JP2004538316A - チエノピリミジンジオンおよび自己免疫疾患調節におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明はチエノ[2,3−d]ピリミジンジオン類、その製造法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療での使用、とりわけ自己免疫疾患の調節における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
T細胞は免疫応答において重要な役割を果たしているが、自己免疫疾患においてはT細胞が特定の組織に対して不適切に活性化され、増殖して、例えば、リウマチ様関節炎と関連する炎症の原因となる。T細胞の増殖阻害は自己免疫疾患の調節において有益である。本発明は自己免疫疾患の調節に有益な化合物に関する。
【0003】
WO2000/12514およびWO2001/038489に記載された化合物は免疫応答の調節に有用であることが知られている。これらの出願はチエノピリミジン環系の5位にアミドの−C−N−をもつ化合物を包含する。これらの化合物はゆっくりと相互変換する回転異性体として存在するが、その理由はアミドC−N結合の周りの遅い回転とアミドカルボニルからチエノピリミジン核に至る結合の周りの遅い回転とが組合さったためである。この相互変換速度はその異性体をHPLCにより分離し得る程のものである。この障害のある回転は医薬化合物の開発にとって重要な問題を提起する:平衡に要する時間が長いことは、最終の合成工程の条件が変化したときに、当初とは異なる回転異性体混合物が生じることを予測させ、純度検定と原薬の固体形状の再生産に問題を生じる。さらに、生物学的半減期に相当する半減期をもつ回転異性体の形状は、異なる様式での代謝経路、すなわち、構造的に同じではない代謝産物、生物活性および安全性などを生じる可能性があり、これらについては十分に検討し、文献調査する必要がある。我々は、チエノピリミジン環系の5位にアミド−C−N−基をもち、興味のある効力を有し、しかも外界条件下で別個の回転異性体として存在する化合物に関る問題を有しない一連の化合物を今回見出した。
【発明の開示】
【0004】
本発明によると、式(1):
【化1】
(ただし、式中、
R1およびR2はそれぞれ独立してC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し、それぞれが1〜3個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい;
R3はイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルまたはテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルであり、それぞれの環には1個のヒドロキシ基が任意に置換している;
Qは−CO−または−C(R4)(R5)−(ただし、R4は水素原子またはC1−4アルキルであり、R5は水素原子またはヒドロキシ基である)である;
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、その環内原子の4個までが窒素、酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、また該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素およびイオウから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む5員または6員の芳香環から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換されている;
pは1ないし4である;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−4アルカノイルまたはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子、C1−4アルカノイルまたはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する)
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグが提供される。
【0005】
他の側面において、本発明は上記定義の式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
本発明において、式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、互変異性体の現象を示しうること、また本明細書においての図式は可能な互変異性体型の一方のみを示していることは理解されよう。また、本発明はいずれの互変異性体型をも包含し、図式に利用したいずれか一方の互変異性体型のみに限定されるものではないことが理解されよう。本明細書における図式は可能な互変異性体型の一方のみを示すことが可能であり、本明細書は本明細書にその構造を示すことが可能であったが表示しなかった化合物についても、そのすべての可能な互変異性体型を包含することは理解されよう。
【0006】
本発明は上記定義の式(1)で示される化合物ならびにその塩に関する。医薬組成物に使用する塩は医薬的に許容し得る塩であるが、他の塩も式(1)で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩の製造には有用であり得る。本発明の医薬的に許容し得る塩は、例えば、かかる塩を形成するために十分に塩基性である上記定義の式(1)で示される化合物の酸付加塩である。かから酸付加塩は、例えば、医薬的に許容し得るアニオンを生じる無機酸または有機酸との塩、例えば、ハロゲン化水素(とりわけ、塩酸または臭化水素酸であり、特に塩酸が好適である)との塩、または硫酸またはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との塩である。適切な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸一水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩などである。さらに、式(1)で示される化合物が十分に酸性である場合には、医薬的に許容し得る塩は、医薬的に許容し得るカチオンを生じる無機塩基または有機塩基により形成される。かかる無機塩基または有機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【0007】
適切な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩、またはナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩である。
【0008】
様々な形状のプロドラッグが技術上既知である。かかるプロドラッグ誘導体については、例えば、以下の文献を参照されたい:
a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard, p.113-191 (1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); および
e)N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)。
【0009】
例示した かかるプロドラッグを用い、インビボで切断可能な式(1)で示される化合物のエステルを形成することが可能である。ヒドロキシ基を含むインビボで水解可能な式(1)で示される化合物のエステルは、例えば、医薬的に許容し得るエステルであり、ヒトまたは動物の体内で加水分解を受けて元のアルコールを生じる。この用語は、リン酸エステルなどの無機エステル、およびα−アシルオキシアルキルエステルならびにインビボのエステル加水分解の結果として元のヒドロキシ基を生じる関連化合物である。α−アシルオキシアルキルエステルの例は、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシなどである。ヒドロキシに対してインビボで水解可能なエステル形成基は、選択肢としてアルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルとフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルなどである。
【0010】
式(1)で示される一部化合物は、溶媒和物の形状ならびに非溶媒和物の形状、例えば、水和物の形状で存在し得ることも理解すべきである。本発明はかかる溶媒和物の形状のすべてを包含すると理解すべきであり、この形状は治療にとって、特に下記に示す特定の治療目的に有用である。
【0011】
本明細書において、特に断りのない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、および置換基に置換するアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。
【0012】
Arは四級化しない限り環内炭素または環内窒素で−C(R4)(R5)−に結合し得る。
基−C(R4)(R5)Arにおいて、R5はArがヘテロ原子ではなく炭素原子を介して−C(R4)(R5)−に結合している場合にのみヒドロキシ基を表すと認識されよう。さらに、−C(O)Arにおいて、Arはヘテロ原子ではなく炭素原子を介して−C(O)部分に結合していると理解すべきである。ヒドロキシアルキルは1個以上のヒドロキシ基を持ち得るが、単一のヒドロキシ基が好ましい。
【0013】
疑問を避けるために、Arにオキソまたはチオキソ基が置換している場合、Arはその芳香環系にジヒドロ体を含むものとする。例えば、チアゾリルおよび2,3−ジヒドロチアゾリルを包含する(後者はオキソまたはチオキソ基が置換する場合)。同様に、Arは例えば、2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロピラジニルおよび2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルを包含する(これらにオキソまたはチオキソ基が置換する場合)。
【0014】
Arは5員ないし10員の芳香環系であり、その環内原子は4個までが窒素、酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子であり、その環系には以下のものから独立して選択される1、2、3または4個の置換基が任意に置換している:C1−4アルキル(1、2または3個のヒドロキシ基が任意に置換)(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルまたは3−ヒドロキシプロピル)、C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはn−ブトキシ)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ハロアルキル(例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、2−フルオロエチル、2−フルオロプロピルまたは3−フルオロプロピル)、ジハロアルキル(例えば、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、クロロフルオロメチル、ジブロモメチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロプロピルまたは2,3−ジフルオロプロピル)、トリハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロプロピルまたは2,2,3−トリフルオロプロピル)、C1−4アルコキシC1−4アルキル(例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−メトキシプロピルまたは3−メトキシプロピル)、C1−4アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオまたはn−ブチルチオ)、C1−4アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたはn−ブトキシカルボニル)、C2−4アルカノイル(例えば、アセチルまたはプロピオニル)、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7(例えば、アミノ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、ジ−N,N−メチルアミノ、またはN−エチル−N−メチルアミノ)、−(CH2)pN(R8)R9[例えば、−CH2N(R8)R9、−CH2CH2N(R8)R9またはCH2CH2CH2N(R8)R9]、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニル)、C1−4アルキルスルフィニル(メチルスルフィニル、エチルスルフィニルまたはプロピルスルフィニル)、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルおよびプロピルカルバモイル)、ジ−C1−4アルキルカルバモイル(例えば、ジ−N,N−メチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルまたはジ−N,N−エチルカルバモイル)、カルボキシおよび/または窒素、酸素およびイオウから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む5員または6員の芳香環(例えば、フェニル、ピリミジル、チエニルおよびフラニル)。
【0015】
該芳香環系は単環状または多環状(例えば、二環式)のものであり、その例はフェニル、ナフチル、キノリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル、チアゾロ[5,4−b]ピリジルおよびベンゾトリアゾリルなどである。
【0016】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、p、QおよびAr、およびAr上の置換基の意味について以下にさらに定義する。かかる意味は適切な場合、本明細書の後記または前記に規定した定義、請求項または態様のいずれにおいても使用し得る。
【0017】
一側面において、Arは5員または6員の単環式環である。
他の側面において、Arは8、9または10員の二環式環である。
さらに他の側面において、Arは9または10員の二環式環である。
一側面において、本発明は、窒素、酸素およびイオウから選択される4個までの環内へテロ原子を含む5員ないし10員の芳香環系である式(1)で示される化合物に関する;ただし、該環には少なくとも1個の環内窒素が存在し、上記定義のように任意に置換基を有する。これらの化合物は有益であることが判明している。
【0018】
他の側面において、Arは1個または2個の環内窒素原子と任意に1個の環内イオウまたは酸素原子を含むか、または3個の環内窒素原子を含む5員ないし10員の芳香環系であり、該環は上記定義のように任意に置換基を有する。
他の側面において、Arは1個または2個の環内窒素原子と任意に1個の環内イオウ原子を含む5員ないし10員の芳香環系であり、該環は上記定義のように任意に置換基を有する。
他の側面において、Arは2個の環内窒素原子を含む5員ないし10員の芳香環系であり、該環は上記定義のように任意に置換基を有する。
【0019】
さらに他の側面において、Arはイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリルおよび2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルから選択される。
【0020】
さらに他の側面において、Arはイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリルおよび2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルから選択される。
【0021】
さらに他の側面において、Arはイミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニルおよび2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルから選択される。
【0022】
より具体的に、Arはイミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、チアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリルおよび2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルから選択される。
さらに他の側面において、Arはイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニルおよび2,3−ジヒドロピラジニルから選択される。
【0023】
さらに他の側面において、Arはキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリルおよび2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルから選択される。
【0024】
他の側面において、Ar上の置換基が5員または6員の芳香環である場合、Ar上のこの置換基は窒素、酸素およびイオウから独立して選択される2個までの環内へテロ原子を含む。他の側面において、それはフラニル、チエニル、フェニルおよびピリミジニルから選択される。他の側面において、それはピリミジルおよびフェニルから選択される。さらに他の側面において、それはフェニルである。
【0025】
R6およびR7が結合する窒素原子とともに形成する環タイプの例は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、アゼパノ、1,4−オキセパノおよび1,4−ジアゼパノなどである。他の側面において、該環はピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノから選択される。
【0026】
R8およびR9が結合する窒素原子とともに形成する環タイプの例は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、アゼパノ、1,4−オキセパノおよび1,4−ジアゼパノなどである。他の側面において、該環はピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノから選択される。
【0027】
R1およびR2はそれぞれ独立してC1−5アルキルなどのC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、n−ブチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、n−ペンチルまたはn−へキシル)、C3−4アルケニルなどのC3−6アルケニル(例えば、1−プロペニル、1−ブテニル、1−ペンテニルまたは1−ヘキセニル)、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル(シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチルまたは2−(シクロペンチル)エチル)、またはC56シクロアルキルなどのC3−6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)などを表し、これらにはそれぞれに1個ないし3個のハロゲン原子が置換していてもよい(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチル、2−クロロエチル、2−クロロプロピルまたは3,3,3−トリフルオロプロピル)。
【0028】
他の側面において、R1およびR2はそれぞれ独立してC1−5アルキルまたはC3−6シクロアルキルメチルを表し、それぞれには1個ないし3個のハロゲン原子が置換してもよい。
さらに他の側面において、R1はエチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチル、2−クロロプロピルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルである。
【0029】
さらに他の側面において、R1はエチル、n−プロピル、イソプロピルまたは2−メチルプロピルである。
さらに他の側面において、R1は2−メチルプロピルである。
一側面において、R2はメチルまたはトリフルオロメチルである。
さらに他の側面において、R2はメチルである。
【0030】
さらに他の側面において、R3はヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル、テトラヒドロイソオキサジン−2−イルまたはヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルである。
さらに他の側面において、R3はヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルまたはヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルである。
さらに他の側面において、R3はヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルである。
さらに他の側面において、R3は4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルである。
さらに他の側面において、R3は4S−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルである。
【0031】
他の側面において、R4およびR5はそれぞれ独立して水素またはメチルである。
他の側面において、Qは−CO−または−CH2−である。
一側面において、Qは−CO−である。
他の側面において、Qは−CH2−である。
他の側面において、Arは非置換であるか、または1、2または3個の置換基により置換されている。
さらに他の側面において、Arは非置換であるか、または1個または2個の置換基により置換されている。
【0032】
さらに他の側面において、Arに対する置換基は、C14アルキル(1個または2個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、C1−4アルキルチオ、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、シアノおよび−(CH2)pN(R8)R9(式中、pは1または2である)、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素およびイオウから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む5員または6員の芳香環などである。
【0033】
特に一側面において、Arに対する置換基は、C14アルキル、ハロゲン、C2−4アルカノイル、トリフルオロメチル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシC14アルキル、アミノ、C14アルキルアミノおよびC14アルキルチオから選択される。
【0034】
さらに他の側面において、Arに対する置換基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、1−メチルエチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、アセチル、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、フラニル、チエニル、ピリミジル、フェニル、シアノ、チオキソおよびオキソなどである。
【0035】
さらに他の側面において、Arに対する置換基は、メチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、1−メチルエチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、フェニル、ピリミジル、シアノ、チオキソおよびオキソなどである。
【0036】
なおさらなるArに対する特定の置換基は、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、1−メチルエチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、アセチル、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、チオキソおよびオキソから選択される。
なおさらなるArに対する特定の置換基は、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、オキソ、チオキソ、ヒドロキシメチル、アミノ、メチルアミノおよびメチルチオから選択される。
なおさらなるArに対する特定の置換基は、メチル、プロピル、tert−ブチル、1−メチルエチル、クロロ、フルオロ、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、チオキソおよびオキソから選択される。
【0037】
Arについて特に有用なものは、4,5−ジクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イル、2,4,5−トリクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、2−ブロモ−4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、2−メチルチオ−イミダゾール−1−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、3−tert−ブチル−5−メチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、5−メチル−3−フェニルピラゾール−4−イル、5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−イル、5−メチル−3−(プロパン−2−イル)ピラゾール−4−イル、3,5−メチル−1−フェニルピラゾール−4−イル、5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、4−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、2,4−ジメチル−1−(プロパン−2−イル)ピロール−3−イル、2−トリフルオロフェニル、2,3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソピラジニル、キノール−4−イル、キノール−5−イル、6−フルオロキノール−4−イル、8−フルオロキノール−4−イル、2−メチルキノール−4−イル、2−メチルインドール−3−イル、7−メチルインドール−3−イル、5−シアノインドール−1−イル、2−メチルベンズイミダゾール−1−イル、2−エチルベンズイミダゾール−1−イル、2−プロピルベンズイミダゾール−1−イル、2−メチルチオベンズイミダゾール−1−イル、2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−1−イル、2−メチルアミノベンズイミダゾール−1−イル、2−アミノベンズイミダゾール−1−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、2−(メチルチオ)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、2−(メチルチオ)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−チオキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾール−1−イル、5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾール−1−イルおよび2−オキソ−1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イルなどである。
【0038】
さらにArについて特に有用なものは、4,5−ジクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、2,4,5−トリクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、3−tert−ブチル−5−メチルピラゾール−4−イル、5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、4−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、キノール−4−イル、キノール−5−イル、6−フルオロキノール−4−イル、8−フルオロキノール−4−イル、2−メチルキノール−4−イル、2−メチルインドール−3−イル、7−メチルインドール−3−イル、5−シアノインドール−1−イル、2−メチルベンズイミダゾール−1−イル、2−エチルベンズイミダゾール−1−イル、2−プロピルベンズイミダゾール−1−イル、2−メチルチオベンズイミダゾール−1−イル、2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−1−イル、2−メチルアミノベンズイミダゾール−1−イル、2−アミノベンズイミダゾール−1−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−チオキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール−1−イル、6−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピラジン−2−イルおよび2−オキソ−1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イルなどである。
【0039】
一側面において、R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−4アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニル)またはC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチル)を表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する。
さらに他の側面において、R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表す。
【0040】
一側面において、R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子、C1−4アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニル)またはC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチル)を表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する。
さらに他の側面において、R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表す。
【0041】
式(1)で示される化合物の特定の一群の化合物は、
R1がC1−5アルキルまたはC36シクロアルキルメチルである;
R2はC1−5アルキルである;
R3はイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルまたはテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルであり、それぞれの環には1個のヒドロキシ基が任意に置換している;
Qは−CO−または−CH2−(式中、R4は水素原子またはC1−4アルキルであり、R5は水素原子またはヒドロキシ基である)である;
【0042】
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、その環内原子の4個までが窒素、酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、また該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9から独立して選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されている;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0043】
式(1)で示される化合物の他の一群の化合物は、
R1がC1−5アルキルまたはC36シクロアルキルメチルである;
R2はC1−5アルキルである;
R3はヒドロキシイソオキサジン−2−イルカルボニル、テトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルまたはヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルである;
Qは−CO−または−CH2−である;
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、窒素、酸素およびイオウから選択される4個までの、また少なくともその1個は窒素である環内ヘテロ原子を有し、かつ該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、および窒素、酸素およびイオウから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む5員または6員の芳香環から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換されている;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0044】
式(1)で示される化合物の他の一群の化合物は、
R1がエチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチル、2−クロロプロピルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルである;
R2はメチルである;
R3はヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニル、テトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルまたはヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルである;
Qは−CO−または−CH2−である;
【0045】
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、窒素、酸素およびイオウから選択される4個までの、また少なくともその1個は窒素である環内ヘテロ原子を有し、かつ該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、および窒素、酸素およびイオウから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む5員または6員の芳香環から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換される;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0046】
式(1)で示される化合物の他の一群の化合物は、
R1がエチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピルまたはシクロプロピルメチルである;
R2はメチルである;
R3はヒドロキシイソオキサジン−2−イルカルボニル、テトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルまたはヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルである;
Qは−CH2−である;
【0047】
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、窒素、酸素およびイオウから選択される4個までの、また少なくともその1個は窒素である環内ヘテロ原子を有し、かつ該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、C1−4アルキルチオ、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、シアノおよび−(CH2)pN(R8)R9(式中、pは1または2である)、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、および窒素、酸素およびイオウから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む5員または6員の芳香環から独立して選択される1個または2個の置換基により任意に置換されている;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0048】
式(1)で示される化合物の他の一群の化合物は、
R1がエチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピルまたはシクロプロピルメチルである;
R2はメチルである;
R3は4−ヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルまたはテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルである;
Qは−CH2−である;
Arはイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリルおよび2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルから選択され、該環系はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、1−メチルエチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、アセチル、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、フラニル、チエニル、ピリミジル、フェニル、シアノ、チオキソおよびオキソから独立して選択される1個または2個の置換基が任意に置換している;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0049】
他の側面において、本発明は、式(1):
【化2】
(ただし、式中、
R1およびR2はそれぞれ独立してC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−5シクロアルキルC1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し、それぞれが1〜3個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい;
R3はイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルまたはテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルであり、それぞれの環には1個のヒドロキシ基が任意に置換している;
Qは−CO−または−C(R4)(R5)−(ただし、R4は水素原子またはC1−4アルキルであり、R5は水素原子またはヒドロキシ基である)である;
【0050】
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、その環内原子の4個までが窒素、酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、また該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシから独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換されている;
pは1ないし4である;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−4アルカノイルまたはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子、C1−4アルカノイルまたはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する)
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグに関する。
【0051】
式(1)で示される化合物の特定の一群の化合物は、
R1がC1−5アルキルまたはC36シクロアルキルメチルである;
R2はC1−5アルキルである;
R3はイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルまたはテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルであり、それぞれの環には1個のヒドロキシ基が任意に置換している;
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、その環内原子の4個までが窒素、酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、また該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−NR6R7および−CH2NR8R9から独立して選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されている;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0052】
式(1)で示される化合物の他の一群の化合物は、
R1がC1−5アルキルまたはC36シクロアルキルメチルである;
R2はC1−5アルキルである;
R3はヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルまたはヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルである;
Qは−CO−または−CH2−である;
