合物を30分撹拌した。工程a)の生成物(0.44g)
を加え、撹拌を室温で18時間続け、次いで30分撹拌還流した。重炭酸ナトリウム
飽和水溶液(20ml)を加え、本混合物を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機抽
出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。
酢酸エチル/イソヘキサン(1:4)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィ
ーによって残留物を精製して、サブタイトル化合物(0.368g)を固体として得た。
【０２１７】
【化９１】
【０２１８】 c) 5-[(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオ]-3-メチル-1-(2-メチ ルプロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,3-d]ピリミ ジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程b)の生成物(0.15g)をアニソール(2ml)およびトリフルオロ酢酸(0.5ml)中
に溶解して得た溶液を24時間加熱還流し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。酢酸エ
チル/イソヘキサン(1:2)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィーによ
って残留物を精製し、酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶してタイトル化合物
を得た(0.075g)。
【０２１９】
【化９２】
【０２２０】 実施例41 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリ
アゾール-3-イル)チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2, 3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２２１】
【化９３】
【０２２２】 実施例40の工程b)の生成物(0.47g)をトリフルオロ酢酸(2ml)とアニソール(4ml
)とに溶解して得た溶液を90℃にて40時間加熱した。本混合物から減圧にて溶媒
を蒸発除去し、酢酸エチル/イソヘキサン(2:3次いで2:1)で、次いで酢酸エチル/
メタノール(19:1)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精
製してタイトル化合物(70ml)を得た。これを酢酸エチル/イソヘキサンから再結
晶した。
【０２２３】
【化９４】
【０２２４】 実施例42 3-メチル-1-(1-メチルエチル)-5-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)-6-[2-(トリフ ルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２２５】
【化９５】
【０２２６】 a) 2-(イソプロピルアミノ)-3-チオフェンカルボン酸エチル 2,5-ジヒドロキシ-1,4-ジチアン(43.9g)とシアノ酢酸エチル(61.4ml)を無水ジ
メチルホルムアミド(200ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら50℃にてト
リエチルアミン(80.5ml)を30分で滴下した。さらに90分後、本混合物を室温に冷
却し、水(1リットル)中に加え、ジクロロメタン(4×50ml)で抽出した。有機抽出
物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカパッドを通して濾過してエ
ーテル(500ml)で洗浄し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留油状物を再び無水
トルエン(650ml)中に、次いで2,2-ジメトキシプロパン(158ml)中に溶解し、p-ト
ルエンスルホン酸(1g)を加えた。本混合物を窒素雰囲気下で5時間加熱還流し、
室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1リットル)中に加え、エーテル(1
リットル)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留油状物を再びエタノール(250ml)中に溶解し
、ホウ水素化ナトリウム(8g)で処理した。本混合物を窒素雰囲気下で3日間撹拌
し、次いでさらにホウ水素化ナトリウム(8g)を加え、撹拌を1日間続けた。さら
にホウ水素化ナトリウム(4g)を加え、撹拌をさらに2日間続けた。水(100ml)を加
え、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液(750ml)を加え、本混合物をエーテル(2
×750ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧にて溶媒を蒸発除去した。イソヘキサン/ジクロロメタン(1:1)で溶離するシリ
カによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、サブタイトル化
合物(24.7g)を油状物として得た。
【０２２７】
【化９６】
【０２２８】 b) 3-メチル-1-(1-メチルエチル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジ
オン シアン酸銀(21.6g)を無水トルエン(100ml)中に懸濁させた懸濁液に、撹拌しな
がら窒素雰囲気下にて塩化アセチル(9.84ml)を滴下した。30分後、工程a)の生成
物(24.6g)を無水トルエン(20ml)中に溶解して得た溶液を加えた。本混合物をさ
らに2時間撹拌し、エーテル(500ml)で希釈し、濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液(200ml)で洗浄した。水性層をエーテル(200ml)で抽出し、有機抽出物を合わ
せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残
留油状物をエタノール(150ml)中に溶解し、ナトリウムエトキシド(23.6g)で処理
した。本混合物を窒素雰囲気下で3日間撹拌し、ヨードメタン(21.5ml)を加えた
。本混合物を3時間加熱還流し、次いでさらにヨードメタン(10ml)を加え、加熱
を1時間続けた。本混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1リッ
トル)中に加え、エーテル(2×500ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。イソヘキサン/エーテ
ル(1:1)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精
製して、サブタイトル化合物(15.8g)を固体として得た。
【０２２９】
【化９７】
【０２３０】 c) 5-ブロモ-6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メ チル-1-I(1-メチルエチル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程b)の生成物(5.0g)をジクロロメタン(100ml)中に溶解して得た溶液に、撹
拌しながら臭素(1.38ml)を加えた。10分後、減圧にて本溶液から溶媒を蒸発除去
した。残留物をエーテル(200ml)中に溶解し、メタ重亜硫酸ナトリウム飽和水溶
液(100ml)で、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を窒素雰囲
気下で無水テトラヒドロフラン(75ml)中に溶解し、−78℃に冷却した。リチウム
ジイソプロピルアミド(44.6ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(25ml)中に溶解
して得た溶液を加え、本混合物を短時間で室温に加温し、次いで再び−78℃に冷
却し、2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5.88ml)を加えた。2時間後、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)を加え、本混合物を室温に加温し、次いで
エーテル(2×100ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。イソヘキサン/エーテル(2:1)で溶離する
シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、サブタイト
ル化合物(6.88g)を固体として得た。
【０２３１】
【化９８】
【０２３２】 d) 5-ブロモ-3-メチル-1-(1-メチルエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベン ジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程c)の生成物(3.8g)にトリフルオロ酢酸(8ml)とトリエチルシラン(4ml)を順
