JP2004537557A - 化学化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、チエノ[2,3−d]ピリミジンジオン、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用、特に自己免疫疾患の調節におけるその使用に関する。
【0002】
T細胞は、免疫応答において、重要な役割を果たすが、自己免疫疾患において、T細胞は、特定の組織に対して不適切に活性化され、そして増殖し、例えばリウマチ性関節炎に関する炎症を引き起こす。T細胞の増殖の阻害は、自己免疫疾患の調節に有益である。本発明は、自己免疫疾患の調節において、有益な化合物に関する。
【0003】
WO 2000/12514 および WO2001/038489 の化合物は、免疫応答を調節するのに有用であることが知られている。これらの明細書は、チエノピリミジン環系の5位にアミド性の−C−N−を有する化合物を含む。これらの化合物は、C−N結合およびアミド性のカルボニルとチエノピリミジン核との結合の周りの回転が遅いために、ゆっくりと相互変換する回転異性体として存在する。相互変換速度は、異性体がHPLCによって分離し得る程度である。このような妨げられた回転は、薬学的な化合物の開発において重要な問題を提起する。平衡時間が長いことは、合成の最終段階の状態が変化すれば異なる当初の回転異性体の混合物が生じると予測されることを示している。このことは、純度をアッセイする点で、そして粗薬物の固体の形態を再現する上で問題となる。さらに、生物学的な半減期に匹敵する寿命を有する回転異性体は、代謝プロセスによって、異なる方法で扱われ、構造的に非類似の代謝物を生じ得ると予測され得、これら全ての生物活性と安全性を、完全に研究し、記録しなければならない。我々は、現在、アミド性の−C−N−を有するか、または チエノピリミジン環系の5位で、スルホンアミド性の−S−N−を有する化合物のクラスが、興味深い効力を有するが、環境条件下で別個の回転異性体として存在する化合物に伴う問題を有しないことを見出している。
【0004】
本発明に従って、式(1):
【化1】
[式中、
R1とR2は、それぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、またはC3−6シクロアルキルを表し;
これらは、それぞれ、1から3個のハロゲン原子によって所望により置換されており;
R3は、−CON(R10)YR11、または−SO2N(R10)YR11
{式中、YはO、S、またはNR12(式中、R12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}である;
Qは、−CO−、または−C(R4)(R5)−
{式中、R4は、水素原子またはC1−4アルキルであり;そして
R5は、水素原子またはヒドロキシである}であり;
Arは、5員環から10員環の芳香環系であり、
ここで、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得、
該環系は、C1−4アルキル(1、2、または3個のヒドロキシによって、所望により置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
pは、1から4であり;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル、またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル、またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくはプロドラッグを 提供する。
【0005】
別の態様において、本発明は、上記で定義した通りの式(1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0006】
本発明において、式1の化合物またはその塩は、互変異性現象を示し得るものであり、かつ明細書中の式の図は、可能性のある互変異体の形態の一方のみを表すことがあると理解されるべきである。本発明は、何れの互変異体の形態も含み、そして式の図において用いられる何れか一方の互変異体の形態のみに制限されないと理解されるべきである。本明細書中の式の図は、可能な互変異体の一方のみで表され得、そして本明細書は、明細書中に図示し得る形態のみではなく、全ての可能な互変異対の形態の本化合物を含むと理解されるべきである。
【0007】
本発明は、上記で定義された通りの式1の化合物、およびその塩に関する。医薬組成物において使用する塩は、薬学的に許容される塩であるが、別の塩は、式1の化合物、およびその薬学的に許容される塩の製造において有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩を形成するのに十分なほど塩基性である 上記で定義した通りの式1の化合物の酸付加塩を含む。該酸付加塩は、例えば薬学的に許容されるアニオンを与える無機酸もしくは有機酸との塩を含み、例えばハロゲン化水素(特に塩酸もしくは臭化水素酸、塩酸が特に望ましい)との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸、もしくはマレイン酸との塩である。適切な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩を含む。さらに、式1の化合物が十分に酸性である場合は、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを形成する無機塩基もしくは有機塩基との塩を形成し得る。無機塩基もしくは有機塩基との塩は、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、アンモニウム塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンを含む。
【0008】
望ましい塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはp−トルエンスルホン酸塩、またはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩を含む。
【0009】
様々な形態のプロドラッグが、当業界で既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例は、
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
を参照のこと。
【0010】
このようなプロドラッグの例は、式1の化合物の in vivo で加水分解され得るエステルを形成して用いられ得る。ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物の in vivo で加水分解され得るエステルは、例えば、ヒトもしくは動物の体内で加水分解され 元のアルコールを形成する、薬学的に許容されるエステルである。該用語は、無機エステル、例えばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのin vivo での加水分解の結果として親のヒドロキシ基を与える関連の化合物を含む。α−アシルオキシアルキル エーテルの例は、アセトキシメトキシ、および2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシ基を形成する in vivo で加水分解され得るエステルの選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイル、およびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを得る)、ジアルキルカルバモイル、およびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを得る)、ジアルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルを含む。
【0011】
特定の式(1)の化合物は、溶媒和されない形態と同様に、溶媒和された形態、例えば水和物の形態で存在し得る。本発明は、このような溶媒和された全ての形態を含み、これらは治療において、特に下記の特定の治療目的において有用である。
【0012】
本明細書において、別記しない限り、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基、または置換基中のアルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【0013】
Arは、環炭素原子もしくは環窒素原子によって−C(R4)(R5)に結合し得、四級化(quaternisation)を引き起こさない。
【0014】
−C(R4)(R5)Arにおいて、Arが、ヘテロ原子ではなく炭素原子を介して−C(R4)(R5)に結合している場合のみ、R5はヒドロキシを表し得ることが認識されるであろう。さらに、−C(O)Arにおいて、Arは、ヘテロ原子ではなく炭素原子を介して、−C(O)部分に結合していると理解されるべきである。ヒドロキシアルキルは、1個以上のヒドロキシを含み得るが、1個のヒドロキシが望ましい。
【0015】
誤解のないように言えば、Arがオキソもしくはチオキソによって置換されている場合は、Arは、芳香環系のジヒドロ体を含む。例えば、それは、チアゾリルおよび2,3−ジヒドロチアゾリル(後者はオキソもしくはチオキソによって置換されている場合)を含む。同様に、Arは、例えば、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロピラジニル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル(これらがオキソもしくはチオキソによって置換されている場合)を含む。
【0016】
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子である5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)(例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または3−ヒドロキシプロピル)、C1−4アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、もしくはn−ブトキシ)、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素)、ハロアルキル(例えばフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、2−フルオロエチル、2−フルオロプロピル、もしくは3−フルオロプロピル)、ジハロアルキル(例えばジフルオロメチル、ジクロロメチル、クロロフルオロメチル、ジブロモメチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロプロピル、もしくは2,3−ジフルオロプロピル)、トリハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロプロピル、もしくは2,2,3−トリフルオロプロピル)、C1−4アルコキシC1−4アルキル(例えばメトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−メトキシプロピル、もしくは3−メトキシプロピル)、C1−4アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、もしくはn−ブチルチオ)、C1−4アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、もしくはn−ブトキシカルボニル)、C2−4アルカノイル(例えばアセチル、もしくはプロピオニル)、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7(例えばアミノ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、ジ−N , N−メチルアミノ、もしくはN−エチル−N−メチルアミノ)、−(CH2)pN(R8)R9[例えば−CH2N(R8)R9、−CH2CH2N(R8)R9、もしくはCH2CH2CH2N(R8)R9]、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、もしくはプロピルスルホニル)、C1−4アルキルスルフィニル(メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、もしくはプロピルスルフィニル)、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル(例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、およびプロピルカルバモイル)、ジ−C1−4アルキルカルバモイル(例えばジ−N,N−メチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、もしくはジ−N,N−エチルカルバモイル)、カルボキシ、および 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環(例えばフェニル、ピリミジル、チエニル、およびフラニル)から独立に選択される、1、2、3、もしくは4個の置換基によって、所望により置換されている。
【0017】
芳香環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、これらの例は、フェニル、ナフチル、キノリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、チアゾロ[5,4−b]ピリジル、およびベンゾトリアゾリルを含む。
【0018】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、p、Q、およびAr、およびArの置換基のさらなる意義は、さらに下記で定義される。このような意義は、適切な場合は、何れかの定義、上記もしくは下記で定義された請求項もしくは具体的態様で用いられ得る。
【0019】
1つの態様において、Arは5員環もしくは6員環の単環式環である。
別の態様において、Arは8員環、9員環、もしくは10員環の二環式環である。
さらに別の態様において、Arは、9員環もしくは10員環の二環式環である。
【0020】
1つの態様において、本発明は、式1:
[式中、Arは、窒素、酸素、および硫黄から選択され、少なくとも1個の環窒素を含む4個までの環ヘテロ原子を含む、5員環から10員環の芳香環系であって、該環は、所望により上記で定義した通りに置換されている]の化合物に関する。これらの化合物は、利点があることが見出されている。
【0021】
別の態様において、Arは、1もしくは2個の環窒素原子を含み かつ所望により1個の環硫黄原子もしくは酸素原子を含むか、または3個の環窒素原子を含む所望により5員環から10員環の芳香環系であって、該環は、所望により上記で定義した通りに置換されている。
【0022】
別の態様において、Arは、1もしくは2個の環窒素原子を含み かつ所望により1個の環硫黄原子を含む5員環から10員環の芳香環系であって、該環は、所望により上記で定義した通りに置換されている。
【0023】
別の態様において、Arは、2個の環窒素を含む5員環から10員環の芳香環系であって、所望により上記で定義した通りに置換されている。
【0024】
さらに別の態様において、Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択される。
【0025】
さらに別の態様において、Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択される。
【0026】
さらに別の態様において、Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択される。
【0027】
さらに別の態様において、Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、および2,3−ジヒドロピラジニルから選択される。
さらに別の態様において、Arは、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択される。
【0028】
さらに別の態様において、Arは、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドピロリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、または2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択される。
【0029】
R1とR2は、それぞれ独立に、C1−6アルキル、特にC1−5アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、n−ブチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、n−ペンチル、もしくはn−ヘキシル)、C3−6アルケニル、特にC3−4アルケニル(例えば1−プロペニル、1−ブテニル、1−ペンテニル、もしくは1−ヘキセニル)、C3−5シクロアルキルC1−3アルキル(シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチル、もしくは2−(シクロペンチル)エチル)、またはC3−6シクロアルキル、特にC5−6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)を表し、それぞれは、1から3個のハロゲン原子によって、所望により置換されている(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチル、2−クロロプロピル、もしくは3,3,3−トリフルオロプロピル)。
【0030】
別の態様において、R1とR2は、それぞれ独立に、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルを表し、それぞれは、1から3個のハロゲン原子によって、所望により置換されている。
【0031】
さらに別の態様において、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチル、2−クロロプロピル、または3,3,3−トリフルオロプロピルである。
【0032】
さらに別の態様において、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
さらに別の態様において、R1は、2−メチルプロピルである。
【0033】
1つの態様において、R2は、メチルまたはトリフルオロメチルである。
さらに別の態様において、R2はメチルである。
【0034】
さらに別の態様において、R10とR11は、C1−4アルキルであり、置換されていないか、または1もしくは2個の置換基によって置換されている。
【0035】
さらに別の態様において、R10は、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである。
さらに別の態様において、R10は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、または2−ヒドロキシエチルである。
【0036】
さらに別の態様において、R10は、メチル、エチル、または2−ヒドロキシエチルである。
さらに別の態様において、R10は、メチル、または2−ヒドロキシエチルである。
さらに別の態様において、R10はメチルである。
【0037】
さらに別の態様において、R11は所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである。
さらに別の態様において、R11は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、または2−ヒドロキシエチルである。
【0038】
さらに別の態様において、R11は、メチル、または2−ヒドロキシエチルである。
さらに別の態様において、R11は、C1−4アルキルである。さらに別の態様において、R11はメチルである。
【0039】
別の態様において、R12は、メチルまたはエチルである。
さらに別の態様において、R12はメチルである。
さらに別の態様において、R3は、式:−CON(R10)YR11である。
さらに別の態様において、R3は、式:−SO2N(R10)YR11である。
別の態様において、YはOである。
【0040】
別の態様において、R3は、−CON(Me)OMe、−CON(Et)OMe、−CON(OEt)Me、−CON(Et)OEt、−CON(CH2CH2OH)OEt、−CON(CH2CH2OH)Me、−CON(OCH2CH2OH)Me、または−CON(OCH2CH2OH)Etである。
【0041】
さらに別の態様において、R3は、−CON(Me)OMe、−CON(CH2CH2OH)OMe、−CON(OCH2CH2OH)Me、または−CON(Et)OMeである。
【0042】
別の態様において、R3は、−SO2N(Me)OMe、−SO2N(Et)OMe、−SO2N(OEt)Me、−SO2N(Et)OEt、−SO2N(CH2CH2OH)OEt、−SO2N(CH2CH2OH)Me、−SO2N(OCH2CH2OH)Me、または−SO2N(OCH2CH2OH)Etである。
【0043】
さらに別の態様において、R3は、−SO2N(Me)OMe、−SO2N(CH2CH2OH)OMe、−SO2N(OCH2CH2OH)Me、または−SO2N(Et)OMeである。
【0044】
さらに別の態様において、R3は、−CON(Me)OMe、または−CON(CH2CH2OH)OMeである。
さらに別の態様において、R3は−CON(Me)OMeである。
【0045】
別の態様において、R4とR5は、独立に、水素またはメチルである。
さらに別の態様において、Qは、−CO−または−CH2−である。
1つの態様において、Qは、−CO−である。
別の態様において、Qは、−CH2−である。
【0046】
別の態様において、Arは、置換されていないか、または1、2、もしくは3個の置換基によって置換されている。
別の態様において、Arは、置換されていないか、または1もしくは2個の置換基によって置換されている。
【0047】
別の態様において、Arの置換基が、5員環もしくは6員環の芳香環である場合に、このArの置換基は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、2個までのヘテロ原子を含む。1つの態様において、それは、フラニル、チエニル、フェニル、およびピリミジニルから選択される。別の態様において、それは、ピリミジルおよびフェニルから選択される。さらに別の態様において、それはフェニルである。
【0048】
R6とR7が それらが結合している窒素原子と共に形成する環のタイプの例は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ(pierazino)、アゼパノ、1,4−オキセパノ、および1,4−ジアゼパノを含む。別の態様において、該環は、ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノから選択される。
【0049】
R8とR9が それらが結合している窒素と共に形成する環のタイプの例は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ(pierazino)、アゼパノ、1,4−オキセパノ、および1,4−ジアゼパノを含む。別の態様において、該環は、ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノから選択される。
【0050】
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル(例えばホルミル、アセチル、もしくはプロピオニル)、またはC1−4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、もしくはn−ブチル)を表すか、または それらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する。
【0051】
さらに別の態様において、R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−4アルキルを表す。
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル(例えばホルミル、アセチル、もしくはプロピオニル)、またはC1−4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、もしくはn−ブチル)を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する。
さらに別の態様において、R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子またはC1−4アルキルを表す。
【0052】
さらに別の態様において、Arにおける置換基は、C1−4アルキル(所望により1もしくは2個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、シアノ、−NHR7、−(CH2)pN(R8)R9(式中、pは1もしくは2である)、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環を含む。
【0053】
さらに別の態様において、Arにおける置換基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、アセチル、メチルチオ、メトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、フラニル、チエニル、ピリミジル、フェニル、シアノ、チオキソ、およびオキソを含む。
【0054】
さらに別の態様において、Arにおける置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、アセチル、メチルチオ、メトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、フェニル、ピリミジル、シアノ、チオキソ、およびオキソを含む。
【0055】
1つの態様において、置換基は、C1−4アルキル、ハロゲン、特にトリフルオロメチル、オキソ、およびアルキルチオである。
別の態様において、置換基は、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、アセチル、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、およびオキソを含む。
【0056】
さらに別の態様において、置換基は、メチル、プロピル、1−メチルエチル、クロロ、アセチル、メチルチオ、メチルアミノ、およびオキソを含む。
さらに別の態様において、置換基は、メチル、クロロ、オキソ、およびメチルチオである。
【0057】
Arの特定例は、2,4,5−トリクロロイミダゾール−1−イル、2−(1−メチルエチル)イミダゾール−1−イル、2−クロロイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イル、2,4,5−トリクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、2−ブロモ−4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、2−メチルチオ−イミダゾリル−1−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、3−tert−ブチル−5−メチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、5−メチル−3−フェニルピラゾール−4−イル、5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−イル、5−メチル−3−(プロパ−2−イル)ピラゾール−4−イル、3,5−メチル−1−フェニルピラゾール−4−イル、5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、4−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、2,4−ジメチル−1−(プロパ−2−イル)ピロール−3−イル、2−メトキシカルボニル−4−メチルピロール−3−イル、3−メトキシカルボニル−2,5−ジメチルピロール−3−イル、フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2,3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソピラジニル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、6−フルオロキノリン−4−イル、8−フルオロキノリン−4−イル、2−メチルキノリン−4−イル、3−クロロキノリン−4−イル、2−メチルインドール−3−イル、7−メチルインドール−3−イル、5−シアノインドール−1−イル、1−アセチルインドール−3−イル、インダゾール−3−イル、2−メチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−エチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−プロピルベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチルチオベンゾイミダゾール−1−イル、2−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチルアミノベンゾイミダゾール−1−イル、2−アミノベンゾイミダゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズオキサゾール−3−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリド−3−イル、2−(メチルチオ)イミダゾ[4,5−b]ピリド−1−イル、2−(メチルチオ)イミダゾ[4,5−b]ピリド−3−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−チオキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズオキサゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、および2−オキソ−1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イルを含む。
【0058】
Arの特定例は、キノリン−4−イル、2−(1−メチルエチル)イミダゾール−1−イル、2−クロロイミダゾール−1−イル、2−(メチルチオ)イミダゾール−1−イル、3−クロロキノリン−4−イル、1−アセチルインドール−3−イル、2−メチルチオベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチルアミノベンゾイミダゾール−1−イル、2−プロピルベンゾイミダゾール−1−イル、インダゾール−3−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、および1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イルを含む。
【0059】
特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキルまたはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、C1−5アルキルであり;
R3は、−CON(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、もしくはNR12(ここで、R12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0060】
別のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、C1−5アルキルであり;
R3は、−SO2N(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここでR12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0061】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここで、R12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0062】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、窒素、酸素、および硫黄から選択される4個までの環ヘテロ原子を含む5員環から10員環の芳香環系(但し、少なくとも1個の環窒素を含む)であって、該環は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0063】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10とR11は、独立に、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択され、該環は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0064】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10とR11は、独立に、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択され、該環は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、アセチル、メチルチオ、メトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、フラニル、チエニル、ピリミジル、フェニル、シアノ、チオキソ、およびオキソから独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0065】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10とR11は、独立に、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである}であり;
Qは、−CO−または−CH2−であり;
Arは、2,4,5−トリクロロイミダゾール−1−イル、2−(1−メチルエチル)イミダゾール−1−イル、2−クロロイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イル、2,4,5−トリクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、2−ブロモ−4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、2−メチルチオ−イミダゾリル−1−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、3−tert−ブチル−5−メチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、5−メチル−3−フェニルピラゾール−4−イル、5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−イル、5−メチル−3−(プロパ−2−イル)ピラゾール−4−イル、3,5−メチル−1−フェニルピラゾール−4−イル、5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、4−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、2,4−ジメチル−1−(プロパ−2−イル)ピロール−3−イル、2−メトキシカルボニル−4−メチルピロール−3−イル、3−メトキシカルボニル−2,5−ジメチルピロール−3−イル、フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2,3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソピラジニル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、6−フルオロキノリン−4−イル、8−フルオロキノリン−4−イル、2−メチルキノリン−4−イル、3−クロロキノリン−4−イル、2−メチルインドール−3−イル、7−メチルインドール−3−イル、5−シアノインドール−1−イル、1−アセチルインドール−3−イル、インダゾール−3−イル、2−メチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−エチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−プロピルベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチルチオベンゾイミダゾール−1−イル、2−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチルアミノベンゾイミダゾール−1−イル、2−アミノベンゾイミダゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズオキサゾール−3−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリド−3−イル、2−(メチルチオ)イミダゾ[4,5−b]ピリド−1−イル、2−(メチルチオ)イミダゾ[4,5−b]ピリド−3−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−チオキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズオキサゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、または2−オキソ−1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イルである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0066】
本発明の別の態様において、式(1):
[式中、R1とR2は、それぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−5シクロアルキル(C1−3)メチル、またはC3−6シクロアルキルを表し、それぞれは、所望により1から3個のハロゲン原子によって置換されており;
R3は、−CON(R10)YR11、または−SO2N(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここでR12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、所望によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−C(R4)(R5)−
{式中、R4は、水素原子またはC1−4アルキルであり;そして
R5は、水素原子またはヒドロキシである}であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシから独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
pは、1から4であり;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル、またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル、またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくはプロドラッグが提供される。
【0067】
特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、C1−5アルキルであり;
R3は、−CON(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここでR12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系が、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0068】
別のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、C1−5アルキルであり;
R3は、−SO2N(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここでR12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、所望によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって置換されているC1−6アルキルであり}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系が、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7、および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0069】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここでR12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系が、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0070】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7、および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0071】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10は、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルであり;そしてR11は、メチルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系が、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7、および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0072】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10は、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルであり;そしてR11はメチルである}であり;
Qは、−CO−または−CH2−であり;
Arは、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドピロリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択され、該環系は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7、および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0073】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10は、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルであり;そしてR11は、メチルである}であり;
Qは、−CO−または−CH2−であり;
Arは、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドピロリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択され、該環系は、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、アセチル、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、およびオキソから独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0074】
本発明の特定の化合物は、
6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−(1H−インドール−3−イルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−(1H−インドール−3−イルカルボニル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−(1H−インダゾール−3−イルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[[2−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−(メチルチオ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メトキシ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−[[2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[(2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[(2,3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(1−アセチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(3−クロロキノリン−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−エチル−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−(シクロプロピルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−エチル−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−(シクロプロピルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[4,5−ジクロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−2,4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(1−メチルエチル)−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(ベンジル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[(N−メトキシ−N−メチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル](ヒドロキシ)メチル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
1−メチル−4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[(メトキシメチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
2,5−ジメチル−4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[(N−メトキシ−N−メチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[2−オキソ−3(2H)−ベンズオキサゾリルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[(2,4,5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−イソブチル−N−メトキシ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−イソブチル−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;および
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−N−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【0075】
式1の化合物の合成
式1の化合物は、一般的に記載された下記の幾つかの方法、より特定的には、下記の実施例で記載の方法によって製造され得る。式1の新規化合物の製造方法は、本発明のさらなる特徴として提供される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な製法によって得られる。該出発物質の製法は、添付の非限定的な実施例で記載されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範囲である 例示された手順に類似の手順によって得られる。
【0076】
従って、本発明の別の態様に従って、式(1)の化合物は、少なくとも1個の官能基が保護されている式(1)の化合物を脱保護することによって合成され得る。例えば、アミノもしくはヒドロキシは、式(1)の化合物を製造するのに用いられる反応の過程で、保護されていてもよい。
【0077】
保護基は、一般的に、文献で記載されている、または該当の基の保護に適切であるとして当業者に既知の何れかの基から選択され、そして慣用の方法によって導入され得る。
保護基は、文献で記載されている、または該当する保護基の除去に適切であるとして当業者に既知の何れかの慣用の方法によって 除去され得る。該方法は、分子中の他の基への影響を最小にしながら保護基の除去が行えるように選択される。
【0078】
