KR20050092759A - 신규 화합물 - Google Patents

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KR20050092759A
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마틴 에드워드 쿠퍼
사이먼 데이비드 가일
앤쏘니 호워드 인걸
루크흐사나 타스님 라술
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 티에노피리다지논 및 그들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중, R1은 임의적으로 C1 -6 알킬에 의해 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 상기 각각은 임의적으로 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되고,
R2는 C1 -6 알킬이고,
R3는 기 CO-G 또는 SO2-G(여기서, G는 질소 원자 및 질소에 인접한 산소 및 황으로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 함유하며, 임의적으로 히드록실 및 C1 -4 알킬로부터 선택된 3 개 이하의 기에 의해 치환된 5원 또는 6원 고리임)이고,
Q는 CR5R6(여기서, R5 및 R6은 본 명세서에서 정의한 바와 같음)이고,
R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환된 5원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리계이다. 또한, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 제약 조성물 및 그들의 특히 자가면역 질환 조절에서의 치료 용도가 기재된다.

Description

신규 화합물{NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 티에노피리다지논, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 제약 조성물 및 그들의 치료 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그들의 자가면역 질환 조절 용도에 관한 것이다.
T 세포는 면역 반응에 중요한 역할을 하지만 자가면역 질환에서는 특정 조직에 대해 부적합하게 활성화되고 증식하며, 예를 들면 류머티스성 관절염과 관련된 염증을 일으킨다. T 세포 증식의 억제는 자가면역 질환의 조절에 유익하다. 본 발명은 자가면역 질환 조절에 유익한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이 제공된다.
상기 식 중, R1은 임의적으로 C1 -6 알킬에 의해 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C1-6 알킬-C3 -6 시클로알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 이들 각각의 R1은 임의적으로 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되고,
R2는 C1 -6 알킬이고,
R3는 기 CO-G 또는 SO2-G(여기서, G는 질소 원자 및 질소에 인접한 산소 및 황으로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 함유하며, 임의적으로 히드록실 및 C1 -4 알킬로부터 3 개 이하의 기에 의해 치환된 5원 또는 6원 고리임)이고,
Q는 CR5R6(여기서, R5는 수소, C1 -6 알킬 또는 불소이고, R6은 수소, OH 또는 불소이거나, 또는 R5 및 R6은 함께 =O 기를 형성하되, 단, R6이 OH인 경우 R5는 불소일 수 없음)이고,
R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 임의적으로 할로겐, C1 -4 알킬, (폴리)할로-C1 -4-알킬, C1 -4 알콕시, (폴리)할로-C1-4-알콕시, C1 -4 알킬술포닐, (폴리)할로-C1 -4-알킬술포닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 히드록시메틸, 메틸티오, -NR7R8, -CO-NR7R8, -SO2-NR7R8로부터 독립적으로 선택된 4 개 이하의 기에 의해 치환된 5원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리계, 또는 3 개 이하의 고리 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있으며, 그 자체가 할로겐, C1 -4 알킬, (폴리)할로-C1 -4-알킬, C1 -4 알콕시, (폴리)할로-C1 -4-알콕시, C1 -4 알킬술포닐, (폴리)할로-C1 -4-알킬술포닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 히드록시메틸, 메틸티오, -NR7R8, -CO-NR7R8, -SO2-NR7R8로부터 선택된 4 개 이하의 기에 의해 치환될 수 있는 5원 내지 6원 방향족 고리계이고,
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게는, R1은 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이다. 예를 들면, R1은 에틸, 이소부틸, 이소프로필 또는 시클로프로필로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 이소부틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이다.
적합하게는, R2는 C1 -3 알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸이다. 바람직하게는, R2는 메틸이다.
적합하게는, 기 R3 중의 G는 산소 원자를 함유하는 5원 고리, 예를 들면 이속사졸리디닐 고리이다. 바람직하게는, 고리 G는 단일 히드록시 치환체에 의해 치환된다. 히드록실 치환체는 고리 헤테로원자에 결합되는 고리 탄소 원자에 부착되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 기 G는 그의 고리 질소 원자를 통해 CO 또는 SO2 기에 연결된다. 기 G의 특정 예로는 4-히드록시-이속사졸리딘-2-일 또는 4-히드록시-4-메틸-이속사졸리딘-2-일이 있다.
바람직하게는, R3는 앞서 정의한 바와 기 CO-G이고, 여기서 고리 G는 질소 원자를 통해 연결된다. 더욱 바람직하게는, R3는 기 CO-G이고, 여기서 G는 상기한 바와 같은 5원 고리이다.
가장 바람직하게는, R3는 4-히드록시-이속사졸리딘-2-일카르보닐 또는 4-히드록시-4-메틸-이속사졸리딘-2-일 카르보닐이다.
적합하게는, Q는 CR5R6이며, 여기서 R5는 수소, C1 -6 알킬이고 R6은 수소이다. 바람직하게는, Q는 CH2이다.
R4에 대한 5-10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리계의 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤로피리디노, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴을 포함한다.
R4가 바이시클릭 방향족 고리계인 특정 예에는 피롤로피리디노가 있다.
바람직하게는, R4는 앞서 정의한 바와 같이 임의적으로 치환된 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 고리이다. R4의 특정 예로는 임의적으로 치환된 피라졸 고리가 있다. 바람직하게는, R4는 치환된 피라졸 고리이다.
적합한 치환체는 앞서 열거한 바와 같으며, 특히 C1 - 6알킬 또는 할로 C1 - 6알킬, 또는 3 개 이하의 고리 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있는 5원 내지 6원 방향족 고리계로부터 선택된다.
예를 들면, R4는 적합하게는 하기 하위 화학식 i의 기이다.
상기 식 중, R10 및 R11은 H, C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, R12는 H, C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬, 또는 3 개 이하의 고리 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있는 5원 내지 6원 방향족 고리계로부터 선택된다.
