JP2022550297A - Ｓｔｉｎｇ（インターフェロン遺伝子刺激因子）のヘテロ多環式モジュレーター - Google Patents

Ｓｔｉｎｇ（インターフェロン遺伝子刺激因子）のヘテロ多環式モジュレーター Download PDF

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Abstract

一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含有する組成物、およびこれらの化合物の使用。【化１】TIFF2022550297000237.tif103149

Description

本発明は、哺乳動物における炎症性疾患、アレルギーおよび自己免疫疾患、感染性疾患、がんのような異常細胞増殖などの疾患および状態の処置において、またワクチンアジュバントとして有用な、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）のさらなる新規活性化薬に関する。本発明はまた、このような化合物を、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の処置において使用する方法、およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
生得免疫系は、病原体由来のリガンドならびに損傷と関連する分子パターンが検出されるとパターン認識受容体（ＰＲＲ）によって開始される、防御の最前線である。特定されるこうした受容体の数は、ますます増えてきており、それらには、二本鎖ＤＮＡ、および環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）と呼ばれる独特な核酸のセンサーが含まれる。ＰＲＲの活性化は、病原体複製を抑制し、適応免疫を助長する、１型インターフェロン（ＩＦＮおよびＩＮＦ）、炎症性サイトカインおよびケモカインを始めとする、炎症反応に関与する遺伝子の上方制御をもたらす。
ＴＭＥＭ１７３としても知られるアダプタータンパク質ＳＴＩＮＧは、細胞質核酸に反応した生得免疫感知経路における中心的なシグナル伝達分子として特定されている。ＳＴＩＮＧの活性化によって、ＩＲＦ３およびＮＦκＢ経路の上方制御が生じ、インターフェロンベータ（ＩＮＦ－β）および他のサイトカインの誘導につながる。ＳＴＩＮＧは、病原体由来または宿主起源の細胞質ＤＮＡに対する反応にとっても、二次メッセンジャーと呼ばれることもあるＣＤＮに対する反応においても、肝要である。Ｇ．Ｎ．Ｂａｒｂｅｒ、「Ｓｔｉｎｇ：ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．、２０１５、１５、７６０頁。
ＣＤＮは、当初は、原核細胞における数多くの反応のコントロールを担う細菌メッセンジャーとして特定された。ｃ－ジ－ＧＭＰなどの細菌ＣＤＮは、２つの３’，５’ホスホジエステル結合を特徴とする対称的な分子である。最近では、Ｘ線結晶構造解析によって、細菌ＣＤＮによるＳＴＩＮＧの直接の活性化が確認されている（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ Ｄ．Ｌ．およびＶａｎｃｅ Ｒ．Ｅ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１３：１４ １９～２６）。したがって、細菌ＣＤＮには、潜在的なワクチンアジュバントとして関心が寄せられている（Ｌｉｂａｎｏｖａ Ｒ．ら、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１２：５、１６８～１７６）。より最近では、細胞質ＤＮＡに対する反応は、環状グアニンアデニンシンターゼ（ｃＧＡＳ）と呼ばれる酵素による内因性ＣＤＮの生成を含み、環状グアニンアデニン一リン酸（ｃＧＡＭＰ）として特定された新規の哺乳動物ＣＤＮシグナル伝達分子を生じ、この分子によって、ＳＴＩＮＧが結合され、活性化されることが示されている。ｃＧＡＭＰのＳＴＩＮＧとの相互作用は、Ｘ線結晶構造解析によっても証明されている。細菌ＣＤＮとは異なり、ｃＧＡＭＰは、その２’，５’および３’，５’混合ホスホジエステル結合を特徴とする、非対称の分子である。ｃＧＡＭＰは、細菌ＣＤＮと同様に、１型インターフェロン（１型ＩＮＦ）の誘導をもたらすＳＴＩＮＧを活性化する。侵入する病原体に対する反応における１型ＩＮＦの役割は、十分に確立されている。組換えインターフェロンアルファ（ＩＦＮα）は、最初に承認された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症およびがんにおける重要な療法となってきている。ＩＮＦは、免疫系の細胞に作用する、免疫応答の強力なモジュレーターであることも知られている。
ＣＤＮの調製に使用される大がかりな合成とは対照的に、以下で例示する化合物は、一般的な意味で、合成によってより入手しやすい。加えて、このタイプの化合物は、ＣＤＮクラスのＳＴＩＮＧ活性化薬に比べて、細胞透過性の有意な向上をもたらす。
種々の生物学的過程を制御するその役割を踏まえると、ＳＴＩＮＧは、低分子を用いた調節のための魅力的なターゲットであり続ける。それにもかかわらず、これまで、有効なＳＴＩＮＧ活性化薬は、わずかしか開発されておらず、または診療所に参入していない。ＳＴＩＮＧに結合するさらなる化合物を特定することが、依然として求められている。ＳＴＩＮＧを活性化するさらなる化合物を特定することも、依然として求められている。さらに、ＳＴＩＮＧに結合および／またはこれを活性化し、治療薬として有用となりうる化合物が依然として求められている。
１型ＩＮＦおよび他のサイトカインの活性化を始めとする生得免疫応答を刺激しうる低分子化合物の投与は、ウイルス感染症およびがんを始めとするヒト疾患の処置および予防のための重要な戦略となりうる。このタイプの免疫調節戦略は、哺乳動物において、炎症性疾患、アレルギーおよび自己免疫疾患、感染性疾患、がんのような異常細胞増殖などの疾患および状態を処置するのに、またワクチンアジュバントとして、有用となりうる化合物を特定する潜在的可能性を有する。
本発明のある特定の化合物は、ヒト樹状細胞（ＤＣ）および／または末梢血単核球（ＰＢＭＣ）と共にインキュベートすると、ＳＴＩＮＧに結合する、ＳＴＩＮＧを活性化する、および／または１型ＩＮＦおよび／もしくは他のサイトカインおよび／もしくは共刺激因子を誘導することが示されている。ヒトＩＮＦを誘導する化合物は、種々の障害の処置、たとえば、アレルギー疾患および他の炎症性状態の処置において有用となりうる。本発明のある特定の化合物は、ＳＴＩＮＧに結合するが、拮抗薬として作用する場合もあり、こうした化合物であれば、種々の自己免疫疾患の処置において有用となりうる。
ＳＴＩＮＧを活性化または阻害薬のターゲットにすることは、炎症性疾患、アレルギーおよび自己免疫疾患、感染性疾患、がんを始めとする、１型ＩＮＦ経路の調節が有益である疾患および状態の処置に、またワクチンアジュバントとして、有望な手法になりうると構想される。
以下で記載する本発明の低分子化合物の実施形態はそれぞれ、組み合わせられる実施形態と整合性のある、本明細書に記載する本発明の化合物の他のいずれの実施形態とも組み合わることができる。さらに、本発明について記載する以下の実施形態ではそれぞれ、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩が構想される。したがって、「または薬学的に許容できるその塩」という表現は、本明細書に記載のすべての化合物の記載に必然的に含まれる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022550297000002
 、または薬学的に許容できるその塩［式中、
環の中の各
Figure 2022550297000003
 は、独立に、５員ヘテロ芳香族環では２つの共役二重結合、６員芳香族またはヘテロ芳香族環では３つの共役二重結合を表し、
Ｗ１は、ＣＲ１１およびＮから選択され、
Ｘ１は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ、ＮＲ１、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ２は、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、ＮＲ２、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ３は、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の２つまたは３つは、Ｎ、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３、Ｏ、およびＳから独立に選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ１、ＮＲ２、およびＮＲ３から選択され、
Ｙ１は、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＣＲ４、およびＣ（Ｒ４）２から選択され、
Ｙ２は、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５、およびＣ（Ｒ５）２から選択され、
Ｙ３は、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＣ（Ｒ６）２から選択され、
Ｙ４は、ＣおよびＮから選択され、
Ｙ５は、ＣおよびＮから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の少なくとも１つ、かつ２つ以下は、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ５、およびＮＲ６から独立に選択され、
Ｙ４またはＹ５の一方がＮであるとき、Ｙ４またはＹ５のもう一方は、Ｃであり、
Ｚ１は、ＣおよびＮから選択され、
Ｚ２は、Ｎ、ＮＲ８、およびＣＲ８から選択され、
Ｚ３は、Ｎ、ＮＲ９、およびＣＲ９から選択され、
Ｚ４は、Ｎ、ＮＲ１０、およびＣＲ１０から選択され、
Ｚ５は、Ｎ、ＮＲ７、およびＣＲ７から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の２つまたは３つは、Ｎ、ＮＲ７、ＮＲ８、ＮＲ９、およびＮＲ１０から独立に選択され、
各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、－ＯＲ、－ＮＲＲ、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、３～１０員ヘテロ環、１つの３～１０員ヘテロ環で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、（Ｃ３～Ｃ１０）－シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１０）－シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＲＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、３～１０員ヘテロ環、１つの３～１０員ヘテロ環で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－ＯＲからなる群から独立に選択され、
各Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、またはＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、１つまたは２つの－ＮＲＲまたは－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－ＳＯ２Ｒからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ１２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであり、
Ｒ１３は、Ｈであり、
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、もしくはＣ１～Ｃ８ハロアルキルからなる群から独立に選択され、または２つのＲが一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロ環を形成しており、前記３～１０員ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、または３個の原子を含んでおり、
２つのＲが一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロ環を形成しているとき、前記－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロ環は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、３～１０員ヘテロ環、ハロ、およびシアノからそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］
が提供される実施形態を含む。
本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022550297000004
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、
環の中の各
Figure 2022550297000005
 は、独立に、５員ヘテロ芳香族環では２つの共役二重結合、６員芳香族またはヘテロ芳香族環では３つの共役二重結合を表し、
Ｗ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022550297000006
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、
環の中の各
Figure 2022550297000007
 は、独立に、５員ヘテロ芳香族環では２つの共役二重結合、６員芳香族またはヘテロ芳香族環では３つの共役二重結合を表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
Figure 2022550297000008
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＩＩＩＢ）の化合物：
Figure 2022550297000009
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＩＩＩＣ）の化合物：
Figure 2022550297000010
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＩＩＩＤ）の化合物：
Figure 2022550297000011
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022550297000012
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、
環の中の各
Figure 2022550297000013
 は、独立に、５員ヘテロ芳香族環では２つの共役二重結合、６員芳香族またはヘテロ芳香族環では３つの共役二重結合を表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＩＶＡ）の化合物：
Figure 2022550297000014
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＩＶＢ）の化合物：
Figure 2022550297000015
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2022550297000016
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、
環の中の各
Figure 2022550297000017
 は、独立に、５員ヘテロ芳香族環では２つの共役二重結合、６員芳香族またはヘテロ芳香族環では３つの共役二重結合を表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＶＡ）の化合物：
Figure 2022550297000018
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＶＢ）の化合物：
Figure 2022550297000019
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2022550297000020
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、
環の中の各
Figure 2022550297000021
 は、独立に、５員ヘテロ芳香族環では２つの共役二重結合、６員芳香族またはヘテロ芳香族環では３つの共役二重結合を表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＶＩＡ）の化合物：
Figure 2022550297000022
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＶＩＢ）の化合物：
Figure 2022550297000023
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2022550297000024
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、
環の中の各
Figure 2022550297000025
 は、独立に、５員ヘテロ芳香族環では２つの共役二重結合、６員芳香族またはヘテロ芳香族環では３つの共役二重結合を表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＶＩＩＡ）の化合物：
Figure 2022550297000026
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＶＩＩＢ）の化合物：
Figure 2022550297000027
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＶＩＩＣ）の化合物：
Figure 2022550297000028
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
本発明は、式（ＶＩＩＤ）の化合物：
Figure 2022550297000029
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲは、式（Ｉ）に関して規定している。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ１は、独立に、Ｈである。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、たとえばＣＨ３、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲからなる群から独立に選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲであり、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキル、たとえばＣＨ３からなる群から選択されて、たとえば、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、およびＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）をなす。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、およびＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）からなる群から独立に選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ２は、独立に、ＣＨ２ＮＨ２である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ３は、Ｈ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、たとえばＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から独立に選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ３は、ＨおよびＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から独立に選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ３は、独立に、Ｈである。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ４は、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、たとえば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、たとえば、（ＣＨ２）２ＮＲＲ、（ＣＨ２）３－ＮＲＲ、およびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－ＮＲＲ；Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、たとえば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ；ならびにＣ１～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、たとえば、ＣＨ２－３～１０員ヘテロ環からなる群から独立に選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、たとえば、（ＣＨ２）２ＮＲＲであり、Ｒは、Ｃ１～Ｃ８アルキルおよびＣ１～Ｃ８ハロアルキルから選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲであり、２つのＲは、一緒になって、これらが結合している原子と合わせて、３～１０員ヘテロ環を形成し、３～１０員ヘテロ環は、モルホリニルであって、たとえば、（ＣＨ２）２－（Ｎ－モルホリニル）、（ＣＨ２）３－（Ｎ－モルホリニル）、およびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－（Ｎ－モルホリニル）をなし、モルホリニル環は、１つまたは２つのＣ１～Ｃ８アルキルでさらに置換されていてもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、たとえば、（ＣＨ２）２ＮＲＲであり、２つのＲは、一緒になって、これらが結合している原子と合わせて、３～１０員ヘテロ環を形成し、３～１０員ヘテロ環は、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルであって、たとえば、（ＣＨ２）２－（Ｎ－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）をなす。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、たとえば、（ＣＨ２）２ＮＲＲであり、２つのＲは、一緒になって、これらが結合している原子と合わせて、３～１０員ヘテロ環を形成し、３～１０員ヘテロ環は、ピペリジニルであって、たとえば、（ＣＨ２）２－（Ｎ－ピペリジニル）をなし、ピペリジニル環は、シアノおよびハロからなる群から選択される１つまたは２つの置換基でさらに置換されていてもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、たとえば、ＣＨ２－３～１０員ヘテロ環であり、３～１０員ヘテロ環は、アゼチジニルであって、たとえば、ＣＨ２－アゼチジニルをなし、アゼチジニルは、３～１０員ヘテロ環、たとえば、テトラヒドロピラニルでさらに置換されていてもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、たとえば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、Ｒは、Ｈであって、たとえば、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨをなす。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２－（Ｎ－モルホリニル）、（ＣＨ２）３－（Ｎ－モルホリニル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－（Ｎ－モルホリニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－２，６－ジメチルモルホリニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－２，５－ジメチル－モルホリニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－４－シアノピペリジニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－４，４－ジフルオロ－ピペリジニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－２－フルオロアゼチジニル）、ＣＨ２－（２－アゼチジニル－Ｎ－テトラヒドロピラニル）、およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から独立に選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ４は、独立に、ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１～Ｃ８アルキル、たとえば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３；Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、たとえば、（ＣＨ２）２ＮＲＲおよび（ＣＨ２）３－ＮＲＲ；ならびにＣ１～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、たとえば、ＣＨ２－３～１０員ヘテロ環からなる群から独立に選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ５は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキル、たとえば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ５は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、たとえば、（ＣＨ２）２ＮＲＲであり、Ｒは、Ｃ１～Ｃ８アルキルおよびＣ１～Ｃ８ハロアルキルから選択されて、たとえば、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）をなす。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ５は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲであり、２つのＲは、一緒になって、これらが結合している原子と合わせて、３～１０員ヘテロ環を形成し、３～１０員ヘテロ環は、モルホリニルであって、たとえば、（ＣＨ２）２－（Ｎ－モルホリニル）および（ＣＨ２）３－（Ｎ－モルホリニル）をなし、モルホリニル環は、１つまたは２つのＣ１～Ｃ８アルキル、たとえばＣＨ３でさらに置換されていてもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ５は、独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、たとえば、ＣＨ２－３～１０員ヘテロ環であり、３～１０員ヘテロ環は、アゼチジニルであって、たとえば、ＣＨ２－アゼチジニルをなし、アゼチジニルは、３～１０員ヘテロ環、たとえば、テトラヒドロピラニルでさらに置換されていてもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－モルホリニル）、（ＣＨ２）３－（Ｎ－モルホリニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－２，６－ジメチルモルホリニル）、およびＣＨ２－（２－アゼチジニル－Ｎ－テトラヒドロピラニル）からなる群から独立に選択される。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ７は、ハロ、たとえば、フルオロまたはクロロである。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、およびＮＨ２からなる群から選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシである。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ８は、１つまたは２つの－ＮＲＲまたは－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、たとえば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、および（ＣＨ２）２ＣＯＯＨからなる群から選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ８は、ＣＨ２ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、たとえば、ＣＨ３であり、Ｃ１～Ｃ８アルキルは、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ１０は、ＣＨ３およびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ１０は、ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ１１は、Ｈおよびハロからなる群から選択され、たとえば、フルオロである。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ１１は、Ｈおよびフルオロからなる群から選択される。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ１２は、－ＣＯＮＨ２である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＣ１～Ｃ８ハロアルキルからなる群から独立に選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、２つのＲは、一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、または３個の原子を含んでいる３～１０員ヘテロ環、たとえば、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、またはＮ－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルを形成している。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、２つのＲは、一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、モルホリニルを形成し、モルホリニルは、１つまたは２つのＣ１～Ｃ８アルキル、たとえば、ＣＨ３で置換されていてもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、２つのＲは、一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、ピペリジニルを形成し、ピペリジニルは、シアノおよびハロから独立に選択される１つまたは２つの置換基、たとえば、フルオロで置換されていてもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、２つのＲは、一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、アゼチジニルを形成し、アゼチジニルは、ハロから選択される１つの置換基、たとえばフルオロで置換されていてもよい。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、２つのＲは、一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、Ｎ－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルを形成している。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＦＣＦ３からなる群から独立に選択される。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、各Ｒは、独立に、Ｈである。