次加え、本混合物を1時間撹拌し、次いで減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物
を酢酸エチル(100ml)中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。イソ
ヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィーに
よって残留物を精製して、サブタイトル化合物(2.44g)を固体として得た。
【０２３３】
【化９９】
【０２３４】 e) 3-メチル-1-(1-メチルエチル)-5-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)-6-[2-(ト リフルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ ン 工程d)の生成物(0.50g)を無水テトラヒドロフラン(10ml)中に溶解して得た溶
液に、臭化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(1M, 1.52ml)を窒素雰
囲気下にて0℃で加えた。15分後、2-(1,3-チアゾール-2-イルジチオ)-1,3-チア
ゾール(0.28g)を無水テトラヒドロフラン(5ml)中に溶解して得た溶液を加え、撹
拌を0℃にて1時間続けた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20ml)を加え、本混合物
を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。イソヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶
離するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、次いで
酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶してタイトル化合物(0.36g)を得た。
【０２３５】
【化１００】
【０２３６】 実施例43 3-メチル-1-(1-メチルエチル)-5-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)-6-[2-( トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２３７】
【化１０１】
【０２３８】 実施例29の生成物から実施例14に記載の方法に従って製造し、酢酸エチル/イ
ソヘキサンから再結晶することによって精製した。
【０２３９】
【化１０２】
【０２４０】 実施例44 1-(シクロプロピルメチル)-3-メチル-5-(2-チエニルカルボニル)-6-[2-(トリ
フルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２４１】
【化１０３】
【０２４２】 a) 2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-3,4-チオフェンジカルボン酸ジエチ
ル 2-アミノ-3,4-チオフェンジカルボン酸ジエチル(25g)をシクロプロパンカルボ
ン酸(125ml)中に溶解して得た溶液に、ホウ水素化ナトリウム(12.5g)を3時間で
滴下した。18時間後、ホウ水素化ナトリウム(5g)をさらに加え、本混合物を50℃
で18時間加熱した。ホウ水素化ナトリウム(5g)をさらに加え、本混合物を50℃で
16時間、次いで室温で3日間撹拌した。水(500ml)を加え、重炭酸ナトリウムを添
加することによって溶液をアルカリ性にし、エーテル(2×250ml)で抽出した。有
機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去し
た。エーテル/イソヘキサン(2:3)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、サブタイトル化合物(12.1g)を油状物として得た。
【０２４３】
【化１０４】
【０２４４】 b) 1-(シクロプロピルメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル シアン酸銀(7.63g)を無水トルエン(20ml)中に混合して得た懸濁液に、撹拌し
ながら塩化アセチル(3.47ml)を加えた。30分後、工程a)の生成物(12.1g)を無水
トルエン中に溶解して得た溶液を加え、本混合物を窒素雰囲気下にて室温で16時
間撹拌した。エーテル(200ml)を加え、本混合物を濾過した。沈殿した固体を重
炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄し、合わせた濾液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留油状物を無水エタノ
ール(10ml)中に溶解し、ナトリウム(2.81g)を無水エタノール(40ml)中に溶解し
て得た溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下にて室温で加えた。4時間後、ヨードメ
タン(7.6ml)を加え、本混合物を室温で3日間撹拌し、次いでさらなるヨードメタ
ン(3ml)を加え、本混合物を3時間加熱還流した。本混合物を室温に冷却し、減圧
にて約20mlに濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)を加え、本混合物
を酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去してサブタイトル化合物(11.8g)を油状物
として得た。
【０２４５】
【化１０５】
【０２４６】 c) 1-(シクロプロピルメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-6-[2-(トリフルオロ
メチル)フェニルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カ ルボン酸エチル 工程b)の生成物(3.08g)と2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(3.48g)を乾
燥テトラヒドロフラン(50ml)中に溶解して得た溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷
却し、リチウムジイソプロピルアミド(2M, 11ml)で処理した。反応混合物を−78
℃で2時間保持し、次いで−30℃に加温してから水(3ml)を加えた。本混合物を室
温に加温し、水(500ml)中に注ぎ込み、希塩酸でやや酸性にし、酢酸エチルで抽
出した。有機溶液を乾燥し、溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメタン(50ml)
中に溶解し、トリエチルシラン(5ml)とトリフルオロ酢酸(10ml)で処理した。24
時間後、全ての揮発分を減圧にて除去し、エーテル/イソヘキサン(2:3)で溶離す
るシリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、サブタイ
トル化合物(1.15g)をガム状物として得た。
【０２４７】
【化１０６】
【０２４８】 d) 1-(シクロプロピルメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-6-[2-(トリフルオロ
メチル)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン 酸 工程c)の生成物を、水(6ml)とメタノール(18ml)中に水酸化リチウム水和物(24
0mg)を溶解して得た溶液およびテトラヒドロフラン(18ml)で室温にて24時間処理
した。有機溶媒を蒸発除去し、残留物を水(25ml)で希釈し、希塩酸で酸性にした
。酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発除去してサブタイトル化合物(1.01g
)をガム状物として得た。
【０２４９】
【化１０７】
【０２５０】 e) 1-(シクロプロピルメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-6-[2-(トリフルオロ
メチル)フェニルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-5-カ ルボニルクロライド 工程d)の生成物(1.00g)と無水ジメチルホルムアミド(0.1ml)を無水ジクロロメ
タン(20ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら窒素雰囲気下にて塩化オキサ
リル(0.40ml)を加えた。1時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去して、サブタイトル
化合物(1g)を泡状物として得た。
【０２５１】 f) 1-(シクロプロピルメチル)-3-メチル-5-(2-チエニルカルボニル)-6-[2-(
トリフルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジ オン チオフェン(0.182g)と塩化錫(iv)(0.01ml)をジクロロメタン(1ml)中に溶解し