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、窒素、酸素およびイオウから選択される4個までの、また少なくともその1個は窒素である環内ヘテロ原子を有し、かつ該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、−NR6R7および−CH2NR8R9から独立して選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されている;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0053】
式(1)で示される化合物の他の一群の化合物は、
R1がC1−5アルキルまたはC36シクロアルキルメチルである;
R2はC1−5アルキルである;
R3はヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルまたはヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルである;
Qは−CO−または−CH2−である;
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、窒素、酸素およびイオウから選択される4個までの、また少なくともその1個は窒素である環内ヘテロ原子を有し、かつ該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、−NR6R7および−CH2NR8R9から独立して選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されている;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0054】
式(1)で示される化合物の他の一群の化合物は、
R1がエチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピルまたはシクロプロピルメチルである;
R2はメチルである;
R3はヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルまたはヒドロキシテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルである;
Qは−CO−または−CH2−である;
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、窒素、酸素およびイオウから選択される4個までの、また少なくともその1個は窒素である環内ヘテロ原子を有し、かつ該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、−NR6R7および−CH2NR8R9から独立して選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されている;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0055】
式(1)で示される化合物のさらに特定の一群の化合物は、
R1がエチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピルまたはシクロプロピルメチルである;
R2はメチルである;
R3はヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルである;
Qは−CO−または−CH2−である;
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、窒素、酸素およびイオウから選択される4個までの、また少なくともその1個は窒素である環内ヘテロ原子を有し、かつ該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、−NR6R7および−CH2NR8R9から独立して選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されている;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0056】
式(1)で示される化合物の他の一群の化合物は、
R1がエチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピルまたはシクロプロピルメチルである;
R2はメチルである;
R3はヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルである;
Qは−CO−または−CH2−である;
Arはイミダゾリル、ピラゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリルおよび1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジニルから選択され、該環系はC14アルキル(1,2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、−NR6R7および−CH2NR8R9から独立して選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されている;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0057】
式(1)で示される化合物の他の一群の化合物は、
R1がn−プロピル、1−メチルエチルまたは2−メチルプロピルである;
R2はメチルである;
R3は4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルである;
Qは−CO−または−CH2−である;
Arはイミダゾリル、ピラゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリル、2.3−ジヒドロベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリルおよび1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジニルから選択され、該環系はメチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、クロロ、フルオロ、チオキソ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびオキソから独立して選択される1、2または3個の置換基が任意に置換している;
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
【0058】
本発明の特定の化合物は以下のとおりである:
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(4−キノリニルカルボニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]チエノ[2,3,d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)カルボニル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−プロピル−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[4,5−ジクロロ−2−オキソ−3(2H)−チアゾリルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
【0059】
(S)−6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−1−イソブチル−3−メチル−6−[1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[(2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−(メチルチオ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−6−[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−(メチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
【0060】
(S)−5−[4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2,4,5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−チオキソ−3(2H)−ベンゾチアゾリルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[4−クロロ−2−オキソ−3(2H)−チアゾリルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−オキソ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−1−(2H)−イル)メチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−1−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
【0061】
(R)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−(メチルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル]−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−(メチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
(S)−6−[3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[3−(1,1−ジメチルエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−メチル−4−キノリニルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[6−フルオロ−4−キノリニルメチル]−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
【0062】
(S)−6−[8−フルオロ−4−キノリニルメチル]−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(5−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−プロピル−6−(キノリン−4−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−メチル−1H−ピロロ[2,3,b]ピリジン−3−イル)メチル]チエノ[2,3,d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−メチル−1H−ピロロ[2,3,b]ピリジン−3−イル)メチル]チエノ[2,3,d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2,3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソ−ピラジン−2−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[(2−メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−6−[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−3−メチル−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−プロピル−6−[2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
【0063】
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−6−[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−3−メチル−1−(イソプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−6−[2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[4,5−ジクロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−イソプロピル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−(イソブチル)−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
【0064】
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−6−[2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−6−[2−オキソ−3(2H)−ベンゾチアゾリルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−6−[5−シアノ−1H−インドール−1−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−(イソブチル)−6−[1−イソプロピル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−(イソブチル)−3−メチル−6−[5−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−イソブチル−3−メチル−6−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−イソブチル−6−[3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
【0065】
6−[3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4H)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−6−[(2−オキソチアゾロ[5,4−b]ピリジン−1(2H)−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−5−[(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルメチル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−メチル−6−[2−メチルインドール−3−イルメチル]−1−(イソブチル)−5−(テトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[2−ブロモ−4,5−ジクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
【0066】
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2−(メチルチオ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−1−(イソプロピル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;または
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2,3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソ−ピラジン−2−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
およびその医薬的に許容し得る塩。
【0067】
[式(1)で示される化合物の合成]
式(1)で示される化合物は下記に一般的に示した多くの方法、より具体的には下記実施例に示した方法に従って製造し得る。式(1)で示される新規化合物の製造法はさらなる本発明の特徴として提供されるものであり、以下に示すとおりである。必要な出発原料は有機化学の標準的手法により入手可能である。かかる出発原料の製造については、本明細書記載の非制限的実施例に記載する。あるいは、必要な出発原料は図示した手法に類似の手法により入手可能であり、通常の技能を有する有機化学者の手中のものである。
【0068】
従って、本発明の一側面によると、式(1)で示される化合物は、式(1)において少なくとも1個の官能基が保護されている化合物を脱保護することにより形成することができる。例えば、アミノまたはヒドロキシ基は式(1)で示される化合物製造のために使用する反応経路に際し保護し得る。
【0069】
保護基については、一般に、問題の基の保護に適したものとして文献に記載された基、または当分野の化学者周知の基から選択し得る。
保護基については、問題の基の除去に適したものとして文献に記載された方法、または当分野の化学者周知の常用の方法に従って除去し得る。かかる方法は分子内のその他の基に対する障害を最少とする保護基の除去を実施するように選択する。
【0070】
ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えば、アリールメチル基(とりわけ、ベンジル)、トリ−(1−4C)アルキルシリル基(とりわけ、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリル)、アリールジ−(1−4C)アルキルシリル基(とりわけ、ジメチルフェニルシリル)、ジアリール−(1−4C)アルキルシリル基(とりわけ、tert−ブチルジフェニルシリル)、(1−4C)アルキル基(とりわけ、メチル)、(2−4C)アルケニル基(とりわけ、アリル)、(1−4C)アルコキシメチル基(とりわけ、メトキシメチル)またはテトラヒドロピラニル基(とりわけ、テトラヒドロピラン−2−イル)などである。上記保護基に対する脱保護条件は、選択した保護基により変える必要がある。従って、例えば、ベンジル基などのアリールメチル基は、パラジウム−炭素などの触媒上で水素化することにより除去し得る。あるいは、tert−ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェニルシリル基などのトリアルキルシリルまたはアリールジアルキルシリルは、例えば、適切な酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸などでの処理、またはフッ化アルカリ金属もしくはアンモニウム、例えば、フッ化ナトリウム、または特にフッ化テトラブチルアンモニウムなどでの処理により除去し得る。あるいは、アルキル基は、例えば、ナトリウムチオエトキシドなどのアルカリ金属(1−4C)アルキルスルフィドでの処理により、または例えば、リチウムジフェニルリン化物などのアルカリ金属ジアリールリン化物での処理により、またはトリ臭化ホウ素などの三ハロゲン化ホウ素もしくはアルミニウムでの処理により除去し得る。あるいは、(1−4C)アルコキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基は、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸での処理により除去し得る。
【0071】
あるいは、ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基であり、例えば、(2−4C)アルカノイル基(とりわけ、アセチル)またはアロイル基(とりわけ、ベンゾイル)である。これら保護基の脱保護条件は選択した保護基により変える必要がある。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウムもしくはナトリウムなどの適切な塩基での加水分解により除去し得る。
【0072】
アミノ、イミノまたはアルキルアミノ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基、例えば、(2−4C)アルカノイル基(とりわけ、アセチル)、(1−4C)アルコキシカルボニル基(とりわけ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル基(とりわけ、ベンジルオキシカルボニル)またはアロイル基(とりわけ、ベンゾイル)などである。これら保護基の脱保護条件は選択した保護基により変える必要がある。従って、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウムもしくはナトリウムなどの適切な塩基での加水分解により除去し得る。あるいは、tert−ブトキシカルボニルなどのアシル基は、例えば、適切な酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸などでの処理により除去可能であり、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、パラジウム−炭素などの触媒上で水素化することにより除去し得る。
【0073】
官能基の保護および脱保護については、“有機化学における保護基”(Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973))および“有機合成における保護基”(Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition; T.W. Greene and P.G.M. Witz, Wiley-Interscience (1991))に十分な記載がある。
【0074】
式(1)で示される化合物、または少なくとも1個の官能基が保護されている式(1)で示される化合物は、以下の方法の一つにより製造することができる;すなわち、
a)式(10):
【化3】
で示される化合物とイソオキサゾリジンまたはテトラヒドロイソオキサジン(それぞれ、ヒドロキシ基により任意に置換されている)とを反応させる方法;
【0075】
b)Qがメチレンである場合、式(11):
【化4】
で示される化合物と式Arで示される化合物とを反応させる方法;
【0076】
c)Qがメチレンである場合、式(12):
【化5】
で示される化合物を還元する方法;
【0077】
d)式(11)または(13):
【化6】
で示される化合物を一次環合成により反応させてArを形成する方法;または
【0078】
e)式(14):
【化7】
で示される化合物とR1−L2とを反応させる方法;
(ただし、式中、LおよびL2は脱離基であり、R1、R2、R3、QおよびArは前記定義のとおりである)
のいずれか1つの方法により式(1)で示される化合物とし、a)、b)、c)またはd)の方法の後に、これを式(1)で示されるさらなる化合物に変換するか、および/またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物とする方法。
【0079】
式(10)で示される化合物とイソオキサゾリジンまたはテトラヒドロイソオキサジン(ヒドロキシ基が任意に置換)との反応は、アミド結合形成反応条件下に常套的に実施する。例えば、ジシクロカルボジイミドまたは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下に実施する。任意には、塩基として、特にトリエチルアミンなどの有機塩基を使用し得る。適切な溶媒は通常、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはクロル化溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどである。さらに、このタイプのアミド結合形成反応を触媒する化合物、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールが存在してもよい。温度は通常約−30℃ないし約60℃の範囲、特に外気温付近である。
【0080】
式(11)で示される化合物とArとの反応は、通常、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下に実施する。適切な脱離基は、ハロゲン、特にブロモである。反応はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、特に外界気温近辺にて常套的に実施する。状況によっては、例えば、Arが脱プロトン化を要しない環内窒素原子を含む場合、重炭酸ナトリウムなどの緩和な塩基を使用することができる。この反応は環内窒素原子を介してArが結合している化合物の製造のために好適的に使用する。しかし、この方法は環内炭素原子を介してArが結合している化合物を製造するためにも使用することができる。この反応は強塩基と塩化亜鉛などの亜鉛塩および任意には触媒としてのヨウ化ナトリウムを使用して達成し得る。
【0081】
式(12)で示される化合物はヒドロキシ基に対して技術上既知の標準的還元条件により対応するメチレン化合物に還元することができる。例えば、トリフルオロ酢酸などの酸によりプロトン化し、それをトリアルキルシランにより還元する。あるいは、ヒドロキシ基はメシル酸エステルまたはトシル酸エステルなどの強力な脱離基に変換し、得られる化合物について、特にテトラヒドロフランなどの非ヒドロキシ性溶媒中、パラジウム−炭素などの触媒を用い、0℃ないし約50℃の温度範囲、特に外気温付近で、1〜5バールの気圧下に水素化する。
【0082】
基−Q−Arは一次環合成により、式(11)または(13)で示される化合物上に好適的に形成する。文献上は、「ヘテロ環状化合物の化学」(The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E.C. Taylor and A.Weissberger, published by John Wiley and Sons)および「総合へテロ環化学」(Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W Ree, published by Pergamon Press (Elsevier))に大要が示されている。例えば、Arが3,5−ジメチルピラゾール−4−イルまたは1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルである場合の式(1)で示される化合物の製造については、具体例中の例11および12を参照されたい。
【0083】
式(14)で示される化合物は、炭酸カリウムなど緩和な塩基の存在下に、DMFなどの双極性非プロトン性溶媒中、外界温度ないし170℃の温度範囲で、式R1−L2で示される化合物と反応させることができる。
【0084】
式(1)で示される化合物は、他の式(1)で示される化合物から化学的修飾により製造することができる。例えば、Qがメチレンである式(1)で示される化合物は、Qがカルボニルである式(1)で示される化合物に酸化することができる。好適な酸化剤はテトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)である。場合によっては、該メチレン化合物を空気と接触させることにより酸化してもよい。
【0085】
式(10)で示される中間体は、式(15):
【化8】
(式中、R20はC1−6アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり、R21は−CH2L(式中、Lは上記定義のとおり)または−CH(OH)Arである)
で示される化合物から形成することができる。
R21が−CH2Lである式(15)で示される化合物は、上記方法b)について記載したのと同様の条件下でArと反応させることができる。
【0086】
Arが環内炭素原子に結合している場合、R21が−CH(OH)Arである式(15)で示される化合物は、上記方法c)について記載したのと同様の条件を用いて還元することができる。
【0087】
R21が−CH(OH)Arである式(12)または(15)で示される化合物は、式(16):
【化9】
(式中、R22は適切な場合、R3または−CO2R20である)
で示される化合物と式Ar−CHOで示される化合物とを、リチウムジアルキルアミド、例えば、リチルムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下に、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、当初は−78℃などの低温で、次いで外気温度まで昇温させ、反応させることにより形成することができる。
【0088】
該中間体は式(17):
【化10】
(式中、R23は水素またはメチルである)
で示される化合物から一般に製造する。
【0089】
R21が−CH(OH)Arである場合、R23は水素であり、式(16)で示される化合物は式(15)で示される化合物について上に記載したAr−CHOと反応させ得る。
R21が−CH2Lである場合、R23はメチルあり、例えば、ハロゲン化により−CH2Lに変化される。Lがブロモである場合、該メチル基はN−ブロモコハク酸イミドなどの臭素化剤により標準的条件下で臭素化し得る。
【0090】
R23が水素である場合のは式(17)で示される化合物は、先ず式(18):
【化11】
で示される化合物を、炭酸アルカリ、例えば、炭酸カリウムなどの緩和な塩基の存在下に、例えば、DMFなどの極性溶媒中、5℃ないし50℃の温度でブロモピルビン酸エチルなどのブロモピルビン酸アルキルと反応させ、次いで得られる付加物をルイス酸、特に四塩化チタニウムと、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、−20℃ないし50℃の温度、特に0℃ないし25℃の温度で処理することにより形成し得る。
【0091】
R23がメチルである式(17)で示される化合物は、先ず式(18)で示される化合物と3−ブロモ−2−オキソブタン酸メチルなどの3−ブロモ−2−オキソブタン酸アルキルとを、カルボン酸アルカリ、例えば、酢酸ナトリウムなどの緩和な塩基の存在下に、例えば、DMFなどの極性溶媒、またはとりわけ水中、5℃ないし50℃の温度で反応させ、次いで得られる付加物をルイス酸、特に四塩化チタニウムと、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、−20℃ないし50℃の温度、特に0℃ないし25℃の温度で処理することにより形成し得る。
【0092】
式(17)で示される化合物は、式(19):
【化12】
(式中、R24はC1−4アルキル、例えば、エチルである)
で示される化合物とシアン酸アセチルとを、不活性溶媒、例えば、トルエン中、0℃ないし50℃の温度で反応させ、次いで、変換した生成物と、アルカノール中の金属アルコキシド溶液(例えば、メタノール中ナトリウムメトキシド)とを、0℃ないし30℃の温度で、式R2−L1(式中、L1は脱離基、例えば、ヨウ化物)で示される化合物の存在下に処理することにより形成し得る。式(19)で示される化合物は、式(20):R1−N=Sで示される化合物とウィティッヒ(Wittig)化合物、例えば、式(21):
【化13】
(式中、R'はフェニルまたはトリルなどの置換フェニルである)
で示される化合物とを、不活性溶媒、例えば、THF中で20℃ないし80℃の温度にて反応させ、次いで、得られる付加物と式(22):
【化14】
で示される化合物とをその場で−78℃ないし60℃の温度で処理することにより製造することができる。
【0093】
式(18)で示される化合物は、式(23):
【化15】
で示される化合物とナトリウムチオールなどのアルカリ金属チオールとを、極性溶媒、例えば、エタノールなどのアルコール中、10〜50℃の温度範囲で反応させることにより形成し得る。
【0094】
式(23)で示される化合物は、式(24):
【化16】
で示される化合物と式R1−L2で示される化合物とを上記方法e)について記載した条件下で反応させることにより形成し得る。
【0095】
上記式(1)で示される化合物は医薬的に許容し得るその塩または溶媒和物に変換することができる。
式(1)で示される一部の化合物は立体異性体の形状で存在し得る。本発明は式(1)で示される化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ化合物を含むその混合物を包含すると理解されよう。これらもまた本発明の一側面を形成する。
【0096】
異性体は常套の技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分割または分離することができる。エナンチオマーは常套の技法(例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC))を用いて、該化合物のラセミ混合物またはその他の混合物を分離することにより単離し得る。あるいは、所望の光学異性体は適切な光学活性出発原料を、ラセミ化を起こさない条件下で反応させるか、または例えば、ホモキラル酸による誘導化と引き続く常用の手段(例えば、HPLC、シリカ上クロマトグラフィー)によりジアステレオマー誘導体の分離により得るか、またはキラルな出発原料とキラル試薬とにより得ることができる。立体異性体はすべて本発明の範囲内のものである。
本発明の化合物は常套の技法によりその反応混合物から単離し得る。
【0097】
本発明の化合物はヒトおよびヒト以外の動物において薬理活性を有するため有用である。これらは自己免疫、炎症性、増殖性および増殖過多性疾患ならびに免疫介在の疾患、例えば、移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(AIDS)の(予防的)処置において使用する医薬として効果がある。
【0098】
これらの病態例は以下のとおりである:
(1)(呼吸気道)気道疾患は以下のとおり:慢性閉塞性肺疾患(COPD);喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息および気道過敏症);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎;膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎および偽膜性鼻炎、腺病性鼻炎;季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎;
(2)(骨および関節)リウマチ様関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症;
【0099】
(3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎;
(4)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管外で影響を示す食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎、湿疹;
【0100】
(5)(その他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、紅斑、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫性らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病;
(6)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性拒絶反応;および慢性移植片対宿主病;および
(7)癌。
【0101】
従って、本発明は上記定義のとおり治療用の式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
他の側面において、本発明は上記定義のとおりT細胞増殖の阻害に使用する式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
他の側面において、本発明は上記定義のとおりT細胞増殖の阻害に使用する医薬の製造における式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用について提供する。
【0102】
本明細書での文意によると、“治療”という術語は、特に別意を示さない限り、“予防”をも包含する。従って、“治療的”および“治療的に”という術語もそのように解釈するべきである。
予防は当の疾患または病態についてこれまでにその病歴をもつか、またはさもなくばその危険性が増大していると考えられる個々人の処置に特に関係してくると期待される。特定の疾患または病態の発症する危険性のある個々人とは、一般には当該疾患または病態の家族歴をもつもの、または当該疾患または病態を特に発症し易いことが遺伝子試験または選抜により確認されているものである。
【0103】
本発明はさらに免疫抑制を実施する方法(例えば、同種移植片拒絶反応の処置)であって、本明細書に定義した式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療的有効量を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明はなおさらに気道疾患(例えば、喘息またはCOPD)の患者、またはその危険性のある患者において、当該疾患を処置する方法またはその危険性を低減する方法であって、本明細書に定義した式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療的有効量を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【0104】
上記の治療上の使用において、投与量は勿論、採用する化合物、投与様式、所望の処置および適応障害によって変わり得る。しかし、一般に、免疫抑制効果の場合、式(1)で示される化合物の日用量は0.1mg/kgから、とりわけ0.3mg/kgから、特に0.5mg/kgから、さらに特定すると1mg/kgから、30mg/kgまで(30mg/kgを含む)の範囲である。気道疾患処置のための式(1)で示される化合物の日用量は、一般に0.001mg/kgないし30mg/kgの範囲である。
【0105】
式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩はそれ自体でも使用可能であるが、一般的には、式(1)で示される化合物/塩/溶媒和物(有効成分)を医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体と組合わせた医薬組成物の形状で投与する。投与様式により、該医薬組成物は有効成分として0.05〜99%w(重量パーセント)、より特定すると80%w未満、例えば、0.10〜70%w、さらにより特定すると50%w未満を含有してなる;パーセントはすべて総組成物に基づく重量パーセントである。
【0106】
従って、本発明は本明細書に定義した式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを組合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。
本発明はさらに本明細書に定義した式(1)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを混合することを特徴とする本発明医薬組成物の製造法を提供する。
【0107】
本発明医薬組成物は、局所的(例えば、肺および/または気道に、または皮膚)には溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形状で;または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末または顆粒剤の形状で経口的に、または溶液または懸濁液の形状で非経口投与により、または皮下投与によるか、座剤の形状で直腸投与によるか、または経皮的に投与することができる。
【0108】
PMA/イオノマイシン刺激性末梢血単核細胞増殖を阻害し得る化合物の能力は、例えば、以下に述べる手法により評価し得る。
PMA/イオノマイシン刺激性末梢血単核細胞増殖阻害
PMA/イオノマイシン刺激性PBMC増殖に対する検定は、96穴平底マイクロタイタープレート中で実施した。化合物はジメチルスルホキシド中10mM原液として調製した。これをRPMIに50倍に希釈し、この液から段階希釈液を調製した。50倍希釈原液またはその希釈液10μlをウエルに加え、アッセイ濃度を9.5μMから開始し低下させた。、10%ヒト血清、2mMグルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI1640培地中、一人の供与者からの末梢血から調製した1×105PBMCを各ウエルに入れた。ホルボールミリスステートアセテート(PMA)(0.5ng/ml最終濃度)およびイオノマイシン(500ng/ml最終濃度)を、補充RPMI1640培地(上記)中のこれらの細胞に加え、アッセイ最終容量が0.2mlとなるようにした。細胞は5%二酸化炭素の高湿気流中、37℃で72時間インキュベートした。インキュベーションの終末6時間に3H−チミジン(0.5μCi)を添加した。細胞に取込まれた放射能レベルを次いで決定し、それを増殖測定値とする。
【0109】
実施例の化合物は上記のテストにおいて、1×10−6M未満のIA50値を示すことが分かった。以下の具体例では、上記のテストにおいて、実施例1が1.7×10−10MのIA50を示し、実施例20が5×10−9MのIA50を示した。
【0110】
ここで本発明について以下の実施例により説明するが、該実施例では特に断りのない限り、以下のとおりに実施した:
(i)蒸発は減圧下にロータリーエバポレーションにより実施し、後処理は乾燥剤などの固形残渣を濾過除去した後に実施した;
(ii)操作は外気温、すなわち18〜25℃の範囲で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気で実施した;
(iii)収量は説明のみのために示し、必ずしも最大の得量ではない;
(iv)式(1)で示される最終産物の構造は核(一般にはプロトン)磁気共鳴(NMR)と質量分析技法により確認した;プロトン磁気共鳴の化学シフトはデルタ目盛り上で測定した;ピーク多重度は以下のように示す:s シングレット;d ダブレット;t トリプレット;m マルチプレット;br 広幅;q カルテット;quin クインテット;
(v)中間体については一般に完全には解析しなかった;純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC),質量分析(MS),赤外(IR)またはNMR解析により評価した。
【0111】
【表1】
【実施例】
【0112】
実施例1
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− ( 4−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化17】
【0113】
a )( S ) −2− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ] カルボニル安息香酸メチル