R10 및 R11은 H 또는 C1 - 3알킬, 예를 들면 메틸로부터 선택된다. 특히, R10 및 R11은 양쪽 모두 C1 - 3알킬, 예를 들면 메틸이다.
적합하게는, R12는 H, C1 - 3알킬(예를 들면, 메틸), 또는 3 개 이하의 고리 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있는 5원 내지 6원 방향족 고리계로부터 선택된다. R12가 5원 내지 6원 방향족 고리계인 이러한 계의 특정 예로는 피리딜(예를 들면, 2-피리딜), 피리미디닐(예를 들면, 2-피리미디닐) 또는 티아졸릴(예를 들면, 2-티아졸릴)이 있다.
바람직하게는, R12는 H이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 알킬, 예를 들면 C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬, 예를 들면 또는 트리플루오로메틸 치환체 및(또는) 2-피리미디닐 또는 2-피리딜 기에 의해 치환된 피라졸 고리이다.
R7 및 R8이 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하는 적합한 고리의 예는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 및 피폴리딘을 포함한다.
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
3-[[(4S)-4-히드록시이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-2-[(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)메틸]-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
7-에틸-3-{[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐}-5-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
2-[(3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
2-[(3,5-디메틸-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온, 및
2-[(3,5-디메틸-1-(2-티아졸릴)-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
을 포함하는 바람직한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
알킬기는 단독이든 또다른 기의 일부이든 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다. 달리 특정하지 않으면, 이들은 일반적으로 1 내지 6 개, 적합하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하게 된다.
(폴리)할로C1 - 4알킬기의 예는 할로C1 - 4알킬기, 예를 들면 클로로메틸 또는 플루오로메틸, 뿐만 아니라 디할로C1 - 4알킬기, 예를 들면 디플루오로메틸 또는 디클로로메틸 및 트리할로C1 - 4알킬기, 예를 들면 트리플루오로메틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 토토머화 현상을 나타낼 수 있고 본 명세서 내 도면은 가능한 토토머 형태들 중 하나만을 나타내고 있음이 이해될 것이다. 본 발명이 임의의 토토머형을 포함한다는 점이 이해되어야 한다.
특정한 화학식 I의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 라세미체를 비롯한 화학식 I의 화합물 및 그들의 혼합물의 모든 기하 및 광학 이성체를 포함한다는 점이 이해될 것이다. 이들도 본 발명의 한 측면을 구성한다.
제약 조성물에 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염이 되지만, 다른 염도 화학식 I의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 예를 들면, 이러한 염을 형성하기에 충분히 염기성인 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 부가염을 포함할 수 있다. 이러한 산 부가염은 예를 들면, 제약상 허용되는 음이온을 제공하는 무기 또는 유기산, 예를 들면 할로겐화수소(특히 염산 또는 브롬화수소산이며, 이 중 염산이 특히 바람직함) 또는 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 염을 포함한다. 적합한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 히드로겐 술페이트, 알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 락테이트 및 타르트레이트를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 무기 또는 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 이러한 무기 또는 유기 염기를 갖는 염은 예를 들면, 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 포함한다.
바람직한 염은 산 부가염, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트, 또는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은
(a) R3가 COG인 화학식 I의 화합물의 경우, 커플링제의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
(b) R3가 SO2-G인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 앞서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 임의적으로 방법 (a) 또는 (b) 후에 임의의 순서로
- 임의의 보호기를 제거
- 제약상 허용되는 염을 형성
하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식 중, R1, R2, R4 및 Q는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 또는 그들의 보호된 유도체이다.
상기 식 중, G는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 식 중, R1, R2, R4 및 Q는 화학식 II에서 정의한 바와 같고, L 및 L'는 이탈기이다.
화학식 III의 화합물이 H 기에 결합된 질소 원자인 경우, 바람직한 화학식 II의 화합물은 이탈기 L로서 히드록시를 가져, 아미드 커플링을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 화합물 II와 화합물 III의 반응은 적합하게는 커플링제, 예를 들면 디에틸 클로로포스페이트 및 N-히드록시벤조트리아졸 및 염기, 예를 들면 유기 아민, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에서 수행된다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃, 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도에서 수행된다.
적합한 이탈기 L 및 L'는 할로 기, 예를 들면 플루오로, 클로로 또는 브로모를 포함하거나 또는 화학식 IV의 화합물의 경우, 무수물 기, 예를 들면 술폰산 무수물 또는 아세틸 무수물일 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 적합한 그리나드 시약과 반응시킨 후 이산화탄소로 처리함으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, R1, R2, R4 및 Q는 화학식 II에서 정의한 바와 같고, R13은 할로 기, 예를 들면 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 브로모이다. 바람직하게는, 반응은 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃에서 수행되는 이산화탄소 켄칭을 사용하여 감온, 예를 들면 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃에서, 용매, 예를 들면 THF 중에서 장해된 그리나드 시약, 예를 들면 이소프로필 마그네슘 클로라이드를 사용하여 수행한다.
Q가 CHR5인 화학식 V의 화합물은 수소화물 공급원, 예를 들면 트리에틸실란의 존재 하에서 하기 화학식 VI의 화합물을 강산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, R1, R2, R4 및 Q는 화학식 II에서 정의한 바와 같고, R13은 화학식 V에 정의한 바와 같다. 반응은 임의적으로 할로카본 용매, 예를 들면 디클로로메탄의 존재 하에서 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃, 바람직하게는 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도에서 수행된다.
화학식 VI의 화합물은 비양성자성 용매, 예를 들면 THF 중에서 하기 화학식 VII의 화합물을 리튬 알킬아미드, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응을 약 -10 ℃ 내지 약 25 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃의 온도에서 수행한 후, 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 하기 화학식 VIII의 화합물로 처리한다.
상기 식 중, R1 및 R2는 화학식 II에서 정의한 바와 같고, R13은 화학식 V에 정의한 바와 같다.
상기 식 중, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 또는 그들의 보호된 유도체이다.
