CN111315736B - 使用酸加成盐制备雷地尼唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及雷地尼唑的酸加成盐和使用这些酸加成盐制备雷地尼唑的方法。此外，本发明涉及使用雷地尼唑的酸加成盐作为工艺中间体制备纯形式的雷地尼唑的方法。

Description

使用酸加成盐制备雷地尼唑的方法
本发明涉及雷地尼唑(ridinilazole)的酸加成盐和使用这些酸加成盐制备雷地尼唑的方法。此外，本发明涉及使用雷地尼唑的酸加成盐作为工艺中间体制备纯形式的雷地尼唑的方法。
发明背景
艰难梭菌(clostridium difficile)感染(CDI)为传染病保健相关腹泻的主要原因。由于可利用的抗生素数量有限且复发率高得令人无法接受，因此CDI在临床上仍然是一项挑战。因此，强烈需要创造创新的治疗剂，这导致了几种新型抗生素的研发。
雷地尼唑(SMT19969)为5,5’双[2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑]的INN名称，这是一种富有前途的不可吸收的小分子抗生素，其旨在用于口服治疗CDI。其已经显示出具有延长的抗生素后作用，并且使用雷地尼唑治疗导致毒素产生减少。1期临床试验表明，口服雷地尼唑具有良好的耐受性，并且可特异性靶向梭状芽孢杆菌(clostridia)，同时不影响其他粪便细菌。
雷地尼唑具有如下化学结构：
Figure BDA0002480132650000011
Bhattacharya&Chaudhuri(Chem.Asian J.,2007,No.2,648-655)报告与包括雷地尼唑在内的三种苯并咪唑衍生物进行双链DNA结合。所述化合物已经通过将反应物溶于硝基苯中、在120℃加热8-10h并且通过硅胶柱色谱法纯化产物而制备。得到化合物的收率为65-70％。
Singh等人(Synthesis,2000,No.10,1380-1390)描述了基于Fe(III)和分子氧作为共氧化剂的催化氧化还原循环方法，以提供获取苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物如雷地尼唑。该反应在120℃的高温进行，并且通过使用二氧化硅快速色谱法分离出产物，产率为91％。
这两种方法都不是最佳的，例如在收率、易于处理和可扩展性方面而言。因此，在本领域中需要有效且可扩展的雷地尼唑的制备方法，其克服了现有技术方法的问题。
发明概述
本发明提供了用于制备5,5’双[2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑](雷地尼唑)的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在氧存在下进行3,4,3’,4’-四氨基联苯与4-吡啶甲醛的金属-离子催化的偶联；
(b)加入配合剂；和
(c)从反应混合物中分离雷地尼唑。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备纯或基本纯形式的雷地尼唑的方法，该方法包括以下步骤：
(d)制备和分离雷地尼唑的酸加成盐，例如从上述步骤(b)或(c)中得到的雷地尼唑；和
(e)通过将碱加入到酸加成盐中释放雷地尼唑游离碱。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备雷地尼唑的酸加成盐的方法，该方法包括以下步骤：
(d1)将粗雷地尼唑混悬于或溶于有机溶剂；
(d2)将有机酸或无机酸加入到所述混悬液或溶液中以制备雷地尼唑的酸加成盐；和
(d3)任选地从反应混合物中分离酸加成盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备纯或基本纯形式的雷地尼唑的方法，该方法包括以下步骤：
(e1)将雷地尼唑的酸加成盐混悬于水性溶剂；
(e2)将碱加入到步骤(e1)的水性混悬液中；和
(e3)分离雷地尼唑。
在另一个实施方案中，本发明提供了雷地尼唑的酸加成盐，条件是该盐不为盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了雷地尼唑的酸加成盐在制备雷地尼唑游离碱或其水合物或溶剂化物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于纯化雷地尼唑的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了雷地尼唑的酸加成盐在制备药剂中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含雷地尼唑酸加成盐的药物组合物。
附图简述
图1:实施例2中制备的结晶雷地尼唑二甲苯磺酸盐的XRPD光谱。
图2:实施例3中制备的结晶雷地尼唑三甲苯磺酸盐的XRPD光谱。
图3:实施例4中制备的结晶雷地尼唑甲磺酸盐的XRPD光谱。
图4:实施例5中制备的结晶雷地尼唑盐酸盐的XRPD光谱。
图5:实施例7中制备的结晶雷地尼唑硫酸盐的XRPD光谱。
图6:实施例8中制备的结晶雷地尼唑乙酸盐的XRPD光谱。
图7:实施例9中制备的结晶雷地尼唑苯甲酸盐的XRPD光谱。
图8:实施例10中制备的结晶雷地尼唑4-羟苯甲酸盐的XRPD光谱。
图9:实施例11中制备的结晶雷地尼唑富马酸盐的XRPD光谱。
在图1-9中，x-轴显示以°2-θ计的散射角，y-轴显示以检测的光子计数计的散射的X-射线束的强度。
发明详述
本发明令人惊讶地发现，雷地尼唑可以通过3,4,3’,4’-四氨基联苯(也称作“3,3’二氨基联苯胺”)与4-吡啶甲醛(也称作“异烟碱”(isonicotine))在溶剂和氧存在下、在低温的金属催化偶联来制备，如现有技术中所使用。此外，令人惊讶地发现，将用于催化的金属配合并保持在溶液中可以极大地简化雷地尼唑的后处理，并能够通过形成雷地尼唑酸加成盐而制备纯或基本上纯的雷地尼唑，从而避免了不经济的色谱步骤。
通过金属催化偶联制备粗雷地尼唑
在第一个方面，本发明提供了使用金属催化的偶联制备雷地尼唑的方法。该方法包括步骤(a)-(c)，正如下文进一步详细描述的。