ヒドロキシにおいて適切な保護基は、例えば、アリールメチル(特にベンジル)、トリ−(1−4C)アルキルシリル(特にトリメチルシリル またはtert−ブチルジメチルシリル)、アリールジ−(1−4C)アルキルシリル(特にジメチルフェニルシリル)、ジアリール−(1−4C)アルキルシリル(特にtert−ブチルジフェニルシリル)、(1−4C)アルキル(特にメチル)、(2−4C)アルケニル(特にアリル)、(1−4C)アルコキシメチル(特にメトキシメチル)、またはテトラヒドロピラニル(特にテトラヒドロピラン−2−イル)である。上記の保護基における脱保護の条件は、保護基の選択に伴って、必ず変化する。従って、アリールメチル、例えばベンジルは、触媒、例えばパラジウム−炭素での水素化によって除去され得る。あるいは、トリアルキルシリルまたはアリールジアルキルシリル、たとえばtert−ブチルジメチルシリルもしくはジメチルフェニルシリルは、適切な酸(例えば塩酸、硫酸、リン酸もしくはトリフルオロ酢酸)で、またはフッ化アルカリ金属もしくはフッ化アンモニウム(フッ化ナトリウム、または特にフッ化テトラブチルアンモニウム)で処理することによって、除去され得る。あるいは、アルキルは、アルカリ金属(1−4C)アルキルスルフィド(例えばナトリウム チオエトキシド)で、またはアルカリ金属ジアリールホスフィド(リチウム ジフェニルホスフィド)で処理することによって、または三ハロゲン化ボロン(例えば三臭化ボロン)または三ハロゲン化アルミニウムで処理することによって除去され得る。あるいは、(1−4C)アルコキシメチル またはテトラヒドロピラニルは、例えば、適切な酸(塩酸もしくはトリフルオロ酢酸)で処理することによって除去され得る。
【0079】
あるいは、ヒドロキシにおいて適切な保護基は、例えば、アシル、例えば、(2−4C)アルカノイル(特にアセチル)またはアロイル(特にベンゾイル)である。上記の保護基における脱保護の条件は、保護基の選択に伴って、必ず変化するであろう。従って、例えばアルカノイルもしくはアロイルのようなアシルは、例えば水酸化アルカリ金属(例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム)のような適切な塩基での加水分解によって除去され得る。
【0080】
アミノ、イミノ、もしくはアルキルアミノにおいて適切な保護基は、例えば、アシル、例えば(2−4C)アルカノイル(特にアセチル)、(1−4C)アルコキシカルボニル(特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはtert−ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル(特にベンジルオキシカルボニル)、またはアロイル(特にベンゾイル)である。上記の保護基における脱保護の条件は、保護基の選択に伴って、必ず変化する。従って、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニル、もしくはアロイルのようなアシルは、例えば、水酸化アルカリ金属(例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム)のような適切な塩基での加水分解によって、除去され得る。
あるいは、tert−ブトキシカルボニルのようなアシルは、例えば、塩酸、硫酸、もしくはリン酸、もしくはトリフルオロ酢酸のような適切な酸で処理することによって、除去され得、そしてベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニルは、例えば、パラジウム−炭素のような触媒での水素化によって、除去され得る。
【0081】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に詳細に記載されている。
【0082】
式(1)の化合物、または少なくとも1個の官能基が保護されている式(1)の化合物は、下記の方法:
a) R3が−CON(R10)Y(R11)である場合、式(10):
【化2】
の化合物を、式:HN(R10)Y(R11)の化合物と反応させる;
b) R3が−SO2N(R10)Y(R11)である場合、式(11):
【化3】
の化合物を、式:HN(R10)Y(R11)の化合物と反応させる;
c) Qがメチレンである場合、式(12):
【化4】
の化合物を、式:Arの化合物と反応させる;
d) Qがメチレンである場合、式(13):
【化5】
の化合物を還元する;
e) 式(14):
【化6】
の化合物を、式:L'−R10の化合物と反応させる;または
f) 式(1)の化合物の1つを、別の式(1)
[式中、LとL'は、脱離基であり;
Xは、−CO−または−SO2−であり;そして
R1、R2、R3、R10、Q、およびArは、上記で定義された通りであり;
何れの官能基も、所望により保護されている]の化合物に変換する;
の何れかを用いて製造され得、
そして、所望により、a)、b)、c)、d)、e)、またはf)の後、式(1)の化合物を、さらなる式(1)の化合物に変換する および/またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物 および/またはプロドラッグを形成する。
【0083】
式(10)の化合物とHN(R10)Y(R11)の間の反応は、便宜的には、アミド結合形成反応条件下で行われる。例えば、カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミドの存在下で行われる。所望により、塩基、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基が用いられ得る。適切な溶媒は、通常非プロトン性溶媒であり、例えばジメチルホルムアミド、または塩素化された溶媒、例えばジクロロメタンもしくはトリクロロメタンである。さらに、このタイプのアミド結合形成反応を触媒する化合物、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールが、存在していてもよい。温度は、通常−30℃から約60℃の範囲であり、好ましくは環境温度周辺である。
【0084】
式(11)の化合物とHN(R10)Y(R11)の間の反応は、便宜的には、式(11)の化合物を対応するハロゲン化スルホニル、好ましくは塩化スルホニルに変換することによって行われる。これは、ハロゲン化炭素溶媒中、−10℃から50℃の範囲の温度で、ハロゲン化試薬、例えば三塩化リンもしくは五塩化リンを用いることによって為され得る。得られた塩化スルホニルを、ハロゲン化炭素溶媒中、有機塩基、例えば第3級アミンの存在下、0℃から60℃の範囲の温度で、最も便宜的には環境温度で、該アミンと反応させる。
【0085】
式(12)の化合物とArの間の反応は、通常、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で行われる。適切な脱離基は、ハロ、特にブロモを含む。反応は、便宜的には、不活性溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは環境温度 もしくはその周辺で、行われる。幾つかの状況において、例えば、Arが脱プロトン化する必要のない環窒素原子を含む場合、中程度の塩基、例えば重炭酸ナトリウムを用い得る。この反応は、便宜的に、Arが環窒素原子を介して結合している化合物を製造するのに用いられる。しかし、この方法を、Arが環炭素原子を介して結合している化合物を製造するために用いることも可能である。これは、強塩基および亜鉛塩(例えば塩化亜鉛)、および所望により触媒としてヨウ化ナトリウムを用いることによって行われ得る。
【0086】
式(13)の化合物は、当業者に既知の ヒドロキシ基のための標準的な還元条件を用いて、対応するメチレン化合物に還元され得る。例えば、それは、酸、例えばトリフルオロ酢酸でプロトン化され、そしてトリアルキルシランで還元され得る。あるいは、ヒドロキシは、より強い脱離基、例えばメシレートもしくはトシレートに変えられ得、そして得られた化合物を、非ヒドロキシ溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で、パラジウム−炭素のような触媒で、0℃から50℃の範囲の温度で、好ましくは環境温度で、1から5barで水素化され得る。
【0087】
式(14)の化合物と式:L'−R10の化合物の間の反応は、便宜的には、有機溶媒、例えばアセトンもしくはTHF中で、中程度の塩基、例えば無機塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で実施される。反応は、0℃から還流温度の範囲の温度で実施され得る。特に、脱離基L'は、ハロ、例えばヨードである。
【0088】
式(1)の化合物は、化学修飾によって、別の式(1)の化合物から製造され得る。例えば、Qがメチレンである式(1)の化合物は、Qがカルボニルである式(1)の化合物に酸化され得る。望ましい酸化剤は、不活性な有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)である。幾つかの状況において、酸化は、メチレン化合物の空気への曝露によって行われ得る。
【0089】
式(10)、(11)、および(12)の中間体は、式(15):
【化7】
[式中、R20は、C1−6アルキル、例えばメチルもしくはエチルであり;そして
R21は、−CH2L(ここでLは上記で定義した通りである)、または−CH(OH)Arである]の化合物から合成され得る。
【0090】
R21が−CH2Lである式(15)の化合物は、上記の方法c)において記載された条件と同様の条件下で、Arと反応させ得る。
式(10)、(11)、または(12)の化合物において、Arが環炭素原子を介して結合している場合、R21が−CH(OH)Arである式(15)の化合物は、上記の方法d)において記載された条件と同様の条件を用いて還元され得る。式(12)の化合物を合成するために、−XOR20は、次にR20を除去し、そして適切な場合は上記の方法a)またはb)を用いることによって、R3に変換される。
【0091】
R21が−CH(OH)Arである式(13)または(15)の化合物は、式(16):
【化8】
[式中、R22は、R3、または適切な場合は−CO2R20である]の化合物を、式:Ar−CHOの化合物と、強塩基、例えばリチウム ジアルキルアミド(例えばリチウム ジイソプロピルアミド)の存在下、不活性な有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で、始めに低温(例えば−78℃)で、次に環境温度まで温めて、反応させることによって、合成され得る。
【0092】
式(14)の化合物は、式(10)または(12)の化合物を、式:H2N(YR11)の化合物と、適切な場合はa)またはb)に記載された反応条件下で、反応させることによって、合成され得る。
【0093】
中間体(15)は、一般的に、式(17):
【化9】
[式中、R23は、水素またはメチルである]の化合物から製造される。
【0094】
R21が−CH(OH)Arである式(15)の化合物は、R23が水素である式(17)の化合物を、Ar−CHOと、式(16)の化合物と式:Ar−CHOとの反応における上記の条件を用いて反応させることによって製造され得る。
【0095】
R21が−CH2Lである式(15)の化合物は、R23がメチルである式(17)の化合物から、例えばハロゲン化によって製造され得る。Lがブロモである場合、メチル基は、標準的な臭素化試薬、例えばN−ブロモスクシンイミドを用いて、当業者に既知の標準的な条件下で、臭素化され得る。
【0096】
Xが−CO−であり、かつR23が水素である式(17)の化合物は、始めに、式(18):
【化10】
の化合物を、ブロモピルビン酸アルキル、例えばブロモピルビン酸エチルと、中程度の塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、極性溶媒中、例えばDMF中で、5℃から50℃の間の温度で反応させ、次に得られた付加物を、Lewis酸、好ましくは四塩化チタンで、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中で、−20℃から50℃の間の温度で、好ましくは0℃から25℃の間の温度で、処理することによって合成され得る。
【0097】
Xが−CO−であり、かつR23がメチルである式(17)の化合物は、始めに式(18)の化合物を、3−ブロモ−2−オキソ酪酸アルキル、例えば3−ブロモ−2−オキソ酪酸メチルと、中程度の塩基、例えばカルボン酸アルカリ金属塩(例えば酢酸ナトリウム)の存在下で、極性溶媒中、例えばDMF中、または好ましくは水中で、5℃から50℃の間の温度で反応させ、次に得られた付加物をLewis酸、好ましくは四塩化チタンで、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中で、−20℃から50℃の間の温度で、好ましくは0℃から25℃の間の温度で処理することによって、合成され得る。
【0098】
Xが−CO−である式(17)の化合物はまた、式(19):
【化11】
[式中、R24がC1−4アルキル、例えばエチルである]の化合物を、シアン酸アセチルと、不活性溶媒中、例えばトルエン中で、0℃から50℃の温度で反応させ、次にこの変換の生成物を、アルカノール中の金属アルコキシドの溶液(例えばメタノール中のナトリウム メトキシド)と、0℃から30℃の温度で、式:R2−L1[式中L1は脱離基、例えばヨードである]の化合物の存在下で処理することによって合成され得る。
【0099】
式(19)の化合物は、式(20):R1−N=S の化合物を、Wittig化合物、例えば式(21):
【化12】
[式中、R'は、フェニルまたは置換フェニル、例えばトリルである]の化合物と、不活性溶媒中、例えばTHF中、20℃から80℃の温度で反応させ、そして得られた付加物を、そのまま式(22):
【化13】
の化合物で、−78℃から60℃の温度で処理することによって製造され得る。
【0100】
R3が−SO2N(R10)Y(R11)である 式(11)および(12)および(13)の化合物は、当業者に既知の関連の方法を用いて製造され得る。
【0101】
上記の式(1)の化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに変換され得る。
【0102】
当業者は、副反応を妨げるために、反応を行う間、中間体における官能基を保護する必要があることもあることを認識するであろう。保護基について先に引用したテキストは、適切な保護基、およびその導入と脱保護についての手引きとなる。
【0103】
特定の式(1)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(1)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、およびそれらの混合物(ラセミ体を含む)を含むと解される。互変異体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。
【0104】
異性体は、慣用の方法、例えばクロマトグラフィーもしくは分別結晶によって分割され得る。エナンチオマーは、ラセミ体またはその他の本化合物の混合物を、慣用の方法(例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC))を用いて分割することによって、単離され得る。あるいは、望ましい光学異性体は、適切な光学活性な出発物質を、ラセミ化が起こらない条件で反応させることによって、または例えばホモキラル酸で誘導体化した後慣用の方法(例えばHPLC、シリカでのクロマトグラフィー)によってジアステレオマー誘導体を分割することによって、製造され得る。全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、慣用の方法を用いて、反応混合物から単離される。
【0105】
本発明の化合物は、ヒトおよびヒトではない動物において、薬理活性を有するために、本発明の化合物は有用である。本発明の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過増殖性疾患、および 移植された器官もしくは組織の拒絶反応 および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む免疫介在疾患の(予防)処置において、使用するための医薬として適応される。
【0106】
これらの状態の例は、
(1)(呼吸管)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む気道疾患;
喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息など、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏症);
気管支炎;
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、および 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎 および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、偽膜性鼻、および腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎;
神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;
サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患;
類繊維肺および特発性間質性肺炎;
(2)骨および関節
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む);
ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
【0107】
(3)皮膚
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、およびその他の湿疹性皮膚炎;
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡;
表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症;
ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎;
(4)胃腸管
セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症;
クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管遠位に影響する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹);
【0108】
(5)その他の組織および全身性疾患
多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症;
後天性免疫不全症候群(AIDS);
紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス;
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプI型糖尿病;
ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過IgE症候群、らい腫性らい;
セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病;
(6)同種移植片拒絶反応
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応;および
慢性移植片対宿主病;および
(7)癌
である。
【0109】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、T細胞の増殖を阻害するのに使用するための、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0110】
別の態様において、本発明は、T細胞の増殖を阻害するのに使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0111】
本明細書中の文章において、“治療”という用語はまた、特定の指示に反しない限り、“予防”も含む。“治療の”および“治療上”という用語も、これに従って解釈すべきである。
【0112】
予防は、特に問題の疾患もしくは状態の病歴があるか、でなければリスクが増大していると考えられるヒトの処置に関する。特定の疾患もしくは状態にかかるリスクのあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族の病歴があるヒト、または該疾患もしくは状態にかかりやすいことが遺伝子試験もしくはスクリーニングによって同定されているヒトを含む。
【0113】
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療上効果的な量で患者に投与することを含む、免疫抑制を起こす方法(例えば同種移植片拒絶反応の処置において)を提供する。
【0114】
本発明は、さらに、気道疾患(例えば喘息またはCOPD)に罹患している もしくはそのリスクがある患者において、気道疾患を処置する またはそのリスクを減少させる方法であって、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療上効果的な量で該患者に投与することを含む方法を提供する。
【0115】
上記の治療上の使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。しかしながら、一般的に、免疫抑制を起こすためには、式(1)の化合物の1日用量は、0.1mg/kgからの範囲で、特に0.3mg/kgからの範囲で、より特定的には0.5mg/kgからの範囲で、さらにより特定的には1mg/kgから30mg/kg以下の範囲である。気道疾患の処置において、式(1)の化合物の1日用量は、典型的に、0.001mg/kgから30mg/kgの範囲である。
【0116】
式(1)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自身で用いられ得るが、一般的には、式(1)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わされている 医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、活性成分を、特に0.05から99重量%(重量パーセント)、より特定的には80重量%未満、例えば0.10から70重量%、さらにより特定的には、50重量%未満含む。全ての重量パーセントは、全組成物に基づく。
【0117】
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【0118】
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と 混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【0119】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所的に(例えば肺および/または気道へ、または皮膚へ);または 例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末、もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で、非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐薬の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。
【0120】
PMA/イオノマイシン刺激末梢血単核球細胞増殖を阻害し得る化合物の能力は、例えば下記に示した手順を用いて評価され得る。
【0121】
PMA/イオノマイシン刺激末梢血単核球細胞増殖の阻害
ホルボール 12−ミリスチン酸 13−酢酸エステル(PMA)/イオノマイシン刺激末梢血単核球細胞(PBMC)増殖のためのアッセイを、96ウェル平底マイクロタイター・プレートにおいて行った。化合物は、ジメチルスルホキシド中の10mM ストック溶液として調製した。RPMI培地中で、これを50倍希釈し、この溶液から連続希釈液を調製した。10μlの50倍希釈ストック溶液、またはその希釈液を、ウェルに加え、アッセイ中で、9.5μMから開始してそれから希釈された濃度とした。それぞれのウェル中には、10% ヒト血清、2mM グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを加えたRPMI 1640培地中の、1人のドナー由来のヒトの末梢血から得た1×105個のPMBCを置いた。PMA(0.5ng/ml 最終濃度)と、イオノマイシン(500ng/ml 最終濃度)を、これらの加えられたRPMI 1640培地(上記)中のこれらの細胞に加え、アッセイの最終体積を0.2mlとした。細胞を、37℃で、5% 二酸化炭素での加湿雰囲気中で、72時間インキュベートした。3H−チミジン(0.5μCi)をインキュベーションの最後の6時間に加えた。次に、細胞に取り込まれた放射活性のレベルを決定し、これを増殖の測定とする。
【0122】
実施例の化合物は、上記の試験において、1×10−6M未満のIA50値を示すことが分かった。下記の特定の実施例において、上記の試験で、実施例2は、5.88×10−9MのIA50を有し、そして実施例7は、3.46×10−8MのIA50を有する。
【0123】
本発明は、別記しない限り、下記の実施例において例示される。
(i) 蒸発は、真空下、ロータリーエバポレーターでの蒸発によって行われ、後処理の手順は、乾燥剤のような残さの固体をろ過によって除去した後に行った;
(ii) 操作は環境温度で、18−25℃で行い、アルゴンもしくは窒素のような不活性ガス雰囲気下で行った;
(iii) 収量は、例示のためにのみ示されており、必ずしも得られる最大の量ではない;
(iv) 式(1)の最終生成物の構造は、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)と、質量スペクトルによって確認した;
プロトン磁気共鳴の化学シフトは、δのスケールで測定され、ピークの多重度は、下記のように示されている:s, 1重項; d, 2重項; t, 3重項; m, 多重項; br, ブロード; q, 4重項; quin, 5重項;
(v) 中間体は、一般的に、完全に同定されておらず、純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量スペクトル(MS)、赤外吸収(IR)、またはNMR分析によって評価された。
【0124】
略語
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン=DDQ;
ジメチルホルムアミド=DMF;
m−クロロ過安息香酸=mCPBA;
テトラヒドロフラン=THF.
【実施例】
【0125】
実施例1
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ− [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
6−メルカプト−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−ピリミジン−2,4(1H,3H)ジオン(50g)を、酢酸ナトリウム(95.6g)の水溶液(1.5L)に溶解し、メチル 3−ブロモ−2−オキソ-ブタノエート(44.6g)を攪拌しながら滴下して加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルに充分に抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させ、油状にした。油状物(75.1g)を塩化メチレン(800ml)に溶解し、窒素雰囲気下氷浴中に入れて冷却した。4塩化チタン(43.3ml)を効率よく攪拌しながらゆっくり滴下して加えた。反応混合物を氷浴中で1時間、それから室温で3時間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌した氷水(2L)中にゆっくり注ぎ、生成した懸濁液を塩化メチレンに抽出した。乾燥した後、有機溶媒を真空下で除去し、残渣をクラマトグラフ(SiO2/1:1酢酸エチル-イソヘキサン)にかけて、副題化合物を得た(42g)。イソヘキサンでトリチュレートし、白色粉末を得た。
δ1H CDCl3 0.98(6H,d), 2.23-2.41(1H,m), 2.46(3H,s), 3.4(3H,s), 3.75(2H,d), 3.96(3H,s).
【0126】
b ) メチル 6− ( ブロモメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4− ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
ステップa)の生成物(10g)とN−ブロモサクシイミド(5.74g)のクロロホルム(350ml)溶液を、タングステンランプの照射下4時間還流した。溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下で濃縮した。残渣をイソヘキサン:エーテル(1:1)を用いて溶出させるフラッシュ・シリカ・クラマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色粉末として得た(8.29g)。
MS(APCI)390/391[M+H]+.
δ1H CDCl3 1.00(6H,d), 2.31(1H,septet), 3.39(3H,s), 3.76(2H,dd), 3.99(3H,s), 4.66(2H,s).
【0127】
c)メチル 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1 H −イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中の4,5−ジクロロ−2−メチルイミダゾール(1.3g)を、窒素下室温で水素化ナトリウム(0.34g, 60%)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に滴下して加えた。15分後、ステップb)生成物(3.35g)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下して加え、反応物を室温で3時間攪拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下濃縮した。残渣をイソヘキサン中酢酸エチル50−100%のグラジエントをかけて溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色固体として得た(2.28g)。
MS(APCI)459/460[M+H]+.
δ1H CDCl3 0.97(6H,d), 2.26(1H,seeptet), 2.38(3H,s), 3.39(3H,s), 3.73(2H,d), 3.99(3H,s), 5.26(2H,s).
【0128】
d ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
水酸化ナトリウム(1M 水溶液, 7.3ml)に続いて、メタノール(4ml)を、ステップc)の生成物(2.28g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に加え、室温で3時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下濃縮した。残渣をジクロロメタンにエタノール2−5%のグラジエントをかけて溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色の固体として得た(1.68g)。
MS(APCI)445/447[M+H]+.
δ1H CDCl3 0.96(6H,d), 2.22(1H,septet), 2.37(3H,s), 3.51(3H,s), 3.78(2H,d), 5.78(2H,s), 15.51(1H,br.s).
【0129】
e ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.077g)を、ステップd)の生成物(0.128g)のジクロロメタン(20ml)溶液に加えた。10分間攪拌した後、1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.11g)を加えた。30分間攪拌した後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.056g)とトリメチルアミン(0.08ml)を加え、20時間攪拌を続けた。溶液を真空下濃縮した。残渣をジクロロメタン中エタノール0−10%のグラジエントをかけて溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の泡状物質として得た(0.095g)。
MS(ESI)488.09[M+H]+.
δ1H CDCl3 0.97-0.99(6H,m), 2.26(1H,septet), 2.40+2.43(2xs ratio 3:1,3H), 3.39(3H,s), 3.11+3.43(2xs ratio 1:3,3H), 3.49+3.97(2xs,ratio3:1,3H), 3.65(1H,dd), 3.84(1H,d), 5.10-5.23(2H,m).
【0130】
実施例2
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) エチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
6−メルカプト−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(49.5g)を乾燥DMF(900ml)に溶解し、ブロモピルビン酸エチル(30ml)を加え、攪拌しながら無水炭酸カリウム(15.954g)も加えた。混合物を室温で5時間攪拌し、水(5L)中に注いだ。水溶液を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで充分に抽出した。有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、高真空で蒸発させて半固形物を得た。この半固形物の1部(24g)を塩化メチレン(500ml)に溶解し、窒素雰囲気下氷浴中で冷却した。四塩化チタン(13.5ml)を効率よく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を氷浴中で1時間攪拌し、それから室温で3時間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌させた氷水(1.5l)中にゆっくりと注ぎ、得られた懸濁液を塩化メチレンに抽出した。乾燥した後、有機溶媒を真空下濃縮し、残渣をクロマトグラフ(SiO2/1:1 酢酸エチル−イソヘキサン)にかけて、副題化合物を淡黄色固体として得た(15g)。
δ 1H CDCl3 1.0(6H,d), 1.4(3H,t), 2.31-2.45(1H,m), 3.4(3H,s), 3.8(2H,d), 4.4(2H,q), 7.28(1H,s).
【0131】
b ) エチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( ヒドロキシ−4−キノリニル−メチル ) −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
リチウムジイソプロピルアミド(5.52g)の無水テトラヒドロフラン(80ml)溶液を、窒素下−78℃でステップa)の生成物(8.02g)と4−キノリンカルボキシアルデヒド(8.12g)の無水テトラヒドロフラン(80ml)攪拌溶液に1時間以上かけて滴下して加えた。混合物を−78℃でさらに1時間攪拌し、それから氷酢酸(10ml)でクエンチし、室温に戻し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)で希釈しそして酢酸エチルに抽出した(100mlで2回)。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下濃縮した。残渣を3:2 酢酸エチル/i−イソヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色固体として得た(7.35g)。
MS(ESI)468[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.85(3H,d), 0.88(3H,d), 1.43(3H,t), 2.10-2.16(1H,m), 3.38(3H,s), 3.49(1H,dd), 3.61(1H,S,br), 3.71(1H,dd), 4.48(2H,quartet), 6.78(1H,s), 7.52(1H,t), 7.72(1H,t), 7.83(1H,d), 7.90(1H,d), 8.17(1H,d), 9.02(1H,d).
【0132】
c ) エチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
トリフルオロ酢酸無水物(3.33ml)を、窒素下室温でステップb)の生成物(7.34g)とトリエチルアミン(6.56ml)の無水THF(150ml)溶液に加え、混合物を15分間攪拌した。10%パラジウム−炭素(500mg)を加え、混合物を1barで20時間水素化した。それをセライトを通してろ過し、飽和重炭酸ナトリウムで溶液(150ml)で、次いで酢酸エチル(300ml)で洗浄した。有機物質を酢酸エチル(150ml)に抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下濃縮した。残渣を1:1 酢酸エチル/i−ヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を固体として得た(5.90g)。
MS(ESI)452[M+H]+.
δ 1H CDCl3 O.90(6H,d), 1.37(3H,t), 2.10-2.16(1H,m), 3.39(3H,s), 3.64(2H,d), 4.45(2H,q), 4.61(2H,s), 7.29(1H,d), 7.60(1H,t), 7.75(1H,t), 8.11(1H,d), 8.16(1H,d), 8.89(1H,d).
【0133】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
ステップc)の生成物(5.89g)のTHF(150ml)とメタノール(23ml)溶液を、窒素雰囲気下窒素を用いて排気と吹き込みを繰り返し行い脱気した。1M水酸化ナトリウム(18ml)を加え、混合物を18時間攪拌した。生じてきた沈殿物をろ過により集め、THFで洗浄しそして真空下で濃縮して、副題化合物を固体として得た(5.06g)。
MS(ESI)424[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.81(6H,D), 2.10-2.15(1H,m), 3.20(3H,s), 3.56(2H,d), 4.56(2H,s), 7.52(1H,dd), 7.57(1H,td), 7.74(1H,td), 8.00(1H,dd), 8.83(1H,d).
【0134】
e ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
ステップd)の生成物(157mg)のジクロロメタン(5ml)懸濁液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(108mg)を加え、混合物を15分間攪拌した。1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(135mg)を加え、1時間攪拌を続けた。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(69mg)とトリエチルアミン(147μl)を加え、反応混合物を18時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をi−ヘキサン/酢酸エチル(10−100%のグラジエント)で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(136mg)。
MS(APCI)467[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.83(6H,m), 2.04-2.08(1H,m), 2.98(1H,s), 3.21(3H,s), 3.22-3.27(2H,m), 3.43(2H,s), 3.61(2H,d), 3.72(1H,s), 4.60(2H,s), 7.43-7.48(1H,m), 7.61-7.68(1H,m), 7.78(1H,t), 8.04(1H,d), 8.22-8.31(1H,m), 8.67(1H,d).
【0135】
実施例3
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3 , b ] ピリジン−3−イルメチル ) −チエノ [ 2 , 3 , d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
7−アザインドール(0.78g)の乾燥THF(30ml)溶液に、2.5Mのn−ブチルリチウム(2.6ml)を窒素下10℃で滴下して加え、得られた混合物を15分間攪拌した。1.0Mの塩化亜鉛エーテル溶液(6.61ml)を加え、混合物を室温に戻しそして2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥トルエン(20ml)で希釈した。実施例1段階a)の生成物(3.14g)の乾燥トルエン(10ml)溶液を加え、続いて触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、混合物を窒素下72時間攪拌した。溶媒をデカンテーションして、固体残渣を2N 塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた;水層を重炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルに抽出した(100mlで2回)。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下濃縮した。残渣をi−ヘキサン/酢酸エチル(20−75%でグラジエント)で溶出させるクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色固体として得た(1.37g)。
MS(APCI)427[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.83(6H,d), 2.09(1H,heptet), 3.20(3H,s), 3.61(2H,d), 3.86(3H,s), 4.22(2H,s), 7.02-7.05(1H,m), 7.43(1H,m), 7.88(1H,d), 8.20(1H,d), 11.56(1H,s,br).
【0136】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3 , b ] ピリジン−3−イルメチル ) −チエノ [ 2 , 3 , d ] ピリミジン−5−カルボン酸
副題化合物(1.22g)を、実施例1、ステップcの方法により段階a)の生成物(1.37g)から製造した。
MS(ESI)413[M+H]+.
【0137】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物(100mg)を、実施例1、ステップdの方法により段階b)の生成物(145mg)から製造した。
MS(APCI)456[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.82-0.84(6H,m), 2.07-2.10(1H,m), 3.02(1H,s), 3.20-3.22(3H,m), 3.30-3.32(2H,m), 3.44(2H,s), 3.57-3.68(2H,m), 3.78(1H,s), 4.14-4.16(2H,m), 7.01-7.04(1H,m), 7.43(1H,d), 7.95-7.97(1H,m), 8.20(1H,dd), 11.55(1H,s,br).
【0138】
実施例4
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インドール−3−イルメチル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インドール−3−イルメチル ) −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
実施例1段階b)の生成物(2.5g)をクロロホルム(20ml)に溶解し、それからインドール(1.08g)、炭酸水素ナトリウム(1.4g)および水(20ml)を加え、反応混合物を室温で3日間攪拌した。2層に分離するので、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下で濃縮した。残渣をイソヘキサン中50%の酢酸エチルで溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色固体として得た(1.8g)。
MS(APCI)426[M+H]+.
【0139】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インドール−3−イルメチル ) −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2、4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
段階a)の生成物から実施例1段階d)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を淡紅色固体として得た。
MS(APCI)412[M+H]+.
【0140】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インドール−3−イルメチル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階b)の生成物から実施例1段階e)に記述した手順を用いて製造し、表題化合物を淡紅色固体として得た。
MS(APCI)454[M+H]+.
【0141】
実施例5
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インドール−3−イルカルボニル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
DDQ(0.25g)を、THF(9ml)と水(1ml)中の実施例4の生成物(0.25g)の攪拌溶液に加えた。溶液をさらに2時間攪拌し、真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル:イソヘキサン(7:3)で溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡紅色固体として得た(0.1g)。
MS(APCI)469[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.95-1.07(6H,m), 2.21-2.38(1H,m), 3.2(3H,s), 3.29(3H,s), 3.46(3H,s), 3.75-3.93(2H,m), 7.21-7.32(2H,m), 7.55(1H,d), 8.13(1H,d), 8.27-8.31(1H,m). 12.17(1H,s).
【0142】
実施例6
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) エチル メチル 2−メチル−5− (( 1−メチルエチル ) アミノ ) −チオフェン−3 , 4−ジカルボキシレート
エトキシカルボニルメチレン トリフェニルホスホラン(33.8g)の乾燥THF(200ml)溶液を、窒素下65℃で16時間イソプロピルイソチオシアネート(10.1g)と処理した。混合物を−78℃に冷却し、メチル 3−ブロモ−2−オキソ−ブタノエート(19.5g)を加えた。反応物を室温にまでゆっくりと戻した。室温で24時間後、さらにメチル 3−ブロモ−2−オキソ−ブタノエート(2.8g)を加え、混合物を60℃で16時間温めた。冷却した反応物を水(1.5L)の中に注ぎ、エーテルに抽出した。乾燥と蒸発を行い油状物を得、これをクロマトグラフ(SiO2/10:1 イソヘキサン−酢酸エチル、続いて5:1イソヘキサン−酢酸エチル)にかけて、副題化合物を得た(23.5g)。
δ 1H CDCl3 1.23-1.35(9H,m), 2.26(3H,s), 3.46(1H,m), 3.82(3H,s), 4.2(2H,q), 7.42(1H,br.s).
【0143】
b ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
窒素雰囲気下無水トルエン(90ml)に懸濁させたシアン酸銀(13.5g)に、塩化アセチル(5.34ml)を滴下して処理し、30分間激しく攪拌した。無水トルエン(15ml)に溶かしたステップa)の生成物(23g)を加え、混合物を72時間攪拌した。エーテル(360ml)を加え、不溶物質をろ別しそして少量のエーテルで洗浄した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残渣をナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25重量%,64ml)で、室温で72時間処理した。反応物を氷中で冷却し、塩化トリメチルシリル(50.8ml)で処理し、室温で1夜攪拌した。揮発成分全てを真空下除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機溶液の乾燥と濃縮を行い、残渣を得た。それをクロマトグラフ(SiO2/2:1イソヘキサン−酢酸エチル、続いて3:2イソヘキサン−酢酸エチル)にかけて、主成分を単離した(12.2g)。これを炭酸カリウム(6.95g)とヨウ化メチル(7.1g)を含む乾燥DMF(150ml)溶液に入れ、室温で72時間置いた。混合物を水(2L)の中に注ぎ、酸性にしそしてエーテルに抽出した。食塩水で洗浄、乾燥および蒸発させて固体を得、これを酢酸エチル(3ml)を含むイソヘキサン(200ml)中で沸騰させた。冷却して沈殿させた淡黄色固体を集め、乾燥して、副題化合物を得た(10.5g)。
δ 1H CDCl3 1.6(6H,d), 2.44(3H,s), 3.37(3H,s), 3.95(3H,s), 4.66(1H,br).
MS(APCI) (M++H).
【0144】
c)6− ( ブロモメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例6段階b)の生成物から実施例1段階b)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
δ 1H CDCl3 1.62-1.64(6H,m), 3.37(3H,s), 3.99(3H,s), 4.60-4.70(3H,m).
【0145】
d ) メチル 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
実施例6段階c)の生成物から実施例1段階c)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)445/446[M+H]+.