N−ヒドロキシフタル酸イミド(5.00g)と(R)(+)−エピクロロヒドリン(2.40ml)とを無水ジオキサン(10ml)に溶かした溶液にトリエチルアミン(0.28ml)を窒素下に添加した。この混合物を50℃にて48時間撹拌し、さらに(R)(+)−エピクロロヒドリン(0.24ml)とトリエチルアミン(0.28ml)を加え、50℃での撹拌を24時間続けた。メタノール(10ml)とさらにトリエチルアミン(4.27ml)を加え、撹拌を50℃で2時間続けた。この混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)に溶かし、酢酸エチルにて抽出した(6×100ml)。併合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、副題化合物(3.4g)を得た。
MS(ESI):252[M+H]+。
δ 1HCDCl3 3.66(1H、d、br)、3.79(1H、d、br)、3.89−3.99(1H、m)、3.99−4.10(1H、m)、4.74−4.81(1H、m)、7.46(1H、d)、7.49(1H、t)、7.62(1H、t)、7.99(1H、d)。
【0114】
b )( S ) −4−イソオキサゾリジノール塩酸塩
工程a)の生成物(1.87g)に塩酸(4M、15ml)を加え、その溶液を3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をプロパン−2−オールから再結晶し、副題化合物(0.78g)を白色針状晶として得た。
δ 1HDMSO 3.35(1H、d)、3.47(1H、dd)、4.03(1H、dd)、4.07(1H、d)、4.78−4.81(1H、m)。
【0115】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
6−メルカプト−3−メチル−1−(イソブチル)ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン(49.5g)をDMF(900ml)に溶かし、ブロモピルビン酸エチル(30ml)を加え、次いで撹拌下に無水炭酸カリウム(15.95g)を加えた。この混合物を室温にて5時間撹拌し、次いで水(5L)に注入した。水溶液を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルにて十分に抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、高真空下で蒸発させて半固形状の塊を得た。その半固形状の塊の一部(24g)を塩化メチレン(500ml)に溶かし、窒素気流下に氷浴にて冷却した。効率よく撹拌しながら、四塩化チタニウム(13.5ml)をゆっくりと加えた。氷浴中、反応混合物を1時間撹拌し、次いで室温にて3時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら氷水(1.5L)にゆっくりと注入し、得られた懸濁液を塩化メチレンで抽出した。乾燥後、有機溶媒を減圧留去し、残渣をクロマト(SiO2/1:1酢酸エチル−イソヘキサン)に付し、副題化合物15gを淡黄色固体として得た。
δ 1HCDCl3 1.0(6H、d)、1.4(3H、t)、2.31−2.45(1H、m)、3.4(3H、s)、3.8(2H、d)、4.4(2H、q)、7.28(1H、s)。
【0116】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ ヒドロキシ− ( 4−キノリニル ) メチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
リチウムジイソプロピルアミド(5.52g)と無水THF(80ml)との溶液を、工程c)の生成物(8.02g)および4−キノリンカルボキサアルデヒド(8.12g)の無水THF(80ml)撹拌溶液に窒素下−78℃にて1時間を要して滴下した。この混合物をさらに1時間−78℃で撹拌し、次いで氷酢酸(10ml)で反応停止させ、室温に戻して飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×100ml)。併合した抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、3:2の酢酸エチル/i−へキサンにて溶出し、副題化合物(7.35g)を白色固体として得た。
MS(ESI):468{M+H]+。
δ 1H CDCl3 0.85(3H、d)、0.88(3H、d)、1.43(3H、t)、2.10−2.16(1H、m)、3.38(3H、s)、3.49(1H、dd)、3.61(1H、s、br)、3.71(1H、dd)、4.48(2H、quartet)、6.78(1H、s)、7.52(1H、t)、7.72(1H、t)、7.83(1H、d)、7.90(1H、d)、8.17(1H、d)、9.02(1H、d)。
【0117】
e ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
無水トリフルオロ酢酸(3.33ml)を工程d)の生成物(7.34g)、トリエチルアミン(6.56ml)および無水THF(150ml)との溶液に窒素下に室温で加え、その混合物を15分間撹拌した。10%パラジウム−炭素(500mg)を加え、その混合物を1バールで20時間水素化した。これをセライトで濾過し、飽和重炭酸溶液(150ml)と酢酸エチル(300ml)とで洗浄した。有機物質を酢酸エチル(150ml)で抽出し、併合した抽出液を硫酸マグネシウム上乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、1:1の酢酸エチル/i−へキサンにて溶出し、副題化合物(5.90g)を固体として得た。
MS(ESI):452{M+H]+。
δ 1H CDCl3 0.90(6H、d)、1.37(3H、t)、2.10−2.16(1H、m)、3.39(3H、s)、3.64(2H、d)、4.45(2H、q)、4.61(2H、s)、7.29(1H、d)、7.60(1H、t)、7.75(1H、t)、8.11(1H、d)、8.16(1H、d)、8.89(1H、d)。
【0118】
f ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
工程e)の生成物(5.89g)をTHF(150ml)とメタノール(23ml)中に窒素下に溶かした溶液を、繰返し吸引排気および窒素流入により脱ガスした。1M水酸化ナトリウム(18ml)を加え、混合物を18時間撹拌した。生成する沈殿固体を濾取し、THFで洗浄、減圧乾燥して副題化合物(5.06g)を固体として得た。
MS(ESI)424{M+H]+。
δ 1HDMSO 0.81(6H、d)、2.10−2.15(1H、m)、3.20(3H、s)、3.56(2H、d)、4.56(2H、s)、7.52(1H、dd)、7.57(1H、td)、7.74(1H、td)、8.00、(1H、dd)、8.83(1H、d)。
【0119】
g )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− ( 4−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
工程f)の生成物(157mg)をジクロロメタン(5ml)に溶かした溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(108mg)を加え、その混合物を15分間撹拌した。1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(135mg)を加え、1時間撹拌を続けた。(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(実施例1、b))(69mg)とトリエチルアミン(147μl)を加え、反応混合物を18時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、i−へキサン/酢酸エチル(10〜100%勾配)にて溶出し、標題化合物(136mg)を固体として得た。
MS(APCI):495[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.80−0.90(6H、m)、2.03−2.17(1H、m)、3.21(1.8H、s)、3.22(1.2H、s)、3.55−3.68(3H、m)、3.70−4.13(3H、m)、4.52−4.68(2.4H、m)、4.78−4.81(0.6H、m)、5.50(0.4H、d)、5.54(0.6H、d)、7.42(0.4H、d)、7.46(0.6H、d)、7.63(1H、t)、7.78(1H、t)、8.05(1H、d)、8.24(0.4H、d)、8.28(0.6H、d)、8.86(1H、d)。
【0120】
実施例2
( R ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− ( 4−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化18】
【0121】
a )( R ) −2− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] 安息香酸メチル
N−ヒドロキシフタル酸イミドおよび(S)−(+)−エピクロロヒドリンから実施例1工程a)の方法に従い製造した。
MS(ESI):252[M+H]+。
δ 1HCDCl3 3.66(1H、d、br)、3.79(1H、d、br)、3.89−3.99(1H、m)、3.99−4.10(1H、m)、4.74−4.81(1H、m)、7.46(1H、d)、7.49(1H、t)、7.62(1H、t)、7.99(1H、d)。
【0122】
b )( R ) −4−イソオキサゾリジノール塩酸塩
実施例1b)の手法に従い、工程a)の生成物から製造した。
δ 1HDMSO 3.35(1H、d)、3.47(1H、dd)、4.03(1H、dd)、4.07(1H、d)、4.78−4.81(1H、m)。
【0123】
c )( R ) −5− [[ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ] カルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− ( 4−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程f)からの生成物(200mg)をジクロロメタン(8ml)に溶かした溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール(90mg)を加え、次いで、1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(128mg)を加えた。15分後、(R)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(84mg)とトリエチルアミン(0.093ml)を加え、18時間撹拌を続けた。得られる混合物をシリカ上カラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル/メタノール(19:1)にて溶出し、生成物をエーテルで磨砕し、標題化合物(92mg)を白色粉末として得た。
MS(APCI):495[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.80−0.90(6H、m)、2.03−2.17(1H、m)、3.21(1.8H、s)、3.22(1.2H、s)、3.55−3.68(3H、m)、3.70−4.13(3H、m)、4.52−4.68(2.4H、m)、4.78−4.81(0.6H、m)、5.50(0.4H、d)、5.54(0.6H、d)、7.42(0.4H、d)、7.46(0.6H、d)、7.63(1H、t)、7.78(1H、t)、8.05(1H、d)、8.24(0.4H、d)、8.28(0.6H、d)、8.86(1H、d)。
【0124】
実施例3
( S ) −6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化19】
【0125】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
6−メルカプト−3−メチル−1−(イソブチル)ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン(50g)を、酢酸ナトリウム(95.6g)と水(1.5L)との溶液に溶かし、3−ブロモ−2−オキソブタン酸メチル(44.6g)を撹拌下滴下した。室温で1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を塩溶液で洗い、乾燥(MgSO4)して蒸発させ、油状物を得た。油状物(75.1g)を塩化メチレン(800ml)に溶かし、窒素気流下、氷浴にて冷却した。効率よく撹拌しながら、四塩化チタニウム(43.3ml)をゆっくりと滴下した。氷浴中、反応混合物を1時間撹拌し、次いで室温にて3時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら氷水(2L)にゆっくりと注入し、得られた懸濁液を塩化メチレンで抽出した。乾燥後、有機溶媒を減圧留去し、残渣をクロマト(SiO2/1:1酢酸エチル−イソヘキサン)に付し、副題化合物42gを白色粉末として得た。
δ 1HCDCl3 0.98(6H、d)、2.23−2.41(1H、m)、2.46(3H、s)、3.4(3H、s)、3.75(2H、d)、3.96(3H、s)。
【0126】
b ) 6− ( ブロモメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
工程a)の生成物(10g)およびN−ブロモコハク酸イミド(5.74g)とクロロホルム(350ml)との溶液をタングステンランプにより照射しながら4時間還流した。この溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにて精製し、イソヘキサン:エーテル(1:1)で溶出して副題化合物(8.29g)を白色粉末として得た。
MS(APCI):390/391[M+H]+。
δ 1HCDCl3 1.00(6H、d)、2.31(1H、septet)、3.39(3H、s)、3.76(2H、dd)、3.99(3H、s)、4.66(2H、s)。
【0127】
c ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
4,5−ジクロロ−2−メチルイミダゾール(1.3g)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)溶液を水素化ナトリウム(0.34g、60%)と乾燥テトラヒドロフラン(20ml)との懸濁液に窒素下室温で滴下した。15分後、工程b)の生成物(3.35g)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。この溶液を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。併合した抽出液を硫酸マグネシウム上乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにて精製し、イソヘキサン中酢酸エチルの50〜100%勾配で溶出して副題化合物(2.28g)を白色固体として得た。
MS(APCI):459/460[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.97(6H、d)、2.26(1H、septet)、2.38(3H、s)、3.39(3H、s)、3.73(2H、d)、3.99(3H、s)、5.26(2H、s)。
【0128】
d ) 6− [( 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
工程c)の生成物(2.28g)とテトラヒドロフラン(50ml)との溶液に、水酸化ナトリウム(1M水溶液7.3ml)、次いでメタノール(4ml)を加え、室温で3時間撹拌した。この溶液を減圧下に濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併合した抽出液を硫酸マグネシウム上乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにて精製し、ジクロロメタン中2〜5%エタノールの勾配で溶出して副題化合物(1.68g)を白色固体として得た。
MS(APCI):445/447[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.96(6H、d)、2.22(1H、septet)、2.37(3H、s)、3.51(3H、s)、3.78(2H、d)、5.78(2H、s)、15.51(1H、br.s)。
【0129】
e ) 6− [( 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −5− [ 4− ( S ) −ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い標題化合物を製造した。
MS(APCI):516/518[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.98(6H、dd);2.29(1H、septet);2.39(3H、s);3.38(3H、s);3.54(1H、dd);3.66−3.70(1H、m);3.80−3.87(1H、m);4.04−4.10(2H、m);4.56(1H、d);4.70−4.75(1H、m);4.92(1H、d);5.13−5.30(2H、m)。
【0130】
実施例4
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− ( 4−キノリニルカルボニル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化20】
【0131】
実施例1の工程b)の生成物(115mg)と実施例1の工程f)の生成物(342mg)とから得た生成物を18時間空気と接触させ製造した。粗製の産物を逆相調製用HPLCにより、水性酢酸アンモニウム/アセトニトリル勾配溶液を溶出液として精製し、次いでエーテルで磨砕し、標題化合物(22mg)を白色粉末として得た。
MS(APCI):509[M+H]+。
*δ 1HDMSO(130℃*)0.97(6H、d)、2.23−2.33(1H、m)、2.68−2.95(2H、m)、3.23(3H、s)、3.60(1H、dd)、3.65−3.75(1H、m)、3.81(2H、d)、4.50(1H、s、br)、7.56(1H、d)、7.61(1H、d)、7.73−7.82(2H、m)、8.10(1H、d)、8.97(1H、d)。(*注記:物質は回転異性体の混合物として存在し、そのためNMRは室温で複雑であるが、上昇温度では単純化する)
【0132】
実施例5
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−インドール−3−イル ) メチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化21】
【0133】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−インドール−3−イル ) メチル ] −1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程a)の生成物(7g)およびN−ブロモコハク酸イミド(4.42g)とクロロホルム(140ml)との溶液をタングステンランプにより照射しながら2時間還流した。この溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(140ml)および2−メチルインドール(5.92g)を加えて、その混合物を48時間急速に撹拌した。相分離し、水相をジクロロメタン(100ml)にて抽出した。併合した有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカ上カラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル/i−ヘキサン(1:3)で溶出して副題化合物(6.68g)を淡褐色固形物として得た。
MS(ESI):440[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.87(6H、d)、2.11−2.21(1H、m)、2.42(3H、s)、3.38(3H、s)、3.61(2H、d)、3.99(3H、s)、4.22(2H、s)、7.08(1H、t)、7.15(1H、t)、7.31(1H、d)、7.46(1H、d)、7.91(1H、s、br)。
【0134】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−インドール−3−イル ) メチル ] −1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
水酸化ナトリウム溶液(1M、13.6ml)およびメタノール(25ml)を工程a)の生成物(4g)とテトラヒドロフラン(100ml)の撹拌溶液に加えた。28時間後に、この溶液を20ml容量まで減圧濃縮し、水(200ml)で希釈し、エーテルで抽出した(2×100ml)。水相を濃塩酸添加によりpH2に酸性とし、酢酸エチル/メタノール(19:1、2×200ml)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させ、副題化合物(4g)を白色固体として得た。
MS(ESI):426[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.80(6H、d)、1.99−2.09(1H、m)、2.37(3H、s)、3.18(3H、s)、3.59(2H、d)、4.32(2H、s)、6.91(1H、t)、7.00(1H、t)、7.26(1H、d)、10.96(1H、s)、14.05(1H、s、br)。
【0135】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−インドール−3−イル ) メチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の手法に従い、工程b)の生成物と(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩[実施例1、工程b]]とから製造し、標題化合物を固体として得た。
MS(APCI):497[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.80−0.83(6H、m)、1.98−2.08(1H、m)、2.37(1H、s)、3.19(1.5H、s)、3.21(1.5H、s)、3.50−3.65(3H、m)、3.70−3.93(2H、m)、4.00−4.18(3H、m)、4.62−4.83(1H、m)、5.50(0.5H、d、br)、5.54(0.5H、d)、6.90(1H、t)、6.98(1H、t)、7.25(1H、d)、7.39(0.5H、d)、7.43(0.5H、d)、10.91(1H、s)。
【0136】
実施例6
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化22】
【0137】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
7−アザインドール(0.78g)と乾燥THF(30ml)との溶液に、窒素下10℃で2.5Mのn−ブチルリチウム(2.6ml)を滴下し、得られる混合物を15分間撹拌した。1.0M塩化亜鉛エーテル溶液(6.61ml)を添加し、その混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を乾燥トルエン(20ml)で希釈した。実施例3工程b)の生成物(3.14g)と乾燥トルエン(10ml)との溶液を加え、次いで触媒量のヨウ化ナトリウムを加えて、その混合物を窒素下72時間撹拌した。溶媒を傾斜除去し、固形の残渣を2N塩酸と酢酸エチルに分配した;有機相を重炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した(2×100ml)。併合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、i−ヘキサン/酢酸エチル(20〜75%勾配)で溶出して副題化合物(1.37g)を黄色固形物として得た。
MS(APCI):427[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.83(6H、d)、2.09(1H、heptet)、3.20(3H、s)、3.61(2H、d)、3.86(3H、s)、4.22(2H、s)、7.02−7.05(1H、m)、7.43(1H、m)、7.88(1H、d)、8.20(1H、d)、11.56(1H、s、br)。
【0138】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
副題化合物は実施例3工程d)の方法に従って工程aの生成物から製造した。
MS(ESI):413[M+H]+。
【0139】
c )( S ) −5− [( 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
標題化合物(55mg)は実施例1工程g)の方法に従って、工程bの生成物(150mg)と実施例1工程b)の(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジンから製造した。
MS(APCI):484[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.82−0.85(6H、m)、2.03−2.13(1H、m)、3.20−3.21(3H、m)、3.53−3.68(3H、m)、3.75−3.90(2H、m)、4.00−4.18(3H、m)、4.60−4.80(1H、m)、5.50−5.55(1H、m)、6.99−7.02(1H,m)、7.41−7.44(1H、m)、7.90−7.97(1H、m)、8.18−8.20(1H、m)、11.53(1H、s、br)。
【0140】
実施例7
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−インドール−3−イル ) カルボニル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化23】
【0141】
実施例5工程c)の生成物(48mg)とテトラヒドロフラン/水(9:1、1ml)との撹拌溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(48mg)を加えた。1時間後、この溶液を減圧下蒸発させ、逆相調製用HPLCにより、酢酸アンモニウム水/アセトニトリル勾配溶液を溶出液として精製し、エーテルから再結晶し標題化合物(20mg)を固体として得た。
MS(APCI):511[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.90(6H、d)、2.13−2.23(1H、m)、2.46(3H、s)、3.23(0.4H、s)、3.24(0.6H、s)、3.18−3.25(0.6H、m)、3.63.−3.93(5H、m)、4.05−4.12(0.4H、m)、4.56−4.62(0.6H、m)、4.70−4.76(0.4H、m)、5.46(1H、s、br)、7.07(1H、t)、7.15(1H、t)、7.39(1H、d)、7.46−7.53(1H、m)、12.01(1H、s)。
【0142】
実施例8
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
a ) 2−メチル−5− ( N , N−メチルエチルアミノ ) チオフェン−3 , 4−ジカルボン酸エチルメチル
エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(33.8g)と乾燥THF(200ml)の溶液を窒素下に65℃にて16時間イソチオシアン酸イソプロピル(10.1g)で処理した。この混合物を−78℃に冷却し、3−ブロモ−2−オキソブタン酸メチルを加えた。反応物をゆっくりと室温に戻した。室温24時間後、さらに3−ブロモ−2−オキソブタン酸メチル(2.8g)を加え、混合物を16時間60℃に加温した。冷却した反応物を水(1.5L)に注ぎ、エーテルで抽出した。乾燥および蒸発により得た油状物をクロマトに付し(SiO2/10:1イソヘキサン−酢酸エチル、次いで5:1イソヘキサン−酢酸エチル)、副題化合物(23.5g)を得た。
δ 1HCDCl3 1.23−1.35(9H、m)、2.26(3H、s)、3.46(1H、m)、3.82(3H、s)、4.2(2H、q)、7.42(1H、br.s)。
【0143】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
窒素下、無水トルエン(90ml)に懸濁したシアン酸銀(13.5g)に塩化アセチル(5.34ml)を滴下し、30分間激しく撹拌した。無水トルエン(15ml)に溶かした工程1)の生成物(23g)を加え、その混合物を72時間撹拌した。エーテル(360ml)を加え、不溶物は濾去し、少量のエーテルで洗浄した。併合した有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をメタノール中のナトリウムメトキシド溶液(25wt%、64ml)により室温で72時間処理した。反応物を氷中で冷却し、塩化トリメチルシリル(50.8ml)にて処理し、室温で一夜撹拌した。揮発性物質をすべて減圧除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて、得られる残渣をクロマトに付し(SiO2/2:1イソヘキサン−酢酸エチル、次いで3:2イソヘキサン−酢酸エチル)、主要成分(12.2g)を単離した。これを乾燥DMF(150ml)中、炭酸カリウム(6.95g)およびヨウ化メチル(7.1g)により室温で72時間処理した。混合物を水(2L)に注ぎ、酸性とし、エーテルで抽出する。塩溶液での洗浄、乾燥、および蒸発により得た固形物を酢酸エチル3ml含有イソヘキサン(200ml)中で沸騰させた。冷却により沈殿した淡黄色固形物を収集し、乾燥し、標題化合物(10.5g)を得た。
δ 1HCDCl3 1.6(6H、d)、2.44(3H、s)、3.37(3H、s)、3.95(3H、s)、4.66(1H、br)。
MS(APCI)(M++H):297。
【0144】
c ) 6− ( ブロモメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程b)に記載した手法に従い、工程b)の生成物から製造して副題化合物を得た。
δ 1HCDCl3 1.62−1.64(6H、m)、3.37(3H、s)、3.99(3H、s)、4.60−4.70(3H、m)。
【0145】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例6工程a)に記載した手法に従い、工程c)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI):413[M+H]+。
【0146】
e ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)に記載した手法に従い、工程d)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI):399[M+H]+。
【0147】
f )( S ) −5− [( 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)に記載した手法に従い、工程e)の生成物から製造して標題化合物を得た。
MS(APCI):470[M+H]+。
δ 1HCDCl3 1.36−1.42(6H、m)、3.17−3.19(3H、m)、3.32−3.42(7H、m)、4.60−4.75(0.5H、m)、4.78−4.82(0.5H、m)、5.50−5.55(1H、m)、7.00−7.03(1H、m)、7.43−7.44(1H、m)、7.95−7.99(1H、m)、8.19−8.21(1H、m)、11.54(1H、s、br)。
【0148】
実施例9
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1−プロピル−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
a ) 6−メルカプト−3−メチル−1−プロピルピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
6−クロロ−3−メチル−1−プロピルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3.76g)、水硫化ナトリウム水和物(6g)およびエタノール(100ml)からなる混合物を室温で48時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を水(500ml)に溶かし、酢酸エチル(2×100ml)で洗浄した。水相を希塩酸で酸性とし、次いで酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。併合した有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて淡黄色固体を得た。これを直接次工程にて使用した。
【0149】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程a)の手法に従い、工程a)の生成物から製造した。
δ 1HCDCl3 1.00(3H、t)、1.81(2H、sextet)、2.46(3H、s)、3.39(3H、s)、3.87−3.90(2H、m)、3.96(3H、s)。
【0150】
c ) 6− ( ブロモメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程b)に記載した手法に従い、工程b)の生成物から製造して副題化合物を得た。
δ 1HCDCl3 1.02(3H、t)、1.82(2H、sextet)、3.39(3H、s)、3.91(2H、t)、4.00(3H、s)、4.68(2H、s)。
【0151】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例6工程a)に記載した手法に従い、工程c)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI):413[M+H]+。
【0152】
e ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)に記載した手法に従い、工程d)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI):399[M+H]+。
【0153】
f )( S ) −5− [( 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ) カルボニル ] −3−メチル−1−プロピル−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)に記載した手法に従い、工程e)の生成物から製造して標題化合物を得た。
MS(APCI):470[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.81−0.85(3H、m)、1.55−1.63(2H、m)、3.20−3.21(3H、m)、3.54−4.23(8H、m)、4.60−4.70(0.42H、m)、4.77−4.83(0.58H、m)、6.99−7.03(1H、m)、7.41−7.44(1H、m)、7.93−7.97(1H、m)、8.19−8.20(1H、m)、11.53(1H、s、br)。
【0154】
実施例10
( S ) −6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−オキソ− ( 2H ) −チアゾール−3−イルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化24】
【0155】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)に記載した手法に従い、実施例3工程a)の生成物を用いて副題化合物を製造した。
MS(ESI):297[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.93(6H、d)、2.21(1H、non)、2.53(3H、s)、3.27(3H、s)、3.75(2H、d)、14.04(1H、s)。
【0156】
b )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3 , 6−ジメチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)に記載した手法に従い、工程a)の生成物を用いて副題化合物を製造した。
MS(APCI):368[M+H]+。
δ 1HCDCl3 1.00(6H、m)、2.25−2.37(1H、m)、2.46(3H、s)、3.39(3H、s)、3.53−4.09(5H、m)、4.61(1H、d)、4.71(1H、dt)、5.05(1H、d)。
【0157】
c )( S ) −5− [ 4− [( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリルオキシ ] イソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3 , 6−ジメチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
ジクロロメタン(20ml)中、工程b)の生成物(1.2g)およびイミダゾール(0.24g)の溶液に、塩化tert−ブチルジメチルシリル(0.54g)を添加した。外気温で16時間撹拌した後、混合物を水洗し、有機物をバイオテージカラムに注いだ。ジクロロメタン中メタノール0〜5%の勾配溶出により、副題化合物(1.55g)を無色固体として得た。
δ 1HCDCl3 0.09(3H、s)、0.11(3H、s)、0.90(9H、s)、0.99(6H、d)、2.30(1H,non)、2.44(3H、s)、3.36(3H、s)、3.54(1H、dd)、3.64(1H、dd)、3.75(1H、d)、3.84(1H、dd)、3.98(1H、dd)、4.47(1H、dd)、4.89(1H、dd)。
【0158】
d )( S ) −6− ( ブロモメチル ) −5− [ 4− [( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリルオキシ ] イソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程b)の方法に従い、工程c)の生成物を用いて副題化合物を製造した。
δ 1HCDCl3 0.09(3H、s)、0.12(3H、s)、0.98(9H、s)、1.00(6H、d)、2.31(1H、non)、3.36(3H、s)、3.63(1H、dd)、3.68(1H、dd)、3.81(1H、d)、3.87(1H、dd)、4.00(1H、dd)、4.37(1H、dd)、4.64(1H、d)、4.69(1H、d)、4.87−4.92(1H、m)。
【0159】
e )( S ) −6− [( 4 , 5−ジクロロ−2−オキソ−3 ( 2H ) −チアゾリルメチル ] −5− [ 4− [( 1 , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリルオキシ ] イソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程c)の方法に従い、工程d)の生成物と4,5−ジクロロ−2−オキソ−3(2H)−チアゾロンとを用いて副題化合物を製造した。
δ 1HCDCl3 0.11(3H、s)、0.12(3H、s)、0.91(9H、s)、0.98(6H、d)、2.28(1H、non)、3.36(3H、s)、3.57(1H、dd)、3.66(1H、dd)、3.79(1H、d)、3.85(1H、dd)、3.99(1H、dd)、4.40(1H、dd)、4.88(1H、dd)、5.11(1H、d)、5.20(1H、d)。
【0160】
f )( S ) −6− [( 4 , 5−ジクロロ−2−オキソ−3 ( 2H ) −チアゾリル ) メチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
窒素気流下、THF(5ml)中、工程e)の生成物(180mg)の溶液に、氷酢酸(0.10ml)を加え、次いで1N−フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF(0.5ml)溶液を加えた。外界温度16時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して白色固体を得、これを逆相HPLCにより精製し、標題化合物(100mg)を白色固体として得た。
δ 1HDMSO 0.92(6H、d)、2.18(1H、non)、3.20(3H、s)、3.43−4.11(6H、m)、4.60−4.76(1H、m)、5.04−5.11(2H、m)、5.51(1H、s)。
【0161】
実施例11
( S ) −6− [( 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル ) メチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1−イソブチル−3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化25】
【0162】
a ) 6− [( 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル ) メチル ] −1−イソブチル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
炭酸カリウム(3.55g)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)コバルト(II)(0.1g)を、実施例3工程a)の生成物(1g)と2,4−ペンタンジオン(2.64ml)のジクロロメタン(30ml)撹拌溶液に窒素下に加えた。48時間後、水性ヒドラジン(35%、2.33ml)を加え、混合物を1時間激しく撹拌し、水(30ml)で希釈し、酢酸エチル(2×60ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルにて溶出した。生成物をテトラヒドロフラン(20ml)とメタノール(3ml)に溶かし、水酸化ナトリウム溶液(1M、2.57ml)で処理した。3日後に、減圧下に混合物を約5mlまで蒸発させ、水(25ml)で希釈し、酢酸エチル(25ml)で抽出した。水相を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した(3×25ml)。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させ、副題化合物(0.23g)を固体として得た。