て得た溶液に、工程e)の生成物(0.1g)を無水ジクロロメタン中に溶解して得た溶
液を加えた。30分後、重炭酸ナトリウム(0.1g)を加え、本混合物を濾過し、濾液
をシリカカラムに加えた。酢酸エチル/イソヘキサンの勾配にて溶離し、生成物
を酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶してタイトル化合物(0.037g)を得た。
【０２５２】
【化１０８】
【０２５３】 実施例45 6-(9H-フルオレン-9-イル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-ト
リアゾール-5-イルスルホニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２５４】
【化１０９】
【０２５５】 a) 5-ブロモ-6-(9-ヒドロキシ-9H-フルオレン-9-イル)-3-メチル-1-(2-メチ
ルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 9-フルオレノンを使用して実施例1のパートa)に記載の方法に従って製造し、
イソヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、サブタイトル化合物を固体として得た。
【０２５６】
【化１１０】
【０２５７】 b) 5-ブロモ-6-(9H-フルオレン-9-イル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-チ エノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程a)の生成物から実施例1のパートb)に記載の方法に従って製造し、ジクロ
ロメタン/イソヘキサン(3:1)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィー
によって精製して、サブタイトル化合物を固体として得た。
【０２５８】
【化１１１】
【０２５９】 c) ビス[1-(4-メトキシフェニルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ジ
スルフィド 1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-チオン(2g)とトリエチルアミン(6.68ml)を無水
テトラヒドロフラン(50ml)中に混合して得た懸濁液に、撹拌しながら塩化4-メト
キシフェニルメチル(7.77g)を加えた。16時間後、水(50ml)と酢酸エチル(50ml)
を加え、本混合物を2M塩酸で酸性にした。未溶解の固体を濾過によって捕集し、
水と酢酸エチルで順次洗浄し、減圧にて乾燥してサブタイトル化合物(2.57g)を
得た。
【０２６０】
【化１１２】
【０２６１】 d) 6-(9H-フルオレン-9-イル)-5-[[1-(4-メトキシベンジル)-1H-1,2,4-トリ
アゾール-5-イル]チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程b)の生成物と工程c)の生成物から実施例42のパートe)に記載の方法に従っ
て製造し、イソヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカによるカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、サブタイトル化合物を固体として得た。
【０２６２】
【化１１３】
【０２６３】 e) 6-(9H-フルオレン-9-イル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4 -トリアゾール-5-イルスルホニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ
ン 工程d)の生成物(0.165g)を酢酸(1ml)とジクロロメタン(1.5ml)中に混合して得
た懸濁液に、撹拌しながら過酸化水素水溶液(30%, 0.5ml)を加えた。6日後、水
酸化ナトリウム溶液(2M, 10ml)を加え、本混合物を1時間撹拌し、水(25ml)で希
釈し、2M塩酸で酸性にし、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機抽出物を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を、
酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリルの勾配溶離による逆相分取HPLCによっ
て精製し、次いで酢酸エチル/メタノール(99:1)で溶離するシリカによるカラム
クロマトグラフィーによって精製して、タイトル化合物(0.013g)を固体として得
た。
【０２６４】
【化１１４】
【０２６５】 実施例46 6-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H -1,2,4-トリアゾール-5-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ
ン
【０２６６】
【化１１５】
【０２６７】 a) 5-ブロモ-6-[ヒドロキシ[1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H -インドール-3-イル]メチル]-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピ リミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 実施例1のパートa)に記載の方法に従って製造し、イソヘキサン中20%酢酸エチ
ルで溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーによって精製して、サブ
タイトル化合物を黄色泡状物として得た。
【０２６８】
【化１１６】
【０２６９】 b) 5-ブロモ-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[[1-[[2-(トリメチルシリル )エトキシ]メチル]-1H-インドール-3-イル]カルボニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジ ン-2,4(1H,3H)-ジオン 実施例12のパートa)に記載の方法に従って製造し、イソヘキサン中20〜100%酢
酸エチルの勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーによって
精製して、サブタイトル化合物を淡緑色固体として得た。
【０２７０】
【化１１７】
【０２７１】 c) 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ) -6-[[1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-インドール-3-イル]カル
ボニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 実施例12のパートb)に記載の方法に従って製造し、イソヘキサン中70%酢酸エ
チルで、次いでジクロロメタン中10%エタノールで溶離するフラッシュ・シリカ
・クロマトグラフィーによって精製して、サブタイトル化合物を淡緑色固体とし
て得た。
【０２７２】
【化１１８】
【０２７３】 d) 6-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5 -(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-
ジオン 工程c)の生成物(0.25g)、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(0.39g)、およ
びエチレンジアミン(0.122ml)を乾燥ジメルホムアミド(6ml)中に溶解し、窒素雰
囲気下にて80℃で20時間撹拌した。冷却後、溶液を酢酸エチルと水とに分配した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。ジクロ
ロメタン中3〜5%エタノールの勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマト
グラフィーによって精製して、タイトル化合物を淡黄色固体(0.081g)として得た
。
【０２７４】
【化１１９】
【０２７５】 実施例47 6-(ヒドロキシ-(1H-インドール-3-イル)メチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピ ル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H, 3H)-ジオン
【０２７６】
【化１２０】
【０２７７】 a) 6-[ヒドロキシ-[1-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]-1H-インド
ール-3-イル]メチル]-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾー ル-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 実施例46のパートc)の化合物を使用して実施例16に記載の方法に従って製造し