本発明は、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2022550297000030
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態も含む。式中、
環の中の各
Figure 2022550297000031
 は、独立に、５員ヘテロ芳香族環では２つの共役二重結合、６員芳香族またはヘテロ芳香族環では３つの共役二重結合を表し、
Ｗ１は、ＣＲ１１およびＮから選択され、
Ｘ１は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ、ＮＲ１、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ２は、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、ＮＲ２、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ３は、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の２つまたは３つは、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３、Ｏ、およびＳから独立に選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つは、ＮＲ１、ＮＲ２、およびＮＲ３から選択され、
Ｙ１は、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＣＲ４、およびＣ（Ｒ４）２から選択され、
Ｙ２は、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５、およびＣ（Ｒ５）２から選択され、
Ｙ３は、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＣ（Ｒ６）２から選択され、
Ｙ４は、ＣおよびＮから選択され、
Ｙ５は、ＣおよびＮから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の１つだけ、または２つだけしか、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ５、およびＮＲ６から独立に選択されず、
Ｙ４およびＹ５の一方がＮであるとき、Ｙ４およびＹ５のもう一方は、Ｃであり、
Ｚ１は、ＣおよびＮから選択され、
Ｚ２は、Ｎ、ＮＲ８、およびＣＲ８から選択され、
Ｚ３は、Ｎ、ＮＲ９、およびＣＲ９から選択され、
Ｚ４は、Ｎ、ＮＲ１０、およびＣＲ１０から選択され、
Ｚ５は、Ｎ、ＮＲ７、およびＣＲ７から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の２つまたは３つは、Ｎ、ＮＲ７、ＮＲ８、ＮＲ９、およびＮＲ１０から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、およびＣ０～Ｃ８アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１０）－シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、およびＣ０～Ｃ８アルキレン－ＯＲから選択され、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒは、Ｈまたはハロであり、
Ｒ８は、Ｈ、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－ＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、およびハロから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ、およびハロから選択され、
Ｒ１２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであり、
Ｒ１３は、Ｈであり、
各Ｒは、独立に、ＨもしくはＣ１～Ｃ８アルキルであり、または２つのＲが一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルもしくは３～１０員ヘテロ環を形成し、前記３～１０員ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、または３個の原子を含んでおり、
－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロ環は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、３～１０員ヘテロ環、ハロ、およびシアノからそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
本発明は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の２つ以下が、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ５、およびＮＲ６から独立に選択される、式ＩＡの化合物または塩が提供される式ＩＡの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の少なくとも１つがＣである、たとえば、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の少なくとも１つが、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ５、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＲ６、およびＣ（Ｒ６）２から選択される、式ＩＡの化合物または塩が提供される式ＩＡの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ４およびＹ５の少なくとも一方がＣである、式ＩＡの化合物または塩が提供される式ＩＡの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ１－Ｒ４がＣ－ＯＨでない、たとえば、Ｙ１がＣＲ４またはＣ（Ｒ４）２から選択されるとき、Ｒ４がＯＨでない、式ＩＡの化合物または塩が提供される式ＩＡの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ２がＮまたはＮＲ５である場合においてＹ１－Ｒ４がＣ－ＯＨでない、たとえば、Ｙ２がＮまたはＮＲ５から選択され、Ｙ１がＣＲ４またはＣ（Ｒ４）２から選択されるとき、Ｒ４がＯＨでない、式ＩＡの化合物または塩が提供される式ＩＡの実施形態も含む。本発明は、Ｙ２－Ｒ５がＣ－ＯＨでない、たとえば、Ｙ２がＣＲ５またはＣ（Ｒ５）２から選択されるとき、Ｒ５がＯＨでない、式ＩＡの化合物または塩が提供される式ＩＡの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ１がＮもしくはＮＲ４である場合、またはＹ３がＮもしくはＮＲ６である場合においてＹ２－Ｒ２がＣ－ＯＨでない、たとえば、Ｙ１がＮもしくはＮＲ４から選択され、Ｙ２がＣＲ５もしくはＣ（Ｒ５）２から選択されるとき、Ｒ５がＯＨでない、またはたとえば、Ｙ３がＮもしくはＮＲ６から選択され、Ｙ２がＣＲ５もしくはＣ（Ｒ５）２から選択されるとき、Ｒ５がＯＨでない、式ＩＡの化合物または塩が提供される式ＩＡの実施形態も含む。本発明はさらに、Ｘ１がＮおよびＮＲ１から選択され、Ｘ２がＮ、ＮＲ２、およびＳから選択され、Ｘ３がＣＲ３、ＮＲ３、およびＳから選択され、Ｙ１がＮおよびＮＲ４から選択され、Ｙ２がＮおよびＮＲ５から選択され、Ｙ３がＮＲ６およびＣＲ６から選択され、Ｙ４がＣから選択され、Ｚ１がＣから選択され、Ｚ２がＮＲ８から選択され、Ｚ３がＮから選択され、Ｚ４がＣＲ１０から選択され、Ｚ５がＣＲ７から選択され、Ｒ２がＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、Ｒ３がＨから選択され、Ｒ４がＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＣ０～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲから選択され、Ｒ５がＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され、Ｒ１０がＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され、Ｒ１１がＨおよびハロから選択される、式ＩＡの化合物または塩が提供される式ＩＡの実施形態を含む。
本発明は、式（ＩＢ）の化合物：
Figure 2022550297000032
 、または薬学的に許容できるその塩が提供される実施形態を含む。式中、
環の中の各
Figure 2022550297000033
 は、独立に、５員ヘテロ芳香族環では２つの共役二重結合、６員芳香族またはヘテロ芳香族環では３つの共役二重結合を表し、
Ｗ１は、ＣＲ１１およびＮから選択され、
Ｘ１は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ、ＮＲ１、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ２は、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、ＮＲ２、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ３は、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の２つまたは３つは、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３、Ｏ、およびＳから独立に選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つは、ＮＲ１、ＮＲ２、およびＮＲ３から選択され、
Ｙ１は、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＣＲ４、およびＣ（Ｒ４）２から選択され、
Ｙ２は、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５、およびＣ（Ｒ５）２から選択され、
Ｙ３は、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＣ（Ｒ６）２から選択され、
Ｙ４は、ＣおよびＮから選択され、
Ｙ５は、ＣおよびＮから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の１つだけ、または２つだけしか、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ５、およびＮＲ６から独立に選択されず、
Ｙ４およびＹ５の一方がＮであるとき、Ｙ４およびＹ５のもう一方は、Ｃであり、
Ｚ１は、ＣおよびＮから選択され、
Ｚ２は、Ｎ、ＮＲ８、およびＣＲ８から選択され、
Ｚ３は、Ｎ、ＮＲ９、およびＣＲ９から選択され、
Ｚ４は、Ｎ、ＮＲ１０、およびＣＲ１０から選択され、
Ｚ５は、Ｎ、ＮＲ７、およびＣＲ７から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の２つまたは３つは、Ｎ、ＮＲ７、ＮＲ８、ＮＲ９、およびＮＲ１０から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、およびＣ０～Ｃ８アルキレン－ＯＲから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ０～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、およびＣ０～Ｃ８アルキレン－ＯＲから選択され、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒは、Ｈまたはハロであり、
Ｒ８は、Ｈ、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－ＳＯ２Ｒから選択され、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびハロから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ、およびハロから選択され、
Ｒ１２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであり、
Ｒ１３は、Ｈであり、
各Ｒは、独立に、ＨもしくはＣ１～Ｃ８アルキルであり、または２つのＲが一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルもしくは３～１０員ヘテロ環を形成し、前記３～１０員ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、または３個の原子を含んでおり、前記－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロ環は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、３～１０員ヘテロ環、ハロ、およびシアノからそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
本発明は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の２つ以下が、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ５、およびＮＲ６から独立に選択される、式ＩＢの化合物または塩が提供される式ＩＢの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の少なくとも１つがＣである、たとえば、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の少なくとも１つは、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ５、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＲ６、およびＣ（Ｒ６）２から選択される、式ＩＢの化合物または塩が提供される式ＩＢの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ４およびＹ５の少なくとも一方がＣである、式ＩＢの化合物または塩が提供される式ＩＢの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ１－Ｒ４がＣ－ＯＨでない、たとえば、Ｙ１がＣＲ４またはＣ（Ｒ４）２から選択されるとき、Ｒ４がＯＨでない、式ＩＢの化合物または塩が提供される式ＩＢの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ２がＮまたはＮＲ５である場合においてＹ１－Ｒ４がＣ－ＯＨでない、たとえば、Ｙ２がＮまたはＮＲ５から選択され、Ｙ１がＣＲ４またはＣ（Ｒ４）２から選択されるとき、Ｒ４がＯＨでない、式ＩＢの化合物または塩が提供される式ＩＢの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ２－Ｒ５がＣ－ＯＨでない、たとえば、Ｙ２がＣＲ５またはＣ（Ｒ５）２から選択されるとき、Ｒ５がＯＨでない、式ＩＢの化合物または塩が提供される式ＩＢの実施形態も含む。
本発明は、Ｙ１がＮもしくはＮＲ４である場合、またはＹ３がＮもしくはＮＲ６である場合においてＹ２－Ｒ２がＣ－ＯＨでない、たとえば、Ｙ１がＮもしくはＮＲ４から選択され、Ｙ２がＣＲ５もしくはＣ（Ｒ５）２から選択されるとき、Ｒ５がＯＨでない、またはたとえば、Ｙ３がＮもしくはＮＲ６から選択され、Ｙ２がＣＲ５もしくはＣ（Ｒ５）２から選択されるとき、Ｒ５がＯＨでない、式ＩＢの化合物または塩が提供される式ＩＢの実施形態も含む。
本発明はさらに、Ｘ１がＮおよびＮＲ１から選択され、Ｘ２がＮ、ＮＲ２、およびＳから選択され、Ｘ３がＣＲ３、ＮＲ３、およびＳから選択され、Ｙ１がＮおよびＮＲ４から選択され、Ｙ２がＮおよびＮＲ５から選択され、Ｙ３がＮＲ６およびＣＲ６から選択され、Ｙ４がＣから選択され、Ｚ１がＣから選択され、Ｚ２がＮＲ８から選択され、Ｚ３がＮから選択され、Ｚ４がＣＲ１０から選択され、Ｚ５がＣＲ７から選択され、Ｒ２がＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、Ｒ３がＨから選択され、Ｒ４がＨ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＣ０～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲから選択され、Ｒ５がＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され、Ｒ１０がＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され、Ｒ１１がＨおよびハロから選択される、式ＩＢの化合物または塩が提供される式ＩＢの実施形態を含む。
本発明のさらなる実施形態は、
Figure 2022550297000034
Figure 2022550297000035
Figure 2022550297000036
Figure 2022550297000037
Figure 2022550297000038
Figure 2022550297000039
Figure 2022550297000040
 から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、ＳＴＩＮＧに結合する。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、ＳＴＩＮＧに競合的に結合する。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、自然リガンドと比較したとき、ＳＴＩＮＧに競合的に結合する。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、０．７５０μＭ未満、好ましくは約０．５００μＭ未満、より好ましくは約０．２５０μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＫｉでＳＴＩＮＧに競合的に結合する。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、０．７５０μＭ未満、好ましくは約０．５００μＭ未満、より好ましくは約０．２５０μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＫｉでＳＴＩＮＧに競合的に結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｋｉは、シンチレーション近接アッセイのような放射リガンド結合アッセイによって求められる。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、０．７５０μＭ未満、好ましくは約０．５００μＭ未満、より好ましくは約０．２５０μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＫｉでＳＴＩＮＧに競合的に結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｋｉは、シンチレーション近接アッセイによって求められ、アッセイは、
（ｉ）１５０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．００５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ－２０、および１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを場合により含む適切な緩衝液中で、１００ｎＭのＳＴＩＮＧタンパク質を、適切な担体、たとえば、２０μｇのストレプトアビジンポリビニルトルエン（ＳＡ－ＰＶＴ）ビーズに固定するステップと、
（ｉｉ）本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、１００μＭの出発濃度からの３倍段階希釈として加え、室温で、たとえば２０分間、平衡に達するのを可能にするステップと、
（ｉｉｉ）３Ｈ－ｃＧＡＭＰを１００ｎＭの濃度で加えるステップと、
（ｉｖ）３Ｈ－ｃＧＡＭＰ結合を完全にブロックする陽性対照化合物および陰性対照ＤＭＳＯに対して正規化するステップと、
（ｖ）ＩＣ５０から、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して、競合結合についてのＫＩを求めるステップと
を含み、
前記ＳＴＩＮＧタンパク質は、ＮおよびＣ両方の末端が切り詰められた、残基１５５～３４１から構成されるＳＴＩＮＧ構築物であり、Ｎ末端膜貫通ドメイン（１～１５４）ならびにＣ末端尾部（３４２～３７９）が除去されており、Ｎ末端が、たとえば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ビオチンリガーゼ（ＢｉｒＡ）を用い、高親和性ビオチン標識ペプチド、たとえば、ＡｖｉＴａｇ（商標）を組み入れることによって、酵素的に高度に特異的にビオチン標識されている。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、ＳＴＩＮＧを活性化する。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、ＩＲＦ３のようなＳＴＩＮＧ経路メンバーを含むＳＴＩＮＧ経路を活性化する。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、生得免疫応答を刺激する。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、１型ＩＦＮ、たとえば、ＩＦＮβを誘導する。一実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、１型ＩＦＮ以外のサイトカインを誘導する。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、共刺激因子を活性化する。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、１型ＩＦＮおよび他のサイトカインを誘導し、共刺激因子を活性化する。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、約１００μＭ以下、好ましくは約５０μＭ以下、より好ましくは約２０μＭ以下、最も好ましくは約１０μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、ＴＨＰ－１細胞ＥＬＩＳＡアッセイのようなＩＲＦ３のリン酸化をモニターするアッセイによって求められる。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、約１００μＭ以下、好ましくは約５０μＭ以下、より好ましくは約２０μＭ以下、最も好ましくは約１０μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、ＴＨＰ－１細胞ＥＬＩＳＡアッセイを使用してＩＲＦ３のリン酸化をモニターすることにより求められ、アッセイは、
（ｉ）ＴＨＰ－１細胞を、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０％のウシ胎児血清、および０．５％のＰｅｎ－Ｓｔｒｅｐが加えられたＲＰＭＩ培地において増殖させ、たとえば３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートするステップと、
（ｉｉ）ＲＰＭＩ培地に希釈されている本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を加え、たとえば３時間インキュベートするステップと、
（ｉｉｉ）細胞をＲＩＰＡ緩衝液に溶解させ、一定分量の溶解物を、マウス抗ヒトＩＲＦ－３捕捉抗体でコートされたプレートに移し、たとえば４℃で１６時間インキュベートするステップと、
（ｉｖ）ウサギ抗ホスホＩＲＦ３検出抗体を加え、たとえば１．５時間さらにインキュベートするステップと、
（ｖ）ＨＲＰ連結二次抗体を加え、たとえば３０分間さらにインキュベートするステップと、
（ｖｉ）発光試薬を用いて発光シグナルを発生させるステップと、
（ｖｉｉ）リン酸化されたＩＲＦ３シグナルを最大化することが公知の陽性対照ＳＴＩＮＧ作動薬および陰性対照ＤＭＳＯを用いてシグナルを「％効果」に正規化するステップと
を含む。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、約１００μＭ以下、好ましくは約５０μＭ以下、より好ましくは約２０μＭ以下、最も好ましくは約１０μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、ＴＨＰ－１ ＳＧレポーター細胞株アッセイなどの、インターフェロンβ誘導をモニターするアッセイによって求められる。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、約１００μＭ以下、好ましくは約５０μＭ以下、より好ましくは約２０μＭ以下、最も好ましくは約１０μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、ＴＨＰ－１ ＳＧレポーター細胞株アッセイを使用してインターフェロンβ誘導をモニターすることにより求められ、アッセイは、