该方法的步骤(a)包括3,4,3’,4’-四氨基联苯与4-吡啶甲醛在溶剂和氧存在下的金属-离子催化的偶联。因此，将3,4,3’,4’-四氨基联苯和4-吡啶甲醛提供作为起始物质，典型地将它们以在溶剂中的混悬液或溶液的形式提供。或者，可以提供固体形式的起始化合物，并且可以将溶剂加入以形成溶液或混悬液。
通常，对于要彼此反应的起始化合物的量没有特别限制。典型地，作为起始化合物的3,4,3’,4’-四氨基联苯和4-吡啶甲醛的摩尔比约为1:2，但也可以在优选1:1-1:3，例如1:1.5-1:2.5的比例之间变化。
对于3,4,3’,4’-四氨基联苯和4-吡啶甲醛的反应，优选在适合的溶剂中提供起始化合物。关于该溶剂的化学性质，不存在具体限制，只要可以进行反应即可。溶剂优选为有机溶剂或有机溶剂的混合物，但也可以为水或水性溶剂。更优选地，所述溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、聚乙二醇或其混合物。最优选地，所述溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
典型地，以作为包含在空气中的大气氧的形式提供氧。因此，在典型的反应中，使空气连续起泡通过该反应混合物，即通过3,4,3’,4’-四氨基联苯和4-吡啶甲醛的溶液或混悬液。或者，可以以纯或基本上纯的形式提供氧，不过典型地，提供大气氧因经济和安全性原因是优选的。
催化金属离子通常通过添加催化量的金属盐如Fe(III)盐来提供，但是可以是介导起始化合物的氧化环化的任何金属盐，例如Cu(II)盐。典型地，Fe(III)盐是优选的，这归因于其低毒性和环境相容性。Fe(III)盐可以选自FeCl3、FeNO3、Fe2(SO4)3和柠檬酸铁(III)的一种或多种，优选FeCl3，最优选FeCl3·6H2O。
典型地，将金属盐如Fe(III)盐以催化量添加到反应混合物中，例如以基于起始化合物3,4,3’,4’-四氨基联苯的量0.1-20mol％，优选1.0-10mol％，更优选2-8mol％的量添加。
已经发现，在本发明的方法中，即使步骤(a)中的反应温度明显低于现有技术方法所报道的120℃，也可以实现作为反应产物的雷地尼唑的高产物收率和高化学纯度，使本发明的方法比现有技术的方法更经济和有效。典型地，反应温度为-20℃-50℃。优选地，其为0℃-40℃，更优选为10℃-30℃，且最优选为20℃-25℃(即室温)。因此，即使在没有任何加热或冷却方式的情况下，也可以进行反应，从而显著地改善了工艺效率并减少了设备和成本费用。
典型地，步骤(a)的反应进行1-12小时，优选3-10小时，最优选4-8小时，但是可以根据如上所述反应温度和工艺条件的不同而不同。步骤(a)中起始化合物的氧化环化的完成可以通过本领域通常已知的方法、例如常规色谱方法来确定。
然后，在步骤(b)中加入配合剂，用于配合步骤(a)中加入金属盐而存在于反应混合物中的金属离子。所述配合剂可以以固体形式或溶液形式如水溶液形式加到步骤(a)的反应混合物中。
典型地，配合剂的量基本上与金属盐等摩尔，但是也可以稍微过量使用配合剂。配合剂与金属离子的典型摩尔比为1:1-5:1，例如1:1-3:1，优选1:1-2:1。
对配合剂、也可以称作“螯合剂”没有特别限制，但是可以是适合于配合步骤(a)中添加金属盐而导致反应混合物中存在的金属离子的任何配合剂。配合剂的选择应使其在偶联步骤完成后将催化金属离子保持或带入溶液中。通过采用简单的分离技术例如过滤，这简化了雷地尼唑(作为固体形式从反应混合物中沉淀或被沉淀出来)与催化金属离子(通过配合剂保持或带入溶液)的分离，而不是必须通过柱色谱法分离金属离子和雷地尼唑。因此，如果在步骤(a)中使用Fe(III)盐，则典型地，配合剂适合于实现Fe离子的配合并将其作为金属配合剂配合物溶解，例如EDTA(乙二胺四乙酸)和/或EDDHA(乙二胺-N,N'-双(2-羟基苯乙酸))。优选地，所述配合剂为EDTA。
通过配合剂例如EDTA将金属离子例如Fe(III)保持在溶液中的另一个优点在于，与得自不添加配合剂的方法的沉淀的雷地尼唑相比，沉淀的雷地尼唑从共沉淀的金属离子中被显著耗尽。沉淀的雷地尼唑中金属离子例如Fe(III)的耗尽或基本不存在，允许从无金属离子的雷地尼唑单纯地制备雷地尼唑酸加成盐–在金属离子例如Fe(III)存在下可能会干扰该步骤。例如，金属-离子酸加成盐如乙酸Fe(III)不溶于水。
在一个优选的实施方案中，在步骤(b)中将水加入步骤(a)的反应混合物中，以实现步骤(a)的反应期间形成的雷地尼唑的沉淀。因此，可以以足以使雷地尼唑从反应混合物中沉淀的量加入水。可以将配合剂与水并行添加到反应混合物中，例如以水溶液或混悬液的形式提供配合剂，或者可以在添加水之前或之后添加配合剂。通过将金属离子保持在溶液中，此时配合剂的应用允许单纯地将雷地尼唑与金属离子分离，从而无需柱色谱即可进一步对雷地尼唑后处理。
然后，可以通过本领域技术人员通常已知的从液体中分离固体的方法，例如通过过滤或离心，在步骤(c)中从反应混合物中分离雷地尼唑，或者可以用适合的萃取剂萃取，然后除去萃取剂，例如在升高的温度蒸馏萃取剂。或者，步骤(b)中得到的溶液或分散体可以直接用于进一步的处理，例如形成雷地尼唑酸加成盐，而无需从反应混合物中分离出雷地尼唑。然而，常规上通过过滤分离雷地尼唑，从而将固体雷地尼唑与配合的金属离子分离，且然后可以通过洗涤和/或干燥分离的雷地尼唑来进一步处理。
典型地，在步骤(c)中以游离碱的形式制备和分离雷地尼唑。根据溶剂和分离方法的不同，可以以溶剂化物或水合物的形式得到雷地尼唑游离碱。溶剂化物的实例包括雷地尼唑与水(水合物)、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮组合的化合物，或溶剂化物混合物。此外，根据分离方法的不同，可以以结晶形式或无定形形式得到雷地尼唑。优选地，从反应混合物中以结晶形式分离雷地尼唑。
上述方法制备的雷地尼唑可用作制备纯或基本上纯的雷地尼唑的方法中的方法中间体，即粗雷地尼唑。此外，由上述方法制备的粗雷地尼唑可以用作制备雷地尼唑的酸加成盐的中间体或原料。
术语“粗雷地尼唑”在本发明的上下文中应理解为是指雷地尼唑具有至多95、优选至多90、例如至多80重量百分比的雷地尼唑的化学纯度。例如，上述方法的步骤(c)中制备并且在制备纯或基本上纯的雷地尼唑中用作中间体或在雷地尼唑的酸加成盐的制备中用作中间体的粗雷地尼唑可以具有40-95重量百分比的雷地尼唑的化学纯度。