화학식 VII의 화합물은 불활성 용매, 예를 들면 아세트산 수용액 중에서 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 하기 화학식 IX의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면 브롬으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, R1 및 R2는 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, R1은 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
상기 식 중, R2는 화학식 II에서 정의한 바와 같다. 반응은 극성 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 약 20 ℃ 내지 약 125 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 티오펜-3-카르복실산을 염기, 바람직하게는 리튬 알킬아미드, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응은 비양성자성 용매, 예를 들면 THF 중에서 약 -78 ℃ 내지 약 25 ℃, 바람직하게는 약 -50 ℃ 내지 약 10 ℃의 온도에서 수행된다. 상기 음이온은 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 하기 화학식 XII의 화합물로 처리된다.
상기 식 중, R1은 화학식 II에서 정의한 바와 같고, L"은 이탈기, 예를 들면 O,N-디메틸 히드록실아미노이다.
화학식 IV의 화합물은 앞서 정의한 바와 같은 그리나드 시약으로 처리하고 약 -50 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 이산화황으로 켄칭시킨 후 생성되는 중간체를 산화시키고 예를 들면, 오염화인을 사용하여 염소 처리함으로써 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Q가 CF2인 화학식 V의 화합물, 즉 하기 화학식 XIII의 화합물은 약 -30 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 불소화제, 예를 들면 디에틸아미노 황 트리플루오라이드로 처리함으로써 하기 화학식 XIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식 중, R1, R2 및 R4는 화학식 II에서 정의한 바와 같고, R13은 화학식 V에 정의한 바와 같다.
상기 식 중, R1, R2 및 R4는 화학식 II에서 정의한 바와 같고, R13은 화학식 V에 정의한 바와 같다.
화학식 XIV의 화합물은 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 N-메틸 모르폴린 N-옥시드의 존재 하에서 산화제, 예를 들면 테트라프로필암모늄 과루테늄산염을 사용하여 R5가 수소인 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물로부터 제조된다.
앞서 정의한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계에 공지된 통상의 화학적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
별법으로 또는 부가적으로, 화학식 I의 화합물은 통상적인 화학적 방법을 사용하여 상이한 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, R4가 상기 하위 화학식 i의 기인 화학식 I의 화합물에서 R12가 수소인 경우 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시킴으로써 R12가 수소가 아닌 화학식 i의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 식 중, R12'는 수소 이외의 기 R12이고, L"'는 이탈기, 예를 들면 할로,특히 브로모이다. 이러한 반응은 유기 용매, 예를 들면 아세토니트릴 또는 디옥산 중에서 수행될 수 있다. 필요에 따라, 반응은 염기, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 탄산칼륨의 존재 하에서, 및 촉매, 예를 들면 요오드화구리와 같은 구리염의 존재 하에서 수행될 수 있다. 또한, 필요에 따라, 반응은 불활성 분위기, 예를 들면 질소 하에서 수행될 수 있다.
다른 반응, 특히, R3 또는 R4의 한 기를 상이한 기로 전환시키는 것은 숙련된 화학자에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물은 인간 및 비인간 동물에서 약리 활성을 갖기 때문에 유용하다. 이들은 이식된 장기 또는 조직의 거부 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 비롯한 자가면역성, 염증성, 증식성 및 과증식성 질환 및 면역 매개 질환의(예방) 치료용 약제로서 동정된다.
이러한 상태의 예로는
(1) (기도) 만성 폐색성 폐 질환(COPD)을 비롯한 기도(airways) 질환, 천식, 예를 들면 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식(예를 들면, 후기 천식 및 기도 과민반응), 기관지염, 카세오사(caseosa) 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염, 크루프성, 섬유소성 및 위막성 비염 및 스크로풀로스(scrofoulous) 비염을 비롯한 막성 비염, 신경성 비염(건초열) 및 혈관운동성 비염을 비롯한 계절성 비염, 유육종증, 농부 폐 및 관련 질환, 섬유종 폐 및 특발성 간질성 폐렴,
(2) (뼈 및 관절) 류머티스성 관절염, 혈청음성 척추관절병증(강직성 척추염, 건선 관절염 및 라이터 질환 포함), 베체트 질환, 쉐그렌 증후군 및 전신성 경화증,
(3) (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 다른 습진성(eczmatous) 피부염, 지루성(seborrhoetic) 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부맥관염(angiodermas), 혈관염, 홍반, 피부 호산구증, 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염,
(4) (위장관) 세리악 질환, 직장염, 호산구증가성 위장관염, 비만세포증가증, 크론병, 궤양성 대장염, 창자로부터 멀리 떨어져 작용하는 음식 관련 알레르기, 예를 들면 편두통, 비염 및 습진,
(5) (다른 조직 및 전신 질환) 다발성 경화증, 죽상동맥경화, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 중증성 근무력증, 타입 I 당뇨, 신 증후군, 호산구증가성 근막염, 과 IgE 증후군, 나병나병종 나병, 세자리 증후군 및 특발성 혈소판 감소성 자반증,
(6) (동종이식 거부) 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식술 후 급성 및 만성, 및 만성 이식편 대 숙주 질환, 및
(7) 암
이 있다.
따라서, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료용 약 제조 용도를 제공한다.
본 명세서의 내용 중에서, 용어 "치료"는 달리 언급이 없으면 "예방"도 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 그에 따라 해석되어야 한다.
예방은 문제의 질환 또는 상태의 이전 에피소드를 앓았거나, 또는 그 위험성이 증가된 것으로 간주되는 개체의 치료에 특히 관련될 것으로 예상된다. 일반적으로, 특정 질환 또는 상태가 발현될 위험이 있는 개체는 상기 질환 또는 상태의 가족력을 갖는 개체, 또는 유전 시험 또는 스크리닝에 의해 상기 질환 또는 상태에 특히 걸리기 쉬운 것으로 밝혀진 개체를 포함한다.