（ｉ）２ｍＭのＬ－グルタミン、１０％のウシ胎児血清、および０．５％のＰｅｎ－Ｓｔｒｅｐが加えられたＲＰＭＩ培地において、ハイグロマイシンＢおよびｚｅｏｃｉｎの存在下で、ＴＨＰ－１ ＩＳＧ細胞を増殖させるステップと、
（ｉｉ）ＲＰＭＩ培地に希釈されている本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を加え、たとえば２４時間インキュベートするステップと、
（ｉｉｉ）遠心分離された細胞の一定分量の上清に、発光試薬を加えるステップと、
（ｉｖ）発光シグナルを測定し、それを、ルシフェラーゼシグナルを最大化することが公知の陽性対照ＳＴＩＮＧ作動薬および陰性対照ＤＭＳＯを用いて「％効果」に正規化するステップと
を含む。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、約１５μＭ以下、好ましくは約１μＭ以下、より好ましくは約０．５μＭ以下、最も好ましくは約０．１μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、ＨＴＲＦ ＩＦＮβアッセイなどの、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるインターフェロンβ誘導をモニターするアッセイによって求められる。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、約１５μＭ以下、好ましくは約１μＭ以下、より好ましくは約０．５μＭ以下、最も好ましくは約０．１μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、ＨＴＲＦ ＩＦＮβアッセイを使用して、ＰＢＭＣにおけるインターフェロンβ誘導をモニターすることにより求められ、アッセイは、
（ｉ）ＰＢＭＣをＲＰＭＩ培地に播種し、たとえば３７℃で終夜インキュベートするステップと、
（ｉｉ）ＲＰＭＩ培地に希釈されている本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を加え、たとえばさらに４時間インキュベートするステップステップと、
（ｉｉｉ）たとえば１５００×ｇで５分間遠心分離した後、培地を収集するステップと、
（ｉｖ）一定分量の培地を、ＨＴＲＦ ＩＦＮβアッセイからの抗体反応試薬と混合し、関連するアッセイ抗体と、たとえば２：１の比で合わせるステップと、
（ｖ）たとえば、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒマイクロプレートリーダーを使用して、ＦＲＥＴシグナルを測定する（６６５ｎｍ／６２０ｎｍの比）ステップと、
（ｖｉ）ルシフェラーゼシグナルを最大化することが公知の陽性対照ＳＴＩＮＧ作動薬および陰性対照ＤＭＳＯを用いてシグナルを「％効果」に正規化するステップと
を含み、
ＰＢＭＣは、新鮮なヒト全血のｌｅｕｋｏｐａｋ調製物から、等体積のリン酸緩衝溶液および２％ウシ胎児血清、密度勾配培地、たとえばＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標）、および遠心分離を使用して単離したものであり、
ＰＢＭＣは、ＳＴＩＮＧについて野生型であることが検証された単一ヒトドナー由来であった。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、約５μＭ以下、好ましくは約１μＭ以下、より好ましくは約０．５μＭ以下、最も好ましくは約０．１μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、ホスホＩＲＦ３アッセイのような、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるＩＲＦ３のリン酸化をモニターするアッセイによって求められる。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、約５μＭ以下、好ましくは約１μＭ以下、より好ましくは約０．５μＭ以下、最も好ましくは約０．１μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、ホスホＩＲＦ３アッセイを使用して、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるＩＲＦ３のリン酸化をモニターすることにより求められ、アッセイは、
（ｉ）ＰＢＭＣをＲＰＭＩ培地に播種し、たとえば５％ＣＯ２中において３７℃で終夜インキュベートするステップと、
（ｉｉ）ＲＰＭＩ培地に希釈されている本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を加え、たとえばさらに４時間インキュベートするステップと、
（ｉｉｉ）細胞をＲＩＰＡ緩衝液に溶解させ、一定分量の溶解物を、マウス抗ヒトＩＲＦ－３捕捉抗体でコートされたプレートに移し、たとえば４℃で１６時間インキュベートするステップと、
（ｉｖ）ウサギ抗ホスホＩＲＦ３検出抗体を加え、たとえば１．５時間さらにインキュベートするステップと、
（ｖ）ＨＲＰ連結二次抗体を加え、たとえば３０分間さらにインキュベートするステップと、
（ｖｉｉｉ）発光試薬を用いて発光シグナルを発生させるステップと、
（ｖｉｉ）ルシフェラーゼシグナルを最大化することが公知の陽性対照ＳＴＩＮＧ作動薬および陰性対照ＤＭＳＯを用いてシグナルを「％効果」に正規化するステップと
を含み、
ＰＢＭＣは、新鮮なヒト全血のｌｅｕｋｏｐａｋ調製物から、等体積のリン酸緩衝溶液および２％ウシ胎児血清、密度勾配培地、たとえばＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標）、および遠心分離を使用して単離したものであり、
ＰＢＭＣは、ＳＴＩＮＧについて野生型であることが検証された単一ヒトドナー由来であった。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、０．７５０μＭ未満、好ましくは約０．５００μＭ未満、より好ましくは約０．２５０μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＫｉでＳＴＩＮＧに競合的に結合し、約１００μＭ以下、好ましくは約５０μＭ以下、より好ましくは約２０μＭ以下、最も好ましくは約１０μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、ＩＲＦ３のリン酸化をモニターするアッセイによって求められる。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、０．７５０μＭ未満、好ましくは約０．５００μＭ未満、より好ましくは約０．２５０μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＫｉでＳＴＩＮＧに競合的に結合し、約１００μＭ以下、好ましくは約５０μＭ以下、より好ましくは約２０μＭ以下、最も好ましくは約１０μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、インターフェロンβ誘導をモニターするアッセイによって求められる。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、０．７５０μＭ未満、好ましくは約０．５００μＭ未満、より好ましくは約０．２５０μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＫｉでＳＴＩＮＧに競合的に結合し、約１５μＭ以下、好ましくは約１μＭ以下、より好ましくは約０．５μＭ以下、最も好ましくは約０．１μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、末梢血単核球におけるインターフェロンβ誘導をモニターするアッセイによって求められる。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、０．７５０μＭ未満、好ましくは約０．５００μＭ未満、より好ましくは約０．２５０μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＫｉでＳＴＩＮＧに競合的に結合し、約５μＭ以下、好ましくは約１μＭ以下、より好ましくは約０．５μＭ以下、最も好ましくは約０．１μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０は、末梢血単核球におけるＩＲＦ３のリン酸化をモニターするアッセイによって求められる。
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載される化合物もしくは塩または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を含む。場合により、このような組成物は、抗体－薬物コンジュゲートの構成成分である本明細書に記載される化合物もしくは塩を含むこともあり、かつ／または粒子ベースの送達系の構成成分である本明細書に記載される化合物を含むこともある。
本発明では、哺乳動物において異常細胞増殖を処置する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載される化合物または塩を投与することを含む方法も実施される。この方法では、本明細書に記載される化合物または塩が、抗体－薬物コンジュゲートの構成成分として、または粒子ベースの送達系の構成成分として用いられる場合がある。このような実施形態において、異常細胞増殖は、がんである場合がある。異常細胞増殖ががんである場合、処置がなされるがんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、または下垂体腺腫になる場合がある。一実施形態では、がんは、膀胱がんである。一実施形態では、膀胱がんは、尿路上皮癌である。一実施形態では、膀胱がんは、筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）である。一実施形態では、膀胱がんは、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）である。一実施形態では、膀胱がんは、非転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、膀胱がんは、転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、膀胱がんは、非尿路上皮癌である。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
本発明では、哺乳動物において炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、および感染性疾患を処置する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載される化合物または塩を投与することを含む方法も実施される。この方法では、本明細書に記載される化合物または塩が、抗体－薬物コンジュゲートの構成成分として、または粒子を基幹とする送達系の構成成分として用いられる場合がある。本発明の一実施形態は、哺乳動物において炎症性疾患を処置する方法である。本発明の一実施形態は、アレルギー疾患を処置する方法である。本発明の一実施形態は、自己免疫疾患を処置する方法である。本発明の一実施形態は、感染性疾患を処置する方法である。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
本発明では、哺乳動物における異常細胞増殖の処置において有用な医薬を調製するための、本明細書に記載される化合物または塩の使用も実施される。このような実施形態において、異常細胞増殖は、がんである場合がある。異常細胞増殖ががんである場合、処置がなされるがんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、または下垂体腺腫になる場合がある。一実施形態では、がんは、膀胱がんである。一実施形態では、膀胱がんは、尿路上皮癌である。一実施形態では、膀胱がんは、筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）である。一実施形態では、膀胱がんは、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）である。一実施形態では、膀胱がんは、非転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、膀胱がんは、転移性尿路上皮癌である。一実施形態では、膀胱がんは、非尿路上皮癌である。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
さらにまた、本発明の実施形態は、哺乳動物においてＳＴＩＮＧの活性を上方制御する方法であって、前記哺乳動物に有効量の本明細書に記載される化合物もしくは塩を投与するステップを含む方法、および／または哺乳動物においてインターフェロンβレベルを増大させる方法であって、前記哺乳動物に有効量の本明細書に記載される化合物もしくは塩を投与するステップを含む方法が提供されるものを含む。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
本発明のさらなる実施形態は、哺乳動物においてＳＴＩＮＧを活性化する方法であって、前記哺乳動物に有効量の本明細書に記載の化合物または塩を投与するステップを含む方法が提供されるものを含む。哺乳動物において生得免疫応答を刺激する方法であって、前記哺乳動物に有効量の本明細書に記載の化合物または塩を投与するステップを含む方法も提供される。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
定義
別段明記しない限り、本明細書および請求項において使用される次の用語は、以下で論述する意味を有する。本節において規定される、Ｒ、Ｘ、ｎなどの可変要素は、本節内における参考のためのものにすぎず、この定義の節の外部で使用されうるものと同じ意味を有することにはならない。さらに、本明細書で定義する基の多くは、置換されていてもよい場合がある。この定義の節における、典型的な置換基の列挙は、具体例であり、本明細書および請求項内の他の場所で規定される置換基を限定する意図はない。
「アルケニル」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる、本明細書で定義するとおりのアルキル基を指す。代表的な例として、限定はしないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－、または３－ブテニルなどが挙げられる。「アルケニレン」とは、アルケニルの二価の形態を指す。
「アルコキシ」とは、－Ｏ－アルキルを指し、アルキルは、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、またはＣ１アルキルであることが好ましい。
「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子（「（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル」）、好ましくは１～１２個の炭素原子（「（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル」）、より好ましくは、１～８個の炭素原子（「（Ｃ１～Ｃ８）アルキル」）または１～６個の炭素原子（「（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」）または１～４個の炭素原子（「（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」）の直鎖および分鎖基を含めて、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチルなどが挙げられる。アルキルは、置換または非置換である場合がある。典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノ、および－ＮＲｘＲｙが含まれ、ＲｘおよびＲｙは、たとえば、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、および合体した５または６員ヘテロ脂環式環である。「ハロアルキル」、たとえば、（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキルとは、１つまたは複数、好ましくは１、２、３、４、５、または６つのハロ置換基を有するアルキルを指す。「アルキレン」とは、アルキルの二価の形態を指す。
「アルキニル」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合からなる、本明細書で定義するとおりのアルキル基を指す。代表的な例として、限定はしないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－、または３－ブチニルなどが挙げられる。「アルキニレン」とは、アルキニルの二価の形態を指す。
「アミノ」とは、ＲｘおよびＲｙが両方とも水素である－ＮＲｘＲｙ基、すなわち－ＮＨ２を指す。
「シアノ」とは、－Ｃ≡Ｎ基を指す。シアノは、ＣＮと表される場合もある。
本明細書で使用する、用語「シクロアルキル」とは、ある特定の実施形態では３個～１０個の炭素原子を含んでいる、単環式、縮合または架橋二環式または三環式の非芳香族炭素環基を指す。本明細書で使用するとき、シクロアルキル基は、１つまたは２つの二重結合を含んでいてもよい。用語「シクロアルキル」は、単一原子によってつながった多環系を含む、スピロ環式炭素環基も包含する。用語「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」、「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」、「Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル」、「Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル」、および「Ｃ５～Ｃ７シクロアルキル」は、それぞれ、３個～１０個、３個～７個、３個～６個、３個～５個、３個～４個、および５個～７個の炭素原子を含んだものである。シクロアルキル基には、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニル、アダマンタニル、シクロヘキサジエニル、アダマンタニル、シクロヘプタニル、シクロヘプタトリエニルなどが含まれる。シクロアルキル基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基として、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、ニトロ、およびアミノが挙げられる。
「ハロゲン」または接頭辞「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。好ましくは、ハロゲンまたはハロは、フルオロまたはクロロを指す。
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓ、およびＰからなる群から選択される原子を指し、窒素および硫黄原子は、酸化していてもよい。
本明細書で使用する、用語「ヘテロ環」とは、ある特定の実施形態では、合計３個～１０個の環原子、３個～７個の環原子、または４個～６個の環原子を含んでおり、１個、１個～２個、１個～３個、または１個～４個の環原子がヘテロ原子である、単環式、縮合もしくは架橋二環式もしくは三環式、またはスピロ環式の非芳香族環基を指す。前記ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択され、硫黄原子は、１個または２個の酸素原子を伴って酸化していてもよく、残りの環原子は、炭素であり、ただし、このような環系が、近接する２個の酸素原子または近接する２個の硫黄原子を含むことはない。ヘテロ環の環は、利用可能ないずれかの炭素原子の箇所で、オキソ（＝Ｏ）基によって置換される場合もある。環は、１つまたは複数の二重結合を有する場合もある。さらに、このような基は、可能であれば、本明細書で開示する実施形態の化合物の残部に、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して結合されうる。ヘテロ環基の例としては、限定はしないが、以下のものが挙げられる。
Figure 2022550297000041
ヘテロ環基は、置換されていてもよい。典型的な置換基として、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、ニトロ、およびアミノが挙げられる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、－ＯＨ基を指す。
「アリール」または「芳香族」とは、周知の芳香族性の特徴を有する、置換されていてもよい単環式、ビアリール、または縮合二環式もしくは多環式環系を指し、少なくとも１つの環は、完全に共役したパイ電子系を含んでいる。通常、アリール基は、６～２０個の炭素原子（「Ｃ６～Ｃ２０アリール」）、好ましくは、６～１４個の炭素原子（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）、またはより好ましくは、６～１２個の炭素原子（「Ｃ６～Ｃ１２アリール」）を環員として含んでいる。縮合アリール基には、アリール環（たとえば、フェニル環）が別のアリール環に縮合したもの、または飽和もしくは部分的不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環に縮合したものが含まれうる。このような縮合アリール環系上にある基礎分子への結合点は、環系の芳香族部分のＣ原子または非芳香族部分のＣもしくはＮ原子になる場合がある。アリール基の、限定しない例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基は、非置換である、または本明細書においてさらに記載するとおりに置換されている場合がある。
同様に、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、指定された数の環原子を含んでおり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を芳香族環中に環員として含む、周知の芳香族性の特徴を有する単環式、ヘテロアリール、または縮合二環式もしくは多環式環系を指す。ヘテロ原子が含まれると、６員環に加えて５員環でも芳香族性が可能になる。通常、ヘテロアリール基は、５～２０個の環原子（「５～２０員ヘテロアリール」）、好ましくは、５～１４個の環原子（「５～１４員ヘテロアリール」）、より好ましくは、５～１２個の環原子（「５～１２員ヘテロアリール」）を含んでいる。ヘテロアリール環は、芳香族性が維持されるような、ヘテロ芳香族環の環原子を介して、基礎分子に結合している。したがって、６員ヘテロアリール環は、Ｃ環原子を介して基礎分子に結合している場合があり、５員ヘテロアリール環は、ＣまたはＮ環原子を介して基礎分子に結合している場合がある。非置換ヘテロアリール基の例としては、往々にして、限定はしないが、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアジン、ナフチリジン、およびカルバゾールが挙げられる。頻出する好ましい実施形態では、５または６員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニル環からなる群から選択される。ヘテロアリール基は、非置換である、または本明細書においてさらに記載するとおりに置換されている場合がある。
単環式ヘテロアリール基の実例には、限定はしないが、次のものが含まれる。
Figure 2022550297000042
縮合環ヘテロアリール基の実例には、限定はしないが、次のものが含まれる。
Figure 2022550297000043
Figure 2022550297000044
本明細書において置換されていてもよいと記載されたアリールおよびヘテロアリール部分は、別段指摘しない限り独立に選択される、１つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。置換基の合計数は、そのような置換が化学的に道理にかない、アリールおよびヘテロアリール環の場合では芳香族性が維持される程度に、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分上の水素原子の合計数に等しくなりうる。置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基は、１～５つの任意選択の置換基、時として、１～４つの任意選択の置換基、好ましくは、１～３つの任意選択の置換基、またはより好ましくは、１～２つの任意選択の置換基を通常は含んでいる。典型的な置換基として、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、ニトロ、およびアミノが挙げられる。
「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」とは、限定せず、たとえば、試験管または培養培地中などの、人工的な環境において行われる手順を指す。
「ｉｎ ｖｉｖｏ」とは、限定せず、マウス、ラット、ウサギ、および／またはヒトなどの、生きている生物内で行われる手順を指す。
「ｏｐｔｉｏｎａｌ（任意選択の）」または「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ」とは、続いて記載される事象または状況が生じてもよいが、生じる必要はないこと、ならびにこの記載が、事象または状況が生じる事例およびそれが生じない事例を包含することを意味する。たとえば、「アルキル基で置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ヘテロ環基」とは、アルキルが存在してもよいが存在する必要はないこと、ならびにこの記載が、ヘテロ環基がアルキル基で置換されている状況およびヘテロ環基がアルキル基で置換されていない状況を包含することを意味する。
「生物」とは、少なくとも１個の細胞から構成された、生きているいずれかの実在物を指す。生きている生物は、たとえば、単一の真核細胞のように単純な場合もあり、またはヒトを含む哺乳動物のように複雑な場合もある。
「薬学的に許容できる添加剤」とは、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に加えられる不活性物質を指す。賦形剤の例としては、限定せずに、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々のタイプの糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する、そうした塩を指す。そのような塩には、
（ｉ）親化合物の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸と反応させることによって取得できる、酸付加塩、または
（ｉｉ）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられる、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリアルキルアンモニウムなどの有機塩基によって配位されるとき、形成される塩が含まれる。
「医薬組成物」とは、本明細書に記載の化合物、または生理的／薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの１種または複数と、生理的／薬学的に許容できる担体や賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
本明細書で使用するとき、「生理的／薬学的に許容できる担体」とは、生物に影響のある刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指す。
「治療有効量」とは、処置がなされる障害の症状の１つまたは複数をある程度解消する、投与される化合物の量を指す。がん処置に関して、治療有効量とは、次の効果の少なくとも１つを示すその量を指す。
（１）腫瘍の大きさを縮小する、
（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩徐化する、好ましくは阻止する）、
（３）腫瘍増殖をある程度阻害する（すなわち、ある程度緩徐化する、好ましくは阻止する）、および
（４）がんと関連する１つまたは複数の症状をある程度解消する（または、好ましくは除去する）。
「処置する」、「処置すること」、および「処置」とは、細胞性障害および／またはその付随症状を緩和または排除する方法を指す。特にがんに関して、こうした用語は、ただ単に、がんに罹患した個体の平均余命が延びること、または疾患の症状の１つまたは複数が軽減することを意味する。