、イソヘキサン中40%アセトンで溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラフ
ィーによって精製して、サブタイトル化合物を黄色泡状物として得た。
【０２７８】
【化１２１】
【０２７９】 b) 6-(ヒドロキシ-(1H-インドール-3-イル)メチル)-3-メチル-1-(2-メチルプ ロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4 (1H,3H)-ジオン 工程a)の生成物を使用して実施例46のパートd)に記載の方法に従って製造し、
ジクロロメタン中0〜4%の勾配にて溶離するフラッシュ・シリカ・クロマトグラ
フィーによって精製して、タイトル化合物を褐色固体として得た。
【０２８０】
【化１２２】
【０２８１】 実施例48 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-(4-キノリニルカルボニル)-5-(1,3-チアゾ ール-2-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２８２】
【化１２３】
【０２８３】 a) 5-ブロモ-6-[ヒドロキシ(4-キノリニル)メチル]-3-メチル-1-(2-メチルプ ロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 実施例1のパートa)に記載の方法に従って製造し、イソヘキサン/酢酸エチル(3
/2)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製してサブタ
イトル化合物を得た。
【０２８４】
【化１２４】
【０２８５】 b) 5-ブロモ-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-(4-キノリニルカルボニル)- チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程a)の生成物から実施例12のパートa)に記載の方法に従って製造し、ジクロ
ロメタンを溶離液としてシリカのパッドに通すことによって精製してサブタイト
ル化合物を得た。
【０２８６】
【化１２５】
【０２８７】 c) 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-(4-キノリニルカルボニル)-5-(1,3-チ アゾール-2-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程b)の生成物から実施例12のパートb)に記載の方法に従って製造し、イソヘ
キサン/酢酸エチル(1/1)で、次いでイソヘキサン/酢酸エチル(2/3)で溶離するシ
リカによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで酢酸エチル/イソ
ヘキサンから再結晶してタイトル化合物(0.26g)を得た。
【０２８８】
【化１２６】
【０２８９】 実施例49 6-[ヒドロキシ-(4-キノリニル)-メチル]-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-( 1,3-チアゾール-2-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２９０】
【化１２７】
【０２９１】 実施例48のパートc)の化合物から実施例27に記載の方法に従って製造し、アセ
トニトリル/0.1%アンモニア水(75/25)の定組成勾配による逆相分取HPLCを使用し
て精製してタイトル化合物を得た。
【０２９２】
【化１２８】
【０２９３】 実施例50 6-(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(4H-1, 2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２９４】
【化１２９】
【０２９５】 a) 6-[1-ベンゾチエン-3-イル(ヒドロキシ)メチル]-5-ブロモ-3-メチル-1-(2 -メチルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 実施例1のパートa)に記載の方法に従って製造し、イソヘキサン/酢酸エチル(2
.3/1)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製してサブ
タイトル化合物を得た。
【０２９６】
【化１３０】
【０２９７】 b) 6-(1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル)-5-ブロモ-3-メチル-1-(2-メチル
プロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程a)の生成物から実施例12のパートa)に記載の方法に従って製造し、ジクロ
ロメタンを溶離液としてシリカのパッドに通すことによって精製してサブタイト
ル化合物を得た。
【０２９８】
【化１３１】
【０２９９】 c) 5-(1-ベンゾチエン-3-イル)-5-ヒドロキシ-7-イソブチル-9-メチル-5H-ピ リミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-d][1,3]チアジン-8,10 (7H,9H)-ジオン 工程b)の生成物から実施例12のパートb)に記載の方法に従って製造し、イソヘ
キサン/酢酸エチル(1/1)で溶離するシリカによるカラムクロマトグラフィーによ
って、次いで酢酸エチル/イソヘキサンからの再結晶によって精製してサブタイ
トル化合物を得た。
【０３００】
【化１３２】
【０３０１】 d) 6-(1-ベンゾチエン-3-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(4 H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ ン 工程c)の生成物から実施例13に記載の方法に従って製造し、酢酸エチルで溶離
するシリカによるクロマトグラフィーによって、次いでジクロロメタン/イソヘ
キサンからの再結晶によって精製してタイトル化合物を得た。
【０３０２】
【化１３３】
【０３０３】 実施例51 6-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5 -(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０３０４】
【化１３４】
【０３０５】 a) 6-ブロモ-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4 (1H,3H)-ジオン 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ
ン(12.0g)を乾燥ジクロロメタン(100ml)中に溶解して得た溶液に、臭素(2.79ml)
の乾燥ジクロロメタン(25ml)溶液を滴下し、室温で30分撹拌した。本溶液を減圧
にて濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、メタ亜硫酸ナトリウム溶液で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮してサ
ブタイトル化合物をクリーム色固体(15.85g)として得た。
【０３０６】
【化１３５】
【０３０７】 b) 5-ブロモ-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4 (1H,3H)-ジオン 工程a)の生成物(5.30g)を乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中に溶解して得た溶
液に、−78℃にてリチウムジイソプロピルアミド(2m, 16.8ml)を10分で滴下した
。90分後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(100ml)に加え、室温に自然
加温した。本溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物をブラインで１回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して、サブタイトル化
合物を褐色油状物(4.00g)として得た。
【０３０８】
【化１３６】
【０３０９】 c) 5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-2,4-ジ オキソ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサルデヒド 工程b)の生成物(4.00g)を三塩化リン(80ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌し
ながらジメチルホルムアルデヒド(1.5ml)を滴下した。本溶液を窒素雰囲気下に
て100℃で18時間加熱した。本溶液を室温に冷却した後、酸性の温水(50℃の500m
lの水中2M塩酸1ml)に滴下し、自然冷却した。本溶液を酢酸エチル(3×200ml)で
抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発除去して暗褐色油状物を得た。ジクロロメタンで溶離するシリカによる
カラムクロマトグラフィーによって固体を得、これをジエチルエーテルと共にす
りつぶして、サブタイトル化合物を淡黄色固体(1.76g)として得た。
【０３１０】
【化１３７】
【０３１１】 d) 1,2,3,4-テトラヒドロ-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-2,4-ジオキソ-5- (2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサルデヒド 工程c)の生成物をアセトン(30ml)中に溶解して得た溶液に、炭酸カリウム(0.4
02g)を、次いで2-チオフェンチオール(0.337g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲
気下で24時間撹拌した。アセトンを蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと水(1:1,
トータル50ml)とに分配した。水相を酢酸エチル(25ml)で2回抽出した。有機抽出
物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去し
て褐色油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルと共にすりつぶして、サブ
タイトル化合物を淡褐色固体(0.528g)として得た。
【０３１２】
【化１３８】
【０３１３】 e) 6-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルメ チル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程d)の生成物(0.25g)をメタノール(25ml)中に溶解して得た溶液にホウ水素
化ナトリウム(0.06g)を加え、24時間撹拌した。反応混合物を水(30ml)で希釈し
、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して緑色油状物を得た。シリカによるク
ロマトグラフィー(酢酸エチル/イソヘキサン(1/4))によって精製して、サブタイ
トル化合物を黄色泡状物(0.125g)として得た。
【０３１４】
【化１３９】
【０３１５】 f) 6-(クロロメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)- チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程e)の生成物(0.45g)を乾燥ジクロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液に
塩化チオニル(170μl)を加え、本混合物を45分撹拌した。溶媒を蒸発除去して、
サブタイトル化合物をオレンジ色油状物として得た。
【０３１６】
【化１４０】
【０３１７】 g) 6-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピ
ル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 工程f)の生成物(0.20g)を乾燥ジメチルホルムアミド(20ml)中に溶解して得た
溶液にベンゾイミダゾール(0.088g)と水素化ナトリウム(0.025g)を加え、反応混
合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル(3×50ml)で
抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発除去して淡褐色固体を得た。クロマトグラフィー(酢酸エチル/
イソヘキサン(1/3))によって精製してタイトル化合物を白色固体(0.104g)として
得た。
【０３１８】
【化１４１】
【０３１９】 実施例51の工程g)に記載の方法に従って以下の化合物を製造した。 実施例52 6-(1H-インドール-2-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエ ニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０３２０】
【化１４２】
【０３２１】
【化１４３】
【０３２２】 実施例53 6-[(2-クロロ-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-3-メチル-1- (2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H) -ジオン
【０３２３】
【化１４４】
【０３２４】
【化１４５】
【０３２５】 実施例54 6-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-3-メチ
ル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1 H,3H)-ジオン
【０３２６】
【化１４６】
【０３２７】
【化１４７】
【０３２８】 実施例55 6-[ヒドロキシ[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]メチル]-3-メチル-1-( 2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)- ジオン
【０３２９】
【化１４８】
【０３３０】 2-ブロモ-6-トリフルオロメチルピリジンをテトラヒドロフラン(8ml)中に溶解
して得た溶液に、−78℃にてn-ブチルリチウム(2.5M, 369μl)を滴下し、本溶液
を1時間撹拌した。このリチオ・ピリジン溶液(lithio pyridine solution)に、
実施例51の工程d)の生成物(0.25g)をテトラヒドロフラン(2ml)中に溶解して得た
溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶
液(20ml)を加え、反応混合物を室温に自然加温した。反応混合物を酢酸エチル(5
0ml)で3回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発除去して褐色油状物を得た。残留物をシリカによるクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル/イソヘキサン(1/4))よって精製して、タイトル化合物を淡
褐色油状物(0.03g)として得た。
【０３３１】
【化１４９】
【０３３２】 実施例56 PMA/イオノマイシン刺激による末梢血単核細胞増殖の阻害 PMA/イオノマイシン刺激によるPBMC増殖に対するアッセイを、96ウェル平底マ
イクロタイタープレートにて行った。化合物は、ジメチルスルホキシド中10mM原
液として調製した。この原液の50倍希釈物をRPMIにて調整し、この溶液から逐次
希釈物を調製した。本アッセイにおいては、50倍希釈原液(またはその希釈物)の
10μlをウェルに加えて9.5μMからスタートして、濃度を減少させていった。10%
のヒト血清、2mMのグルタミン、およびペニシリン/ストレプトマイシンを補足し
たRPMI1640培地を含む各ウェル中に、1×105のPBMC(単一ドナーからのヒト末梢
血から調製)を入れた。補足RPMI1640培地(上記)中のこれら細胞に、酢酸ミリス
チン酸ホルボール(PMA)(最終濃度0.5ng/ml)とイオノマイシン(最終濃度500ng/ml
)を加え、これによりアッセイの最終体積は0.2mlとなった。これらの細胞を、5%
二酸化炭素での加湿雰囲気にて37℃で72時間インキュベートした。インキュベー
ションの最終6時間にわたって3H-チミジン(0.5μCi)を加えた。細胞に組み込ま
れた放射能のレベルを測定した(このレベルは増殖の尺度となる)。
【０３３３】 実施例1〜11のタイトル化合物は、上記試験において1×10-6M未満のIA50値を
示すことがわかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/14 17/14 19/02 19/02 21/04 21/04 25/00 25/00 25/06 25/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/06 37/06 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 インガール，アンソニー イギリス国ラフバロ エルイー11・５アー ルエイチ，ベイクウェル・ロード，アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディー・コー ンウッド (72)発明者 ペリー，マッシュー イギリス国ラフバロ エルイー11・５アー ルエイチ，ベイクウェル・ロード，アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディー・コー ンウッド (72)発明者 レイノルズ，ラシェル イギリス国ラフバロ エルイー11・５アー ルエイチ，ベイクウェル・ロード，アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディー・コー ンウッド Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 DD12 DD14 EE13 FF05 GG01 HH08 HH11 JJ01 JJ04 JJ05 JJ07 4C086 AA01 AA02 AA03 CB26 MA01 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA34 ZA45 ZA59 ZA68 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZB02 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC35 ZC55