δ 1H CDCl3 1.56-1.61(6H,m), 2.37-2.38(3H,m), 3.37(3H,s), 3.98(3H,s), 4.40-4.50(1H,br.s), 5.25(2H,s).
【0146】
e ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
実施例6段階d)の生成物から実施例2段階d)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)431/433[M+H]+.
δ 1H D2O 1.53(6H,d), 2.39(3H,s), 3.31(3H,s), 3.54-3.69(1H,m), 5.32(2H,s).
【0147】
f ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例6段階e)の生成物から実施例1段階e)に記述した手順を用いて製造し、表題化合物を得た。
MS(APCI)474/475[M+H]+.
δ 1H CDCl3 1.54-1.61(6H,m), 2.40-2.44(3H,m), 3.36(3H,s), 3.11 & 3.43(3H,2xs ratio1:5), 3.49+3.97(3H,2xs ratio5:1), 4.47(1H,br.s), 5.15-5.24(2H,m).
【0148】
実施例7
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化14】
【0149】
a ) 6−メルカプト−3−メチル−1−プロピル−ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
6−クロロ−3−メチル−1−プロピル−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3.76g)、水硫化ナトリウム水和物(6.0g)およびエタノール(100ml)の混合物を室温で48時間攪拌し、それから減圧下で濃縮した。残渣を水(500ml)に溶解し、酢酸エチルで洗浄した(100mlで2回)。水相を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した(100mlで3回)。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して淡黄色固体を得、それを直接次のステップに使用した。
【0150】
b ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
実施例1ステップa)の手順に従い、ステップa)の生成物から製造した。
δ 1H CDCl3 1.00(3H,t), 1.81(2H,sextet), 2.46(3H,s), 3.39(3H,s), 3.87-3.90(2H,m), 3.96(3H,s).
【0151】
c ) メチル 6− ( ブロモメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
段階b)の生成物から実施例1段階b)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
δ 1H CDCl3 1.02(3H,t), 1.82(2H,sextet), 3.39(3H,s), 3.91(2H,t), 4.00(3H,s), 4.68(2H,s).
【0152】
d ) メチル 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
段階c)の生成物から実施例1段階c)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)445/447[M+H]+
δ 1H CDCl3 0.99(3H,t), 1.76(2H,sextet), 2.38(3H,s), 3.39(3H,s), 3.85(2H,td), 3.99(3H,s), 5.26(2H,s).
Mpt.155−156℃
【0153】
e ) 6− [( 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
段階d)の生成物から実施例1段階d)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)431/433[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.87(3H,t), 1.67(2H,sextet), 2.38(3H,s), 3.19(3H,s), 3.78(2H,t), 5.23(2H,s).
【0154】
f ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階e)の生成物から実施例1段階e)に記述した手順を用いて製造し、表題化合物を得た。
MS(APCI)474/475/476[M+H]+.
δ 1H CDCl3 1.00(3H,t), 1.80(2H,sextet), 2.40(3H,s), 3.11+3.43(3H,2xs ratio 1:3), 3.38(3H,s), 3.49+3.99(3H,2xs ratio 3:1), 3.75-3.82(1H,m), 3.86-3.99(1H,m), 5.09-5.24(2H,m).
【0155】
実施例8
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インダゾール−3−イルメチル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M 溶液、7.5ml)を、窒素雰囲気下0℃で乾燥トルエン(10ml)と無水THF(5ml)中のメトキシルアミン塩酸塩(1.5g)に滴下して加えた。溶液を0℃で1時間攪拌し、室温に戻した。実施例2段階a)の生成物(3g,9.7mmol)を少しずつ加え、1時間攪拌した。得られた溶液を氷/希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、そして真空下濃縮して、副題化合物をゴム状物として得た(3g)。これをさらに精製することなしに次のステップに使用した。
【0156】
b ) 3− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( N−メトキシ−N−メチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イル ]( ヒドロキシ ) メチル ] −1H−インダゾール−1−カルボン酸、フェニルメチルエステル
段階a)の生成物と3−ホルミル−1H−インダゾール−1−カルボン酸 フェニルメチルエステルを用いて、実施例2段階a)の方法により製造した。
LCMS(ESI)606(M++H)
【0157】
c ) 3− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( N−メトキシ−N−メチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−インダゾール−1−カルボン酸、フェニルメチルエステル
トリフルオロ酢酸(2ml)を、ジクロロメタン(5ml)とトリエチルシラン(2ml)中の段階b)の粗生成物(1.7g)に加えた。反応混合物を2時間攪拌し、それから重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル:イソ−ヘキサン(2:3)で溶出させるクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、副題化合物を無色の泡沫として得た。
LCMS(ESI)460(M++H)
【0158】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インダゾール−3−イルメチル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階c)の生成物(0.5g)をエタノールに溶かし、10%パラジウム−炭素(0.1g)で処理し、水素雰囲気下(4bar)で1.5時間 攪拌した。反応混合物をろ過(セライト)し、真空下濃縮した。反応混合物を、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で溶出させるクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、表題化合物を澄明なゴム状物質として得た(0.3g)。
LCMS(ESI)456(M++H).
δ 1H CDCl3 0.92(6H,d), 2.23(1H,m), 3.08-3.43(3H,m), 3.46と3.99(3H,m,rotamers), 4.49(2H,s), 7.17(1H,t), 7.4(1H,t), 7.46(1H,d), 7.81(1H,d).
【0159】
実施例9
1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリ ミジン−5−カルボキサミド
a ) 6−クロロ−1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −3−メチル−ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
窒素下、DMF(70ml)中の6−クロロ−3−メチルウラシル(10.0g)と炭酸カリウム(10.34g)を、ヨウ化ネオペンチル(9.9ml)で処理し、48時間攪拌した。ヨウ化ネオペンチル(7.4ml)を加え、反応物をさらに37時間還流下攪拌した。反応物を水(700ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、真空下濃縮して、オレンジ色油状物の副題化合物、8.1gを得た(8.1g)。
δ 1H CDCl3 1.00(9H,s), 3.34(3H,s), 4.01(2H,d), 8.02(1H,s).
【0160】
b ) 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −6−メルカプト−3−メチル−ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
エタノール(300ml)中のステップa)の生成物(8.1g)を、窒素下、NaSH(3.9g)で処理した。室温で48時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈した。水相を酢酸エチルで洗浄し、それから2M HClで酸性にした。これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を乾燥し、真空下 濃縮して、オレンジ色油状物の副題化合物6.5gを得た。
δ 1H CDCl3 1.09(9H,s), 3.27(3H,s), 3.78(0.5H,s), 4.18(2H,s), 4.49(1H,s), 5.79(0.5H,s).
【0161】
c ) エチル 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)中のステップb)の生成物(6.3g)に、炭酸カリウム(1.9g)を加え、10分間攪拌した。ブロモピルビン酸エチル(4ml)を加え、窒素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応物を水(1L)の中に注ぎ、酸性にし(2M HCl)そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を食塩水(100ml)で洗浄した。乾燥、蒸発させて油状物を得た。油状物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、攪拌しながら氷中で冷却した。4塩化チタン(6ml)を加え、窒素下、攪拌を2時間続けた。反応物を水(1L)の中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機物を乾燥し、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2/酢酸エチル−ジクロロメタン0−8%)により精製して、オレンジ色油状物として、副題化合物6.2gを得た。
δ 1HCDCl3 1.05(9H,s), 1.40(3H,t), 3.42(3H,s), 3.85(2H,s), 4.42(2h,q), 7.25(1H,s).
MS(APCI)325.1(M++H).
【0162】
d ) エチル 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −6− [ ヒドロキシ ( キノリン−4−イル ) メチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、段階c)の生成物と4−キノリンカルボキシアルデヒドを用いて実施例2、段階b)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.91(9H,s), 1.40(3H,t), 3.38(3H,s), 3.53(1H,s), 3.70(1H,s), 4.47(2H,q), 6.76(1H,s), 7.51(1H,m), 7.71(1H,m), 7.81(1H,m), 7.88(1H,m), 8.16(1H,m), 9.01(1H,d).
【0163】
e ) エチル 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、段階d)の生成物を用いて、実施例2、段階c)の方法を用いて製造した。
MS(ESI)466(M++H).
【0164】
f ) 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、段階e)の生成物を用いて実施例2、段階d)の方法により製造した。
MS(ESI)438.0(M++H).
【0165】
g ) 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例2段階e)の方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た(61mg)。
MS(APCI)481.1(M++H).
δ 1H DMSO 0.91(9H,d), 2.97(1H,s), 3.21(3H,d), 3.29(2H,d), 3.42(2H,s), 3.65(2H,s), 3.71(1H,s), 4.59(2H,s), 7.43(1H,m), 7.63(1H,t), 7.77(1H,m), 8.05(1H,d), 8.29(1H,m), 8.50(1H,m), 8.87(1H,d).
【0166】
実施例10 i )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2− ( 1−メチルエチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [[ 2− ( 1−メチルエチル ) −1H−イミダゾール−1−イル ] メチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例1ステップc)の方法により製造した。
MS(APCI)419[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.94(6H,d); 1.31(6H,d); 2.22(1H,septet); 3.0(1H,quintet); 3.39(3H,s); 3.70(2H,d); 4.0(3H,s); 5.25(2H,s); 6.86(1H,m); 7.02(1H,m).
【0167】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2− ( 1−メチルエチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、ナトリウム塩
副題化合物を、実施例2のステップd)の方法により製造した。
MS(APCI)405[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.93(6H,d); 1.33(6H,d); 2.17(1H,septet); 3.26(3H,s); 3.53(1H,septet); 3.74(2H,d); 3.80-4.0(1H,br.s); 6.0(2H,s); 7.50-7.58(1H,m); 7.64-7.69(1H,m); 14.83(1H,br.s).
【0168】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2− ( 1−メチルエチル ) −1H−イミダゾール−1−イル ] メチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1、ステップe)の方法により製造した。
MS(APCI)448[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.96(6H,d); 1.23-1.42(6H,m); 2.23(1H,septet); 2.98-3.08(1H,m); 3.39(3H,s); 3.43+3.98(6H,2xs ratio 5:1); 3.62(1H,dd); 3.83(1H,dd); 5.09-5.24(2H,m); 6.87-6.89(1H,m); 6.99-7.01(1H,m).
【0169】
実施例10 ii)
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 2−メチルチオ−イミダゾール
ヨードメタン(0.55ml)を、水酸化カリウム溶液(8.90ml, 1M)中の2−メルカプトイミダゾール(0.89g)に加え、室温で3時間攪拌した。溶液を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下で濃縮して、副題化合物をクリーム状固体として得た(0.87g)。
δ 1H CDCl3 2.60(3H,s); 5.30(1H,s); 7.07(2H,s).
【0170】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル
副題化合物を、実施例1ステップc)の方法により製造した。
MS(APCI)423[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.96(6H,dd); 2.24(1H,septet); 2.62(3H,s); 3.39(3H,s); 3.72(2H,d); 4.01(3H,s); 5.26(2H,s); 7.06(1H,m); 7.10(1H,m).
【0171】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸 ナトリウム塩
副題化合物を、実施例2段階d)の方法により製造した。
MS(APCI)409/410[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.87(6H,d); 2.16(1H,septet); 3.19(3H,s); 3.29(3H,s); 3.66(2H,d); 5.14(2H,s); 6.88(1H,s); 7.47(1H,s).
【0172】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1ステップe)の方法により製造した。
MS(APCI)452[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.96-0.98(6H,m): 2.27(1H,septet); 2.63(3H,s): 3.38(3H,s); 3.44+3,99(3H,2xs,ratio 5:1); 3.44+3.08(3H,2xs ratio 5:1); 3.63(1H,m); 3.84(1H,m); 5.12(1H,d); 5.28(1H,d); 7.08(1H,s); 7.10(1H,s).
【0173】
実施例10 iii )
6− [ 2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 6− [ 2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル
副題化合物を、2−クロロ−イミダゾールを用いて実施例1ステップc)の方法により製造した。
MS(APCI)411[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.96(6H,d); 2.25(1H,septet); 3.39(3H,s); 3.73(2H,d); 4.01(3H,s); 5.25(2H,s); 6.98(1H,s); 7.06(1H,s).
【0174】
b ) 6− [ 2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、ナトリウム塩
副題化合物を、実施例1ステップd)の方法により製造した。
MS(APCI)397[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.88(6H,d); 2.17(1H,septet); 3.20(3H,s); 3.67(2H,d); 5.18(2H,s); 6.83(1H,d); 7.53(1H,d).
【0175】
c ) 6− [ 2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、実施例1ステップe)の方法により製造した。
MS(APCI)440[M+H]+.
δ 1HCDCl3 0.97(6H,dd); 2.27(1H,septet); 3.39(3H,s); 3.44+3.08+3.99(3xs,ratio 1:4:1,6H); 3.65(1H,dd); 3.85(1H,dd); 5.09(1H,d); 5.29(1H,d); 6.96(1H,s); 7.10(1H,s).
【0176】
実施例10 iv )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−メチルエステル チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
実施例1ステップb)の生成物と2−メチルチオベンズイミダゾールから、実施例1、段階c)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)474[M+H]+.
【0177】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
ステップa)の生成物から、実施例1段階d)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を白色固体として得た。
MS(APCI)459[M+H]+.
【0178】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
ステップb)の生成物から実施例1段階e)に記述した手順を用いて製造し、表題化合物を得た。
MS(APCI)502[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.87(3H,s), 0.84(3H,s), 2.07-2.2(1H,m), 2.76(3H,s), 2.99(3H,s), 3.17(3H,s), 3.21(3H,s), 3.62-3.7(2H,m), 5.43(2H,d), 7.13-7.2(2H,m), 7.5-7.6(1H,m).
【0179】
実施例10 v )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N− ( 2−ヒドロキシエチル ) −N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [[ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イル ] メチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、実施例10ii)、段階b)の生成物とメトキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1、段階e)の方法により製造した。
MS(APCI)499[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.92(3H,s), 0.95(3H,s), 2.04-2.26(1H,m), 2.61(3H,s), 3.46(3H,s), 3.74(2H,d), 3.9(3H,s), 5.8(2H,s), 7.12(2H,t), 7.17(2H,t).
【0180】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−N− [ 2− [( テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル ) オキシ ] エチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階a)の生成物(180mg)、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.28g)、炭酸カリウム(0.17g)、アセトン(3ml)およびDMF(0.5ml)を、60℃で24時間加熱した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液を洗浄(食塩水)し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して、副題化合物を油状物として得た(130mg)。
MS(APCI)566/494[M+H]+.
【0181】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N− ( 2−ヒドロキシエチル ) −N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階b)の生成物を、p−トルエンスルホン酸とメタノールとで24時間処理した。水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、真空下濃縮して、粘性のある油状物を得た。油状物をジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物を得た(15mg)。
MS(APCI)482[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.85(3H,s), 0.91(3H,s), 2.06-2.2(1H,m), 3.2(3H,s), 3.27-3.32(7H,m), 3.61-3.84(4H,m), 3.84-3.95(1H,m), 4.82-4.9(1H,m(br)), 5.2-5.3(2H,m), 6.97(1H,d), 7.24(1H,d).
【0182】
実施例10vi )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 2−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル
実施例1段階c)の方法と2−(メチルアミノ)ベンズイミダゾールにより製造し、表題化合物を白色固体として得た(0.85g)。
MS(APCI)456[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.83-0.85(6H,d), 2.05(1H,m), 2.94-2.95(3H,d), 3.19(3H,s), 3.60-3.63(2H,d), 3.84(3H,s), 5.39(2H,s), 6.83-6.87(2H,m), 6.90-6.99(1H,t), 7.08-7.11(1H,d), 7.20-7.22(1H,d).
【0183】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例1段階d)の方法により製造し、副題化合物をべ−ジュ色の固体として得た(0.54g)。
MS(APCI)442[M+H]+.
【0184】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.09g)とトリエチルアミン(0.12ml)を、ステップc)の生成物(0.2g)のジクロロメタン(5ml)溶液に加えた。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.12g)を1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.17g)と同様に加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶液を真空下濃縮した。残渣をジクロロメタン中メタノール0−3%のグラジエントをかけて溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をジクロロメタン/イソヘキサンから再結晶して、表題化合物を白色の固体として得た(0.024g)。
MS(ES+)485.1967[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.82-0.86(6H,m), 2-2.1(1H,m), 2.93(3H,d), 3(1H,s), 3.2(3H,s), 3.34(2H,s), 3.43(2H,s), 3,61-3.64(2H,d), 3.82(1H,s), 5.12-5.53(2H,ABq), 6.83-6.99(3H,m), 7.19-7.28(2H,m).
【0185】
実施例10vii)
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル
実施例1段階b)の生成物と2−n−プロピルベンズイミダゾールから、実施例1段階c)に記載した手順を用いて製造し、イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製した後、副題化合物を得た。
MS(APCI)469[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.81-0.83(6H,d), 0.94-0.99(3H,t), 1.72-1.82(2H,sext), 2.01-2.08(1H,m), 2.80-2.85(2H,t), 3.19(3H,s), 3.59-3.61(2H,d), 3.78(3H,s), 5.65(2H,s), 7.15-7.23(2H,m), 7.53-7.59(2H,m).
【0186】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
段階a)の生成物から実施例1段階d)に記載した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)455[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.78-0.85(6H,d), 0.94-1(3H,t), 1.74-1.86(2H,sext), 2-2.07(1H,m), 2.87-2.92(2H,t), 3.25(3H,s), 3.58-3.6(2H,d), 5.82(2H,s), 7.21-7.27(2H,m), 7.58-7.65(2H,m).
【0187】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(0.14g)を、ステップb)の生成物(0.25g)のジクロロメタン(5ml)溶液に加えた。5分間攪拌した後、1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.21g)を加えた。10分間攪拌した後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.1g)とトリエチルアミン(0.15ml)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶液を真空下濃縮した。残渣をジクロロメタン中メタノール0−3%のグラジエントをかけて溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た(0.118g)。
MS(APCI)498.2[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.80-0.84(6H,m), 0.95-1(3H,t), 1.76-1.85(2H,sext), 2-2.1(1H,m), 2.84-2.93(2H,t), 2.96(1H,s), 3.2(3H,s), 3.27(2H,s), 3.41(2H,s), 3.62-3.64(2H,d), 3.76(1H,s), 5.41-5.68(2H,m), 7.14-7.21(2H,m), 7.55-7.66(2H,m).
【0188】
実施例10 viii )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2 , 3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、実施例1ステップb)の生成物とN−メチルベンズイミダゾロンを用いて、実施例1ステップc)の方法により製造した。
MS(APCI)457[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.88(6H,d), 2.13(1H,non), 3.19(3H,s), 3.27(3H,s), 3.36(3H,s), 3.67(2H,d), 3.85(2H,s), 6.95-7.20(4H,m).
【0189】
b ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
副題化合物を、ステップa)の生成物を用いて、実施例1ステップd)の方法により製造した。
MS(APCI)443[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.85(6H,d), 2.10(1H,non), 3.25(3H,s), 3.35(3H,s), 3.67(2H,d), 5.34(2H,s), 6.95-7.21(4H,m), 10.80(1H,s).
【0190】
c ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、ステップb)の生成物を用いて、実施例1ステップe)の方法により製造した。
MS(ES+)486[M+H]+.
δ 1H DMSO (90℃) 0.88(6H,d), 2.16(1H,non), 3.00(3H,s), 3.22(3H,s),3.35(3H,s), 3.41(3H,s), 3.67(2H,d), 4.97(1H,d), 5.18(1H,d), 7.01-7.23(4H,m).
【0191】
実施例10ix )
6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、実施例1ステップb)の生成物とベンゾチアゾロンを用いて、実施例1ステップc)の方法により製造した。
MS(APCI)460[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.88(6H,d), 2.13(1H,non), 3.19(3H,s), 3.67(2H,d), 3.84(3H,s), 5.32(2H,s), 7.23-7.70(4H,m).
【0192】
b ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
副題化合物を、ステップa)の生成物を用いて実施例1ステップd)の方法により製造した。
MS(APCI)468[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.86(6H,d), 2.13(1H,non), 3.19(3H,s), 3.64(2H,d), 5.20(2H,s), 7.18(1H,dt), 7.28(1H,dt), 7.63(1H,dt), 8.18(1H,d).
【0193】
c ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、ステップb)の生成物を用いて実施例1ステップe)の方法により製造した。
MS(ES+)489[M+H]+.
δ 1H DMSO (90℃) 0.89(6H,d), 2.16(1H,non), 3.00(3H,s), 3.09(1H,d), 3.32(1H,d), 3.21(3H,s), 3.41(3H,s), 3.67-3.70(2H,m), 4.97(1H,d), 5.18(1H,d), 7.20(1H,t), 7.33-7.43(2H,m), 7.63(1H,d).
【0194】
実施例11 i )
6− [( 1−アセチル−1H−インドール−3−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 6− [( 1−アセチル−1H−インドール−3−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
酢酸無水物(134μl)を、実施例5段階b) (0.45g)、4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)およびトリエチルアミン(183μl)のジクロロメタン(2ml)溶液に、窒素下、環境温度で攪拌しながら加えた。48時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/酢酸(1%)で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を固体として得た(0.18g)。
MS(ES+)454[M+H]+.
【0195】
b ) 6− [( 1−アセチル−1H−インドール−3−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
ステップa)の生成物を用いて、実施例1 段階e)の方法により製造した。混合物を逆相分取HPLC(50−95%アセトニトリル)により精製して、表題化合物を得た(23mg)。
MS(APCI)497[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.90-0.92(6H,m), 2.15-2.19(1H,m), 2.70(3H,s), 3.05(1H,s), 3.27(3H,s), 3.52(2H,s), 3.62-3.69(3H,m), 3.83(1H,s), 4.17-4.19(3H,m), 7.28-7.42(2H,m), 7.68-7.75(1H,m), 7.87-7.89(1H,m), 8.36(1H,d).
【0196】
実施例11 ii )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3 , b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3 , d ] ピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル
副題化合物(0.7g)を、実施例3、段階a)の方法により実施例1段階b)の生成物と2−メチル−7−アザインドール(0.68g)から製造した。
MS(ES+)441[M+H]+.
【0197】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3 , b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3 , d ] ピリミジン−5−カルボン酸
副題化合物(0.66g)を、実施例1、段階b)の方法により段階a)の生成物(0.7g)から製造した。
MS(ES+)427[M+H]+.
【0198】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1段階d)の方法により、実施例ステップb)の生成物から製造した。
MS(APCI)470[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.81-0.83(6H,m), 2.07(1H,heptet), 2.39(3H,s), 2.98(1H,s), 3.2-3.21(3H,m), 3.43(2H,s), 3.54-3.66(3H,m), 3,78(1H,m), 4.06-4.16(2H,m), 6.95-6.98(1H,m), 7.77-7.83(1H,m), 8.08(1H,d), 11.45(1H,s).
【0199】
実施例12
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化15】
【0200】
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
クロロホルム(140ml)中の、メチル 1,2,3,4−テトラヒドロ−3,6−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート[実施例1ステップa)](7.00g)と N−ブロモスクシンイミド(4.42g)を、タングステンランプ照射下2時間還流した。溶液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(140ml)と2−メチルインドール(5.92g)を加え、混合物を48時間高速で攪拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン(100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル/i−ヘキサン(1:3)で溶出させるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を淡褐色固体として得た(6.68g)。
MS(ES+)440[M+H]+.
NMR δ1H CDCl3 0.87(6H,d), 2.11-2.21(1H,m), 2.42(3H,s), 3.38(3H,s), 3.61(2H,d), 3.99(3H,s), 4.22(2H,s), 7.08(1H,t), 7.15(1H,t), 7.31(1H,d), 7.46(1H,d), 7.91(1H,s,br).
【0201】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3 −イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
水酸化ナトリウム溶液(1M, 13.6ml)とメタノール(25ml)を、テトラヒドロフラン(100ml)中のステップa)の生成物(4.00g)の攪拌溶液に加えた。28時間後、溶液を減圧下で20ml容量になるまで濃縮し、水(200ml)で希釈し、エーテルで抽出した(100mlで2回)。水相を濃塩酸の添加によりpH2まで酸性にし、酢酸エチル/メタノール(19:1, 200mlで2回)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を白色固体として得た(4.00g)。
MS(ES+)426[M+H]+.
NMRδ1H DMSO 0.80(6H,d), 1.99-2.09(1H,m), 2.37(3H,s), 3.18(3H,s), 3.59(2H,d), 4.32(2H,s), 6.91(1H,t), 7.00(1H,t), 7.26(1H,d), 10.96(1H,s), 14.05(1H,s,br).
【0202】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1段階e)の方法により、段階b)の生成物から製造した。
MS(APCI)469[M+H]+.
1H−NMR(DMSO)δ 0.81-0.83(6H,m), 2.04-2.08(1H,m), 2.37(3H,s), 2.99(1H,s), 3.20(3H,s), 3.25-3.40(2H,m), 3.53-3.66(2H,m), 3.79(1H,m), 4.03-4.13(2H,m), 6.91(1H,t), 7.00(1H,t), 7.24(1H,d), 7.37-7.44(1H,m).
【0203】
実施例13
6− [ 3−クロロキノリン−4−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 3−クロロ−4−キノリンカルボキシアルデヒド
二酸化セレン(1.90g)の1,4−ジオキサン(5ml)と水(1.2ml)の溶液を、3−クロロ−4−メチルキノリン(2.91g)の1,4−ジオキサン(10ml)攪拌溶液に、60−70℃で15分以上かけて滴下して加えた。混合物を6時間加熱して還流し、室温に戻し、それから真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンからジクロロメタン中5%メタノールになるまで段階的にグラジエントをかけて溶出させるカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、副題化合物を黄色固体として得た(1.19g)。
MS(ES+)192/194[M+H]+.
δ 1H CDCl3 7.73(1H,ddd), 7.79(1H,ddd), 8.15(1H,dd), 8.89(1H,dd), 8.98(1H,s), 10.88(1H,s).
【0204】
b ) エチル 6− [ 3−クロロ−4−キノリニルヒドロキシメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、段階a)と実施例2段階a)の生成物を用いて、実施例2、段階b)の方法により製造した。
MS(ES+)502/504[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.91(3H,d), 1.22(3H,t), 2.19(1H,sex), 3.36(3H,s), 3.60-3.73(2H,m), 3.89(1H,d), 4.03-4.27(2H,m), 7.04(1H,s), 7.37(1H,t), 7.57(1H,t), 8.14(1H,d), 8.52(1H,d), 8.56(1H,d).
【0205】
c ) エチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
メタンスルホニルクロリド(0.07ml)を、窒素下、室温で段階b)の生成物(0.42g)とトリエチルアミン(0.23ml)の無水THF(10ml)溶液に加え、混合物を30分間攪拌した。10%パラジウム−炭素(30mg)を加え、混合物を5barで2時間水素化した。それをメタノール(100ml)で洗浄し、セライトを通してろ過した。有機物質を真空下濃縮し、残渣を1:1 酢酸エチル/i−ヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、副題化合物を固体として得た(0.31g)。
MS(ES+)486/488[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.86(6H,d), 1.47(3H,t), 2.12(1H,non), 3.38(3H,s), 3.59(2H,d), 4.53(2H,q), 4.80(2H,s), 7.63(1H,ddd), 7.74(1H,ddd), 8.12-8.17(2H,m), 8.91(1H,s).
【0206】
d ) 6− [ 3−クロロ−4−キノリニルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、ステップc)の生成物を用いて、実施例2ステップd)の方法により製造した。
MS(ES+)458/460[M+H]+.
δ1H DMSO 0.77(6H,d), 2.03(1H,non), 3.18(3H,s), 3.52(2H,d), 4.70(2H,s), 7.61(1H,ddd), 7.76(1H,ddd), 8.02(1H,d), 8.85(1H,d), 8.95(1H,s).
【0207】
e ) 6− [ 3−クロロ−4−キノリニルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、ステップd)の生成物を用いて、実施例1ステップe)の方法により製造した。
MS(APCI)501/503[M+H]+.
δ1HDMSO(130℃) 0.82(6H,m), 2.09(1H,non), 3.17(3H,s), 3.22(3H,s), 3.57(3H,s), 3.59(2H,d), 4.70(2H,s), 7.76(1H,t), 7.77(1H,t), 8.07(1H,d), 8.23(1H,d), 8.89(1H,s).
【0208】
実施例14i )
N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 6−クロロ−3−メチル−1−プロピルピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、6−クロロ−3−メチルウラシルとヨウ化プロピルを用いて実施例9、段階a)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.98(3H,t), 1.74(2H,sextet), 3.33(3H,s), 4.02(2H,t), 8.02(1H,s).
【0209】
b ) 6−メルカプト−3−メチル−1−プロピル−ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、ステップa)の生成物を用いて、実施例9段階b)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.97(3H,t), 1.72(2H,m), 3.31(3H,s), 4.29(2H,s).
【0210】
c ) エチル 3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップb)の生成物を用いて、実施例9段階c)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 1.02(3H,t), 1.83(2H,sextet), 3.42(3H,s), 3.95(2H,t), 4.41(2H,q), 7.30(1H,s).
