JP2004537557A5

JP2004537557A5 -

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Publication number: JP2004537557A5
Application number: JP2003513981A
Authority: JP
Filing date: 2002-07-16
Publication date: 2006-01-12

Description

本発明は、上記で定義された通りの式１の化合物、およびその塩に関する。医薬組成物において使用する塩は、薬学的に許容される塩であるが、別の塩は、式１の化合物、およびその薬学的に許容される塩の製造において有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩を形成するのに十分なほど塩基性である上記で定義した通りの式１の化合物の酸付加塩を含む。該酸付加塩は、例えば薬学的に許容されるアニオンを与える無機酸もしくは有機酸との塩を含み、例えばハロゲン化水素(特に塩酸もしくは臭化水素酸、塩酸が特に望ましい)との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸、もしくはマレイン酸との塩である。適切な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩を含む。さらに、式１の化合物が十分に酸性である場合は、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを形成する無機塩基もしくは有機塩基との塩を形成し得る。無機塩基もしくは有機塩基との塩は、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、アンモニウム塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩)を含む。

Claims

式(１)：

[式中、
Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−３アルキル、またはＣ_３−６シクロアルキルを表し；
これらは、それぞれ、１から３個のハロゲン原子によって所望により置換されており；
Ｒ^３は、−ＣＯＮ(Ｒ^１０)ＹＲ^１１、または−ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^１０)ＹＲ^１１
{式中、ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ^１２(式中、Ｒ^１２は水素またはＣ_１−６アルキルである)であり；そして
Ｒ^１０とＲ^１１は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、もしくはジ−(Ｃ_１−６アルキル)アミノによって、所望により置換されているＣ_１−６アルキルである}である；
Ｑは、−ＣＯ−、または−Ｃ(Ｒ^４)(Ｒ^５)−
{式中、Ｒ^４は、水素原子またはＣ_１−４アルキルであり；そして
Ｒ^５は、水素原子またはヒドロキシである}であり；
Ａｒは、５員環から１０員環の芳香環系であり、
ここで、４個までの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり得、
該環系は、Ｃ_１−４アルキル(１、２、または３個のヒドロキシによって、所望により置換されている)、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−Ｎ(Ｒ^６)Ｒ^７、および−(ＣＨ_２)_ｐＮ(Ｒ^８)Ｒ^９、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ_１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される４個までのヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており；
ｐは、１から４であり；
Ｒ^６とＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−４アルカノイル、またはＣ_１−４アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に５員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ^８とＲ^９は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−４アルカノイル、またはＣ_１−４アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に５員環から７員環の飽和複素環を形成する]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
式中、Ｒ^２がメチルまたはエチルである、請求項１に記載の化合物。
式中、Ｒ^１が、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、２−クロロプロピル、または３,３,３−トリフルオロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
式中、Ｑが−ＣＯ−または−ＣＨ_２−である、請求項１から３の何れか１つに記載の化合物。
式中、Ｒ^１０が所望によりヒドロキシによって置換されているＣ_１−４アルキルである、請求項１から４の何れか１つに記載の化合物。
式中、Ｒ^１１が所望によりヒドロキシによって置換されているＣ_１−４アルキルである、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物。
式中、ＹがＯである、請求項１から６の何れか１つに記載の化合物。
式中、Ｒ^３が−ＣＯＮ(Ｍｅ)ＯＭｅ、−ＣＯＮ(Ｅｔ)ＯＭｅ、−ＣＯＮ(ＯＥｔ)Ｍｅ、−ＣＯＮ(Ｅｔ)ＯＥｔ、−ＣＯＮ(ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ)ＯＥｔ、−ＣＯＮ(ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ)Ｍｅ、−ＣＯＮ(ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ)Ｍｅ、または−ＣＯＮ(ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ)Ｅｔである、請求項１から７の何れかに記載の化合物。
式中、Ａｒが少なくとも１個の環窒素を含む、請求項１から８の何れか１つに記載の化合物。
式中、Ａｒが少なくとも２個の環窒素を含む、請求項１から９の何れか１つに記載の化合物。
式中、Ａｒが、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、フェニル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、２,３−ジヒドロチアゾリル、２,３−ジヒドロベンズオキサゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジル、２,３−ジヒドロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジル、２,３−ジヒドロピラジニル、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル、および２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリルから選択され、
各環系は、それぞれ所望により請求項１に従って置換されている、請求項１から８の何れか１つに記載の化合物。
式中、Ａｒが、Ｃ_１−４アルキル(１または２個のヒドロキシによって、所望により置換されている)、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、トリハロアルキル、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_２−４アルカノイル、オキソ、チオキソ、シアノ、−ＮＨＲ^７および−(ＣＨ_２)_ｐＮ(Ｒ^８)Ｒ^９{式中、ｐは、１または２である}、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、ジ−(Ｃ_１−４アルキル)カルバモイル、カルボキシ、および窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、４個までのヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環から独立に選択される、１、２、または３個の置換基によって置換されている、請求項１から１１の何れか１つに記載の化合物。
６−[(４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−６−(４−キノリニルメチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−[(４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(１−メチルエチル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−(１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−[(４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１−プロピル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−(２,２−ジメチルプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−６−(キノリン−４−イルメチル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−６−[[２−(１−メチルエチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−６−[[２−(メチルチオ)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−[(２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−６−[２−(メチルチオ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メトキシ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−[[２−(メチルチオ)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−[[２−(メチルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル]メチル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−６−[(２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−６−[(２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−[(２,３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾチアゾール−３−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−[(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−６−[(２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル]−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−[(３−クロロキノリン−４−イル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１−プロピル−６−(キノリン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−６−(キノリン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−６−(キノリン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−６−[(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル]−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−６−[２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１−プロピル−６−(キノリン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−６−(キノリン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−６−(キノリン−４−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−[４,５−ジクロロ−２−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−６−[２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル]−２,４−ジオキソ−１−プロピル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(１−メチルエチル)−６−[２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル]−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−６−(ベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−[１,２,３,４−テトラヒドロ−５−[(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ)カルボニル]−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル](ヒドロキシ)メチル]−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
１−メチル−４−[１,２,３,４−テトラヒドロ−５−[(メトキシメチルアミノ)カルボニル]−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
２,５−ジメチル−４−[１,２,３,４−テトラヒドロ−５−[(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ)カルボニル]−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イルメチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−６−[２−オキソ−３(２Ｈ)−ベンズオキサゾリルメチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ,３−ジメチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−６−[(２,４,５−トリクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−[４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−イソブチル−Ｎ−メトキシ−３−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−[４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエトキシ)−１−イソブチル−Ｎ,３−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；および
６−[４,５−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]−Ｎ−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−２,４−ジオキソ−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−カルボキサミド；
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１で定義した通りの式(１)の化合物、または少なくとも１個の官能基が保護されている請求項１で定義した通りの式(１)の化合物の製造方法であって、下記の方法：
ａ) Ｒ^３が、−ＣＯＮ(Ｒ^１０)Ｙ(Ｒ^１１)である場合、式(１０)：

