KR20110125256A - 티에노피리미딘디온 및 그들의 자가면역 질환 조절 용도 - Google Patents

티에노피리미딘디온 및 그들의 자가면역 질환 조절 용도 Download PDF

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KR20110125256A
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 티에노피리미딘디온, 뿐만 아니라 그들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pat00135

상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 5시클로알킬C1-3알킬 또는 C3 - 6시클로알킬을 나타내며, 이들 각각은 임의적으로 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고,
R3는 기 CO-G 또는 SO2-G(여기서, G는 질소 원자 및 질소에 인접한 산소 및 황으로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리이며, 상기 고리는 본 명세서에서 정의한 하나 이상의 기에 의해 치환되고,
Q는 CR4R5(여기서, R4는 수소, 불소 또는 C1 -6 알킬이고, R5는 수소, 불소 또는 히드록시임)이고,
Ar은 4 개 이하의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있는 5-10원 방향족 고리계이며, 상기 고리계는 임의적으로 본 명세서에서 정의한 하나 이상의 기에 의해 치환된다. 또한, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 그들을 함유하는 제약 조성물 및 그들의 특히 자가면역 질환 조절에서의 치료 용도가 기재된다.

Description

티에노피리미딘디온 및 그들의 자가면역 질환 조절 용도 {THIENOPYRIMIDINEDIONES AND THEIR USE IN THE MODULATION OF AUTOIMMUNE DISEASE}
본 발명은 티에노피리미딘디온, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 제약 조성물 및 그들의 치료 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그들의 자가면역 질환 조절 용도에 관한 것이다.
T 세포는 면역 반응에 중요한 역할을 하지만 자가면역 질환에서는 특정 조직에 대해 부적합하게 활성화되고 증식하며, 예를 들면 류머티스성 관절염과 관련된 염증을 일으킨다. T 세포 증식의 억제는 자가면역 질환의 조절에 유익하다.
본 발명은 자가면역 질환 조절에 유익한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이 제공된다.
Figure pat00001
상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, C3 - 5시클로알킬C1- 3알킬 또는 C3 - 6시클로알킬을 나타내며, 이들 각각은 임의적으로 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고,
R3는 기 CO-G 또는 SO2-G(여기서, G는 질소 원자 및 질소에 인접한 산소 및 황으로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리이며, 상기 고리는 할로겐 또는 C1 - 4알킬(임의적으로, 5 개 이하의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며, 임의적으로 할로겐, 히드록실 및 C1 -4 알킬(임의적으로, 5 개 이하의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 4 개 이하의 추가 기에 의해 치환됨)이고,
Q는 CR4R5(여기서, R4는 수소, 불소 또는 C1 -6 알킬이고, R5는 수소, 불소 또는 히드록시임)이고,
Ar은 4 개 이하의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있는 5원 내지 10원 방향족 고리계이며, 상기 고리계는 임의적으로 C1 - 4알킬(임의적으로, 1, 2 또는 3 개의 히드록시기에 의해 치환됨), C1 - 4알콕시, 할로겐, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알콕시카르보닐, C2 - 4알카노일, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, -N(R6)R7 및 -(CH2)pN(R8)R9, 히드록시, C1 - 4알킬술포닐, C1 - 4알킬술피닐, 카르바모일, C1 - 4알킬카르바모일, 디-(C1 - 4알킬)카르바모일, 카르복시, SO2N(R6)R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고, 또한, Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 임의적으로 C1 - 4알킬(임의적으로, 1, 2 또는 3 개의 히드록시기에 의해 치환됨), C1 - 4알콕시, 할로겐, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알콕시카르보닐, C2 - 4알카노일, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, -N(R6)R7 및 -(CH2)pN(R8)R9, 히드록시, C1 - 4알킬술포닐, C1 - 4알킬술피닐, 카르바모일, C1 - 4알킬카르바모일, 디-(C1 - 4알킬)카르바모일, 카르복시, SO2N(R6)R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리에 의해 임의적으로 치환될 수 있고,
p는 1, 2, 3 또는 4이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 - 4알카노일 또는 C1 - 4알킬을 나타내거나, 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 - 4알카노일 또는 C1 - 4알킬을 나타내거나, 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
알킬기는 단독이든 또는 또다른 기의 일부이든 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다. 이들은 일반적으로 1 내지 6 개, 적합하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하게 된다.
할로알킬기의 예로는 할로C1 - 4알킬기, 예를 들면 클로로메틸 또는 플루오로메틸이 있다. 디할로알킬기의 예로는 디할로C1 - 4알킬기, 예를 들면 디플루오로메틸 또는 디클로로메틸이 있다. 트리할로알킬기의 예로는 트리할로C1 - 4알킬기, 예를 들면 트리플루오로메틸이 있다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 토토머화 현상을 나타낼 수 있고 본 명세서 내 도면은 가능한 토토머 형태들 중 하나만을 나타내고 있음이 이해될 것이다. 본 발명이 임의의 토토머형을 포함한다는 점이 이해되어야 한다.
특정한 화학식 1의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 라세미체를 비롯한 화학식 1의 화합물 및 그들의 혼합물의 모든 기하 및 광학 이성체를 포함한다는 점이 이해될 것이다. 이들도 본 발명의 한 측면을 구성한다.
바람직하게는, R1은 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이다. 더욱 바람직하게는, R1은 에틸, 프로필, 부틸 또는 시클로프로필이다. 가장 바람직하게는, R1은 에틸, 이소부틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이다.
바람직하게는, R2는 C1 - 6알킬, 예를 들면 에틸 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
적합하게는, 기 R3 중의 G는 산소 원자를 함유하는 5원 고리, 예를 들면 이속사졸리디닐 고리이다. 바람직하게는, 고리 G는 C1 -4 알킬기, 예를 들면 메틸에 의해 치환된다. 특정 실시양태에서, 고리 G는 C1 - 4알킬기, 예를 들면 메틸에 의해 치환되고, 할로겐, 히드록실 및 C1 -4 알킬(임의적으로, 5 개 이하의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치환체에 의해 치환된다. 특히, 고리 G는 C1 - 4알킬기 및 히드록시기, 바람직하게는 메틸 및 히드록시 치환체에 의해 치환된다. 히드록실 치환체는 고리 헤테로원자에 결합되는 고리 탄소 원자에 부착되지 않을 수 있다.
바람직하게는, 기 G는 그의 고리 질소 원자를 통해 CO 또는 SO2 기에 연결된다. 기 G의 특정 예로는 4-히드록시-4-메틸-이속사졸리딘-2-일이 있다.
바람직하게는, R3는 앞서 정의한 바와 같은 기 CO-G이고, 여기서 상기 고리 G는 질소 원자를 통해 연결된다. 더욱 바람직하게는, R3는 기 CO-G이고, 여기서 G는 상기한 바와 같은 5원 고리이다.
가장 바람직하게는, R3는 4-히드록시-4-메틸-이속사졸리딘-2-일 카르보닐이다.
적합하게는, Q는 CR5R6이며, 여기서 R5는 수소, C1 -6 알킬이고 R6은 수소이다. 바람직하게는, Q는 CH2이다.
Ar에 대한 5-10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리계의 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤로피리디노, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴을 포함한다. 특정 예로는 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 트리아졸릴 고리가 있고, 이들 중 임의의 것은 임의적으로 치환될 수 있다.
Ar의 추가 예로는 상기한 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있는 페닐이 있다.
Ar이 바이시클릭 방향족 고리계인 특정 예로는 벤조트리아졸, 피롤로[2,3-b]피리딘, 퀴놀린 고리 또는 이미다조피리디닐 고리, 특히 벤조트리아졸, 피롤로[2,3-b]피리딘 또는 퀴놀린 고리가 있다.
적합하게는, Ar은 앞서 정의한 바와 같이 임의적으로 치환된 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 고리이거나, 또는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하고 앞서 정의한 바와 같이 임의적으로 치환된 9원 또는 10원 바이시클릭 고리이다. 바람직하게는, Ar은 앞서 정의한 바와 같이 임의적으로 치환된 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 고리이다.
기 Ar에 대한 특정 치환체는 C1 - 4알킬, 할로겐, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 그 자체로 상기한 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있지만 특히, 옥소로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 방향족 고리이다.
예를 들면, Ar은 메틸, 클로로, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 피리미디닐(예를 들면, 2-피리미디닐), 피리딜(예를 들면, 2-피리딜 또는 4-피리딜) 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의적으로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, Ar은 각각 2 개 또는 3 개의 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 치환체 및(또는) 2-피리미디닐 또는 2-피리딜 기에 의해 각각 치환되는 티에닐, 피라졸 또는 티아졸 고리이다.
Ar의 특정 예로는 임의적으로 치환된 피라졸 고리가 있다. 바람직하게는, Ar은 치환된 피라졸 고리이다.