또한, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 면역억제를 일으키는(예를 들면, 동종이식 거부 치료시) 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 앞서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기도 질환(예를 들면, 천식 또는 COPD)을 앓거나 또는 걸릴 위험이 있는 환자에서 상기 질환을 치료하거나 또는 그 위험을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
앞서 언급한 치료 용도에 대해, 투여되는 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 지시된 장애에 따라 변하게 된다. 그러나, 일반적으로, 면역억제 유도시, 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 0.1 mg/kg, 바람직하게는 0.3 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.5 mg/kg, 더욱 더 바람직하게는, 1 mg/kg 내지 30 mg/kg 이하의 범위이게 된다. 기도 질환의 치료시, 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 전형적으로 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg의 범위이게 된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 사용될 수 있지만 일반적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물(활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 병용되는 제약 조성물의 형태로 투여되게 된다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%(중량 퍼센트 기준), 더욱 바람직하게는 80 중량% 미만, 예를 들면 0.10 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게는 50 중량% 미만의 활성 성분을 포함하게 되며, 모든 중량%는 총 조성물을 기준으로 한다.
따라서, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물도 제공한다.
또한, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합시키는 것을 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태의 국부로(예를 들면, 폐 및(또는) 기도 또는 피부로), 또는 전신으로, 예를 들면 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태의 경구 투여, 또는 용액 또는 현탁액 형태의 비경구 투여, 또는 피하 투여 또는 좌약 형태의 직장 투여에 의해 또는 경피로 투여될 수 있다.
PMA/이오노마이신-자극 말초 혈액 단핵구 세포 증식을 억제할 수 있는 화합물의 능력은 예를 들면, 하기 나타낸 절차를 사용하여 평가될 수 있다.
이제 하기 실시예에서는 본 발명을 예시할 것이며, 여기서 달리 언급이 없으면:
(i) 진공에서 회전 증발에 의해 증발을 수행하고, 여과에 의해 잔류 고형물, 예를 들면 건조제를 제거한 후 워크업 절차를 수행하였고,
(ii) 18-25 ℃ 범위인 주위 온도에서 불활성 기체, 예를 들면 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 조작을 수행하였고,
(iii) 수율은 오직 예시를 위해 제공하는 것이며 반드시 도달가능한 최대량은 아니고,
(iv) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였고, 양성자 자기 공명 화학적 변위 값은 델타 스케일로 측정하였으며 피크 다중도는 s, 단일선, d, 이중선, t, 삼중선, m, 다중선, br, 광폭, q, 사중선(quartet, quin, quintet)과 같이 나타내고,
(v) 중간체는 일반적으로 완전히 특성화되지 않으며 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 질량 분광계(MS), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
약어
디메틸포름아미드 DMF
테트라히드로푸란 THF
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 2-(2-메틸-1-옥소프로필)-3-티오펜카르복실산
THF(300 ml) 중의 티오펜-3-카르복실산(26.65 g)의 용액에 2M 리튬 디이소프로필아미드(229 ml)를 0-5 ℃에서 질소 하에서 교반하면서 적가하고, 생성되는 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. THF(150 ml) 중의 N-메톡시-N,2-디메틸프로판아미드(30 g)의 용액을 1 시간 동안 적가하였다. 상기 첨가를 완결한 때에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이를 물에 붓고, 층을 분리시키고, 수성부를 에테르로 세척하였다. 수성부를 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 고형물(38.91 g)로 얻었다.
b) 5-메틸-7-(1-메틸에틸)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
에탄올(200 ml) 중의 파트 a)의 생성물(38.91 g) 및 메틸히드라진(11.48 ml)의 용액을 제조하고, 이를 2 시간 동안 환류에서 가열시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/i-헥산(1:4)으로 용리된 후에 에틸 아세테이트/i-헥산(1:1)으로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(33.09 g)로 얻었다.
c) 2-브로모-5-메틸-7-(1-메틸에틸)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
아세트산(100 ml) 및 물(100 ml) 중의 파트 b)의 생성물(33.09 g)의 용액을 제조하고, 이를 질소 하에서 교반하면서 5 분 동안 브롬(8.16 ml)을 적가하여 처리하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 아황산나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/i-헥산(1:19)으로 용리된 후에 에틸 아세테이트/i-헥산(1:4)으로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(13.0 g)로 얻었다.
d) 1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-(1H)-피라졸-4-카르복스알데히드
DMF(22 ml) 중의 1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-(1H)-피라졸(25.0 g)의 고온 용액에 포스포릴 클로라이드(8.87 ml)를 질소 하에서 교반하면서 적가하고, 생성되는 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이를 냉각시키고, 물 및 디클로로메탄으로 희석시키고, 얼음/물 냉각시키면서 50 % 수산화나트륨으로 염기성화하였다. 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/i-헥산(1:19)으로 용리된 후에 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(12.61 g)로 얻었다.
e) 3-브로모-2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]히드록시메틸]-5-메틸-7-(1-메틸에틸)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
THF(100 ml) 중의 파트 c)의 생성물(13.0 g)의 용액에 2M 리튬 디이소프로필아미드(24.9 ml)를 0-5 ℃에서 질소 하에서 교반하면서 적가하고, 생성되는 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. THF(50 ml) 중의 파트 d)의 생성물(14.4 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이를 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/i-헥산(1:4)으로 용리된 후에 에틸아세테이트/i-헥산(1:2)으로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(17.42 g)로 얻었다.
f) 3-브로모-2-[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-5-메틸-7-(1-메틸에틸)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
디클로로메탄(36 ml) 및 트리플루오로아세트산(72 ml) 중의 파트 e)의 생성물(17.42 g)의 용액에 트리에틸실란(36 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 질소 하에서 교반하면서 48 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 고형 잔류물을 i-헥산을 사용하여 배산시키고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 부제의 화합물(16.19 g)을 얻었다.
g) 2-[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-4,5-디히드로-5-메틸-7-(1-메틸에틸)-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
무수 THF(200 ml) 중의 파트 f)의 생성물(16.19 g)의 용액에 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(15.87 ml)을 0-5 ℃에서 질소 하에서 교반하면서 적가하고, 생성되는 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 이산화탄소류를 사용하여 2 시간 동안 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이를 감압 하에서 농축시키고, 1M 염산으로 희석하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 고형물(15.18 g)로 얻었다.