MS(APCI+ve)297.1(M++H).
【0211】
d ) エチル 6− [ ヒドロキシ ( キノリン−4−イル ) メチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップc)の生成物を用いて、実施例9段階d)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.89(3H,t), 1.41(3H,t), 1.65(2H,sextet), 3.38(3H,s), 3.75(1H,d), 3.64(1H,m), 3.80(1H,m), 4.48(2H,q), 6.78(1H,d), 7.52(1H,m), 7.72(1H,m), 7.84(1H,m), 7.90(1H,d), 8.16(1H,m), 9.02(1H,d).
【0212】
e ) エチル 3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップd)の生成物を用いて、実施例9段階e)の方法により製造した。
MS(ESI)437.9(M++H).
【0213】
f ) 3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、ステップe)の生成物を用いて、実施例9段階f)の方法により製造した。
δ 1H DMSO 0.80(3H,t), 1.57(2H,sextet), 3.68(2H,t), 4.55(2H,s), 3.19(3H,s), 7.53(2H,d), 7.57(1H,m), 7.74(1H,m), 8.01(1H,d), 8.61(1H,d), 8.83(1H,d).
【0214】
g ) N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、ステップf)の生成物を用いて、実施例9、段階g)の方法により製造した。
δ 1H DMSO 0.83(3H,m), 1.61(2H,q), 2.98(1H,s), 3.21(3H,d), 3.30(2H,m), 3.43(2H,s), 3.74(3H,d), 4.60(2H,s), 7.46(1H,m), 7.63(1H,m), 7.78(1H,m), 8.05(1H,d), 8.27(1H,m), 8.88(1H,d).
MS(APCI)453.1(M++H).
【0215】
実施例14 ii )
1−エチル−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 6−クロロ−1−エチル−3−メチルピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、6−クロロ−3−メチルウラシルとヨウ化エチルを用いて実施例9、段階a)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 1.32(3H,d), 3.33(3H,s), 4.15(2H,q), 5.92(1H,s).
【0216】
b ) 1−エチル−6−メルカプト−3−メチル−ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、ステップc)の生成物を用いて、実施例9段階b)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 1.26(3H,t), 3.31(3H,s), 4.15(0.5H,s), 4.49(2H,q), 5.57(0.5H,s).
【0217】
c ) エチル 1−エチル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップb)の生成物を用いて、実施例9段階c)の方法により製造した。
MS(APCI)283.1(M++H).
【0218】
d ) エチル 1−エチル−6− [ ヒドロキシ ( キノリン−4−イル ) メチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップc)の生成物を用いて、実施例9段階d)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 1.21(3H,t), 1.43(3H,t), 3.38(3H,s), 3.53(1H,d), 3.75(2H,m), 4.50(1H,q), 6.79(1H,d), 7.53(2H,m), 7.85(2H,m), 7.89(2H,d), 9.03(1H,d).
【0219】
e ) エチル 1−エチル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップd)の生成物を用いて、実施例9段階e)の方法により製造した。
MS(ESI)424.0(M++H).
【0220】
f ) 1−エチル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、ステップe)の生成物を用いて、実施例9、段階f)の方法により製造した。
MS(ESI)396.0(M++H).
【0221】
g ) 1−エチル−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、ステップf)の生成物を用いて、実施例9、段階g)の方法により製造した。
δ 1H DMSO 1.15(3H,t), 2.99(1H,s), 3.21(3H,d), 3.31(2H,d), 3.44(2H,s), 3.73(1H,s), 3.81(2H,q), 4.60(2H,s), 7.47(1H,m), 7.78(1H,m), 8.05(1H,d), 8.28(1H,m), 8.88(1H,d).
MS(APCI)453.1(M++H).
【0222】
実施例14 iii )
1− ( シクロプロピルメチル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 6−クロロ−1− ( シクロプロピルメチル ) −3−メチルピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、6−クロロ−3−メチルウラシルと臭化シクロプロピルメチルを用いて、実施例9段階a)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.48(4H,m), 1.24(1H,m), 3.33(3H,s), 3.85(1H,s), 5.93(1H,s).
【0223】
b ) 1− ( シクロプロピルメチル ) −6−メルカプト−3−メチルピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、ステップa)の生成物を用いて、実施例9段階c)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.47(1H,m), 1.31(1H,m), 3.33(3H,s), 4.18(0.5H,s), 4.36(2H,d), 5.77(1.5H,s).
【0224】
c ) エチル 1− ( シクロプロピルメチル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップb)の生成物を用いて、実施例9段階c)の方法により製造した。
MS(APCI)309.1(M++H).
【0225】
d ) エチル 1− ( シクロプロピルメチル ) −6− [ ヒドロキシ ( キノリン−4−イル ) メチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップc)の生成物を用いて、実施例9段階d)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.35(2H,m), 0.49(2H,m), 1.11(1H,m), 1.41(3H,t), 3.38(3Hd), 3.60(1H,m), 3.77(1H,m), 3.80(1H,d), 4.48(2H,q), 6.79(1H,d), 7.52(1H,m), 7.71(1H,m), 7.83(1H,m), 7.91(1H,m), 8.16(1H,m), 9.01(1H,d).
【0226】
e ) エチル 1− ( シクロプロピルメチル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップd)の生成物を用いて、実施例9段階e)の方法により製造した。
MS(ESI)450.0(M++H).
【0227】
f ) 1− ( シクロプロピルメチル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、ステップe)の生成物を用いて、実施例9段階f)の方法により製造した。
MS(ESI)422.1(M++H).
【0228】
g ) 1−エチル−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、ステップf)の生成物を用いて、実施例9段階g)の方法により製造した。
δ 1H DMSO 1.15(1H,m), 2.99(1H,s), 3.22(3H,d), 3.30(2H,m), 3.45(2H,s), 3.70(3H,m), 4.60(2H,s), 7.47(1H,m), 7.64(1H,t), 7.78(1H,m), 8.05(1H,d), 8.28(1H,m), 8.88(1H,d).
MS(APCI)465.1(M++H).
【0229】
実施例15
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化16】
【0230】
a ) 4 , 5−ジクロロ−1H−イミダゾール−2−メタノール
水(4ml)中の水酸化カリウム(0.12g, 2.14mmol)を、4,5−ジクロロイミダゾールに加え、懸濁液を35分間攪拌した。パラホルムアルデヒド(0.11g, 3.66mmol)を少しずつ加え、反応混合物を1夜攪拌し、それから希HClでpH1まで酸性にし、真空下濃縮して、白色固体、0.6g(98%)を得た。
δ 1H CDCl3 4.36(2H,s).
【0231】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル
炭酸カリウム(0.14g, 3.1mmol)と段階a)の生成物(0.51g, 3.09mmol)を、実施例1段階b)の生成物のDMF溶液に加え、反応混合物を16時間攪拌した。生じた固体沈殿物をろ過し、ろ液を真空下濃縮して、オレンジ色の固体、0.6gを得た。これはDMFを含んでいる。
δ 1H CDCl3 0.99(6H,m), 2.19-2.31(1H,m), 3.4(3H,s), 3.72(2H,d), 4.0(3H,s), 4.68(2H,s), 5.45(2H,s).
【0232】
c ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3、ステップd)の手順に従ってステップb)の生成物から製造した。
MS(ESI)484[M+H]+.
【0233】
d ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −5− [[( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ] カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1段階e)の手順を用いてステップc)の生成物から製造した。生成物を酢酸アンモニウム:アセトニトリル(70:30)で溶出させる逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。
δ1H DMSO 0.91(6H,m), 2.16-2.22(1H,m), 3.2-3.6(3H,br,s), 3.23(3H,s), 3.68-3.73(2H,m), 4.52(2H,s), 5.378-5.39(3H,m).
MS(APCI)505[M+H]+.
【0234】
実施例16
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化17】
【0235】
a ) メチル 3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] 2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、実施例3段階a)の方法を用いて実施例7段階c)の生成物と2−メチル−1H−ピロロ[2、3−d]ピリジンから製造した。
MS(ESI)427[M+H]+.
δ 1H D6-DMSO 0.82(6H,t), 1.59(2H,sextet), 2.38(3H,s), 3.19(3H,s), 3.72(2H,t), 3.83(3H,s), 4.17(2H,s), 6.98(1H,dd), 7.75(1H,d), 8.10(1H,dd), 11.48(1H,s).
【0236】
b ) 3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−d ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、実施例1段階dの方法を用いてステップaの生成物から製造した。
MS(ESI)413[M+H]+.
δ 1H D2O 0.77(3H,t), 1.55(1H,sextet), 2.43(3H,s), 3.34(3H,s), 3.63(2H,t), 4.16(2H,s), 7.08(1H,dd), 7.89(1H,d), 8.06(1H,d).
【0237】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、段階bの生成物を用いて実施例1段階eの方法により製造した。
δ 1H DMSO 0.77(3H,t), 1.55(1H,sextet), 2.43(3H,s), 3.34(3H,s), 3.63(2H,t), 4.16(2H,s), 7.08(1H,dd), 7.89(1H,d), 8.06(1H,d).
【0238】
実施例17
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化18】
【0239】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例3段階a)の手順に従って実施例6段階c)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI)427[M+H]+.
δ 1H DMSO 1.48(6H,d), 2.49(3H,s), 3.36(3H,s), 3.99(3H,s), 4.11(2H,s), 4.20(1H,s,br), 7.03-7.06(1H,m), 7.79(1H,d), 8.23(1H,d), 9.10(1H,s).
【0240】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例1段階d)の手順に従って段階a)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI)413[M+H]+.
【0241】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1段階e)の手順に従って段階b)の生成物から製造した。
MS(APCI)456[M+H]+.
δ 1H DMSO 1.38-1.42(6H,m), 2.40(3H,s), 3.00(3H,s), 3.17-3.18(3H,m), 3.30(2H,s), 3.45(2H,s), 3.79(1H,s), 4.00-4.15(2H,m), 4.30(1H,s,br), 6.96-6.99(1H,s), 7.80-7.86(1H,m), 8.09-8.10(1H,m), 11.46(1H,s).
【0242】
実施例18
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2− ( トリフルオロメチル ) フェニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化19】
【0243】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2− ( トリフルオロメチル ) フェニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
5−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(WO 0183489)のTHF(60ml)溶液に、窒素下、0℃で、塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2M 溶液、3.35ml)を滴下して加えた。5分後、混合物に10分間二酸化炭素を流して処理した。反応混合物を水でクエンチし、2N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を希塩酸、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、副題化合物を黄色固体として得た(2.48g)。
MS(ESI)427[M+H]+.
【0244】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2− ( トリフルオロメチル ) フェニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1段階e)の手順に従って段階a)の生成物から製造した。
MS(APCI)456[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.86-0.88(6H,m), 2.12(1H,heptet), 3.00(1H,s), 3.21(3H,s), 3.26(2H,s), 3.43(2H,s), 3.59-3.73(3H,m), 4.22(2H,s), 7.48-7.54(2H,m), 7.64-7.70(1H,m), 7.75(1H,d).
【0245】
実施例19
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( ベンジル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化20】
【0246】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( ベンジル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1段階e)の手順に従って1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸(WO 9854190)から製造した。
MS(APCI)456[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.87-0.90(6H,m), 2.10-2.17(1H,m), 3.21(1H,s), 3.21-3.22(3H,m), 3.28-3.32(2H,m), 3.39(2H,m), 3.59-3.76(3H,m), 4.02-4.05(2H,m), 7.23-7.35(5H,m).
【0247】
実施例20 ( i )
メチル 4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( N−メトキシ−N−メチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イル ]( ヒドロキシ ) メチル ] −1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート
【化21】
【0248】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M 溶液, 7.55ml)を、窒素下、0℃で、乾燥トルエン(60ml)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.415g)に加えた。1時間0℃で攪拌した後、温度を環境温度に戻し、混合物をさらに1時間攪拌した。実施例2段階a)の生成物(1.5g)を少しずつ加えた。2時間後、反応物を氷冷した2M HCl 上に注ぎ、環境温度になるまで攪拌した。混合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させて、副題化合物を得た(1.359g)。
MS(APCI)326[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.93(6H,d), 2.22(1H,septet), 3.22(5H,s), 3.31(2H,s), 3.42(2H,br s), 4.03(2H,d), 7.35(1H,s).
【0249】
b ) メチル 4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [ N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イル ]( ヒドロキシ ) メチル ] −1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート
乾燥THF(40ml)中の段階a)の生成物(240mg)とメチル 4−ホルミル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(250mg)を、リチウム ジイソプロピルアミド(2M, 0.74ml)で、−78℃で5時間処理した。反応物を過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させて固体の残渣を得た。これをクロマトグラフィー(SiO2/イソヘキサン中酢酸エチル50−100%)により精製して、表題化合物を得た(56mg)。
MS(APCI)475[M−OH]+.
δ 1H CDCl3 0.95-0.98(6H,d), 2.29(1H,septet), 2.88 & 3.32(1H,2xd), 3.32-3.92(17H,m), 5.30-6.01(1H,m), 6.86-6.88(1H,m), 6.91-6.95(1H,m).
【0250】
実施例20 ( ii )
メチル 1−メチル−4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( メトキシメチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−ピロール−2−カルボキシレート
【化22】
【0251】
a ) メチル 1−メチル−4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( N−メトキシ−N−メチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−ピロール−2−カルボキシレート 酸
実施例20(i)段階b)の生成物(95mg)を、トリフルオロ酢酸(3ml)とトリメチルシラン(1.5ml)で、室温で5時間処理した。真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(溶出液:25−95%アセトニトリル−1%酢酸アンモニウム水)により精製して、表題化合物を得た(63mg)。
MS(APCI)477[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.96(6H,d), 2.27(1H,septet), 3.10 & 3.40(3H,2xs), 3.38(3H,s), 3.49 & 3.97(3H,2xs), 3.55-3.60(1H,m), 3.79(3H,s), 3.88(3H,s), 3.97-4.01(3H,m), 6.72(1H,s), 6.82-6.89(1H,m).
【0252】
実施例21
メチル 2 , 5−ジメチル−4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( N−メトキシ−N−メチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−ピロール−3−カルボキシレート
【化23】
【0253】
a ) 3−メチル 1−フェニルメチル 4−ホルミル−2 , 5−ジメチル−1H−ピロール−1 , 3−ジカルボキシレート
THF(5ml)中のメチル 2,5−ジメチル−4−ホルミル−ピロール−3−カルボキシレート(500mg)を、窒素下、水素化ナトリウム(60%油分散液, 120mg)の乾燥THF(10ml)懸濁液に加えた。発泡が終了したら、懸濁液を10℃まで冷却し、ベンジルクロロホルメイト(0.437ml)を加えた。室温で4時間攪拌した後、エタノール(0.5ml)を加え、反応物を水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄しそして蒸発させて、粗生成物を得た。クロマトグラフィー(SiO2/イソヘキサン中30%−50%酢酸エチル)により精製して、副題化合物を得た(0.6g)。
MS(APCI)316[M+H]+.
δ 1H CDCl3 2.60(3H,s), 2.62(3H,s), 3.86(3H,s), 5.43(2H,s), 7.26-7.45(5H,m), 10.31(1H,s).
【0254】
b ) 3−メチル 1− ( フェニルメチル ) 4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [ N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イル ]( ヒドロキシ ) メチル ] −2 , 5−ジメチル−1H−ピロール−1 , 3−ジカルボキシレート
ステップa)の生成物(0.6g)と、実施例20(i)ステップa)の生成物を、実施例2段階b)の方法を用いて一緒に反応させて、クロマトグラフィー(SiO2/イソヘキサン中50%−100%酢酸エチル)により精製した後、副題化合物を得た(195mg)。
MS(APCI)623[M−OH]+.
【0255】
c ) 3−メチル1− ( フェニルメチル ) 2 , 5−ジメチル−4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [ N−メトキシ−N−メチルアミノ ] カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−ピロール−1 , 3−ジカルボキシレート
ステップb)の生成物を、実施例20(ii)段階a)の方法により副題化合物に変換させて、クロマトグラフィー(SiO2/イソヘキサン中50%−100%酢酸エチル)により精製した(125mg)。
MS(APCI)625[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.93(6H,d), 2.21(1H,septet), 2.29(3H,s), 2.67(3H,s), 3.19 & 3.36(3H,2xs), 3.41(3H,s), 3.47 & 3.95(3H,2xs), 3.58(1H,dd), 3.79(1H,dd), 3.79(3H,s), 4.09-4.19(2H,m), 5.38(2H,s), 7.38-7.42(5H,m).
【0256】
d ) メチル 2 , 5−ジメチル−4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [ N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキ ソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イル ] メチル ] −1H−ピロール−3−カルボキシレート
乾燥エタノール(18ml)中のステップc)の生成物(189mg)を、乾燥エタノール(2ml)中の10% Pd/C(20mg)のスラリーで処理し、75分間4barで水素化した。触媒をろ別し、蒸発させて残渣を得た。これを2段階のクロマトグラフィー:第1段階(SiO2/3:1 酢酸エチル−イソヘキサン)と第2段階(SiO2/2:1 イソヘキサン−アセトン)により精製して、表題化合物を得た(85mg)。
MS(APCI)491[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.94(6H,d), 2.15 & 2.17(3H,2xs), 2.24(1H,septet), 2.48(3H,s), 3.10 & 3.41(3H,2xs), 3.37(3H,s), 3.51 & 3.96(3H,2xs), 3.58-3.63(1H,m), 3.75-3.8(1H,m), 3.77(3H,s), 4.01-4.07(1H,m), 4.18-4.29(1H,m).
【0257】
実施例22
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾオキサゾリルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化24】
【0258】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾオキサゾリル ] メチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例1段階b)の生成物とベンゾオキサゾロンを用いて、実施例1段階c)の方法により合成した。生成物を酢酸エチル/i−ヘキサン(3:2)で溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより単離し、続いてジエチルエーテルで再結晶して副題化合物を得た。
MS(ESI)444[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.95(6H,d), 2.25(1H,septet), 3.39(3H,d), 3.73(2H,d), 4.04(3H,s), 5.18(2H,s), 7.18(4H,m).
【0259】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾオキサゾリルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
段階a)の生成物を用いて実施例1段階d)の方法により製造した。
MS(ESI)430[M+H]+.
【0260】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾオキサゾリルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階b)の生成物を用いて実施例1段階e)の方法により製造した。
MS(ESI)473[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.91(6H,d), 2.20(1H.septet), 3.16(3H,s), 3.23(3H,s), 3.49(3H,s), 3.71(2H,d), 5.1(2H,s), 7.15(2H,m), 7.27(2H,d).
【0261】
実施例23
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化25】
【0262】
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、2,4,5−トリクロロイミダゾールと実施例1、段階b)の生成物を用いて、実施例1段階c)の方法により製造し、クロマトグラフィー(SiO2/20%−50%酢酸エチル−イソヘキサン)により精製した。
MS(APCI)479/481/483[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.97(6H,d), 2.25(1H,septet), 3.39(3H,s), 3.74(2H,d), 3.99(3H,s), 5.37(2H,s).
【0263】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
段階a)の生成物(170mg)を、水(0.75ml)、メタノール(0.75ml)およびTHF(2.25ml)中の水酸化リチウム一水和物(31mg)で、室温で4時間処理した。反応物を氷酢酸で酸性にし、乾固するまで蒸発させた。残渣を水に溶解し、ジクロロメタンに抽出した。乾燥し、蒸発させて、副題化合物を得た(110mg)。
MS(APCI)465/467/469[M+H]+.
【0264】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、上記ステップb)の生成物を用いて、実施例1段階e)の方法により製造し、クロマトグラフィー(SiO2/50%−66%酢酸エチル−イソヘキサン)により精製した。
MS(APCI)508/510/512[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.98(6H,d), 2.28(1H,septet), 3.39(3H,s), 3.43(3H,s), 3.46(3H,s), 3.64(1H,dd), 3.86(1H,dd), 5.18(1H,d), 5.37(1H,d).
【0265】
実施例24 i )
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N− ( 2−ヒドロキシエチル ) −1−イソブチル−N−メトキシ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化26】
【0266】
a ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1−イソブチル−N−メトキシ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例1段階e)の手順に従って、実施例1段階d)の生成物とメトキシルアミン塩酸塩から製造した。
δ 1H CDCl3 0.87(6H,d), 2.21(1H,n), 2.37(3H,s), 3.47(3H,s), 3.75(2H,d), 3.91(3H,s), 5.80(2H,s), 13.45(1H.s).
【0267】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N− ( 2−ヒドロキシエチル ) −1−イソブチル−N−メトキシ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
炭酸カリウム(72mg)と2−ヨードエタノール(0.072ml)を、段階a)の生成物(72mg)のアセトン(3ml)溶液に加えた。混合物を10時間還流状態で攪拌し、室温まで冷却し、それから水(10ml)で希釈して、酢酸エチルで抽出した(10mlで2回)。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタン/エタノールのグラジエント溶出液を用いて順相HPLCにより精製し、表題化合物を泡状物質として得た(43mg)。
MS(APCI)516/518/520[M−H]−.
δ 1H CDCl3 0.87, 0.98(6Hd), 2.27(1H,n), 2.43(3H,s), 3.40(3H,s), 3.41(3H,s), 3.58(1H,dt), 3.67(1H,dd), 3.83(1H,dd), 3.94-3.99(2H,m), 4.03-4.07(1H,m), 4.36(1H,dt), 5.25(2H,ABq).
【0268】
実施例24 ( ii )
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N− ( 2−ヒドロキシエトキシ ) −1−イソブチル−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化27】
【0269】
a ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N−ヒドロキシ−1−イソブチル−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラ ヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
塩化オキサリル(0.162ml)を、実施例1段階d)の生成物(415mg)とジメチルホルムアミド(0.01ml)のジクロロメタン(4ml)攪拌溶液に加えた。1時間後、溶液を減圧下蒸発させた。残渣を無水テトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、その溶液の1mlをN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(129mg)の飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2ml)に加えた。1時間後、混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(10mlで3回)。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下蒸発させて、副題化合物を得た(129mg)。
MS(ESI)474/476/478[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.88-0.93(6H,m), 2.10-2.20(1H,m), 2.32(2.25H,s), 2.36(0.75H,s), 2.98(0.75H,s), 3.22(3H,s), 3.26(0.75H,s), 3.63-3.78(1H,m), 5.22(1.5H,s), 5.26(0.5H,s), 9.80(0.75H,s), 10.00(0.25H,s).
【0270】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N− ( 2−ヒドロキシエトキシ ) −1−イソブチル−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
炭酸カリウム(125mg)と2−ヨードエタノール(0.125mg)を、段階a)の生成物(125mg)のアセトン(5ml)溶液に加えた。混合物を16時間攪拌し、水(10ml)で希釈しそして酢酸エチルで抽出した(10mlで3回)。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して減圧下蒸発させた。残渣を0.1%酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリルのグラジエント溶出液で逆相HPLCにより精製し、得られた油状物をエーテルでトリチュレートし、表題化合物を固体として得た(75mg)。
MS(APCI)517/519/521[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.89-0.91(6H.m), 2.10-2.21(1H,m), 2.33(2H,s), 2.36(1H,s), 3.02(1H,s), 3.21(2H,s), 3.22(1H,s), 3.27(1H,s), 3.20-3.34(1.33H,m), 3.57-3.78(4H,m), 4.03-4.13(0.67H,m), 4.50(0.67H,t), 4.79(0.33H,t), 5.20-5.32(2H,m).
【0271】
実施例24 iii )
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化28】
【0272】
a ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
メトキシルアミン塩酸塩と実施例1段階d)の生成物を用いて、実施例1段階e)の方法により製造した。(DCM中1−5%メタノール)で溶出させるSiO2クロマトグラフィーにかけた後、副題化合物を白色固体として得た。
δ 1H CDCl3 0.5(6H,d), 2.21(1H,m), 2.37(3H,s), 3.47(3H,s), 3.75(2H,d). 3.91(3H,s), 5.8(2H,s) & 13.45(1H,s).
【0273】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階a)の生成物(100mg)を、NaH(鉱物油中60%分散、8.4mg)のTHF(5ml)攪拌溶液に加え、反応混合物を窒素下30分間攪拌した。ヨウ化エチル(0.2ml)を加え、反応混合物を還流状態で16時間加熱した。反応混合物をエタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。反応混合物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、真空下濃縮した。(DCM中20%メタノール)で溶出させるSiO2クロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を白色固体として得た。
MS(ESI)503[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.98(6H,d), 1.39(3H,t), 2.26(1H,m), 2.4(3H,s), 3.39(3H,s), 3.49(3H.s), 3.63(1H,m), 3.82(2H,m), 3.99(1H,m), 5.17(2H,m).