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質は、１型インターフェロンシグナル伝達において、細胞質ＤＮＡセンサーおよびアダプタータンパク質の両方として機能する。用語「ＳＴＩＮＧ」および「インターフェロン遺伝子刺激因子」は、いずれかの型のＳＴＩＮＧタンパク質、ならびにＳＴＩＮＧの活性の少なくとも一部を保持する変異体、アイソフォーム、および種間相同体（ｓｐｅｃｉｅｓ ｈｏｍｏｌｏｇ）を指す。ヒトＳＴＩＮＧに限定した言及によるなどの、異なる指摘がない限り、ＳＴＩＮＧは、すべての哺乳類種、たとえば、ヒト、サル、マウスの天然配列ＳＴＩＮＧを包含する。
本明細書で使用するとき、用語「ＳＴＩＮＧ活性化薬」または「ＳＴＩＮＧ作動薬」とは、結合すると、（１）ＳＴＩＮＧを刺激もしくは活性化し、ＳＴＩＮＧ機能と関連する分子の活性化を特徴とする下流シグナル伝達を誘導する、（２）ＳＴＩＮＧの活性、機能、もしくは存在を強化する、増大させる、促進する、誘導する、もしくは長引かせる、または（３）ＳＴＩＮＧの発現を強化する、増大させる、促進する、もしくは誘導する化合物を指す。そのような作用には、限定はしないが、ＳＴＩＮＧ、ＩＲＦ３、および／またはＮＦ－κＢの直接のリン酸化が含まれ、ＳＴＡＴ６も含まれうる。ＳＴＩＮＧ経路が活性化される結果として、たとえば、１型インターフェロン（主として、ＩＦＮ－αおよびＩＦＮ－β）の産生およびインターフェロン刺激遺伝子の発現は増大する（Ｃｈｅｎ Ｈ，ら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴＩＮＧ ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」、Ｃｅｌｌ、２０１１、第１４巻：４３３～４４６；およびＬｉｕ Ｓ－Ｙ．，ら、「Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｆａｃｔｏｒｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１２：第１０９巻４２３９～４２４４）。
本明細書で使用するとき、用語「ＳＴＩＮＧによって調節された」とは、限定はしないが、炎症性疾患、アレルギーおよび自己免疫疾患、感染性疾患、がん、ならびにワクチンアジュバントを始めとする、ＳＴＩＮＧによる影響が直接またはＳＴＩＮＧ経路を介して及ぼされた状態を指す。
本発明の化合物を合成するための一般スキームは、本明細書における実施例の部において見出すことができる。
別段指摘しない限り、本明細書における本発明化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、水和物、および錯体、ならびにその塩の溶媒和物、水和物、および錯体への言及を、その互変異性体、多形体、立体異性体、および同位体標識版を含めて包含する。
薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩（二塩を含める）が含まれる。
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
好適な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。好適な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、ドイツＷｅｉｎｈｅｉｍ、２００２）を参照されたく、この文献の開示を全体として参照により本明細書に援用する。
本発明化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液とを適宜混ぜ合わせることによって容易に調製できる。塩は、溶液から沈澱する場合もあり、濾過によって収集することができ、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となりうる。
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の両方で存在しうる。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、薬学的に許容できる１つまたは複数の溶媒分子、たとえば、エタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用される。用語「水和物」は、溶媒が水であるときに用いられる。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯである場合がある水和物および溶媒和物が含まれる。
本発明の範囲内には、前述の溶媒和物とは対照的に薬物とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物－ホスト包接錯体である、クラスレートなどの錯体も含まれる。また、化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機構成成分を含んでいる薬物の錯体も含まれる。結果として生じる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８（１９７５年８月）を参照されたく、この文献の開示を全体として参照により本明細書に援用する。
本発明化合物の多形体、プロドラッグ、および（光学、幾何、および互変異性体を始めとする）異性体も、本発明の範囲内にある。
それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい本発明の化合物の誘導体が、患者に投与されると、たとえば、加水分解による切断によって、本発明化合物に変換される場合がある。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）において見出すことができ、これらの開示の全体を参照により本明細書に援用する。
本発明によるプロドラッグは、たとえば、その開示の全体が参照により本明細書に援用される、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおり、たとえば、本発明化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として公知のある特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
本発明によるプロドラッグの一部の例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（－ＣＯＯＨ）を含んでいる場合では、そのエステル、たとえば、水素の（Ｃ１～Ｃ８）アルキルでの置き換え、
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含んでいる場合では、そのエーテル、たとえば、水素の、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの置き換え、および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（－ＮＨ２または－ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含んでいる場合では、そのアミド、たとえば、一方または両方の水素の、（Ｃ１～Ｃ１０）アルカノイルでの置き換え。
前述の例に従う置き換え基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前述の参考文献において見出すことができる。
最後に、ある特定の発明化合物それ自体が、他の本発明化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
１種または複数の不斉炭素および／またはリン原子を含んでいる本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合では、化合物は、それに応じて鏡像異性体として存在することがある。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合では、化合物はさらに、ジアステレオマーとして存在することがある。同様に、本発明の化合物が、シクロプロピル基またはキラリティーが存在する他の環式基、およびアルケニルまたはアルケニレン基を含んでいる場合では、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。化合物が、たとえば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含んでいる場合では、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こりうる。単一化合物が、１種類を超える異性を示す場合もある。
本発明の範囲内には、１種類を超える異性を示す化合物を含めた、本発明化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体型、ならびにこれらの１つまたは複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえば、Ｄ－乳酸もしくはＬ－リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ－酒石酸もしくはＤＬ－アルギニンである、酸付加塩または塩基塩も含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別晶析法によって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来技術には、光学的に純粋な好適な前駆体からのキラル合成、または、たとえば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある好適な化合物、たとえばアルコール、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別晶析法によって分離し、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
立体異性体集成体は、当業者に公知の従来技術によって分離することができ、たとえば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４）を参照されたく、この文献の開示を全体として参照により本明細書に援用する。
本発明はまた、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および／または基質組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の削減をもたらす場合もあり、したがって、ある状況では好ましいこともある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）調査において基質受容体占有率を調べるのに有用となりうる。
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、適切な同位体標識された試薬を、そうでなく用いられている標識されていない試薬に代えて使用して、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
医薬としての使用を目的とした本発明の化合物は、結晶性または非晶性の製品またはその混合物として投与される場合がある。製品は、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、たとえば、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
化合物は、単独で、または他の１種または複数の本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。一般に、化合物は、薬学的に許容できる１種または複数の賦形剤と合わせて、製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外のいずれかの成分について述べるのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まるところが大きい。
本明細書に記載の組成物は、単独で、または薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて、適切な免疫応答を誘導、加減、または刺激するのに十分な量で宿主に投与することができる。免疫応答は、限定せず、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的および非特異的両方の応答、生得応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、ならびにサイトカイン発現を含みうる。ある特定の実施形態では、組成物は、予め決められた１つまたは複数の抗原に対する免疫応答の刺激が意図されたワクチン；アジュバント；ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１経路拮抗薬、脂質、リポソーム、化学療法薬、免疫調節細胞株などを始めとする、１種または複数の追加組成物と共に投与される。
本発明の一部の態様では、本明細書に記載の方法は、付加的な形態の療法によって対象を処置するステップをさらに含む。一部の態様では、付加的な形態の療法は、限定はしないが、化学療法、放射線、手術、ホルモン療法、および／または追加免疫療法を始めとする付加的な抗がん療法である。
開示するＳＴＩＮＧ調節化合物は、最初の処置として、または従来の療法に応答性でないがんの処置のために投与される場合がある。加えて、開示するＳＴＩＮＧ調節化合物は、他の療法（たとえば、外科的切除、放射線、追加抗がん薬物など）と組み合わせて使用されて、その結果、付加的もしくは強化された治療効果を引き出し、かつ／または一部の抗がん薬の細胞傷害性を低減することもできる。本発明のＳＴＩＮＧ調節化合物は、追加薬物と同時投与もしくは同時処方してもよいし、または追加薬剤といずれかの順序で連続投与されるように処方してもよい。
本発明のＳＴＩＮＧ調節化合物は、限定はしないが、治療用抗体、ＡＤＣ、免疫調節薬、細胞傷害性薬剤、および細胞増殖抑制薬（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を始めとする、他の治療薬と組み合わせて使用することができる。細胞傷害性効果とは、標的細胞（すなわち、腫瘍細胞）の減少、除去、および／または死滅を指す。細胞傷害性薬剤とは、細胞に対して細胞傷害性および／または細胞増殖抑制効果を示す薬剤を指す。細胞増殖抑制効果とは、細胞増殖の阻害を指す。細胞増殖抑制薬とは、細胞に対して細胞増殖抑制効果を示し、それによって、特定の細胞サブセット（すなわち、腫瘍細胞）の増殖および／または拡張を阻害する薬剤を指す。免疫調節薬とは、サイトカインおよび／もしくは抗体の産生、および／またはＴ細胞機能の調節を介して免疫応答を刺激し、それによって、直接、または別の薬剤がより有効になるのを可能にすることによって間接的に、細胞サブセット（すなわち、腫瘍細胞）の増殖を阻害または低減する薬剤を指す。本発明の化合物および他の１種または複数の治療薬は、当業者に公知の標準の薬務に従って、同じまたは別の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路によって、同じまたは異なる投与スケジュールで投与することができる。
一実施形態では、他の治療薬は、インターフェロンである。それぞれが区別なく使用される場合のある、用語「インターフェロン」または「ＩＦＮ」または「ＩＮＦ」とは、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、種間相同性の高いタンパク質ファミリーのいずれかのメンバーを指す。たとえば、ヒトインターフェロンは、３つのクラス、すなわち、インターフェロンα、インターフェロンβ、およびインターフェロンωを含むＩ型、インターフェロンγを含むＩＩ型、ならびにインターフェロンλを含むＩＩＩ型に分類される。開発されており、市販品として入手可能な組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に含まれる。インターフェロンのサブタイプ、たとえば、化学修飾されたまたは突然変異したインターフェロンも、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に含まれる。化学修飾されたインターフェロンには、ペグ化インターフェロンおよびグリコシル化インターフェロンが含まれうる。インターフェロンの例として、限定はしないが、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、インターフェロンαｎ１、インターフェロンβ１ａ、インターフェロンβ１ｂ、インターフェロンλ１、インターフェロンλ２、およびインターフェロンλ３も挙げられる。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフェロンα２ａおよびペグ化インターフェロンα２ｂが挙げられる。
一実施形態では、他の治療薬は、ＣＴＬＡ－４経路拮抗薬である。一実施形態では、他の治療薬は、抗４－１ＢＢ抗体である。
本明細書で使用する、用語「４－１ＢＢ抗体」とは、ヒト４－１ＢＢ受容体に結合することのできる、本明細書で定義するとおりの抗体（本明細書では「抗４－１ＢＢ抗体」とも呼ばれる）を意味する。用語「４－１ＢＢ」および「４－１ＢＢ受容体」は、本出願において区別なく使用され、いずれかの型の４－１ＢＢ受容体、ならびに４－１ＢＢ受容体の活性の少なくとも一部を保持するその変異体、アイソフォーム、および種間相同体を指す。したがって、本明細書で規定および開示するような結合性分子が、ヒト以外の種由来の４－１ＢＢを結合する場合もある。他の場合では、結合性分子が、ヒト４－１ＢＢに完全に特異的であることもあり、種間または他のタイプの交差反応性を示さないこともある。ヒト４－１ＢＢに限定した言及によるなどの、異なる指摘がない限り、４－１ＢＢは、すべての哺乳動物種、たとえば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシの天然配列４－１ＢＢを包含する。一例としてのヒト４－１ＢＢは、２５５アミノ酸タンパク質（受入番号ＮＭ＿００１５６１、ＮＰ＿００１５５２）である。４－１ＢＢは、シグナル配列（アミノ酸残基１～１７）に続いて、細胞外ドメイン（１６９アミノ酸）、膜貫通領域（２７アミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２アミノ酸）を含む（Ｃｈｅｕｋ ＡＴＣら、２００４ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １１：２１５～２２６）。受容体は、単量体および二量体の形で細胞表面上に発現され、おそらく、４－１ＢＢリガンドと三量体化してシグナルを出す。本明細書で使用する「４－１ＢＢ作動薬」とは、４－１ＢＢに結合すると、（１）４－１ＢＢを刺激もしくは活性化する、（２）４－１ＢＢの活性、機能、もしくは存在を強化する、増大させる、促進する、誘導する、もしくは長引かせる、または（３）４－１ＢＢの発現を強化する、増大させる、促進する、もしくは誘導する、本明細書で規定するとおりのいずれかの化学化合物または生物学的分子を意味する。本発明の処置方法、医薬、および使用のいずれかにおいて有用な４－１ＢＢ作動薬には、４－１ＢＢに特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合性断片が含まれる。４－１ＢＢの別名または同義語には、ＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９がある。ヒト個体を処置対象とする本発明の処置方法、医薬、および使用のいずれにおいても、４－１ＢＢ作動薬は、４－１ＢＢを介した応答を増大させる。本発明の処置方法、医薬、および使用の一部の実施形態では、４－１ＢＢ作動薬によって、いくつかのモデルで、細胞傷害性Ｔ細胞応答が著しく強化される結果、抗腫瘍活性が生じる。ヒト４－１ＢＢは、シグナル配列（アミノ酸残基１～１７）に続いて、細胞外ドメイン（１６９アミノ酸）、膜貫通領域（２７アミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２アミノ酸）を含む（Ｃｈｅｕｋ ＡＴＣら、２００４ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １１：２１５～２２６）。受容体は、単量体および二量体の形で細胞表面上に発現され、おそらく、４－１ＢＢリガンドと三量体化してシグナルを出す。ヒト４－１ＢＢに結合し、本発明の処置方法、医薬、および使用において有用なｍＡｂの例は、ＵＳ８，３３７，８５０およびＵＳ２０１３００７８２４０に記載されている。一部の実施形態では、抗４－１ＢＢ抗体は、ＷＯ２０１７／１３００７６の配列番号１７に示されているとおりのＶＨ、および配列番号１８に示されているとおりのＶＬを有する。
一実施形態では、他の治療薬は、ＰＤ－１経路拮抗薬である。一実施形態では、他の治療薬は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、他の治療薬は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
プログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体とＰＤ－１リガンド１および２（それぞれ、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）は、免疫制御において肝要な役割を果たす。ＰＤ－１は、活性化したＴ細胞上に発現されると、間質細胞、腫瘍細胞、または両方によって発現されたＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１としても知られる）およびＰＤ－Ｌ２によって活性化され、Ｔ細胞死および限局性の免疫抑制を始動し（Ｄｏｎｇら、Ｎａｔ Ｍｅｄ １９９９、５：１３６５～６９；Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００、１９２：１０２７～３４）、潜在的に、腫瘍発生および増殖のための免疫寛容環境を提供する。逆に、この相互作用を阻害すると、非臨床動物モデルモデルにおいて、局所Ｔ細胞応答を強化し、抗腫瘍活性につなげることができる（Ｉｗａｉ Ｙ，ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００２、９９：１２２９３～９７）。本発明の処置方法、医薬、および使用において有用である抗ＰＤ－１抗体の例としては、ＢＣＤ－１００、カムレリズマブ（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、セミプリマブ、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）（ＣＢＴ－５０１）、ＭＥＤＩ０６８０、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＲＮ８８８（ＷＯ２０１６／０９２４１９を参照されたい）、シンチリマブ（ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ＳＴＩ－Ａ１１１０、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、およびＴＳＲ－０４２が挙げられる。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＵＳ１０１５５０３７の配列番号４に示されているとおりのＶＨ、および配列番号８に示されているとおりのＶＬを有する。本発明の処置方法、医薬、および使用において有用である抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、およびＬＹ３３０００５４が挙げられる。
併用療法について、ＳＴＩＮＧ調節化合物は、目的の療法を行うのに好適ないずれかの時間枠内で投与される。すなわち、単一薬剤が、実質的に同時に（すなわち、単一製剤として、または数分もしくは数時間のうちに）またはいずれかの順序で連続して投与される場合がある。たとえば、単一薬剤処置が、互いに、約１年以内、たとえば、約１０、８、６、４、もしくは２か月以内、または４、３、２、もしくは１週間以内、または約５、４、３、２、もしくは１日以内に投与される場合がある。
開示する併用療法は、相乗的治療効果、すなわち、その個々の効果または治療成果の合計より大きい効果を引き出す場合がある。たとえば、相乗的治療効果は、単一薬剤によって引き出される治療効果、または所与の組合せの単一薬剤によって引き出される治療効果の合計の少なくとも約２倍の大きさ、または少なくとも約５倍の大きさ、または少なくとも約１０倍の大きさ、または少なくとも約２０倍の大きさ、または少なくとも約５０倍の大きさ、または少なくとも約１００倍の大きさの効果になる場合がある。相乗的治療効果は、単一薬剤によって引き出される治療効果、または所与の組合せの単一薬剤によって引き出される治療効果の合計に比べて、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも１００％、またはそれを超える、治療効果の増大として認められる場合もある。相乗効果は、治療薬が組み合わせて使用されるとき、治療薬の投与の減少を可能にする効果でもある。
組成物は、追加の治療的または予防的組成物またはモダリティの前、後、および／またはそれと一緒に投与される場合がある。それらには、限定せず、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン２、インターフェロン７、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＴＬＡ－４拮抗薬、ＯＸ－４０／ＯＸ－４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウイルス、Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、アラム、フロイント完全または不完全アジュバント、無毒化内毒素、鉱油、リポレシチン（ｌｉｐｏｌｅｃｉｔｈｉｎ）などの表面活性物質、ｐｌｕｒｏｎｉｃポリオール、ポリアニオン、ペプチド、および油または炭化水素エマルションが含まれる。抗体応答に優先して細胞傷害性Ｔ細胞応答を刺激する、Ｔ細胞免疫応答を誘導する担体が好ましいが、両方のタイプの応答を刺激するものも、なお使用することができる。薬剤がポリペプチドである場合では、ポリペプチドそれ自体またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを投与することができる。担体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）や樹状細胞などの細胞とすることができる。抗原提示細胞には、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞などの細胞型が含まれる。他の専門的（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）抗原提示細胞には、単球、辺縁帯クッパー細胞、ミクログリア、ランゲルハンス細胞、指状嵌入樹状細胞、濾胞樹状細胞、およびＴ細胞が含まれる。条件的（ｆａｃｕｌｔａｔｉｖｅ）抗原提示細胞を使用することもできる。条件的抗原提示細胞の例には、星状細胞、濾胞細胞、内皮、および線維芽細胞が含まれる。担体は、ポリペプチドを発現するように、またはワクチン接種された個体の細胞においてその後発現されるポリヌクレオチドを与えるように形質転換された、細菌細胞にすることもできる。水酸化アルミニウムやリン酸アルミニウムなどのアジュバントを加えて、ワクチンが免疫応答を誘発し、強化し、または長引かせる能力を向上させることができる。記載した組成物と別個にまたは組み合わせて使用される付加的な材料、たとえば、サイトカイン、ケモカイン、ＣｐＧのような細菌核酸配列、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９作動薬ならびにリポタンパク質、ＬＰＳ、モノホスホリルリピドＡ、リポテイコ酸、イミキモド、レシキモドを始めとする追加のＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９の作動薬、さらに、ポリＩ：Ｃなどのレチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）作動薬も、潜在的なアジュバントである。アジュバントの他の代表的な例として、キラヤ・サポナリア（Ｑｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａ）の樹皮から精製された均一なサポニンを含む合成アジュバントＱＳ－２１、およびコリネバクテリウム・パルバム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ）が挙げられる（ＭｃＣｕｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ、１９７９、４３：１６１９）。アジュバントは、最適化にかけられると理解される。換言すれば、当業者は、型通りの実験に従事して、使用すべき最良のアジュバントを決定することができる。
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびその調製方法は、当業者に容易に明白となる。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができ、この文献の開示を全体として参照により本明細書に援用する。
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、経口投与することができる。