예를 들면, Ar은 적합하게는 하기 하위 화학식 i의 기이다.
[화학식 i]
Figure pat00002
상기 식 중, R10 및 R11은 H, C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, R12는 H, C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬, 또는 3 개 이하의 고리 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있는 5원 내지 6원 방향족 고리계로부터 선택되며, 여기서 상기 고리는 C1 - 4알킬(임의적으로, 1, 2 또는 3 개의 히드록시기에 의해 치환됨), C1 - 4알콕시, 할로겐, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, C1 - 4알콕시C1 - 4알킬, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알콕시카르보닐, C2 - 4알카노일, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, -N(R6)R7 및 -(CH2)pN(R8)R9, 히드록시, C1 - 4알킬술포닐, C1 - 4알킬술피닐, 카르바모일, C1 - 4알킬카르바모일, 디-(C1 - 4알킬)카르바모일, 카르복시, 또는 SO2N(R6)R7(여기서, R6, R7, R8, R9 및 p는 앞서 정의한 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의적으로 치환될 수 있다.
R10 및 R11은 H 또는 C1 - 3알킬, 예를 들면 메틸로부터 선택된다. 특히, R10 및 R11은 양쪽 모두 C1 - 3알킬, 예를 들면 메틸이다.
적합하게는, R12는 H, C1 - 3알킬(예를 들면, 메틸), 또는 3 개 이하의 고리 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있으며, 임의적으로 옥소에 의해 치환되는 5원 내지 6원 방향족 고리계로부터 선택된다. R12가 5원 내지 6원 방향족 고리계인, 이러한 계의 특정 예로는 페닐, 피리딜(예를 들면, 2-피리딜 또는 4-피리딜), 피리미디닐(예를 들면, 2-피리미디닐) 또는 티아졸릴(예를 들면, 2-티아졸릴)이 있다.
바람직하게는, R12는 H, 피리딜 또는 피리미디닐, 가장 바람직하게는 피리딜 또는 피리미디닐이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Ar은 알킬, 예를 들면 C1 - 6알킬, 또는 할로C1 - 6알킬, 예를 들면 또는 트리플루오로메틸 치환체 및(또는) 2-피리미디닐 또는 2-피리딜 기에 의해 치환된 피라졸 고리이다.
R6 및 R7 및 R8 및 R9가 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하는 적합한 고리의 예는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 및 피폴리딘을 포함한다.
(S)-2-[[6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀,
(S)-2-[[6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀,
1-시클로프로필-6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
(S)-2-[[6-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀,
(S)-2-[[6-[(4,5-디클로로-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-1-에틸-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀,
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온,
(4S)-4-메틸-2-[[1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1-프로필-6-(4-퀴놀리닐메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-이속사졸리디놀,
(4S)-2-[[6-[(2,4-디클로로-5-티아졸릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀,
(4S)-2-[[6-[(3-브로모-2-티에닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀,
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
6-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온,
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
(4S)-2-[[6-[[3,5-디메틸-1-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀,
(4S)-2-[[6-[3,5-디메틸-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀,
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온,
6-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)메틸]-5-{[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐}-1-이소프로필-3-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
5-{[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐}-1-이소프로필-3-메틸-6-(4-피리미딘-2-일벤질)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[(5-(2-피리디닐)-2-티에닐)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온,
6-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온,
6-[(3,5-디메틸-4-이소티오졸릴)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온,
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[1-(2-티아졸릴)-1H-피라졸-4-일]메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온,
6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온,
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온,
6-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온,
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
(4S)-4-메틸-2-[[1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[5-메틸-1-(2-피리미디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-이속사졸리디놀,
(4S)-2-[[6-[[3,5-디메틸-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-에틸-4-이속사졸리디놀,
(4S)-2-[[6-[[1-(2,3-디히드로-2-옥소-4-피리미디닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀, 및
5-[[(4R)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
을 포함하는 화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염이 되지만, 다른 염도 화학식 1의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 예를 들면, 이러한 염을 형성하기에 충분히 염기성인 앞서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 산 부가염을 포함할 수 있다. 이러한 산 부가염은 예를 들면, 제약상 허용되는 음이온을 제공하는 무기 또는 유기산, 예를 들면 할로겐화수소(특히 염산 또는 브롬화수소산이며, 이 중 염산이 특히 바람직함) 또는 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 염을 포함한다. 적합한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 히드로겐 술페이트, 알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 락테이트 및 타르트레이트를 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물이 충분히 산성인 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 무기 또는 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 이러한 무기 또는 유기 염기를 갖는 염은 예를 들면, 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 포함한다.
바람직한 염은 산 부가염, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트, 또는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 것과 유사한 경로에 의해 제조될 수 있다. 특정 예를 하기에 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a) R3가 기 COG인 경우, 하기 화학식 10의 화합물을 G-H와 반응시키거나,
b) Q가 메틸렌인 경우, 하기 화학식 11의 화합물을 화학식 Ar-H의 화합물과 반응시키거나,
c) Q가 메틸렌인 경우, 하기 화학식 12의 화합물을 환원시키거나,
d) 일차 고리 합성에 의해 하기 화학식 11의 화합물 또는 하기 화학식 13의 화합물을 반응시켜 Ar을 형성시키거나,
e) 하기 화학식 14의 화합물을 R1-L2와 반응시키거나, 또는
f) R3가 SO2G인 경우, 하기 화학식 15의 화합물을 화합물 G-H와 반응시키고, 임의적으로 a), b), c), d), e) 또는 f) 후에 화학식 1의 화합물을 추가의 화학식 1의 화합물로 전환시키고(시키거나) 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
상기 식 중, La, L, L1 및 L2는 이탈기이고, R1, R2, R3, G, Q 및 Ar은 앞서 정의한 바와 같거나 또는 그들의 보호된 유도체이다.
특히, 화학식 15의 화합물에서, Q는 메틸렌이다.
La, L, L1 및 L2에 대한 적합한 이탈기는 수행되는 반응의 성질에 따라 숙련된 화학자에게 자명할 것이다. 이탈기의 예는 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오도, 무수물 기, 예를 들면 아세트산 무수물, 에스테르, 예를 들면 메실레이트 또는 토실레이트, 및 히드록시를 포함할 수 있다.
화학식 10의 화합물과, G가 도시된 수소 원자에 부착된 질소인 화합물 G-H 사이의 반응은 편리하게도 La가 히드록시인 경우인 반응 조건을 형성하는 아미드 결합 하에서 수행된다. 예를 들면, 커플링제, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)에틸카르보디이미드의 존재 하에서 수행된다. 임의적으로 염기, 바람직하게는 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민이 사용될 수 있다. 적합한 용매는 통상 비양성자성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 염소화 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄이다. 또한, 이 타입의 아미드 결합 형성 반응을 촉매하는 화합물, 예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸이 존재할 수 있다. 온도는 통상 약 -30 ℃ 내지 약 60 ℃ 범위, 바람직하게는 주위 온도 또는 거의 주위 온도이다.
화학식 11의 화합물과 Ar 사이의 반응은 정상적으로 강염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재 하에서 수행된다. 적합한 이탈기는 할로, 특히 브로모를 포함한다. 반응은 편리하게도 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 바람직하게는 주위 온도 또는 주위 온도 주변에서 수행된다. 일부 환경에서, 예를 들면 Ar이 탈양자화될 필요가 없는 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 보다 온화한 염기, 예를 들면 중탄산나트륨을 사용할 수 있다. 이 반응은 편리하게도 Ar이 고리 질소 원자를 통해 연결되는 화합물을 제조하는 데 사용된다. 그러나, 이 방법을 사용하여 Ar이 고리 탄소 원자를 통해 연결된 화합물을 제조하는 것이 가능하다. 강염기 및 아연 염, 예를 들면 염화아연 및 임의적으로 요오드화나트륨을 촉매로 사용함으로써 이를 달성할 수 있다.
화학식 12의 화합물을 당업계에 공지된 히드록시기에 대한 표준 환원 조건을 사용하여 대응하는 메틸렌 화합물로 환원시킬 수 있다. 예를 들면, 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산을 사용하여 이를 양자화시킬 수 있고 트리알킬실란을 사용하여 환원시킬 수 있다. 별법으로, 히드록시기는 보다 강한 이탈기, 예를 들면 메실레이트 또는 토실레이트로 전환될 수 있고, 생성되는 화합물을 비히드록실성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서, 촉매, 예를 들면 골탄 상의 팔라듐을 사용하여, 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위, 바람직하게는 주위 온도에서 1 내지 5 bar의 압력에서 수소화시킬 수 있다.