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、 Rは、-C(O)Ar1、-C(R4)(R5)Ar1、またはAr3であり; Ar1は5員〜10員の芳香環系であって、このとき最大3個までの環原子が、窒素
    、酸素、およびイオウから独立的に選択されるヘテロ原子であってよく、前記環
    系が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ
    、ニトロ、シアノ、NR6R7、および-CH2NR8R9から独立的に選択される1つ以上の
    置換基で置換されていてもよく; R1とR2は、互いに独立的に水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、CH2C3- 5 シクロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり; R3は基X-Ar2であり; Xは、基S(O)n、C(O)、またはCH(OH)であり; nは0、1、または2であり; Ar2は5員または6員の芳香環であって、このとき最大4個までの環原子が、窒素
    、酸素、およびイオウから独立的に選択されるヘテロ原子であってよく、前記環
    が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、およびベンジルか
    ら独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく; R4は、水素原子またはC1-4アルキルであり; R5は、水素原子またはヒドロキシル基であり; R6とR7は、互いに独立的に水素原子またはC1-4アルキルであるか、あるいはそ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって5員〜7員の飽和複素環を形成し; R8とR9は、互いに独立的に水素原子またはC1-4アルキルであるか、あるいはそ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって5員〜7員の飽和複素環を形成し; お
    よび Ar3は、アセナフテニル、インダニル、またはフルオレニルであって、これら
    のそれぞれが、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、またはトリフルオロ
    メチルから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく; 但し、XがS(O)nであるとき、Ar2はピリジルまたはチエニルではない〕 で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒
    和物。
  2. 【請求項２】 Rが-C(R4)(R5)Ar1である、請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ar1が、フェニル、ナフチル、ピラゾリル、チエニル、オキ
    サゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドピロリル、ベンズイミダゾリル、
    インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、またはベ
    ンゾトリアゾリルであって、これらのそれぞれが、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
    シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7、および-
    CH2NR8R9から独立的に選択される1〜4の置換基で置換されていてもよい、請求項
    1または請求項2に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R1とR2が互いに独立的にC1-4アルキル基である、請求項1〜3
    のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ar2が、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリル、チアゾリ
    ル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテト
    ラゾリルであって、これらのそれぞれが、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、アミノ
    (NH2)、ニトロ、シアノ、およびベンジルから独立的に選択される1〜3の置換基
    で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 5-[3-フリル(ヒドロキシ)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6
    -[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ
    ン、 5-[2-フリル(ヒドロキシ)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフルオ
    ロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[ヒドロキシ(5-メチル-2-チエニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(
    トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[ヒドロキシ(3-ピリジニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフ
    ルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[ヒドロキシ(2-チエニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフル
    オロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[ヒドロキシ(3-チエニル)メチル]-1-イソブチル-3-メチル-6-[2-(トリフル
    オロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 1-イソブチル-3-メチル-5-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-6-[2
    -(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
    、 1-イソブチル-3-メチル-5-(3-チエニルカルボニル)-6-[2-(トリフルオロメチ
    ル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 1-イソブチル-3-メチル-5-[(3-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]-6-[2-(トリ
    フルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 1-イソブチル-3-メチル-5-[(3-ピリジニルカルボニル)-6-[2-(トリフルオロメ
    チル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 1-イソブチル-3-メチル-5-(2-チエニルカルボニル)-6-[2-(トリフルオロメチ
    ル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-[
    2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジ
    オン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-[
    [2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3
    H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルホニ
    ル)-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2
    ,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チアゾリルチオ)-6-[2-(トリフルオロ
    メチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[[5-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾール-
    2-イル]チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジ
    ン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-5-[(4-メチル-2-オキサゾリル)チオ]-(2-メチルプロピル)-6-[2-(ト
    リフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
    ル)チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,
    4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-ヒドロキシ-4-(1-メチルエチル)-1H-1
    ,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエ
    ノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)チオ
    ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H
    )-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
    )チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(
    1H,3H)-ジオン、 5-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[2-(ト
    リフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[[4-(1,1-ジメチルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ]-3-メチル
    -1-(2-メチルプロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]
    ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-6-[2-(トリフルオロメ
    チル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプ
    ロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4
    (1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-6-[2
    -(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ
    ン、 6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-5-(1H-イミダゾー
    ル-2-イルチオ)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4
    (1H,3H)-ジオン、 6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチル-1-(2-メ
    チルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジ
    ン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チアゾリルチオ)-6-[[2-(トリフルオロ
    メチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
    ル)チオ]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミ
    ジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[[2-(ト
    リフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジ
    オン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-6-[2
    -(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
    、 5-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプ
    ロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1
    H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-6-[[2-(トリフルオロメ
    チル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
    ル)スルホニル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]
    ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 5-(1H-イミダゾール-2-イルスルホニル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-[
    [2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3
    H)-ジオン、 6-[ヒドロキシ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3-メチル-1-(2-メ
    チルプロピル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルホニル)-チエノ[2,3-d]ピ
    リミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)-6-[2
    -(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
    、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル
    )-6-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-
    ジオン、 5-[(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオ]-3-メチル-1-(2-メチルプ
    ロピル)-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン
    -2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリ
    アゾール-3-イル)チオ]-6-[2-(トリフルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,
    3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(1-メチルエチル)-5-(1,3-チアゾール-2-イルチオ)-6-[2-(トリフ
    ルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 3-メチル-1-(1-メチルエチル)-5-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)-6-[2-(
    トリフルオロメチル)ベンジル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 1-(シクロプロピルメチル)-3-メチル-5-(2-チエニルカルボニル)-6-[2-(トリ
    フルオロメチル)フェニルメチル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
    、 6-(9H-フルオレン-9-イル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H-1,2,4-ト
    リアゾール-5-イルスルホニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 6-(1H-インドール-3-イルカルボニル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(1H
    -1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオ
    ン、 6-(ヒドロキシ-(1H-インドール-3-イル)メチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピ
    ル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,
    3H)-ジオン、 3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6-(4-キノリニルカルボニル)-5-(1,3-チアゾ
    ール-2-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 6-[ヒドロキシ-(4-キノリニル)-メチル]-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(
    1,3-チアゾール-2-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 6-(1H-ベンゾチエン-3-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(4H-1
    ,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
    、 6-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5
    -(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 6-(1H-インドール-2-イルメチル)-3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエ
    ニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、 6-[(2-クロロ-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-3-メチル-1-
    (2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)
    -ジオン、 6-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-3-メチ
    ル-1-(2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1
    H,3H)-ジオン、または 6-[ヒドロキシ[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]メチル]-3-メチル-1-(
    2-メチルプロピル)-5-(2-チエニルチオ)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-
    ジオン である、請求項1記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬用として許容し
    うる塩もしくは溶媒和物。
  7. 【請求項７】 (a) RがC(O)Ar1であって、Xがイオウ原子である場合は、一
    般式 【化２】 (式中、L1は離脱基であり、R1、R2、およびAr1は式(I)に関して定義した通りで
    ある)の化合物と一般式(III)、 HS-Ar2 (III) (式中、Ar2は式(I)に関して定義したとおりである)の化合物とを塩基の存在下で
    反応させること; または (b) Rが-C(R4)(R5)Ar1であり、R4が水素原子であり、R5がヒドロキシルであ
    り、そしてXがイオウ原子である場合は、RがC(O)Ar1であるときの式(I)の対応す
    る化合物と適切な還元剤とを反応させること; または (c) Rが-C(R4)(R5)Ar1であり、R4が水素原子であり、R5が水素原子であり、
    そしてXがイオウ原子である場合は、RがC(O)Ar1であるときの式(I)の対応する化
    合物と適切な還元剤とをルイス酸の存在下で反応させること; または (d) Rが-C(R4)(R5)Ar1であって、R4がC1-4アルキルである場合は、RがC(O)Ar1 であるときの式(I)の対応する化合物と適切なグリニャール試薬とを反応させ、
    次いで塩基の存在下にて脱水剤と反応させ、次いで水素化反応を行うこと; また
    は (e) XがSOもしくはSO2である場合は、Xがイオウ原子であるときの式(I)の対
    応する化合物と適切な酸化剤とを反応させること; または (f) XがCH(OH)である場合は、一般式 【化３】 (式中、L2は離脱基であり、R、R1、およびR2は式(I)に関して定義した通りであ
    る)の化合物と適切なグリニャール試薬とを反応させ、次いで一般式(V) Ar2CHO (式中、Ar2は式(I)に関して定義した通りである)の化合物と反応させること; ま
    たは (g) XがC(O)である場合は、XがCH(OH)であるときの式(I)の対応する化合物と
    適切な酸化剤とを反応させること; または (h) Xがイオウ原子である場合は、上記(f)に記載の式(IV)の化合物と適切な
    アルキルリチウム化合物もしくはグリニャール試薬とを反応させ、次いで一般式
    (VI) Ar2-S-S-Ar2 (式中、Ar2は式(I)に関して定義した通りである)の化合物と反応させること; を含み、そして所望により、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、または(h)の
    後に、得られる式(I)の化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物を
    形成させることを含む、請求項1記載の式(I)の化合物の製造法。
  8. 【請求項８】 請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または前
    記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物を、医薬用として許容し
    うるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと関連させて含んでなる医薬用組
    成物。
  9. 【請求項９】 請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または前
    記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物と、医薬用として許容し
    うるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーとを混合することを含む、請求項
    8記載の医薬用組成物の製造法。
  10. 【請求項１０】 治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載
    の式(I)の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和
    物。
  11. 【請求項１１】 治療に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜6
    のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または前記化合物の医薬用として許容し
    うる塩もしくは溶媒和物の使用。
  12. 【請求項１２】 閉塞性気道疾患の処置に使用するための医薬品の製造にお
    ける、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または前記化合物の医
    薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
  13. 【請求項１３】 前記閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である
    、請求項12記載の使用。
  14. 【請求項１４】 同種移植の拒絶反応の処置に使用するための医薬品の製造
    における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または前記化合物
    の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用。
  15. 【請求項１５】 請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または
    前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物を治療学的に有効な量
    にて患者に投与することを含む、免疫抑制をもたらす方法。
  16. 【請求項１６】 請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または
    前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物を治療学的に有効な量
    にて患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患に罹患しているか又は閉塞性気
    道疾患に罹患する恐れのある患者において、前記疾患を処置するか又は前記疾患
    に罹患する恐れを軽減する方法。
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