h) 2-[3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-4,5-디히드로-5-메틸-7-(1-메틸에틸)-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
질소 하에서, 에탄올(100 ml) 및 포름산(50 ml) 중의 파트 g)의 생성물(15.18 g)의 용액에 암모니아 상의 10 % 팔라듐의 촉매량을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 신선한 촉매를 질소 하에서 여액에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 이를 여과시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 부제의 화합물을 고형물(8.23 g)로 얻었다.
i) 2-[3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
아세토니트릴(250 ml) 중의 파트 h)의 생성물(7.13 g), (S)-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드(2.73 g), 및 1-히드록시벤조트리아졸(3.33 g)의 현탁액에 트리에틸아민(12.12 ml)을 첨가한 후에 디에틸 클로로포스페이트(3.16 ml)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에서 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(49:1)로 용리된 후에 에틸 아세테이트/메탄올(19:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 고형물(2.1 g)로 얻었다.
실시예 2
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 2-브로모-5-메틸-7-(2-메틸프로필)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
5-메틸-7-(2-메틸프로필)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(WO 9929695)으로부터 실시예 1, 파트 c)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
b) 3-브로모-2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]히드록시메틸]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 a)의 생성물로부터 실시예 1 파트 e)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
c) 3-브로모-2-[[(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸-5-메틸-7-(2-메틸프로필)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 b)의 생성물로부터 실시예 1 파트 f)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
d) 2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-4,5-디히드로-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 c)의 생성물로부터 실시예 1 파트 g)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
e) 2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4,5-디히드로-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 d)의 생성물로부터 실시예 1 파트 h)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
f) 2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 e)의 생성물로부터 실시예 1 파트 i)의 절차를 따라 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
실시예 3
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) N-메톡시-N-메틸프로판아미드
질소 하에서 DCM(250 ml) 중의 프로파노일 클로라이드(15 ml)의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민(17 g) 및 트리에틸아민(72 ml)을 0 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, 여과하고, 여액을 감압 하에서 증발시킨 다음, 디에틸 에테르를 사용하여 배산시켰다. 생성되는 여액을 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 오일(17.7 g)로 얻었다.
b) 2-(1-옥소프로필)-3-티오펜카르복실산
티오펜-3-카르복실산 및 파트 a)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 a)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
c) 5-메틸-7-에틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 b)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 b)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
d) 2-브로모-7-에틸-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
DCM(50 ml) 중의 파트 c)의 생성물(4.8 g)의 용액을 제조하고, 이를 메탄술폰산(0.8 ml) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(3.5 g)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 어둠 속에서 20 시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄술폰산(0.8 ml) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(3.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 티오황산나트륨 용액(2회)으로 세척한 다음, 식염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소-헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용리된 후에 이소-헥산/에틸 아세테이트(8:2)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(3 g)로 얻었다.
e) 3-브로모-2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]히드록시메틸]-7-에틸-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 d)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 e)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
f) 3-브로모-2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 e)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 f)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
g) 2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-4,5-디히드로-5-메틸-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 f)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 g)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
h) 2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7-에틸-4,5-디히드로-5-메틸-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 g)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 h)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
i) 2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 h)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 i)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
실시예 4
7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) N-메톡시-N-메틸-시클로프로판카르복스아미드
시클로프로판카르보닐 클로라이드로부터 실시예 3, 파트 a)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 오일로 얻었다.
b) 2-(시클로프로필카르보닐)-3-티오펜카르복실산
티오펜-3-카르복실산 및 파트 a)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 a)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
c) 7-시클로프로필-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 b)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 b)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
d) 2-브로모-7-시클로프로필-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
포화 중탄산나트륨 용액(150 ml) 중의 파트 c)의 생성물(9.0 g)의 신속하게 교반된 용액을 제조하고, 이를 브롬 6.7 ml로 처리하였다. 25 분 후 메타중아황산나트륨 용액을 적가하고, 교반하고 초음파 처리하여 고형물을 형성하였다. 생성되는 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 중에서 건조시키고, 이소-헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(8.0 g)로 얻었다.
e) 3-브로모-7-시클로프로필-2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]히드록시메틸]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 d)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 e)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
f) 3-브로모-7-시클로프로필-2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 e)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 f)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
g) 7-시클로프로필-2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-4,5-디히드로-5-메틸-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 f)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 g)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
h) 7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4,5-디히드로-5-메틸-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 g)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 h)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
i) 7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 h)의 용액으로부터 실시예 1, 파트 i)의 절차를 따라 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
실시예 5
7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 7-시클로프로필-5-에틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
에탄올(150 ml) 중의 실시예 4, 파트 b)의 생성물(12.0 g)의 현탁액을 제조하고, 이를 트리에틸아민(19 ml) 및 에틸히드라진옥살레이트(9.9 g)로 처리하였다. 상기 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 오일을 1N 수산화나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 1N 수산화나트륨 용액, 식염수로 세척한 다음, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 오일(10.8 g)로 얻었다.
b) 2-브로모-7-시클로프로필-5-에틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 a)의 생성물로부터 실시예 4, 파트 d)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
c) 3-브로모-7-시클로프로필-2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]히드록시메틸]-5-에틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 b)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 e)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
d) 3-브로모-7-시클로프로필-2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-5-에틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 c)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 f)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
e) 7-시클로프로필-2-[[1-(디페닐메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]메틸]-5-에틸-4,5-디히드로-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 d)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 g)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
f) 7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-에틸-4,5-디히드로-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 e)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 h)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
g) 7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-티에노[2,3-d]피리다진-4(5)-온
디클로로메탄(4 ml) 중의 파트 f)의 생성물(260 mg)의 용액을 제조하고, 이를 (S)-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드(105 mg), PyBrOP(285 mg) 및 트리에틸아민(0.23 ml)으로 처리하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바로 디클로로메탄/메탄올 98:2로 용리된 후에 디클로로메탄/메탄올 96:4로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 아세토니트릴/암모니아 수용액을 사용하는 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 고형물(80 mg)로 얻었다.