の化合物を、式：ＨＮ(Ｒ^１０)Ｙ(Ｒ^１１)の化合物と反応させる；
ｂ) Ｒ^３が、式：−ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^１０)Ｙ(Ｒ^１１)である場合、式(１１)：

の化合物を、式：ＨＮ(Ｒ^１０)Ｙ(Ｒ^１１)の化合物と反応させる；
ｃ) Ｑがメチレンである場合、式(１２)：

の化合物を、式Ａｒの化合物と反応させる；
ｄ) Ｑがメチレンである場合、式(１３)：

の化合物を還元する；
ｅ) 式(１４)：

の化合物を、式：Ｌ'−Ｒ^１０の化合物と反応させる；または
ｆ)式(１)の化合物を、別の式(１)の化合物に変える；
の何れかを用いる製造方法であって、
ここで、ＬとＬ'は、脱離基であり；
Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ_２−であり；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｑ、およびＡｒは、上記で定義した通りであり；そして
何れの官能基も所望により保護されており；
そして、所望により、ａ)、ｂ)、ｃ)、ｄ)、ｅ)、またはｆ)の後、式(１)の化合物を、さらなる式(１)の化合物に変換するおよび／またはその薬学的に許容される塩および／またはプロドラッグを合成する方法。
請求項１から１２の何れか１つに記載の化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
治療に使用するための、請求項１から１３の何れか１つに記載の化合物。
Ｔ細胞の増殖を阻害するのに使用するための医薬の製造における、請求項１から１３の何れか１つに記載の化合物の使用。
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、患者に投与することを含む、Ｔ細胞の増殖を阻害する方法。
治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物を、患者に投与することを含む、免疫抑制を起こす方法。
可逆性閉塞性気道疾患に罹患している、もしくは該疾患のリスクがある患者において、可逆性閉塞性気道疾患を処置する、または可逆性閉塞性気道疾患のリスクを減少させる方法であって、治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物を、該患者に投与することを含む方法。