本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、嚢内（たとえば、膀胱）、皮下、および腫瘍内が含まれる。非経口投与に好適な装置には、（微細針を含めた）有針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、静脈内投与される。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）、（Ｖ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、もしくは（ＶＩＩＤ）の化合物を含む本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、嚢内に投与される。
非経口製剤は、通常は、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨ３～９とする）などの賦形剤を含有することもある水溶液であるが、一部の適用例については、非水性滅菌溶液として、または滅菌無パイロジェン水などの好適な媒体と共に使用される乾燥形態として、より好適に製剤される場合もある。
たとえば凍結乾燥法による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
非経口溶液の調製において使用する本発明の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を組み込むなどの適切な製剤技術の使用によって、増大させることができる。非経口投与用の製剤を、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、コントロール、標的化、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす埋め込み型デポー剤として投与される固体、半固体、または揺変性液体として製剤される場合もある。そのような製剤の例として、薬物でコーティングされたステントおよびＰＬＧＡマイクロスフェアが挙げられる。
ナノ粒子も、ほとんどの投与経路に好適な薬物送達システムである。何年にもわたり、ナノ粒子を調製するための様々な天然および合成ポリマーが探索され、中でも、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、およびこれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）は、生体適合性および生分解性があるため、大々的に調査されてきた。ナノ粒子および他のナノ担体は、抗がん薬、降圧薬、免疫調節薬、ホルモンなどのいくつかの薬物クラス、および核酸、タンパク質、ペプチド、抗体などの巨大分子のための潜在的な担体として働く。たとえば、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．２１：３８７～４２２、２００４；Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉ：２２～３０、２００５を参照されたい。
本発明の組成物は、薬学的に活性のある１種または複数の追加の成分、たとえば、アジュバント、脂質、二重層間架橋多層ベシクル（ｉｎｔｅｒｂｉｌａｙｅｒ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ）、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ－乳－ｃｏ－グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系ナノ粒子またはマイクロ粒子、リポソームなどのナノ多孔質粒子を支持体とする脂質二重層、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１経路拮抗薬、ＰＤ－１経路遮断薬、生得免疫を誘導する不活化細菌（たとえば、不活化または弱毒化リステリア・モノサイトゲネス（ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ））、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子（ＲＩＧ）をベースとするＩ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レシチン受容体（ＣＬＲ）、病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）を介した生得免疫活性化をもたらす組成物、化学療法薬などを含む、またはこれらと一緒に投与される場合がある。
本発明の化合物および組成物は、抗体－薬物コンジュゲートまたは他の標的化送達モダリティの構成成分として投与される場合がある。
局所投与
本発明の化合物は、前述の投与方式のいずれかにおいて使用すべく、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と組み合わせることができる。
たとえば、薬物－シクロデキストリン錯体は、一般に、ほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接および非包接両方の錯体を使用することができる。シクロデキストリンは、薬物との直接の錯形成に代わるものとして、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。こうした目的に最も一般的に使用されるのは、α－、β－、およびγ－シクロデキストリンであり、その例は、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号、およびＷＯ９８／５５１４８号において見出すことができ、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
投与量：投与される活性化合物の量は、処置を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方を出す医師の裁量に応じて決まる。考えられる一投与量は、毎日、１日おき、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、１週間おき、３週間毎、毎月、または他の投薬スケジュールで投与される、体重１ｋｇあたり約０．００１～約１００ｍｇの範囲である。ある場合では、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分すぎることもあり、他の場合では、さらに多い用量が、通常は、１日を通して投与されるいくつかのより少ない用量に分けられて、有害な副作用を引き起こすことなく使用されることもある。
部品のキット：たとえば、特定の疾患または状態の処置を行う目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に好適なキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割ボトル、分割されたホイル包などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、馴染みあるブリスターパックである。
本発明のキットは、たとえば経口と非経口という異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に好適である。服薬遵守を助けるために、キットは通常、投与に関する指示を含み、メモリーエイドを添えて提供される場合もある。
一般方法
合成実験手順：
実験を一般に、特に酸素または水分不安定性の試薬または中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般に、さらに精製せずに使用し、分子ふるい（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）製のＳｕｒｅ－Ｓｅａｌ（商標）製品）上で乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー－質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または液体クロマトグラフィー－飛行時間型（ＬＣ－ＴＯＦ）法のいずれかから報告されている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データでの化学シフトは、使用される重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ）で表されている。
他の実施例または方法での合成参照手順では、反応プロトコル（反応の長さおよび温度）は様々であってよい。一般に、反応に、薄層クロマトグラフィー、ＬＣ－ＭＳまたはＨＰＬＣを続け、適切な時に後処理に掛けた。精製は、実験によって様々であってよい：一般に、適切な保持時間が得られるように、溶離液／勾配で使用される溶媒および溶媒比を選択した。別段に指定されていない限り、逆相ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥／フリーズドライにより濃縮した。中間および最終化合物を（０℃）または室温で、密閉バイアルまたはフラスコ内で窒素下で貯蔵した。化合物名は、ＣｈｅｍｄｒａｗまたはＡＣＤ Ｌａｂｓソフトウェアを用いて生じさせた。
溶媒および／または試薬についての略語はアメリカ化学会のガイドラインに基づき、それらを下に特記する：
Ａｃ＝アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ａｄ＝アダマンチル；Ｂ２Ｐｉｎ２＝ビス（ピナコラト）ジボロン；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｏｃ＝Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ＝ジ－（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン；ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール；ＣＦ３＝トリフルオロメチル；ＣＭＢＰ＝（シアノメチレン）トリブチルホスホラン＝（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル＝角田試薬；ＣＯ＝一酸化炭素；１８－クラウン－６＝１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン；ＤＣＣ＝１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；デス－マーチンペルヨージナン＝ＤＭＰ＝１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＢ＝２，４－ジメトキシベンジル；ＤＭＥ＝ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ・ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）；ｄｔｂｐｆ＝１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＦＩＰ＝１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＨＯＡｔ＝１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ローソン試薬＝２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－２，４－ジチオキソ－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析法；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬＡＨ＝ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム；ｍＣＰＢＡ＝３－クロロ過安息香酸；Ｍｅ＝メチル；ＭＥＫ＝メチルエチルケトン＝２－ブタノン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；Ｍｓ＝メタンスルホニル；ＭＳＡまたはＭｓＯＨ＝メタンスルホン酸；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ｎ－Ｂｕ＝ｎ－ブチル；ｎ－ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ｎ－ＢｕＯＨ＝１－ブタノール；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；ＮＭＩ＝Ｎ－メチルイミダゾール；ＮＭＭ＝Ｎ－メチルモルホリン；ＮＭＯ＝Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド；ＮＭＰ＝１－メチル－２－ピロリジノン；Ｐ（ｆｕｒ）３＝トリ（２－フリル）ホスフィン；Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ－Ｇ３＝第三世代（Ｇ３）ブッフバルトパラダサイクルプレ触媒；Ｐｄ－Ｇ４＝第四世代ブッフバルトパラダサイクルプレ触媒；ＰＥ＝Ｐｅｔ．エーテル＝石油エーテル；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｈ＝フェニル；ＰｈＭｅ＝トルエン；ＰｉｖＯＨ＝ピバル酸；ＰｉｖＣｌ＝塩化ピバロイル；ＰＭＢ＝ｐ－メトキシベンジル；ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート；ｐ－ＴｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ｒｔ＝室温；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ＝１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド；ＴＥＡＢ＝臭化テトラエチルアンモニウム；ＴＢＡＩ＝ヨウ化テトラブチルアンモニウム；ｔ－アミルアルコール＝２－メチル－２－ブタノール；ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル；ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＣＦＨ＝クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホネート；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＥ＝２，２，２－トリフルオロエタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル；ＴＭＰ＝２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＴＰＴＵ＝Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；Ｔｒ＝トリフェニルメチル；ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２＝クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）；キサントホス＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン。
一般スキーム
一般スキームＩ：
Figure 2022550297000045
 一般スキームＩに例示されているとおり、Ｉａ型の化合物を、Ｃ－Ｈ活性化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、７８、７３８～７４３）により、適切な触媒系（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２＋ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａなど）の存在下で、適切な塩基（ＣｓＯＰｉｖ、ＣｓＯＡｃ、Ｋ２ＣＯ３＋ＰｉｖＯＨ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、またはＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌなど）を用いて、適切な溶媒（ＰｈＭｅ、ジオキサン、ＭｅＣＮ、ＴＦＥ、ｔ－アミルアルコールまたは同様の溶媒など）中で、室温～１５０℃の範囲の温度で、酸性条件下で適切なアシルヒドラジドをＤＭＦ・ＤＭＡおよびｐ－メトキシベンジルアミンで処理することにより調製されたＩｂ型の化合物（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４、６、２９６９～２９７１）とクロスカップリングすると、Ｉｃなどの化合物を得ることができる。Ｉｃなどの化合物をアルカリ性条件下で、適切な塩基（ＭＯＨ、ここで、Ｍ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、またはＣｓ）を使用して、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水または同様の溶媒など）中で加水分解すると、Ｉｄなどの化合物を得ることができる。Ｉｄなどの化合物をアミドカップリング条件下で、適切な活性化試薬（ＨＡＴＵ、ＴＰＴＵ、ＥＤＣＩ＋ＨＯＡｔ、ＰｙＢＯＰ、ＴＣＦＨ、Ｔ３Ｐまたは同様の試薬など）を使用して、適切な塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＩ、ピリジン、またはＤＭＡＰなど）を用いて、適切な溶媒（ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、または同様の溶媒など）中で、適切なアミンまたはその塩（ＮＨ４ＣｌまたはＤＭＢＮＨ２など）で処理すると、Ｉｅなどの化合物を得ることができる。別法では、Ｉｃなどの化合物を適切な溶媒（ＭｅＯＨ、ｎ－ＢｕＯＨ、ｔ－アミルＯＨまたは同様の溶媒など）中で、場合によってはルイス酸（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２０１０、５１、３８７９～３８８２）（ＣａＣｌ２、ＣｅＣｌ３、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、またはＭｇＣｌ２など）を用いて、典型的には５０～１２０℃の範囲の高温下で、適切なアミン（ＮＨ３またはＤＭＢＮＨ２など）を用いて直接的にアミノ分解すると、Ｉｅなどの化合物も得ることができる。Ｉｅなどの化合物は、酸不安定な保護基を含有してよく、これをこの段階で、当技術分野で公知（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１またはＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、１０ Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）の条件（ＴＦＡ／ＤＣＭまたはＭｓＯＨ／ＨＦＩＰなど）を用いて除去すると、Ｉｆなどの化合物またはその互変異性体を得ることができる。各ステップの化合物を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣなどの標準的な技術により精製することができる。必要な場合には、合成シークエンスにおける任意の生成物の位置異性体または立体異性体の分離をキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法下で実施すると、単一の位置－または立体異性体を得ることができる。Ｘ、Ａ、およびＲａ－Ｒｄなどの変項は、定義されたとおりであり、および／または本明細書に開示の式ならびに実施形態、スキーム、実施例、および特許請求の範囲の化合物内の類似の位置に図示されている。
一般スキームＩＩ：
Figure 2022550297000046
 一般スキームＩＩにおいて例示されているとおり、ＩＩａ型の化合物をＣ－Ｈ活性化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、７８、７３８～７４３）により、適切な触媒系（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２＋ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａなど）の存在下で、適切な塩基（ＣｓＯＰｉｖ、ＣｓＯＡｃ、Ｋ２ＣＯ３＋ＰｉｖＯＨ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、またはＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌなど）を用いて、適切な溶媒（ＰｈＭｅ、ジオキサン、ＭｅＣＮ、ＴＦＥ、ｔ－アミルアルコールまたは同様の溶媒など）中で、室温～１５０℃の範囲の温度で、ＩＩｂ型の化合物にクロスカップリングすると、ＩＩｃなどの化合物を得ることができる。ＩＩｃなどの化合物を適切な触媒系（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｇ３－Ｐｄ－キサントホス、Ｇ４－Ｐｄ－キサントホスまたは同様の触媒など）の存在下で、適切な塩基（ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなど）を用いて、ＭｅＯＨ溶媒中で、一酸化炭素または他の適切な一酸化炭素前駆体（Ｎ－ホルミルサッカリン、Ｍｏ（ＣＯ）６、Ｐｈ２ＭｅＳｉＣＯ２Ｈまたは同様の試薬など）でカルボニル化すると、ＩＩｄなどの化合物を得ることができる。ＩＩｄなどの化合物を、アルカリ性条件下で、適切な塩基（ＭＯＨ、ここで、Ｍ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、またはＣｓ）を使用して、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水または同様の溶媒など）で加水分解し、続いて、アミドカップリング条件下で、適切な活性化試薬（ＨＡＴＵ、ＴＰＴＵ、ＥＤＣＩ＋ＨＯＡｔ、ＰｙＢＯＰ、ＴＣＦＨ、Ｔ３Ｐまたは同様の試薬など）を使用して、適切な塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＩ、ピリジン、またはＤＭＡＰなど）を用いて、適切な溶媒（ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、または同様の溶媒など）中で、適切なアミンまたはその塩（ＮＨ４ＣｌまたはＤＭＢＮＨ２など）で処理すると、ＩＩｅなどの化合物を得ることができる。別法では、ＩＩｄなどの化合物を、適切な溶媒（ＭｅＯＨ、ｎ－ＢｕＯＨ、ｔ－アミルＯＨまたは同様の溶媒など）中で、場合によってはルイス酸（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２０１０、５１、３８７９～３８８２）（ＣａＣｌ２、ＣｅＣｌ３、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、またはＭｇＣｌ２など）を用いて、典型的には５０～１２０℃の範囲の高温下で、適切なアミン（ＮＨ３またはＤＭＢＮＨ２など）を使用して直接的なアミノ分解に掛けると、ＩＩｅなどの化合物を得ることができる。加えて、適切な溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭｅＯＨ、ｎ－ＢｕＯＨ、ｔ－アミルＯＨまたは同様の溶媒など）中で、５０～１２０℃の範囲の高温下で、適切なアミン（ＮＨ３またはＤＭＢＮＨ２など）を使用してＩＩｃなどの化合物をパラジウム触媒カルボニル化しても、ＩＩｅなどの化合物が得られる。ＩＩｅなどの化合物は、酸不安定な保護基を含有してよく、これをこの段階で、当技術分野で公知（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１またはＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、１０ Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）の条件（ＴＦＡ／ＤＣＭまたはＭｓＯＨ／ＨＦＩＰなど）を用いて除去すると、ＩＩｆなどの化合物またはその互変異性体を得ることができる。各ステップの化合物を、カラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣなどの標準的な技術により精製することができる。必要な場合には、合成シークエンスにおける任意の生成物の位置異性体または立体異性体の分離をキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣなどの当技術分野で公知の標準的な方法下で実施すると、単一の位置－または立体異性体を得ることができる。Ｘ、Ａ、およびＲａ－Ｒｄなどの変項は、定義されたとおりであり、および／または本明細書に開示の式ならびに実施形態、スキーム、実施例、および特許請求の範囲の化合物内の類似の位置に図示されている。
テール基（ＴＧ）中間体の調製
スキームＴＧ－１による３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）の調製。
Figure 2022550297000047
スキームＴＧ－１：
Figure 2022550297000048
ステップ１：エチル１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－１ｂ）の合成。
無水ＤＣＭ（６２０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１８ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－１ａ）（３２．６ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、反応温度を１６～２１℃（内部温度）に維持しながら塩化オキサリル（８０．５ｇ、６３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌して、透明な反応溶液を得た。ＭｅＯＨでクエンチされた反応アリコートのＴＬＣ分析（１：２０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質の完全な消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）から同時蒸発させた。残渣を無水ＤＣＭ（４６５ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＨ（１５５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：２０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は出発物質の消費を示した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ約７～８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、エチル１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－１ｂ）（３８．２ｇ、収率９９％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
2.25 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１ｃ）の合成。
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のエチル１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－１ｂ）（３８．２ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１０７ｇ、２．０９ｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＨ（３×２００ｍＬ）およびトルエン（２×３００ｍＬ）と同時蒸発させて、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１ｃ）（３５．１ｇ、収率＞９９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.45 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); (C7H12N4O)のm/z (ESI+), 168.9 (M+H)+.
ステップ３：３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）の合成。