术语“基本上纯”在本发明上下文中应理解为是指至少98重量百分比的雷地尼唑的化学纯度。
术语“纯”在本发明上下文中应理解为是指至少99.0、优选至少99.5且最优选至少99.8重量百分比的雷地尼唑的化学纯度。
如本发明上下文中使用的术语“强有机酸”是指在25℃、在0离子强度下在水中具有至多2.0的pKa的有机酸。
当结晶固体形式在本文中表征为粉末x-射线衍射图的2θ值时，x-射线衍射图应理解为是在22℃的温度、使用具有0.15419nm的波长的Cu-Kα1,2射线测定。
雷地尼唑酸加成盐的制备
在另一个方面，本发明涉及制备雷地尼唑的酸加成盐的方法。
用于制备雷地尼唑的酸加成盐的方法(d)，包括方法步骤(d1)-(d3)如下：
(d1)将雷地尼唑混悬于或溶于溶剂；
(d2)将有机酸或无机酸加入到步骤(d1)的混悬液或溶液中，以制备雷地尼唑的酸加成盐；和(d3)从反应混合物中分离酸加成盐。
用于方法(d)的优选原料为通过如上所述的方法步骤(a)-(c)制备的粗雷地尼唑。
步骤(d1)中使用的溶剂(第二种溶剂)可以与上述方法步骤(a)中所述的溶剂(第一种溶剂)相同或不同。典型地，步骤(d1)的溶剂是水或选自甲醇、乙醇、异丙醇、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、THF(四氢呋喃)、1,4-二噁烷、丙酮或它们的混合物的有机溶剂，包括水和有机溶剂的混合物。优选地，所述溶剂为甲醇。
在一个可替代选择的实施方案中，如上所述由3,4,3’,4’-四氨基联苯和4-吡啶甲醛反应以生成雷地尼唑如粗雷地尼唑的反应混合物可直接用于制备酸加成盐，即无需任何额外分离固体形式的雷地尼唑。例如，雷地尼唑可通过添加水在步骤(b)中沉淀，且所得混悬液可用于制备酸加成盐。在这种情况下，可以省略上述任选步骤(c)，并且在步骤(d2)中可将酸加至步骤(b)获得的混悬液中。该方法变体是可能的，因为铁/EDTA配合物在水性环境中在酸性pH值下也是水溶性的。
步骤(d2)中使用的酸可以是适合于制备雷地尼唑的酸加成盐的任何酸，例如有机酸或无机酸。优选的有机酸可以选自对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸和富马酸。优选的无机酸可以选自盐酸和硫酸。
典型地，步骤(d2)在升高的温度进行，以加速酸加成盐的形成，溶解杂质且随后使雷地尼唑的酸加成盐结晶。因此，典型地，步骤(d2)在20℃-100℃、优选50℃-90℃的温度进行，但是可以根据成盐中使用的酸的不同而变化。
然后可以通过本领域技术人员公知的方法在步骤(d3)中从反应混合物中分离出酸加成盐，例如本发明方法的步骤(c)中所述的那些操作步骤。优选地，将所述酸加成盐从反应混合物中分离，并且以结晶或无定形形式得到，最优选地，将所述酸加成盐以结晶形式分离。
在Bhattacharya和Chaudhuri或Singh描述的生产雷地尼唑的方法中，柱色谱法后得到纯的雷地尼唑游离碱。因此，他们没有设想将酸加成盐用作生产纯雷地尼唑的中间体。因此，本发明还涉及用于制备雷地尼唑游离碱或其水合物或溶剂化物的方法，该方法包括分离雷地尼唑的酸加成盐、优选雷地尼唑的结晶酸加成盐的步骤。
本发明还涉及雷地尼唑的酸加成盐在制备雷地尼唑游离碱中的用途。
由酸加成盐制备雷地尼唑
在本发明的另一个方面，雷地尼唑的酸加成盐用于制备纯或基本上纯的雷地尼唑，特别是作为游离碱的雷地尼唑。因此，本发明涉及用于制备雷地尼唑游离碱、特别是纯或基本上纯的雷地尼唑游离碱的方法(e)，其中雷地尼唑的酸加成盐用作起始物质。因此，本发明还涉及雷地尼唑的酸加成盐在制备雷地尼唑游离碱中的用途。
典型地，用于制备雷地尼唑游离碱的方法包括步骤(e1)-(e3)：
(e1)将雷地尼唑的酸加成盐混悬于或溶于水性溶剂；
(e2)将碱加入到步骤(e1)的水性混悬液或溶液中；和
(e3)分离雷地尼唑游离碱。
在一个优选的实施方案中，该方法由从如上所述的方法(d)制备的雷地尼唑的酸加成盐开始。
在另一个优选的实施方案中，该方法包括在步骤(e1)中，将雷地尼唑的酸加成盐混悬于或溶于水性溶剂，例如水或水与有机溶剂的混合物。对有机溶剂没有特别限制，但典型地为与水易溶混的有机溶剂，例如乙醇和甲醇。因此，所述溶剂可以是水和乙醇的混合物或水和乙醇的混合物。特别地，可以根据用于形成雷地尼唑游离碱的酸加成盐的不同来选择水性溶剂。优选地，水性溶剂为纯水。
此外，可以在步骤(e1)中将雷地尼唑的混悬液加热至40℃-100℃的温度，优选50℃-80℃，以便溶解和除去任何剩余的杂质。
在步骤(e2)中，将碱加入到步骤(e1)的水溶液或混悬液中。不受其限制，典型地，所述碱选自碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸氢钾和氢氧化钾。优选地，所述碱为碳酸氢钠。可以将所述碱以固体形式加入到溶液或混悬液中，但优选作为水溶液或混悬液的形式添加，最优选作为水溶液形式添加。加入碱的量应足以使步骤(e1)的混悬液或溶液的pH达到7.0或更高，优选pH为7.5或更高，最优选pH为8.0-10.0。
然后可以通过本领域通常已知的方式在步骤(e3)中分离雷地尼唑，例如过滤、离心或萃取和除去溶剂，例如如上述步骤(c)和(d3)中所述。典型地，通过过滤分离雷地尼唑，且然后可以通过洗涤和/或干燥分离的雷地尼唑进一步加工。
典型地，在步骤(e3)中制备且分离雷地尼唑的游离碱形式。根据分离方法的不同，可以得到结晶形式或无定形形式的雷地尼唑，但优选以结晶形式分离。
根据溶剂和分离方法的不同，可以以溶剂化物或水合物的形式得到雷地尼唑，包括部分溶剂化物和水合物，例如半溶剂化物或半水合物。溶剂化物的实例包括雷地尼唑与水(水合物)、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮组合的化合物，或溶剂化物混合物。
典型地，通过上述方法制备的雷地尼唑为基本上纯的且优选为纯的。
在一个特别优选的实施方案中，如上所述的方法可以包括下列步骤：
(a)使3,4,3’,4’-四氨基联苯和4-吡啶甲醛在第一种有机溶剂中的溶液在大气氧和FeCl3存在下、在0℃-40℃的温度反应；
(b)加入水和EDTA；
(c)从反应混合物中分离粗雷地尼唑，任选地洗涤和干燥分离的产物；
(d1)将步骤(c)中得到的粗雷地尼唑混悬于第二种有机溶剂；