기 -Q-Ar은 편리하게도 화학식 11 또는 화학식 13의 화합물 상에서 일차 고리 합성에 의해 형성된다. 여기서, 개론['The Chemistry of Heterocyclic Compounds' E.C. Taylor and A. Weissberger(published by John Wiley and Sons) and 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry', A. R Katritzky and C. W Rees (published by Pergamon Press(Elsevier))]을 참고문헌으로 한다. Ar이 3,5-디메틸피라졸-4-일 또는 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일인 화학식 1의 화합물의 제조예에 대해, 구체적 실시예 중 실시예 11 및 12를 참고할 수 있다.
화학식 14의 화합물은 온화한 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재 하에서, 쌍극성 비양성자성 용매, 예를 들면 DMF 중에서, 주위 온도 내지 170 ℃의 온도 범위에서 화학식 R1-L2의 화합물과 반응할 수 있다.
화학식 15 중의 L1의 특정 예는 염소이다.
화학식 1의 화합물은 화학적 변형에 의해 또다른 화학식 1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들면 Q가 메틸렌인 화학식 1의 화합물은 Q가 카르보닐인 화학식 1의 화합물로 산화될 수 있다. 바람직한 산화제는 불활성 유기 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)이다. 일부 환경에서 산화는 메틸렌 화합물을 공기에 노출시킴으로써 수행될 수 있다.
별법으로 또는 부가적으로, Ar이 상기 하위 화학식 i의 기인 화학식 1의 화합물에서 R12가 수소인 경우, 하기 화학식 XV의 화합물와 반응함으로써 R12가 수소가 아닌 화학식 i의 화합물로 전환될 수 있다.
[화학식 XV ]
R12'-L"
상기 식 중, R12'는 수소 이외의 기 R12이고, L"는 이탈기, 예를 들면 할로, 특히 브로모이다. 이러한 반응은 유기 용매, 예를 들면 아세토니트릴 또는 디옥산 중에서 수행될 수 있다. 필요에 따라, 반응은 염기, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 탄산칼륨, 및 촉매, 예를 들면 요오드화구리와 같은 구리염의 존재 하에서 수행될 수 있다. 또한, 필요에 따라, 반응은 불활성 분위기, 예를 들면 질소 하에서 수행될 수 있다.
화학식 10의 중간체는 하기 화학식 16의 화합물로부터 형성될 수 있다.
Figure pat00009
상기 식 중, R20은 C1 - 6알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸이고, R21은 -CH2L(여기서, L은 앞서 정의한 바와 같음) 또는 -CH(OH)Ar이다.
R21이 -CH2L인 화학식 16의 화합물은 상기 방법 b)에 기재한 것과 유사한 조건 하에서 Ar과 반응할 수 있다.
Ar이 고리 탄소 원자를 통해 연결된 경우, R21이 -CH(OH)Ar인 화학식 15의 화합물은 상기 방법 c)에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 환원될 수 있다.
R1이 -CH(OH)Ar인 화학식 12의 화합물 또는 화학식 16의 화합물은 강염기, 예를 들면 리튬 디알킬아미드, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에서, 불활성 유기 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 초기에는 저온, 예를 들면 -78 ℃에서, 추후 주위 온도로 가온한 온도에서 하기 화학식 17의 화합물을 화학식 Ar-CHO의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure pat00010
(여기서, R22는 적절하게는 R3 또는 -CO2R20임)
상기 중간체는 일반적으로 화학식 18의 화합물로부터 제조된다.
Figure pat00011
상기 식 중, R23은 수소 또는 메틸이다.
R21이 -CH(OH)Ar이고, R23이 수소인 경우, 화학식 17의 화합물은 화학식 16의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 Ar-CHO와 반응할 수 있다.
R21이 -CH2L인 경우, R23은 예를 들면, 할로겐화에 의해 -CH2L로 전환되는 메틸이다. L이 브로모인 경우, 메틸기는 표준 조건 하에서 표준 브롬화제, 예를 들면 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화될 수 있다.
R23이 수소인 화학식 18의 화합물은 온화한 염기, 예를 들면 알칼리 카르보네이트, 예를 들면 탄산칼륨의 존재 하에서 극성 용매, 예를 들면 DMF 중에서 5 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 먼저 하기 화학식 19의 화합물을 알킬브로모피루베이트, 예를 들면 에틸브로모피루베이트와 반응시킨 다음, 두번째로 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 -20 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 생성되는 부가생성물을 루이스 산, 바람직하게는 사염화티타늄으로 처리함으로써 형성될 수 있다.
Figure pat00012
R23이 메틸인 화학식 18의 화합물은 먼저 화학식 19의 화합물을 알킬 3-브로모-2-옥소부타노에이트, 예를 들면 메틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트와 온화한 염기, 예를 들면 알칼리 카르복실레이트, 예를 들면 아세트산나트륨의 존재 하에서 극성 용매, 예를 들면 DMF, 또는 바람직하게는 수중에서, 5 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 반응시킨 다음, 두번째로 생성되는 부가생성물을 루이스 산, 바람직하게는 사염화티타늄으로 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 -20 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 처리함으로써 형성될 수 있다.
화학식 18의 화합물은 하기 화학식 20의 화합물을 아세틸 시아네이트와 불활성 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서, 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 반응시킨 다음, 전환 생성물을 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서, 화학식 R2-L1(여기서, L1은 이탈기, 예를 들면 요오드임)의 화합물의 존재 하에서 알칸올 중의 금속 알콕시드의 용액(예를 들면, 메탄올 중의 소듐 메톡시드)으로 처리함으로써 형성될 수 있다.
Figure pat00013
(여기서, R24는 C1 - 4알킬, 예를 들면 에틸임)
화학식 20의 화합물은 화학식 20의 화합물 중 R1-N=C=S를 불활성 용매, 예를 들면 THF 중에서, 20 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 비티히 화합물, 예를 들면 하기 화학식 22의 화합물과 반응시키고, 생성되는 부가생성물을 동일 반응계 내에서 -78 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 하기 화학식 23의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
Figure pat00014
(여기서, R'는 페닐 또는 치환된 페닐, 예를 들면 톨릴임)
Figure pat00015
화학식 19의 화합물은 극성 용매, 예를 들면 알코올, 예를 들면 에탄올 중에서 10 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 하기 화학식 24의 화합물을 알칼리 금속 티올, 예를 들면 소듐 티올과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure pat00016
화학식 23의 화합물은 상기 방법 e)에 기재된 조건 하에서 하기 화학식 25의 화합물을 화학식 R1-L2의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure pat00017
화학식 15의 화합물은 하기 화학식 26의 화합물을 그리나드 시약과 반응시킨 후에 SO2를 첨가하고, 산화시키고 염소 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 THF 중에서 -70 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃의 온도에서 수행된다. 생성되는 황산을 대응하는 술폰산으로 산화시키고, 예를 들면 PCl5를 사용하여 염소화시킨다.
Figure pat00018
상기 식 중, L"'는 이탈기이고, 특히 할로 기, 예를 들면 브로모이다.
화학식 26의 화합물은 대응하는 할로 유도체, 예를 들면 브로모 유도체를 감온에서 강염기, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 후에 화합물 ArCHO로 처리함으로써 제조된다. 반응은 적합하게는 THF 중에서 -70 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -50 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서 수행된다.
전구체 할로 화합물은 할로겐화, 특히 하기 화학식 27의 화합물의 브롬화에 의해 제조된다.
Figure pat00019
반응은 예를 들면, 클로로포름 중의 브롬을 사용하여 -10 ℃ 내지 60 ℃의 온도, 바람직하게는 거의 주위 온도에서 수행될 수 있다.
앞서 정의한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 통상의 화학적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 전환될 수 있다.
특정한 화학식 1의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 라세미체를 비롯한 화학식 1의 화합물 및 그들의 혼합물의 모든 기하 및 광학 이성체를 포함한다는 점이 이해될 것이다. 이들도 본 발명의 한 측면을 구성한다.
이성체는 통상적인 기법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 분해되거나 또는 분리될 수 있다. 거울상이성체는 통상적인 기법(예를 들면, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC))을 사용하여 화합물의 라세믹 또는 다른 혼합물을 분리시킴으로써 단리될 수 있다. 별법으로, 원하는 광학 이성체는 라세미화를 일으키지 않을 조건 하에서 적합한 광학 활성 출발 물질을 반응시키거나, 또는 예를 들면, 호모키랄산을 사용하여 유도체화한 후에 부분입체이성체 유도체를 통상적인 수단(예를 들면, 실리카 상의 크로마토그래피, HPLC)에 의해 분리시킴으로써 형성될 수 있거나 또는 아키랄 출발 물질 및 키랄 시약을 사용하여 형성될 수 있다. 모든 입체이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기법을 사용하여 그들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 및 비인간 동물에서 약리 활성을 갖기 때문에 유용하다. 이들은 이식된 장기 또는 조직의 거부 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 비롯한 자가면역성, 염증성, 증식성 및 과증식성 질환 및 면역 매개 질환의(예방) 치료용 약제로서 동정된다.