실시예 6
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 2-[[(2S)-2-메틸옥시라닐]메톡시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
디클로로메탄(15 ml) 중의 N-히드록시프탈이미드(5.3 g), [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠술포네이트(5.9 g) 및 트리에틸아민(10.6 ml)의 혼합물을 질소 하에서 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 칼럼에 붓고, 디클로로메탄으로 용리시켜 부제의 화합물을 무색 고형물(3.1 g)로 얻었다.
b) 2-[[(2R)-3-클로로-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
파트 a)의 생성물(3.0 g)을 진한 염산(12 ml)으로 처리하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기물을 건조시키고, 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 부제의 화합물을 무색 고형물(3.3 g)로 얻었다.
c) 2-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르
메탄올(25 ml) 중의 파트 b)의 생성물(3.3 g)의 용액을 제조하고, 이를 트리에틸아민(3.4 ml)으로 처리하고, 환류에서 1 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올의 구배로 용리되는 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세토니트릴로부터 2회 재결정화함으로써 생성물의 키랄 순도를 향상시켜 부제의 화합물을 무색 고형물(1.92 g)로 얻었다.
HPLC: (9010THIP.M) 50 mm 키라셀 AD 칼럼, ee > 99 %
d) (4S)-4-메틸-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드
2N 염산(30 ml) 중의 파트 c)의 생성물(4.9 g)의 용액을 제조하고, 이를 질소 하에서 환류에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후 침전물을 여과에 의해 제거하고, 액상을 진공 하에서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴을 사용하여 배산시켜 부제의 화합물을 백색 고형물(1.79 g)로 얻었다.
e) 2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
DCM(5 ml) 중의 파트 d)의 생성물(85 mg), 실시예 1 파트 h)의 생성물(201 mg) 및 PyBrOP(285 mg)의 용액에 트리에틸아민(0.23 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트/메탄올(50:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 고형물(129 mg)로 얻었다.
실시예 7
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 2 파트 e)의 생성물로부터 실시예 6 파트 e)의 절차를 따라 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
실시예 8
2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7-에틸-4,5-디히드로-5-메틸-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
환류 하에서 20 시간 동안 트리플루오로아세트산(10 ml) 중의 실시예 3, 파트 g)의 생성물(1.0 g)을 제조하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 디클로로메탄으로 공비 혼합물화하였다(3회). 잔류물을 물을 사용하여 배산시킨 다음, 에테르를 사용하여 배산시키고, 고형물을 수집하고, 건조시켜 부제의 화합물을 고형물(580 mg)로 얻었다.
b) 2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 a)의 생성물로부터 실시예 6, 파트 e)의 절차를 따라 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
실시예 9
7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 4, 파트 h)의 생성물로부터 실시예 6, 파트 e)의 절차를 따라 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
실시예 10
3-[[(4S)-4-히드록시이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 3-브로모-2-[히드록시[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
무수 THF(5 ml) 중의 실시예 2 파트 a)의 생성물(0.22 g)의 용액에 -78 ℃에서 질소 하에서 교반하면서 2.0M LDA(0.44 ml)를 첨가하였다. 20 분 후, 무수 THF(5 ml) 중의 1-(페닐술포닐)1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복스알데히드(0.23 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물(0.2 g)을 얻었다.
b) 3-브로모-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-2-[[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
DCM(0.5 ml) 중의 파트 a)의 생성물(0.2 g)의 용액에 트리에틸실란(0.5 ml) 및 트리플루오로아세트산(1.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 농축시키고, 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 i-헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물(0.17 g)을 얻었다.
c) 4,5-디히드로-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-4-옥소-2-[[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
무수 THF(8 ml) 중의 파트 b)의 생성물(0.17 g)의 용액에 0 ℃에서 2.0M 이소프로필마그네슘 클로라이드(0.164 ml)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이를 이산화탄소류를 사용하여 45 분 동안 켄칭시켰다. 이를 물에 붓고, 묽은 염산으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 고형물(0.16 g)로 얻었다.
d) 4,5-디히드로-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-4-옥소-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
메탄올(5 ml) 중의 파트 c)의 생성물(0.16 g)의 용액을 수산화칼륨(50 mg)으로 처리하고, 환류 하에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 이를 진공에서 농축시키고, 묽은 염산으로 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 고형물(0.10 g)로 얻었다.
e) 3-[[(4S)-4-히드록시이속사졸리딘-2-일]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
질소 하에서 DCM(2 ml) 중의 파트 d)의 생성물(50 mg)의 교반된 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(39 mg)를 첨가하고, 15 분 후 EDCI(48 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. (S)-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드(32 mg) 및 트리에틸아민(53 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(50:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 고형물(19 mg)로 얻었다.
실시예 11
3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-2-[(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)메틸]-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 3-브로모-2-[히드록시(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 2 파트 a)의 생성물 및 1,3,5-피라졸-4-카르복스알데히드로부터 실시예 10 파트 a)의 방법에 의해 제조하여 부제의 화합물을 얻었다.
b) 3-브로모-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 a)의 생성물로부터 실시예 10 파트 b)의 방법에 의해 제조하여 부제의 화합물을 얻었다.
c) 4,5-디히드로-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-4-옥소-2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 b)의 생성물로부터 실시예 10 파트 c)의 방법에 의해 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
d) 3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-2-[(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)메틸]-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 c)의 생성물로부터 실시예 10 파트 e)의 방법에 의해 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
실시예 12
2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 2-브로모-7-에틸-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 3, 파트 b)의 생성물로부터 실시예 4, 파트 d)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
b) 3-(1,3-디티안-2-일리덴)-2,4-펜탄디온
디메틸포름아미드(200 ml) 중의 2,4-펜탄디온(105 ml)의 용액에 탄산칼륨(42.5 g)을 첨가한 다음, 이황화탄소(9.3 ml)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 1,3-디브로모프로판을 40 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 질소 분위기 하에서 20 시간 동안 교반한 다음, 얼음/물(200 ml)을 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 에탄올로 재결정화하여 부제의 화합물을 고형물(23.3 g)로 얻었다.