本発明は、チエノ[2,3−d]ピリミジンジオン、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用、特に自己免疫疾患の調節におけるその使用に関する。
【0002】
T細胞は、免疫応答において、重要な役割を果たすが、自己免疫疾患において、T細胞は、特定の組織に対して不適切に活性化され、そして増殖し、例えばリウマチ性関節炎に関する炎症を引き起こす。T細胞の増殖の阻害は、自己免疫疾患の調節に有益である。本発明は、自己免疫疾患の調節において、有益な化合物に関する。
【0003】
WO 2000/12514 および WO2001/038489 の化合物は、免疫応答を調節するのに有用であることが知られている。これらの明細書は、チエノピリミジン環系の5位にアミド性の−C−N−を有する化合物を含む。これらの化合物は、C−N結合およびアミド性のカルボニルとチエノピリミジン核との結合の周りの回転が遅いために、ゆっくりと相互変換する回転異性体として存在する。相互変換速度は、異性体がHPLCによって分離し得る程度である。このような妨げられた回転は、薬学的な化合物の開発において重要な問題を提起する。平衡時間が長いことは、合成の最終段階の状態が変化すれば異なる当初の回転異性体の混合物が生じると予測されることを示している。このことは、純度をアッセイする点で、そして粗薬物の固体の形態を再現する上で問題となる。さらに、生物学的な半減期に匹敵する寿命を有する回転異性体は、代謝プロセスによって、異なる方法で扱われ、構造的に非類似の代謝物を生じ得ると予測され得、これら全ての生物活性と安全性を、完全に研究し、記録しなければならない。我々は、現在、アミド性の−C−N−を有するか、または チエノピリミジン環系の5位で、スルホンアミド性の−S−N−を有する化合物のクラスが、興味深い効力を有するが、環境条件下で別個の回転異性体として存在する化合物に伴う問題を有しないことを見出している。
【0004】
本発明に従って、式(1):
【化1】
[式中、
R1とR2は、それぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、またはC3−6シクロアルキルを表し;
これらは、それぞれ、1から3個のハロゲン原子によって所望により置換されており;
R3は、−CON(R10)YR11、または−SO2N(R10)YR11
{式中、YはO、S、またはNR12(式中、R12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}である;
Qは、−CO−、または−C(R4)(R5)−
{式中、R4は、水素原子またはC1−4アルキルであり;そして
R5は、水素原子またはヒドロキシである}であり;
Arは、5員環から10員環の芳香環系であり、
ここで、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得、
該環系は、C1−4アルキル(1、2、または3個のヒドロキシによって、所望により置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
pは、1から4であり;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル、またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル、またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくはプロドラッグを 提供する。
【0005】
別の態様において、本発明は、上記で定義した通りの式(1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0006】
本発明において、式1の化合物またはその塩は、互変異性現象を示し得るものであり、かつ明細書中の式の図は、可能性のある互変異体の形態の一方のみを表すことがあると理解されるべきである。本発明は、何れの互変異体の形態も含み、そして式の図において用いられる何れか一方の互変異体の形態のみに制限されないと理解されるべきである。本明細書中の式の図は、可能な互変異体の一方のみで表され得、そして本明細書は、明細書中に図示し得る形態のみではなく、全ての可能な互変異対の形態の本化合物を含むと理解されるべきである。
【0007】
本発明は、上記で定義された通りの式1の化合物、およびその塩に関する。医薬組成物において使用する塩は、薬学的に許容される塩であるが、別の塩は、式1の化合物、およびその薬学的に許容される塩の製造において有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩を形成するのに十分なほど塩基性である 上記で定義した通りの式1の化合物の酸付加塩を含む。該酸付加塩は、例えば薬学的に許容されるアニオンを与える無機酸もしくは有機酸との塩を含み、例えばハロゲン化水素(特に塩酸もしくは臭化水素酸、塩酸が特に望ましい)との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸、もしくはマレイン酸との塩である。適切な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩を含む。さらに、式1の化合物が十分に酸性である場合は、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを形成する無機塩基もしくは有機塩基との塩を形成し得る。無機塩基もしくは有機塩基との塩は、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、アンモニウム塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンを含む。
【0008】
望ましい塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはp−トルエンスルホン酸塩、またはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩を含む。
【0009】
様々な形態のプロドラッグが、当業界で既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例は、
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
を参照のこと。
【0010】
このようなプロドラッグの例は、式1の化合物の in vivo で加水分解され得るエステルを形成して用いられ得る。ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物の in vivo で加水分解され得るエステルは、例えば、ヒトもしくは動物の体内で加水分解され 元のアルコールを形成する、薬学的に許容されるエステルである。該用語は、無機エステル、例えばリン酸エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのin vivo での加水分解の結果として親のヒドロキシ基を与える関連の化合物を含む。α−アシルオキシアルキル エーテルの例は、アセトキシメトキシ、および2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシ基を形成する in vivo で加水分解され得るエステルの選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイル、およびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを得る)、ジアルキルカルバモイル、およびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを得る)、ジアルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルを含む。
【0011】
特定の式(1)の化合物は、溶媒和されない形態と同様に、溶媒和された形態、例えば水和物の形態で存在し得る。本発明は、このような溶媒和された全ての形態を含み、これらは治療において、特に下記の特定の治療目的において有用である。
【0012】
本明細書において、別記しない限り、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基、または置換基中のアルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【0013】
Arは、環炭素原子もしくは環窒素原子によって−C(R4)(R5)に結合し得、四級化(quaternisation)を引き起こさない。
【0014】
−C(R4)(R5)Arにおいて、Arが、ヘテロ原子ではなく炭素原子を介して−C(R4)(R5)に結合している場合のみ、R5はヒドロキシを表し得ることが認識されるであろう。さらに、−C(O)Arにおいて、Arは、ヘテロ原子ではなく炭素原子を介して、−C(O)部分に結合していると理解されるべきである。ヒドロキシアルキルは、1個以上のヒドロキシを含み得るが、1個のヒドロキシが望ましい。
【0015】
誤解のないように言えば、Arがオキソもしくはチオキソによって置換されている場合は、Arは、芳香環系のジヒドロ体を含む。例えば、それは、チアゾリルおよび2,3−ジヒドロチアゾリル(後者はオキソもしくはチオキソによって置換されている場合)を含む。同様に、Arは、例えば、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロピラジニル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル(これらがオキソもしくはチオキソによって置換されている場合)を含む。
【0016】
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子である5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)(例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、または3−ヒドロキシプロピル)、C1−4アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、もしくはn−ブトキシ)、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素)、ハロアルキル(例えばフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、2−フルオロエチル、2−フルオロプロピル、もしくは3−フルオロプロピル)、ジハロアルキル(例えばジフルオロメチル、ジクロロメチル、クロロフルオロメチル、ジブロモメチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロプロピル、もしくは2,3−ジフルオロプロピル)、トリハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロプロピル、もしくは2,2,3−トリフルオロプロピル)、C1−4アルコキシC1−4アルキル(例えばメトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−メトキシプロピル、もしくは3−メトキシプロピル)、C1−4アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、もしくはn−ブチルチオ)、C1−4アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、もしくはn−ブトキシカルボニル)、C2−4アルカノイル(例えばアセチル、もしくはプロピオニル)、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7(例えばアミノ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、ジ−N , N−メチルアミノ、もしくはN−エチル−N−メチルアミノ)、−(CH2)pN(R8)R9[例えば−CH2N(R8)R9、−CH2CH2N(R8)R9、もしくはCH2CH2CH2N(R8)R9]、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、もしくはプロピルスルホニル)、C1−4アルキルスルフィニル(メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、もしくはプロピルスルフィニル)、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル(例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、およびプロピルカルバモイル)、ジ−C1−4アルキルカルバモイル(例えばジ−N,N−メチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、もしくはジ−N,N−エチルカルバモイル)、カルボキシ、および 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環(例えばフェニル、ピリミジル、チエニル、およびフラニル)から独立に選択される、1、2、3、もしくは4個の置換基によって、所望により置換されている。
【0017】
芳香環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、これらの例は、フェニル、ナフチル、キノリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、チアゾロ[5,4−b]ピリジル、およびベンゾトリアゾリルを含む。
【0018】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、p、Q、およびAr、およびArの置換基のさらなる意義は、さらに下記で定義される。このような意義は、適切な場合は、何れかの定義、上記もしくは下記で定義された請求項もしくは具体的態様で用いられ得る。
【0019】
1つの態様において、Arは5員環もしくは6員環の単環式環である。
別の態様において、Arは8員環、9員環、もしくは10員環の二環式環である。
さらに別の態様において、Arは、9員環もしくは10員環の二環式環である。
【0020】
1つの態様において、本発明は、式1:
[式中、Arは、窒素、酸素、および硫黄から選択され、少なくとも1個の環窒素を含む4個までの環ヘテロ原子を含む、5員環から10員環の芳香環系であって、該環は、所望により上記で定義した通りに置換されている]の化合物に関する。これらの化合物は、利点があることが見出されている。
【0021】
別の態様において、Arは、1もしくは2個の環窒素原子を含み かつ所望により1個の環硫黄原子もしくは酸素原子を含むか、または3個の環窒素原子を含む所望により5員環から10員環の芳香環系であって、該環は、所望により上記で定義した通りに置換されている。
【0022】
別の態様において、Arは、1もしくは2個の環窒素原子を含み かつ所望により1個の環硫黄原子を含む5員環から10員環の芳香環系であって、該環は、所望により上記で定義した通りに置換されている。
【0023】
別の態様において、Arは、2個の環窒素を含む5員環から10員環の芳香環系であって、所望により上記で定義した通りに置換されている。
【0024】
さらに別の態様において、Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択される。
【0025】
さらに別の態様において、Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択される。
【0026】
さらに別の態様において、Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択される。
【0027】
さらに別の態様において、Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、および2,3−ジヒドロピラジニルから選択される。
さらに別の態様において、Arは、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択される。
【0028】
さらに別の態様において、Arは、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドピロリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、または2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択される。
【0029】
R1とR2は、それぞれ独立に、C1−6アルキル、特にC1−5アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、n−ブチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、n−ペンチル、もしくはn−ヘキシル)、C3−6アルケニル、特にC3−4アルケニル(例えば1−プロペニル、1−ブテニル、1−ペンテニル、もしくは1−ヘキセニル)、C3−5シクロアルキルC1−3アルキル(シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチル、もしくは2−(シクロペンチル)エチル)、またはC3−6シクロアルキル、特にC5−6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)を表し、それぞれは、1から3個のハロゲン原子によって、所望により置換されている(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチル、2−クロロプロピル、もしくは3,3,3−トリフルオロプロピル)。
【0030】
別の態様において、R1とR2は、それぞれ独立に、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルを表し、それぞれは、1から3個のハロゲン原子によって、所望により置換されている。
【0031】
さらに別の態様において、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチル、2−クロロプロピル、または3,3,3−トリフルオロプロピルである。
【0032】
さらに別の態様において、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
さらに別の態様において、R1は、2−メチルプロピルである。
【0033】
1つの態様において、R2は、メチルまたはトリフルオロメチルである。
さらに別の態様において、R2はメチルである。
【0034】
さらに別の態様において、R10とR11は、C1−4アルキルであり、置換されていないか、または1もしくは2個の置換基によって置換されている。
【0035】
さらに別の態様において、R10は、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである。
さらに別の態様において、R10は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、または2−ヒドロキシエチルである。
【0036】
さらに別の態様において、R10は、メチル、エチル、または2−ヒドロキシエチルである。
さらに別の態様において、R10は、メチル、または2−ヒドロキシエチルである。
さらに別の態様において、R10はメチルである。
【0037】
さらに別の態様において、R11は所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである。
さらに別の態様において、R11は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、または2−ヒドロキシエチルである。
【0038】
さらに別の態様において、R11は、メチル、または2−ヒドロキシエチルである。
さらに別の態様において、R11は、C1−4アルキルである。さらに別の態様において、R11はメチルである。
【0039】
別の態様において、R12は、メチルまたはエチルである。
さらに別の態様において、R12はメチルである。
さらに別の態様において、R3は、式:−CON(R10)YR11である。
さらに別の態様において、R3は、式:−SO2N(R10)YR11である。
別の態様において、YはOである。
【0040】
別の態様において、R3は、−CON(Me)OMe、−CON(Et)OMe、−CON(OEt)Me、−CON(Et)OEt、−CON(CH2CH2OH)OEt、−CON(CH2CH2OH)Me、−CON(OCH2CH2OH)Me、または−CON(OCH2CH2OH)Etである。
【0041】
さらに別の態様において、R3は、−CON(Me)OMe、−CON(CH2CH2OH)OMe、−CON(OCH2CH2OH)Me、または−CON(Et)OMeである。
【0042】
別の態様において、R3は、−SO2N(Me)OMe、−SO2N(Et)OMe、−SO2N(OEt)Me、−SO2N(Et)OEt、−SO2N(CH2CH2OH)OEt、−SO2N(CH2CH2OH)Me、−SO2N(OCH2CH2OH)Me、または−SO2N(OCH2CH2OH)Etである。
【0043】
さらに別の態様において、R3は、−SO2N(Me)OMe、−SO2N(CH2CH2OH)OMe、−SO2N(OCH2CH2OH)Me、または−SO2N(Et)OMeである。
【0044】
さらに別の態様において、R3は、−CON(Me)OMe、または−CON(CH2CH2OH)OMeである。
さらに別の態様において、R3は−CON(Me)OMeである。
【0045】
別の態様において、R4とR5は、独立に、水素またはメチルである。
さらに別の態様において、Qは、−CO−または−CH2−である。
1つの態様において、Qは、−CO−である。
別の態様において、Qは、−CH2−である。
【0046】
別の態様において、Arは、置換されていないか、または1、2、もしくは3個の置換基によって置換されている。
別の態様において、Arは、置換されていないか、または1もしくは2個の置換基によって置換されている。
【0047】
別の態様において、Arの置換基が、5員環もしくは6員環の芳香環である場合に、このArの置換基は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、2個までのヘテロ原子を含む。1つの態様において、それは、フラニル、チエニル、フェニル、およびピリミジニルから選択される。別の態様において、それは、ピリミジルおよびフェニルから選択される。さらに別の態様において、それはフェニルである。
【0048】
R6とR7が それらが結合している窒素原子と共に形成する環のタイプの例は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ(pierazino)、アゼパノ、1,4−オキセパノ、および1,4−ジアゼパノを含む。別の態様において、該環は、ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノから選択される。
【0049】
R8とR9が それらが結合している窒素と共に形成する環のタイプの例は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ(pierazino)、アゼパノ、1,4−オキセパノ、および1,4−ジアゼパノを含む。別の態様において、該環は、ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノから選択される。
【0050】
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル(例えばホルミル、アセチル、もしくはプロピオニル)、またはC1−4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、もしくはn−ブチル)を表すか、または それらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する。
【0051】
さらに別の態様において、R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子、またはC1−4アルキルを表す。
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル(例えばホルミル、アセチル、もしくはプロピオニル)、またはC1−4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、もしくはn−ブチル)を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する。
さらに別の態様において、R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子またはC1−4アルキルを表す。
【0052】
さらに別の態様において、Arにおける置換基は、C1−4アルキル(所望により1もしくは2個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、シアノ、−NHR7、−(CH2)pN(R8)R9(式中、pは1もしくは2である)、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環を含む。
【0053】
さらに別の態様において、Arにおける置換基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、アセチル、メチルチオ、メトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、フラニル、チエニル、ピリミジル、フェニル、シアノ、チオキソ、およびオキソを含む。
【0054】
さらに別の態様において、Arにおける置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、アセチル、メチルチオ、メトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、フェニル、ピリミジル、シアノ、チオキソ、およびオキソを含む。
【0055】
1つの態様において、置換基は、C1−4アルキル、ハロゲン、特にトリフルオロメチル、オキソ、およびアルキルチオである。
別の態様において、置換基は、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、アセチル、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、およびオキソを含む。
【0056】
さらに別の態様において、置換基は、メチル、プロピル、1−メチルエチル、クロロ、アセチル、メチルチオ、メチルアミノ、およびオキソを含む。
さらに別の態様において、置換基は、メチル、クロロ、オキソ、およびメチルチオである。
【0057】
Arの特定例は、2,4,5−トリクロロイミダゾール−1−イル、2−(1−メチルエチル)イミダゾール−1−イル、2−クロロイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イル、2,4,5−トリクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、2−ブロモ−4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、2−メチルチオ−イミダゾリル−1−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、3−tert−ブチル−5−メチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、5−メチル−3−フェニルピラゾール−4−イル、5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−イル、5−メチル−3−(プロパ−2−イル)ピラゾール−4−イル、3,5−メチル−1−フェニルピラゾール−4−イル、5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、4−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、2,4−ジメチル−1−(プロパ−2−イル)ピロール−3−イル、2−メトキシカルボニル−4−メチルピロール−3−イル、3−メトキシカルボニル−2,5−ジメチルピロール−3−イル、フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2,3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソピラジニル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、6−フルオロキノリン−4−イル、8−フルオロキノリン−4−イル、2−メチルキノリン−4−イル、3−クロロキノリン−4−イル、2−メチルインドール−3−イル、7−メチルインドール−3−イル、5−シアノインドール−1−イル、1−アセチルインドール−3−イル、インダゾール−3−イル、2−メチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−エチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−プロピルベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチルチオベンゾイミダゾール−1−イル、2−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチルアミノベンゾイミダゾール−1−イル、2−アミノベンゾイミダゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズオキサゾール−3−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリド−3−イル、2−(メチルチオ)イミダゾ[4,5−b]ピリド−1−イル、2−(メチルチオ)イミダゾ[4,5−b]ピリド−3−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−チオキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズオキサゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、および2−オキソ−1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イルを含む。
【0058】
Arの特定例は、キノリン−4−イル、2−(1−メチルエチル)イミダゾール−1−イル、2−クロロイミダゾール−1−イル、2−(メチルチオ)イミダゾール−1−イル、3−クロロキノリン−4−イル、1−アセチルインドール−3−イル、2−メチルチオベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチルアミノベンゾイミダゾール−1−イル、2−プロピルベンゾイミダゾール−1−イル、インダゾール−3−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、および1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イルを含む。
【0059】
特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキルまたはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、C1−5アルキルであり;
R3は、−CON(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、もしくはNR12(ここで、R12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0060】
別のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、C1−5アルキルであり;
R3は、−SO2N(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここでR12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0061】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここで、R12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0062】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、窒素、酸素、および硫黄から選択される4個までの環ヘテロ原子を含む5員環から10員環の芳香環系(但し、少なくとも1個の環窒素を含む)であって、該環は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0063】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10とR11は、独立に、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択され、該環は、C1−4アルキル(所望により1、2、もしくは3個のヒドロキシによって置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0064】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10とR11は、独立に、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択され、該環は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシメチル、アセチル、メチルチオ、メトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、フラニル、チエニル、ピリミジル、フェニル、シアノ、チオキソ、およびオキソから独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0065】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10とR11は、独立に、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである}であり;
Qは、−CO−または−CH2−であり;
Arは、2,4,5−トリクロロイミダゾール−1−イル、2−(1−メチルエチル)イミダゾール−1−イル、2−クロロイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イル、2,4,5−トリクロロ−2−メチルイミダゾール−1−イル、4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、2−ブロモ−4,5−ジクロロイミダゾール−2−イル、2−メチルチオ−イミダゾリル−1−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−4−イル、3−tert−ブチル−5−メチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、5−メチル−3−フェニルピラゾール−4−イル、5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール−4−イル、5−メチル−3−(プロパ−2−イル)ピラゾール−4−イル、3,5−メチル−1−フェニルピラゾール−4−イル、5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、4−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソチアゾール−3−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、2,4−ジメチル−1−(プロパ−2−イル)ピロール−3−イル、2−メトキシカルボニル−4−メチルピロール−3−イル、3−メトキシカルボニル−2,5−ジメチルピロール−3−イル、フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2,3−ジヒドロ−6−メチル−3−オキソピラジニル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、6−フルオロキノリン−4−イル、8−フルオロキノリン−4−イル、2−メチルキノリン−4−イル、3−クロロキノリン−4−イル、2−メチルインドール−3−イル、7−メチルインドール−3−イル、5−シアノインドール−1−イル、1−アセチルインドール−3−イル、インダゾール−3−イル、2−メチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−エチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−プロピルベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチルチオベンゾイミダゾール−1−イル、2−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール−1−イル、2−メチルアミノベンゾイミダゾール−1−イル、2−アミノベンゾイミダゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズオキサゾール−3−イル、ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル、2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリド−3−イル、2−(メチルチオ)イミダゾ[4,5−b]ピリド−1−イル、2−(メチルチオ)イミダゾ[4,5−b]ピリド−3−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−チオキソ−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズオキサゾール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−3−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、5,6−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル、または2−オキソ−1,3−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イルである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0066】
本発明の別の態様において、式(1):
[式中、R1とR2は、それぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−5シクロアルキル(C1−3)メチル、またはC3−6シクロアルキルを表し、それぞれは、所望により1から3個のハロゲン原子によって置換されており;
R3は、−CON(R10)YR11、または−SO2N(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここでR12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、所望によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−C(R4)(R5)−
{式中、R4は、水素原子またはC1−4アルキルであり;そして
R5は、水素原子またはヒドロキシである}であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシから独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
pは、1から4であり;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル、またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル、またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくはプロドラッグが提供される。
【0067】
特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、C1−5アルキルであり;
R3は、−CON(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここでR12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系が、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0068】
別のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、C1−5アルキルであり;
R3は、−SO2N(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここでR12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、所望によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって置換されているC1−6アルキルであり}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系が、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7、および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0069】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、C1−5アルキル、またはC3−6シクロアルキルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)YR11
{式中、Yは、O、S、またはNR12(ここでR12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系が、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0070】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、またはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7、および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0071】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10は、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルであり;そしてR11は、メチルである}であり;
Qは、−CO−、または−CH2−であり;
Arは、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得る5員環から10員環の芳香環系であって、該環系が、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7、および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0072】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10は、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルであり;そしてR11はメチルである}であり;
Qは、−CO−または−CH2−であり;
Arは、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドピロリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択され、該環系は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、ニトロ、シアノ、NR6R7、および−CH2NR8R9から独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されており;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子もしくはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0073】
別の特定のクラスの化合物は、式(1):
[式中、R1は、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであり;
R2は、メチルであり;
R3は、−CON(R10)OR11
{式中、R10は、所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルであり;そしてR11は、メチルである}であり;
Qは、−CO−または−CH2−であり;
Arは、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドピロリル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択され、該環系は、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、アセチル、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、およびオキソから独立に選択される、1、2、もしくは3個の置換基によって、所望により置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0074】
本発明の特定の化合物は、
6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−(1H−インドール−3−イルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−(1H−インドール−3−イルカルボニル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−(1H−インダゾール−3−イルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[[2−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−(メチルチオ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メトキシ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−[[2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[(2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[(2,3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(1−アセチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(3−クロロキノリン−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−エチル−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−(シクロプロピルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−エチル−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−(シクロプロピルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[4,5−ジクロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−2,4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(1−メチルエチル)−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(ベンジル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[(N−メトキシ−N−メチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル](ヒドロキシ)メチル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
1−メチル−4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[(メトキシメチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
2,5−ジメチル−4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[(N−メトキシ−N−メチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[2−オキソ−3(2H)−ベンズオキサゾリルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[(2,4,5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−イソブチル−N−メトキシ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−イソブチル−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;および
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−N−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【0075】
式1の化合物の合成
式1の化合物は、一般的に記載された下記の幾つかの方法、より特定的には、下記の実施例で記載の方法によって製造され得る。式1の新規化合物の製造方法は、本発明のさらなる特徴として提供される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な製法によって得られる。該出発物質の製法は、添付の非限定的な実施例で記載されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範囲である 例示された手順に類似の手順によって得られる。
【0076】
従って、本発明の別の態様に従って、式(1)の化合物は、少なくとも1個の官能基が保護されている式(1)の化合物を脱保護することによって合成され得る。例えば、アミノもしくはヒドロキシは、式(1)の化合物を製造するのに用いられる反応の過程で、保護されていてもよい。
【0077】
保護基は、一般的に、文献で記載されている、または該当の基の保護に適切であるとして当業者に既知の何れかの基から選択され、そして慣用の方法によって導入され得る。
保護基は、文献で記載されている、または該当する保護基の除去に適切であるとして当業者に既知の何れかの慣用の方法によって 除去され得る。該方法は、分子中の他の基への影響を最小にしながら保護基の除去が行えるように選択される。
【0078】
ヒドロキシにおいて適切な保護基は、例えば、アリールメチル(特にベンジル)、トリ−(1−4C)アルキルシリル(特にトリメチルシリル またはtert−ブチルジメチルシリル)、アリールジ−(1−4C)アルキルシリル(特にジメチルフェニルシリル)、ジアリール−(1−4C)アルキルシリル(特にtert−ブチルジフェニルシリル)、(1−4C)アルキル(特にメチル)、(2−4C)アルケニル(特にアリル)、(1−4C)アルコキシメチル(特にメトキシメチル)、またはテトラヒドロピラニル(特にテトラヒドロピラン−2−イル)である。上記の保護基における脱保護の条件は、保護基の選択に伴って、必ず変化する。従って、アリールメチル、例えばベンジルは、触媒、例えばパラジウム−炭素での水素化によって除去され得る。あるいは、トリアルキルシリルまたはアリールジアルキルシリル、たとえばtert−ブチルジメチルシリルもしくはジメチルフェニルシリルは、適切な酸(例えば塩酸、硫酸、リン酸もしくはトリフルオロ酢酸)で、またはフッ化アルカリ金属もしくはフッ化アンモニウム(フッ化ナトリウム、または特にフッ化テトラブチルアンモニウム)で処理することによって、除去され得る。あるいは、アルキルは、アルカリ金属(1−4C)アルキルスルフィド(例えばナトリウム チオエトキシド)で、またはアルカリ金属ジアリールホスフィド(リチウム ジフェニルホスフィド)で処理することによって、または三ハロゲン化ボロン(例えば三臭化ボロン)または三ハロゲン化アルミニウムで処理することによって除去され得る。あるいは、(1−4C)アルコキシメチル またはテトラヒドロピラニルは、例えば、適切な酸(塩酸もしくはトリフルオロ酢酸)で処理することによって除去され得る。
【0079】
あるいは、ヒドロキシにおいて適切な保護基は、例えば、アシル、例えば、(2−4C)アルカノイル(特にアセチル)またはアロイル(特にベンゾイル)である。上記の保護基における脱保護の条件は、保護基の選択に伴って、必ず変化するであろう。従って、例えばアルカノイルもしくはアロイルのようなアシルは、例えば水酸化アルカリ金属(例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム)のような適切な塩基での加水分解によって除去され得る。
【0080】