이러한 상태의 예로는
(1) (기도) 만성 폐색성 폐 질환(COPD)을 비롯한 기도(airways) 질환, 천식, 예를 들면 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식(예를 들면, 후기 천식 및 기도 과민반응), 기관지염, 카세오사(caseosa) 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염, 크루프성, 섬유소성 및 위막성 비염 및 스크로풀로스(scrofoulous) 비염을 비롯한 막성 비염, 신경성 비염(건초열) 및 혈관운동성 비염을 비롯한 계절성 비염, 유육종증, 농부 폐 및 관련 질환, 섬유종 폐 및 특발성 간질성 폐렴,
(2) (뼈 및 관절) 류머티스성 관절염, 혈청음성 척추관절병증(강직성 척추염, 건선 관절염 및 라이터 질환 포함), 베체트 질환, 쉐그렌 증후군 및 전신성 경화증,
(3) (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 다른 습진성(eczmatous) 피부염, 지루성(seborrhoetic) 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부맥관염(angiodermas), 혈관염, 홍반, 피부 호산구증, 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염,
(4) (위장관) 세리악 질환, 직장염, 호산구증가성 위장관염, 비만세포증가증, 크론병, 궤양성 대장염, 창자로부터 멀리 떨어져 작용하는 음식 관련 알레르기, 예를 들면 편두통, 비염 및 습진,
(5) (다른 조직 및 전신 질환) 다발성 경화증, 죽상동맥경화, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 중증성 근무력증, 타입 I 당뇨, 신 증후군, 호산구증가성 근막염, 과 IgE 증후군, 나병나병종 나병, 세자리 증후군 및 특발성 혈소판 감소성 자반증,
(6) (동종이식 거부) 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식술 후 급성 및 만성, 및 만성 이식편 대 숙주 질환, 및
(7) 암
이 있다.
따라서, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료용 약 제조 용도를 제공한다.
본 명세서의 내용 중에서, 용어 "치료"는 달리 언급이 없으면 "예방"도 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 그에 따라 해석되어야 한다.
예방은 문제의 질환 또는 상태의 이전 에피소드를 앓았거나, 또는 그 위험성이 증가된 것으로 간주되는 개체의 치료에 특히 관련될 것으로 예상된다. 일반적으로, 특정 질환 또는 상태가 발현될 위험이 있는 개체는 상기 질환 또는 상태의 가족력을 갖는 개체, 또는 유전 시험 또는 스크리닝에 의해 상기 질환 또는 상태에 특히 걸리기 쉬운 것으로 밝혀진 개체를 포함한다.
또한, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 면역억제를 일으키는(예를 들면, 동종이식 거부 치료시) 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 앞서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기도 질환(예를 들면, 천식 또는 COPD)을 앓거나 또는 걸릴 위험이 있는 환자에서 상기 질환을 치료하거나 또는 그 위험을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
앞서 언급한 치료 용도에 대해, 투여되는 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 지시된 장애에 따라 변하게 된다. 그러나, 일반적으로, 면역억제 유도시, 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 0.1 mg/kg, 바람직하게는 0.3 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.5 mg/kg, 더욱 더 바람직하게는, 1 mg/kg 내지 30 mg/kg 이하의 범위이게 된다. 기도 질환의 치료시, 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 전형적으로 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg의 범위이게 된다.
화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 사용될 수 있지만 일반적으로 화학식 1의 화합물/염/용매화물(활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 병용되는 제약 조성물의 형태로 투여되게 된다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%(중량 퍼센트 기준), 더욱 바람직하게는 80 중량% 미만, 예를 들면 0.10 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게는 50 중량% 미만의 활성 성분을 포함하게 되며, 모든 중량%는 총 조성물을 기준으로 한다.
따라서, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물도 제공한다.
또한, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합시키는 것을 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태의 국부로(예를 들면, 폐 및(또는) 기도 또는 피부로), 또는 전신으로, 예를 들면 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태의 경구 투여, 또는 용액 또는 현탁액 형태의 비경구 투여, 또는 피하 투여 또는 좌약 형태의 직장 투여에 의해 또는 경피로 투여될 수 있다.
PMA/이오노마이신-자극 말초 혈액 단핵구 세포 증식을 억제할 수 있는 화합물의 능력은 예를 들면, 하기 나타낸 절차를 사용하여 평가될 수 있다.
이제 하기 실시예에서는 본 발명을 예시할 것이며, 여기서 달리 언급이 없으면:
(i) 진공에서 회전 증발에 의해 증발을 수행하고, 여과에 의해 잔류 고형물, 예를 들면 건조제를 제거한 후 워크업 절차을 수행하였고,
(ii) 18-25 ℃ 범위인 주위 온도에서 불활성 기체, 예를 들면 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 조작을 수행하였고,
(iii) 수율은 오직 예시를 위해 제공하는 것이며 반드시 도달가능한 최대량은 아니고,
(iv) 화학식 1의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였고, 양성자 자기 공명 화학적 변위 값은 델타 스케일로 측정하였으며 피크 다중도는 s, 단일선, d, 이중선, t, 삼중선, m, 다중선, br, 광폭, q, 사중선(quartet, quin, quintet)과 같이 나타내고,
(v) 중간체는 일반적으로 완전히 특성화되지 않으며 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 질량 분광계(MS), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
약어
2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 DDQ
디메틸포름아미드 DMF
테트라히드로푸란 THF
본 발명은 자가면역 질환 조절에 유익한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 인간 및 비인간 동물에서 약리 활성을 갖기 때문에 유용하다. 이들은 이식된 장기 또는 조직의 거부 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 비롯한 자가면역성, 염증성, 증식성 및 과증식성 질환 및 면역 매개 질환의(예방) 치료용 약제로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
[ 실시예 ]
실시예 1
(S)-2-[[6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
Figure pat00020
a) 2-[[(2S)-2-메틸옥시라닐]메톡시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
디클로로메탄(15 ml) 중의 N-히드록시프탈이미드(5.3 g), [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠술포네이트(5.9 g) 및 트리에틸아민(10.6 ml)의 혼합물을 질소 하에서 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 칼럼에 붓고, 디클로로메탄으로 용리시켜 부제의 화합물을 백색 고형물(3.1 g)로 얻었다.
Figure pat00021
b) 2-[[(2R)-3-클로로-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
파트 a)의 생성물(3.0 g)을 진한 염산(12 ml)으로 처리하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기물을 건조시키고, 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 부제의 화합물을 백색 고형물(3.3 g)로 얻었다.
Figure pat00022
c) 2-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르
메탄올(25 ml) 중의 파트 b)의 생성물(3.3 g)의 용액을 제조하고, 이를 트리에틸아민(3.4 ml)으로 처리하고, 질소 하에서 환류에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올의 구배로 용리되는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세토니트릴로부터 2회 재결정화함으로써 생성물의 키랄 순도를 향상시켜 부제의 화합물을 무색 고형물(1.92 g)로 얻었다.
HPLC: (9010THIP.M) 50 mm 키라셀 AD 칼럼, ee > 99 %
Figure pat00023
d) (4S)-4-메틸-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드
2N 염산(30 ml) 중의 파트 c)의 생성물(4.9 g)의 용액을 제조하고, 이를 질소 하에서 환류에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후 침전물을 여과에 의해 제거하고, 액상을 진공 하에서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴을 사용하여 배산시켜 부제의 화합물을 백색 고형물(1.79 g)로 얻었다.
Figure pat00024
e) 6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르
클로로포름(25 ml)중의 6-(브로모메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르(1.0 g)의 용액에 징크 아세틸아세토네이트 히드레이트(0.73 g)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각 후 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨을 사용하여 격렬하게 교반한 다음, 유기물을 수집하고, 35 % 히드라진 수용액(1.0 ml)으로 처리하고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 부제의 화합물을 백색 고형물(1.04 g)로 얻었다.
Figure pat00025
f) 6-[3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 일나트륨염
THF(400 ml), 물(35 ml) 및 메탄올(60 ml) 중의 단계 e)의 생성물(19.0 g) 및 수산화나트륨(2.52 g)의 용액을 제조하였다. 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과시키고, 냉 THF로 세척하여 부제의 화합물을 백색 고형물(17.2 g)로 얻었다.
g) (4S)-2-[[6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
디클로로메탄(10 ml) 중의 단계 f)의 생성물 (200 mg), 단계 d)의 생성물(81 mg) 및 PyBrOP(332 mg)의 현탁액을 트리에틸아민(0.20 ml)으로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 정상(디클로로메탄 중의 0 % 내지 10 % 메탄올) 및 역상(0.1 % 아세트산암모늄 수용액 중의 5 % 내지 95 % 메탄올) 크로마토그래피 양쪽 모두에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고형물(90 mg)로 얻었다.