MS(ESI):391[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.85(6H、d)、2.05−2.18(1H、m)、2.08(6H、s)、3.17(3H、s)、3.62(2H、d)、3.71(2H、s)。
【0163】
b )( S ) −6− [( 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル ) メチル ] −5− [( 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ) カルボニル ] −1−イソブチル−3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)に記載した手法に従い、工程a)の生成物(225mg)と(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩(実施例1工程b))から製造して標題化合物(98mg)を固体として得た。
MS(ESI):462[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.87(6H、d)、2.05−2.20(1H、m)、3.19(2H、s)、3.21(1H、s)、3.48(0.67H、d)、3.47−3.85(6H、m)、3.90−4.05(0.67H、m)、4.10(0.67H、dd)、4.57−4.78(1H、m)、5.51(1H、d)、12.08(1H、s、br)。
【0164】
実施例12
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1− ( イソブチル ) −3−メチルチ−6− [ 1 , 3 , 5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【0165】
【化26】
【0166】
a )( S ) −6− ( ブロモメチル ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程b)の方法に従い、実施例10工程b)の生成物から製造した。
δ 1HCDCl3 1.01(6H、d)、2.27−2.36(1H、m)、3.39(3H、s)、3.58(1H、dd)、3.69−3.76(2H、m)、3.88(1H、dd)、4.01(1H、d)、4.13(1H、dd)、4.59(1H、d)、4.60(1H、d)、4.72(1H、d)、4.89(1H、d)。
【0167】
b )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチルチ−1− ( イソブチル ) −6− [ 1 , 3 , 5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
カリウムtert−ブトキシド(1Mテトラヒドロフラン溶液、2.99ml)を工程a)の生成物(1.00g)と2,4−ペンタンジオン(0.31ml)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に窒素下室温で添加した。18時間後、この溶液8mlをメチルヒドラジン(64μl)で処理し、さらに24時間後にその混合物を減圧下蒸発させた。残渣を逆相調製用HPLCにより水性酢酸アンモニウム/アセトニトリルを勾配溶出液として精製し、さらにシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/メタノール(24:1)溶出して主題化合物(24mg)を固体として得た。
MS(ESI):476[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.88(6H、d)、2.02(3H、s)、2.08−2.18(4H、m)、3.19(2H、s)、3.21(1H、s)、3.47(0.67H、d)、3.62(3H、s)、3.55−4.03(6.67H、m)、4.10(0.67H、dd)、4.58−4.78(1H、m)、5.52(1H、d)。
【0168】
実施例13i )
( R ) −6− [( 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い、実施例3工程d)の生成物と実施例2工程b)の生成物から標題化合物を製造した。
MS(APCI):516/518[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.98(6H、dd);2.29(1H、septet);2.39(3H、s);3.38(3H、s);3.54(1H、dd);3.66−3.70(1H、m);3.80−3.87(1H、m);4.04−4.10(2H、m);4.56(1H、d);4.70−4.75(1H、m);4.92(1H、d);5.13−5.30(2H、m)。
【0169】
実施例13 ii)
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化27】
【0170】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] −1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)記載の方法に従い、実施例3工程b)の生成物と2−メチルベンズイミダゾールから製造した。
MS(API):440[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.9(6H、d)、2.09−2.12(1H、m)、2.63(3H、s)、3.39(3H、s)、3.62(2H、d)、4.01(3H、s)、5.49(2H、s)、7.23−7.35(3H、m)、7.7−7.75(1H、m)。
【0171】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] −1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)記載の手法に従い、工程a)の生成物から製造し、副題化合物を得た。
MS(ESI):426[M+H]+。
【0172】
c )( S ) −5− [( 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ) カルボニル ] −3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)記載の手法に従い、工程b)の生成物から製造し、標題化合物を得た。
MS(APCI):498[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.87−0.93(6H、m)、2.02−2.17(1H、m)、2.66(3H、s)、3.24(3H、s)、3.38(3H、s)、3.52−3.58(2H、m)、3.71−3.8(1H、m)、4.01−4.07(2H、m)、4.59(1H、d)、4.71−4.75(1H、m)、4.94(1H、d)、5.3−5.54(2H、m)、7.22−7.28(2H、m)、7.39−7.42(1H、m)、7.69−7.71(1H、m)。
【0173】
実施例13 iii)
( S ) −6− [( 2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化28】
【0174】
a ) 6− [( 2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)記載の手法に従い、実施例3工程b)の生成物と2−エチルベンズイミダゾールから製造して、副題化合物を得た;これをフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより、30%〜70%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して精製した。
MS(ESI):455[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.86−0.88(6H、d)、1.44−1.50(3H、t)、2−2.1(1H、m)、2.89−3(2H、q)、3.39(3H、s)、3.59−3.62(2H、d)、4(3H、s)、5.50(2H、s)、7.2−7.34(3H、m)、7.60−7.78(1H、m)。
【0175】
b ) 6− [( 2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)記載の手法に従い、工程a)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI):441[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.79−0.81(6H、d)、1.30−1.35(3H、t)、2−2.1(1H、m)、2.88−2.95(2H、q)、3.25(3H、s)、3.58−3.61(2H、d)、5.80(2H、s)、7.2−7.23(2H、m)、7.57−7.63(2H、m)。
【0176】
c )( S ) −6− [( 2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)記載の手法に従い、工程b)の生成物から製造して、標題化合物を得た;当該化合物はフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより、5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶することにより精製した。
MS(APCI):512[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.80−0.83(6H、m)、1.29−1.34(3H、t)、2−2.1(1H、m)、2.88−2.96(2H、q)、3.20(3H、s)、3.55−3.71(3H、m)、3.81−3.91(2H、m)、4−4.1(1H、m)、4.55−4.81(1H、2m)、5.51−5.57(3H、m)、7.15−7.20(2H、m)、7.55−7.58(1H、m)、7.62−7.65(1H、m)。
【0177】
実施例13 iv)
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6 − [( 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)記載の手法に従い、実施例3工程b)の生成物と2−n−プロピルベンズイミダゾールから製造して、副題化合物を得た;当該化合物はフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出し精製した。
MS(APCI):469[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.81−0.83(6H、d)、0.94−0.99(3H、t)、1.72−1.82(2H、sextet)、2.01−2.08(1H、m)、2.80−2.85(2H、t)、3.19(3H、s)、3.59−3.61(2H、d)、3.78(3H、s)、5.65(2H、s)、7.15−7.23(2H、m)、7.53−7.59(2H、m)。
【0178】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例1工程f)記載の手法に従い、工程a)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(APCI):455[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.78−0.85(6H、d)、0.94−1(3H、t)、1.74−1.86(2H、sextet)、2−2.07(1H、m)、2.87−2.92(2H、t)、3.25(3H、s)、3.58−3.6(2H、d)、5.82(2H、s)、7.21−7.27(2H、m)、7.58−7.65(2H、m)。
【0179】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)に記載した手法に従い、工程b)の生成物と(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩(実施例1工程b))から製造して標題化合物を得た。
MS(APCI):526.2[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.80−0.84(6H、m)、0.95−1(3H、t)、1.76−1.83(2H、sextet)、2−2.1(1H、m)、2.86−2.90(2H、m)、3.2(3H、s)、3.5−3.61(3H、m)、3.7−3.92(2.5H、m)、4.4−4.15(0.5H、m)、4.5−4.6(0.4H、m)、4.8(0.6H、m)、5.52−5.57(3H、m)、7.16−7.19(2H、m)、7.55−7.65(2H、2m)。
【0180】
実施例13v
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)に記載した手法に従い、実施例3工程b)の生成物と2−メチルチオベンズイミダゾールから製造して副題化合物を得た。
MS(APCI):474[M+H]+。
【0181】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例1工程f)に記載した手法に従い、工程a)の生成物から製造して副題化合物を白色固体として得た。
MS(APCI):459[M+H]+。
【0182】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)に記載した手法に従い、工程b)の生成物と(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩から製造して標題化合物を得た。
MS(APCI+):530[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.87(3H、s)、0.81(3H、s)、1.98−2.19(2H、m)、2.8(3H、s)、3.21(3H、m)、3.58−4.17(6H、m)、4.6−4.8(1H、m)、5.43−5.58(2H、m)、7.15−7.19(2H、m)、7.54−7.6(2H、m)。
【0183】
実施例13 vi
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化29】
【0184】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオクソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程b)の生成物(0.6g)をDMF(5ml)に溶解した。この溶液に、2−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(0.28g)および無水炭酸カリウム(0.6g)を加え、16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させることで副題化合物(0.18g)を白色固体として得た。
MS(APCI):457[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.87(3H,s)、0.9(3H、s)、2.1−2.2(m、1H)、3.38(s、3H)、3.57−3.64(m、3H)、3.96(s、3H)、4.97(s、2H)、5.64(s、2H)、7.26−7.38(m、2H)、7.22−7.3(m、1H)および7.74−7.8(m、1H)。
【0185】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオクソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)に記載した手法に従い、工程a)の生成物から製造して、副題化合物を得た。
MS(APCI):443[M+H]+。
【0186】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)に記載した手法に従い、実施例工程b)の生成物から製造して、標題化合物を得た。
MS(APCI):474/475[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.83(3H、s)、0.85(3H、s)、2.06−2.18(1H、m)、3.22(3H、s)、3.42−3.98(6H、m)、4.7−4.8(1H、s(br))、4.82(2H、s)、5.25(1H、s)、5.49(1H、s)、5.62(2H、s)、7.16−7.19(2H、m)および7.57−7.6(2H、m)。
【0187】
実施例13 vii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化30】
【0188】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(0.24g、60%鉱油)を2−(メチルアミノ)ベンズイミダゾール(0.93g)とDMF(50ml)の撹拌溶液に窒素下、0℃にて分割添加した。室温で30分間撹拌した後、実施例3工程b)の生成物(2.16g)とDMF(10ml)の溶液を滴下し、反応物を室温で16時間撹拌した。該溶液を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。併合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、副題化合物(1.5g)を白色固体として得た。
MS(ESI):456[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.83−0.85(6H、d)、2.05(1H、m)、2.94−2.95(3H、d)、3.19(3H、s)、3.60−3.63(2H、d)、3.84(3H、s)、5.39(2H、s)、6.83−6.87(2H、m)、6.90−6.99(1H、t)、7.08−7.11(1H、d)、7.20−7.22(1H、d)。
【0189】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
工程a)の生成物を用い、実施例3工程d)の手法に従い、副題化合物を製造した。
MS(APCI):442[M+H]+。
【0190】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩(実施例1工程b))(0.08g)とトリエチルアミン(0.09ml)とを工程b)の生成物(0.13g)とジクロロメタン(5ml)との溶液に加えた。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.09g)を加え、同様に1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.12g)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。この溶液を減圧下に濃縮した。残渣はフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより、0〜3%メタノール勾配酢酸エチルで溶出し精製した。得られた生成物は酢酸エチル/イソヘキサン/メタノールから再結晶し、標題化合物(0.07g)を白色固体として得た。
MS(APCI):513.2[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.82−0.86(6H、m)、2−2.1(1H、m)、2.9(3H、m)、3.2(3H、s)、3.6−3.68(3H、m)、3.78−3.84(1H、m)、3.9−3.94(1H、m)、4−4.12(1H、m)、4.6−4.8(1H、2m)、5.2−5.61(3H、m)、6.86−6.99(3H、m)、7.19−7.27(2H、m)。
【0191】
実施例13 viii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化31】
【0192】
a ) 6− [( 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例13vii工程a)の方法に従い、実施例3工程b)の生成物(0.4g)と2−アミノベンズイミダゾール(0.16g)から副題化合物を製造した。
MS(ESI):442[M+H]+。
【0193】
b ) 6− [( 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の方法に従い、工程a)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ESI):428[M+H]+。
【0194】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例13vii工程c)の方法に従い、工程b)の生成物から標題化合物を製造した。
MS(ESI):499[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.93(6H、d)、2.16−2.28(1H、m)、3.36−3.4(5H、m)、3.62−4.37(6H、m)、4.59(1H、d)、4.78および4.9(1H、t、回転異性体)、2.25(2H、ABq)および7.16−7.4(4H、m)。
【0195】
実施例13 ix
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化32】
【0196】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)の方法に従い、2,4,5−トリクロロ−イミダゾールと実施例3工程b)の生成物から副題化合物を製造し、クロマトグラフィーにより精製した(SiO2/20%〜50%酢酸エチル−イソヘキサン)。
MS(APCI):479/481/483[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.97(6H、d)、2.25(1H、septet)、3.39(3H、s)、3.74(2H、d)、3.99(3H、s)、5.37(2H、s)。
【0197】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
工程a)の生成物(170mg)を水(0.75ml)、メタノール(0.75ml)およびTHF(2.25ml)中、室温で4時間、水酸化リチウム一水和物(31mg)で処理した。反応物を氷酢酸で酸性とし、蒸発乾固した。残渣を水に溶かし、ジクロロメタンで抽出した。乾燥、蒸発し、副題化合物(110mg)を得た。
MS(APCI):465/467/469[M+H]+。
【0198】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い、工程b)の生成物から標題化合物を製造した。
MS(APCI):536/538/540[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.98(6H、dd);2.26(1H、septet);3.40(3H、s);3.47(1H、dd);3.66−3.70(1H、m);3.80−3.87(1H、m);4.04−4.20(2H、m);4.55(1H、d);4.70−4.75(1H、m);4.90(1H、d);5.25(1H、d);5.40(1H、d)。
【0199】
実施例13x
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2−チオキソ−3 ( 2H ) −ベンゾチアゾリルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化33】
【0200】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−チオキソ−3 ( 2H ) −ベンゾチアゾリルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程b)の生成物(300mg)および2−メチルチオベンゾチアゾール(300mg)のジグライム(3ml)溶液をマイクロ波照射(600W)により160℃に加熱した。30分後、溶媒を真空蒸留により除去し、残渣をジクロロメタンと5%メタノール−ジクロロメタンとの勾配による勾配クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(150mg)を白色固体として得た。
δ 1HCDCl3 0.93(6H、d)、2.22(1H、non)、3.38(3H、s)、3.71(2H、d)、4.00(3H、s)、4.80(2H、s)、7.33(1H、dt)、7.45(1H、dt)、7.77(1H、dd)、7.92(1H、d)。
【0201】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−チオキソ−3 ( 2H ) −ベンゾチアゾリルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の方法に従い、工程a)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(APCI):461[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.86(6H、d)、2.10(1H、non)、3.25(3H、s)、3.70(2H、d)、5.00(2H、s)、7.39(1H、t)、7.52(1H、t)、7.93(1H、d)、8.02(1H、d)。
【0202】
c)(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[(2−チオキソ−3(2H)−ベンゾチアゾリル)メチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン:
実施例3工程e)の方法に従い、工程b)の生成物から標題化合物を製造した。
MS(APCI):535[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.81−0.88(6H、m)、2.10(1H、non)、3.19(3H、s)、4.14−4.45(6H、m)、4.65(1H、s)、4.77(2H、m)、5.65−5.89(1H、m)、7.40(1H、t)、7.51(1H、t)、7.95(1H、d)、8.04(1H、d)。
【0203】
実施例13 xi
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 4−クロロ−2−オキソ−3 ( 2H ) −チアゾリルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化34】
【0204】
a ) 4−クロロ−2−フルオロチアゾール
2,4−ジクロロチアゾール(5g)、フッ化カリウム(5g)およびテトラメチレンスルホン(200ml)からなる懸濁液を130℃で6時間加熱した。さらに、フッ化カリウム(5g)を加え、混合物を175℃で16時間加熱した。反応混合物の真空蒸留により副題化合物(1.7g)を無色油状物として得た。
δ 1HCDCl3 6.71(1H、d)。
【0205】
b ) 4−クロロ−2 ( 3H ) −チアゾロン
工程a)の生成物(1.7g)、水酸化カリウム(1.22g)、水(25ml)およびアセトニトリル(5ml)からなる混合物を外気温で16時間撹拌した。この混合物を水とジクロロメタンに分配し、水層を集め、氷酢酸で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上乾燥した後、有機相を濾過し、濃縮乾固して副題化合物(0.35g)を無色油として得た。
δ 1HCDCl3 5.97(1H、s)、9.47(1H、s)。
MS(ESI)135/137[M+H]+。
【0206】
c ) 6− [ 4−クロロ−2−オキソ−3 ( 2H ) −チアゾリルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)の方法に従い、工程b)の生成物から副題化合物を製造した。
δ 1HCDCl3 0.97(6H、d)、2.29(1H、non)、3.39(3H、s)、3.76(2H、d)、3.99(3H、s)、5.17(2H、s)、6.08(1H、s)。
【0207】
d ) 6− [ 4−クロロ−2−オキソ−3 ( 2H ) −チアゾリルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の方法に従い、工程c)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ESI):430/432[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.90(6H、d)、2.15(1H、non)、3.25(3H、s)、3.73(2H、d)、5.25(2H、s)、6.79(1H、s)。
【0208】
e )( S ) −6− [ 4−クロロ−2−オキソ−3 ( 2H ) −チアゾリルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)の方法に従い、工程d)の生成物から標題化合物を製造した。
MS(APCI):501/503[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.82−0.92(6H、m)、2.15−2.20(1H、m)、3.20(3H、s)、3.40−3.60(6H、m)、4.60−4.80(1H、m)、5.04(2H、s)、5.50(1H、s)、6.72(1H、s)。
【0209】
実施例13 xii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2−オキソ−1 , 3−ベンゾオキサゾール−3 ( 2H ) −イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2−オキソ−1 , 3−ベンゾオキサゾール−3 ( 2H ) −イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)の方法に従い、実施例3工程b)の生成物および1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンから副題化合物を製造した。
δ 1HCDCl3 0.95(6H、d)、2.25(1H、septet)、3.39(3H、d)、3.73(2H、d)、4.04(3H、s)、5.18(2H、s)、7.18(4H、m)。
【0210】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2−オキソ−1 , 3−ベンゾオキサゾール−3 ( 2H ) −イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例3工程d)の方法に従い、工程a)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ESI):430.1[M++H]。
【0211】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2−オキソ−1 , 3−ベンゾオキサゾール−3 ( 2H ) −イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)の方法に従い、工程b)の生成物から標題化合物を製造した。
δ 1HCDCl30.89(6H、d)、2.15(1H、m)、3.20(3H、d)、3.81(6H、m)、4.68(1H、m)、5.13(2H、m)、5.50(1H、m)、7.18(2H、dd)、7.38(2H、m)。
MS(APCI):501.1(M++H)。
【0212】
実施例13 xiii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−オキソ [ 1 , 3 ] チアゾロ [ 5 , 4−b ] ピリジン−1 ( 2H ) −イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【0213】
a ) 3−ニトロピリジン−2−チオール
エタノール(120ml)中3−ニトロ−2−クロロピリジン(9.07g)の溶液にNaSH(6.41g)を加え、その混合物を30分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣に水を加え、希HClにて酸性とし、酢酸エチルにて5回抽出した。有機相を水洗し、乾燥、減圧濃縮して副題化合物(9.08g)を橙色固体として得た。
δ 1HCDCl3 7.19(dd、J=2.7、4.2Hz、1H);8.44(m、2H)。
MS(ESI):154.9。
【0214】
b ) 3−アミノピリジン−2−チオール
氷酢酸(5ml)中、工程a)の生成物(0.50g)を溶かした溶液を水浴で冷却し、これに還元鉄粉末(0.50g)を加え、室温で45分間撹拌した。さらに酢酸(5ml)を加え、さらに20分間撹拌を続けた。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液に滴下し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を乾燥し、減圧濃縮して副題化合物(0.29g)を暗緑色油状物として得た。
δ 1HCDCl3 4.95(s、2H);6.68(t、J=6.8Hz、1H);6.80(d、J=7.7Hz、1H);7.14(d、J=5.6Hz、1H);12.75(s、1H)。
【0215】
c )[ 1 , 3 ] チアゾロ [ 5 , 4 ] ピリジン−2 ( H ) −オン
トルエン(300ml)中、工程b)の生成物(280mg)の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(392mg)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーによりイソヘキサン:酢酸エチル(3:2)の混合物を溶出液として精製した。併合した有機フラクションを減圧濃縮し、副題化合物(214mg)を僅かに灰色の固体として得た。
δ 1HCDCl3 7.23(dd、J=7.9、4.9Hz、1H);7.38(dd、J=8.1、1.4Hz、1H);8.31(dd、J=4.9、1.5Hz、1H);9.50(s、1H)。
MS(ESI):150.9[M++H]。
【0216】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−オキソ [ 1 , 3 ] チアゾロ [ 5 , 4−b ] ピリジン−1 ( 2H ) −イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)の方法に従い、実施例3工程b)の生成物および工程c)の生成物から製造した。
δ 1HCDCl3 0.95(d、J=6.5Hz、6H);2.25(septet、J=6.9Hz、1H);3.38(s、3H);3.73(d、J=7.9Hz、2H);4.4(s、3H)5.30(dd、J=0.3、2.6Hz、2H);7.26(t,J=8.8Hz、1H);7.74(dd、J=8.4、1.2Hz、1H);8.31(dd,J=5.0、1.3Hz、1H)。
MS(ESI):460.9[M+H]+。
【0217】
e ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2−オキソ [ 1 , 3 ] チアゾロ [ 5 , 4−b ] ピリジン−1 ( 2H ) −イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の方法に従い、工程d)の生成物から製造した。
δ 1HCDCl3 0.96(q、J=3.3Hz、6H);2.26(septet、J=7.7Hz、1H);3.51(s、3H);3.81(d、J=21.1Hz、2H);6.06(s、2H)7.25(m、1H);7.62(dd、J=8.1、1.3Hz、1H);8.32(m、1H)。
MS(ESI):447[M+H]+。
【0218】
f )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−オキソ [ 1 , 3 ] チアゾロ [ 5 , 4−b ] ピリジン−1 ( 2H ) −イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)の方法に従い、工程e)の生成物から製造した。
δ 1HDMSO 0.89(q、J=6.5Hz、6H);2.15(septet、J=7.8Hz、1H);3.20(d、J=4.0Hz、3H);3.76(m、6H);4.68(m、1H)5.26(m、1H);7.41(dd、J=8.2、4.9Hz、1H);7.80(d、J=8.3Hz、1H)、8.31(d、J=4.8Hz、1H)。
MS(APCI):518.0。
【0219】
実施例13 xiv
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− ( 1H−1 , 2 , 3−ベンゾトリアゾールイルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
a ) 6− ( 1H−1 , 2 , 3−ベンゾトリアゾールイルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5− カルボン酸メチル
実施例3工程c)記載の手法に従い、実施例3工程b)の生成物およびベンゾトリアゾールから製造し、副題化合物を得た。
MS(ESI)309[M−ベンゾトリアゾール]+。
δ 1HCDCl3 0.9(3H、s)、0.98(3H、s)、2.18−2.24(1H、m)、2.48(3H、s)、3.38(3H、s)、3.62(2H、d)、4.11(3H、s)、6.03(2H、s)、7.41(1H、t)、7.49(1H、t)、7.71(1H、d)および8.09(1H、d)。
【0220】
b ) 6− ( 1H−1 , 2 , 3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)記載の手法に従い、工程a)の生成物から製造し、副題化合物を得た。
MS(ESI)414[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.87(3H、s)、0.91(3H、s)、2.01−2.19(1H、m)、3.2(3H、s)、3.7(2H、d)、6.3(2H、s)、7.46(1H、t)、7.6(1H、t)。
【0221】
c)(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン:
実施例1工程g)記載の手法に従い、工程b)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ESI)486[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.87(3H、s)、0.89(3H、s)、2.01−2.19(1H、m)、3.08−3.22(3H、m)、3.62−4.17(6H、m)、4.62−4.82(1H、m)、5.6−5.8(1H、m)、6.07−6.12(2H、m)、7.42(1H、t)、7.6(1H、q)、7.93(1H、m)および8.04(1H、d)。
【0222】
実施例13 xv
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化35】
【0223】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)記載の手法に従い、実施例3工程b)の生成物および7−アザインドールから副題化合物を製造した。
MS(APCI)427[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.85(3H、s)、0.92(3H、s)、2.15−2.25(1H、m)、3.38(3H、s)、3.66、(3H、d)、4.03(3H、s)、4.97(s、2H)、5.61(2H、s)、6.49−6.91(1H、d)、7.06−7.14(1H、m)、7.38(1H、d)、7.91−7.95(1H、m)および8.31−8.37(1H、m)。
【0224】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)記載の手法に従い、工程a)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(APCI)412[M+H]+。
【0225】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)記載の手法に従い、工程b)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ESI)484[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.82−1.93(6H、m)、1.16−1.22(1H、m)、2.02−2.09(1H、m)、3.20(3H、s)、3.42−3.98(4H、m)、4.03−4.18(1H、m)、4.9−4.81(1H、m)、5.39−5.61(3H、m)、6.52(1H、d)、7.06−7.18(1H、m)、7.43−7.57(1H、m)、7.99(1H、d)および8.28−8.33(1H、m)。
【0226】
実施例13 xvi
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化36】
【0227】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)記載の手法に従い、実施例3工程b)の生成物および2−メチル−7−アザインドールから副題化合物を製造した。
MS(ESI)441[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.87(3H、s)、0.90(3H、s)、2.04−2.21(1H、m)、2.48(3H、s)、3.38(3H、s)、3.62(2H、d)、3.9(s、3H)、4.21(2H、s)、7.01−7.06(1H、m)、7.76(1H、d)、8.22(1H、d)および8.8(1H、(br)s)。
【0228】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)記載の手法に従い、工程a)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ESI)427[M+H]+。