ＭｅＣＮ（１５２ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１ｃ）（２８．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルジメトキシメチルアミン（ＤＭＦ・ＤＭＡ）（２０．８ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃（内部温度）で４０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を２２℃（内部温度）に冷却し、ＭｅＣＮ（６６ｍＬ）中の４－メトキシベンジルアミン（２１．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。酢酸（２１８ｍＬ）を、反応温度を約２４～３０℃（内部温度）に維持しながら滴下添加した。反応物を９０℃（内部温度）で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、中間体の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を室温に冷却し、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１ｃ）５．０ｇを用いて同一の様式で実行された平行反応と合わせた。混合物を濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨ約７～８に塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、３つの平行バッチ（３３０ｇ ＳｉＯ２、０～１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。混合された画分をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２、０～１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再精製した。生成物含有画分を合わせて、３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）（２２．０ｇ、収率３７％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
6.19 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s,
3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C16H19N5O)のm/z (ESI+), 298.1 (M+H)+.
スキームＴＧ－２による３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０２）の調製。
Figure 2022550297000049
スキームＴＧ－２：
Figure 2022550297000050
ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）（１５．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４４．７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量の形成を多少の残留している出発物質と共に示した。黄色の懸濁液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（２７℃、１０分）でスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮乾固した。物質をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）と共に室温で１０分間撹拌した。混合物を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ－１８カラム（２５０×５０ｍｍ、粒径７μｍ）を用いた分取ＨＰＬＣにより、２０～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０４％ＮＨ４ＯＨ、＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で１２０ｍＬ／分の流速で溶離して精製して、３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０２）（５．４１ｇ、収率３４％）を黄色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
5.06 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (t, J
= 7.2 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -133.00; (C16H18FN5O)のm/z (ESI+), 316.0 (M+H)+.
スキームＴＧ－３による３－（４－クロロ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０３）の調製。
Figure 2022550297000051
スキームＴＧ－３：
Figure 2022550297000052
０℃の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）（１．０２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（６０９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量の形成を残留している出発物質と共に示した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０～５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物含有画分をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０～３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により再精製して、３－（４－クロロ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０３）（３３０ｍｇ、収率２９％）を黄色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
5.06 (s, 2H), 3.92 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.19 (t, J
= 7.2 Hz, 3H); (C16H18ClN5O)のm/z (ESI+), 331.8 (M+H)+.
スキームＴＧ－４による３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０４）の調製。
Figure 2022550297000053
スキームＴＧ－４：
Figure 2022550297000054
ステップ１：３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール酢酸塩（ＴＧ－４ａ）の合成。
ＴＦＡ（４．５ｍＬ）中の３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）（５０５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を濃縮乾固した。粗製の残渣をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）から同時蒸発させた。物質をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、１０ｍｌ）の溶液に入れ、濃縮乾固して、３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール酢酸塩（ＴＧ－４ａ）（３０１ｍｇ、収率＞９９％）を得、これを精製せずに容認した。(C8H11N5)のm/z(ESI+)、177.8(M+H)+。
ステップ２：３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０４）の合成。
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）およびＤＭＦ（３．０ＭＬ）中の３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール酢酸塩（ＴＧ－４ａ）（３０１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、８９．６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌して、明黄色の懸濁液を得た。ヨードメタン（１２８μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物をＨ２Ｏ（０．０４ｍＬ）の添加によりクエンチし、セライトを通して濾過した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、混合物をセライトを通して再濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＮＭＲ分析は、位置異性体の２．５：１混合物を示した。残渣を分取ＴＬＣ（１：２０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５５．６ｍｇ、収率２１％）を淡黄色の油状物として、主要な、および第２に溶離する位置異性体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H),
2.29 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C9H13N5)のm/z (ESI+), 191.8 (M+H)+.
当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０４）を合成するために使用された方法により、中間体Ｉｎｔ－ＴＧ－０５を調製した。
Figure 2022550297000055
スキームＴＧ－５による１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－ＴＧ－０６）の調製。
Figure 2022550297000056
スキームＴＧ－５：
Figure 2022550297000057
ステップ１：エチル１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－５ａ）の合成。
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のエチル１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－１ｂ）（１．１６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（６．７７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の質量の形成を、多少の残留出発物質と共に示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、エチル１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－５ａ）（２５０ｍｇ、収率２０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H),
1.44 - 1.34 (m, 6H); (C9H13FN2O2)のm/z (ESI+), 200.8 (M+H)+.
ステップ２：１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－ＴＧ－０６）の合成。
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：５、１．２ｍＬ）中のエチル１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－５ａ）（１９８ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｎ、０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を、エチル１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート９２ｍｇを用いて同一の様式で実行された平行反応と合わせた。混合物を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－ＴＧ－０６）（１２９ｍｇ、収率６０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.40 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.31 (t, J =
7.1 Hz, 3H); (C7H9FN2O2)のm/z (ESI+), 172.7 (M+H)+.
スキームＴＧ－６による２－ブロモ－１－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－ＴＧ－０７）の調製。
Figure 2022550297000058
スキームＴＧ－６：
Figure 2022550297000059
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－１ａ、３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２．０μＬ）およびＣＯＣｌ２（２７２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。気体発生が観察された。混合物を１時間、１２℃で撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（２×５ｍＬ）から同時蒸発させた。粗製の物質をＭｅＣＮ（８．０ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＣＨＮ２（２．１４ｍＬ、４８９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、ｎ－ヘキサン中２Ｍ溶液）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が残留していることを示した。追加のアリコートのＴＭＳＣＨＮ２（１．０７ｍＬ、２４４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、ｎ－ヘキサン中２Ｍ溶液）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。この段階で、ＨＢｒ（７０４μＬ、１．０５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。気体発生が観察された。混合物を１２℃で１６時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費、所望の質量の形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、９０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２－ブロモ－１－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－ＴＧ－０７）（３０１ｍｇ、収率６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H),
2.31 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C8H11BrN2O)のm/z (ESI+), 232.6 (M+H)+.
当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、２－ブロモ－１－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－ＴＧ－０７）を合成するために使用された方法により、下の表の中間体Ｉｎｔ－ＴＧ－０８を調製した。
Figure 2022550297000060
スキームＴＧ－７によるエチル２－（メトキシイミノ）－４－オキソペンタノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－０９）の調製。
Figure 2022550297000061
スキームＴＧ－７：
Figure 2022550297000062
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）中のエチル２，４－ジオキソペンタノエート（ＴＧ－７ａ）（１５．０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）中のＯ－メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（７．９２ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発物質の完全な消費を示した。反応物を濃縮乾固して、エチル２－（メトキシイミノ）－４－オキソペンタノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－０９）（１５．８ｇ、収率８９％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに容認した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.20 (s, 3H),
1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
スキームＴＧ－８によるｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１０）の調製。
Figure 2022550297000063
スキームＴＧ－８：
Figure 2022550297000064
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジニルプロパノエート（ＴＧ－８ｂ）の合成
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（１２．１ｇ、２３６ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（１５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を還流状態で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。反応物を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジニルプロパノエート（ＴＧ－８ｂ）（１７．７ｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (br s, 3H), 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6.4 Hz,
2H), 1.38 (s, 9H).
ステップ２：エチル１－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－８ｃ）の合成
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル２－（メトキシイミノ）－４－オキソペンタノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－０９）（１３．８ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジニルプロパノエート（ＴＧ－８ｂ）（１７．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２、０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、エチル１－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－８ｃ）（１４．９ｇ、収率７２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (s, 1H), 4.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H),
2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
(C14H22N2O4)のm/z (ESI+), 283.2 (M+H)+.
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパノエート（ＴＧ－８ｄ）の合成
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のエチル１－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－８ｃ）（１４．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２７．０ｇ、５２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパノエート（ＴＧ－８ｄ）（１４．２ｇ、収率＞９９％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに容認した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (br s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.51 (br
s, 2H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); (C12H20N4O3)のm/z (ESI+), 212.9 (M-tBu+H)+.
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１０）の合成
ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパノエート（ＴＧ－８ｄ）（１４．２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルジメトキシメチルアミン（ＤＭＦ・ＤＭＡ）（６．５９ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および酢酸（１００ｍＬ）中の４－メトキシベンジルアミン（６．９０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の溶液を連続的に添加した。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物質量の形成を示した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ ＳｉＯ２、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１０）（１．０８ｇ、収率５％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
6.13 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (t, J
= 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); (C21H27N5O3)のm/z (ESI+), 398.3 (M+H)+.
スキームＴＧ－９による３－（４－フルオロ－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１１）の調製。
Figure 2022550297000065
スキームＴＧ－９：
Figure 2022550297000066
ステップ１：３－ヒドラジニルプロパン－１－オール（ＴＧ－９ｂ）の合成
Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（４６．７ｇ、７９３ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨ（６．３５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロプロパン－１－オール ＴＧ－９ａ（１５．０ｇ、１５８．６６ｍｍｏｌ）を９８℃でＮ２下で滴下添加した。混合物を９８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、ＫＭｎＯ４）分析はＴＧ－９ａの消費を示した。混合物を濃縮し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、無色の油状物を得た。油状物を高真空下でさらに濃縮して、白色のゴム状物（２４ｇ）を得た。白色のゴム状物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、濃縮して、３－ヒドラジニルプロパン－１－オール（ＴＧ－９ｂ）（１５ｇ、収率＞９９％）を無色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 - 4.23 (m, 4H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 1.59
- 1.50 (m, 2H).
ステップ２：エチル１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－９ｃ）の合成
３－ヒドラジニルプロパン－１－オール（ＴＧ－９ｂ）（１．３３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）中のエチル２－（メトキシイミノ）－４－オキソペンタノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－０９）（２．３０ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、ＵＶ）分析は出発物質の消費を示した。混合物を、平行して行われたより少量のバッチと合わせ、真空下で濃縮し、続く、フラッシュクロマトグラフィー（０％～５０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物エチル１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－９ｃ）（１．６４ｇ、収率５１％）を黄色の油状物として得た。(C10H16N2O3)のm/z(ESI+)、213.1(M+H)+。
ステップ３：１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－９ｄ）の合成
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－９ｃ）（１．４４ｇ、６．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．２０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。混合物を真空下で濃縮して、標題化合物１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－９ｄ）（１．３４ｇ、収率＞９９％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C8H14N4O2)のm/z(ESI+)、199.1(M+H)+。
ステップ４：３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ＴＧ－９ｅ）の合成
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－９ｄ）（１．２４５ｇ、６．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（８１６ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後に、反応混合物を５０℃で４０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は出発物質の消費を示した。この段階で、４－メトキシベンジルアミン（２．５８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、続いて、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＮａ（１．５５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を９５℃でさらに１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０％～１０％）により精製して、標題化合物３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ＴＧ－９ｅ）（１．０２ｇ、収率４９％）を黄色のゴム状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.39 (s,
1H), 5.23 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H),
3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.72 (五重線, J = 6.6
Hz, 2H); (C17H21N5O2)のm/z (ESI+), 328.1 (M+H)+.