Figure pat00027
실시예 2
(S)-2-[[6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
Figure pat00028
a) 6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르
6-(브로모메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1 단계 e)로 제조하였다.
Figure pat00029
b) 6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 일나트륨염
실시예 1 단계 f)의 방법 및 단계 a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00030
c) (4S)-2-[[6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
단계 b 및 실시예 1 단계 d)의 생성물을 사용하고 실시예 1 단계 g)의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00031
실시예 3
1-시클로프로필-6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00032
a) 2-(시클로프로필아미노)-5-메틸-3,4-티오펜디카르복실산, 3-에틸 4-메틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란(100 ml) 중의 (트리페닐포스포라닐리덴)-아세트산 에틸 에스테르(15 g)의 용액에 이소티오시아나토-시클로프로판(4.4 g)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 20 시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시킨 다음, 무수 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 3-브로모-2-옥소-부탄산 메틸 에스테르(8.7 g)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, 20 시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도에서 2 일 동안 환류시켰다. 반응물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥산/에틸 아세테이트(95:5)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, i-헥산/디에틸 에테르(8:2)를 사용하여 배산시켜 부제의 화합물을 고형물(7.5 g)로 얻었다.
Figure pat00033
b) 1-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로-6-메틸-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 메틸 에스테르
무수 톨루엔(30 ml) 중의 은 이소시아네이트(4.4 g)의 현탁액에 아세틸 클로라이드(1.8 ml)를 5 분에 걸쳐 적가하고, 생성되는 혼합물을 질소 분위기 하에서 주위 온도에서 35 분 동안 교반하였다. 그 다음, 무수 톨루엔(5 ml) 중의 파트 a)의 생성물(7.5 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과시켰다. 생성되는 여액을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 오일(9 g)을 소듐 메톡시드 용액(메탄올 중의 25 중량% 용액 21 ml)으로 처리하고, 반응물을 질소 분위기 하에서 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 생성되는 오일을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수층을 분리시키고, 여과하여 부제의 화합물을 고형물(3.16 g)로 얻었다.
Figure pat00034
c) 1-시클로프로필-1,2,3.4-테트라히드로-3,6-디메틸-2,4-디옥소-티에노[2,
3-d]피리미딘-5-카르복실산, 메틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드(40 ml) 중의 파트 b)의 생성물(3.15 g)의 용액에 탄산칼륨(1.9 g) 및 메틸 요오다이드(0.84 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 주위 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 생성되는 고형물을 여과에 의해 수집하여 부제의 화합물을 고형물(2.8 g)로 얻었다.
Figure pat00035
d) 6-브로모메틸)-1-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 메틸 에스테르
에틸 아세테이트(50 ml) 중의 파트 c)의 생성물(2.8 g)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드(1.9 g) 및 아조비스-이소부티로니트릴(0.1 g)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 이 혼합물을 냉 0.5M 수산화나트륨 용액으로 세척한 다음, 물로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 고형물을 냉 디에틸 에테르로 분쇄하여 부제의 화합물을 고형물(2.8 g)로 얻었다.
Figure pat00036
e) 1-시클로프로필-6-[3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 메틸 에스테르
파트 d)의 생성물로부터 실시예 1 파트 e)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
Figure pat00037
f) 1-시클로프로필-6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 일나트륨염
파트 e)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 f)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
Figure pat00038
g) 1-시클로프로필-6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
파트 f)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 g)의 절차를 따라 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
Figure pat00039
실시예 4
(S)-2-[[6-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
Figure pat00040
6-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산(0.15 g)을 사용하여 실시예 1 파트 g의 방법에 의해 제조하여 발포체(0.042 g)를 얻었다.
Figure pat00041
실시예 5
(S)-2-[[6-[(4,5-디클로로-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-1-에틸-3-메틸-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
Figure pat00042
6-[(4,5-디클로로-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-1-에틸-3-메틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여 실시예 1 파트 g의 방법에 의해 제조하여 표제의 화합물(0.094 g)을 얻었다. 융점 130-133 ℃
Figure pat00043
실시예 6
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
Figure pat00044
a) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르
무수 THF(30 ml) 중의 7-아자인돌(0.78 g)의 용액에 헥산(2.6 ml) 중의 2.5M n-BuLi를 10 ℃에서 질소 하에서 적가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 에테르(6.61 ml) 중의 1.0 M 염화아연을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 무수 톨루엔(20 ml)으로 희석시킨 다음, 무수 톨루엔(10 ml) 중의 6-(브로모메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르(2.0 g)의 용액 및 요오드화칼륨의 촉매량을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 따라내고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물(1.37 g)을 얻었다.
MS (ESI) 427 [M+H]+
b) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
THF(15 ml) 및 메탄올(7.5 ml) 중의 파트 a)의 생성물의 용액에 1N 수산화나트륨(7.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 2.5N 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 고형물(1.22 g)로 얻었다.
MS (ESI) 413 [M+H]+
c) 5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
파트 b)의 생성물로부터 실시예 1 파트 g)의 방법에 의해 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
Figure pat00045
실시예 7
(4S)-4-메틸-2-[[1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1-프로필-6-(4-퀴놀리닐메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-이속사졸리디놀
Figure pat00046
실시예 1 단계 g)의 방법을 사용하고 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1-프로필-6-(4-퀴놀리닐메틸)-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 나트륨염 및 실시예 1 단계 d)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00047
실시예 8
(4S)-2-[[6-[(2,4-디클로로-5-티아졸릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
Figure pat00048
a) 6-[(2,4-디클로로-5-티아졸릴)히드록시메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
THF(25 ml) 중의 에틸 3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트(1.5 g), 2,4-디클로로티아졸-5-카르복스알데히드(1.75 g) 및 DMPU(1.2 ml)의 용액에 -78 ℃에서 LDA(10 mmol)를 첨가하였다. 아세트산(3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기물을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피(3:1 i-헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 부제의 화합물을 황색 발포체(0.45 g)로 얻었다.
Figure pat00049
b) 6-[(2,4-디클로로-5-티아졸릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄(2 ml) 중의 단계 a)로부터의 생성물(0.45 g)의 용액을 트리플루오로아세트산(2 ml) 및 트리에틸실란(1.5 ml)으로 처리하였다. 그 다음, 용액을 3 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 SiO2(4:1 i-헥산:에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 황색 오일(294 mg)로 얻었다.
Figure pat00050
c) 6-[(2,4-디클로로-5-티아졸릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 나트륨염
실시예 1 단계 f)의 방법에 의해 단계 b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00051
d) (4S)-2-[[6-[(2,4-디클로로-5-티아졸릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
실시예 1 단계 g)의 방법을 사용하고 단계 c)의 생성물 및 실시예 1 단계 d)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00052
실시예 9
(4S)-2-[[6-[(3-브로모-2-티에닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
Figure pat00053
a) 6-[(3-브로모-2-티에닐)히드록시메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 8 단계 a)의 방법에 따라 3-브로모-2-티오펜카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00054
b) 6-[(3-브로모-2-티에닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 8 단계 b)의 방법에 따라 단계 a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00055
c) 6-[(3-브로모-2-티에닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 나트륨염
실시예 1 단계 f)의 방법에 의해 단계 b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00056
d) (4S)-2-[[6-[(3-브로모-2-티에닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
실시예 1 단계 g)의 방법을 사용하고 단계 c)의 생성물 및 실시예 1 단계 d)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00057
실시예 10
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00058
a) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
클로로포름(15 ml) 중의 6-(브로모메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르(1.4 g)의 현탁액에 아세트산아연(0.82 g) 및 1,1,1-트리플루오로-2,4-펜탄디온(0.55 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성부를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 오일을 에탄올(15 ml) 중에 용해시키고, 히드라진 모노히드레이트(0.24 ml)로 처리하고, 반응물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 증발시키고, 아세토니트릴(10 ml) 중에 용해시키고, 2M HCl 용액(10 ml)으로 처리하고, 20 시간 동안 환류시켰다. 생성되는 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 디에틸 에테르로 세척하여 부제의 화합물을 고형물(0.68 g)로 얻었다.
Figure pat00059
b) 5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
무수 디메틸포름아미드(3 ml) 중의 파트 a)의 생성물(0.2 g)의 현탁액에 트리에틸아민(0.29 ml), 1-히드록시벤조트리아졸(0.078 g)을 첨가한 후에 디에틸 클로로포스페이트(0.075 ml)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에서 1 시간 15 분 동안 교반하였다. (4S)-4-메틸-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드(0.07 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에서 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(98:2)로 용리된 후에 디클로로메탄/메탄올(96:4)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 고형물(0.11 g)로 얻었다.
Figure pat00060
실시예 11
6-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
Figure pat00061
a) 6-[[3,5-디메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일]메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르
6-(브로모메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르, 징크 아세틸아세토네이트 히드레이트 및 2-히드라지노피리딘으로부터 실시예 1 파트 e)의 방법에 의해 제조하여 부제의 화합물을 얻었다.