(d2)将酸加入到步骤(d1)的混悬液中，并且任选地将反应混合物加热至20℃-90℃的温度，以制备雷地尼唑的酸加成盐；
(d3)从反应混合物中分离雷地尼唑的酸加成盐，任选地洗涤和干燥所述盐；
(e1)将得自步骤(d3)的雷地尼唑的酸加成盐混悬于水，并且任选地将该反应混合物加热至50℃-80℃的温度；
(e2)将碱加入到步骤(e2)的混悬液中；和
(e3)分离雷地尼唑游离碱，任选地洗涤和干燥分离的雷地尼唑游离碱。
在另一个方面，本发明涉及如上所述的用于制备雷地尼唑的方法，并且该方法不包括任何色谱步骤。
此外，包含如上所述的步骤(d)和(e)的方法可以用于纯化雷地尼唑如粗雷地尼唑，优选通过上述包括步骤(a)、(b)和(c)的方法制备的粗雷地尼唑。因此，在另一个方面，本发明涉及用于纯化雷地尼唑的方法，该方法包括如上所述的步骤(d)和(e)。在该方法中，雷地尼唑的酸加成盐用作纯化雷地尼唑的方法中间体。
此外，雷地尼唑、特别是游离碱形式的雷地尼唑可以通过上述方法、以通过如上所述方法制备的其溶剂化物或水合物的形式得到。溶剂化物的实例包括雷地尼唑与水(水合物)、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮组合的化合物，或溶剂化物混合物。
本发明的方法具有超过现有技术方法的如下技术优势：
·本发明的方法易于扩展并且甚至可以在工业规模上进行。因此，本发明可以用于雷地尼唑的工业化生产和纯化。
·在步骤(a)中不使用昂贵的酰胺偶联试剂，例如HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、HBTU((2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐))或EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)。
·该方法且特别是步骤(a)中的方法可以在便利的温度进行，例如室温，且由此该方法更有效，从而节约成本和设备。
·步骤(a)中在室温使用空气作为廉价“绿色”氧化剂的方法不仅改善了安全性，而且还提供了不纯度较低的粗料。
·纯化步骤牵涉水性后处理。因此，可以不使用有害溶剂进行。
·在步骤(b)中用配合剂进行金属离子的去除，从而简化了后处理和/或提高了反应产物的纯度。
·无需使用任何色谱步骤即可实施该方法。因此，不需要通过硅胶色谱法进行纯化。
·通过从反应混合物中结晶可以得到雷地尼唑单一多晶型物。
雷地尼唑的酸加成盐
在另一个方面，本发明涉及雷地尼唑的酸加成盐，条件是该盐不是盐酸盐。雷地尼唑的酸加成盐可以为由雷地尼唑和如上所述的适合的有机酸或无机酸形成的任意盐，条件是该盐不是盐酸盐。优选地，雷地尼唑的酸加成盐选自二甲苯磺酸盐、三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、4-羟苯甲酸盐和富马酸盐。或者，本发明涉及雷地尼唑与强有机酸的酸加成盐，例如有机磺酸。有机磺酸加成盐的实例为上述举出的二甲苯磺酸盐、三甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。
在另一个方面，本发明涉及雷地尼唑二甲苯磺酸盐，具有的X-射线衍射图谱在(6.9±0.2)°、(13.9±0.2)°、(18.8±0.2)°和(22.4±0.2)°处具有特征峰。雷地尼唑二甲苯磺酸盐的特征还可以在于具有的X-射线衍射图谱在(6.9±0.2)°、(12.6±0.2)°、(13.9±0.2)°、(14.5±0.2)°、(15.7±0.2)°、(17.7±0.2)°、(18.8±0.2)°、(20.0±0.2)°、(21.0±0.2)°、(22.4±0.2)°、(24.6±0.2)°、(26.8±0.2)°、(28.0±0.2)°和(28.8±0.2)°；2-θ处具有特征峰。
在另一个方面，本发明涉及雷地尼唑三甲苯磺酸盐，具有的X-射线衍射图谱在(6.3±0.2)°、(7.0±0.2)°、(18.7±0.2)°、(22.5±0.2)°和(28.0±0.2)°处具有特征峰。雷地尼唑三甲苯磺酸盐的特征还可以在于具有的X-射线衍射图谱在(6.3±0.2)°、(7.0±0.2)°、(7.8±0.2)°、(10.6±0.2)°、(14.0±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.8±0.2)°、(17.5±0.2)°、(18.7±0.2)°、(21.5±0.2)°、(22.5±0.2)°和(28.0±0.2)°2-θ处具有特征峰。
在另一个方面，本发明涉及雷地尼唑甲磺酸盐，具有的X-射线衍射图谱在(8.1±0.2)°、(13.1±0.2)°、(16.2±0.2)°和(24.6±0.2)°处具有特征峰。雷地尼唑甲磺酸盐的特征还可以在于具有的X-射线衍射图谱在(8.1±0.2)°、(10.5±0.2)°、(13.1±0.2)°、(16.2±0.2)°、(19.5±0.2)°、(20.8±0.2)°、(21.2±0.2)°、(23.8±0.2)°、(24.6±0.2)°、(26.7±0.2)°和(28.3±0.2)°2-θ处具有特征峰。
在另一个方面，本发明涉及雷地尼唑硫酸盐，具有的X-射线衍射图谱在(15.3±0.2)°、(17.9±0.2)°、(21.0±0.2)°和(26.5±0.2)°处具有特征峰。雷地尼唑硫酸盐的特征还可以在于具有的X-射线衍射图谱在(13.0±0.2)°、(15.3±0.2)°、(17.9±0.2)°、(21.0±0.2)°、(23.1±0.2)°、(24.1±0.2)°、(26.5±0.2)°和(28.3±0.2)°2-θ处具有特征峰。
在另一个方面，本发明涉及雷地尼唑乙酸盐，当在15-25℃的温度与具有0.154190.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时具有的X-射线衍射图谱在(8,5±0.2)°、(13.1±0.2)°、(19.1±0.2)°和(26.5±0.2)°2-θ处具有特征峰。
