JP5990980B2 - オランザピンの中間体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン（以後、本明細書では「オランザピン」という）の中間体の製造方法およびその中間体を用いたオランザピンの製造方法に関する。

オランザピンは、以下の化学構造を有する抗精神病薬の有効成分として有用な化合物である。

特許文献１および特許文献２には、オランザピンの中間体として、式１：

で表される４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（以後、本明細書では「式１の化合物」という）およびその酸付加塩が記載されており、さらに式１の化合物の塩酸塩：

とＮ−メチルピペラジンを反応させることにより、オランザピンを製造することも記載されている。

特許文献１では、式２：

で表される５−メチル−２−（２−ニトロフェニルアミノ）チオフェン−３−カルボニトリル（以後、本明細書では「式２の化合物」という）および塩化スズを含む水溶性アルコール溶液中に塩酸を添加することにより、式１の化合物を製造したことが記載されている。

式１の化合物の製造には、一般に塩化スズが用いられるが、塩化スズは式１の化合物と錯化合物を形成しやすく、その分離も困難なことから、オランザピンの中間体の製造には好ましくない。また、塩化スズは比較的高価なことから、製造コストがかさむ上、安全性の観点から以下の問題がある。

一般に医薬原薬製造において、安全性の面から、残留する不純物の上限を定めて製造管理しなければならない。欧州医薬品庁発行の金属触媒あるいは金属試薬の残留物規格ガイドラインによると、鉄と亜鉛の１日あたりの上限摂取量については規定されているが、スズについては規定されていない。従って、医薬原薬製造においてスズ化合物を使用した場合には、医薬品の安全性を担保することが難しくなる。

一方、特許文献３には、鉄粉を使用した式１の化合物の製造例が記載されている。この方法は、鉄粉に塩酸を加え、加熱・還流させた後、式２の化合物をこれに投入する。一般に、鉄に塩酸を加えると水素ガスが発生するため、そこに試薬を投入することは操作上非常に危険である。また、式２の化合物を投入するのに最適な時機を逃すと、水素による還元が行えず、反応が途中で停止する恐れもある。

さらに、この方法の場合、反応後、１）冷却し、２）水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液を処理した後、３）鉄泥を濾去、４）濾液に塩酸を加えて還流させ、５）エタノールを蒸発、６）冷却後、７）晶析物を濾過することによって式１の化合物を得ることから、反応後の後処理に７工程も要し、非常に煩雑であるという問題もある。

特開平７−８９９６５号公報 特開平１１−５０２５３５号公報 中国特許出願公開第１０１３１１１７９号明細書

本発明は、上記問題を解決すべくなされたもので、塩化スズを使用することなく、また安全かつ簡便な、オランザピンの中間体を製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式２の化合物の還元剤として鉄粉または亜鉛粉を使用することにより、また、式２の化合物、鉄粉または亜鉛粉および水溶性アルコールを含む懸濁液を調製してから該懸濁液に酸を添加することにより、安全かつ簡便に、式１の化合物を製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
１）式１：

で表される４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩の製造方法であって、
式２：

で表される５−メチル−２−（２−ニトロフェニルアミノ）チオフェン−３−カルボニトリル、鉄粉または亜鉛粉である還元剤、および水溶性アルコールを含む懸濁液を調製し、次いで該懸濁液に酸を添加して反応させることを特徴とする上記方法；
２）還元剤が還元鉄粉である上記１）に記載の製造方法；および
３）上記１）または２）に記載の製造方法により得られた式１の化合物またはその酸付加塩を用いてオランザピンを製造するオランザピンの製造方法；
等に関する。

本発明の方法によれば、塩化スズを使用することなく、また安全かつ簡略化した方法により、オランザピンの中間体を製造することができる。

さらに、本発明の方法は、濾過性が改善され、オランザピンの中間体を工業的に円滑に製造することができるほか、汎用設備で実施でき、低コスト、高収率でオランザピンの中間体を製造できることから、工業的な製造方法として特に有用である。

本発明において使用される式２：

の化合物は、例えば特許文献２に記載される公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。

本発明において、鉄粉または亜鉛粉が、式２の化合物の還元剤として使用される。
本発明に使用される鉄粉または亜鉛粉は、式２の化合物の還元剤として使用し得るものであればいかなる粒径のものであってもよく、例えば粒径が２０μｍ〜５００μｍのものを用いることができる。本発明では、懸濁液中に分散しやすい、粒径が４０μｍ〜２００μｍのものが好ましい。

本発明に使用される鉄粉は、還元鉄粉が特に好ましい。鉄粉のＦｅ含量は、約９０％であるが、それに対して還元鉄粉は約９８％である。還元鉄粉を使用すると、微細な粒子になる不純物がほとんどなくなるため、濾過性が著しく改善される。