Figure pat00062
b) 6-[[3,5-디메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-일]메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
파트 a)의 생성물로부터 실시예 6 파트 b)의 방법에 의해 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
MS (ESI) 454 [M+H]+
c) 6-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리딘]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
파트 b)의 생성물로부터 실시예 1 파트 g)의 방법에 의해 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
Figure pat00063
실시예 12
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00064
a) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 나트륨염
6-(브로모메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 메틸 에스테르(0.45 g, 1.20 mmol) 및 7-아자인돌(0.17 g, 1.44 mmol)로부터 실시예 6 파트 a)의 방법을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 이소헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 100 % 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일(0.27 g)을 얻었다. 이 오일 0.1 g을 THF(2 ml) 중에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 용액(0.8 ml) 및 0.5 mL 메탄올로 처리하였다. 5 시간 후, 발생한 침전물을 여과시키고, THF로 세척한 다음, 에테르로 세척하여 부제의 화합물을 연한 황색 고형물로 얻었다.
MS (ES) 399 [M+H]+
b) 5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 12 파트 a)의 생성물(0.2 g) 및 실시예 1 파트 d)의 생성물(0.08 g)로부터 실시예 1 파트 g)의 방법을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴 중의 95 % 내지 50 %의 0.1 % 아세트산암모늄 수용액)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 발포체(0.1 g)로 얻었다.
Figure pat00065
실시예 13
(4S)-2-[[6-[[3,5-디메틸-1-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
Figure pat00066
a) 6-[[3,5-디메틸-1-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
아세토니트릴(5 ml) 중의 실시예 2 단계 a)의 생성물(500 mg)의 용액에 4-클로로피리딘 히드로클로라이드(550 mg)를 첨가하였다. 그 다음, 100 W 및 140 ℃에서 20 분 동안 상기 혼합물에 마이크로파를 비추었다. 상기 혼합물을 농축시켜 건조시키고, Si02(EtOAc 내지 EtOAc 중의 20 % MeOH) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 백색 고형물(200 mg)로 얻었다.
Figure pat00067
b) 6-[[3,5-디메틸-1-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 나트륨염
실시예 1 단계 f)의 방법에 의해 단계 a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00068
c) (4S)-2-[[6-[[3,5-디메틸-1-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
실시예 1 단계 g)의 방법을 사용하고 단계 b)의 생성물 및 실시예 1 단계 d)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00069
실시예 14
(4S)-2-[[6-[[3,5-디메틸-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
Figure pat00070
a) 6-[[3,5-디메틸-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 13 단계 a)의 방법에 따라 2-클로로피리미딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00071
b) 6-[[3,5-디메틸-1-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 나트륨염
실시예 1 단계 f)의 방법에 의해 단계 a)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00072
c) (4S)-2-[[6-[[3,5-디메틸-1-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3, 4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2.4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
실시예 1 단계 f)의 방법에 의해 단계 b)의 생성물을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00073
실시예 15
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
Figure pat00074
a) 1,2,3,4-테트라히드로-6-[히드록시(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
무수 THF(35 ml) 중의 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르(2.0 g), 1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스알데히드(1.39 g) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온(1.63 ml)의 용액에 -78 ℃에서 질소 하에서 LDA(3.72 ml)의 2.0M 용액을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 빙초산(1.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용리된 후에 i-헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물(2.32 g)을 얻었다.
MS (ESI) 469 [M+H]+
b) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 중의(5 ml) 파트 a)의 생성물(2.32 g), 트리플루오로아세트산(10 ml) 및 트리에틸실란(5 ml)의 용액을 40 ℃에서 질소 하에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용리된 후에 i-헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물(2.11 g)을 얻었다.
MS (ESI) 453 [M+H]+
Figure pat00075
c) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
파트 b)의 생성물로부터 실시예 6 파트 b)의 방법에 의해 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
MS (ESI) 425 [M+H]+
d) 5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
디클로로메탄(10 ml) 중의 파트 c)의 생성물(0.5 g), 실시예 1 파트 d)의 생성물(0.18 g), 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.36 g)의 용액에 트리에틸아민(0.36 ml) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.45 g)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 1.0N 수산화나트륨 및 물로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(99:1)로 용리된 후에 에틸 아세테이트/메탄올(49:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 고형물(0.14 g)로 얻었다.
Figure pat00076
실시예 16
6-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)메틸]-5-{[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐}-1-이소프로필-3-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00077
a) 8-플루오로-4-메틸 퀴놀린
에탄올(185 ml) 중의 2-플루오로아닐린(25 ml)의 용액에 진한 염산(21 ml), 염화제2철6수화물(111 g) 및 염화아연(II)(4.1 g)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 메틸 비닐 케톤(25 ml)을 45 분에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 오일을 2M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 염기성화하고, 아르보셀(arbocel)을 통해 여과한 다음, 수성부를 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥산/디에틸 에테르(3:1)로 용리된 후에 i-헥산/디에틸 에테르(2:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(8.25 g)로 얻었다.
Figure pat00078
b) 8-플루오로-4-퀴놀린카르복스알데히드
디옥산(20 ml) 중의 파트 a)의 생성물(8.25 g)의 용액에 70 ℃에서 20 분에 걸쳐 디옥산(15 ml) 및 물(5 ml) 중의 이산화셀레늄의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도에서 20 시간 동안 환류시켰다. 생성되는 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 고형 셀레늄 금속으로부터 현탁액을 따라냈다. 그 다음, 유기 층을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM/디에틸 에테르(1:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(3.61 g)로 얻었다.
Figure pat00079
c) 6-[(8-플루오로-4-퀴놀리닐)히드록시메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
무수 THF(20 ml) 중의 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르(1.5 g), 파트 b)의 생성물(1.2 g) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온(1.3 ml)의 용액에 -78 ℃에서 질소 하에서 LDA의 신선하게 제조된 용액(2.4 ml의 2.5M n-BuLi, 0.92 ml의 디이소프로필아민(무수 THF (10 ml) 중))을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙초산(3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하고(2회), 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥산/에틸 아세테이트(80:20)로 용리된 후에 i-헥산/에틸 아세테이트(60:40)로 용리한 다음, i-헥산/에틸 아세테이트(25:75)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(0.81 g)로 얻었다.
Figure pat00080
d) 6-[(8-플루오로-4-퀴놀리닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
질소 하에서 무수 THF(15 ml) 중의 파트 c)의 생성물(0.8 g)의 탈기된 용액에 트리에틸아민(0.85 ml) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.4 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 골탄(0.1 g) 상의 10 % 팔라듐을 질소 하에서 첨가한 다음, 4 bar에서 주위 온도에서 20 시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 질소 하에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 오일성 고형물을 디에틸 에테르:에틸 아세테이트 95:5를 사용하여 배산시키고, 질소 하에서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 부제의 화합물을 고형물(0.42 g)로 얻었다.
Figure pat00081
e) 6-[(8-플루오로-4-퀴놀리닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 나트륨염
THF(6 ml)/메탄올(1 ml) 중의 파트 d)의 생성물(0.42 g)의 탈기된 용액에 질소 하에서 1N 수산화나트륨 용액(1.4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 디에틸 에테르로 공비 혼합물화(2회)한 다음, 디에틸 에테르를 사용하여 배산시키고, 여과시키고, 진공에서 건조시켜 부제의 화합물을 고형물(0.36 g)로 얻었다.
Figure pat00082
f) 6-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)메틸]-5-{[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐}-1-이소프로필-3-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
디클로로메탄(3 ml) 중의 파트 e)의 생성물(175 mg)의 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸(66 mg)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에서 20 분 동안 교반하였다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(95 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 실시예 1 파트 d)의 생성물(70 mg) 및 트리에틸아민(0.07 ml)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고(3회), 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(98:2)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 역상 HPLC(아세토니트릴 중의 0.1 % 아세트산암모늄 수용액 95 % 내지 50 %)에 의해 추가 정제하여 표제의 화합물을 백색 고형물(45 mg)로 얻었다.
Figure pat00083
실시예 17
5-{[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐}-1-이소프로필-3-메틸-6-(4-피리미딘-2-일벤질)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00084
a) 4-(2-피리미디닐)-벤즈알데히드
아세토니트릴(2 ml)/물(2 ml) 중의 4-포르밀페닐보론산(100 mg), 2-브로모피리미딘(107 mg) 및 탄산나트륨(212 mg)의 탈기된 현탁액에 신선하게 제조된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(40 mg)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 20 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소-헥산/에틸 아세테이트(75:25)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(90 mg)로 얻었다.
b) 1,2,3,4-테트라히드로-6-[히드록시[4-(2-피리미디닐)페닐]메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
파트 a)의 생성물로부터 실시예 16 파트 c)의 방법에 의해 제조하여 부제의 화합물을 발포체로 얻었다.