ステップ５：３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピルアセテート（ＴＧ－９ｆ）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ＴＧ－９ｅ）（１．０２ｇ、３．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．４８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．２７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、ほぼ完全な出発物質の消費を示した。溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をフラッシュクロマトグラフィー（０％～１０％へのＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピルアセテート（ＴＧ－９ｆ）（１．００ｇ、収率８６％）を黄色の油状物として得た。(C19H23N5O3)のm/z(ESI+)、370.2(M+H)+。
ステップ６：３－（４－フルオロ－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１１）の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピルアセテート（ＴＧ－９ｆ）（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９５９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を４０℃に加熱し、１４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、かなりの出発物質が残留していることを示した。反応物をこの段階で水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％～６％へのＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１４６ｍｇ、収率２７％）を黄色のゴム状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.8
Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 5H);
(C19H22FN5O3)のm/z (ESI+), 388.2 (M+H)+.
スキームＴＧ－１０による３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１２）の調製。
スキームＴＧ－１０：
Figure 2022550297000067
ステップ１：１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－１０ａ）の合成。
ＤＭＦ（９．１１ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを氷浴内で０℃に冷却し、続いて、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．８７７ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１５分かけて室温に加温し、さらに４５分間撹拌した。この段階で、３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０４）（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の溶液（２．２５ｍＬ）として添加した。反応物を１００℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。溶液を氷に注ぎ入れ、３ポーションのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、Ｈｅｐｔ．中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－１０ａ）（５７ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.27 (s, 1H),
8.78 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.36 (t, J
= 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－１０ｂ）の合成。
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－１０ａ）（２７４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（６７８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６．５時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。粗製の物質をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（４３７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ中の溶液（２ｍＬ）として添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、３ポーションのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、Ｈｅｐｔ．中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－１０ｂ）（１５０ｍｇ、収率５６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s,
3H), 2.08 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C9H13N5O)のm/z (ESI+), 208.5 (M+H)+ 実測値.
ステップ３：３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１２）の合成。
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－１０ｂ）（１５０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、臭化ベンジル（２４８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１７２μＬ）をＤＭＦ中の溶液（０．５ｍＬ）として滴下添加した。反応物を０～１０℃で２時間、および５０℃で終夜撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、３ポーションのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、Ｈｅｐｔ．中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１２）（１８７ｍｇ、収率８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 4.93 (s,
2H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz,
3H).
スキームＴＧ－１１による１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボチオアミド（Ｉｎｔ－ＴＧ－１３）の調製。
スキームＴＧ－１１：
Figure 2022550297000068
ステップ１：１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（ＴＧ－１１ａ）の合成。
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－１ａ）（２５８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を添加した。反応物を２．５時間、６５℃で加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をＰｈＭｅ（３ｍＬ）と共沸した。粗製の残渣をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、氷浴内で０℃に冷却した。溶液に、飽和ＮＨ３をＭｅＯＨ中の溶液（２．４１ｍＬ、７Ｍ）として添加した。反応物を室温で１時間撹拌すると、白色の固体の沈澱が生じた。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で終夜乾燥して、標題化合物１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（ＴＧ－１１ａ）（３００ｍｇ、収率＞９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.80 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.3
Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ２：１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボチオアミド（Ｉｎｔ－ＴＧ－１３）の合成。
ＴＨＦ中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（ＴＧ－１１ａ）（３０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（７９．２ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、分液漏斗にＥｔＯＡｃと共に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、Ｈｅｐｔ．中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボチオアミド（Ｉｎｔ－ＴＧ－１３）（２０ｍｇ、収率６１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.86 (br s,
1H), 9.40 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H),
1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
スキームＴＧ－１２によるメチル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１４）の調製
スキームＴＧ－１２
Figure 2022550297000069
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－１ｈ－ピラゾール（３００．０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４３６ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ、２．５Ｍ）を－３０℃で滴下添加し、反応物を１０分間、－３０℃で撹拌した。次いで、塩化亜鉛（９２８ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、３．５８ｍＬ、１．９Ｍ）を－３０℃で導入し、－３０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、１時間撹拌した。亜鉛酸塩溶液（ｃ＝０．１４８Ｍ）を次のステップで使用した。バイアルに、ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）に装入し、５分間脱気した。亜鉛酸塩溶液（１２．３ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、０．１４８Ｍ）を室温で導入し、８０℃で加熱し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、４０ｇ、ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１４）（６２ｍｇ、収率２２％）を明オレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 (s,
3H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H). (C11H13N3O3)のm/z (ESI+), 236.2 (M+H)+ 実測値.
スキームＴＧ－１３によるエチル２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１５）の調整
スキームＴＧ－１３
Figure 2022550297000070
ステップ１：４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１３ａ）の合成
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬフラスコに、ＤＣＭおよびｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（３．２４ｇ、純度７７％、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間、４０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３および飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合物×２、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート１ｇを得、これをさらに精製せずに使用した。１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬフラスコに、ＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗製の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オールをピンク色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＣＨ３ＣＮ（３２．４ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（８４８ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬフラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２３ｇ、１３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．１６ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４０分間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通して濾過し、次いで、濃縮した。粗生成物をセライト上に吸着させ、ＩＳＣＯ（ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１３ａ）（１．１ｇ、収率７８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.55 - 7.26 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 3.92 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03
(s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (C13H16N2O)のm/z (ESI+), 217.2 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：エチル２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１５）の合成
ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１３ａ）（３０８．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．４９０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を－６３℃で滴下添加し、反応物を１０分間、－６３～－６０℃で撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２（０．６４５ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、１．９Ｍ）を－６０℃で導入し、－６０～－５５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、１時間撹拌した。亜鉛酸塩溶液（ｃ＝０．１３Ｍ）を次のステップで使用した。バイアルに、エチル２－ブロモオキサゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を装入し、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（６４．４ｍｇ、０．０８１８ｍｍｏｌ）を５分間脱気した。亜鉛酸塩の溶液（１０．５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、０．１３Ｍ）を室温で導入し、反応物を９０分間、８０℃で加熱した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ１．２５ｍＬを含有する氷水に逆クエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ×３で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、２４ｇ、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１５）（１４１ｍｇ、収率５８％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.0
Hz, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (s,
3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 6H). (C19H21N3O4)のm/z (ESI+), 356.3 (M+H)+ 実測値.
スキームＴＧ－１４による２－［４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１６）の調製
スキームＴＧ－１４
Figure 2022550297000071
ステップ１：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルアセテート（ＴＧ－１４ａ）の合成
５０ｍＬフラスコに、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の２－（３－メチル－１ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（２３９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、酢酸アセチル（１８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１６７μＬ）、トリエチルアミン（４４６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、０．６１５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３５．９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を室温で２．５時間添加した。反応混合物は懸濁液のままであった。固体を濾取し、濾液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製の物質をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇ、石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルアセテート（ＴＧ－１４ａ）（２７８、収率８６％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (d, J =
1.95 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 4.28 - 4.33 (m, 2H), 4.21 - 4.27 (m,
2H), 2.15 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H).
ステップ２：２－（４－ホルミル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルアセテート（ＴＧ－１４ｂ）の合成
ＤＭＦ（９９３ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）中の２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルアセテート（ＴＧ－１４ａ）（２５４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（６９５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、０．４２２ｍＬ）を室温で添加すると、発熱反応し、２分後に、反応物を２．５時間１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、氷に注ぎ入れ、５分間撹拌し、水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８に慎重に中和した。反応生成物をＤＣＭ×３で抽出した。有機層を水×１で洗浄し、真空中で濃縮した。粗製の混合物をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇ、石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（４－ホルミル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルアセテート（ＴＧ－１４ｂ）３４８ｍｇを明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 4H), 2.36 (s, 3H),
1.98 (s, 3H).
ステップ３：２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（ＴＧ－１４ｃ）の合成
２－（４－ホルミル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルアセテート（ＴＧ－１４ｂ）（２２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬフラスコに、クロロホルムおよびｍ－ＣＰＢＡ（５２６ｍｇ、純度７７％、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３５分間、４０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３および飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合物×１で洗浄し、ｐＨ＝８に調節し、ＤＣＭ×３で抽出し、次いで、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の２－［４－（ホルミルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテートを得、これを精製せずに次のステップで使用した。２－［４－（ホルミルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（２６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬフラスコに、ＭｅＯＨおよびトリエチルアミン（１６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．２２２ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３５分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－エチルアセテートを黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップで使用した。２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルアセテート（２２６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬフラスコに、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）、炭酸セシウム（４８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル（０．２１９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ上に吸着させ、ＩＳＣＯ（１２ｇ、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２０５ｍｇ、３ステップで５８％）２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（ＴＧ－１４ｃ）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.50 - 7.24 (m, 6H), 4.88 (s, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (d,
J = 5.5 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
ステップ４：２－［４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１６）の合成
－９℃のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の２－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（ＴＧ－１４ｃ）（１５６．０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１８１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（２７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、８７．４μＬ）を添加した。反応物を－１０℃で３．５時間撹拌した。反応物を０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ×２で抽出し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇ、Ｈｅｐｔ中０～７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、９０％）２－［４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１６）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.45 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 4.29 (t, J = 4.88 Hz, 2H),
4.22 (t, J = 4.88 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). (C15H17BrN2O3)のm/z (ESI+), 355.3 (M+H)+ 実測値.
スキームＴＧ－１５による３－［１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１７）の調製
スキームＴＧ－１５
Figure 2022550297000072
ステップ１：３－［１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１７）の合成。
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（ＴＧ－９ｅ）（６００．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４９０ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６５１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた明黄色の反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチして、明茶色の溶液を得、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、明黄色の油状物を得た。粗製の残渣をコンビフラッシュ（０～１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ、シリカゲル１２ｇ）によりさらに精製して、標題化合物３－［１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１７）（５５０ｍｇ、８６．５％）を明黄色の油状物として得た。(C23H36N5O2Si)のm/z(ESI+), 442.3(M+H)+実測値.
スキームＴＧ－１６によるｔｅｒｔ－ブチル－３－［３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－プロパノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１８）の調製
スキームＴＧ－１６
Figure 2022550297000073
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－３－［３－メチル－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－プロパノエート（ＴＧ－１６ａ）の合成。
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１０）（４４８．２ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）（１８３０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。この反応物は黄色の溶液であった。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、分液漏斗に移した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、同様の条件下で調製されたバッチの粗製の残渣と合わせた。合わせたバッチを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル－３－［３－メチル－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－プロパノエート（ＴＧ－１６ａ）（２６３ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。(C13H20N5O2)のm/z(ESI+), 278.1(M+H)+実測値.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－３－［３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－プロパノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１８）の合成。
ＤＭＦ（５．０ｍＬ、０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－［３－メチル－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－プロパノエート（ＴＧ－１６ａ）（２６３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液に、ＭｅＩ（１．０ｍｍｏｌ、６３μＬ、１．０５当量）を添加した。生じた混合物を２５℃で２０時間撹拌すると、その時間の間に、黄色の懸濁液となった。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたこと示し、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＵＶ）は３つの新たなスポットを示した。次いで、反応物を水でクエンチし、３ポーション（それぞれ５ｍＬ）のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２：１．５）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル－３－［３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－プロパノエート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１８）（１７０ｍｇ、６１％）を無色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.84 -
4.78 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (s, 9H). (C14H22N5O2)のm/z (ESI+), 292.0 (M+H)+ 実測値.
スキームＴＧ－１７によるエチル２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１９）の調製
スキームＴＧ－１７
Figure 2022550297000074
ステップ１：エチル２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１９）の合成
乾燥した２００ｍＬフラスコに、窒素ガスの不活性な雰囲気下で、１－エチル－３－メチルピラゾール（１ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＴＨＦ（４５ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。この混合物を－３０℃に冷却し、次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加して、黄色の溶液を少量の沈澱物と共に得た。２０分後に、アリコートを除去し、ＣＤ３ＯＤでクエンチした。このアリコートのＧＣＭＳ分析は３０％の重水素化しか示さなかったので、反応混合物に、追加のｎ－ＢｕＬｉ１ｍＬを添加した。さらに４５分後に、既に記載された手法でのＧＣＭＳ分析は完全なリチウム化を示した。この段階で、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１．９Ｍ、７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、２．８当量）を、－３０℃の温度を維持して反応混合物に添加した。添加が完了した後に、フラスコを冷却浴から取り出し、１時間かけて室温に加温した。次いで、フラスコに、新たに脱気されたジオキサン（２２．７ｍＬ）（追加の沈澱物の形成をもたらした）を、続いて、エチル２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（１．１９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５５ｍｇ、０．１５当量）を装入した。すべての試薬を添加した後に、反応混合物を８０℃に加熱した。１時間後に、ＬＣＭＳ分析は生成物質量の存在を示したので、フラスコを室温に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。二相溶液を真空下で濃縮して、揮発性有機物を除去し、残留している水層を分液漏斗に移した。溶液を２ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１ポーションのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ自動カラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製に掛けた。ＴＬＣ分析により、２種の化合物が溶離されたことが判明し、その第１は、チアゾールへのｎＢｕＬｉカップリングの生成物（Ｒｆ＝０．５、４：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＵＶ活性）であることが判明し、その第２は、生成物（Ｒｆ＝０．４、４：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）として同定された。ＴＬＣにより決定されるとおり純粋な生成物を含有する画分を収集して、標題エチル２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１９）（６６０ｍｇ、２３％）を赤色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.63 (q, J
= 7.2 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz,
3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
スキームＴＧ－１８による３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２０）の調製
スキームＴＧ－１８
Figure 2022550297000075
ステップ１：ジメチル１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（ＴＧ－１８ａ）の合成
ブタン－２－オン（ＭＥＫ）（７５ｍＬ）中のジメチル１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化エチル（１．６ｍＬ、２０ｍＬ）を添加した。１時間、７５℃で加熱した後に、次いで、反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物ジメチル１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（ＴＧ－１８ａ）（３．４ｇ、９８％）を透明なゴム状物として得、これを終夜で固化した。LCMS [M+H] = 213 実測値; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 (s, 1 H) 4.57 (q, J = 7.17 Hz,
2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 1.37 (t, J = 7.21 Hz, 3 H).
ステップ２：メチル１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－１８ｂ）の合成
ジメチル１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（ＴＧ－１８ａ）（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）（ＤＣＭ中１Ｍ、３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して３０分かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、１時間後に、飽和酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチした。溶液を分液漏斗に移し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物メチル１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－１８ｂ）（２．７ｇ、８５％）を透明なゴム状物として得、終夜で固化した。LCMS [M+H] = 185 実測値; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.77 (s, 1 H) 5.10 (t, J = 5.81 Hz,
1 H) 4.45 (q, J = 7.17 Hz, 2 H) 4.41 (d, J = 5.75 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 1.32
(t, J = 7.21 Hz, 3 H).
ステップ３：１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１８ｃ）の合成
エタノール（５０ｍＬ）中のメチル１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－１８ｂ）（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（７．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間、８０℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。溶液を真空下で濃縮して、標題化合物１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１８ｃ）（２．７ｇ、＞９５％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (br s, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 5.06 (t, J = 5.69 Hz, 1 H) 4.45
(q, J = 7.05 Hz, 4 H) 4.39 (d, J = 5.62 Hz, 2 H) 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3 H).
ステップ４：（１－エチル－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（ＴＧ－１８ｄ）の合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１８ｃ）（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ）（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で加熱すると、黄色の溶液が生じた。３０分後に、４－メトキシベンジルアミン（ＰＭＢ－ＮＨ２）（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、続いて、酢酸（５０ｍＬ）を添加した。反応物を１．５時間、１２０℃（ＭｅＣＮ蒸発）で加熱し、次いで、冷却した。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１－エチル－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（ＴＧ－１８ｄ）（８８０ｍｇ、１９％）をゴム状物として得た。LCMS [M+H] = 185 実測値; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 2 H)
6.85 - 6.90 (m, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 5.03 - 5.14 (m, 1 H) 4.44 (s,
2 H) 4.11 (q, J = 7.17 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 1.14 (t, J = 7.15 Hz, 3 H).
ステップ５：３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（ＴＧ－１８ｅ）の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）中の（１－エチル－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（ＴＧ－１８ｄ）（８０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３０８ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、臭化ベンジル（９１５μＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、反応物を水でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、分液漏斗に移した。有機相を１ポーションの水、１ポーションのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（ＴＧ－１８ｅ）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０４実測値.
