JP5990980B2 - オランザピンの中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
1)式1:
式2:
2)還元剤が還元鉄粉である上記1)に記載の製造方法;および
3)上記1)または2)に記載の製造方法により得られた式1の化合物またはその酸付加塩を用いてオランザピンを製造するオランザピンの製造方法;
等に関する。
本発明に使用される鉄粉または亜鉛粉は、式2の化合物の還元剤として使用し得るものであればいかなる粒径のものであってもよく、例えば粒径が20μm〜500μmのものを用いることができる。本発明では、懸濁液中に分散しやすい、粒径が40μm〜200μmのものが好ましい。
本発明において得られる式1の化合物の酸付加塩は、無機酸を使用した場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩および硝酸塩である。さらにルイス酸を使用した場合、金属種によらず塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩である。
式2の化合物(5.0g、19.28mmol)、鉄粉(和光純薬工業株式会社製、鉄粉)(3.62g、64.79mg−atom)、エタノール(40.5g)を加えて内温を50℃に保った。この懸濁液に5M塩酸(45.5ml、227.70mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了後、還流下で約7時間撹拌し、反応させた後、反応液をHPLCで分析することにより、4−アミノ−2−メチル−10H−チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾジアゼピンが93.0%生成していることを確認した。反応液を10℃まで冷却し、析出した結晶を内径40mmのロートとNo.5Cのろ紙を用いて吸引ろ過した。ろ過は18分で終了した。結晶を少量の水、エタノールで洗浄、乾燥し、4−アミノ−2−メチル−10H−チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾジアゼピン塩酸塩の結晶4.8gを得た。収率93.3%、HPLC純度 99.82%。
式2の化合物(0.5g、1.93mmol)、亜鉛粉(和光純薬工業株式会社製、亜鉛粉末)(0.65g、9.94mg−atom)、及びエタノール5mlを加えて内温を50℃に保った。この懸濁液にクロロトリメチルシラン(1.05g、9.65mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了後、還流下で約5時間撹拌し、反応させた後、反応液をHPLCで分析することにより、4−アミノ−2−メチル−10H−チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾジアゼピンが78.3%生成していることを確認した。
式2の化合物(5.0g、1.93mmol)、亜鉛粉(和光純薬工業株式会社製、亜鉛粉末)(0.65g、9.94mg−atom)、及びエタノール5mlを加えて内温を50℃に保った。この懸濁液に5M塩酸(4.3ml、21.5mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了後、還流下で約5時間撹拌し、反応させた後、反応液をHPLCで分析することにより、4−アミノ−2−メチル−10H−チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾジアゼピンが71.5%生成していることを確認した。
式2の化合物(5.0g、19.28mmol)、還元鉄粉(和光純薬工業株式会社製、還元鉄)(3.62g、64.79mg−atom)、エタノール40.5gの内温50℃懸濁液に5M塩酸を滴下した。滴下終了後、還流下で約7時間反応させた後、反応液をHPLCで分析することにより、4−アミノ−2−メチル−10H−チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾジアゼピンが95.2%生成していることを確認した。
反応終了後、10℃まで冷却し、析出した4−アミノ−2−メチル−10H−チエノ[2,3−b][1,5]べンゾジアゼピン塩酸塩の結晶を内径40mmのロートとNo.5Cのろ紙を用いて吸引ろ過した。ろ過は2分で終了した。収率90.0%、HPLC純度99.8%。
実施例4の方法で得られた4−アミノ−2−メチル−10H−チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾジアゼピン塩酸塩(50.0g、188.14mmol)とN−メチルピペラジン(113.1g、1128.84mmol)にジメチルスルホキシド(330.0g)を加え、100−120℃の間で8時間撹拌した。反応はHPLCでモニターし、原料の4−アミノ−2−メチル−10H−チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾジアゼピンが1%以下になったのを確認した後、室温まで冷却した。メタノール(395.5g)を滴下した後、水(150.0g)を滴下した。得られた溶液を6℃まで冷却し、析出した結晶をろ過、メタノールで洗浄し、オランザピン結晶49.5g(収率84.2%)を得た。
鉄粉(8g、0.14mol)、6Nの塩酸(2.6ml)及びエタノール(60ml)の水(20ml)溶液を順に従って三つ口フラスコ中に加え、30分加熱・還流させ、その後2−(2−ニトロフェニルアミノ)−5−メチルチオフェン−3−ニトリル(10g、0.038mol)を加えて1時間還流させ、冷却し、その後水酸化ナトリウム(1g、0.018mol)の水(10ml)溶液を加えて5分間攪拌した。さらに鉄泥を濾過して取り去り、熱したエタノールを用いて濾過ケーキを2回洗浄するとともに、濾液中に6Nの塩酸(65ml)を加え、引き続き2時間還流させた後、エタノールを蒸発させ、5℃で冷却して一晩置き、濾過し、少量の水及びアセトンを用いて濾過ケーキを洗浄し、乾燥させ、淡い褐色の固体4−アミノ−2−メチル−10H−チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾジアゼピン塩酸塩8.3gを得た。収率は80.9%、m.p.は>250℃であった。
反応後の後処理に7工程も要し、非常に煩雑であることがわかる。
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