Figure pat00085
c) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-[[4-(2-피리미디닐)페닐]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
디클로로메탄(10 ml) 중의 단계 b)로부터의 생성물(1.37 g)의 용액을 트리플루오로아세트산(10 ml) 및 트리에틸실란(10 ml)으로 처리하였다. 그 다음, 용액을 48 시간 동안 질소 하에서 환류 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 건조시키고, 디클로로메탄으로 공비 혼합물화하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 탄산나트륨 용액으로 세척(4회)한 다음, 물로 세척(1회)하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소-헥산 중에서 24 시간 동안 교반하고, 여과시키고, 이소-헥산으로 세척하여 고형물(800 mg)을 얻었다. 암갈색 현탁액이 유지될 때까지 아세톤(15 ml) 중의 고형물(800 mg)의 신속하게 교반된 용액에 아세톤(1 ml) 중의 과망간산칼륨의 포화 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 공기 중 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 아세톤(0.5 ml) 중의 포화 과망간산칼륨 용액을 추가로 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다(2 회 더 반복함). 생성되는 혼합물을 아르보셀을 통하여 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 아르보셀을 아세톤 중에 슬러리화하고, 여과시키고, 상기 잔류물과 합치고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소-헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(400 mg)로 얻었다.
Figure pat00086
d) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-[[4-(2-피리미디닐)페닐]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 모노히드로클로라이드
아세토니트릴(5 ml) 중의 파트 c)의 생성물(560 mg)의 현탁액에 2M 염산 용액(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50 ℃에서 20 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 부제의 화합물을 고형물(440 mg)로 얻었다.
Figure pat00087
e) 5-{[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐}-1-이소프로필-3-메틸-6-(4-피리미딘-2-일벤질)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
파트 d)의 생성물로부터 실시예 16 파트 f)의 방법에 의해 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
Figure pat00088
실시예18
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[(5-(2-피리디닐)-2-티에닐)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
Figure pat00089
a) 1,2,3,4-테트라히드로-6-[히드록시-[(5-(2-피리디닐)-2-티에닐)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 15 a)의 절차를 따라 5-(2-피리디닐)-2-티오펜카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00090
b) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-[(5-(2-피리디닐)-2-티에닐)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
파트 a)의 생성물로부터 실시예 15 파트 b)의 절차를 따라 제조하였다.
Figure pat00091
c) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-[(5-(2-피리디닐)-2-티에닐)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
파트 b)의 생성물로부터 실시예 6 파트 b)의 방법에 의해 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
MS (ESI) 442 [M+H]+
d) 5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[(5-(2-피리디닐)-2-티에닐)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
파트 c)의 생성물로부터 실시예 15 파트 d)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00092
실시예 19
6-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
Figure pat00093
a) 1,2,3,4-테트라히드로-6-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 15 a)의 절차를 따라 1,3-디메틸피라졸-5-카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00094
b) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
파트 a)의 생성물로부터 실시예 15 파트 b)의 절차를 따라 제조하였다.
Figure pat00095
c) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
파트 b)의 생성물로부터 실시예 6 파트 b)의 방법에 의해 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
MS (ESI) 377 [M+H]+
d) 5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
파트 c)의 생성물로부터 실시예 15 파트 d)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00096
실시예 20
6-[(3,5-디메틸-4-이소티오졸릴)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
Figure pat00097
a) 6-[(3,5-디메틸-4-이소티아졸릴)히드록시메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 15 파트 a)의 방법에 의해 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르, 및 3,5-디메틸-4-이소티아졸카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00098
b) 6-[(3,5-디메틸-4-이소티아졸릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
파트 a)의 생성물로부터 실시예 15 파트 b)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00099
c) 6-[(3,5-디메틸-4-이소티아졸릴)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
아세토니트릴(10 ml) 및 2.5N 염산(10 ml) 중의 단계 b)의 생성물(0.26 g)의 용액을 환류 하에서 6 시간 동안 가열하였다. 이를 진공에서 농축시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 얻었다.
MS (ESI) 394 [M+H]+
d) 6-[(3,5-디메틸-4-이소티오졸릴)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
파트 c)의 생성물로부터 실시예 10 파트 b)의 방법에 의해 제조하였다.
MS (APCI) 479 [M+H]+
Figure pat00100
실시예 21
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[1-(2-티아졸릴)-1H-피라졸-4-일]메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
Figure pat00101
a) 1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
무수 1-메틸-2-피롤리디논(10 ml) 중의 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(1.0 g), 벤즈히드릴 클로라이드(1.9 ml) 및 탄산칼륨(1.48 g)의 현탁액을 100 ℃에서 질소 하에서 6 시간 동안 가열하였다. 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 무수물 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용리된 후에 i-헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물(2.18 g)을 얻었다.
Figure pat00102
b) 1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-4-카르복스알데히드
0 ℃에서 질소 하에서 무수 THF(40 ml) 중의 파트 a)의 생성물(2.18 g)의 용액에 THF(10 ml) 중의 1.1M 수소화알루미늄 용액을 적가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 조심스럽게 물에 붓고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 여과시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(6 ml) 중에 용해시키고, 용액을 10 ℃로 냉각시킨 다음, 물(4 ml) 및 황산(0.53 ml) 중의 삼산화크롬 용액(0.66 g)으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용리된 후에 i-헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물(1.2 g)을 얻었다.
Figure pat00103
c) 6-[[1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]히드록시메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
파트 b)의 생성물 및 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 15 파트 a)의 방법에 의해 제조하였다.
MS (ESI) 559 [M+H]+
d) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-(1H-피라졸-4-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
파트 c)의 생성물로부터 실시예 15 파트 b)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00104
e) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-[[1-(2-티아졸릴)-1H-피라졸-4-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
아세토니트릴(2 ml) 중의 단계 d)의 생성물(500 mg)의 용액에 2-브로모티아졸(0.24 ml)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물에 200 W 및 140 ℃에서 20 분 동안 마이크로파를 비추었다. 이를 냉각시키고, 아세토니트릴(5 ml)로 희석하고, 2.5N HCl(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 18 시간 동안 가열하였다. 이를 냉각시키고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, DMF로 재결정화하여 부제의 화합물(0.1 g)을 얻었다.
MS (ESI) 432 [M+H]+
f) 5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[1-(2-티아졸릴)-1H-피라졸-4-일]메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
파트 e)의 생성물로부터 실시예 10 파트 b)의 방법에 의해 제조하였다.
MS (APCI) 517 [M+H]+
Figure pat00105
실시예 22
6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
Figure pat00106
a) 6-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 15 파트 a)의 방법에 의해 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 및 4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
MS (ESI) 421 [M+H]+
b) 6-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
파트 a)의 생성물로부터 실시예 15 파트 b)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00107
c) 6-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
파트 b)의 생성물로부터 실시예 20 파트 c)의 방법에 의해 제조하였다.
MS (ESI) 377 [M+H]+
d) 6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
파트 c)의 생성물로부터 실시예 10 파트 b)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00108
실시예 23
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
Figure pat00109
a) 6-(아지도메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르
아세토니트릴(4 ml) 중의 6-(브로모메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르(0.5 g)의 용액에 아세토니트릴(1 ml) 및 물(0.5 ml) 중의 소듐 아지드(0.95 g)의 용액을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 고형물(0.39 g)로 얻었다.
Figure pat00110
b) 6-[(4,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 메틸 에스테르
파트 a)의 생성물(0.39 g), 페닐 비닐 술폭시드(1.0 g) 및 클로로벤젠(10 ml)의 혼합물을 130 ℃에 8 시간 동안 가열하였다. 이를 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 i-헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용리된 후에 i-헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물(0.39 g)을 얻었다.
Figure pat00111
c) 6-[(4,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
파트 b)의 생성물로부터 실시예 20 파트 c)의 방법에 의해 제조하였다.
MS (ESI) 350 [M+H]+
d) 5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
파트 c)의 생성물로부터 실시예 10 파트 b)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00112
실시예 24
6-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
Figure pat00113
a) 6-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)히드록시메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르 및 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스알데히드로부터 실시예 15 파트 a)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00114
b) 6-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
파트 a)의 생성물로부터 실시예 15 파트 b)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00115
c) 6-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
파트 b)의 생성물로부터 실시예 20 파트 c)의 방법에 의해 제조하였다.
MS (ESI) 433 및 435 [M+H]+
d) 6-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온
파트 c)의 생성물로부터 실시예 10 파트 b)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00116
실시예 25
5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00117
a) 1,2,3,4-테트라히드로-6-[히드록시[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
질소 하에서 0 ℃에서 n-부틸리튬(1.1 mL, 헥산 중 2.5M)을 건조 테트라히드로푸란 중의 디이소프로필아민(0.46 ml)의 용액에 첨가하고 20 분 동안 교반함으로써 신선하게 제조된 리튬 디이소프로필아미드를 질소 하에서 -78 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 중의 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르(0.7 g), 4-(2-피리딜)벤즈알데히드(0.52 g) 및 DMPU(057 ml)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 빙초산(10 ml)을 사용하여 켄칭시키고, 실온에 도달하게 하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 유기물을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 이소헥산/에틸 아세테이트(1/1)로 용리되는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 연한 황색 발포체(0.47 g)로 얻었다.