c) (1,3-디티안-2-일)-2,4-펜탄디온
건조 메탄올 중의 파트 b)의 생성물(23.3 g)의 얼음 냉각 현탁액에 마그네슘 조각(9.0 g)을 조금씩 첨가하고, 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 질소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시킨 다음, 물(500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고(2회), 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소-헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 이소프로필 알코올로 재결정화하여 부제의 화합물을 고형물(4.0 g)로 얻었다.
d) 2-[4-(1,3-디티안-2-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-피리딘
에탄올(20 ml) 중의 파트 c)의 생성물(2.8 g) 및 2-피리딜히드라진(1.55 g)의 용액을 제조하고, 이를 주위 온도에서 19 시간 동안 교반한 다음, 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 증발 후, 잔류물을 이소-헥산/에틸 아세테이트(8:2)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제의 화합물을 고형물(1.4 g)로 얻었다.
e) 3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-카르복스알데히드
아세토니트릴(80 ml) 및 물(10 ml) 중의 파트 d)의 생성물의 용액을 제조하고, 0 ℃에서 N-브로모숙신이미드(1.22 g)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 추가의 N-브로모숙신이미드(0.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 추가로 교반하였다. 추가로 N-브로모숙신이미드(0.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 아황산나트륨 용액으로 켄칭시키기 전에 45 분 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 물로 세척한 다음, 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
f) 3-브로모-2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]히드록시메틸]-7-에틸-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
THF(10 ml) 중의 파트 a)의 생성물(930 mg)의 용액에 신선하게 제조된 리튬 디이소프로필아미드(헥산 중 n-부틸 리튬 1.6 ml 및 THF 10 ml 중의 디이소프로필아민 0.62 ml)를 질소 하에서 -78 ℃에서 교반하면서 적가하고, 생성되는 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. THF(10 ml) 중의 파트 e)의 생성물(705 mg)의 현탁액을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 이를 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3회), 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르를 사용하여 배산시켜 부제의 화합물을 고형물(800 mg)로 얻었다.
g) 3-브로모-2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 f)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 f)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
h) 2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-4,5-디히드로-5-메틸-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
무수 THF(20 ml) 중의 파트 g)의 생성물(485 mg)의 용액에 0-5 ℃에서 질소 하에서 교반하면서 2M 이소프로필 마그네슘 클로라이드 용액(0.58 ml)을 적가하고, 생성되는 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 이산화탄소류를 사용하여 2.5 시간 동안 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2M 염산을 첨가하고, 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 3으로 재조정하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르를 사용하여 배산시켜 부제의 화합물을 고형물(175 mg)로 얻었다.
i) 2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 h)의 생성물로부터 실시예 5, 파트 g)의 절차를 따라 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
실시예 13
2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 12 파트 h)의 생성물로부터 실시예 6, 파트 e)의 절차를 따라 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
실시예 14
7-에틸-3-{[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐}-5-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 2-브로모-7-에틸-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 3, 파트 c)의 생성물로부터 실시예 4, 파트 d)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
b) 3-브로모-7-에틸-2-{히드록시[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}-5-메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 a)의 생성물로부터 실시예 10, 파트 a)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
c) 3-브로모-7-에틸-5-메틸-2-{[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}티에노[2,3-d]피리다진-4-(5H)-온
파트 b)의 생성물로부터 실시예 10, 파트 b)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
d) 7-에틸-5-메틸-4-옥소-2-{[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}-4,5-디히드로티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 c)의 생성물로부터 실시예 10, 파트 c)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
e) 7-에틸-5-메틸-4-옥소-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
메탄올(10 ml) 중의 파트 d)의 생성물(0.23 g)의 용액을 수산화칼륨(76 mg)으로 처리하고, 환류 하에서 3 시간 동안 가열하였다. 이를 진공에서 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 수층을 빙초산을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켜 부제의 화합물을 고형물(0.064 g)로 얻었다.
f) 7-에틸-3-{[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐}-5-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
디메틸포름아미드(2 ml) 중의 파트 e)의 생성물(0.08 g), 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.037 g)의 용액에 트리에틸아민(0.135 ml)을 첨가한 후에 디에틸 클로로포스페이트(0.035 ml)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. (4S)-4-메틸-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드(0.033 g)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에서 20 시간 동안 교반하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다(3회). 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM/메탄올(98:2)로 용리된 후에 DCM/메탄올(96:4)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 고형물(0.05 g)로 얻었다.
실시예 15
2-[(3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
a) 3-브로모-2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]히드록시메틸]-7-(1-메틸에틸)-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 1 파트 c)의 생성물로부터 실시예 12, 파트 f)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
b) 3-브로모-2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-(1-메틸에틸)-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 a)의 생성물로부터 실시예 1, 파트 f)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
c) 2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-4,5-디히드로-5-메틸-4-옥소-티에노[2,3-d]피리다진-3-카르복실산
파트 b)의 생성물로부터 실시예 12, 파트 h)의 절차를 따라 제조하여 부제의 화합물을 고형물로 얻었다.
d) 2-[(3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
파트 c)의 생성물로부터 실시예 5, 파트 g)의 절차를 따라 제조하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
실시예 16
2-[(3,5-디메틸-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
아세토니트릴(3 ml) 중의 실시예 6(0.9 g)의 생성물 및 2-브로모피리미딘(0.64 g)을 제조하고, 이를 마이크로파 중에서 130 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 증발 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(20:1)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 고형물(0.032 g)로 얻었다.