在另一个方面，本发明涉及雷地尼唑苯甲酸盐，具有的X-射线衍射图谱在(6.9±0.2)°、(13.9±0.2)°、(14.5±0.2)°、(25.9±0.2)°和(26.8±0.2)°处具有特征峰。雷地尼唑苯甲酸盐的特征还可以在于当在15-25℃的温度与具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时具有的X-射线衍射图谱在(6.9±0.2)°、(8.1±0.2)°、(10.9±0.2)°、(13.9±0.2)°、(14.5±0.2)°、(18.2±0.2)°、(20.9±0.2)°、(25.9±0.2)°和(26.8±0.2)°2-θ处具有特征峰。
在另一个方面，本发明涉及雷地尼唑4-羟苯甲酸盐，具有的X-射线衍射图谱在(17.5±0.2)°、(24.5±0.2)°、(26.9±0.2)°和(29.9±0.2)°处具有特征峰。雷地尼唑4-羟苯甲酸盐的特征还可以在于当在15-25℃的温度与具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时具有的X-射线衍射图谱在(7.7±0.2)°、(17.5±0.2)°、(18.9±0.2)°、(19.4±0.2)°、(24.5±0.2)°、(26.9±0.2)°和(29.9±0.2)°2-θ处具有特征峰。
在另一个方面，本发明涉及雷地尼唑富马酸盐，具有的X-射线衍射图谱在(11.4±0.2)°、(16.1±0.2)°和(27.2±0.2)°处具有特征峰。雷地尼唑富马酸盐的特征还可以在于当在15-25℃的温度与具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时X-射线衍射图谱在(9.4±0.2)°、(9.9±0.2)°、(11.4±0.2)°、(16.1±0.2)°、(17.8±0.2)°、(20.2±0.2)°、(22.5±0.2)°和(27.2±0.2)°2-θ处具有特征峰。
包含雷地尼唑酸加成盐的药物剂型
通过上述方法制备的雷地尼唑及其酸加成盐可以用于制备药物组合物。因此，在另一个实施方案中，本发明涉及包含通过如本文所述方法制备的雷地尼唑和/或其酸加成盐的药物组合物。
本发明还涉及雷地尼唑的酸加成盐在制备药剂中的用途。特别地，雷地尼唑的酸加成盐可以用作可选的药物物质(API)，其与雷地尼唑游离碱相比具有改善的溶出特性。
该药剂可以为包含雷地尼唑酸加成盐的药物组合物或药物剂型。在该方面中，雷地尼唑的酸加成盐为雷地尼唑的药学上可接受的盐。优选地，雷地尼唑的药学上可接受的盐选自二甲苯磺酸盐、三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、4-羟苯甲酸盐和富马酸盐。因此，本发明还涉及包含雷地尼唑酸加成盐的药物剂型。
所述药剂可以作为任何适合施用雷地尼唑的药物剂型提供，优选固体口服药物剂型。它可以通过多种施用途径向受试者施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口含、局部、直肠或经皮施用途径。适合的药物剂型包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、即释(immediaterelease)制剂、控释制剂、速熔制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、搏动释放(pulsatile release)制剂、多颗粒制剂以及即释和控释混合制剂。优选地，药物剂型为片剂或胶囊剂。
上述药物剂型有利于向哺乳动物、优选向人施用雷地尼唑。雷地尼唑可以单独使用，也可以与作为混合物的成分的一种或多种治疗剂组合使用。药物剂型可以进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂，例如粘合剂、载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂。
上述药物剂型特别地适合于预防或治疗艰难梭菌感染。
本发明还通过如下实施方案和由所示相应从属和参考产生的实施方案的组合来示例：
1.用于制备5,5’双[2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑](雷地尼唑)的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在溶剂和氧存在下进行3,4,3’,4’-四氨基联苯与4-吡啶甲醛的金属-离子催化的偶联；
(b)加入配合剂；和
(c)从反应混合物中分离雷地尼唑。
2.用于制备雷地尼唑的方法，该方法包括如实施方案1中定义的步骤(a)-(c)以制备粗雷地尼唑；和
(d)通过添加酸制备雷地尼唑的酸加成盐；和
(e)通过向酸加成盐中添加碱释放雷地尼唑游离碱。
3.实施方案1或2的方法，其中步骤(a)中的氧为大气氧。
4.实施方案1-3任一项的方法，其中步骤(a)中的反应温度为-20℃-50℃，优选0℃-40℃，更优选10℃-30℃，且最优选20℃-25℃。
5.实施方案1-14任一项的方法，其中金属盐为Fe(III)盐，优选选自FeCl3、FeNO3、Fe2(SO4)3和柠檬酸铁(III)，更优选FeCl3，最优选FeCl3·6H2O。
6.实施方案1-5任一项的方法，其中通过连续起泡使氧作为大气氧通过3,4,3’,4’-四氨基联苯与4-吡啶甲醛的溶液。
7.实施方案1-6任一项的方法，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、聚乙二醇或其混合物，优选二甲基甲酰胺(DMF)。
8.实施方案1-7任一项的方法，其中步骤(a)的反应进行1-12小时，优选3-10小时，最优选4-8小时。
9.实施方案1-8任一项的方法，其中步骤(b)还包括将水添加到反应混合物中以影响雷地尼唑沉淀，或除去溶剂。
10.实施方案1-9任一项的方法，其中选择步骤(b)的配合剂以与催化金属离子形成可溶性配合物。
11.实施方案1-10任一项的方法，其中所述配合剂为EDTA和/或EDDHA，优选EDTA。
12.实施方案1-11任一项的方法，其中通过过滤或离心在步骤(c)中分离雷地尼唑。
13.实施方案1-12任一项的方法，其中步骤(c)还包括洗涤和/或干燥分离的雷地尼唑。
14.实施方案1-13任一项的方法，其中在步骤(c)中制备游离碱或其溶剂化物或水合物形式的雷地尼唑。
15.实施方案2-14任一项的方法，其中步骤(d)包括：
(d1)将步骤(c)中得到的雷地尼唑混悬于或溶于第二种有机溶剂；