本発明に使用される還元鉄粉とは、酸化物の還元によって製造された金属鉄の一種であり、極めて細かい粉末状で、通常、鉄粉は表面が酸化されて酸化被膜を形成しているところ、還元鉄粉は酸化被膜が少ないため、酸化されやすく、反応性が高い。

本発明に使用される鉄粉または亜鉛粉は、市販のものを利用でき、例えば和光純薬工業株式会社から入手することができる。

本発明に使用される水溶性アルコールは水、または水溶性有機溶媒を含んでも良く、式２の化合物を溶解できるものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級一価アルコール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコールであり、好ましくは低級一価アルコールであり、特に好ましくはエタノールである。

本発明において、式２の化合物、鉄粉または亜鉛粉である還元剤、および水溶性アルコールを含む懸濁液を調製する。調製は、好ましくは窒素雰囲気下で行われ、式２の化合物、鉄粉または亜鉛粉末である還元剤、および水溶性アルコールを反応容器に投入し、撹拌する。仕込み順は問わない。

水溶性アルコールの懸濁液中の式２の化合物の濃度は、水溶性アルコール１００ｍｌ中、１.０〜１００.０ｇ、好ましくは５.０〜３３.３ｇ、特に好ましくは６.７〜２０.０ｇである。

また、本発明に使用される鉄粉または亜鉛粉の使用量は、式２の化合物に対して、１.０〜１０.０当量、好ましくは２.５〜５.０当量、特に好ましくは３.０〜４.０当量である。

本発明に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、などの無機酸、またはクロロトリメチルシラン、ジクロロジメチルシラン、トリクロロメチルシラン、テトラクロロシラン、ブロモトリメチルシラン、ジブロモジメチルシラン、トリブロモメチルシラン、テトラブロモシラン、ヨードトリメチルシラン、ジヨードジメチルシラン、トリヨードメチルシラン、テトラヨードシランなどのルイス酸であり、好ましくは塩酸、クロロトリメチルシランである。

本発明に使用される酸の使用量は、式２の化合物に対して、通常１.５〜３０当量、好ましくは６〜２０当量、特に好ましくは７〜１５当量である。さらに無機酸としての濃度は、通常１〜９８重量％、好ましくは１０〜５０重量％、特に好ましくは１５〜３５重量％である。

反応は、懸濁液の温度を２０〜１００℃、好ましくは３５〜７７℃、特に好ましくは４０〜７０℃の温度に保ちながら、これに酸をゆっくり滴下により添加した後、滴下時の温度と同温、もしくは還流下で４〜２４時間撹拌することにより行う。

反応終了後、懸濁液を冷却し、析出した結晶を濾過することにより、式１の化合物の酸付加塩：

（ここでＨＡは酸を意味する）を得ることができる。
本発明において得られる式１の化合物の酸付加塩は、無機酸を使用した場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩および硝酸塩である。さらにルイス酸を使用した場合、金属種によらず塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩である。

さらに式１の化合物は、反応終了後、アルカリで中和し、有機溶媒により抽出後、抽出溶媒を濃縮あるいは晶析により製造することができる。

こうして得られた式１の化合物またはその酸付加塩を用いて、オランザピンを製造することができる。オランザピンは、公知の方法、例えば特許文献１、特許文献２等に開示される方法により製造することができ、特許文献１によれば、ジメチルスルホキシド／トルエン中で式１の化合物の塩酸塩とＮ−メチルピぺラジンを反応させ、水を添加してオランザピンを単離し、アセトニトリルで結晶化することにより製造することができる。

本発明の製造方法によれば、安全かつ後処理工程の少ない簡便な方法により、また高収率で、式１の化合物またはその酸付加塩を製造することができる。

（実施例１）鉄粉と塩酸を用いた式１の化合物の酸付加塩の製造
式２の化合物（５.０ｇ、１９.２８ｍｍｏｌ）、鉄粉（和光純薬工業株式会社製、鉄粉）（３.６２ｇ、６４.７９ｍｇ−ａｔｏｍ）、エタノール（４０.５ｇ）を加えて内温を５０℃に保った。この懸濁液に５Ｍ塩酸（４５.５ｍｌ、２２７.７０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下終了後、還流下で約７時間撹拌し、反応させた後、反応液をＨＰＬＣで分析することにより、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが９３.０％生成していることを確認した。反応液を１０℃まで冷却し、析出した結晶を内径４０ｍｍのロートとＮｏ.５Ｃのろ紙を用いて吸引ろ過した。ろ過は１８分で終了した。結晶を少量の水、エタノールで洗浄、乾燥し、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶４.８ｇを得た。収率９３.３％、ＨＰＬＣ純度 ９９.８２％。