실시예 17
2-[(3,5-디메틸-1-(2-티아졸릴)-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 6의 생성물(0.222 g), 2-브로모티아졸(0.222 g), 요오드화구리(I)(0.95 g) 및 트란스 디아미노시클로헥산(0.06 ml)을 제조하고, 이를 질소 하에서 혼합시켰다. 탄산칼륨(0.222 g) 및 건조 디옥산(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 3 일 동안 가열하였다. 증발 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(98:2)로 용리되는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 아세토니트릴/암모니아 수용액을 사용하는 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 고형물(0.023 g)로 얻었다.
약리 데이터
PMA/이오노마이신-자극 말초 혈액 단핵구 세포 증식의 억제
PMA/이오노마이신-자극 PBMC 증식에 대한 분석을 96 개의 웰 평바닥 미량역가판(microtitre plate)에서 수행하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 중에서 10 mM 저장 용액으로 제조하였다. 이의 50 배 희석액을 RPMI 중에서 제조하고, 이 용액으로부터 연속 희석액을 제조하였다. 10 ㎕의 50 배 희석 저장액 또는 이의 희석액을 웰에 첨가하여 분석시 농도를 9.5 μM에서 출발하여 낮추었다. 10 % 인간 혈청, 2 mM 글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충되는 RPMI1640 배지 중에서 단일 공여자로부터의 인간 말초 혈액으로부터 제조된 1 × 105 PBMC를 각각의 웰에 넣었다. 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)(0.5 ng/ml 최종 농도) 및 이오노마이신(500 ng/ml 최종 농도)을 보충 RPMI1640 배지(상기와 같음) 중의 이들 세포에 첨가하여 분석 최종 부피를 0.2 ml가 되게 하였다. 상기 세포를 37 ℃, 습한 분위기에서 5 % 이산화탄소에서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 3H-티미딘(0.5 μCi)을 인큐베이션 중 최종 6 시간 동안 첨가하였다. 그 다음, 세포에 의해 혼입된 방사능의 양을 결정하였으며, 이것이 증식의 측정값이 된다.
상기 시험에서 실시예의 화합물은 1 × 10-6 M 미만의 IA50값을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 시험에서 실시예 3, 7 및 12는 각각 8.2, 7.6 및 8.8의 PIA50을 가졌다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식 중, R1은 임의적으로 C1 -6 알킬에 의해 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 시클로알킬이며, 상기 각각은 임의적으로 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되고,
    R2는 C1 -6 알킬이고,
    R3는 기 CO-G 또는 SO2-G(여기서, G는 질소 원자 및 질소에 인접한 산소 및 황으로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 함유하며, 임의적으로 히드록실 및 C1 -4 알킬로부터 선택된 3 개 이하의 기에 의해 치환된 5원 또는 6원 고리임)이고,
    Q는 CR5R6(여기서, R5는 수소, C1 -6 알킬 또는 불소이고, R6은 수소, OH 또는 불소이거나, 또는 R5 및 R6은 함께 =O 기를 형성하되, 단, R6이 OH인 경우 R5는 불소일 수 없음)이고,
    R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 임의적으로 할로겐, C1 -4 알킬, (폴리)할로-C1 -4-알킬, C1 -4 알콕시, (폴리)할로-C1-4-알콕시, C1 -4 알킬술포닐, (폴리)할로-C1 -4-알킬술포닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 히드록시메틸, 메틸티오, -NR7R8, -CO-NR7R8, -SO2-NR7R8로부터 독립적으로 선택된 4 개 이하의 기에 의해 치환된 5원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리계, 또는 3 개 이하의 고리 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있으며, 그 자체가 할로겐, C1 -4 알킬, (폴리)할로-C1 -4-알킬, C1 -4 알콕시, (폴리)할로-C1 -4-알콕시, C1 -4 알킬술포닐, (폴리)할로-C1 -4-알킬술포닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 히드록시메틸, 메틸티오, -NR7R8, -CO-NR7R8, -SO2-NR7R8로부터 선택된 4 개 이하의 기에 의해 치환될 수 있는 5원 내지 6원 방향족 고리계이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1이 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 R2가 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3가 기 CO-G인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Q가 CH2인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 제 1 항에 정의한 바와 같이 임의적으로 치환된 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 고리인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 R4가 하위 화학식 i의 기인 화합물.
    <화학식 i>
    상기 식 중, R10 및 R11은 H, C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, R12는 H, C1 - 6알킬 또는 할로C1 - 6알킬, 또는 3 개 이하의 고리 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있는 5원 내지 6원 방향족 고리계로부터 선택된다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 R10 및 R11이 메틸인 화합물.
  9. 2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    7-시클로프로필-2-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    3-[[(4S)-4-히드록시이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-7-(2-메틸프로필)-2-[(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)메틸]-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    2-[[3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]메틸]-7-에틸-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-5-메틸-티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    7-에틸-3-{[(4S)-4-히드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일]카르보닐}-5-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    2-[(3,5-디메틸-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온,
    2-[(3,5-디메틸-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온, 및
    2-[(3,5-디메틸-1-(2-티아졸릴)-1H-피라졸-4-일)메틸]-3-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐-5-메틸-7-(1-메틸에틸)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
    으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용되는 것인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 제약상 담체를 함께 포함하는 제약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 면역억제 유도(예를 들면, 동종이식 거부 치료시) 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기도 질환(예를 들면, 천식 또는 COPD)을 앓거나 또는 걸릴 위험이 있는 환자의 치료 또는 그 위험의 감소 방법.
  14. (a) R3가 COG인 화학식 I의 화합물의 경우, 커플링제의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (b) R3가 SO2-G인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 앞서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 임의적으로 방법 (a) 또는 (b) 후에 임의의 순서로
    - 임의의 보호기를 제거
    - 제약상 허용되는 염을 형성
    하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    상기 식 중, R1, R2, R4 및 Q는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 또는 그들의 보호된 유도체이다.
    <화학식 III>
    상기 식 중, G는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 IV>
    상기 식 중, R1, R2, R4 및 Q는 화학식 II에서 정의한 바와 같고, L 및 L'는 이탈기이다.
  15. 제 14 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 중의 화학식 R3 또는 R4의 기를 각각 상이한 기 R3 또는 R4로 바꾸는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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