【0229】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)記載の手法に従い、工程b)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ESI)498[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.88(3H、s)、0.91(3H、s)、1.2−1.4(3H、m)、2.13−2.22(1H、m)、3.38(3H、s)、3.41−3.59(2H、m)、3.64−3.8(1H、m)、4.28−4.4(4H、m)、4.62−4.8(2H、m)、5.07−5.18(1H、m)、6.91−7.04(1H、m)、7.84(1H、d)、8.22(1H、m)および9.41(1H、m)。
【0230】
実施例13 xvii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 5−シアノ− ( 1H ) −インドール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化37】
【0231】
a ) 6− [ 5−シアノ− ( 1H ) −インドール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)記載の手法に従い、実施例3工程b)の生成物および5−シアノインドールから製造し、副題化合物を得た;これをフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより40%酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として精製した。
MS(ESI)451[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.84−0.86(6H、d)、2−2.1(1H、m)、3.2(3H、s)、3.6−3.63(2H、d)、4.85(3H、s)、5.68(2H、s)、6.67−6.68(1H、d)、7.53−7.56(1H、dd)、7.62−7.63(1H、d),7.71−7.74(1H、d)、8.12(1H、s)。
【0232】
b ) 6− [ 5−シアノ− ( 1H ) −インドール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)記載の手法に従い、工程a)の生成物から製造し、副題化合物を得た。
MS(ESI)437[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.81−0.83(6H、d)、2−2.1(1H、m)、3.19(3H、s)、3.57−3.59(2H、d)、5.52(2H、s)、5.59−5.6(1H、d)、7.42−7.45(1H、d)、7.81−7.82(1H)、8(1H、s)、8.15−8.18(1H、d)。
【0233】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 5−シアノ− ( 1H ) −インドール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)記載の手法に従い、工程b)の生成物から製造し、フラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより0〜2%メタノール/酢酸エチルを溶出液として精製し副題化合物を得た。
MS(APCI)508[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.82−0.86(6H、m)、2−2.1(1H、m)、3.2(3H、s)、3.58−3.7(3H、m)、3.8−3.9(2H、m)、4−4.1(1H、m)、4.6−4.8(1H、2m)、5.5−5.6(3H、m)、6.66−6.67(1H、d)、7.49−7.53(1H、m)、7.62−7.65(1H、m)、7.81−7.84(1H、d)、8.11(1H、s)。
【0234】
実施例13 viii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2−オキソ−1 , 3−ベンゾチアゾール−3 ( 2H ) −イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化38】
【0235】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾチアゾリルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)の方法に従い、実施例3工程b)の生成物およびベンゾチアゾロンから副題化合物を製造した。
MS(APCI)460[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.88(6H、d)、2.13(1H、non)、3.19(3H、s)、3.67(2H、d)、3.84(3H、s)、5.32(2H、s)、7.23−7.70(4H、m)。
【0236】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾチアゾリルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の方法に従い、工程a)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(APCI)468[M+H]+。
δ 1HD6−DMSO 0.86(6H、d)、2.13(1H、non)、3.19(3H、s)、3.64(2H、d)、5.20(2H、s)、7.18(1H、dt)、7.28(1H、dt)、7.63(1H、dt)、8.18(1H、d)。
【0237】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2−オキソ−1 , 3−ベンゾチアゾール−3 ( 2H ) −イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い、工程b)の生成物から標題化合物を製造した。
MS(ES+)517[M+H]+。
δ 1HD6−DMSO (90℃) 0.88(6H、d)、2.11(1H、non)、3.20(3H、s)、3.70(5H、m)、4.09(1H、dt)、4.58−4.82(1H、m)、5.21(2H、m)、5.54(1H、dd)、7.22(1H、m)、7.40(2H、m)、7.69(1H、d)。
【0238】
実施例13 xix
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2 , 3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソ−ピラジン−2−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化39】
【0239】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2 , 3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソ−ピラジン−2−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)の方法に従い、実施例3工程b)の生成物および2,3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソピラジンから副題化合物を製造した。粗生成物はクロマトグラフィー(SiO2/EtOAc)により精製した。
MS(APCI)419[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.97(6H、d)、2.23−2.33(1H、m)、2.29(3H、s)、3.38(3H、s)、3.75(2H、d)、4.03(3H、s)、5.39(2H、s)、6.85(1H、d)、7.07(1H、d)。
【0240】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2 , 3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソ−ピラジン−2−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
工程a)の生成物を実施例1工程f)の方法により加水分解した。粗生成物を減圧乾燥し、さらに特徴解析することなく使用した。
【0241】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2 , 3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソ−ピラジン−2−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
工程b)の粗生成物を実施例1工程g)の方法に従い、(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩と反応させ、標題化合物を得た。粗生成物を勾配溶出(75%水性酢酸アンモニウム/25%アセトニトリル〜100%アセトニトリル)による逆相HPLCにより精製した。
MS(APCI)476[M+H]+。
δ 1HCDCl3 (回転異性体の存在がスペクトルを複雑にする) 1.0(6H、d)、2.3(3H、s)、2.5(1H、m)、3.4(3H、s)、3.5−3.7(〜2H、m)、3.8−4.0(〜2H、m)、4.0−4.2(〜2H、m)、4.6−5.0(〜2H、m)、5.3−5.6(〜2H、dd)、6.9(1H、m)、7.1(1H、m)。
【0242】
実施例14i
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 7−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 7−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例5工程a)の方法に従い、実施例3工程b)の生成物および7−メチルインドールから副題化合物を製造した。
MS(APCI)440[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.85−0.89(6H、d)、2.1−2.2(1H、m)、2.5(3H、s)、3.39(3H、s)、3.62−3.65(2H、d)、3.98(3H、s)、4.28(2H、s)、7.01−7.07(2H、m)、7.13−7.14(1H、d)、7.41−7.43(1H、d)、8(1H、(br)s)。
【0243】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 7−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例1工程c)記載の手法に従い、工程a)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(APCI)426[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.80−0.83(6H、d)、2−2.1(1H、m)、2.44(3H、s)、3.25(3H、s)、3.6−3.62(2H、d)、4.37(2H、s)、6.84−6.89(2H、m)、7.27−7.31(2H、m)、11(1H、bs)、14(1H、(br)、s)。
【0244】
c )( S ) −5− [( 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ) カルボニル ] −3−メチル−6− [ 7−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)記載の手法に従い、工程b)の生成物および(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩(実施例1工程b)から製造し、0〜3%メタノール/酢酸エチルを溶出液とするフラッシュ・シリカクロマトグラフィーおよび酢酸エチル:イソヘキサン(9:1)からの再結晶により精製し、副題化合物を得た。
MS(APCI)497.1[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.81−0.84(6H、m)、2−2.1(1H、m)、2.44(3H、s)、3.2(3H、s)、3.5−3.9(6H、3m)、4.1−4.2(2H、m)、4.7−4.8(1H、2m)、5.5(1H、d)、6.82−6.87(2H、m)、7.28−7.38(2H、m)、10.95(1H、bs)。
【0245】
実施例14 ii
( R ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例5工程a)の方法に従い、実施例3工程a)の生成物および2−メチルインドールから製造した。
MS(ESI)440[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.87(6H、d)、2.11−2.21(1H、m)、2.42(3H、s)、3.38(3H、s)、3.61(2H、d)、3.99(3H、s)、4.22(2H、s)、7.08(1H、t)、7.15(1H、t)、7.31(1H、d)、7.46(1H、d)、7.91(1H、s、br)。
【0246】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3 −イルメチル ] −1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の方法に従い、工程a)の生成物から製造した。
MS(ESI)426[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.80(6H、d)、1.99−2.09(1H、m)、2.37(3H、s)、3.18(3H、s)、3.59(2H、d)、4.32(2H、s)、6.91(1H、t)、7.00(1H、t)、7.26(1H、d)、10.96(1H、s)、14.05(1H、s、br)。
【0247】
c )( R ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程d)の方法に従い、工程a)の生成物および(R)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(実施例2b)から製造した。
MS(APCI)497[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.80−0.83(6H、m)、1.98−2.08(1H、m)、2.37(1H、s)、3.19(1.5H、s)、3.21(1.5H、s)、3.50−3.65(3H、m)、3.70−3.93(2H、m)、4.00−4.18(3H、m)、4.62−4.83(1H、m)、5.50(0.5H、d、br)、5.54(0.5H、d)、6.90(1H、t)、6.98(1H、t)、7.25(1H、d)、7.39(0.5H、d)、7.43(0.5H、d)、10.91(1H、s)。
【0248】
実施例14 iii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イル ) メチル ] −1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化40】
【0249】
a ) 3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イル ) メチル ] −2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例6工程bの方法に従い、実施例9工程cの生成物および2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから副題化合物を製造した。
MS(ESI)427[M+H]+。
δ 1HD6−DMSO 0.82(6H、t)、1.59(2H、sextet)、2.38(3H、s)、3.19(3H、s)、3.72(2H、t)、3.83(3H、s)、4.17(2H、s)、6.98(1H、dd)、7.75(1H、d)、8.10(1H、dd)、11.48(1H、s)。
【0250】
b ) 3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イル ) メチル ] −2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピ リミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程fの方法に従い、工程aの生成物から副題化合物を製造した。
MS(ESI)413[M+H]+。
δ 1HD2O 0.77(3H、t)、1.55(1H、sextet)、2.43(3H、s)、3.34(3H、s)、3.63(2H、t)、4.16(2H、s)、7.08(1H、dd)、7.89(1H、d)、8.06(1H、d)。
【0251】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [( 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イル ) メチル ] −1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程gの手法に従い、工程bの生成物および(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(実施例1工程b)から製造し、標題化合物を固体として得た。
MS(APCI)484[M+H]+。
δ 1HD6−DMSO 0.84(3H、d)、1.64(2H、d)、2.38(3H、s)、3.22(3H、s)、3.41(1H、d)、3.75(3H、m)、3.93(2H、s)、4.10(2H、m)、4.70(1H、s)、5.00(1H、s)、6.91(1H、s)、7.76(1H、d)、8.06(1H、s)、10.92(1H、s)。
【0252】
実施例15i
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [( 2−メチルアミノ ) −3H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [( 2−メチルアミノ ) −3H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例13xii)工程a)の方法に従い、実施例9工程c)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ESI)456[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.83(3H、s)、0.85(3H、s)、2.04−2.11(1H、m)、2.94(2H、d)、3.19(3H、s)、3.6(2H、d)、3.85(3H、s)、5.4(2H、s)、6.83−6.9(2H、m)、6.97(1H、t)、7.22(1H、d)。
【0253】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [( 2−メチルアミノ ) −3H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)記載の手法に従い、工程a)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(APCI)428[M+H]+。
【0254】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [( 2−メチルアミノ ) −3H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)記載の手法に従い、工程b)の生成物から製造して標題化合物を得た。
MS(APCI)499[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.81(3H、m)、0.86(2H、m)、1.58−1.61(3H、s)、2.9(3H、s)、3.2(3H、s)、3.64−4.2(6H、m)、5.18−5.62(3H、m)、6.88−6.99(3H、m)、7.2−7.3(2H、m)。
【0255】
実施例15 ii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1−プロピル−6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化41】
【0256】
a ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)記載の手法に従い、実施例9工程c)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(APCI)445/447[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.99(3H、t)、1.76(2H、sextet)、2.38(3H、s)、3.39(3H、s)、3.85(2H、td)、3.99(3H、s)、5.26(2H、s)。
Mpt.155−156℃。
【0257】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例3工程d)記載の手法に従い、実施例工程a)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(APCI)431/433[M+H]+。
δ 1HDMSO−d6 0.87(3H、t)、1.67(2H、sextet)、2.38(3H、s)、3.19(3H、s)、3.78(2H、t)、5.23(2H、s)。
【0258】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1−プロピル−6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)記載の手法に従い、実施例工程b)の生成物から製造して標題化合物を得た。
MS(APCI)502/504[M+H]+。
δ 1HCDCl3 1.01(3H、t)、1.79(2H、sextet)、2.39(3H、s)、3.35+3.38(3H、2xs比1:4)、3.47−3.57(1H、m)、3.81−3.96(2H、m)、4.01−4.10(2H、m)、4.57(1H、d)、4.58−4.75(1H、m)、4.93(1H、d)、5.19−5.27(2H、m)。
【0259】
実施例15 iii
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化42】
【0260】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
窒素下、2−ベンズイミダゾールメタノール(210mg)の無水DMF溶液に、水素化ナトリウム(60mg、60%懸濁液)を0℃で加えた。10分後、実施例9cの生成物(500mg)のDMF溶液を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。水を加え、生成した沈殿を濾取し、酢酸エチルと次いでエーテルで洗浄し、標題化合物(230mg)を黄色固体として得た。濾液をジクロロメタンにて2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して褐色固体を得た;これを先に得た生成物と併合し、標題化合物(480mg)を淡褐色固体として得た。
MS(ES)443[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.79−0.84(3H、t)、1.52−1.62(2H、q)、3.19(3H、s)、3.69−3.74(2H、t)、3.85(3H、s)、4.77−4.79(2H、d)、5.71(2H、s)、5.84−5.88(1H、t)、7.17−7.26(2H、m)、7.51−7.54(1H、d)、7.61−7.63(1H、d)。
【0261】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)記載の方法に従い、実施例15iii工程a)の生成物(420mg)から製造して副題化合物を得た。
MS(ES)429[M+H]+。
【0262】
c ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例13vii工程c)の方法に従い、実施例15iii工程b)の生成物から製造した。粗製物は調製用逆相HPLCにより25%〜95%アセトニトリル/0.1%酢酸アンモニウム水溶液を溶出液として精製し、標題化合物(75mg)を得た。
MS(ES)500.1583[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.79−0.84(3H、t)、1.54−1.59(2H、m)、3.2(3H、s)、3.6−4.2(6H、mの範囲)、4.6−4.8(3H、2m)、5.4−5.9(4H、m)、7.18−7.20(2H、m)、7.6−7.66(2H、m)。
【0263】
実施例15 iv
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1−プロピル−6− [ 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化43】
【0264】
a ) 6− [ 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
窒素下、2−アミノベンズイミダゾール(200mg)の無水DMF溶液に、水素化ナトリウム(60mg、60%懸濁液)を加えた。10分後、実施例9cの生成物(500mg)の乾燥DMF溶液を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。水を加え、生成した沈殿を濾取し、酢酸エチルと次いでエーテルで洗浄し、標題化合物(220mg)を褐黄色結晶として得た。
MS(ES)428[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.81−0.86(3H、t)、1.54−1.66(2H。q)、3.19(3H、s)、3.72−3.76(2H、t)、3.88(3H、s)、5.4(2H、s)、6.6(2H、s)、6.84−6.89(1H、t)、6.93−6.98(1H、t)、7−7.15(2H、m)。
【0265】
b ) 6− [ 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例1工程f)の方法に従い、実施例15iv工程a)の生成物(220mg)から製造して標題化合物(190mg)を淡黄色固体として得た。MS(ES)414[M+H]+。
【0266】
c ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1−プロピル−6− [ 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例13vii工程c)の方法に従い、実施例15iv工程b)の生成物(190mg)から製造した。粗製物は調製用逆相HPLCにより5%〜95%アセトニトリル/0.1%酢酸アンモニウム水溶液を溶出液として精製し、次いでメタノール中磨砕し濾過して、標題化合物(19mg)を白色固体として得た。
MS(ES)485.1631[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.82−0.86(3H、t)、1.57−1.62(2H、q)、3.19(3H、s)、3.65−4.15(6H、mの範囲)、4.65−4.80(1H、m)、5.26−5.60(3H、m)、6.63−6.69(2H、bm)、6.84−6.87(1H、t)、6.93−6.97(1H、t)、7.12−7.14(1H、d)、7.20−7.27(1H、2d)。
【0267】
実施例16i
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( イソプロピル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化44】
【0268】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例13vii工程a)記載の手法に従い、実施例8工程c)の生成物および2−メチルアミノベンズイミダゾールから製造し、酢酸エチルで磨砕、濾過して副題化合物を得た。
MS(ESI)442[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.40−1.42(6H、d)、2.94−2.96(3H、d)、3.16(3H、s)、3.85(3H、s)、4.3(1H、bs)、5.39(2H、s)、6.84−6.99(3H、m)、7.11−7.14(1H、d)、7.20−7.22(1H、d)。
【0269】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)記載の手法に従い、工程a)の生成物から製造して標題化合物を得た。
MS(ESI)428[M+H]+。
【0270】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( イソプロピル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例13vii工程c)記載の手法に従い、工程b)の生成物から製造し、0〜3%メタノール/ジクロロメタンを溶出液とするフラッシュ・シリカクロマトグラフィーおよびエーテルでの破砕により精製し、副題化合物を得た。
MS(APCI)499[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.41−1.42(6H、m)、2.94−2.95(3H、d)、3.17(3H、s)、3.55−3.66(1H、2d)、3.81−3.84(1H、m)、3.89−4(1H、m)、4−4.1(1H、m)、4.1−4.2(1H、m),4.6−4.75(1H、2m)、5.17−5.26(1H、m)、5.37−5.44(1H、2m)、5.52−5.61(1H、2m)、6.89−6.99(3,H、m)、7.19−7.30(2H、m)。
【0271】
実施例16 ii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化45】
【0272】
a ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)記載の手法に従い、実施例8工程c)の生成物から製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)445/446[M+H]+。
δ 1HCDCl3 1.56−1.61(6H、m)、2.37−2.38(3H、m)、3.37(3H、s)、3.98(3H、s)、4.40−4.50(1H、br.s)、5.25(2H、s)。
【0273】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例3工程d)記載の手法に従い、実施例工程a)の生成物から製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)431/433[M+H]+。
δ 1HD2O 1.53(6H、d)、2.39(3H、s)、3.31(3H、s)、3.54−3.69(1H、m)、5.32(2H、s)。
【0274】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例3工程c)記載の手法に従い、工程b)の生成物から製造し、標題化合物を得た。
MS(APCI)502/504[M+H]+。
δ 1HCDCl3 1.55−1.61(6H、m)、2.39(3H、s)、3.33(3H、s)、3.51(1H、dd)、4.01−4.09(2H,m)、4.40−4.55(1H,br.s), 4.57(1H、d);4.68−4.75(1H、m);4.95(1H、d);5.15−5.28(2H、m)。
【0275】
実施例16 iii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化46】
【0276】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(79mg、60%懸濁液)を2−ベンズイミダゾールメタノール(280mg)の無水DMF溶液中に窒素下0℃で加えた。10分後、実施例8bの生成物(660mg)のDMF溶液を滴下し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。水を加え、生じた沈殿を濾取し、酢酸エチル次いでエーテルで洗浄し、標題化合物(350mg)を僅かに灰色の固体として得た。
MS(ES)443[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.39−1.41(6H、d)、3.18(3H、s)、3.85(3H、s)、4.32(1H、bs)、4.78−4.80(2H、s)、5.71(2H、s)、5.86(1H、bs)、7.23(2H、m)、7.55−7.57(1H、d)、7.61−7.64(1H、d)。
【0277】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)の方法に従い、実施例16iii工程a)の生成物(350mg)から製造し、標題化合物を白色固体として得た。
MS(ES)429[M+H]+。
【0278】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −6− [ 2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例13vii工程c)の方法に従い、実施例16iii工程b)の生成物から製造した。粗生成物を調製用逆相HPLCにより25%〜95%アセトニトリル/0.1%酢酸アンモニウム水溶液を溶出液として精製し、標題化合物(110mg)を得た。
MS(ES)500.1610[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.37−1.40(6H、m)、3.18(3H、s)、3.5−4.4(5H、mの並び)、4.6−4.8(3H、2m)、5.5−6.9(4H、m)、7.17−7.21(2H、m)、7.59−7.68(2H、m)。
【0279】
実施例16 iv
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化47】
【0280】
a ) 6− [ 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例13vii工程a)の方法に従い、実施例8bの生成物(660mg)および2−アミノベンズイミダゾール(250mg)から製造した。粗生成物をフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより50%酢酸エチル/イソヘキサン、次いで4%メタノール/0.1%トリエチルアミン含有ジクロロメタンを溶出液として精製し、標題化合物(360mg)を黄色泡状物として得た。
MS(ES)428[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.40−1.42(6H、d)、3.17(3H、s)、3.88(3H、s)、4.3(1H、bs)、5.42(2H、s)、6.62(2H、s)、6.87−6.90(1H、t)、6.93−6.98(1H、t)、7.11−7.15(2H、m)。
【0281】
b ) 6− [ 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)の方法に従い、実施例16iv工程a)の生成物(360mg)から製造し、標題化合物(190mg)を白色固体として得た。
MS(ES)414[M+H]+。
【0282】
c )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例13vii工程c)の方法に従い、実施例16iv工程b)の生成物(190mg)から製造した。粗生成物を調製用逆相HPLCにより25%〜95%アセトニトリル/0.1%酢酸アンモニウム水溶液を溶出液として精製し、次いでメタノールにより磨砕し、濾取することにより、標題化合物(20mg)を白色固体として得た。
MS(ES)485.1623[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.35−1.42(6H、m)、3.18(3H、m)、3.6−4.4(5H、mの並び)、4.6−4.8(1H、m)、5.2−5.6(3H、m)、6.7−6.8(2H、bs)、6.86−6.90(1H、t)、6.95−6.98(1H、t)、7.13−7.15(1H、d)、7.2−7.3(1H、2d)。
【0283】
実施例16v
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化48】
【0284】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
60%水素化ナトリウム(0.15g)/THF(5ml)の撹拌懸濁液に、2−メチルアザインドール(0.25g)のTHF(5ml)溶液を窒素下、外界温度で滴下した。5分間撹拌した後、0℃に冷却し、実施例22工程a)の生成物(0.60g)のTHF(10ml)溶液を加え、その混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。水により反応を止め、2.5M−HClにて酸性としてジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカ上カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/i−へキサン(1:1)、次いで酢酸エチル/メタノール(9:1)を溶出液として精製し、副題化合物(0.06g)を固形物として得た。
MS(ESI)413[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.36(6H、d)、3.17(3H、s)、4.20(1H、s、br)、5.73(2H、s)、6.32(1H、s)、7.09−7.12(1H、s)、7.88−7.90(1H、m)、8.20−8.21(1H、m)。
【0285】
b )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の手法に従い、工程a)の生成物および(S)−4−イソキサリジノール塩酸塩(実施例1工程b))から製造し、標題化合物を固体として得た。
MS(APCI)484[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.38−1.40(6H、m)、2.41(3H、m)、3.16−3.19(3H、m)、3.54−4.25(5H、m)、4.60−4.73(1H、m)、5.42−5.58(3H、m)、6.29(1H、s)、7.09−7.13(1H、m)、7.88(1H、dd)、8.22−8.26(1H、m)。
【0286】
実施例17i
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 3 , 5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化49】
【0287】
a ) 6− [ 3 , 5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例12工程a)記載の手法に従い、実施例3工程c)の生成物(1g)および3,5−ヘプタンジオンから製造し、副題化合物(0.37g)を固体として得た。
MS(ESI)419[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.86(6H、d)、1.10(6H、t)、2.05−2.15(1H、m)、2.49(4H、q)、3.26(3H、s)、3.66(2H、d)、4.06(2H、s)。
【0288】
b )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 3 , 5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)記載の手法に従い、工程a)の生成物および(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩(実施例1工程b))から製造し、標題化合物(145mg)を固体として得た。
MS(ESI)490[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.86(6H、d)、1.09(6H、t)、2.03−2.19(1H、m)、2.49−2.52(4H、m)、3.19(2H、s)、3.21(1H、s)、3.50(0.67H、d)、3.35−3.63(1H、m)、3.70(1H、dd)、3.75−3.80(3H、m)、3.84(0.67H、dd)、3.90−4.05(1H、m)、4.09(0.67H、dd)、4.58−4.80(1H、m)、5.51(1H、d)、12.18(1H、s、br)。
【0289】
実施例17 ii
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 3− ( 1 , 1−ジメチル ) −5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化50】
【0290】
実施例12工程b)記載の手法に従い、実施例12工程a)の生成物、5,5−ジメチルへキサン−2,4−ジオンおよび35%ヒドラジン水溶液から製造し、標題化合物を固体として得た。
MS(ESI)504[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.85(6H、d)、1.23(9H、s)、1.99−2.06(4H、m)、3.19(2.25H、s)、3.21(0.7525H、s)、3.50−3.60(2H、m)、3.64−3.72(1H、m)、3.79(1H、m)、3.83−3.96(3H、m)、3.98−4.05(0.25H、m)、4.07(0.75H、dd)、4.58−4.78(1H、m)、5.51(1H、d)、12.08(1H、s、br)。
【0291】
実施例18i
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2−メチル−4−キノリニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化51】
【0292】
a ) N−メトキシ−N , 2−ジメチル−4−キノリンカルボキサミド