（実施例２）亜鉛粉とクロロトリメチルシランを用いた式１の化合物の酸付加塩の製造
式２の化合物（０.５ｇ、１.９３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（和光純薬工業株式会社製、亜鉛粉末）（０.６５ｇ、９.９４ｍｇ−ａｔｏｍ）、及びエタノール５ｍｌを加えて内温を５０℃に保った。この懸濁液にクロロトリメチルシラン（１.０５ｇ、９.６５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下終了後、還流下で約５時間撹拌し、反応させた後、反応液をＨＰＬＣで分析することにより、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが７８.３％生成していることを確認した。

（実施例３）亜鉛粉と塩酸を用いた式１の化合物の酸付加塩の製造
式２の化合物（５.０ｇ、１.９３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（和光純薬工業株式会社製、亜鉛粉末）（０.６５ｇ、９.９４ｍｇ−ａｔｏｍ）、及びエタノール５ｍｌを加えて内温を５０℃に保った。この懸濁液に５Ｍ塩酸（４.３ｍｌ、２１.５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下終了後、還流下で約５時間撹拌し、反応させた後、反応液をＨＰＬＣで分析することにより、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが７１.５％生成していることを確認した。

（実施例４）還元鉄粉と塩酸を用いた式１の化合物の酸付加塩の製造
式２の化合物（５.０ｇ、１９.２８ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（和光純薬工業株式会社製、還元鉄）（３.６２ｇ、６４.７９ｍｇ−ａｔｏｍ）、エタノール４０.５ｇの内温５０℃懸濁液に５Ｍ塩酸を滴下した。滴下終了後、還流下で約７時間反応させた後、反応液をＨＰＬＣで分析することにより、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが９５.２％生成していることを確認した。
反応終了後、１０℃まで冷却し、析出した４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］べンゾジアゼピン塩酸塩の結晶を内径４０ｍｍのロートとＮｏ.５Ｃのろ紙を用いて吸引ろ過した。ろ過は２分で終了した。収率９０.０％、ＨＰＬＣ純度９９.８％。

（実施例５）オランザピンの製造
実施例４の方法で得られた４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン塩酸塩（５０.０ｇ、１８８.１４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（１１３.１ｇ、１１２８.８４ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（３３０.０ｇ）を加え、１００−１２０℃の間で８時間撹拌した。反応はＨＰＬＣでモニターし、原料の４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが１％以下になったのを確認した後、室温まで冷却した。メタノール（３９５.５ｇ）を滴下した後、水（１５０.０ｇ）を滴下した。得られた溶液を６℃まで冷却し、析出した結晶をろ過、メタノールで洗浄し、オランザピン結晶４９.５ｇ（収率８４.２％）を得た。

（比較例１）特許文献３に記載の方法による式１の化合物の塩酸塩の製造
鉄粉（８ｇ、０.１４ｍｏｌ）、６Ｎの塩酸（２.６ｍｌ）及びエタノール（６０ｍｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を順に従って三つ口フラスコ中に加え、３０分加熱・還流させ、その後２−（２−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルチオフェン−３−ニトリル（１０ｇ、０.０３８ｍｏｌ）を加えて１時間還流させ、冷却し、その後水酸化ナトリウム（１ｇ、０.０１８ｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加えて５分間攪拌した。さらに鉄泥を濾過して取り去り、熱したエタノールを用いて濾過ケーキを２回洗浄するとともに、濾液中に６Ｎの塩酸（６５ｍｌ）を加え、引き続き２時間還流させた後、エタノールを蒸発させ、５℃で冷却して一晩置き、濾過し、少量の水及びアセトンを用いて濾過ケーキを洗浄し、乾燥させ、淡い褐色の固体４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン塩酸塩８.３ｇを得た。収率は８０.９％、ｍ.ｐ.は＞２５０℃であった。
反応後の後処理に７工程も要し、非常に煩雑であることがわかる。

Claims (2)

1. 式１：
   

   

   で表される４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンまたはその酸付加塩の製造方法であって、
   式２：
   

   

   で表される５−メチル−２−（２−ニトロフェニルアミノ）チオフェン−３−カルボニトリル、還元鉄粉である還元剤、および水溶性アルコールを含む懸濁液を調製し、次いで該懸濁液に酸を添加して反応させることを特徴とする前記方法。
2. 請求項１に記載の製造方法により得られた式１の化合物またはその酸付加塩を用いてオランザピンを製造するオランザピンの製造方法。