Figure pat00118
b) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-6-[[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르
디클로로메탄(2 ml) 중에 용해시킨 파트 a)의 생성물(0.47 g)을 트리플루오로아세트산(2 ml) 및 트리에틸실란(1 ml)으로 처리하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산을 증발시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 탄산나트륨을 사용하여 염기성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다(2회). 유기물을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고형물을 얻고, 이를 이소헥산/에틸아세테이트(3/2)로 용리되는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형화된 무색 오일(0.39 g)로 얻었다.
Figure pat00119
c) 1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-에틸에틸)-2,4-디옥소-6-[[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
아세토니트릴(15 ml) 중의 파트 b)의 생성물(0.39 g)의 용액을 제조하고, 이를 2M 염산(4 ml)으로 처리하고, 15 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 물을 사용하여 배산시키고, 여과시키고, 에테르로 세척한 다음, 진공 오븐에서 55 ℃에서 건조시켜 부제의 화합물을 백색 고형물(0.22 g)로 얻었다.
MS (ES) 436 [M+H]+
d) 5-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
디클로로메탄 중의 파트 c)의 생성물(0.22 g)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.132 ml)를 첨가한 후에, 질소 하에서 디메틸포름아미드를 2 방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 다음, 디클로로메탄 중의 (4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘 히드로클로라이드(0.14 g) 및 트리에틸아민(0.3 ml)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 분배시키고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 4 % 메탄올로 용리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 다시 용리되는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종적으로, 아세토니트릴/수중 0.2 % NH3로 용리되는 역상 HPLC에 의해 또다른 정제를 수행하여 표제의 화합물을 백색 고형물(0.1 g)로 얻었다.
Figure pat00120
실시예 26
(4S)-4-메틸-2-[[1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[5-메틸-1-(2-피리미디닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-이속사졸리디놀
Figure pat00121
디옥산(2 ml) 중의 실시예 10 파트 b)의 생성물(279 mg), 2-브로모피리미딘(300 mg), 요오드화구리(I)(95 mg), 트란스-시클로헥산디아민(55 mg) 및 탄산칼륨(300 mg)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트로부터 10 % 메탄올/에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 RPHPLC로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고형물(105 mg)로 얻었다.
Figure pat00122
실시예 27
(4S)-2-[[6-[[3,5-디메틸-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-에틸-4-이속사졸리디놀
Figure pat00123
a) (S)-([2-에틸옥시라닐]메틸) 3-니트로-벤젠술포네이트
2-에틸프로프-2-엔-1-올(1.5 g), 분말화된 3A°분자 체(620 mg) 및 (-)-D-디에틸타르트레이트(177 ㎕)의 혼합물을 디클로로메탄(35 ml) 중에서 질소 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -20 ℃로 냉각시키고, 티타늄 테트라이소프로폭시드(265 ㎕)를 첨가하였다. 2 시간 동안 -20 ℃에서 교반한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드(6.4 ml)를 첨가하고, 추가로 2 시간 경과 후에, 트리메틸포스피트(3.4 ml)를 천천히 첨가하여 켄칭시키기 전에 반응물을 -5 ℃로 가온하였다. 그 다음, 트리에틸아민(3.7 ml), DMAP(265 mg), 및 디클로로메탄(25 ml) 중의 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드(3.95 g)의 용액을 순차로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에 붓고, 디클로로메탄으로 용리시켜 부제의 화합물을 황색 오일(4.8 g)로 얻었다.
Figure pat00124
b) 2-[[(2S)-2-에틸옥시라닐]메톡시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
실시예 1 파트 a)의 방법을 사용하고 파트 a)의 생성물을 사용하여 부제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00125
c) 2-[[(2R)-3-클로로-2-히드록시-2-에틸프로필]옥시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
실시예 1 파트 b)의 방법을 사용하고 파트 b)의 생성물을 사용하여 부제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00126
d) 2-[[(4S)-4-히드록시-4-에틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-벤조산, 메틸 에스테르
실시예 1 파트 c)의 방법을 사용하고 파트 c)의 생성물을 사용하여 부제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00127
HPLC: (9010IHIP.M) 4.6×250 mm 크로마실(kromasil) DMB 칼럼, ee > 99 %
e) (4S)-4-에틸-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드
실시예 1 파트 d)의 방법을 사용하고 파트 d)의 생성물을 사용하여 부제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00128
f) (4S)-2-[[6-[[3,5-디메틸-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3, 4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-에틸-4-이속사졸리디놀
실시예 11 파트 b)의 생성물로부터 실시예 15 파트 d)의 방법을 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00129
실시예 28
(4S)-2-[[6-[[1-(2,3-디히드로-2-옥소-4-피리미디닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d] 피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
Figure pat00130
a) 6-[[1-(2,3-디히드로-2-옥소-4-피리미디닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
아세토니트릴(50 ml) 중의 실시예 2 파트 b)의 생성물(400 mg), 2,4-디클로로피리미딘(160 mg) 및 트리에틸아민(310 ㎕)의 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하고, 유기물을 농축하여 건조시켜 부제의 화합물을 갈색 오일(150 mg)로 얻었다.
Figure pat00131
b) (4S)-2-[[6-[[1-(2,3-디히드로-2-옥소-4-피리미디닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀
표제의 화합물을 파트 a)의 생성물로부터 실시예 15 파트 d)의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00132
실시예 29
5-[[(4R)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00133
5-[[(4R)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-3-메틸-1-(1-메틸에틸)-6-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
무수 THF(6 ml) 중의 실시예 10 파트 a)의 생성물 (0.130 mg) 및 (4R)-4-메틸-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드(42 mg, [(2R)-2-메틸옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠술포네이트를 사용하여 실시예 1 단계 a) 내지 d)의 방법에 의해 제조함)의 현탁액에 트리에틸아민(120 mg)을 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N',N',N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(120 mg)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반시키면서 가온하였다. 모든 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2/1:1 CH2Cl2-EtOAc)하여 1차 정제를 수행하였다. RPHPLC에 의해 추가 정제를 수행하여 표제의 화합물을 고형물(35 mg)로 얻었다.
Figure pat00134
CHN 실측치 C 47.98 %, H 4.69 %, N 13.48 %, S 5.98 %
C21H24F3N5O5·0.5H2O 이론치 C 48.09 %, H 4.8 %, N 13.35 %, S 6.11 %
약리 데이터
PMA/이오노마이신-자극 말초 혈액 단핵구 세포 증식의 억제
PMA/이오노마이신-자극 PBMC 증식에 대한 분석을 96 개의 웰 평바닥 미량역가판(microtitre plate)에서 수행하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 중에서 10 mM 저장 용액으로 제조하였다. 이의 50 배 희석액을 RPMI 중에서 제조하고, 이 용액으로부터 연속 희석액을 제조하였다. 10 ㎕의 50 배 희석 저장액 또는 이의 희석액을 웰에 첨가하여 분석시 농도를 9.5 μM에서 출발하여 낮추었다. 10 % 인간 혈청, 2 mM 글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충되는 RPMI1640 배지 중에서 단일 공여자로부터의 인간 말초 혈액으로부터 제조된 1 × 105 PBMC를 각각의 웰에 넣었다. 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)(0.5 ng/ml 최종 농도) 및 이오노마이신(500 ng/ml 최종 농도)을 보충 RPMI1640 배지(상기와 같음) 중의 이들 세포에 첨가하여 분석 최종 부피를 0.2 ml가 되게 하였다. 상기 세포를 37 ℃, 습한 분위기에서 5 % 이산화탄소에서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 3H-티미딘(0.5 μCi)을 인큐베이션 중 최종 6 시간 동안 첨가하였다. 그 다음, 세포에 의해 혼입된 방사능의 양을 결정하였으며, 이것이 증식의 측정값이 된다.
상기 시험에서 실시예의 화합물은 1 × 10-6 M 미만의 IA50값을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 시험 중 다음의 구체적인 실시예, 즉 실시예 5, 7 및 8은 각각 7.4, 8.6 및 9.0의 PIA50을 가졌다.

Claims (1)

  1. (S)-2-[[6-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-1-(2-메틸프로필)-2,4-디옥소-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]카르보닐]-4-메틸-4-이속사졸리디놀의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 기도 질환(예를 들면, 천식 또는 COPD)을 앓거나 또는 상기 질환에 걸릴 위험이 있는 환자의 치료 또는 그 위험의 감소 방법.
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