2−メチル−4−キノリンカルボン酸(8.2g)とDMF(1滴)含有ジクロロメタン(100ml)とからなる溶液に、塩化オキサリル(4.5ml)を加えた。混合物を1時間加熱還流した。減圧下に濃縮乾固した後に、残渣をジクロロメタン(50ml)に再溶解し、トリエチルアミン(17ml)を加え、次いでN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(8.2g)を加え、反応物を外気温にて16時間撹拌した。反応混合物を水洗し(2×100ml)、有機溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル溶出のクロマトグラフィーにより精製して副題化合物(10g)を褐色油として得た。
MS(ESI)231[M+H]+。
δ 1HCDCl3 2.77(3H、s)、3.24/3.40(3H、s)、3.47/3.74(3H、s)、7.26(1H、s)、7.52(1H、t)、7.71(1H、t)、7.80(1H、d)、8.06(1H、d)。
【0293】
b ) 2−メチル−4−キノリンカルボキサアルデヒド
2.5N−水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン(5.6ml)溶液を、工程a)の生成物(1.6g)の無水トルエン(40ml)溶液に、−78℃で添加した。2時間後、酒石酸ナトリウムカリウム(5g)の水(25ml)溶液の添加により反応を停止させ、室温に戻す。有機相を集め、水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥し、減圧濃縮乾固する。残渣を30%酢酸エチル/i−へキサンにて溶出するクロマトグラフィーにより精製して副題化合物を得る。
δ 1HCDCl3 2.87(3H、s)、7.26(1H、s)、7.67(1H、ddd)、7.69(1H、s)、7.78(1H、ddd)、8.12(1H、d)、8.96(1H、d)、10.49(1H、s)。
【0294】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸1 , 1−ジメチルエチル
実施例1工程c)の生成物(2.0g)とDMF(1滴)含有ジクロロメタン(12ml)とからなる溶液に、塩化オキサリル(1.0ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下に濃縮乾固した後に、残渣をジクロロメタン(8ml)に再溶解し、トリエチルアミン(4ml)を加え、次いで2−メチルプロパン−2−オール(8.0ml)を加え、反応物を外気温にて4時間撹拌した。反応混合物を水洗し(2×100ml)、有機溶液を乾燥、蒸発させ、残渣をi−へキサン/酢酸エチル(5:1)溶出のクロマトグラフィーにより精製して副題化合物(1.6g)を橙色油として得た。
δ1HCDCl30.99(6H、d)、1.61(9H、s)、2.31(1H、non)、3.42(3H、s)、3.80(2H、d)、7.26(1H、s)。
【0295】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ ヒドロキシ ( 2−メチル−4−キノリニル ) メチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸1 , 1−ジメチルエチル
実施例1工程d)の方法に従い、工程c)および工程b)の生成物を使用して副題化合物を製造した。
MS(ESI)510[M+H]+。
δ1HCDCl30.85(6H、d)、1.66(9H、s)、2.11(1H、m)、2.82(3H、s)、3.39(3H、s)、3.48(1H、dd)、3.53(1H、d)、3.71(1H、dd)、6.72(1H、d)、7.44(1H、t)、7.67(1H、t)、7.72(1H、s)、7.82(1H、d)、8.07(1H、d)。
【0296】
e ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−メチル−4−キノリニル ) メチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸1 , 1−ジメチルエチル
工程d)の生成物(1.42g)とトリエチルアミン(1.54ml)の無水THF(30ml)溶液に、窒素下室温で塩化メタンスルホニル(0.46ml)を加え、混合物を40分間撹拌した。10%パラジウム−炭素(320mg)を加え、その混合物を5バールで2時間水素化した。懸濁液をセライトで濾過し、メタノール(100ml)で洗浄した。有機物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル/i−へキサン(1:3)溶出によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物(1.0g)を固体として得た。
MS(ESI)495[M+H]+。
δ1HCDCl30.91(6H、d)、1.61(9H、t)、2.18(1H、non)、2.74(3H、s)、3.40(3H、s)、3.64(2H、d)、4.55(2H、s)、7.18(1H、s)、7.52(1H、t)、7.71(1H、t)、8.05−8.07(2H、m)。
【0297】
f ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2−メチル−4−キノリニルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
窒素下、工程e)の生成物(0.82g)とジクロロメタン(15ml)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を加え、その混合物を1時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した;有機相を水(200ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して減圧濃縮乾固し、副題化合物(0.72g)を赤色固体として得た。
δ1HDMSO0.87(6H、d)、2.13(1H、non)、2.76(3H、s)、3.51(3H、s)、3.65(2H、d)、5.21(2H、s)、7.21(1H、s)、7.48(1H、t)、7.70(1H、t)、7.89(1H、d)、8.06(1H、d)。
【0298】
g )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2−メチル−4−キノリニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い、工程f)の生成物および実施例1工程b)の生成物を使用して副題化合物を製造した。
MS(APCI)509[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.85(6H、m)、2.00−2.12(1H、m)、2.62(3H、s)、3.21(3H、s)、3.55−4.12(6H、m)、4.47−4.63(2H、m)、4.79(1H、s、br)、5.54(1H、s、br)、7.31/7.36(1H、s)、7.54−7.56(1H、m)、7.71(1H、t)、7.93(1H、d)、8.16−8.23(1H、m)。
【0299】
実施例18 ii
( S ) −6− [ 6−フルオロ−4−キノリニルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化52】
【0300】
a ) 6− [ 6−フルオロ−4−キノリニル ( ヒドロキシ ) メチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例1工程d)記載の手法に従い、実施例1工程c)の生成物と6−フルオロ−4−キノリンカルバルデヒドを使用して製造し、副題化合物を得た。
MS(ESI)486[M+H]+。
δ 1HCDCl30.87(3H、d)、0.90(3H、d)、1.42(3H、t)、2.07−2.21(1H、m)、3.38(3H、s)、3.51(1H、dd)、3.63(1H、d)、3.75(1H、dd)、4.49(2H、q)、6.65(1H、d)、7.48(1H、td)、7.57(1H、dd)、7.84(1H、d)、8.17(1H、dd)、8.98(1H、d)。
【0301】
b ) 6− [ 6−フルオロ−4−キノリニルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例1工程e)記載の手法に従い、工程a)の生成物から製造し、副題化合物を得た。
MS(ESI)470[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.91(6H、d)、1.38(3H、t)、2.13−2.26(1H、m)、3.40(3H、s)、3.65(2H、d)、4.46(2H、q)、4.53(2H、s)、7.31(1H、d)、7.51(1H、td)、7.75(1H、dd)、8.16(1H、dd)、8.85(1H、d)。
【0302】
c ) 6− [ 6−フルオロ−4−キノリニルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)記載の手法に従い、工程b)の生成物から製造し、副題化合物を得た。
MS(ES)+442[M+2H−Na]+。
δ 1HDMSO 0.81(6H、d)、2.02−2.16(1H、m)、3.20(3H、s)、3.56(2H、d)、4.51(2H、s)、7.59(1H、d)、7.63(1H、td)、8.06(1H、dd)、8.61(1H、dd)、8.82(1H、d)。
【0303】
d )( S ) −6− [ 6−フルオロ−4−キノリニルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)記載の手法に従い、工程c)の生成物と(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩(実施例1工程b))から製造して標題化合物を得た。
MS(ESI)513[M+H]+。
δ*1HDMSO0.82−0.85(6H、m)、2.04−2.17(1H、m)、3.21(2H、s)、3.22(1H、s)、3.55−3.68(3H、m)、3.75−4.13(3H、m)、4.50−4.71(2.33H、m)、4.78−4.81(0.67H、m)、5.50−5.56(1H、m)、7.42−7.53(1H、m)、7.69(1H、td)、8.02−8.16(2H、m)、8.86(1H、d)。(*注記:回転異性体の混合物であるが、マイナーな回転異性体ピークは引用せず;スペクトルは高温度で単純化した)
【0304】
実施例18 iii
( S ) −6− [ 8−フルオロ−4−キノリニルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化53】
【0305】
a ) 6− [ 8−フルオロ−4−キノリニル ( ヒドロキシ ) メチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例1工程d)記載の手法に従い、実施例1工程c)の生成物と8−フルオロ−4−キノリンカルバルデヒドから製造して副題化合物を得た。
MS(ESI)486[M+H]+。
δ1HCDCl30.85(3H、d)、0.88(3H、d)、1.43(3H、t)、2.05−2.19(1H、m)、3.38(3H、s)、3.47(1H、dd)、3.65(1H、d)、3.74(1H、dd)、4.49(2H、q)、6.74(1H、d)、7.38−7.50(2H、m)、7.69(1H、d)、7.91(1H、dd)、9.07(1H、d)。
【0306】
b ) 6− [ 8−フルオロ−4−キノリニルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例1工程e)記載の手法に従い、工程a)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI)470[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.91(6H、d)、1.37(3H、t)、2.13−2.23(1H、m)、3.39(3H、s)、3.65(2H、d)、4.45(2H、q)、4.60(2H、s)、7.31(1H、d)、7.73(1H、d)、7.44(1H、td)、7.51−7.57(1H、m)、7.91(1H、d)、8.94(1H、d)。
【0307】
c ) 6− [ 8−フルオロ−4−キノリニルメチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)記載の手法に従い、工程b)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI)442[M+2H−Na]+。
δ 1HDMSO 0.81(6H、d)、2.03−2.13(1H、m)、3.2(3H、s)、3.57(2H、d)、4.55(2H、s)、7.53−7.58(2H、m)、7.63(1H、d)、8.45−8.50(1H、m)、8.88(1H、d)。
【0308】
d )( S ) −6− [ 8−フルオロ−4−キノリニルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程e)記載の手法に従い、工程c)の生成物と(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩(実施例1工程b))から製造して標題化合物を得た。
MS(ESI)513[M+H]+。
δ* 1HDMSO 0.83−0.85(6H、m)、2.04−2.15(1H、m)、3.21(2H、s)、3.22(1H、s)、3.52−3.72(3H、m)、3.76−4.12(3H、m)、4.55−4.70(2.33H、m)、4.78−4.81(0.67H、m)、5.50−5.57(1H、m)、7.52(0.33H、d)、7.56(0.67H、d)、7.58−7.63(2H、m)、8.05−8.13(1H、m)、8.92(1H、d)。(*注記:回転異性体の2:1の混合物)
【0309】
実施例18 iv
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− ( 5−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化54】
【0310】
a ) 6− [ ヒドロキシ ( 5−キノリニル ) メチル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例1工程d)記載の手法に従い、実施例1工程c)の生成物および5−キノリンカルバルデヒドから製造して副題化合物を得た。
MS(ESI)468[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.87(3H、d)、0.89(3H、d)、1.33(3H、t)、2.10−2.22(1H、m)、3.38(3H、s)、3.52(1H、s、br)、3.55(1H、dd)、3.71(1H、dd)、4.33−4.41(2H、m)、6.75(1H、s)、7.39(1H、dd)、7.77(1H、t)、7.90(1H、d)、8.14(1H、d)、8.39(1H、d)、8.91(1H、d)。
【0311】
b ) 3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 5−キノリニルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例1工程e)記載の手法に従い、工程a)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI)452[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.87(6H、d)、1.42(3H、t)、2.09−2.19(1H、m)、3.38(3H、s)、3.60(2H、d)、4.49(2H、q)、4.59(2H、s)、7.43(1H、dd)、7.50(1H、dd)、7.70(1H、t)、8.11(1H、d)、8.49(1H、d)、8.93(1H、dd)。
【0312】
c ) 3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 5−キノリニルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)記載の手法に従い、工程b)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI)424[M+2H−Na]+。
δ 1HDMSO 0.79(6H、d)、2.00−2.10(1H、m)、3.19(3H、s)、3.53(2H、d)、4.52(2H、s)、7.46(1H、dd)、7.64(1H、d)、7.71(1H、t)、7.93(1H、d)、8.85(1H、dd)、9.14(1H、d)。
【0313】
d )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− ( 5−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)記載の手法に従い、工程c)の生成物および実施例1工程b)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI)495[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.80−0.83(6H、m)、1.99−2.06(1H、m)、3.20(2H、s)、3.21(1H、s)、3.50−3.63(3H、m)、3.77−4.14(3H、m)、4.548−4.70(2.33H、m)、4.79−4.82(0.67H、m)、5.50(0.33H、d)、5.56(0.67H、d)、7.54(1H、dd)、7.59(0.33H、d)、7.63(0.67H、d)、7.75(1H、t)、7.98(1H、d)、8.60(0.33H、d)、8.64(0.67H、d)、8.91(1H、d)。
【0314】
実施例19
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
a ) 6−クロロ−3−メチル−1−プロピルピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
窒素下、DMF(70ml)中の6−クロロ−3−メチルウラシル(10g)および炭酸カリウム(10.34g)をヨウ化n−プロピル(25.4g)で処理し、8時間加熱還流した。反応物を冷却し、水(700ml)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。併合した有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させて副題化合物(17.52g)を橙色油として得た。
δ 1HCDCl3 0.98(3H、t)、1.74(2H、sextet)、3.33(3H、s)、4.02(2H、t)、8.02(1H、s)。
【0315】
b ) 3−メチル−1−プロピル−6−メルカプトピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
工程a)の生成物(11.43g)をエタノール(400ml)中窒素下にNaSHで処理した。室温で48時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸発させ、残渣を水で希釈した。水相を酢酸エチルで洗い、次いで2M−HClで酸性とした。これを酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を乾燥、減圧蒸発させて副題化合物(7g)を橙色油として得た。
δ 1HCDCl3 0.97(3H、t)、1.72(2H、m)、3.31(3H、s)、4.29(2H、s)。
【0316】
c ) 3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
ジメチルホルムアミド(100ml)中、工程b)の生成物(6.95g)に炭酸カリウム(2.4g)を添加し、10分間撹拌した。ブロモピルビン酸エチル(5ml)を加え、窒素下室温で2時間撹拌した。反応物を水(1L)に注ぎ、酸性とし(2M−HCl)、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩溶液(100ml)で洗浄した。乾燥、蒸発し、油状物を得た。この油状物をジクロロメタン(100ml)に溶かし、撹拌しながら冷却した。四塩化チタン(7.58ml)を加え、窒素下に2時間撹拌を続けた。反応物を水(1L)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を乾燥し、減圧蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(SiO2/酢酸エチル−ジクロロメタン0〜8%)により精製し、副題化合物(4.64g)を橙色油として得た。
δ1HCDCl31.02(3H、t)、1.83(2H、sextet)、3.42(3H、s)、3.95(2H、t)、4.41(2H、q)、7.30(1H、s)。
MS(APCI)297.1(M++H)。
【0317】
d ) 6− [ ヒドロキシ ( キノリン−4−イル ) メチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例1工程d)の方法に従い、工程c)の生成物から副題化合物を製造した。
δ1HCDCl30.89(3H、t)、1.41(3H、t)、1.65(2H、sextet)、3.38(3H、s)、3.75(1H、d)、3.64(1H、m)、3.80(1H、m)、4.48(2H、q)、6.78(1H、d)、7.52(1H、m)、7.72(1H、m)、7.84(1H、m)、7.90(1H、d)、8.16(1H、m)、9.02(1H、d)。
【0318】
e ) 3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例1工程e)の方法に従い、工程d)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ESI)437.9(M++H)。
【0319】
f ) 3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)の方法に従い、工程e)の生成物から副題化合物を製造した。
δ 1HDMSO 0.80(3H、t)、1.57(2H、sextet)、3.68(2H、t)、4.55(2H、s)、3.19(3H、s)、7.53(2H、d)、7.57(1H、m)、7.74(1H、m)、8.01(1H、d)、8.61(1H、d)、8.83(1H、d)。
【0320】
g )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い、工程f)の生成物と(S)−イソオキサゾリジン−4−オール塩酸塩から製造して標題化合物を得た。
δ1HDMSO0.84(3H、td)、1.60(2H、septet)、3.21(3H、d)、3.56(1H、d)、3.73(3H、m)、3.81(1H、d)、3.90(1H、m)、4.61(2H、dd)、4.79(1H、s)、5.52(1H、m)、7.46(1H、dd)、7.63(1H、m)、7.79(1H、m)、8.05(1H、d)、8.27(1H、dd)、8.87(1H、d)。
MS(APCI)481.1(M++H)。
【0321】
実施例20
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− ( 4−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化55】
【0322】
a ) 2− [( イソプロピル ) アミノ ] チオフェン−3 , 4−ジカルボン酸ジエチル
乾燥THF(200ml)中、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(33.8g)をイソチオシアン酸イソプロピル(10.1g)と65℃で窒素下16時間処理した。この混合物を−78℃に冷却し、ブロモピルビン酸エチル(19.5g)を加えた。反応物をゆっくりと室温に戻した。室温24時間後、さらにブロモピルビン酸エチル(3.17g)を加え、混合物を16時間室温で撹拌した。反応物を水(1.5L)に注ぎ、エーテルで抽出した。乾燥と蒸発により油状物を得て、これをクロマトに付し(SiO2/5:1のイソヘキサン−酢酸エチル)、副題化合物(21.2g)を得た。
δ 1HCDCl3 1.23−1.43(12H、m)、3.46(1H、m)、4.2−4.35(4H、m)、6.50(1H、s)、7.52(1H、br.d)。
【0323】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
窒素下、無水トルエン(30ml)に懸濁したシアン酸銀(4.5g)に塩化アセチル(1.78ml)を滴下し、30分間激しく撹拌した。工程a)の生成物(7.12g)を無水トルエン(5ml)に溶かして加え、その混合物を24時間撹拌した。エーテル(120ml)を加え、不溶物を濾去し、少量のエーテルで洗浄した。併合した有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をエタノール中ナトリウムエトキシドの溶液(ナトリウム1.95gとエタノール35mlから調製)で室温24時間処理した。反応物を氷冷し、塩化トリメチルシリル(20ml)で処理し、室温で一夜撹拌した。揮発成分はすべて減圧除去し、残渣を水と酢酸エチル間に分配した。有機溶液を乾燥、蒸発し、残渣を得た。これを乾燥DMF(50ml)中、炭酸カリウム(6.95g)とヨウ化メチル(8.5g)で室温24時間処理した。混合物を水(1L)に注ぎ、酸性としてエーテルで抽出した。塩溶液で洗浄し、乾燥、蒸発して油状物を得た。クロマトに付し(SiO2/3:1のイソヘキサン−酢酸エチル)、副題化合物(3.1g)を得た。
δ 1HCDCl3 1.39(3H、t)、1.6(6H、d)、3.39(3H、s)、4.4(2H、q)、7.25(1H、s)。MS(APCI)(M++H)297。
【0324】
c ) 6− [ ヒドロキシ ( 4−キノリニル ) メチル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例1工程d)記載の手法に従い、工程b)の生成物と4−キノリンカルボキサルデヒドから製造して副題化合物を得た。
MS(ESI)454[M+H]+。
δ 1HCDCl3 1.41(3H、t)、1.43(3H、d)、1.46(3H、d)、3.35(3H、s)、3.66(1H、d)、4.25−4.45(1H、m)、4.45−4.51(2H、m)、6.78(1H、d)、7.53(1H、td)、7.72(1H、td)、7.83(1H、d)、7.92(1H、d)、8.17(1H、dd)、9.02(1H、d)。
【0325】
d ) 3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例1工程c)記載の手法に従い、工程c)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI)438[M+H]+。
δ 1HCDCl3 1.37(3H、t)、1.49(6H、d)、3.36(3H、s)、4.44(2H、q)、4.60(2H、s)、4.30−4.60(1H、m)、7.31(1H、d)、7.61(1H、td)、7.76(1H、td)、8.13(1H、dd)、8.16(1H、dd)、8.81(1H、d)。
【0326】
e ) 3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)記載の手法に従い、工程d)の生成物から製造して副題化合物を得た。
MS(ESI)410[M+2H−Na]+。
δ 1HDMSO 1.36(6H、d)、3.16(3H、s)、4.10−4.35(1H、m)、4.52(2H、s)、7.53(1H、d)、7.58(1H、t)、7.74(1H、t)、8.00(1H、d)、8.62(1H、d)、8.82(1H、d)。
【0327】
f )( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− ( 4−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)記載の手法に従い、工程e)の生成物から製造して標題化合物を得た。
MS(ESI)481[M+H]+。
*δ 1HDMSO 1.40−1.44(6H、m)、3.18(2H、s)、3.19(1H、s)、3.54(1H、d)、3.75(0.33H、d)、3.81(0.67H、d)、3.89(0.67H、dd)、3.89−3.98(0.33H、m)、3.99−4.05(0.33H、m)、4.10(0.67H、dd)、4.22−4.40(1H、m)、4.50−4.68(2.33H、m)、4.79(0.67H、d)、5.50(0.33H、d)、5.54(0.67H、d)、7.44(0.33H、d)、7.48(0.67H、d)、7.64(1H、t)、7.78(1H、t)、8.05(1H、d)、8.26(0.33H、d)、8.30(0.67H、d)、8.87(1H、d)。(*注記:主要回転異性体の2:1混合物であるが、マイナーな回転異性体のピークは引用せず)
【0328】
実施例21i
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化56】
【0329】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸エチル
実施例6工程a)の方法に従い、実施例3工程b)の生成物および2−メチル−7−アザインドールから製造した。
MS(APCI)427[M+H]+。
*δ 1HDMSO 0.83(6H、d)、2.09(1H、heptet)、3.20(3H、s)、3.61(2H、d)、3.86(3H、s)、4.22(2H、s)、7.02−7.05(1H、m)、7.43(1H、m)、7.88(1H、d)、8.20(1H、d)、11.56(1H、s、br)。
【0330】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の方法に従い、工程a)の生成物から副題化合物(1.22g)を製造した。
MS(ESI)413[M+H]+。
【0331】
c )( S ) −5− [( 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い、工程b)の生成物から標題化合物を製造した。
MS(APCI)498[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.87−0.90(6H、m)、2.09−2.15(1H、m)、2.46(3H、m)、3.25−3.27(3H、m)、3.58−3.72(3H、m)、3.81−3.93(2H、m)、4.03−4.22(3H、m)、4.72−4.86(1H、m)、5.57−5.82(1H、m)、7.00−7.03(1H、m)、7.84−7.89(1H、m)、8.14−8.15(1H、m)、11.51(1H、s)。
【0332】
実施例21 ii
( R ) −5− [( 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [( 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化57】
【0333】
実施例2工程b)の(R)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジンを用いる実施例1工程g)の方法により、実施例21ii)工程b)の生成物から標題化合物を製造した。
MS(APCI)498[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.81−0.84(6H、m)、2.03−2.09(1H、m)、2.39(3H、s)、3.16−3.19(3H、m)、3.52−3.66(3H、m)、3.75−3.89(2H、m)、3.97−4.16(3H、m)、4.63−4.80(1H、m)、5.53−5.55(1H、m)、6.94−6.98(1H、m)、7.76−7.83(1H、m)、8.08−8.09(1H、m)、11.45(1H、s)。
【0334】
実施例22
( S ) −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化58】
【0335】
a ) 6− ( ブロモメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例8工程b)の生成物(1.6g)、N−ブロモコハク酸イミド(1g)、アゾイソブチロニトリル(10mg)および酢酸エチル(25ml)からなる溶液を1時間還流した。この溶液を室温に冷却し、希水酸化ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカ上カラムクロマトグラフィーによりジエチルエーテル/i−へキサン(1:1)を溶出液として精製し、副題化合物(1.5g)を固体として得た。
δ 1HCDCl3 1.62(6H、d)、3.37(3H、s)、3.99(3H、s)、3.60−3.70(3H、m)。
【0336】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
60%水素化ナトリウム(0.23g)/THF(10ml)の撹拌懸濁液に、2−メチルアザインドール(0.37g)のTHF(10ml)溶液を窒素下に外気温度で滴下し、5分後に、1M塩化亜鉛/エーテル(5.6ml)溶液を添加した。5分間撹拌した後、工程a)の生成物(0.88g)のTHF(10ml)溶液を添加し、その混合物を3時間撹拌した。水により反応を止め、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上乾燥し、濾過、減圧蒸発させた。残渣をシリカ上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/i−へキサン(1:1)を溶出液として精製し、副題化合物(0.4g)を固体として得た。
MS(ESI)427[M+H]+。
δ 1HCDCl3 1.48(6H、d)、2.49(3H、s)、3.36(3H、s)、4.11(2H、s)、4.20(1H、s、br)、7.03−7.06(1H、m)、7.79(1H、d)、8.23(1H、d)、9.10(1H、s)。
【0337】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例1工程f)の方法に従い、工程b)の生成物から製造して、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI)413[M+H]+。
【0338】
d )( S ) −5− [( 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の手法に従い、工程c)の生成物と(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩から製造して標題化合物を固体として得た。
MS(APCI)484[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.37−1.40(6H、m)、2.40(3H、s)、3.17−3.18(3H、m)、3.52−4.28(7H、m)、4.66−4.79(1H、m)、5.50−5.55(1H、m)、6.95−6.99(1H、m)、7.80−7.86(1H、m)、8.08−8.10(1H、m)、11.45(1H、s)。
【0339】
実施例23
( S ) −6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化59】
【0340】
a ) 4 , 5−ジクロロ−1H−イミダゾール−2−メタノール
水(4ml)中の水酸化カリウム(0.12g、2.14mmol)を4,5−ジクロロメタンに加え、その懸濁液を35分間撹拌した。パラホルムアルデヒド(0.11g、3.66mmol)を分割添加し、その反応混合物を一夜撹拌し、次いで希HClにてpH1の酸性とし、減圧濃縮して白色固体(0.6g、98%)を得た。δ1HCDCl34.36(2H、s)。
【0341】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
炭酸カリウム(0.14g、3.1mmol)、および工程a)の生成物(0.51g、3.09mmol)を、実施例3工程b)生成物のDMF溶液に加え、その反応混合物を16時間撹拌した。形成された固形沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮してDMFを含む橙色固体0.6gを得た。
δ 1HCDCl3 0.99(6H、m)、2.19−2.31(1H、m)、3.4(3H、s)、3.72(2H、d)、4.0(3H、s)、4.68(2H、s)、5.45(2H、s)。
【0342】
c ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の手法に従い、工程b)の生成物から製造した。
MS(ESI)484[M+H]+。
【0343】
d )( S ) −6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)の手法に従い、工程c)の生成物から製造した。生成物を調製用逆相HPLCにより酢酸アンモニウム−アセトニトリル(70:30)を溶出液として精製し、標題化合物を白色固体として得た。
δ 1HCDCl3 0.89(6H、m)、2.06−2.21(1H、m)、3.21(3H、s)、3.62−4.18(6H、m)、4.44−4.78(2H、m)、5.41(2H、m)、5.53(1H、m)および5.72−5.75(1H、m)。
【0344】
実施例24
( S ) −6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化60】
【0345】
a ) 6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程b)の生成物(0.4g、1.03mmol)、2,4−ジメチルピラゾール(0.2g、2.06mmol)およびジメチルアセトアミド(約0.5ml)をマイクロ波オーブン中、100℃で5分間加熱した。反応物を減圧濃縮し、磨砕して0.34g(84%)を得た。
MS(ESI)405[M+H]+。
【0346】
b ) 6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の手法に従い、工程a)の生成物から製造した。
MS(ESI)391[M+H]+。
【0347】
c ) 6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)の手法に従い、工程b)の生成物から製造した。生成物を調製用逆相HPLCにより酢酸アンモニウム−アセトニトリル(70:30)を溶出液として精製し、標題化合物を白色固体として得た。
MS(ESI)462[M+H]+。
δ1HCDCl30.9(6H、m)、2.09−2.19(1H、m)、2.2(3H、s)、3.2(3H、s)、3.52−4.1(6H、m)、4.81−4.77(1H、m)、5.16−5.23(2H、m)、5.49−5.57(1H、m)および5.82(1H、s)。
【0348】
実施例25
( S ) −6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化61】
【0349】
a ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程b)の生成物(0.5g、1.28mmol)、2−クロロベンズイミダゾール(0.21g、1.37mmol)、炭酸カリウム(0.36g、2.6mmol)およびDMF(10ml)を1.5時間撹拌した。酢酸エチルと水を反応混合物に加えた。二層を分離し、有機層を乾燥(MgSO4)し、次いで減圧濃縮した。バイオテイジによりジクロロメタンで溶出精製して副題化合物を淡黄色固体(0.36g;61%)として得た。
δ1HD6DMSO0.83および0.91(6H、d)、2.1−2.22(1H、m)、3.38(3H、s)、3.67(2H、d)、4.1(3H、s)、5.58(2H、s)、7.26−7.38(2H、m)、7.41−7.48(1H、m)および7.7−7.8(1H、m)。
【0350】
b ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
工程a)の生成物(0.36g、0.65mmol)を封管中のTHF(10ml)、水(1ml)とトリエチルアミン(0.05ml)からなる溶液に加え、180℃に3日間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、副題化合物(0.3g;粗製収量)を得た。
MS(ESI)440[M+H]+。
【0351】
c ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)の手法に従い、工程b)の生成物から製造した。生成物を逆相HPLCにより酢酸アンモニウム−アセトニトリル(80:20)を溶出液として精製し、さらにジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を黄色泡状物として得た。
δ 1HD6−DMSO 0.93(6H、m)、2.1−2.24(1H、m)、3.(2H、s)、3.26(3H、s)、3.52−4.18(5H、m)、4.62−4.82(1H、s)、5.02−5.2(2H、)、6.96−7.03(2H、m)、7.17−7.19(1H,m)。
【0352】
実施例26
( S ) −6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1−プロピルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化62】
【0353】
a ) 6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例9工程c)の生成物(0.56g)とクロロホルム(15ml)の溶液に、亜鉛ビス(アセチルアセトネート)(0.405g)を加え、得られる懸濁液を15分間還流した後、室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)を加え、混合物を5分間激しく撹拌し、濾過、次いでジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。併合した有機抽出液にヒドラジン水溶液(35%、0.26ml)を加え、16時間撹拌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン(15ml)とメタノール(3.1ml)に溶かし、水酸化ナトリウム溶液(1M;2.16ml)で処理し、その混合物を18時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、テトラヒドロフランで洗い、減圧乾燥して副題化合物(0.42g)を得た。
MS(ESI)377[M+2H−Na]+。
δ1HDMSO0.85(3H、t)、1.63(2H、sextet)、2.08(6H、s)、3.19(3H、s)、3.74(4H、m)。
【0354】