アミノ、イミノ、もしくはアルキルアミノにおいて適切な保護基は、例えば、アシル、例えば(2−4C)アルカノイル(特にアセチル)、(1−4C)アルコキシカルボニル(特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、もしくはtert−ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル(特にベンジルオキシカルボニル)、またはアロイル(特にベンゾイル)である。上記の保護基における脱保護の条件は、保護基の選択に伴って、必ず変化する。従って、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニル、もしくはアロイルのようなアシルは、例えば、水酸化アルカリ金属(例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム)のような適切な塩基での加水分解によって、除去され得る。
あるいは、tert−ブトキシカルボニルのようなアシルは、例えば、塩酸、硫酸、もしくはリン酸、もしくはトリフルオロ酢酸のような適切な酸で処理することによって、除去され得、そしてベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニルは、例えば、パラジウム−炭素のような触媒での水素化によって、除去され得る。
【0081】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に詳細に記載されている。
【0082】
式(1)の化合物、または少なくとも1個の官能基が保護されている式(1)の化合物は、下記の方法:
a) R3が−CON(R10)Y(R11)である場合、式(10):
【化2】
の化合物を、式:HN(R10)Y(R11)の化合物と反応させる;
b) R3が−SO2N(R10)Y(R11)である場合、式(11):
【化3】
の化合物を、式:HN(R10)Y(R11)の化合物と反応させる;
c) Qがメチレンである場合、式(12):
【化4】
の化合物を、式:Arの化合物と反応させる;
d) Qがメチレンである場合、式(13):
【化5】
の化合物を還元する;
e) 式(14):
【化6】
の化合物を、式:L'−R10の化合物と反応させる;または
f) 式(1)の化合物の1つを、別の式(1)
[式中、LとL'は、脱離基であり;
Xは、−CO−または−SO2−であり;そして
R1、R2、R3、R10、Q、およびArは、上記で定義された通りであり;
何れの官能基も、所望により保護されている]の化合物に変換する;
の何れかを用いて製造され得、
そして、所望により、a)、b)、c)、d)、e)、またはf)の後、式(1)の化合物を、さらなる式(1)の化合物に変換する および/またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物 および/またはプロドラッグを形成する。
【0083】
式(10)の化合物とHN(R10)Y(R11)の間の反応は、便宜的には、アミド結合形成反応条件下で行われる。例えば、カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミドの存在下で行われる。所望により、塩基、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基が用いられ得る。適切な溶媒は、通常非プロトン性溶媒であり、例えばジメチルホルムアミド、または塩素化された溶媒、例えばジクロロメタンもしくはトリクロロメタンである。さらに、このタイプのアミド結合形成反応を触媒する化合物、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールが、存在していてもよい。温度は、通常−30℃から約60℃の範囲であり、好ましくは環境温度周辺である。
【0084】
式(11)の化合物とHN(R10)Y(R11)の間の反応は、便宜的には、式(11)の化合物を対応するハロゲン化スルホニル、好ましくは塩化スルホニルに変換することによって行われる。これは、ハロゲン化炭素溶媒中、−10℃から50℃の範囲の温度で、ハロゲン化試薬、例えば三塩化リンもしくは五塩化リンを用いることによって為され得る。得られた塩化スルホニルを、ハロゲン化炭素溶媒中、有機塩基、例えば第3級アミンの存在下、0℃から60℃の範囲の温度で、最も便宜的には環境温度で、該アミンと反応させる。
【0085】
式(12)の化合物とArの間の反応は、通常、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で行われる。適切な脱離基は、ハロ、特にブロモを含む。反応は、便宜的には、不活性溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは環境温度 もしくはその周辺で、行われる。幾つかの状況において、例えば、Arが脱プロトン化する必要のない環窒素原子を含む場合、中程度の塩基、例えば重炭酸ナトリウムを用い得る。この反応は、便宜的に、Arが環窒素原子を介して結合している化合物を製造するのに用いられる。しかし、この方法を、Arが環炭素原子を介して結合している化合物を製造するために用いることも可能である。これは、強塩基および亜鉛塩(例えば塩化亜鉛)、および所望により触媒としてヨウ化ナトリウムを用いることによって行われ得る。
【0086】
式(13)の化合物は、当業者に既知の ヒドロキシ基のための標準的な還元条件を用いて、対応するメチレン化合物に還元され得る。例えば、それは、酸、例えばトリフルオロ酢酸でプロトン化され、そしてトリアルキルシランで還元され得る。あるいは、ヒドロキシは、より強い脱離基、例えばメシレートもしくはトシレートに変えられ得、そして得られた化合物を、非ヒドロキシ溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で、パラジウム−炭素のような触媒で、0℃から50℃の範囲の温度で、好ましくは環境温度で、1から5barで水素化され得る。
【0087】
式(14)の化合物と式:L'−R10の化合物の間の反応は、便宜的には、有機溶媒、例えばアセトンもしくはTHF中で、中程度の塩基、例えば無機塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で実施される。反応は、0℃から還流温度の範囲の温度で実施され得る。特に、脱離基L'は、ハロ、例えばヨードである。
【0088】
式(1)の化合物は、化学修飾によって、別の式(1)の化合物から製造され得る。例えば、Qがメチレンである式(1)の化合物は、Qがカルボニルである式(1)の化合物に酸化され得る。望ましい酸化剤は、不活性な有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)である。幾つかの状況において、酸化は、メチレン化合物の空気への曝露によって行われ得る。
【0089】
式(10)、(11)、および(12)の中間体は、式(15):
【化7】
[式中、R20は、C1−6アルキル、例えばメチルもしくはエチルであり;そして
R21は、−CH2L(ここでLは上記で定義した通りである)、または−CH(OH)Arである]の化合物から合成され得る。
【0090】
R21が−CH2Lである式(15)の化合物は、上記の方法c)において記載された条件と同様の条件下で、Arと反応させ得る。
式(10)、(11)、または(12)の化合物において、Arが環炭素原子を介して結合している場合、R21が−CH(OH)Arである式(15)の化合物は、上記の方法d)において記載された条件と同様の条件を用いて還元され得る。式(12)の化合物を合成するために、−XOR20は、次にR20を除去し、そして適切な場合は上記の方法a)またはb)を用いることによって、R3に変換される。
【0091】
R21が−CH(OH)Arである式(13)または(15)の化合物は、式(16):
【化8】
[式中、R22は、R3、または適切な場合は−CO2R20である]の化合物を、式:Ar−CHOの化合物と、強塩基、例えばリチウム ジアルキルアミド(例えばリチウム ジイソプロピルアミド)の存在下、不活性な有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で、始めに低温(例えば−78℃)で、次に環境温度まで温めて、反応させることによって、合成され得る。
【0092】
式(14)の化合物は、式(10)または(12)の化合物を、式:H2N(YR11)の化合物と、適切な場合はa)またはb)に記載された反応条件下で、反応させることによって、合成され得る。
【0093】
中間体(15)は、一般的に、式(17):
【化9】
[式中、R23は、水素またはメチルである]の化合物から製造される。
【0094】
R21が−CH(OH)Arである式(15)の化合物は、R23が水素である式(17)の化合物を、Ar−CHOと、式(16)の化合物と式:Ar−CHOとの反応における上記の条件を用いて反応させることによって製造され得る。
【0095】
R21が−CH2Lである式(15)の化合物は、R23がメチルである式(17)の化合物から、例えばハロゲン化によって製造され得る。Lがブロモである場合、メチル基は、標準的な臭素化試薬、例えばN−ブロモスクシンイミドを用いて、当業者に既知の標準的な条件下で、臭素化され得る。
【0096】
Xが−CO−であり、かつR23が水素である式(17)の化合物は、始めに、式(18):
【化10】
の化合物を、ブロモピルビン酸アルキル、例えばブロモピルビン酸エチルと、中程度の塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、極性溶媒中、例えばDMF中で、5℃から50℃の間の温度で反応させ、次に得られた付加物を、Lewis酸、好ましくは四塩化チタンで、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中で、−20℃から50℃の間の温度で、好ましくは0℃から25℃の間の温度で、処理することによって合成され得る。
【0097】
Xが−CO−であり、かつR23がメチルである式(17)の化合物は、始めに式(18)の化合物を、3−ブロモ−2−オキソ酪酸アルキル、例えば3−ブロモ−2−オキソ酪酸メチルと、中程度の塩基、例えばカルボン酸アルカリ金属塩(例えば酢酸ナトリウム)の存在下で、極性溶媒中、例えばDMF中、または好ましくは水中で、5℃から50℃の間の温度で反応させ、次に得られた付加物をLewis酸、好ましくは四塩化チタンで、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中で、−20℃から50℃の間の温度で、好ましくは0℃から25℃の間の温度で処理することによって、合成され得る。
【0098】
Xが−CO−である式(17)の化合物はまた、式(19):
【化11】
[式中、R24がC1−4アルキル、例えばエチルである]の化合物を、シアン酸アセチルと、不活性溶媒中、例えばトルエン中で、0℃から50℃の温度で反応させ、次にこの変換の生成物を、アルカノール中の金属アルコキシドの溶液(例えばメタノール中のナトリウム メトキシド)と、0℃から30℃の温度で、式:R2−L1[式中L1は脱離基、例えばヨードである]の化合物の存在下で処理することによって合成され得る。
【0099】
式(19)の化合物は、式(20):R1−N=S の化合物を、Wittig化合物、例えば式(21):
【化12】
[式中、R'は、フェニルまたは置換フェニル、例えばトリルである]の化合物と、不活性溶媒中、例えばTHF中、20℃から80℃の温度で反応させ、そして得られた付加物を、そのまま式(22):
【化13】
の化合物で、−78℃から60℃の温度で処理することによって製造され得る。
【0100】
R3が−SO2N(R10)Y(R11)である 式(11)および(12)および(13)の化合物は、当業者に既知の関連の方法を用いて製造され得る。
【0101】
上記の式(1)の化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに変換され得る。
【0102】
当業者は、副反応を妨げるために、反応を行う間、中間体における官能基を保護する必要があることもあることを認識するであろう。保護基について先に引用したテキストは、適切な保護基、およびその導入と脱保護についての手引きとなる。
【0103】
特定の式(1)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(1)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、およびそれらの混合物(ラセミ体を含む)を含むと解される。互変異体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。
【0104】
異性体は、慣用の方法、例えばクロマトグラフィーもしくは分別結晶によって分割され得る。エナンチオマーは、ラセミ体またはその他の本化合物の混合物を、慣用の方法(例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC))を用いて分割することによって、単離され得る。あるいは、望ましい光学異性体は、適切な光学活性な出発物質を、ラセミ化が起こらない条件で反応させることによって、または例えばホモキラル酸で誘導体化した後慣用の方法(例えばHPLC、シリカでのクロマトグラフィー)によってジアステレオマー誘導体を分割することによって、製造され得る。全ての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、慣用の方法を用いて、反応混合物から単離される。
【0105】
本発明の化合物は、ヒトおよびヒトではない動物において、薬理活性を有するために、本発明の化合物は有用である。本発明の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過増殖性疾患、および 移植された器官もしくは組織の拒絶反応 および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む免疫介在疾患の(予防)処置において、使用するための医薬として適応される。
【0106】
これらの状態の例は、
(1)(呼吸管)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む気道疾患;
喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息など、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏症);
気管支炎;
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、および 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎 および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、偽膜性鼻、および腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎;
神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;
サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患;
類繊維肺および特発性間質性肺炎;
(2)骨および関節
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む);
ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
【0107】
(3)皮膚
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、およびその他の湿疹性皮膚炎;
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡;
表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症;
ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎;
(4)胃腸管
セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症;
クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管遠位に影響する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹);
【0108】
(5)その他の組織および全身性疾患
多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症;
後天性免疫不全症候群(AIDS);
紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス;
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプI型糖尿病;
ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過IgE症候群、らい腫性らい;
セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病;
(6)同種移植片拒絶反応
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応;および
慢性移植片対宿主病;および
(7)癌
である。
【0109】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、T細胞の増殖を阻害するのに使用するための、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0110】
別の態様において、本発明は、T細胞の増殖を阻害するのに使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0111】
本明細書中の文章において、“治療”という用語はまた、特定の指示に反しない限り、“予防”も含む。“治療の”および“治療上”という用語も、これに従って解釈すべきである。
【0112】
予防は、特に問題の疾患もしくは状態の病歴があるか、でなければリスクが増大していると考えられるヒトの処置に関する。特定の疾患もしくは状態にかかるリスクのあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族の病歴があるヒト、または該疾患もしくは状態にかかりやすいことが遺伝子試験もしくはスクリーニングによって同定されているヒトを含む。
【0113】
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療上効果的な量で患者に投与することを含む、免疫抑制を起こす方法(例えば同種移植片拒絶反応の処置において)を提供する。
【0114】
本発明は、さらに、気道疾患(例えば喘息またはCOPD)に罹患している もしくはそのリスクがある患者において、気道疾患を処置する またはそのリスクを減少させる方法であって、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療上効果的な量で該患者に投与することを含む方法を提供する。
【0115】
上記の治療上の使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。しかしながら、一般的に、免疫抑制を起こすためには、式(1)の化合物の1日用量は、0.1mg/kgからの範囲で、特に0.3mg/kgからの範囲で、より特定的には0.5mg/kgからの範囲で、さらにより特定的には1mg/kgから30mg/kg以下の範囲である。気道疾患の処置において、式(1)の化合物の1日用量は、典型的に、0.001mg/kgから30mg/kgの範囲である。
【0116】
式(1)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自身で用いられ得るが、一般的には、式(1)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わされている 医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、活性成分を、特に0.05から99重量%(重量パーセント)、より特定的には80重量%未満、例えば0.10から70重量%、さらにより特定的には、50重量%未満含む。全ての重量パーセントは、全組成物に基づく。
【0117】
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【0118】
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と 混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【0119】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所的に(例えば肺および/または気道へ、または皮膚へ);または 例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末、もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で、非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐薬の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。
【0120】
PMA/イオノマイシン刺激末梢血単核球細胞増殖を阻害し得る化合物の能力は、例えば下記に示した手順を用いて評価され得る。
【0121】
PMA/イオノマイシン刺激末梢血単核球細胞増殖の阻害
ホルボール 12−ミリスチン酸 13−酢酸エステル(PMA)/イオノマイシン刺激末梢血単核球細胞(PBMC)増殖のためのアッセイを、96ウェル平底マイクロタイター・プレートにおいて行った。化合物は、ジメチルスルホキシド中の10mM ストック溶液として調製した。RPMI培地中で、これを50倍希釈し、この溶液から連続希釈液を調製した。10μlの50倍希釈ストック溶液、またはその希釈液を、ウェルに加え、アッセイ中で、9.5μMから開始してそれから希釈された濃度とした。それぞれのウェル中には、10% ヒト血清、2mM グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを加えたRPMI 1640培地中の、1人のドナー由来のヒトの末梢血から得た1×105個のPMBCを置いた。PMA(0.5ng/ml 最終濃度)と、イオノマイシン(500ng/ml 最終濃度)を、これらの加えられたRPMI 1640培地(上記)中のこれらの細胞に加え、アッセイの最終体積を0.2mlとした。細胞を、37℃で、5% 二酸化炭素での加湿雰囲気中で、72時間インキュベートした。3H−チミジン(0.5μCi)をインキュベーションの最後の6時間に加えた。次に、細胞に取り込まれた放射活性のレベルを決定し、これを増殖の測定とする。
【0122】
実施例の化合物は、上記の試験において、1×10−6M未満のIA50値を示すことが分かった。下記の特定の実施例において、上記の試験で、実施例2は、5.88×10−9MのIA50を有し、そして実施例7は、3.46×10−8MのIA50を有する。
【0123】
本発明は、別記しない限り、下記の実施例において例示される。
(i) 蒸発は、真空下、ロータリーエバポレーターでの蒸発によって行われ、後処理の手順は、乾燥剤のような残さの固体をろ過によって除去した後に行った;
(ii) 操作は環境温度で、18−25℃で行い、アルゴンもしくは窒素のような不活性ガス雰囲気下で行った;
(iii) 収量は、例示のためにのみ示されており、必ずしも得られる最大の量ではない;
(iv) 式(1)の最終生成物の構造は、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)と、質量スペクトルによって確認した;
プロトン磁気共鳴の化学シフトは、δのスケールで測定され、ピークの多重度は、下記のように示されている:s, 1重項; d, 2重項; t, 3重項; m, 多重項; br, ブロード; q, 4重項; quin, 5重項;
(v) 中間体は、一般的に、完全に同定されておらず、純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量スペクトル(MS)、赤外吸収(IR)、またはNMR分析によって評価された。
【0124】
略語
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン=DDQ;
ジメチルホルムアミド=DMF;
m−クロロ過安息香酸=mCPBA;
テトラヒドロフラン=THF.
【実施例】
【0125】
実施例1
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ− [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
6−メルカプト−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−ピリミジン−2,4(1H,3H)ジオン(50g)を、酢酸ナトリウム(95.6g)の水溶液(1.5L)に溶解し、メチル 3−ブロモ−2−オキソ-ブタノエート(44.6g)を攪拌しながら滴下して加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルに充分に抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させ、油状にした。油状物(75.1g)を塩化メチレン(800ml)に溶解し、窒素雰囲気下氷浴中に入れて冷却した。4塩化チタン(43.3ml)を効率よく攪拌しながらゆっくり滴下して加えた。反応混合物を氷浴中で1時間、それから室温で3時間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌した氷水(2L)中にゆっくり注ぎ、生成した懸濁液を塩化メチレンに抽出した。乾燥した後、有機溶媒を真空下で除去し、残渣をクラマトグラフ(SiO2/1:1酢酸エチル-イソヘキサン)にかけて、副題化合物を得た(42g)。イソヘキサンでトリチュレートし、白色粉末を得た。
δ1H CDCl3 0.98(6H,d), 2.23-2.41(1H,m), 2.46(3H,s), 3.4(3H,s), 3.75(2H,d), 3.96(3H,s).
【0126】
b ) メチル 6− ( ブロモメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4− ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
ステップa)の生成物(10g)とN−ブロモサクシイミド(5.74g)のクロロホルム(350ml)溶液を、タングステンランプの照射下4時間還流した。溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下で濃縮した。残渣をイソヘキサン:エーテル(1:1)を用いて溶出させるフラッシュ・シリカ・クラマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色粉末として得た(8.29g)。
MS(APCI)390/391[M+H]+.
δ1H CDCl3 1.00(6H,d), 2.31(1H,septet), 3.39(3H,s), 3.76(2H,dd), 3.99(3H,s), 4.66(2H,s).
【0127】
c)メチル 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1 H −イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中の4,5−ジクロロ−2−メチルイミダゾール(1.3g)を、窒素下室温で水素化ナトリウム(0.34g, 60%)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に滴下して加えた。15分後、ステップb)生成物(3.35g)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下して加え、反応物を室温で3時間攪拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下濃縮した。残渣をイソヘキサン中酢酸エチル50−100%のグラジエントをかけて溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色固体として得た(2.28g)。
MS(APCI)459/460[M+H]+.
δ1H CDCl3 0.97(6H,d), 2.26(1H,seeptet), 2.38(3H,s), 3.39(3H,s), 3.73(2H,d), 3.99(3H,s), 5.26(2H,s).
【0128】
d ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
水酸化ナトリウム(1M 水溶液, 7.3ml)に続いて、メタノール(4ml)を、ステップc)の生成物(2.28g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に加え、室温で3時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下濃縮した。残渣をジクロロメタンにエタノール2−5%のグラジエントをかけて溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色の固体として得た(1.68g)。
MS(APCI)445/447[M+H]+.
δ1H CDCl3 0.96(6H,d), 2.22(1H,septet), 2.37(3H,s), 3.51(3H,s), 3.78(2H,d), 5.78(2H,s), 15.51(1H,br.s).
【0129】
e ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.077g)を、ステップd)の生成物(0.128g)のジクロロメタン(20ml)溶液に加えた。10分間攪拌した後、1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.11g)を加えた。30分間攪拌した後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.056g)とトリメチルアミン(0.08ml)を加え、20時間攪拌を続けた。溶液を真空下濃縮した。残渣をジクロロメタン中エタノール0−10%のグラジエントをかけて溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色の泡状物質として得た(0.095g)。
MS(ESI)488.09[M+H]+.
δ1H CDCl3 0.97-0.99(6H,m), 2.26(1H,septet), 2.40+2.43(2xs ratio 3:1,3H), 3.39(3H,s), 3.11+3.43(2xs ratio 1:3,3H), 3.49+3.97(2xs,ratio3:1,3H), 3.65(1H,dd), 3.84(1H,d), 5.10-5.23(2H,m).
【0130】
実施例2
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) エチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
6−メルカプト−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(49.5g)を乾燥DMF(900ml)に溶解し、ブロモピルビン酸エチル(30ml)を加え、攪拌しながら無水炭酸カリウム(15.954g)も加えた。混合物を室温で5時間攪拌し、水(5L)中に注いだ。水溶液を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで充分に抽出した。有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、高真空で蒸発させて半固形物を得た。この半固形物の1部(24g)を塩化メチレン(500ml)に溶解し、窒素雰囲気下氷浴中で冷却した。四塩化チタン(13.5ml)を効率よく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を氷浴中で1時間攪拌し、それから室温で3時間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌させた氷水(1.5l)中にゆっくりと注ぎ、得られた懸濁液を塩化メチレンに抽出した。乾燥した後、有機溶媒を真空下濃縮し、残渣をクロマトグラフ(SiO2/1:1 酢酸エチル−イソヘキサン)にかけて、副題化合物を淡黄色固体として得た(15g)。
δ 1H CDCl3 1.0(6H,d), 1.4(3H,t), 2.31-2.45(1H,m), 3.4(3H,s), 3.8(2H,d), 4.4(2H,q), 7.28(1H,s).
【0131】
b ) エチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( ヒドロキシ−4−キノリニル−メチル ) −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
リチウムジイソプロピルアミド(5.52g)の無水テトラヒドロフラン(80ml)溶液を、窒素下−78℃でステップa)の生成物(8.02g)と4−キノリンカルボキシアルデヒド(8.12g)の無水テトラヒドロフラン(80ml)攪拌溶液に1時間以上かけて滴下して加えた。混合物を−78℃でさらに1時間攪拌し、それから氷酢酸(10ml)でクエンチし、室温に戻し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)で希釈しそして酢酸エチルに抽出した(100mlで2回)。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下濃縮した。残渣を3:2 酢酸エチル/i−イソヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色固体として得た(7.35g)。
MS(ESI)468[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.85(3H,d), 0.88(3H,d), 1.43(3H,t), 2.10-2.16(1H,m), 3.38(3H,s), 3.49(1H,dd), 3.61(1H,S,br), 3.71(1H,dd), 4.48(2H,quartet), 6.78(1H,s), 7.52(1H,t), 7.72(1H,t), 7.83(1H,d), 7.90(1H,d), 8.17(1H,d), 9.02(1H,d).
【0132】
c ) エチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
トリフルオロ酢酸無水物(3.33ml)を、窒素下室温でステップb)の生成物(7.34g)とトリエチルアミン(6.56ml)の無水THF(150ml)溶液に加え、混合物を15分間攪拌した。10%パラジウム−炭素(500mg)を加え、混合物を1barで20時間水素化した。それをセライトを通してろ過し、飽和重炭酸ナトリウムで溶液(150ml)で、次いで酢酸エチル(300ml)で洗浄した。有機物質を酢酸エチル(150ml)に抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下濃縮した。残渣を1:1 酢酸エチル/i−ヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を固体として得た(5.90g)。
MS(ESI)452[M+H]+.
δ 1H CDCl3 O.90(6H,d), 1.37(3H,t), 2.10-2.16(1H,m), 3.39(3H,s), 3.64(2H,d), 4.45(2H,q), 4.61(2H,s), 7.29(1H,d), 7.60(1H,t), 7.75(1H,t), 8.11(1H,d), 8.16(1H,d), 8.89(1H,d).
【0133】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
ステップc)の生成物(5.89g)のTHF(150ml)とメタノール(23ml)溶液を、窒素雰囲気下窒素を用いて排気と吹き込みを繰り返し行い脱気した。1M水酸化ナトリウム(18ml)を加え、混合物を18時間攪拌した。生じてきた沈殿物をろ過により集め、THFで洗浄しそして真空下で濃縮して、副題化合物を固体として得た(5.06g)。
MS(ESI)424[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.81(6H,D), 2.10-2.15(1H,m), 3.20(3H,s), 3.56(2H,d), 4.56(2H,s), 7.52(1H,dd), 7.57(1H,td), 7.74(1H,td), 8.00(1H,dd), 8.83(1H,d).
【0134】
e ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
ステップd)の生成物(157mg)のジクロロメタン(5ml)懸濁液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(108mg)を加え、混合物を15分間攪拌した。1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(135mg)を加え、1時間攪拌を続けた。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(69mg)とトリエチルアミン(147μl)を加え、反応混合物を18時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をi−ヘキサン/酢酸エチル(10−100%のグラジエント)で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た(136mg)。
MS(APCI)467[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.83(6H,m), 2.04-2.08(1H,m), 2.98(1H,s), 3.21(3H,s), 3.22-3.27(2H,m), 3.43(2H,s), 3.61(2H,d), 3.72(1H,s), 4.60(2H,s), 7.43-7.48(1H,m), 7.61-7.68(1H,m), 7.78(1H,t), 8.04(1H,d), 8.22-8.31(1H,m), 8.67(1H,d).
【0135】
実施例3
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3 , b ] ピリジン−3−イルメチル ) −チエノ [ 2 , 3 , d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
7−アザインドール(0.78g)の乾燥THF(30ml)溶液に、2.5Mのn−ブチルリチウム(2.6ml)を窒素下10℃で滴下して加え、得られた混合物を15分間攪拌した。1.0Mの塩化亜鉛エーテル溶液(6.61ml)を加え、混合物を室温に戻しそして2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥トルエン(20ml)で希釈した。実施例1段階a)の生成物(3.14g)の乾燥トルエン(10ml)溶液を加え、続いて触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、混合物を窒素下72時間攪拌した。溶媒をデカンテーションして、固体残渣を2N 塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた;水層を重炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルに抽出した(100mlで2回)。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下濃縮した。残渣をi−ヘキサン/酢酸エチル(20−75%でグラジエント)で溶出させるクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を黄色固体として得た(1.37g)。
MS(APCI)427[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.83(6H,d), 2.09(1H,heptet), 3.20(3H,s), 3.61(2H,d), 3.86(3H,s), 4.22(2H,s), 7.02-7.05(1H,m), 7.43(1H,m), 7.88(1H,d), 8.20(1H,d), 11.56(1H,s,br).
【0136】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3 , b ] ピリジン−3−イルメチル ) −チエノ [ 2 , 3 , d ] ピリミジン−5−カルボン酸
副題化合物(1.22g)を、実施例1、ステップcの方法により段階a)の生成物(1.37g)から製造した。
MS(ESI)413[M+H]+.
【0137】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物(100mg)を、実施例1、ステップdの方法により段階b)の生成物(145mg)から製造した。
MS(APCI)456[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.82-0.84(6H,m), 2.07-2.10(1H,m), 3.02(1H,s), 3.20-3.22(3H,m), 3.30-3.32(2H,m), 3.44(2H,s), 3.57-3.68(2H,m), 3.78(1H,s), 4.14-4.16(2H,m), 7.01-7.04(1H,m), 7.43(1H,d), 7.95-7.97(1H,m), 8.20(1H,dd), 11.55(1H,s,br).
【0138】
実施例4
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インドール−3−イルメチル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インドール−3−イルメチル ) −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
実施例1段階b)の生成物(2.5g)をクロロホルム(20ml)に溶解し、それからインドール(1.08g)、炭酸水素ナトリウム(1.4g)および水(20ml)を加え、反応混合物を室温で3日間攪拌した。2層に分離するので、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下で濃縮した。残渣をイソヘキサン中50%の酢酸エチルで溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を白色固体として得た(1.8g)。
MS(APCI)426[M+H]+.
【0139】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インドール−3−イルメチル ) −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2、4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
段階a)の生成物から実施例1段階d)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を淡紅色固体として得た。
MS(APCI)412[M+H]+.
【0140】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インドール−3−イルメチル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階b)の生成物から実施例1段階e)に記述した手順を用いて製造し、表題化合物を淡紅色固体として得た。
MS(APCI)454[M+H]+.
【0141】
実施例5
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インドール−3−イルカルボニル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
DDQ(0.25g)を、THF(9ml)と水(1ml)中の実施例4の生成物(0.25g)の攪拌溶液に加えた。溶液をさらに2時間攪拌し、真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル:イソヘキサン(7:3)で溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡紅色固体として得た(0.1g)。
MS(APCI)469[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.95-1.07(6H,m), 2.21-2.38(1H,m), 3.2(3H,s), 3.29(3H,s), 3.46(3H,s), 3.75-3.93(2H,m), 7.21-7.32(2H,m), 7.55(1H,d), 8.13(1H,d), 8.27-8.31(1H,m). 12.17(1H,s).
【0142】
実施例6
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) エチル メチル 2−メチル−5− (( 1−メチルエチル ) アミノ ) −チオフェン−3 , 4−ジカルボキシレート
エトキシカルボニルメチレン トリフェニルホスホラン(33.8g)の乾燥THF(200ml)溶液を、窒素下65℃で16時間イソプロピルイソチオシアネート(10.1g)と処理した。混合物を−78℃に冷却し、メチル 3−ブロモ−2−オキソ−ブタノエート(19.5g)を加えた。反応物を室温にまでゆっくりと戻した。室温で24時間後、さらにメチル 3−ブロモ−2−オキソ−ブタノエート(2.8g)を加え、混合物を60℃で16時間温めた。冷却した反応物を水(1.5L)の中に注ぎ、エーテルに抽出した。乾燥と蒸発を行い油状物を得、これをクロマトグラフ(SiO2/10:1 イソヘキサン−酢酸エチル、続いて5:1イソヘキサン−酢酸エチル)にかけて、副題化合物を得た(23.5g)。
δ 1H CDCl3 1.23-1.35(9H,m), 2.26(3H,s), 3.46(1H,m), 3.82(3H,s), 4.2(2H,q), 7.42(1H,br.s).
【0143】
b ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
窒素雰囲気下無水トルエン(90ml)に懸濁させたシアン酸銀(13.5g)に、塩化アセチル(5.34ml)を滴下して処理し、30分間激しく攪拌した。無水トルエン(15ml)に溶かしたステップa)の生成物(23g)を加え、混合物を72時間攪拌した。エーテル(360ml)を加え、不溶物質をろ別しそして少量のエーテルで洗浄した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残渣をナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25重量%,64ml)で、室温で72時間処理した。反応物を氷中で冷却し、塩化トリメチルシリル(50.8ml)で処理し、室温で1夜攪拌した。揮発成分全てを真空下除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機溶液の乾燥と濃縮を行い、残渣を得た。それをクロマトグラフ(SiO2/2:1イソヘキサン−酢酸エチル、続いて3:2イソヘキサン−酢酸エチル)にかけて、主成分を単離した(12.2g)。これを炭酸カリウム(6.95g)とヨウ化メチル(7.1g)を含む乾燥DMF(150ml)溶液に入れ、室温で72時間置いた。混合物を水(2L)の中に注ぎ、酸性にしそしてエーテルに抽出した。食塩水で洗浄、乾燥および蒸発させて固体を得、これを酢酸エチル(3ml)を含むイソヘキサン(200ml)中で沸騰させた。冷却して沈殿させた淡黄色固体を集め、乾燥して、副題化合物を得た(10.5g)。
δ 1H CDCl3 1.6(6H,d), 2.44(3H,s), 3.37(3H,s), 3.95(3H,s), 4.66(1H,br).
MS(APCI) (M++H).
【0144】
c)6− ( ブロモメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例6段階b)の生成物から実施例1段階b)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
δ 1H CDCl3 1.62-1.64(6H,m), 3.37(3H,s), 3.99(3H,s), 4.60-4.70(3H,m).
【0145】
d ) メチル 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
実施例6段階c)の生成物から実施例1段階c)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)445/446[M+H]+.
δ 1H CDCl3 1.56-1.61(6H,m), 2.37-2.38(3H,m), 3.37(3H,s), 3.98(3H,s), 4.40-4.50(1H,br.s), 5.25(2H,s).
【0146】
e ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
実施例6段階d)の生成物から実施例2段階d)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)431/433[M+H]+.
δ 1H D2O 1.53(6H,d), 2.39(3H,s), 3.31(3H,s), 3.54-3.69(1H,m), 5.32(2H,s).
【0147】
f ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例6段階e)の生成物から実施例1段階e)に記述した手順を用いて製造し、表題化合物を得た。
MS(APCI)474/475[M+H]+.
δ 1H CDCl3 1.54-1.61(6H,m), 2.40-2.44(3H,m), 3.36(3H,s), 3.11 & 3.43(3H,2xs ratio1:5), 3.49+3.97(3H,2xs ratio5:1), 4.47(1H,br.s), 5.15-5.24(2H,m).
【0148】
実施例7
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化14】
【0149】
a ) 6−メルカプト−3−メチル−1−プロピル−ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
6−クロロ−3−メチル−1−プロピル−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3.76g)、水硫化ナトリウム水和物(6.0g)およびエタノール(100ml)の混合物を室温で48時間攪拌し、それから減圧下で濃縮した。残渣を水(500ml)に溶解し、酢酸エチルで洗浄した(100mlで2回)。水相を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した(100mlで3回)。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して淡黄色固体を得、それを直接次のステップに使用した。
【0150】
b ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3 , 6−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
実施例1ステップa)の手順に従い、ステップa)の生成物から製造した。
δ 1H CDCl3 1.00(3H,t), 1.81(2H,sextet), 2.46(3H,s), 3.39(3H,s), 3.87-3.90(2H,m), 3.96(3H,s).
【0151】
c ) メチル 6− ( ブロモメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピルチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
段階b)の生成物から実施例1段階b)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
δ 1H CDCl3 1.02(3H,t), 1.82(2H,sextet), 3.39(3H,s), 3.91(2H,t), 4.00(3H,s), 4.68(2H,s).
【0152】
d ) メチル 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
段階c)の生成物から実施例1段階c)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)445/447[M+H]+
δ 1H CDCl3 0.99(3H,t), 1.76(2H,sextet), 2.38(3H,s), 3.39(3H,s), 3.85(2H,td), 3.99(3H,s), 5.26(2H,s).
Mpt.155−156℃
【0153】
e ) 6− [( 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
段階d)の生成物から実施例1段階d)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)431/433[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.87(3H,t), 1.67(2H,sextet), 2.38(3H,s), 3.19(3H,s), 3.78(2H,t), 5.23(2H,s).
【0154】
f ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階e)の生成物から実施例1段階e)に記述した手順を用いて製造し、表題化合物を得た。
MS(APCI)474/475/476[M+H]+.
δ 1H CDCl3 1.00(3H,t), 1.80(2H,sextet), 2.40(3H,s), 3.11+3.43(3H,2xs ratio 1:3), 3.38(3H,s), 3.49+3.99(3H,2xs ratio 3:1), 3.75-3.82(1H,m), 3.86-3.99(1H,m), 5.09-5.24(2H,m).