(d2)将有机或无机酸加入到步骤(d)的混悬液或溶液以制备雷地尼唑的酸加成盐；和(d3)任选地从反应混合物中分离酸加成盐。
16.实施方案15的方法，其中步骤(d1)中的第二种有机溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、THF、二噁烷、丙酮或其混合物，优选地其中第二种有机溶剂为甲醇。
17.实施方案2-16任一项的方法，其中所述酸为有机酸，优选选自对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸和富马酸的酸；或者其中所述酸为无机酸，优选自盐酸和硫酸。
18.实施方案2-17任一项的方法，其中步骤(d)在20℃-100℃、优选50℃-90℃的温度进行。
19.实施方案2-18任一项的方法，其中步骤(e)包括：
(e1)将雷地尼唑的酸加成盐混悬于水性溶剂；
(e2)将碱加入到步骤(e1)的水性混悬液中；和
(e3)任选地分离雷地尼唑。
20.实施方案19的方法，其中步骤(e1)中的水性溶剂为水。
21.实施方案19或20的方法，其中在步骤(e1)中将所述混悬液加热至40℃-100℃的温度，优选50℃-80℃。
22.实施方案19-21任一项的方法，其中所述碱选自碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、氢氧化钾，优选为碳酸氢钠。
23.实施方案19-22任一项的方法，其中在步骤(e2)中加入碱，其加入量使得所述混悬液的pH达到pH 8.0或以上。
24.实施方案1-22任一项的方法，其中该方法包括下列步骤：
(a)使3,4,3’,4’-四氨基联苯和4-吡啶甲醛的溶液在第一种有机溶剂中、在大气氧和FeCl3存在下、在0℃-40℃的温度反应；
(b)加入水和EDTA；
(c)从反应混合物中分离粗雷地尼唑，任选地洗涤和干燥分离的产物；
(d1)将步骤(c)中得到的粗雷地尼唑混悬于第二种有机溶剂；
(d2)将酸加入到步骤(d1)的混悬液中，并且任选地将该反应混合物加热至20℃-90℃的温度，以制备雷地尼唑的酸加成盐；
(d3)从反应混合物中分离雷地尼唑的酸加成盐，任选地洗涤和干燥所述盐；
(e1)将得自步骤(d3)的雷地尼唑的酸加成盐混悬于水并且任选地将该反应混合物加热至50℃-80℃的温度；
(e2)将碱加入到步骤(e2)的混悬液中；和
(e3)分离雷地尼唑游离碱，任选地洗涤和干燥分离的雷地尼唑游离碱。
25.实施方案1-24任一项的方法，该方法不包括色谱步骤。
26.通过权利要求1-25任一项的方法制备的雷地尼唑。
27.雷地尼唑的酸加成盐，条件是该盐不为盐酸盐。
28.实施方案27的雷地尼唑的酸加成盐，其选自二甲苯磺酸盐、三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、4-羟苯甲酸盐和富马酸盐。
29.雷地尼唑的酸加成盐，其中所述酸为强有机酸。
30.雷地尼唑的酸加成盐，其中所述酸为有机磺酸。
31.雷地尼唑二甲苯磺酸盐，其X-射线衍射图谱在(6.9±0.2)°、(13.9±0.2)°、(18.8±0.2)°和(22.4±0.2)°处具有特征峰；例如在(6.9±0.2)°、(12.6±0.2)°、(13.9±0.2)°、(14.5±0.2)°、(15.7±0.2)°、(17.7±0.2)°、(18.8±0.2)°、(20.0±0.2)°、(21.0±0.2)°、(22.4±0.2)°、(24.6±0.2)°、(26.8±0.2)°、(28.0±0.2)°和(28.8±0.2)°；2-θ具有特征峰的X-射线粉末衍射图谱，当在15-25℃的温度与具有0.154190.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时。
32.雷地尼唑三甲苯磺酸盐，其X-射线衍射图谱在(6.3±0.2)°、(7.0±0.2)°、(18.7±0.2)°、(22.5±0.2)°和(28.0±0.2)°处具有特征峰；例如在(6.3±0.2)°、(7.0±0.2)°、(7.8±0.2)°、(10.6±0.2)°、(14.0±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.8±0.2)°、(17.5±0.2)°、(18.7±0.2)°、(21.5±0.2)°、(22.5±0.2)°和(28.0±0.2)°°2-θ具有特征峰的X-射线粉末衍射图谱，当在15-25℃的温度与具有0.154190.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时。
33.雷地尼唑甲磺酸盐，其X-射线衍射图谱在(8.1±0.2)°、(13.1±0.2)°、(16.2±0.2)°和(24.6±0.2)°处具有特征峰；例如在(8.1±0.2)°、(10.5±0.2)°、(13.1±0.2)°、(16.2±0.2)°、(19.5±0.2)°、(20.8±0.2)°、(21.2±0.2)°、(23.8±0.2)°、(24.6±0.2)°、(26.7±0.2)°和(28.3±0.2)°2-θ具有特征峰的X-射线粉末衍射图谱，当在15-25℃的温度与具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时。
34.雷地尼唑硫酸盐，其X-射线衍射图谱在(15.3±0.2)°、(17.9±0.2)°、(21.0±0.2)°和(26.5±0.2)°处具有特征峰；例如在(13.0±0.2)°、(15.3±0.2)°、(17.9±0.2)°、(21.0±0.2)°、(23.1±0.2)°、(24.1±0.2)°、(26.5±0.2)°和(28.3±0.2)°2-θ具有特征峰的X-射线粉末衍射图谱，当在15-25℃的温度与具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时。
35.雷地尼唑乙酸盐，其X-射线衍射图谱当在15-25℃的温度与具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时在(8,5±0.2)°、(13.1±0.2)°、(19.1±0.2)°和(26.5±0.2)°2-θ处具有特征峰。