b )( S ) −6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1−プロピルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の手法に従い、工程a)の生成物と(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(実施例1、工程b))から製造して標題化合物を固体として得た。
MS(APCI)440[M+H]+。
δ 1HDMSO (90℃*) 0.88(3H、t)、1.68(1H、sex)、2.08(6H、s)、3.21(3H、s)、3.46(1H、d)、3.67−4.14(7H、m)、4.63−4.77(1H、m)、5.23(1H、s、br)、11.86(1H、s、br)。(*注記:回転異性体の混合物として存在する;従って、室温でのNMRは複雑であったが、温度上昇で単純化した)
【0355】
実施例26i
( S ) −6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1−イソプロピル−3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化63】
【0356】
a ) 6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −1−イソプロピル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例26工程a)の手法に従い、実施例8工程b)の生成物から製造して副題化合物を固体として得た。
MS(ESI)377[M+2H−Na]+。
δ 1HDMSO 1.44(6H、d)、2.10(6H、s)、3.17(3H、s)、3.74(2H、s)、4.34(1H、s、br)、12.01(1H、s、br)。
【0357】
b )( S ) −6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1−イソプロピル−3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の手法に従い、工程a)の生成物と(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(実施例1、工程b))から製造して標題化合物を固体として得た。
MS(APCI)448[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.43−1.46(6H、m)、2.09(6H、s、br)、(1.87H、s)、3.18(1.13H、s)、3.47(0.62H、d)、3.58(0.38H、d)、3.70−3.79(3H、m)、3.80−3.86(1H、m)、3.88−4.04(0.38H、m)、4.10(0.62H、dd)、4.37(1H、s、br)、4.58−4.78(1H、s、br)、5.50(1H、d)、12.11(1H、s)。
【0358】
実施例27
( S ) −6− [ 3 , 5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル ] −5− [ 4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1− ( イソブチル ) −3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化64】
【0359】
a ) 6− [ 3 , 5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程b)の生成物(1.0g)とクロロホルム(20ml)の溶液に、亜鉛ビス(アセチルアセトネート)(0.724g)を加え、得られる懸濁液を30分間還流下に撹拌した後、室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20ml)を加え、混合物を5分間激しく撹拌し、濾過、次いでジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上乾燥し、濾過、減圧下蒸発させた。残渣をエタノール(10ml)に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.54g)とピリジン(0.62ml)を加え、その混合物を16時間撹拌した。塩酸(2M、5ml)を加え、24時間撹拌を続けた。混合物を低容量まで蒸発させ、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(25ml)に加え、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下蒸発させた。残渣をシリカ上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/i−へキサン(2:1)を溶出液として精製し、その生成物をエーテル中磨砕して副題化合物(0.55g)を得た。
MS(ESI)406[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.95(6H、d)、2.18(3H、s)、2.18−2.30(1H、m)、3.39(3H、s)、3.70(2H、d)、3.85(2H、s)、3.95(3H、s)。
【0360】
b ) 6− [ 3 , 5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の手法に従い、工程a)の生成物から製造して副題化合物を固体として得た。
MS(ESI)392[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.89(6H、d)、2.09(3H、s)、2.09−2.20(1H、m)、2.34(3H、s)、3.22(3H、s)、3.70(2H、d)、4.04(2H、s)。
【0361】
c ) 6− [ 3 , 5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1− ( イソブチル ) −3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の手法に従い、工程b)の生成物と(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(実施例1、工程b))から製造して標題化合物を泡状物として得た。
MS(APCI)463[M+H]+。
δ1HDMSO0.89(6H、d)、2.10(3H、s)、2.13−2.24(1H、m)、2.30(3H、s)、3.22(3H、s)、3.44(1H、d、br)、3.65−3.78(3H、m)、3.82(2H、s)、3.85−4.10(2H、m)、4.70(1H、s、br)、5.18(1H、d)。
【0362】
実施例28
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化65】
【0363】
a ) 1−エチル−3 , 6−ジメチル−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ピリミジンジオン
3,6−ジメチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(2.0g)のDMF(15ml)懸濁液に室温で炭酸カリウム(2.1g)を加えた。混合物を5分間撹拌し、次いでヨウ化エチル(1.2ml)を加え、その混合物を3日間撹拌した。反応混合物を水(500ml)と酢酸エチル(3×100ml)に分配した。併合した有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて副題化合物(2.0g)を無色油(NMRによると〜30%以上のDMF含有)として得た。
δ 1HCDCl3 1.32(3H、t)、3.33(3H、s)、4.15(2H、q)、5.92(1H、s)。
【0364】
b ) 1−エチル−6−メルカプト−3−メチル−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ピリミジンジオン
実施例5工程a)の手法に従って、工程a)の生成物から製造した。
δ 1HCDCl3 1.28(3H、t)、3.32(3H、s)、4.14(2H、s)、4.48(2H、q)。
【0365】
c ) 1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程a)の手法に従って、工程b)の生成物から製造した。
MS(ESI)283[M+H]+。
【0366】
d ) 6− ( ブロモメチル ) −1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例22工程a)の手法に従って、工程c)の生成物から製造した。
【0367】
e ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
アセトニトリル(10ml)中、工程d)の生成物(0.25g)、重炭酸ナトリウム(0.29g)および4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール(0.115g)の混合物を18時間加熱還流した。冷却混合物を水(50ml)とジクロロメタン(3×50ml)に分配した。併合した有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて副題化合物を油状物として得た。これを直接次工程にて使用した。
MS(ESI)429/431/433[M−H]+。
【0368】
f ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)の手法に従って、工程e)の生成物から製造した。
MS(ESI)417/419/421[M+H]+。
【0369】
g ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の手法に従って、実施例1工程b)のアミンを使用し、工程f)の生成物から製造した。
MS(ESI)488/490/492[M+H]+。
δ 1HDMSO (90℃*) 1.25(3H、t)、2.33(3H、s)、3.22(3H、s)、2.99(1H、s)、3.34−3.55(1H、m)、3.70−4.14(5H、m)、4.63−4.87(1H、m)、5.27(2H、m)。(*注記:回転異性体の混合物として存在する;従って、室温でのNMRは複雑であったが、温度上昇で単純化した)
【0370】
実施例28i
1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化66】
【0371】
a ) 1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例22工程b)の方法に従って、実施例28工程d)の生成物から副題化合物を製造した。
δ1HCDCl31.26(3H、t)、3.49(3H、s)、3.87(2H、q)、4.03(3H、s)、4.28(2H、s)、7.058(1H、t)、7.93(1H、d)、8.32(1H、d)および8.89(1H、s)。
【0372】
b ) 1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の方法に従って、副題化合物を製造した。
MS(ESI)386[M+H]+。
【0373】
c ) 1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)の手法に従って、工程b)の生成物から製造した。生成物は逆相HPLCにより酢酸アンモニウム/アセトニトリル(70:30)を溶出液として精製し、標題化合物を僅かに灰色がかった固体として得た。
δ 1HD6−DMSO 1.12(3H、m)、3.31(3H、s、3.58−4.22(6H、m)、4.62−4.75(1H、s)、4.8(1H、s)、5.5(1H、s)、6.9−7.03(1H、m)、7.45(1H、m)、7.95−8(1H、m)、8.19(1H、d)、11.53(1H、s)。
【0374】
実施例28 ii
1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−6− ( 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化67】
【0375】
a ) 1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン− 5−カルボン酸メチル
実施例13iv工程a)の手法に従って、実施例28工程d)の生成物から製造した。
MS(ESI)441[M+H]+。
【0376】
b ) 1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)の手法に従って、工程a)の生成物から製造した。
MS(ESI)427[M+H]+(遊離酸)。
【0377】
c ) 1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−6− ( 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の手法に従って、実施例1工程b)のアミンを使用し、工程b)の生成物から製造した。
MS(ESI)498[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.99(3H、t)、1.12(3H、t)、1.80(2H、sextet)、2.88(2H、t)、3.20および3.21(3H、s)、3.58(1H、d)、3.70−4.15(5H、m)、4.63および4.81(1H、t)、5.46−5.70(3H、m)、7.15−7.22(2H、m)、7.54−7.69(2H、m)。
【0378】
実施例28 iii
1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾチアゾリルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化68】
【0379】
a ) 1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾチアゾリルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例13xviii工程a)の手法に従って、実施例28工程d)の生成物から製造した。
MS(ESI)432[M+H]+。
【0380】
b ) 1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾチアゾリルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)の手法に従って、工程a)の生成物から製造した。
MS(ESI)418[M+H]+(遊離酸)。
【0381】
c ) 1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾチアゾリルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の手法に従って、実施例1工程b)のアミンを使用し、工程b)の生成物から製造した。
MS(ESI)489[M+H]+。
δ 1HDMSO 1.19(3H、t)、3.19および3.20(3H、s)、3.52−4.00(6H、m)、4.56−4.82(1H、m)、5.09−5.40(3H、m)、7.19−7.25(1H、m)、7.33−7.48(2H、m)、7.67−7.72(1H、m)。
【0382】
実施例28 iv
1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化69】
【0383】
a ) 1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例14iii工程a)の手法に従って、実施例28工程d)の生成物から製造した。
MS(ESI)399[M+H]+。
【0384】
b ) 1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)の手法に従って、工程a)の生成物から製造した。そのまま次工程で使用した。
【0385】
c ) 1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の手法に従って、実施例1工程b)のアミンを使用し、工程b)の生成物から製造した。
MS(ESI)470[M+H]+。
δ1HDMSO1.10−1.16(3H、m)、2.40(3H、s)、3.19−3.20(3H、m)、3.50−4.83(10H、m)、6.94−6.99(1H、m)、7.78−7.86(1H、m)、8.09(1H、dd)、11.46(1H、s)。
【0386】
実施例28v
1−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−6− [ 5−シアノ−1H−インドール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化70】
【0387】
a ) 6− [ 5−シアノ−1H−インドール−1−イルメチル ] −1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例13xvii工程a)の方法に従って、実施例28工程d)の生成物から製造した。
MS(ESI)421[M+H]+。
【0388】
b ) 1− [ 1−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−インドール−5−カルボニトリル
実施例13xvii工程b)および工程c)の方法に従って、工程a)の生成物から標題化合物を製造した。
δ 1HDMSO 1.10−1.23(3H、m)、3.2(3H、s)、3.8−4.12(6H、m)、4.62−4.81(1H、m)、5.5−5.64(3H、m)、6.68(1H、d)、7.5−7.9(1H、m)、7.6−7.65(1H、m)、7.77−7.84(1H、m)および8.1(1H、s)。
【0389】
実施例29i
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1− ( イソブチル ) −6− [ 1−イソプロピル−3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化71】
2−ヨードプロパン(0.1ml)および炭酸カリウム(100mg)を6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−(イソブチル)−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例11;100mg)とジメチルホルムアミド(1ml)との溶液に加え、その混合物を100℃で撹拌した。2時間後に、さらに2−ヨードプロパン(0.2ml)および炭酸カリウム(200mg)を加えた。さらに16時間後、混合物を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。併合した有機抽出液をピロリジン(0.1ml)で処理し、1時間後に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣を逆相HPLCにより勾配0.1%酢酸アンモニウム水/アセトニトリルを溶出液として精製し、標題化合物(58mg)を泡状物として得た。
MS(APCI)504[M+H]+。
δ1HDMSO0.87(6H、d)、1.31(6H、d)、1.99−2.14(7H、m)、3.19−3.21(3H、m)、3.45−4.13(8H、m)、4.40(1H、sept)、4.56−4.79(1H、m)、5.48−5.55(1H、m)。
【0390】
実施例29 ii
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1− ( イソブチル ) −3−メチル−6− [ 5−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化72】
【0391】
a ) 1−イソブチル−3−メチル−6− [ 5−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
酢酸亜鉛(II)(88mg)を6−(ブロモメチル)−1−イソブチル−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸メチル(185mg)と1−ベンゾイルアセトン(154mg)とのクロロホルム(10ml)撹拌溶液に添加し、その混合物を1時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20ml)を添加し、その混合物を30分間撹拌し、濾過して相分離を行った。水相をジクロロメタン(10ml)で抽出した。併合した有機抽出物をヒドラジン水和物(0.046ml)とメタノールで処理した。20時間後、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて副題化合物(300mg)を得た。本品は5−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾールを不純物として含む。
MS(ESI)467[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.90(6H、d)、2.17(1H、non)、2.27(3H、s)、3.38(3H、s)、3.65(2H、d)、3.94(3H、s)、4.10(2H、s)、7.35(1H、t)、7.40(2H、t)、7.46(2H、d)。
【0392】
b ) 1−イソブチル−3−メチル−6− [ 5−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
水酸化ナトリウム溶液(1M、0.58ml)を工程a)の生成物(300mg)、テトラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(1ml)からなる撹拌溶液に添加した。48時間後に、水(20ml)を加え、混合物をエーテル(20ml)で抽出した。水相を塩酸(2M)添加によりpH5の酸性とし、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて副題化合物(205mg)を固体として得た。
MS(ESI)453[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.81(6H、d)、2.03(1H、non)、2.20(3H、s)、3.25(3H、s)、3.62(2H、d)、4.23(2H、s)、7.32(1H、t)、7.39(2H、t)、7.49(2H、d)。
【0393】
c ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1− ( イソブチル ) −3−メチル−6− [ 5−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
クロリドリン酸ジエチル(0.076ml)をアセトニトリル(2ml)中、工程b)の生成物(200mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(81mg)およびトリエチルアミン(0.215ml)の撹拌溶液に加えた。15分後に、(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(実施例1工程b);61mg)を加えた。さらに24時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/メタノール(25:1)を溶出液として精製し、次いで酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶して標題化合物(138mg)を得た。
MS(APCI)524[M+H]+。
δ1HDMSO0.82(6H、d)、2.04(1H、non)、2.20(3H、s、br)、3.30(3H、s)、3.45−4.15(8H、m)、4.57−4.80(1H、m)、5.35−5.55(1H、m)、7.33(1H、s、br)、7.40(2H、s、br)、7.54(2H、s、br)、12.73(0.5H、s、br)、12.86(0.5H、s、br)。
【0394】
実施例29 iii
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1−イソブチル−3−メチル−6− [ 5−メチル−3− ( トリフルオロメチル ) −1H−ピラゾール−4−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化73】
【0395】
a ) 1−イソブチル−3−メチル−6− [ 5−メチル−3− ( トリフルオロメチル ) −1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例29(ii)工程a)の手法に従って、6−(ブロモメチル)−1−イソブチル−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸メチル(300mg)および1,1,1−トリフルオロアセチルアセトナートから製造した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/イソヘキサン(2:3)を溶出液として精製し、副題化合物(130mg)を得た。
MS(ESI)459[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.94(6H、d)、2.22(1H、non)、2.26(3H、s)、3.39(3H、s)、3.69(2H、d)、3.96(3H、s)、4.08(2H、s)、10.29(1H、s、br)。
【0396】
b ) 1−イソブチル−3−メチル−6− [ 5−メチル−3− ( トリフルオロメチル ) −1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例29(ii)工程b)の手法に従って、工程a)の生成物から製造して、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI)445[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.86(6H、d)、2.09(1H、non)、2.21(3H、s)、3.26(3H、s)、3.67(2H、d)、4.20(2H、s)、13.43(1H、s)、14.20(1H、s、br)。
【0397】
c ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1−イソブチル−3−メチル−6− [ 5−メチル−3− ( トリフルオロメチル ) −1H−ピラゾール−4−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例29(ii)工程c)の手法に従って、工程b)の生成物から製造して、副題化合物を固体として得た。
MS(APCI)516[M+H]+。
δ1HDMSO0.87(6H、d)、2.11(1H、non)、2.18(3H、s)、3.20(3H、s)、3.50−4.10(8H、m)、4.55−4.78(1H、m)。
【0398】
実施例29 iv
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1−イソブチル−6− [ 3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化74】
【0399】
a ) 1−イソブチル−6− [ 3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例29(iii)工程a)の手法に従って、6−(ブロモメチル)−1−イソブチル−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸メチル(450mg)および5−メチルへキサン−2,4−ジオンから製造し、次いで実施例29(ii)工程b)の手法に従ってエステル加水分解し、副題化合物(285mg)を固体として得た。
MS(ESI)419[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.85(6H、d)、1.13(6H、d)、2.07(3H、s)、2.09(1H、non)、2.88(1H、sept.)、3.26(3H、s)、3.66(2H、d)、4.04(2H、s)。
【0400】
b ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1−イソブチル−6− [ 3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例29(ii)工程c)の手法に従って、工程a)の生成物(281mg)から製造した。粗生成物を逆相HPLCにより勾配0.1%酢酸アンモニウム水/アセトニトリルを溶出液として精製し、次いでエーテルで磨砕することにより標題化合物を固体として得た。
MS(APCI)490[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.86(6H、d)、1.08−1.18(6H、m)、2.02−2.17(4H、m)、2.80−2.98(1H、m)、3.19−3.21(3H、m)、3.48−4.12(8H、m)、4.58−4.78(1H、m)、5.51(1H、d)、12.15(1H、s、br)。
【0401】
実施例29v
6− [ 3 , 5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1−イソブチル−3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化75】
【0402】
a ) 6− [ 3 , 5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −1−イソブチル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例26工程a)の手法に従って、6−(ブロモメチル)−1−イソブチル−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸メチル(500mg)、亜鉛アセチルアセトナート水和物およびフェニルヒドラジンから製造した。粗生成物をシリカ上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/イソヘキサン(2:3)を溶出液として精製し、副題化合物(555mg)を得た。
MS(ESI)481[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.95(6H、d)、2.24(3H、s)、2.27(3H、s)、2.20−2.30(1H、m)、3.39(3H、s)、3.71(2H、d)、3.95(3H、s)、3.96(2H、s)、7.36−7.50(5H、m)。
【0403】
b ) 6− [ 3 , 5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −1−イソブチル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
実施例1工程f)の手法に従って、工程a)の生成物から製造し、副標題化合物を固体として得た。
MS(ESI)467[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.87(6H、d)、2.17(3H、s)、2.10−2.22(1H、m)、2.17(3H、s)、3.20(3H、s)、3.65(2H、d)、3.84(2H、s)、7.34−7.39(1H、m)、7.46−7.51(4H、m)。
【0404】
c ) 6− [ 3 , 5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1−イソブチル−3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例29(ii)工程c)の手法に従って、工程b)の生成物から製造し、副標題化合物を固体として得た。
MS(APCI)538[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.89(6H、d)、0.21−0.22(4H、m)、2.25(3H、s)、3.20−3.22(3H、m)、3.45−4.15(8H、m)、4.55−4.80(1H、m)、5.35−5.55(1H、m)、7.37−7.40(1H、m)、7.44−7.54(4H、m)。
【0405】
実施例29 vi
6− [ 3 , 5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −5− [( 4 S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1−プロピルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化76】
クロロホルム(10ml)中、6−(ブロモメチル)−3−メチル−1−プロピル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸(500mg)および亜鉛アセチルアセトナート水和物(389mg)の溶液を還流下に1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水(10ml)とフェニルヒドラジン(0.27ml)を加え、混合物を3日間撹拌し、相分離した。水相をジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。残渣をアセトニトリル(5ml)に溶かし、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(173mg)、トリエチルアミン(0.63ml)およびクロリドリン酸ジエチル(0.22ml)で処理した。混合物を1時間撹拌し、次いで、(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩[実施例1工程b、173mg]を加えた。さらに24時間後、この混合物を減圧蒸発させ、残渣を逆相HPLCにより勾配0.1%酢酸アンモニウム水/アセトニトリルを溶出液として精製した。生成物をさらにシリカ上カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/メタノール(49:1)を溶出液として精製し、標題化合物(150mg)を泡状物として得た。
MS(APCI)524[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.89(3H、t)、1.67(2H、sex)、2.16(3H、s)、2.26(3H、s)、3.20−3.22(3H、m)、3.45−3.60(1H、m)、3.71−4.15(7H、m)、4.57−4.80(1H、m)、5.46−5.57(1H、m)、7.37−7.40(1H、m)、7.44−7.54(4H、m)。
【0406】
実施例30
6− ( 1H−1 , 2 , 3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル ) −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化77】
【0407】
a ) 6− ( 1H−1 , 2 , 3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
窒素下、ベンゾトリアゾール(0.19g)と乾燥テトラヒドロフランの溶液に、水素化ナトリウム(0.06g、60%懸濁液)を加えた。10分後、乾燥テトラヒドロフラン中実施例8工程c)の生成物(0.6g)を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーにより30%次いで40%イソヘキサン/酢酸エチルを溶出液として精製し、標題化合物(0.32g)を白色泡状物として得た。
δ1HCDCl31.50−1.52(6H、d)、3.35(3H、s)、4.05(3H、s)、4.6(1H、bs)、6.01(2H、s)、7.4(1H、m)、7.51(1H、m)、7.75(1H、m)、8.07(1H、m)。
【0408】
b ) 6− ( 1H−1 , 2 , 3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
窒素下、実施例30a)生成物のテトラヒドロフラン溶液に水酸化ナトリウム(1.5ml、1M)を加えた。次いで、約1mlのメタノールを加えて反応混合物を溶解させた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。塩酸(0.7ml、2M)を加え、反応混合物を蒸発乾固させ、標題化合物を得た。
【0409】
c ) 6− ( 1H−1 , 2 , 3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル ) −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.23g)、(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩(実施例1工程b)に記載)(0.16g)およびトリエチルアミン(0.22ml)を実施例30b)の生成物とジクロロメタンの溶液に窒素下に加えた。10分後に、EDCI(0.29g)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を先ずシリカクロマトグラフィー(酢酸エチルにて溶出)により、次いで逆相HPLCにより精製して標題化合物を白色泡状物として得た。
MS(APCI)(M++H)471.1450。
δ 1HDMSO 1.41−1.45(6H、m)、3.17(3H、s)、3.36−4.13(4H、mの並び)、4.4(1H、bs)、4.8(1H、2m)、5.5(1H、m)、6.02−6.15(2H、m)、7.4−7.44(1H、m)、7.54−7.59(1H、m)、7.91−7.95(1H、m)、8.05−8.07(1H、d)。
【0410】
実施例31
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [( 2−オキソチアゾロ [ 5 , 4−b ] ピリジン−1 ( 2H ) −イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化78】
【0411】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソチアゾロ [ 5 , 4−b ] ピリジン−1 ( 2H ) −イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例30a)記載の手法に従って、[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−1(2H)−オン(0.24g)および実施例8工程c)の生成物(0.6g)から製造した。残渣をエーテル中で磨砕し濾過して副題化合物を得た。
δ 1HCDCl3 1.57−1.59(6H、d)、3.36(3H、s)、4(3H、s)、4.5(1H、bs)、5.3(2H、s),7.24−7.28(1H、m)、7.73−7.76(1H、d)、8.30−8.32(1H、d)。
【0412】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2−オキソチアゾロ [ 5 , 4−b ] ピリジン−1 ( 2H ) −イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
窒素下、実施例31工程a)生成物のテトラヒドロフラン溶液に水酸化ナトリウム(0.78ml、1M)を加えた。次いで、1mlのメタノールを加えて混合物を溶解させ、その反応混合物を室温で48時間撹拌した。形成された沈殿物を濾取し、テトラヒドロフラン次いでエーテルで洗浄して副題化合物(0.18g)を得た。
MS(ESI)(M++H)433。
【0413】
c ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [( 2−オキソチアゾロ [ 5 , 4−b ] ピリジン−1 ( 2H ) −イル ) メチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.12g)を実施例31b)の生成物とテトラヒドロフランとの懸濁液に窒素下に加えた。10分後に、EDCI(0.15g)を加え、さらに40分後に(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩(0.06g)およびトリエチルアミン(0.07ml)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより5%メタノール/ジクロロメタンを溶出液として精製して標題化合物を白色泡状物として得た。
MS(APCI)(M++H)504.0914。
δ 1HD6−DMSO 1.45−1.48(6H、m)、3.16(3H、s)、3.52−4.1(4H、mの並び)、4.4(1H、bs)、4.6−4.8(1H、mの並び)、5.11−5.57(3H、m),7.4−7.47(1H、m)、7.79−7.81(1H、d)、8.30−8.31(1H、d)。
【0414】
実施例32
6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化79】
【0415】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程c)記載の手法に従って、実施例8工程c)の生成物および2−メチルメルカプトベンズイミダゾールから製造し、シリカクロマトグラフィーによりイソヘキサン/酢酸エチル(1/1)を溶出液として精製して標題化合物を黄色固体として得た。
MS(ES)(M++H)459。
δ 1HD6−DMSO 1.40−1.42(6H、d)、2.73(3H、s)、3.16(3H、s)、3.80(3H、s)、4.3(1H、bs)、5.56(2H、s)、7.15−7.23(2H、m)、7.54−7.58(2H、m)。
【0416】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −6− [ 2− ( メチルスルホニル ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例31工程a)の生成物(0.64g)とジクロロメタンの溶液にmCPBA(1.2g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10%メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(40ml)、炭酸水素ナトリウム、および塩溶液にて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮して副題化合物を得た。
MS(ES)(M++H)490.8。
【0417】
c ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例32工程b)の生成物(0.54g)と水の懸濁液に炭酸水素ナトリウム(0.55g)を加えた。反応混合物を17時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで洗い、水相を凍結乾燥して副題化合物(0.7g)を得た。
MS(ES)(M++H)415。
【0418】
d ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソプロピル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例31工程c)記載の手法に従って、実施例32工程c)の生成物から製造し、シリカクロマトグラフィー(0%次いで1%メタノール/酢酸エチル)による精製、引き続いての逆相HPLC(0.1%酢酸アンモニウム水/アセトニトリル;95:5ないし5:95)による精製を経て標題化合物を得た。
MS(APCI)(M++H)486.1469。
δ 1HD6−DMSO (300MHz) 1.44−1.45(6H、m)、3.16(3H、s)、3.5−4.5(5H、mの並び)、4.6−5.2(3H、mの並び)、5.5−5.57(1H、2m)、6.99(3H、s)、7.2(1H、m)。
【0419】
実施例33
6− [ 5 , 6−ジフルオロ−2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化80】
【0420】
a)5,6−ジフルオロ−2−メルカプトベンズイミダゾール:
エタノール(30ml)中3,4−ジフルオロ−6−ニトロアニリン(2g)および5%パラジウム−炭素(100mg)の撹拌懸濁液を24時間5バールで水素化した。混合物をセライトにより濾過し、減圧濃縮して固体を得た。これをDMF(20ml)に溶かし、二硫化炭素(10ml)で処理した。この溶液を外気温で5時間撹拌した。この溶液を水に注ぎ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。併合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して暗赤色固体(2.45g)を得た。
δ1HD6DMSO7.6−7.62(2H、m)、8.3(1H、s、br)、13(s、1H)。
【0421】
b ) 5 , 6−ジフルオロ−2− ( メチルチオ ) ベンズイミダゾール
アセトン中、5,6−ジフルオロ−2−メルカプトベンズイミダゾール(2.4g)および炭酸カリウム(1.78g)の撹拌懸濁液にヨウ化メチル(0.8ml)を加え、2時間撹拌した。反応液を蒸発乾固し、残渣を水(300ml)に懸濁した。この混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。併合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣をクロマトに付し(SiO2/2:8酢酸エチル−イソヘキサン)、副題化合物(1.95g)を得た。
MS(APCI)215[M+H]+。
【0422】
c ) 6− [ 5 , 6−ジフルオロ−2−オキソ−2 , 3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −1−イソブチル−3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
m−CPBAをジクロロメタンに加え、反応化合物を1時間撹拌した。反応混合物を10%メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(160ml)に注入した。2相を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウム、塩溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)して減圧濃縮し黄色泡状物を得た。泡状物を水(5ml)、THF(5ml)および炭酸水素ナトリウム(0.37g)で処理した。反応混合物を48時間還流下に撹拌した。形成された沈殿を濾取し、水洗して白色固体を得た。この固体をTHF(7ml)、HOBT(0.2g)およびEDCI(0.28g)で処理した。反応混合物を35分間還流下に撹拌し、次いで、トリエチルアミン(0.24ml)および(S)−ヒドロキシイソオキサゾリジンHCl(0.18g)を加えた。反応混合物を2日間還流下に撹拌した。残渣をクロマトに付し(SiO2/98:2、酢酸エチル−メタノール)、黄色固体を得た。これをメタノールから再結晶し、白色結晶性固体として標題化合物(0.18g)を得た。
δ 1HD6−DMSO 0.84(6H、m)、2.02−2.19(1H、m)、3.19(1H、s)、3.74−4.17(5H、m)、4.6−4.81(1H、m)、4.97−5.18(2H、m)、5.7−5.61(1H、m)、7.02−7.17(m、1H)および7.35−7.41(m、1H)。
【0423】
実施例34
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −6− ( イミダゾ [ 1 , 2−a ] ピリジン−3−イルメチル ) −1−イソブチル−3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化81】
【0424】
a ) 6− ( イミダゾ [ 1 , 2−a ] ピリジン−3−イルメチル ) −1−イソブチル−3−メチル −2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程b)の生成物(1g)、イミダゾロ[1,2−a]ピリジン(0.4ml)、炭酸カリウム(0.35g)およびTHF(20ml)を窒素下に1時間撹拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した(2回)。併合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残渣をクロマトに付し(SiO2/9:1酢酸エチル−ヘキサンおよび酢酸エチル)、副題化合物を無色油として得た。
LCMS(ESI)4275[M+H]+。
【0425】
b ) 6− ( イミダゾ [ 1 , 2−a ] ピリジン−3−イルメチル ) −1−イソブチル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
工程a)の生成物を水酸化ナトリウム(0.75ml)、THF(5ml)およびメタノール(0.05ml)で処理し、得られた溶液を窒素下に2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄した。水相を減圧濃縮して副題化合物(0.13g)を得た。
【0426】
c ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −6− ( イミダゾ [ 1 , 2−a ] ピリジン−3−イルメチル ) −1−イソブチル−3−メチルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
工程b)の生成物(0.13g)をTHF(3ml)に溶かし、HOBT(0.09g)を加え、次いでEDCI(0.12g)を加えた。10分間撹拌した後、トリエチルアミン(0.05ml)および(S)−ヒドロキシイソオキサゾリジンHCl(0.08g)を加え、その反応混合物を16時間撹拌した。水(10ml)と酢酸エチル(10ml)を加えた。2相を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出した。併合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。化合物を酢酸アンモニウム/アセトニトリル(80:20)にて溶出するRPHPLCにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。
LCMS(APCI)485[M+H]+。
【0427】
実施例35
3−メチル−6− [ 2−メチルインドール−3−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) −5− ( テトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化82】
【0428】
3−メチル−6− [ 2−メチルインドール−3−イルメチル ] −1− ( イソブチル ) −5− ( テトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い、実施例5工程b)の生成物およびテトラヒドロ−1,2−オキサジン塩酸塩から標題化合物を製造した。
MS(APCI)495[M+H]+。
δ 1HDMSO , 130℃ 0.82(6H、d);1.72(4H、br、s);2.11(1H、septet);2.35(3H、s);3.25(3H、s);3.6(2H、br、d);3.70(2H,br、s);3.85(2H、br、s);4.1(2H、s);6.9(1H、t);6.95(1H、t);7.25(1H、d);7.35(1H、d);10.4(1H、br、s)。
【0429】
実施例36
6− [ 2−ブロモ−4 , 5−ジクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化83】
【0430】
a ) 6− [ 2−ブロモ−4 , 5−ジクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例3工程b)の生成物(1g)を2−ブロモ−4,5−ジクロロイミダゾール(0.73g)と炭酸カリウム(1g)の無水ジメチルホルムアミド溶液に加えた。反応物を室温で2日間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより20%酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として精製し、副題化合物(0.84g)を得た。
MS(APCI)524.9[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.96−0.98(6H、d)、2.2−2.3(1H、m)、3.39(3H、s)、3.73−3.75(2H、d)、4(3H、s)、5.36(2H、s)。
【0431】
b ) 6− [ 2−ブロモ−4 , 5−ジクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
工程a)の生成物(0.85g)のテトラヒドロフラン(7ml)溶液に、水酸化ナトリウム(1M水溶液2ml)と次いでメタノール(0.5ml)を加え、室温で2時間撹拌した。生成した沈殿を濾取し、テトラヒドロフランで洗って副題化合物(0.81g)を白色固体として得た。
MS(APCI)510.8[M+H]+。
【0432】
c ) 6− [ 2−ブロモ−4 , 5−ジクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)記載の手法に従い、実施例10工程b)の生成物および(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン塩酸塩(実施例1b)の生成物)から製造し、フラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより2%メタノール/ジクロロメタンを溶出液として精製し、副題化合物を得た。
MS(APCI)581.8[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.89−0.91(6H、d)、2.1−2.2(1H、m)、3.2(3H、s)、3.6−4(5H、m)、4−4.1(1H、m)、4.6−4.8(1H、2m)、5.34(2H、s)、5.51−5.53(1H、d)。
【0433】
実施例37
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化84】
【0434】
a ) 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン
キサントゲン酸カリウム(4.51g)をエタノール(25ml)と水(5ml)中の2,3−ジアミノピリジン(2.51g)に加えた。反応混合物を24時間還流し、次いで冷却した。形成された沈殿を濾取し、エタノールと次いでエーテルで洗浄し、淡桃色の固体(3.16g)を得た。この固体に水酸化カリウム(23ml、1M)を加え、5分後にヨードメタン(1.3ml)を加えた。反応混合物を一夜室温で撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。水層を減圧濃縮した。残渣をメタノール中で磨砕し、不溶物を濾取した。濾液は減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンで磨砕し、濾取して標題化合物をベージュ色の固体(440mg)として得た。
MS(ES)166[M+H]+。
δ 1HDMSO 2.56(3H、s)、6.68−6.73(1H、m)、7.44−7.47(1H、d)、7.84−7.86(1H、d)。
【0435】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−1−イルメチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例13vii工程a)の方法に従って、実施例3bの生成物(815mg)と2−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例37工程a)(342mg)から製造した。粗製物をフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより50%酢酸エチル/イソヘキサン次いで3%メタノール/ジクロロメタンを溶出液として精製し、標題化合物(190mg)並びに実施例22i工程a)の生成物(40mg)を得た。
MS(ES)474[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.89−0.90(6H、d)、2.1−2.2(1H、m)、2.8(3H、s)、3.4(3H、s)、3.6(2H、d)、4.1(3H、s)、5.82(2H、s)、6.95−7(1H、t)、7.85−7.91(2H、m)。
【0436】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−1−イルメチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム塩
窒素下、実施例37工程b)生成物(190mg)のテトラヒドロフラン溶液に水酸化ナトリウム(0.8ml、1M)を加えた。メタノールを加えて混合物を溶解させ、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。HCl(0.4ml、2M)を加えて溶液を中和し、混合物を減圧濃縮して標題化合物を得た。
MS(ES)460[M+H]+。
【0437】
d ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン− 1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い、実施例37工程c)の生成物から製造した。粗製物は調製用逆相HPLCにより0.1%酢酸アンモニウム水中25%ないし95%アセトニトリルで溶出して精製し、標題化合物(47mg)を無色油として得た。
MS(ES)531.1494[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.88−0.90(6H、m)、2.1−2.2(1H、m)、2.70(3H、s)、3.18(3H、s)、3.6−3.9(5H、3m)、4−4.1(1H、m)、4.6−4.8(1H、3m)、5.5−5.9(3H、m)、7.1(1H、m)、7.9(2H、m)。
【0438】
実施例37i
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −3H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−3−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化85】
【0439】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −3H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−3−イルメチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例37工程b)の反応から入手した。
MS(ES)474[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.88−0.90(6H、d)、2.1−2.2(1H、m)、2.8(3H、s)、3.38(3H、s)、3.66−3.68(2H、d)、4(3H、s)、5.6(2H、s)、7.19−7.23(1H、m)、7.90−7.93(1H、d)、8.28−8.29(1H、d)。
【0440】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −3H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−3−イルメチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例22工程c)の方法に従って、実施例37i工程a)の生成物(40mg)から製造して標題化合物を得た。
MS(ES)460[M+H]+。
【0441】
c ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −3H−イミダゾ [ 4 , 5−b ] ピリジン−3−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い、実施例37i工程b)の生成物から製造した。粗製物はフラッシュ・シリカクロマトグラフィーにより3%メタノール/ジクロロメタンを溶出液として精製し、イソヘキサン中で磨砕して標題化合物(10mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ES)531.1583[M+H]+。
δ 1HCDCl3 0.91−0.93(6H、d)、2.17−2.26(1H、m)、2.78−2.8(3H、d)、3.36(3H、s)、3.5−4.2(6H、3m),4.6−5(2H、3d)、5.43−5.74(2H、m)、7.19−7.26(1H、m)、7.9−7.93(1H、d)、8.26−8.28(1H、d)。
【0442】
実施例38
6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −3−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −1− ( イソプロピル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化86】
【0443】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
窒素下、無水トルエン(90ml)に懸濁したシアン酸銀(13.5g)に塩化アセチル(5.34ml)を滴下し、30分間激しく撹拌した。無水トルエン(15ml)に溶解した実施例8工程a)の生成物(23g)を加え、この混合物を72時間撹拌した。エーテル(360ml)を加え、不溶物を濾去し、少量のエーテルで洗った。併合した有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をメタノール中ナトリウムメトキシド(25wt%、64ml)により室温で72時間処理した。反応液を氷冷し、塩化トリメチルシリル(50.8ml)を加え、室温で一夜撹拌した。揮発分はすべて減圧下に除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて得られた残渣をクロマトに付し(SiO2/2:1−イソヘキサン/酢酸エチル、次いで3:2−イソヘキサン/酢酸エチル)、副題化合物(12.2g)を単離した。
MS(ES)283[M+H]+。
【0444】
b ) 3−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6−メチル−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
工程a)の生成物(0.5g)、炭酸カリウム(0.34g)、ヨウ化エチル(0.17ml)、DMF(5ml)およびアセトン(5ml)を50℃に16時間加熱した。反応混合物に水(5ml)を加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトに付し(SiO2/8:1:1−イソヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン)、副題化合物を淡黄色油として得た。
δ 1HCDCl3 1.23(3H、t)、1.59(6H、m)、2.4(3H、s)、3.95(3H、t)、4.01−4.06(2H、q)、4.6−4.8(1H、m)。
【0445】
c ) 6− ( ブロモエチル ) −3−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例22工程a)の方法に従い、工程b)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ES)327[M+OH−Br]+。
【0446】
d ) 6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −3−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−1− ( イソプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例26工程a)の方法に従い、工程c)の生成物から副題化合物を製造した。
MS(ES)334[M+H]+。
【0447】
e ) 6− [ 3 , 5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル ] −3−エチル−5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −1− ( イソプロピル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
工程d)の生成物(0.6mmol)、クロロリン酸ジエチル(0.09mml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.08g)、トリエチルアミン(0.1ml)およびアセトニトリル(6ml)を30分間撹拌した。実施例1工程b)の生成物(0.08g)を加え、その混合物を16時間撹拌した。炭酸カリウムを加えて反応を停止させた。反応混合物をSiO2クロマトグラフィーによりTHF/メタノール(98:2)を溶出液として精製し、黄色泡状物を得た。これをさらに逆相HPLCにて精製し、副題化合物(30mg)を白色固体として得た。
δ 1HDMSO 1.06−1.18(3H、m)、1.41−1.53(6H、m)、2.1(6H、s)、3.42−4.18(7H、m)、4.3−4.47(1H、s)、4.63−4.8(1H、m)および5.5(1H、m)。
【0448】
実施例39
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( トリフルオロメチル ) フェニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化87】
【0449】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2− ( トリフルオロメチル ) フェニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
5−ブロモ−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(WO0183489)のTHF(60ml)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(2M−THF溶液、3.35ml)を窒素下に0℃で滴下した。5分後、混合物を10分間二酸化炭素気流で処理した。反応混合物に水を加えて反応停止させ、2N−HClで酸性とし、酢酸エチルで抽出(3回)した。併合した有機抽出液を希HClと塩溶液で洗い、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して副題化合物(2.48g)を黄色固体として得た。
MS(ES)441[M+H]+。
【0450】
b ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( トリフルオロメチル ) フェニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1工程g)の方法に従い、工程a)の生成物から製造した。
MS(APCI)512[M+H]+。
δ1HDMSO0.8(6H、m)、2.1(1H、pentet)、3.2(3H、m)、3.5−3.8(4H、m)、4.2(2H、m)、4.6−4.7(1H、m)、5.5(1H、m)、7.5(2H、m)、7.6(1H、t)および7.8(1H、d)。
【0451】
実施例40
5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
【化88】
【0452】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸メチル
実施例13vi工程a)の方法に従い、実施例3工程b)の生成物および2−メチルチオイミダゾールから副題化合物を製造した。
MS(ESI)423[M+H]+。
【0453】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3工程d)の方法に従い、工程a)の生成物から製造した。
MS(ESI)409[M+H]+。
【0454】
c ) 5− [( 4S ) −4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル ] −3−メチル−1− ( イソブチル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例3工程e)の方法に従い、工程b)の生成物から製造した。
MS(APCI)480[M+H]+。
δ 1HDMSO 0.89−0.91(6H、m)、2.11−2.18(1H、m)、2.49−2.52(3H、m)、3.2−3.21(3H、m)、3.52−4.1(6H、m)、4.62−4.78(1H、m)、5.23−5.25(2H、m)、5.5−5.58(1H、m)、6.97(1H、d)および7.21−7.23(1H、m)。
Claims (16)
- 式(1):
R1およびR2はそれぞれ独立してC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し、それぞれが1〜3個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい;
R3はイソオキサゾリジン−2−イルカルボニルまたはテトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニルであり、それぞれの環には1個のヒドロキシ基が任意に置換している;
Qは−CO−または−C(R4)(R5)−(ただし、R4は水素原子またはC1−4アルキルであり、R5は水素原子またはヒドロキシ基である)である;
Arは5員ないし10員の芳香環系であって、その環内原子の4個までが窒素、酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、また該環系はC14アルキル(1、2または3個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素およびイオウから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む5員または6員の芳香環から独立して選択される1個以上の置換基により任意に置換されている;
pは1ないし4である;
R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子、C1−4アルカノイルまたはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する;
R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子、C1−4アルカノイルまたはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子とともに5員ないし7員の飽和のヘテロ環を形成する)
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ。 - R2がメチルまたはエチルである請求項1記載の化合物。
- R1がエチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチル、2−クロロプロピルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルである請求項1または請求項2のいずれかに記載の化合物。
- Qが−CO−または−CH2−である請求項1ないし3のいずれか1つに記載の化合物。
- Arが少なくとも1個の環内窒素を含む 請求項1ないし4のいずれか1つに記載の化合物。
- Arが少なくとも2個の環内窒素を含む請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物。
- Arがイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリルおよび2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルから選択されるものであり、それぞれの環系は請求項1の記載に従い任意に置換されている請求項1ないし4のいずれか1つに記載の化合物。
- ArがC14アルキル(1または2個のヒドロキシ基により任意に置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、C1−4アルキルチオ、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、シアノおよび−(CH2)pN(R8)R9(ただし、pは1または2である)、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、および窒素、酸素およびイオウから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む5員または6員の芳香環から独立して選択される1、2または3個の置換基により置換されている請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物。
- 当該化合物が、
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(4−キノリニルカルボニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)カルボニル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−プロピル−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[4,5−ジクロロ−2−オキソ−3(2H)−チアゾリルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−1−イソブチル−3−メチル−6−[1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[(2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−(メチルチオ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−6−[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−(メチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2,4,5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−チオキソ−3(2H)−ベンゾチアゾリルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[4−クロロ−2−オキソ−3(2H)−チアゾリルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−オキソ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−1−(2H)−イル)メチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−1−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−(メチルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル]−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[2−(メチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
(S)−6−[3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[3−(1,1−ジメチルエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−メチル−4−キノリニルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[6−フルオロ−4−キノリニルメチル]−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[8−フルオロ−4−キノリニルメチル]−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−(5−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−プロピル−6−(キノリン−4−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−{4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル}−3−メチル−1−(1−メチルエチル)−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−メチル−1H−ピロロ[2,3,b]ピリジン−3−イル)メチル]チエノ[2,3,d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(R)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−メチル−1H−ピロロ[2,3,b]ピリジン−3−イル)メチル]チエノ[2,3,d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2,3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソ−ピラジン−2−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−6−[(2−メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−6−[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−3−メチル−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−プロピル−6−[2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−6−[2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−3−メチル−1−(イソプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−6−[2−アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[4,5−ジクロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−イソプロピル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
(S)−6−[3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル]−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−(イソブチル)−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−6−[2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−6−[2−オキソ−3(2H)−ベンゾチアゾリルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−6−[5−シアノ−1H−インドール−1−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−(イソブチル)−6−[1−イソプロピル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−(イソブチル)−3−メチル−6−[5−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−イソブチル−3−メチル−6−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−イソブチル−6−[3−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4H)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−6−[(2−オキソチアゾロ[5,4−b]ピリジン−1(2H)−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−5−[(S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソプロピル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル]−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルメチル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−メチル−6−[2−メチルインドール−3−イルメチル]−1−(イソブチル)−5−(テトラヒドロイソオキサジン−2−イルカルボニル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[2−ブロモ−4,5−ジクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2−(メチルチオ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
6−[3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−3−エチル−5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−1−(イソプロピル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;または
(S)−5−[4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イルカルボニル]−3−メチル−1−(イソブチル)−6−[2,3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソ−ピラジン−2−イルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
またはその医薬的に許容し得る塩である請求項1記載の化合物。 - 請求項1に定義の式(1)で示される化合物、または請求項1に定義の式(1)で示される化合物において少なくとも1個の官能基が保護された化合物の製造法であって、
a)式(10):
b)Qがメチレンである場合、式(11):
c)Qがメチレンである場合、式(12):
d)式(11)または(13):
e)式(14):
(ただし、式中、LおよびL2は脱離基であり、R1、R2、R3、QおよびArは前記定義のとおりである)
のいずれか1つの方法により式(1)で示される化合物とし、a)、b)、c)またはd)の方法の後に、これを式(1)で示されるさらなる化合物に変換するか、および/またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物とする方法。 - 請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物および医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体を含有してなる医薬組成物。
- 治療に使用する請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物。
- T細胞増殖阻害用医薬の製造における請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 請求項1記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含むT細胞の増殖阻害方法。
- 請求項1記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む免疫抑制実施方法。
- 可逆性閉塞性気道疾患の患者 またはそのリスクのある患者の、処置または当該リスクの低減方法であって、請求項1記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む方法。
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