【0155】
実施例8
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インダゾール−3−イルメチル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M 溶液、7.5ml)を、窒素雰囲気下0℃で乾燥トルエン(10ml)と無水THF(5ml)中のメトキシルアミン塩酸塩(1.5g)に滴下して加えた。溶液を0℃で1時間攪拌し、室温に戻した。実施例2段階a)の生成物(3g,9.7mmol)を少しずつ加え、1時間攪拌した。得られた溶液を氷/希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、そして真空下濃縮して、副題化合物をゴム状物として得た(3g)。これをさらに精製することなしに次のステップに使用した。
【0156】
b ) 3− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( N−メトキシ−N−メチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イル ]( ヒドロキシ ) メチル ] −1H−インダゾール−1−カルボン酸、フェニルメチルエステル
段階a)の生成物と3−ホルミル−1H−インダゾール−1−カルボン酸 フェニルメチルエステルを用いて、実施例2段階a)の方法により製造した。
LCMS(ESI)606(M++H)
【0157】
c ) 3− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( N−メトキシ−N−メチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−インダゾール−1−カルボン酸、フェニルメチルエステル
トリフルオロ酢酸(2ml)を、ジクロロメタン(5ml)とトリエチルシラン(2ml)中の段階b)の粗生成物(1.7g)に加えた。反応混合物を2時間攪拌し、それから重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル:イソ−ヘキサン(2:3)で溶出させるクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、副題化合物を無色の泡沫として得た。
LCMS(ESI)460(M++H)
【0158】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− ( 1H−インダゾール−3−イルメチル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階c)の生成物(0.5g)をエタノールに溶かし、10%パラジウム−炭素(0.1g)で処理し、水素雰囲気下(4bar)で1.5時間 攪拌した。反応混合物をろ過(セライト)し、真空下濃縮した。反応混合物を、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で溶出させるクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、表題化合物を澄明なゴム状物質として得た(0.3g)。
LCMS(ESI)456(M++H).
δ 1H CDCl3 0.92(6H,d), 2.23(1H,m), 3.08-3.43(3H,m), 3.46と3.99(3H,m,rotamers), 4.49(2H,s), 7.17(1H,t), 7.4(1H,t), 7.46(1H,d), 7.81(1H,d).
【0159】
実施例9
1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリ ミジン−5−カルボキサミド
a ) 6−クロロ−1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −3−メチル−ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
窒素下、DMF(70ml)中の6−クロロ−3−メチルウラシル(10.0g)と炭酸カリウム(10.34g)を、ヨウ化ネオペンチル(9.9ml)で処理し、48時間攪拌した。ヨウ化ネオペンチル(7.4ml)を加え、反応物をさらに37時間還流下攪拌した。反応物を水(700ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、真空下濃縮して、オレンジ色油状物の副題化合物、8.1gを得た(8.1g)。
δ 1H CDCl3 1.00(9H,s), 3.34(3H,s), 4.01(2H,d), 8.02(1H,s).
【0160】
b ) 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −6−メルカプト−3−メチル−ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
エタノール(300ml)中のステップa)の生成物(8.1g)を、窒素下、NaSH(3.9g)で処理した。室温で48時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈した。水相を酢酸エチルで洗浄し、それから2M HClで酸性にした。これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を乾燥し、真空下 濃縮して、オレンジ色油状物の副題化合物6.5gを得た。
δ 1H CDCl3 1.09(9H,s), 3.27(3H,s), 3.78(0.5H,s), 4.18(2H,s), 4.49(1H,s), 5.79(0.5H,s).
【0161】
c ) エチル 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)中のステップb)の生成物(6.3g)に、炭酸カリウム(1.9g)を加え、10分間攪拌した。ブロモピルビン酸エチル(4ml)を加え、窒素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応物を水(1L)の中に注ぎ、酸性にし(2M HCl)そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を食塩水(100ml)で洗浄した。乾燥、蒸発させて油状物を得た。油状物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、攪拌しながら氷中で冷却した。4塩化チタン(6ml)を加え、窒素下、攪拌を2時間続けた。反応物を水(1L)の中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機物を乾燥し、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2/酢酸エチル−ジクロロメタン0−8%)により精製して、オレンジ色油状物として、副題化合物6.2gを得た。
δ 1HCDCl3 1.05(9H,s), 1.40(3H,t), 3.42(3H,s), 3.85(2H,s), 4.42(2h,q), 7.25(1H,s).
MS(APCI)325.1(M++H).
【0162】
d ) エチル 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −6− [ ヒドロキシ ( キノリン−4−イル ) メチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、段階c)の生成物と4−キノリンカルボキシアルデヒドを用いて実施例2、段階b)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.91(9H,s), 1.40(3H,t), 3.38(3H,s), 3.53(1H,s), 3.70(1H,s), 4.47(2H,q), 6.76(1H,s), 7.51(1H,m), 7.71(1H,m), 7.81(1H,m), 7.88(1H,m), 8.16(1H,m), 9.01(1H,d).
【0163】
e ) エチル 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、段階d)の生成物を用いて、実施例2、段階c)の方法を用いて製造した。
MS(ESI)466(M++H).
【0164】
f ) 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、段階e)の生成物を用いて実施例2、段階d)の方法により製造した。
MS(ESI)438.0(M++H).
【0165】
g ) 1− ( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例2段階e)の方法に従って製造し、表題化合物を白色固体として得た(61mg)。
MS(APCI)481.1(M++H).
δ 1H DMSO 0.91(9H,d), 2.97(1H,s), 3.21(3H,d), 3.29(2H,d), 3.42(2H,s), 3.65(2H,s), 3.71(1H,s), 4.59(2H,s), 7.43(1H,m), 7.63(1H,t), 7.77(1H,m), 8.05(1H,d), 8.29(1H,m), 8.50(1H,m), 8.87(1H,d).
【0166】
実施例10 i )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2− ( 1−メチルエチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [[ 2− ( 1−メチルエチル ) −1H−イミダゾール−1−イル ] メチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例1ステップc)の方法により製造した。
MS(APCI)419[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.94(6H,d); 1.31(6H,d); 2.22(1H,septet); 3.0(1H,quintet); 3.39(3H,s); 3.70(2H,d); 4.0(3H,s); 5.25(2H,s); 6.86(1H,m); 7.02(1H,m).
【0167】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2− ( 1−メチルエチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、ナトリウム塩
副題化合物を、実施例2のステップd)の方法により製造した。
MS(APCI)405[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.93(6H,d); 1.33(6H,d); 2.17(1H,septet); 3.26(3H,s); 3.53(1H,septet); 3.74(2H,d); 3.80-4.0(1H,br.s); 6.0(2H,s); 7.50-7.58(1H,m); 7.64-7.69(1H,m); 14.83(1H,br.s).
【0168】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2− ( 1−メチルエチル ) −1H−イミダゾール−1−イル ] メチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1、ステップe)の方法により製造した。
MS(APCI)448[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.96(6H,d); 1.23-1.42(6H,m); 2.23(1H,septet); 2.98-3.08(1H,m); 3.39(3H,s); 3.43+3.98(6H,2xs ratio 5:1); 3.62(1H,dd); 3.83(1H,dd); 5.09-5.24(2H,m); 6.87-6.89(1H,m); 6.99-7.01(1H,m).
【0169】
実施例10 ii)
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 2−メチルチオ−イミダゾール
ヨードメタン(0.55ml)を、水酸化カリウム溶液(8.90ml, 1M)中の2−メルカプトイミダゾール(0.89g)に加え、室温で3時間攪拌した。溶液を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして真空下で濃縮して、副題化合物をクリーム状固体として得た(0.87g)。
δ 1H CDCl3 2.60(3H,s); 5.30(1H,s); 7.07(2H,s).
【0170】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル
副題化合物を、実施例1ステップc)の方法により製造した。
MS(APCI)423[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.96(6H,dd); 2.24(1H,septet); 2.62(3H,s); 3.39(3H,s); 3.72(2H,d); 4.01(3H,s); 5.26(2H,s); 7.06(1H,m); 7.10(1H,m).
【0171】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸 ナトリウム塩
副題化合物を、実施例2段階d)の方法により製造した。
MS(APCI)409/410[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.87(6H,d); 2.16(1H,septet); 3.19(3H,s); 3.29(3H,s); 3.66(2H,d); 5.14(2H,s); 6.88(1H,s); 7.47(1H,s).
【0172】
d ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1ステップe)の方法により製造した。
MS(APCI)452[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.96-0.98(6H,m): 2.27(1H,septet); 2.63(3H,s): 3.38(3H,s); 3.44+3,99(3H,2xs,ratio 5:1); 3.44+3.08(3H,2xs ratio 5:1); 3.63(1H,m); 3.84(1H,m); 5.12(1H,d); 5.28(1H,d); 7.08(1H,s); 7.10(1H,s).
【0173】
実施例10 iii )
6− [ 2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 6− [ 2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル
副題化合物を、2−クロロ−イミダゾールを用いて実施例1ステップc)の方法により製造した。
MS(APCI)411[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.96(6H,d); 2.25(1H,septet); 3.39(3H,s); 3.73(2H,d); 4.01(3H,s); 5.25(2H,s); 6.98(1H,s); 7.06(1H,s).
【0174】
b ) 6− [ 2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、ナトリウム塩
副題化合物を、実施例1ステップd)の方法により製造した。
MS(APCI)397[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.88(6H,d); 2.17(1H,septet); 3.20(3H,s); 3.67(2H,d); 5.18(2H,s); 6.83(1H,d); 7.53(1H,d).
【0175】
c ) 6− [ 2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、実施例1ステップe)の方法により製造した。
MS(APCI)440[M+H]+.
δ 1HCDCl3 0.97(6H,dd); 2.27(1H,septet); 3.39(3H,s); 3.44+3.08+3.99(3xs,ratio 1:4:1,6H); 3.65(1H,dd); 3.85(1H,dd); 5.09(1H,d); 5.29(1H,d); 6.96(1H,s); 7.10(1H,s).
【0176】
実施例10 iv )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−メチルエステル チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
実施例1ステップb)の生成物と2−メチルチオベンズイミダゾールから、実施例1、段階c)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)474[M+H]+.
【0177】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
ステップa)の生成物から、実施例1段階d)に記述した手順を用いて製造し、副題化合物を白色固体として得た。
MS(APCI)459[M+H]+.
【0178】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
ステップb)の生成物から実施例1段階e)に記述した手順を用いて製造し、表題化合物を得た。
MS(APCI)502[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.87(3H,s), 0.84(3H,s), 2.07-2.2(1H,m), 2.76(3H,s), 2.99(3H,s), 3.17(3H,s), 3.21(3H,s), 3.62-3.7(2H,m), 5.43(2H,d), 7.13-7.2(2H,m), 7.5-7.6(1H,m).
【0179】
実施例10 v )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N− ( 2−ヒドロキシエチル ) −N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [[ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イル ] メチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、実施例10ii)、段階b)の生成物とメトキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1、段階e)の方法により製造した。
MS(APCI)499[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.92(3H,s), 0.95(3H,s), 2.04-2.26(1H,m), 2.61(3H,s), 3.46(3H,s), 3.74(2H,d), 3.9(3H,s), 5.8(2H,s), 7.12(2H,t), 7.17(2H,t).
【0180】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−N− [ 2− [( テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル ) オキシ ] エチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階a)の生成物(180mg)、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.28g)、炭酸カリウム(0.17g)、アセトン(3ml)およびDMF(0.5ml)を、60℃で24時間加熱した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液を洗浄(食塩水)し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して、副題化合物を油状物として得た(130mg)。
MS(APCI)566/494[M+H]+.
【0181】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N− ( 2−ヒドロキシエチル ) −N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2− ( メチルチオ ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階b)の生成物を、p−トルエンスルホン酸とメタノールとで24時間処理した。水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、真空下濃縮して、粘性のある油状物を得た。油状物をジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物を得た(15mg)。
MS(APCI)482[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.85(3H,s), 0.91(3H,s), 2.06-2.2(1H,m), 3.2(3H,s), 3.27-3.32(7H,m), 3.61-3.84(4H,m), 3.84-3.95(1H,m), 4.82-4.9(1H,m(br)), 5.2-5.3(2H,m), 6.97(1H,d), 7.24(1H,d).
【0182】
実施例10vi )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 2−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル
実施例1段階c)の方法と2−(メチルアミノ)ベンズイミダゾールにより製造し、表題化合物を白色固体として得た(0.85g)。
MS(APCI)456[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.83-0.85(6H,d), 2.05(1H,m), 2.94-2.95(3H,d), 3.19(3H,s), 3.60-3.63(2H,d), 3.84(3H,s), 5.39(2H,s), 6.83-6.87(2H,m), 6.90-6.99(1H,t), 7.08-7.11(1H,d), 7.20-7.22(1H,d).
【0183】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例1段階d)の方法により製造し、副題化合物をべ−ジュ色の固体として得た(0.54g)。
MS(APCI)442[M+H]+.
【0184】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−6− [ 2− ( メチルアミノ ) −1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.09g)とトリエチルアミン(0.12ml)を、ステップc)の生成物(0.2g)のジクロロメタン(5ml)溶液に加えた。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.12g)を1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.17g)と同様に加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶液を真空下濃縮した。残渣をジクロロメタン中メタノール0−3%のグラジエントをかけて溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をジクロロメタン/イソヘキサンから再結晶して、表題化合物を白色の固体として得た(0.024g)。
MS(ES+)485.1967[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.82-0.86(6H,m), 2-2.1(1H,m), 2.93(3H,d), 3(1H,s), 3.2(3H,s), 3.34(2H,s), 3.43(2H,s), 3,61-3.64(2H,d), 3.82(1H,s), 5.12-5.53(2H,ABq), 6.83-6.99(3H,m), 7.19-7.28(2H,m).
【0185】
実施例10vii)
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル
実施例1段階b)の生成物と2−n−プロピルベンズイミダゾールから、実施例1段階c)に記載した手順を用いて製造し、イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製した後、副題化合物を得た。
MS(APCI)469[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.81-0.83(6H,d), 0.94-0.99(3H,t), 1.72-1.82(2H,sext), 2.01-2.08(1H,m), 2.80-2.85(2H,t), 3.19(3H,s), 3.59-3.61(2H,d), 3.78(3H,s), 5.65(2H,s), 7.15-7.23(2H,m), 7.53-7.59(2H,m).
【0186】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
段階a)の生成物から実施例1段階d)に記載した手順を用いて製造し、副題化合物を得た。
MS(APCI)455[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.78-0.85(6H,d), 0.94-1(3H,t), 1.74-1.86(2H,sext), 2-2.07(1H,m), 2.87-2.92(2H,t), 3.25(3H,s), 3.58-3.6(2H,d), 5.82(2H,s), 7.21-7.27(2H,m), 7.58-7.65(2H,m).
【0187】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(0.14g)を、ステップb)の生成物(0.25g)のジクロロメタン(5ml)溶液に加えた。5分間攪拌した後、1−エチル−3−(3'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.21g)を加えた。10分間攪拌した後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.1g)とトリエチルアミン(0.15ml)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶液を真空下濃縮した。残渣をジクロロメタン中メタノール0−3%のグラジエントをかけて溶出させるフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た(0.118g)。
MS(APCI)498.2[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.80-0.84(6H,m), 0.95-1(3H,t), 1.76-1.85(2H,sext), 2-2.1(1H,m), 2.84-2.93(2H,t), 2.96(1H,s), 3.2(3H,s), 3.27(2H,s), 3.41(2H,s), 3.62-3.64(2H,d), 3.76(1H,s), 5.41-5.68(2H,m), 7.14-7.21(2H,m), 7.55-7.66(2H,m).
【0188】
実施例10 viii )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2 , 3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、実施例1ステップb)の生成物とN−メチルベンズイミダゾロンを用いて、実施例1ステップc)の方法により製造した。
MS(APCI)457[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.88(6H,d), 2.13(1H,non), 3.19(3H,s), 3.27(3H,s), 3.36(3H,s), 3.67(2H,d), 3.85(2H,s), 6.95-7.20(4H,m).
【0189】
b ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
副題化合物を、ステップa)の生成物を用いて、実施例1ステップd)の方法により製造した。
MS(APCI)443[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.85(6H,d), 2.10(1H,non), 3.25(3H,s), 3.35(3H,s), 3.67(2H,d), 5.34(2H,s), 6.95-7.21(4H,m), 10.80(1H,s).
【0190】
c ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、ステップb)の生成物を用いて、実施例1ステップe)の方法により製造した。
MS(ES+)486[M+H]+.
δ 1H DMSO (90℃) 0.88(6H,d), 2.16(1H,non), 3.00(3H,s), 3.22(3H,s),3.35(3H,s), 3.41(3H,s), 3.67(2H,d), 4.97(1H,d), 5.18(1H,d), 7.01-7.23(4H,m).
【0191】
実施例10ix )
6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、実施例1ステップb)の生成物とベンゾチアゾロンを用いて、実施例1ステップc)の方法により製造した。
MS(APCI)460[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.88(6H,d), 2.13(1H,non), 3.19(3H,s), 3.67(2H,d), 3.84(3H,s), 5.32(2H,s), 7.23-7.70(4H,m).
【0192】
b ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
副題化合物を、ステップa)の生成物を用いて実施例1ステップd)の方法により製造した。
MS(APCI)468[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.86(6H,d), 2.13(1H,non), 3.19(3H,s), 3.64(2H,d), 5.20(2H,s), 7.18(1H,dt), 7.28(1H,dt), 7.63(1H,dt), 8.18(1H,d).
【0193】
c ) 6− [ 2 , 3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、ステップb)の生成物を用いて実施例1ステップe)の方法により製造した。
MS(ES+)489[M+H]+.
δ 1H DMSO (90℃) 0.89(6H,d), 2.16(1H,non), 3.00(3H,s), 3.09(1H,d), 3.32(1H,d), 3.21(3H,s), 3.41(3H,s), 3.67-3.70(2H,m), 4.97(1H,d), 5.18(1H,d), 7.20(1H,t), 7.33-7.43(2H,m), 7.63(1H,d).
【0194】
実施例11 i )
6− [( 1−アセチル−1H−インドール−3−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 6− [( 1−アセチル−1H−インドール−3−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
酢酸無水物(134μl)を、実施例5段階b) (0.45g)、4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)およびトリエチルアミン(183μl)のジクロロメタン(2ml)溶液に、窒素下、環境温度で攪拌しながら加えた。48時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/酢酸(1%)で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を固体として得た(0.18g)。
MS(ES+)454[M+H]+.
【0195】
b ) 6− [( 1−アセチル−1H−インドール−3−イル ) メチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
ステップa)の生成物を用いて、実施例1 段階e)の方法により製造した。混合物を逆相分取HPLC(50−95%アセトニトリル)により精製して、表題化合物を得た(23mg)。
MS(APCI)497[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.90-0.92(6H,m), 2.15-2.19(1H,m), 2.70(3H,s), 3.05(1H,s), 3.27(3H,s), 3.52(2H,s), 3.62-3.69(3H,m), 3.83(1H,s), 4.17-4.19(3H,m), 7.28-7.42(2H,m), 7.68-7.75(1H,m), 7.87-7.89(1H,m), 8.36(1H,d).
【0196】
実施例11 ii )
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3 , b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3 , d ] ピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル
副題化合物(0.7g)を、実施例3、段階a)の方法により実施例1段階b)の生成物と2−メチル−7−アザインドール(0.68g)から製造した。
MS(ES+)441[M+H]+.
【0197】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3 , b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3 , d ] ピリミジン−5−カルボン酸
副題化合物(0.66g)を、実施例1、段階b)の方法により段階a)の生成物(0.7g)から製造した。
MS(ES+)427[M+H]+.
【0198】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1段階d)の方法により、実施例ステップb)の生成物から製造した。
MS(APCI)470[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.81-0.83(6H,m), 2.07(1H,heptet), 2.39(3H,s), 2.98(1H,s), 3.2-3.21(3H,m), 3.43(2H,s), 3.54-3.66(3H,m), 3,78(1H,m), 4.06-4.16(2H,m), 6.95-6.98(1H,m), 7.77-7.83(1H,m), 8.08(1H,d), 11.45(1H,s).
【0199】
実施例12
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化15】
【0200】
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
クロロホルム(140ml)中の、メチル 1,2,3,4−テトラヒドロ−3,6−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート[実施例1ステップa)](7.00g)と N−ブロモスクシンイミド(4.42g)を、タングステンランプ照射下2時間還流した。溶液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(140ml)と2−メチルインドール(5.92g)を加え、混合物を48時間高速で攪拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン(100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル/i−ヘキサン(1:3)で溶出させるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物を淡褐色固体として得た(6.68g)。
MS(ES+)440[M+H]+.
NMR δ1H CDCl3 0.87(6H,d), 2.11-2.21(1H,m), 2.42(3H,s), 3.38(3H,s), 3.61(2H,d), 3.99(3H,s), 4.22(2H,s), 7.08(1H,t), 7.15(1H,t), 7.31(1H,d), 7.46(1H,d), 7.91(1H,s,br).
【0201】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3 −イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
水酸化ナトリウム溶液(1M, 13.6ml)とメタノール(25ml)を、テトラヒドロフラン(100ml)中のステップa)の生成物(4.00g)の攪拌溶液に加えた。28時間後、溶液を減圧下で20ml容量になるまで濃縮し、水(200ml)で希釈し、エーテルで抽出した(100mlで2回)。水相を濃塩酸の添加によりpH2まで酸性にし、酢酸エチル/メタノール(19:1, 200mlで2回)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を白色固体として得た(4.00g)。
MS(ES+)426[M+H]+.
NMRδ1H DMSO 0.80(6H,d), 1.99-2.09(1H,m), 2.37(3H,s), 3.18(3H,s), 3.59(2H,d), 4.32(2H,s), 6.91(1H,t), 7.00(1H,t), 7.26(1H,d), 10.96(1H,s), 14.05(1H,s,br).
【0202】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル ] −1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1段階e)の方法により、段階b)の生成物から製造した。
MS(APCI)469[M+H]+.
1H−NMR(DMSO)δ 0.81-0.83(6H,m), 2.04-2.08(1H,m), 2.37(3H,s), 2.99(1H,s), 3.20(3H,s), 3.25-3.40(2H,m), 3.53-3.66(2H,m), 3.79(1H,m), 4.03-4.13(2H,m), 6.91(1H,t), 7.00(1H,t), 7.24(1H,d), 7.37-7.44(1H,m).
【0203】
実施例13
6− [ 3−クロロキノリン−4−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 3−クロロ−4−キノリンカルボキシアルデヒド
二酸化セレン(1.90g)の1,4−ジオキサン(5ml)と水(1.2ml)の溶液を、3−クロロ−4−メチルキノリン(2.91g)の1,4−ジオキサン(10ml)攪拌溶液に、60−70℃で15分以上かけて滴下して加えた。混合物を6時間加熱して還流し、室温に戻し、それから真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンからジクロロメタン中5%メタノールになるまで段階的にグラジエントをかけて溶出させるカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、副題化合物を黄色固体として得た(1.19g)。
MS(ES+)192/194[M+H]+.
δ 1H CDCl3 7.73(1H,ddd), 7.79(1H,ddd), 8.15(1H,dd), 8.89(1H,dd), 8.98(1H,s), 10.88(1H,s).
【0204】
b ) エチル 6− [ 3−クロロ−4−キノリニルヒドロキシメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、段階a)と実施例2段階a)の生成物を用いて、実施例2、段階b)の方法により製造した。
MS(ES+)502/504[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.91(3H,d), 1.22(3H,t), 2.19(1H,sex), 3.36(3H,s), 3.60-3.73(2H,m), 3.89(1H,d), 4.03-4.27(2H,m), 7.04(1H,s), 7.37(1H,t), 7.57(1H,t), 8.14(1H,d), 8.52(1H,d), 8.56(1H,d).
【0205】
c ) エチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( 4−キノリニルメチル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
メタンスルホニルクロリド(0.07ml)を、窒素下、室温で段階b)の生成物(0.42g)とトリエチルアミン(0.23ml)の無水THF(10ml)溶液に加え、混合物を30分間攪拌した。10%パラジウム−炭素(30mg)を加え、混合物を5barで2時間水素化した。それをメタノール(100ml)で洗浄し、セライトを通してろ過した。有機物質を真空下濃縮し、残渣を1:1 酢酸エチル/i−ヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、副題化合物を固体として得た(0.31g)。
MS(ES+)486/488[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.86(6H,d), 1.47(3H,t), 2.12(1H,non), 3.38(3H,s), 3.59(2H,d), 4.53(2H,q), 4.80(2H,s), 7.63(1H,ddd), 7.74(1H,ddd), 8.12-8.17(2H,m), 8.91(1H,s).
【0206】
d ) 6− [ 3−クロロ−4−キノリニルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、ステップc)の生成物を用いて、実施例2ステップd)の方法により製造した。
MS(ES+)458/460[M+H]+.
δ1H DMSO 0.77(6H,d), 2.03(1H,non), 3.18(3H,s), 3.52(2H,d), 4.70(2H,s), 7.61(1H,ddd), 7.76(1H,ddd), 8.02(1H,d), 8.85(1H,d), 8.95(1H,s).
【0207】
e ) 6− [ 3−クロロ−4−キノリニルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、ステップd)の生成物を用いて、実施例1ステップe)の方法により製造した。
MS(APCI)501/503[M+H]+.
δ1HDMSO(130℃) 0.82(6H,m), 2.09(1H,non), 3.17(3H,s), 3.22(3H,s), 3.57(3H,s), 3.59(2H,d), 4.70(2H,s), 7.76(1H,t), 7.77(1H,t), 8.07(1H,d), 8.23(1H,d), 8.89(1H,s).
【0208】
実施例14i )
N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 6−クロロ−3−メチル−1−プロピルピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、6−クロロ−3−メチルウラシルとヨウ化プロピルを用いて実施例9、段階a)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.98(3H,t), 1.74(2H,sextet), 3.33(3H,s), 4.02(2H,t), 8.02(1H,s).
【0209】
b ) 6−メルカプト−3−メチル−1−プロピル−ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、ステップa)の生成物を用いて、実施例9段階b)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.97(3H,t), 1.72(2H,m), 3.31(3H,s), 4.29(2H,s).
【0210】
c ) エチル 3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップb)の生成物を用いて、実施例9段階c)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 1.02(3H,t), 1.83(2H,sextet), 3.42(3H,s), 3.95(2H,t), 4.41(2H,q), 7.30(1H,s).
MS(APCI+ve)297.1(M++H).
【0211】
d ) エチル 6− [ ヒドロキシ ( キノリン−4−イル ) メチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップc)の生成物を用いて、実施例9段階d)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.89(3H,t), 1.41(3H,t), 1.65(2H,sextet), 3.38(3H,s), 3.75(1H,d), 3.64(1H,m), 3.80(1H,m), 4.48(2H,q), 6.78(1H,d), 7.52(1H,m), 7.72(1H,m), 7.84(1H,m), 7.90(1H,d), 8.16(1H,m), 9.02(1H,d).
【0212】
e ) エチル 3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップd)の生成物を用いて、実施例9段階e)の方法により製造した。
MS(ESI)437.9(M++H).
【0213】
f ) 3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、ステップe)の生成物を用いて、実施例9段階f)の方法により製造した。
δ 1H DMSO 0.80(3H,t), 1.57(2H,sextet), 3.68(2H,t), 4.55(2H,s), 3.19(3H,s), 7.53(2H,d), 7.57(1H,m), 7.74(1H,m), 8.01(1H,d), 8.61(1H,d), 8.83(1H,d).
【0214】
g ) N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、ステップf)の生成物を用いて、実施例9、段階g)の方法により製造した。
δ 1H DMSO 0.83(3H,m), 1.61(2H,q), 2.98(1H,s), 3.21(3H,d), 3.30(2H,m), 3.43(2H,s), 3.74(3H,d), 4.60(2H,s), 7.46(1H,m), 7.63(1H,m), 7.78(1H,m), 8.05(1H,d), 8.27(1H,m), 8.88(1H,d).
MS(APCI)453.1(M++H).
【0215】
実施例14 ii )
1−エチル−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 6−クロロ−1−エチル−3−メチルピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、6−クロロ−3−メチルウラシルとヨウ化エチルを用いて実施例9、段階a)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 1.32(3H,d), 3.33(3H,s), 4.15(2H,q), 5.92(1H,s).
【0216】
b ) 1−エチル−6−メルカプト−3−メチル−ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、ステップc)の生成物を用いて、実施例9段階b)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 1.26(3H,t), 3.31(3H,s), 4.15(0.5H,s), 4.49(2H,q), 5.57(0.5H,s).
【0217】
c ) エチル 1−エチル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップb)の生成物を用いて、実施例9段階c)の方法により製造した。
MS(APCI)283.1(M++H).
【0218】
d ) エチル 1−エチル−6− [ ヒドロキシ ( キノリン−4−イル ) メチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップc)の生成物を用いて、実施例9段階d)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 1.21(3H,t), 1.43(3H,t), 3.38(3H,s), 3.53(1H,d), 3.75(2H,m), 4.50(1H,q), 6.79(1H,d), 7.53(2H,m), 7.85(2H,m), 7.89(2H,d), 9.03(1H,d).
【0219】
e ) エチル 1−エチル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップd)の生成物を用いて、実施例9段階e)の方法により製造した。
MS(ESI)424.0(M++H).