36.雷地尼唑苯甲酸盐，其X-射线衍射图谱在(6.9±0.2)°、(13.9±0.2)°、(14.5±0.2)°、(25.9±0.2)°和(26.8±0.2)°处具有特征峰；例如在(6.9±0.2)°、(8.1±0.2)°、(10.9±0.2)°、(13.9±0.2)°、(14.5±0.2)°、(18.2±0.2)°、(20.9±0.2)°、(25.9±0.2)°和(26.8±0.2)°2-θ具有特征峰的X-射线粉末衍射图谱，当在15-25℃的温度与具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时。
37.雷地尼唑4-羟苯甲酸盐，其X-射线衍射图谱在(17.5±0.2)°、(24.5±0.2)°、(26.9±0.2)°和(29.9±0.2)°处具有特征峰；例如在(7.7±0.2)°、(17.5±0.2)°、(18.9±0.2)°、(19.4±0.2)°、(24.5±0.2)°、(26.9±0.2)°和(29.9±0.2)°2-θ具有特征峰的X-射线粉末衍射图谱，当在15-25℃的温度与具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时。
38.雷地尼唑富马酸盐，其X-射线衍射图谱在(11.4±0.2)°、(16.1±0.2)°和(27.2±0.2)°处具有特征峰；例如在(9.4±0.2)°、(9.9±0.2)°、(11.4±0.2)°、(16.1±0.2)°、(17.8±0.2)°、(20.2±0.2)°、(22.5±0.2)°和(27.2±0.2)°2-θ具有特征峰的X-射线粉末衍射图谱，当在15-25℃的温度与具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2射线下测定时。
39.雷地尼唑的酸加成盐在制备雷地尼唑游离碱或其水合物或溶剂化物中的用途。
40.实施方案39的用途，其中所述酸加成盐选自二甲苯磺酸盐、三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、4-羟苯甲酸盐和富马酸盐。
41.实施方案39的用途，其中所述酸加成盐为雷地尼唑与强有机磺酸的盐。
42.实施方案39的用途，其中所述酸加成盐为雷地尼唑与有机磺酸的盐。
43.雷地尼唑的酸加成盐在制备药剂中的用途。
44.实施方案43的用途，其中所述酸加成盐选自二甲苯磺酸盐、三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、4-羟苯甲酸盐和富马酸盐。
45.实施方案39或44的用途，其中所述酸加成盐为雷地尼唑与强有机酸的酸加成盐。
46.实施方案39或44的用途，其中所述酸加成盐为雷地尼唑与有机磺酸的酸加成盐。
47.药物组合物，包含雷地尼唑酸加成盐。
48.实施方案47的药物组合物，其中所述酸加成盐选自二甲苯磺酸盐、三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、4-羟苯甲酸盐和富马酸盐。
49.实施方案48的药物组合物，其中所述酸加成盐为雷地尼唑与强有机酸的盐。
50.实施方案47的药物组合物，其中所述酸加成盐为雷地尼唑与有机磺酸的盐。
51.用于制备雷地尼唑的方法，其中该方法不包括色谱步骤。
52.用于制备雷地尼唑的方法，其中该方法包括分离雷地尼唑的酸加成盐的步骤。
53.实施方案52的方法，其中雷地尼唑的酸加成盐为雷地尼唑与强有机酸的盐。
54.实施方案53的方法，其中雷地尼唑的酸加成盐为雷地尼唑与有机磺酸的盐。
通过以下实施例进一步示例本发明，然而这些实施例不应以任何方式限制本发明。
实施例
粉末X-射线衍射
粉末X-射线衍射图使用PANalytical X'Pert PRO衍射仪得到，该衍射仪配备有传输几何学形式的θ/θ耦合测角仪、带有聚焦镜的Cu-Kα1,2射线(波长0.15419nm)和固态PIXcel检测器。在45kV的管电压和40mA的管电流下记录衍射图，其中在环境条件、在2°-40°2-θ的角度范围内，以每步40s(255个通道)施加0.013°2-θ的步长。2-θ值的典型精度在±0.2°2-θ的范围内。
实施例1:粗雷地尼唑游离碱的制备
在23℃将3,4,3‘,4‘-四氨基联苯(3.28g,15.3mmol)和异烟醛(3.21g,30.0mmol)在DMF(40mL)中的溶液搅拌1小时。然后加入无水氯化铁(146mg,0.90mmol)，水(0.10mL,5.4mmol)和另外的DMF(2mL)，在室温剧烈搅拌5小时期间将新鲜空气起泡进入溶液。接下来，加入水(80mL)和EDTA(0.29g)，得到浅褐色混悬液，将其搅拌过夜。通过过滤分离产物，用水洗涤，并在干燥器中真空干燥为棕色粉末(5.56g；95％)。EDTA的加入使铁保持在溶液中，粗雷地尼唑包含明显低于对比例1的铁含量。
实施例2:雷地尼唑二甲苯磺酸盐的形成
在70℃将粗雷地尼唑游离碱(130mg,0.33mmol)混悬于甲醇(20mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(127mg,2.0当量)。将深色澄清溶液缓慢地冷却至室温。40分钟后沉淀发生。在室温再经过1小时搅拌后，通过过滤分离沉淀，真空干燥，得到140mg(57％)雷地尼唑二甲苯磺酸盐，为结晶橙色粉末。
实施例3:雷地尼唑三甲苯磺酸盐的形成
在70℃将粗雷地尼唑游离碱(110mg,0.28mmol)混悬于甲醇(20mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(215mg,4.0当量)。将深色澄清溶液缓慢地冷却至室温。在室温搅拌15小时后，通过过滤分离沉淀，依次用甲醇(1mL)和Et2O(5mL)洗涤，真空干燥，得到100mg(39％)雷地尼唑三甲苯磺酸盐，为结晶浅棕色粉末。
光谱分析:
三(甲苯磺酸盐)的1H NMR(DMSO-d6+D2O,300MHz):δ2.25(s,9H),7.12(d,J＝7.9Hz,6H),7.50(d,J＝7.9Hz,6H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),8.01(s,2H),8.55(d,J＝6.7Hz,4H),8.97(d,J＝6.5Hz,4H)ppm.