【0220】
f ) 1−エチル−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、ステップe)の生成物を用いて、実施例9、段階f)の方法により製造した。
MS(ESI)396.0(M++H).
【0221】
g ) 1−エチル−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、ステップf)の生成物を用いて、実施例9、段階g)の方法により製造した。
δ 1H DMSO 1.15(3H,t), 2.99(1H,s), 3.21(3H,d), 3.31(2H,d), 3.44(2H,s), 3.73(1H,s), 3.81(2H,q), 4.60(2H,s), 7.47(1H,m), 7.78(1H,m), 8.05(1H,d), 8.28(1H,m), 8.88(1H,d).
MS(APCI)453.1(M++H).
【0222】
実施例14 iii )
1− ( シクロプロピルメチル ) −N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
a ) 6−クロロ−1− ( シクロプロピルメチル ) −3−メチルピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、6−クロロ−3−メチルウラシルと臭化シクロプロピルメチルを用いて、実施例9段階a)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.48(4H,m), 1.24(1H,m), 3.33(3H,s), 3.85(1H,s), 5.93(1H,s).
【0223】
b ) 1− ( シクロプロピルメチル ) −6−メルカプト−3−メチルピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
副題化合物を、ステップa)の生成物を用いて、実施例9段階c)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.47(1H,m), 1.31(1H,m), 3.33(3H,s), 4.18(0.5H,s), 4.36(2H,d), 5.77(1.5H,s).
【0224】
c ) エチル 1− ( シクロプロピルメチル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップb)の生成物を用いて、実施例9段階c)の方法により製造した。
MS(APCI)309.1(M++H).
【0225】
d ) エチル 1− ( シクロプロピルメチル ) −6− [ ヒドロキシ ( キノリン−4−イル ) メチル ] −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップc)の生成物を用いて、実施例9段階d)の方法により製造した。
δ 1H CDCl3 0.35(2H,m), 0.49(2H,m), 1.11(1H,m), 1.41(3H,t), 3.38(3Hd), 3.60(1H,m), 3.77(1H,m), 3.80(1H,d), 4.48(2H,q), 6.79(1H,d), 7.52(1H,m), 7.71(1H,m), 7.83(1H,m), 7.91(1H,m), 8.16(1H,m), 9.01(1H,d).
【0226】
e ) エチル 1− ( シクロプロピルメチル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、ステップd)の生成物を用いて、実施例9段階e)の方法により製造した。
MS(ESI)450.0(M++H).
【0227】
f ) 1− ( シクロプロピルメチル ) −3−メチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、ステップe)の生成物を用いて、実施例9段階f)の方法により製造した。
MS(ESI)422.1(M++H).
【0228】
g ) 1−エチル−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−6− ( キノリン−4−イルメチル ) −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、ステップf)の生成物を用いて、実施例9段階g)の方法により製造した。
δ 1H DMSO 1.15(1H,m), 2.99(1H,s), 3.22(3H,d), 3.30(2H,m), 3.45(2H,s), 3.70(3H,m), 4.60(2H,s), 7.47(1H,m), 7.64(1H,t), 7.78(1H,m), 8.05(1H,d), 8.28(1H,m), 8.88(1H,d).
MS(APCI)465.1(M++H).
【0229】
実施例15
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化16】
【0230】
a ) 4 , 5−ジクロロ−1H−イミダゾール−2−メタノール
水(4ml)中の水酸化カリウム(0.12g, 2.14mmol)を、4,5−ジクロロイミダゾールに加え、懸濁液を35分間攪拌した。パラホルムアルデヒド(0.11g, 3.66mmol)を少しずつ加え、反応混合物を1夜攪拌し、それから希HClでpH1まで酸性にし、真空下濃縮して、白色固体、0.6g(98%)を得た。
δ 1H CDCl3 4.36(2H,s).
【0231】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル
炭酸カリウム(0.14g, 3.1mmol)と段階a)の生成物(0.51g, 3.09mmol)を、実施例1段階b)の生成物のDMF溶液に加え、反応混合物を16時間攪拌した。生じた固体沈殿物をろ過し、ろ液を真空下濃縮して、オレンジ色の固体、0.6gを得た。これはDMFを含んでいる。
δ 1H CDCl3 0.99(6H,m), 2.19-2.31(1H,m), 3.4(3H,s), 3.72(2H,d), 4.0(3H,s), 4.68(2H,s), 5.45(2H,s).
【0232】
c ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例3、ステップd)の手順に従ってステップb)の生成物から製造した。
MS(ESI)484[M+H]+.
【0233】
d ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2− ( ヒドロキシメチル ) −1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −5− [[( 4S ) −4−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−イル ] カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−2 , 4 ( 1H , 3H ) −ジオン
実施例1段階e)の手順を用いてステップc)の生成物から製造した。生成物を酢酸アンモニウム:アセトニトリル(70:30)で溶出させる逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。
δ1H DMSO 0.91(6H,m), 2.16-2.22(1H,m), 3.2-3.6(3H,br,s), 3.23(3H,s), 3.68-3.73(2H,m), 4.52(2H,s), 5.378-5.39(3H,m).
MS(APCI)505[M+H]+.
【0234】
実施例16
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化17】
【0235】
a ) メチル 3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] 2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、実施例3段階a)の方法を用いて実施例7段階c)の生成物と2−メチル−1H−ピロロ[2、3−d]ピリジンから製造した。
MS(ESI)427[M+H]+.
δ 1H D6-DMSO 0.82(6H,t), 1.59(2H,sextet), 2.38(3H,s), 3.19(3H,s), 3.72(2H,t), 3.83(3H,s), 4.17(2H,s), 6.98(1H,dd), 7.75(1H,d), 8.10(1H,dd), 11.48(1H,s).
【0236】
b ) 3−メチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−d ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸ナトリウム
副題化合物を、実施例1段階dの方法を用いてステップaの生成物から製造した。
MS(ESI)413[M+H]+.
δ 1H D2O 0.77(3H,t), 1.55(1H,sextet), 2.43(3H,s), 3.34(3H,s), 3.63(2H,t), 4.16(2H,s), 7.08(1H,dd), 7.89(1H,d), 8.06(1H,d).
【0237】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
副題化合物を、段階bの生成物を用いて実施例1段階eの方法により製造した。
δ 1H DMSO 0.77(3H,t), 1.55(1H,sextet), 2.43(3H,s), 3.34(3H,s), 3.63(2H,t), 4.16(2H,s), 7.08(1H,dd), 7.89(1H,d), 8.06(1H,d).
【0238】
実施例17
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化18】
【0239】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル
実施例3段階a)の手順に従って実施例6段階c)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI)427[M+H]+.
δ 1H DMSO 1.48(6H,d), 2.49(3H,s), 3.36(3H,s), 3.99(3H,s), 4.11(2H,s), 4.20(1H,s,br), 7.03-7.06(1H,m), 7.79(1H,d), 8.23(1H,d), 9.10(1H,s).
【0240】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 1−メチルエチル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
実施例1段階d)の手順に従って段階a)の生成物から製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI)413[M+H]+.
【0241】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 1−メチルエチル ) −6− [ 2−メチル−1H−ピロロ [ 2 , 3−b ] ピリジン−3−イルメチル ] −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1段階e)の手順に従って段階b)の生成物から製造した。
MS(APCI)456[M+H]+.
δ 1H DMSO 1.38-1.42(6H,m), 2.40(3H,s), 3.00(3H,s), 3.17-3.18(3H,m), 3.30(2H,s), 3.45(2H,s), 3.79(1H,s), 4.00-4.15(2H,m), 4.30(1H,s,br), 6.96-6.99(1H,s), 7.80-7.86(1H,m), 8.09-8.10(1H,m), 11.46(1H,s).
【0242】
実施例18
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2− ( トリフルオロメチル ) フェニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化19】
【0243】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2− ( トリフルオロメチル ) フェニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
5−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(WO 0183489)のTHF(60ml)溶液に、窒素下、0℃で、塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2M 溶液、3.35ml)を滴下して加えた。5分後、混合物に10分間二酸化炭素を流して処理した。反応混合物を水でクエンチし、2N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を希塩酸、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、副題化合物を黄色固体として得た(2.48g)。
MS(ESI)427[M+H]+.
【0244】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2− ( トリフルオロメチル ) フェニルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1段階e)の手順に従って段階a)の生成物から製造した。
MS(APCI)456[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.86-0.88(6H,m), 2.12(1H,heptet), 3.00(1H,s), 3.21(3H,s), 3.26(2H,s), 3.43(2H,s), 3.59-3.73(3H,m), 4.22(2H,s), 7.48-7.54(2H,m), 7.64-7.70(1H,m), 7.75(1H,d).
【0245】
実施例19
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( ベンジル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化20】
【0246】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− ( ベンジル ) チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、実施例1段階e)の手順に従って1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸(WO 9854190)から製造した。
MS(APCI)456[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.87-0.90(6H,m), 2.10-2.17(1H,m), 3.21(1H,s), 3.21-3.22(3H,m), 3.28-3.32(2H,m), 3.39(2H,m), 3.59-3.76(3H,m), 4.02-4.05(2H,m), 7.23-7.35(5H,m).
【0247】
実施例20 ( i )
メチル 4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( N−メトキシ−N−メチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イル ]( ヒドロキシ ) メチル ] −1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート
【化21】
【0248】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M 溶液, 7.55ml)を、窒素下、0℃で、乾燥トルエン(60ml)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.415g)に加えた。1時間0℃で攪拌した後、温度を環境温度に戻し、混合物をさらに1時間攪拌した。実施例2段階a)の生成物(1.5g)を少しずつ加えた。2時間後、反応物を氷冷した2M HCl 上に注ぎ、環境温度になるまで攪拌した。混合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させて、副題化合物を得た(1.359g)。
MS(APCI)326[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.93(6H,d), 2.22(1H,septet), 3.22(5H,s), 3.31(2H,s), 3.42(2H,br s), 4.03(2H,d), 7.35(1H,s).
【0249】
b ) メチル 4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [ N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イル ]( ヒドロキシ ) メチル ] −1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート
乾燥THF(40ml)中の段階a)の生成物(240mg)とメチル 4−ホルミル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(250mg)を、リチウム ジイソプロピルアミド(2M, 0.74ml)で、−78℃で5時間処理した。反応物を過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させて固体の残渣を得た。これをクロマトグラフィー(SiO2/イソヘキサン中酢酸エチル50−100%)により精製して、表題化合物を得た(56mg)。
MS(APCI)475[M−OH]+.
δ 1H CDCl3 0.95-0.98(6H,d), 2.29(1H,septet), 2.88 & 3.32(1H,2xd), 3.32-3.92(17H,m), 5.30-6.01(1H,m), 6.86-6.88(1H,m), 6.91-6.95(1H,m).
【0250】
実施例20 ( ii )
メチル 1−メチル−4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( メトキシメチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−ピロール−2−カルボキシレート
【化22】
【0251】
a ) メチル 1−メチル−4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( N−メトキシ−N−メチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−ピロール−2−カルボキシレート 酸
実施例20(i)段階b)の生成物(95mg)を、トリフルオロ酢酸(3ml)とトリメチルシラン(1.5ml)で、室温で5時間処理した。真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(溶出液:25−95%アセトニトリル−1%酢酸アンモニウム水)により精製して、表題化合物を得た(63mg)。
MS(APCI)477[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.96(6H,d), 2.27(1H,septet), 3.10 & 3.40(3H,2xs), 3.38(3H,s), 3.49 & 3.97(3H,2xs), 3.55-3.60(1H,m), 3.79(3H,s), 3.88(3H,s), 3.97-4.01(3H,m), 6.72(1H,s), 6.82-6.89(1H,m).
【0252】
実施例21
メチル 2 , 5−ジメチル−4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [( N−メトキシ−N−メチルアミノ ) カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−ピロール−3−カルボキシレート
【化23】
【0253】
a ) 3−メチル 1−フェニルメチル 4−ホルミル−2 , 5−ジメチル−1H−ピロール−1 , 3−ジカルボキシレート
THF(5ml)中のメチル 2,5−ジメチル−4−ホルミル−ピロール−3−カルボキシレート(500mg)を、窒素下、水素化ナトリウム(60%油分散液, 120mg)の乾燥THF(10ml)懸濁液に加えた。発泡が終了したら、懸濁液を10℃まで冷却し、ベンジルクロロホルメイト(0.437ml)を加えた。室温で4時間攪拌した後、エタノール(0.5ml)を加え、反応物を水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄しそして蒸発させて、粗生成物を得た。クロマトグラフィー(SiO2/イソヘキサン中30%−50%酢酸エチル)により精製して、副題化合物を得た(0.6g)。
MS(APCI)316[M+H]+.
δ 1H CDCl3 2.60(3H,s), 2.62(3H,s), 3.86(3H,s), 5.43(2H,s), 7.26-7.45(5H,m), 10.31(1H,s).
【0254】
b ) 3−メチル 1− ( フェニルメチル ) 4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [ N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イル ]( ヒドロキシ ) メチル ] −2 , 5−ジメチル−1H−ピロール−1 , 3−ジカルボキシレート
ステップa)の生成物(0.6g)と、実施例20(i)ステップa)の生成物を、実施例2段階b)の方法を用いて一緒に反応させて、クロマトグラフィー(SiO2/イソヘキサン中50%−100%酢酸エチル)により精製した後、副題化合物を得た(195mg)。
MS(APCI)623[M−OH]+.
【0255】
c ) 3−メチル1− ( フェニルメチル ) 2 , 5−ジメチル−4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [ N−メトキシ−N−メチルアミノ ] カルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イルメチル ] −1H−ピロール−1 , 3−ジカルボキシレート
ステップb)の生成物を、実施例20(ii)段階a)の方法により副題化合物に変換させて、クロマトグラフィー(SiO2/イソヘキサン中50%−100%酢酸エチル)により精製した(125mg)。
MS(APCI)625[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.93(6H,d), 2.21(1H,septet), 2.29(3H,s), 2.67(3H,s), 3.19 & 3.36(3H,2xs), 3.41(3H,s), 3.47 & 3.95(3H,2xs), 3.58(1H,dd), 3.79(1H,dd), 3.79(3H,s), 4.09-4.19(2H,m), 5.38(2H,s), 7.38-7.42(5H,m).
【0256】
d ) メチル 2 , 5−ジメチル−4− [ 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−5− [ N−メトキシ−N−メチルアミノカルボニル ] −3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキ ソチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−6−イル ] メチル ] −1H−ピロール−3−カルボキシレート
乾燥エタノール(18ml)中のステップc)の生成物(189mg)を、乾燥エタノール(2ml)中の10% Pd/C(20mg)のスラリーで処理し、75分間4barで水素化した。触媒をろ別し、蒸発させて残渣を得た。これを2段階のクロマトグラフィー:第1段階(SiO2/3:1 酢酸エチル−イソヘキサン)と第2段階(SiO2/2:1 イソヘキサン−アセトン)により精製して、表題化合物を得た(85mg)。
MS(APCI)491[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.94(6H,d), 2.15 & 2.17(3H,2xs), 2.24(1H,septet), 2.48(3H,s), 3.10 & 3.41(3H,2xs), 3.37(3H,s), 3.51 & 3.96(3H,2xs), 3.58-3.63(1H,m), 3.75-3.8(1H,m), 3.77(3H,s), 4.01-4.07(1H,m), 4.18-4.29(1H,m).
【0257】
実施例22
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾオキサゾリルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化24】
【0258】
a ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾオキサゾリル ] メチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例1段階b)の生成物とベンゾオキサゾロンを用いて、実施例1段階c)の方法により合成した。生成物を酢酸エチル/i−ヘキサン(3:2)で溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより単離し、続いてジエチルエーテルで再結晶して副題化合物を得た。
MS(ESI)444[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.95(6H,d), 2.25(1H,septet), 3.39(3H,d), 3.73(2H,d), 4.04(3H,s), 5.18(2H,s), 7.18(4H,m).
【0259】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾオキサゾリルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
段階a)の生成物を用いて実施例1段階d)の方法により製造した。
MS(ESI)430[M+H]+.
【0260】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2−オキソ−3 ( 2H ) −ベンゾオキサゾリルメチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階b)の生成物を用いて実施例1段階e)の方法により製造した。
MS(ESI)473[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.91(6H,d), 2.20(1H.septet), 3.16(3H,s), 3.23(3H,s), 3.49(3H,s), 3.71(2H,d), 5.1(2H,s), 7.15(2H,m), 7.27(2H,d).
【0261】
実施例23
1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化25】
【0262】
a ) メチル 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキシレート
副題化合物を、2,4,5−トリクロロイミダゾールと実施例1、段階b)の生成物を用いて、実施例1段階c)の方法により製造し、クロマトグラフィー(SiO2/20%−50%酢酸エチル−イソヘキサン)により精製した。
MS(APCI)479/481/483[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.97(6H,d), 2.25(1H,septet), 3.39(3H,s), 3.74(2H,d), 3.99(3H,s), 5.37(2H,s).
【0263】
b ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [ 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボン酸
段階a)の生成物(170mg)を、水(0.75ml)、メタノール(0.75ml)およびTHF(2.25ml)中の水酸化リチウム一水和物(31mg)で、室温で4時間処理した。反応物を氷酢酸で酸性にし、乾固するまで蒸発させた。残渣を水に溶解し、ジクロロメタンに抽出した。乾燥し、蒸発させて、副題化合物を得た(110mg)。
MS(APCI)465/467/469[M+H]+.
【0264】
c ) 1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N , 3−ジメチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−6− [( 2 , 4 , 5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イル ) メチル ] −チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を、上記ステップb)の生成物を用いて、実施例1段階e)の方法により製造し、クロマトグラフィー(SiO2/50%−66%酢酸エチル−イソヘキサン)により精製した。
MS(APCI)508/510/512[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.98(6H,d), 2.28(1H,septet), 3.39(3H,s), 3.43(3H,s), 3.46(3H,s), 3.64(1H,dd), 3.86(1H,dd), 5.18(1H,d), 5.37(1H,d).
【0265】
実施例24 i )
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N− ( 2−ヒドロキシエチル ) −1−イソブチル−N−メトキシ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化26】
【0266】
a ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1−イソブチル−N−メトキシ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例1段階e)の手順に従って、実施例1段階d)の生成物とメトキシルアミン塩酸塩から製造した。
δ 1H CDCl3 0.87(6H,d), 2.21(1H,n), 2.37(3H,s), 3.47(3H,s), 3.75(2H,d), 3.91(3H,s), 5.80(2H,s), 13.45(1H.s).
【0267】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N− ( 2−ヒドロキシエチル ) −1−イソブチル−N−メトキシ−3−メチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
炭酸カリウム(72mg)と2−ヨードエタノール(0.072ml)を、段階a)の生成物(72mg)のアセトン(3ml)溶液に加えた。混合物を10時間還流状態で攪拌し、室温まで冷却し、それから水(10ml)で希釈して、酢酸エチルで抽出した(10mlで2回)。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタン/エタノールのグラジエント溶出液を用いて順相HPLCにより精製し、表題化合物を泡状物質として得た(43mg)。
MS(APCI)516/518/520[M−H]−.
δ 1H CDCl3 0.87, 0.98(6Hd), 2.27(1H,n), 2.43(3H,s), 3.40(3H,s), 3.41(3H,s), 3.58(1H,dt), 3.67(1H,dd), 3.83(1H,dd), 3.94-3.99(2H,m), 4.03-4.07(1H,m), 4.36(1H,dt), 5.25(2H,ABq).
【0268】
実施例24 ( ii )
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N− ( 2−ヒドロキシエトキシ ) −1−イソブチル−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化27】
【0269】
a ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N−ヒドロキシ−1−イソブチル−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラ ヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
塩化オキサリル(0.162ml)を、実施例1段階d)の生成物(415mg)とジメチルホルムアミド(0.01ml)のジクロロメタン(4ml)攪拌溶液に加えた。1時間後、溶液を減圧下蒸発させた。残渣を無水テトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、その溶液の1mlをN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(129mg)の飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2ml)に加えた。1時間後、混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(10mlで3回)。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下蒸発させて、副題化合物を得た(129mg)。
MS(ESI)474/476/478[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.88-0.93(6H,m), 2.10-2.20(1H,m), 2.32(2.25H,s), 2.36(0.75H,s), 2.98(0.75H,s), 3.22(3H,s), 3.26(0.75H,s), 3.63-3.78(1H,m), 5.22(1.5H,s), 5.26(0.5H,s), 9.80(0.75H,s), 10.00(0.25H,s).
【0270】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N− ( 2−ヒドロキシエトキシ ) −1−イソブチル−N , 3−ジメチル−2 , 4−ジオキソ−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロチエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
炭酸カリウム(125mg)と2−ヨードエタノール(0.125mg)を、段階a)の生成物(125mg)のアセトン(5ml)溶液に加えた。混合物を16時間攪拌し、水(10ml)で希釈しそして酢酸エチルで抽出した(10mlで3回)。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して減圧下蒸発させた。残渣を0.1%酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリルのグラジエント溶出液で逆相HPLCにより精製し、得られた油状物をエーテルでトリチュレートし、表題化合物を固体として得た(75mg)。
MS(APCI)517/519/521[M+H]+.
δ 1H DMSO 0.89-0.91(6H.m), 2.10-2.21(1H,m), 2.33(2H,s), 2.36(1H,s), 3.02(1H,s), 3.21(2H,s), 3.22(1H,s), 3.27(1H,s), 3.20-3.34(1.33H,m), 3.57-3.78(4H,m), 4.03-4.13(0.67H,m), 4.50(0.67H,t), 4.79(0.33H,t), 5.20-5.32(2H,m).
【0271】
実施例24 iii )
6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
【化28】
【0272】
a ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
メトキシルアミン塩酸塩と実施例1段階d)の生成物を用いて、実施例1段階e)の方法により製造した。(DCM中1−5%メタノール)で溶出させるSiO2クロマトグラフィーにかけた後、副題化合物を白色固体として得た。
δ 1H CDCl3 0.5(6H,d), 2.21(1H,m), 2.37(3H,s), 3.47(3H,s), 3.75(2H,d). 3.91(3H,s), 5.8(2H,s) & 13.45(1H,s).
【0273】
b ) 6− [ 4 , 5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル ] −N−エチル−1 , 2 , 3 , 4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1− ( 2−メチルプロピル ) −2 , 4−ジオキソ−チエノ [ 2 , 3−d ] ピリミジン−5−カルボキサミド
段階a)の生成物(100mg)を、NaH(鉱物油中60%分散、8.4mg)のTHF(5ml)攪拌溶液に加え、反応混合物を窒素下30分間攪拌した。ヨウ化エチル(0.2ml)を加え、反応混合物を還流状態で16時間加熱した。反応混合物をエタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。反応混合物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、真空下濃縮した。(DCM中20%メタノール)で溶出させるSiO2クロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を白色固体として得た。
MS(ESI)503[M+H]+.
δ 1H CDCl3 0.98(6H,d), 1.39(3H,t), 2.26(1H,m), 2.4(3H,s), 3.39(3H,s), 3.49(3H.s), 3.63(1H,m), 3.82(2H,m), 3.99(1H,m), 5.17(2H,m).
Claims (20)
- 式(1):
R1とR2は、それぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、またはC3−6シクロアルキルを表し;
これらは、それぞれ、1から3個のハロゲン原子によって所望により置換されており;
R3は、−CON(R10)YR11、または−SO2N(R10)YR11
{式中、YはO、S、またはNR12(式中、R12は水素またはC1−6アルキルである)であり;そして
R10とR11は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノによって、所望により置換されているC1−6アルキルである}である;
Qは、−CO−、または−C(R4)(R5)−
{式中、R4は、水素原子またはC1−4アルキルであり;そして
R5は、水素原子またはヒドロキシである}であり;
Arは、5員環から10員環の芳香環系であり、
ここで、4個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得、
該環系は、C1−4アルキル(1、2、または3個のヒドロキシによって、所望により置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−N(R6)R7、および−(CH2)pN(R8)R9、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており;
pは、1から4であり;
R6とR7は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル、またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成し;
R8とR9は、それぞれ独立に、水素原子、C1−4アルカノイル、またはC1−4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に5員環から7員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくはプロドラッグ。 - 式中、R2がメチルまたはエチルである、請求項1に記載の化合物。
- 式中、R1が、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル 2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロエチル、2−クロロプロピル、または3,3,3−トリフルオロプロピルである、請求項1または2に記載の化合物。
- 式中、Qが−CO−または−CH2−である、請求項1から3の何れか1つに記載の化合物。
- 式中、R10が所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである、請求項1から4の何れか1つに記載の化合物。
- 式中、R11が所望によりヒドロキシによって置換されているC1−4アルキルである、請求項1から5の何れか1つに記載の化合物。
- 式中、YがOである、請求項1から6の何れか1つに記載の化合物。
- 式中、R3が−CON(Me)OMe、−CON(Et)OMe、−CON(OEt)Me、−CON(Et)OEt、−CON(CH2CH2OH)OEt、−CON(CH2CH2OH)Me、−CON(OCH2CH2OH)Me、または−CON(OCH2CH2OH)Etである、請求項1から7の何れかに記載の化合物。
- 式中、Arが少なくとも1個の環窒素を含む、請求項1から8の何れか1つに記載の化合物。
- 式中、Arが少なくとも2個の環窒素を含む、請求項1から9の何れか1つに記載の化合物。
- 式中、Arが、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロチアゾリル、2,3−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、2,3−ジヒドロチアゾロ[5,4−b]ピリジル、2,3−ジヒドロピラジニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、および2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択され、
各環系は、それぞれ所望により請求項1に従って置換されている、請求項1から8の何れか1つに記載の化合物。 - 式中、Arが、C1−4アルキル(1または2個のヒドロキシによって、所望により置換されている)、C1−4アルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシカルボニル、C2−4アルカノイル、オキソ、チオキソ、シアノ、−NHR7および−(CH2)pN(R8)R9{式中、pは、1または2である}、ヒドロキシ、C1−4アルキルスルホニル、カルバモイル、C1−4アルキルカルバモイル、ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボキシ、および 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、4個までのヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香環から独立に選択される、1、2、または3個の置換基によって置換されている、請求項1から11の何れか1つに記載の化合物。
- 6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(4−キノリニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−(1H−インドール−3−イルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−(1H−インドール−3−イルカルボニル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(1−メチルエチル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−(1H−インダゾール−3−イルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[[2−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[2−(メチルチオ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メトキシ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[[2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−[[2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[(2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[(2,3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(1−アセチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−6−[(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[(3−クロロキノリン−4−イル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−エチル−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−(シクロプロピルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[2−メチル−1H−インドール−3−イルメチル]−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1−プロピル−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−エチル−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1−(シクロプロピルメチル)−N−メトキシ−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[4,5−ジクロロ−2−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−2,4−ジオキソ−1−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(1−メチルエチル)−6−[2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−(ベンジル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[(N−メトキシ−N−メチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル](ヒドロキシ)メチル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
1−メチル−4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[(メトキシメチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
2,5−ジメチル−4−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−[(N−メトキシ−N−メチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[2−オキソ−3(2H)−ベンズオキサゾリルメチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−N,3−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−6−[(2,4,5−トリクロロ−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−イソブチル−N−メトキシ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−イソブチル−N,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;および
6−[4,5−ジクロロ−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−N−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メトキシ−3−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2,4−ジオキソ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド;
である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1で定義した通りの式(1)の化合物、または少なくとも1個の官能基が保護されている 請求項1で定義した通りの式(1)の化合物の製造方法であって、下記の方法:
a) R3が、−CON(R10)Y(R11)である場合、式(10):
b) R3が、式:−SO2N(R10)Y(R11)である場合、式(11):
c) Qがメチレンである場合、式(12):
d) Qがメチレンである場合、式(13):
e) 式(14):
f)式(1)の化合物を、別の式(1)の化合物に変える;
の何れかを用いる製造方法であって、
ここで、LとL'は、脱離基であり;
Xは、−CO−または−SO2−であり;そして
R1、R2、R3、R10、Q、およびArは、上記で定義した通りであり;そして
何れの官能基も所望により保護されており;
そして、所望により、a)、b)、c)、d)、e)、またはf)の後、式(1)の化合物を、さらなる式(1)の化合物に変換する および/またはその薬学的に許容される塩 および/またはプロドラッグを合成する方法。 - 請求項1から12の何れか1つに記載の化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1から13の何れか1つに記載の化合物。
- T細胞の増殖を阻害するのに使用するための医薬の製造における、請求項1から13の何れか1つに記載の化合物の使用。
- 治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を、患者に投与することを含む、T細胞の増殖を阻害する方法。
- 治療上効果的な量の請求項1に記載の化合物を、患者に投与することを含む、免疫抑制を起こす方法。
- 可逆性閉塞性気道疾患に罹患している、もしくは該疾患のリスクがある患者において、可逆性閉塞性気道疾患を処置する、または可逆性閉塞性気道疾患のリスクを減少させる方法であって、治療上効果的な量の請求項1に記載の化合物を、該患者に投与することを含む方法。
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