1H NMR中的尖峰表示铁已被有效去除。
实施例4:雷地尼唑甲磺酸盐的形成
在70℃将粗雷地尼唑游离碱(1000mg,2.57mmol)混悬于甲醇(50mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(1.67mL,10.0当量)。在升温下已经从最初得到的澄清溶液中开始自发结晶。30分钟后将该混合物冷却至室温，再搅拌2小时后，通过过滤分离沉淀，用甲醇(3mL)洗涤，真空干燥，得到1130mg雷地尼唑甲磺酸盐，为棕色粉末。1H-NMR显示1:6化学计算量。
实施例5:雷地尼唑盐酸盐的形成
将粗雷地尼唑游离碱(50mg,0.13mmol)混悬于甲醇(10mL)。向澄清溶液中加入1M盐酸甲醇溶液(0.65mL)，然后通过蒸发除去溶剂，得到45mg雷地尼唑盐酸盐，为浅棕色粉末。
实施例6:雷地尼唑三氟乙酸盐的形成
粗雷地尼唑游离碱(50mg,0.13mmol)混悬于甲醇(10mL)。向澄清溶液中加入三氟乙酸(73mg)，然后通过蒸发除去溶剂，得到60mg雷地尼唑三氟乙酸盐，为玻璃样残余物。
实施例7:雷地尼唑硫酸盐的形成
在70℃将粗雷地尼唑游离碱(500mg,1.30mmol)混悬于甲醇(50mL)，缓慢地加入硫酸(0.36mL,5当量)，导致大块沉淀形成。在升温下已经从最初得到的澄清溶液中开始自发结晶。10分钟后，将该混合物冷却至室温，再搅拌30-60分钟后，通过过滤分离沉淀，用甲醇(3mL)洗涤，真空干燥，得到510mg雷地尼唑硫酸盐，为棕色粉末。
通过添加0.14mL(2当量)和0.07mL(1当量)的硫酸进行类似实验，分别得到550mg和480mg的雷地尼唑硫酸盐。
实施例8:雷地尼唑乙酸盐的形成
在70℃将粗雷地尼唑游离碱(120mg,0.31mmol)混悬于甲醇(5mL)，加入乙酸(0.07mL,4当量)。在室温下储存过夜，导致极少量沉淀形成，因此，在-20℃将烧瓶放入冷藏箱。通过过滤分离浑浊沉淀，用冷甲醇(0.5mL)洗涤，真空干燥，得到45mg雷地尼唑乙酸盐，为棕色粉末。1H-NMR显示1:1.5化学计算量。
实施例9:雷地尼唑苯甲酸盐的形成
在70℃将粗雷地尼唑游离碱(120mg,0.31mmol)混悬于甲醇(10mL)，加入在甲醇(1mL)中的苯甲酸(82mg,2当量)。20分钟后，将该溶液冷却至室温，导致极细沉淀形成。过滤，得到<10mg的产物，为棕色粉末。
实施例10:雷地尼唑4-羟苯甲酸盐的形成
在70℃将粗雷地尼唑游离碱(130mg,0.33mmol)混悬于甲醇(10mL)，加入在甲醇(1mL)中的苯甲酸(92mg,2当量)。20分钟后，将该溶液冷却至室温，导致极细沉淀形成。过滤，得到<10mg的产物，为棕色粉末。
实施例11:雷地尼唑富马酸盐
在70℃(浴温)将粗雷地尼唑游离碱(200mg,0.51mmol)混悬于甲醇(10mL)。添加在甲醇(5mL)中的富马酸(180mg,3当量)后，将该混合物在75℃(浴)搅拌90分钟。冷却和在室温再搅拌30分钟后，通过过滤分离沉淀，用冷甲醇(0℃)洗涤，真空干燥，得到170mg产物，为棕色粉末。1H-NMR光谱显示约0.75当量的富马酸。
实施例12:基本上纯的雷地尼唑游离碱的形成
向在70℃搅拌的以pH值约4.5为特征的雷地尼唑三甲苯磺酸盐(110mg,0.12mmol)在水(35mL)中的混悬液中加入碳酸氢钠(580mg,6.9mmol)，导致颜色从橙色变为浅褐色。将现在pH约为8.5的混合物冷却至室温，通过过滤分离固体，用水(1ML)洗涤，然后真空干燥，得到40mg(85％)基本上纯的雷地尼唑，为浅褐色粉末。
光谱分析:
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(s,2H),8.13(d,J＝5.8Hz,4H),8.72(d,J＝5.8Hz,4H)ppm.
13C NMR(DMSO-d6,75MHz):δ113.4(2C),116.4(2C),120.4(4C),121.8(2C),135.7(2C),138.7(2C),140.7(2C),141.4(2C),150.3(4C),151.1(2C)ppm.
IR(净):ν3033(w),1604(s),1429(m),1309(m),1217(m),1115(w),998(m),964(m),824(m),791(s),690(s),502(s)cm–1.
UV-Vis(MeOH):λmax 257,341nm.
1H NMR中的尖峰表示铁已被有效去除。
对比例1:雷地尼唑的制备
将3,4,3‘,4‘-四氨基联苯(0.69g,3.2mmol)和异烟醛(0.64g,6.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液在80℃搅拌1小时。加入氯化铁六水合物(49mg,0.18mmol)、水(0.10mL,5.4mmol)和另外的DMF(2mL)，在120℃在剧烈搅拌10分钟期间使新鲜空气通过起泡进入该溶液。冷却至室温后，加入水(50mL)，将该混合物搅拌1小时。通过过滤分离黑色粗产物，其包含雷地尼唑和铁。

Claims (11)

1.用于制备为5,5’双[2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑]的雷地尼唑的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在溶剂和氧存在下进行3,4,3’,4’-四氨基联苯与4-吡啶甲醛的金属离子催化的偶联；
(b)加入金属-离子配合剂；和
(c)从反应混合物中分离雷地尼唑；
其中步骤(a)中的金属离子催化剂为Fe(III)盐，选自FeCl3、FeNO3、Fe2(SO4)3、柠檬酸铁(III)及其组合，且其中步骤(b)的配合剂为乙二胺四乙酸和/或乙二胺-N,N'-双(2-羟基苯乙酸)。
2.权利要求1的方法，还包括下列步骤：
(d)由步骤(b)或(c)中得到的雷地尼唑制备雷地尼唑的酸加成盐；和
(e)通过向酸加成盐中添加碱将雷地尼唑的酸加成盐转化成雷地尼唑游离碱。
3.权利要求1的方法，其中步骤(a)中所用的氧为大气氧。
4.权利要求1的方法，其中步骤(a)中的反应温度为-20℃至50℃。
5.权利要求1的方法，其中在步骤(c)中制备游离碱形式的雷地尼唑。
6.权利要求2的方法，其中步骤(d)包括：
(d1)将步骤(c)中得到的雷地尼唑混悬于或溶于第二种有机溶剂；
(d2)将有机酸或无机酸加入到步骤(d)的混悬液或溶液中，以制备雷地尼唑的酸加成盐；和
(d3)任选地从反应混合物中分离酸加成盐。
7.权利要求2的方法，其中步骤(e)包括：
(e1)将雷地尼唑的酸加成盐混悬于水性溶剂；
(e2)将碱加入到步骤(e1)的水性混悬液中；和
(e3)任选地分离雷地尼唑。
8.权利要求7的方法，其中步骤(e1)中的水性溶剂为水。
9.权利要求1-8任一项的方法，其不包括色谱步骤。
10.用于制备雷地尼唑游离碱的方法，包括分离雷地尼唑的酸加成盐的步骤，其中雷地尼唑的酸加成盐通过权利要求2的方法制备。
11.权利要求10的方法，其中包括分离雷地尼唑的结晶酸加成盐的步骤。
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