ステップ６：３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（ＴＧ－１８ｆ）の合成
ヘキサフルオロイソプロパノール（１７ｍＬ）中の３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（ＴＧ－１８ｅ）（先行するステップからの粗製物）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じたオレンジ色の溶液を３時間、５０℃で加熱し、次いで、徐々に室温に冷却した。溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（ＴＧ－１８ｆ）（０．８８０ｇ）を、少量の不純物で汚染されているコハク色のゴム状物として得た。LCMS [M+H] = 284 実測値; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (br s, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 5
H) 6.74 (s, 1 H) 4.55 - 4.62 (m, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 1.34 (t, J =
7.15 Hz, 3 H).
ステップ７：３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２０）の合成
ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（ＴＧ－１８ｆ）（７０２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（４６０μＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、反応物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中でスラリー化し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２０）（３１４ｍｇ、４３％）を得た。LCMS [M+H] = 298 実測値; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 4 H)
7.25 - 7.31 (m, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.53 - 4.59 (m, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 4.48 (s,
2 H) 3.94 (s, 3 H) 1.34 (t, J = 7.15 Hz, 3 H).
スキームＴＧ－１９による３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２１）の調製
スキーム１９
Figure 2022550297000076
ステップ１：４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－１９ａ）の合成
無水ＴＨＦ（３９ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－１３ａ）（２６００ｍｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の明黄色の溶液をドライアイス浴で冷却し、次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（７．２６ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を－６５℃で、内部温度＞－６０℃を維持する速度で添加した。添加が完了した後に、生じた黄色の溶液を－６５℃で１時間撹拌した。黄緑色の懸濁液が形成された。混合物のアリコートをＭｅＯＨ－ｄ４でクエンチし、ＮＭＲ分析により、リチウム化の成功が生じたことが確認された。次いで、過剰の固体二酸化炭素（ドライアイス）を一度に添加した。混合物を－６５℃で１５分間撹拌し、次いで、冷却浴から取り外し、４５分かけて撹拌しながら徐々に室温に加温した。溶液を濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、真空下で濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をトルエン（１００ｍＬ×２）と共沸し、乾燥して、標題化合物４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－１９ａ）（４７００ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.23 (br s, 1H), 7.66 - 6.98 (m, 5H), 4.91 (s, 2H), 4.34 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２：４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル２－メチルプロピルカルボネート（ＴＧ－１９ｂ）の合成
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＴＧ－１９ａ）（４７００ｍｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）の白色の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（９．４４ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）およびｉ－ＢｕＯＣＯＣｌ（４．６８ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。黄色の溶液を真空下で濃縮して、標題化合物４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル２－メチルプロピルカルボネート（ＴＧ－１９ｂ）（１２．５ｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C19H25N2O5)のm/z(ESI+), 361.1(M+H)+実測値.
ステップ３：４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１９ｃ）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（３．４５ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル２－メチルプロピルカルボネート（ＴＧ－１９ｂ）（１２．５ｇ、４５．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で滴下添加した。添加の後に、氷水浴を取り外し、混合物をさらに１５分間、撹拌しながら徐々に室温（２０℃）に加温した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、ＵＶおよびＩ２）は、出発物質の消費および新たな生成物の形成を示した。黄色の懸濁液を真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、分液漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質（４．２ｇ）および平行バッチからの粗製の物質（９．３ｇ）をこの段階で合わせた。合わせたバッチをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルへ）により精製した。生成物含有画分を収集し、真空下で濃縮して、標題化合物４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１９ｃ）（７．２ｇ）を、不純物を含有する黄色の油状物として得た。得られた物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C14H19N4O2)のm/z(ESI+), 275.0(M+H)+実測値.
ステップ４：２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヒドラジン－１－カルボチオアミド（ＴＧ－１９ｄ）の合成
無水ＴＨＦ（４４ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１９ｃ）（６．１ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７５０ｍｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の１－（イソチオシアナトメチル）－４－メトキシベンゼン（ＰＭＢＮＣＳ）（５．９８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。黄色の溶液を室温（１５℃）で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。このバッチをさらなる処理のために、より少量の平行バッチと合わせた。合わせたバッチを真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移し、水（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３０分間摩砕し、濾過して、標題化合物２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヒドラジン－１－カルボチオアミド（ＴＧ－１９ｄ）（６．０ｇ）を白色の固体として得た。(C23H28N5O3S)のm/z (ESI+), 454.1 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.46 (br s, 2H),
8.52 (br s, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 5H), 7.24 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (br d,
J = 8.1 Hz, 2H), 5.03 (br s, 2H), 4.64 (br d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.15 (m,
2H), 3.72 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.26 (br t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ５：５－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール（ＴＧ－１９ｅ）の合成
Ｈ２Ｏ（２６．４ｍＬ）中の２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヒドラジン－１－カルボチオアミド（ＴＧ－１９ｄ）（６．０ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１３．２ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３Ｍ）を添加した。反応物を撹拌しながら１８時間、１００℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物５－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール（ＴＧ－１９ｅ）（５．７４ｇ）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 11.66 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m,
3H), 7.20 (br d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 2.27
(s, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ６：３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２１）の合成
ＡｃＯＨ（２６．４ｍＬ）中の５－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－チオール（ＴＧ－１９ｅ）（５．７４ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、Ｈ２Ｏ２（５２．８ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下添加した。反応物が発熱していることが観察されたので、反応フラスコを、添加の完了直前に氷水浴に移した。添加の完了後に、混合物を徐々に室温（２０℃）に加温し、さらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ×４）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２、１．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから７．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２１）（４．１ｇ、７７％）を白色の固体として得た。(C23H25N5O2)のm/z (ESI+), 404.3 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ =
8.12 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 2.9, 6.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.04 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
スキームＴＧ－２０による３－［３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－２２）の調製。
スキームＴＧ－２０
Figure 2022550297000077
ステップ１：３－［３－メチル－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（ＴＧ－２０ａ）の合成
３－（５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピルアセテート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＴＦＡ（１０ｍＬ、０．３Ｍ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、この時点で、反応溶液は透明から赤色に変わっていた。ＴＬＣ分析（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ＵＶ可視化）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を赤色のゴム状物として得た。この粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、続いて、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物３－［３－メチル－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（ＴＧ－２０ａ）（１．０５７ｇ、＞９９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J =
6.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H).
ステップ２：３－［３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－２２）の合成。
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－［３－メチル－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（ＴＧ－２０ａ）（７５７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８０３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。添加の後に、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＭｅＩ（３５８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を２分かけてゆっくり添加した。次いで、反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。淡黄色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、２つの１０ｍＬポーションのＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル（Ｖ／Ｖ＝２／１）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３－［３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－２２）（３４１．８ｍｇ、６７％）を、少量の残留ＤＭＦを含有する黄色の油状物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.67 (t,
J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (五重線, J = 6.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H).
スキームＴＧ－２１による５－ブロモ－１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２３）の調製。
スキームＴＧ－２１
Figure 2022550297000078
ステップ１：１－エチル－２－（プロパン－２－イリデン）ヒドラジン（ＴＧ－２１ｂ）の合成
ＤＣＭ（３Ｌ）中のエチルヒドラジン塩酸塩（ＴＧ－２１ａ）（２００ｇ、１．５０ｍｏｌ）の混合物に、アセトン（１２７．１２ｍＬ、１．７３ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５１９．５１ｇ、３．７６ｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物１－エチル－２－（プロパン－２－イリデン）ヒドラジン（ＴＧ－２１ｂ）（２８０ｇ、２．６６ｍｏｌ、収率８８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.26 (br s, 1H), 3.11 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－２１ｃ）の合成
ＰＯＣｌ３（３１７．５２ｍＬ、３．４２ｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（８００ｍＬ）に滴下添加し、１時間撹拌した。混合物を－２０℃に冷却し、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の１－エチル－２－（プロパン－２－イリデン）－ヒドラジン（ＴＧ－２１ｂ）（１４０ｇ、１．４０ｍｏｌ）の溶液を－２０℃で滴下添加した。混合物を－２０℃で３時間撹拌し、この時点で、氷浴を取り外し、反応物を２５℃に徐々に加温した。次に、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷（３ｋｇ）にゆっくり注ぎ入れた。混合物を３０％ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ＝９～１０）でアルカリ性にし、続いて、ＤＣＭ（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－２１ｃ）（１３０ｇ、９４０．８９ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s,
3H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ３：１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（ＴＧ－２１ｄ）の合成
反応物を３つの平行バッチで実施した。ＣＨＣｌ３（１Ｌ）中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－２１ｃ）（５０ｇ、３６１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（９４．０４ｇ、４６３．２１ｍｍｏｌ）を１５℃で３０分間、少しずつ添加した。反応混合物を１６時間、１５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液に、Ｋ２ＣＯ３（２５０．０７ｇ、１．８１ｍｏｌ）を１５℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗製の残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（ＴＧ－２１ｄ）（約１４０ｇ）を黒色の油状物として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。LCMS[M+H]=155実測値.
ステップ４：１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－２１ｅ）の合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（ＴＧ－２１ｄ）（１４０ｇ、粗生成物）の混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を１０℃で添加し、混合物を１時間、１０℃で撹拌した。ＴＬＣ（Ｐｅｔ．エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＵＶ可視化、出発物質：Ｒｆ＝０．５５）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗製の残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０～８５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－２１ｅ）（９０ｇ、７１３．４０ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色の固体として得た。(C6H11N2O), 127.0(M+H)+のm/z(ESI+)実測値.
ステップ５：１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２１ｆ）の合成
反応容器内に、ＰＭＢＣｌ（１２．９ｍＬ、９５．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－２１ｅ）（１０．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の明茶色の懸濁液に１７℃で滴下添加した。反応混合物を１７℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質のだいたいの消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル（Ｖ／Ｖ＝２／１、３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～２５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２１ｆ）（１７．５ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.28 (m, 2H), 6.96 (s, 1H),
6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.19
(s, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H). (C14H19N2O2)のm/z (ESI+), 247.0 (M+H)+ 実測値.
ステップ６：５－ブロモ－１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２３）の合成
ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中の１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２１ｆ）（１８．１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＮＢＳ（１５．７ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル、ＵＶにより可視化）は、出発物質が消費され、新たな生成物が形成されたことを示した。反応混合物を、２つのより少量のバッチからの粗製の反応混合物と合わせた。合わせた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１３～２５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物５－ブロモ－１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２３）（１７．４３ｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J
= 8.5 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.07 (s,
3H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
スキームＴＧ－２２による３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２４）の調製。
スキームＴＧ－２２
Figure 2022550297000079
ステップ１：３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２４）の合成
密閉管内で、２－ブタノン（ＭＥＫ）（４９ｍＬ）中の５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２２ａ）（９８０μＬ、１２ｍｍｏｌ）、２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＴＧ－２２ｂ）（４．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を終夜、７０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾取した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物（Ｉｎｔ－ＴＧ－２４）（７０４ｍｇ、２６％）を油状物、位置異性体の３：１混合物として得た。LCMS [M+H]+ = 225 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (主位置異性体) 7.53 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 5.97 (dd, J=2.08, 0.37 Hz, 1 H) 4.50 -
4.52 (m, 1 H) 4.06 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 3.72 (ddd, J=11.07, 7.82, 3.12 Hz, 1 H)
3.55 - 3.62 (m, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 1 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H)
1.93 - 2.01 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 1H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.40 - 1.52 (m, 4
H).
スキームＴＧ－２３による５－ブロモ－１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２５）の調製。
スキームＴＧ－２３
Figure 2022550297000080
ステップ１：１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２３ｂ）の合成
無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－２３ａ）（３００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（４６１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた明赤色の反応懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１、ＵＶ）分析は、出発物質が消費されたことを示した。生じた白色の懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１２．５％～７５％）により精製して、標題化合物１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２３ｂ）（５２０ｍｇ、８３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (s,
1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H),
3.82 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.44 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ２：５－ブロモ－１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２５）の合成
ＣＨＣｌ３（１６ｍＬ）中の１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２３ｂ）（５２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、ＮＢＳ（５９８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を室温で（２５℃）少しずつ添加した。生じた明赤色の混合物をその温度で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。生じた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝５％～３０％）により精製して、標題化合物５－ブロモ－１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２５）（４１０ｍｇ、５８．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (s,
1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H),
1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H). (C13H16BrN2O2)のm/z (ESI+), 311.8 (M+H)+ 実測値.
スキームＴＧ－２４による３－［４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２６）の調製
スキームＴＧ－２４
Figure 2022550297000081
ステップ１：メチル（２Ｅ）－２－［２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ヒドラジニリデン］プロパノエート（ＴＧ－２４ｃ）の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のピルビン酸メチル（４０００ｍｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（３２１０ｍｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）およびヒドラジニル酢酸エチル（６０６０ｍｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた明黄色の反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、これを明黄色の溶液に添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物メチル（２Ｅ）－２－［２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ヒドラジニリデン］プロパノエート（ＴＧ－２４ｃ）（７０００ｍｇ、８８％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 5.97 (br s, 1H), 4.28 - 4.16 (m,
4H), 3.82 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (C8H15N2O4)のm/z (ESI+), 202.9 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：メチル４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２４ｄ）の合成
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－２－［２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ヒドラジニリデン］プロパノエート（ＴＧ－２４ｃ）（５２００ｍｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（４１７０ｍｇ、７７．１ｍｍｏｌ、５Ｍ、１５．４ｍＬ）を添加した。生じた淡黄色の反応溶液を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。反応物を５％ＨＣｌで０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、コンビフラッシュ、０～５０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物メチル４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２４ｄ）（２９００ｍｇ、７２％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.76 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). (C6H9N2O3)のm/z (ESI+), 156.8 (M+H)+ 実測値.
ステップ３：メチル４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２４ｅ）の合成
ＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）中のメチル４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２４ｄ）（２７００ｍｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（３２５０ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２２００ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた黄色の懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１２０ｍＬ）でクエンチし、これを明茶色の反応溶液に添加した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、コンビフラッシュ、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物メチル４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２４ｅ）（３６４０ｍｇ、８５％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.59 (br s, 1H), 7.48 - 7.30 (m,
5H), 5.14 - 5.01 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 3H), 2.08 (s, 3H). (C13H15N2O3)のm/z (ESI+), 246.9 (M+H)+ 実測値.
ステップ４：メチル４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２４ｇ）の合成
ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中のメチル４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２４ｅ）（３６４０ｍｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０９０ｍｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－ブロモプロポキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（ＴＧ－２４ｆ）（４４９０ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた黄色の懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、これを黄色の反応懸濁液に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、コンビフラッシュ、０～２５％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物をメチル４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２４ｇ）（３５００ｍｇ、５６％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.46 - 7.30 (m, 5H), 4.94 (s, 2H),
4.54 - 4.44 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05
- 1.95 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 9H), 0.09 - 0.01 (m, 6H). (C22H35N2O4Si)のm/z (ESI+), 419.2 (M+H)+ 実測値.
ステップ５：４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－２４ｈ）の合成
ＥｔＯＨ（４０．０ｍＬ）中のメチル４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＴＧ－２４ｇ）（３５００ｍｇ、８．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（４２７０ｍｇ、８３．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた明黄色の反応溶液を９０℃で１６時間撹拌した。明黄色の反応溶液を真空中で濃縮して、標題化合物４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－２４ｈ）（３５００ｍｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.13 (br s, 1H), 7.48 - 7.31 (m,
5H), 4.97 (s, 2H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.64 (t, J = 6.3
Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 0.89
(s, 9H), 0.04 (s, 6H).
ステップ６：２－［４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヒドラジン－１－カルボチオアミド（ＴＧ－２４ｊ）の合成
ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－２４ｈ）（３５００ｍｇ、８．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＰＡ（１６２０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および１－（イソチオシアナトメチル）－４－メトキシベンゼン（ＴＧ－２４ｉ）（２１００ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた明黄色の反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液を濃縮して、標題化合物２－［４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヒドラジン－１－カルボチオアミド（ＴＧ－２４ｊ）（５０００ｍｇ）を得た。粗製の物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C30H44N5O4SSi)のm/z(ESI+), 598.1(M+H)+実測値.
ステップ７：３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－スルファニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２４ｋ）の合成
水（６５ｍＬ）中の粗製の２－［４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヒドラジン－１－カルボチオアミド（ＴＧ－２４ｊ）（５０００ｍｇ、８．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０５０ｍｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた黄色の反応溶液を１１５℃（油浴）で１６時間撹拌した。反応物に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約６に酸性化し、相を分離した。水相をＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、コンビフラッシュ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００％～９５％）により精製して、標題化合物３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－スルファニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２４ｋ）（２９００ｍｇ、７４％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 12.18 (br s, 1H), 7.35 - 7.27 (m,
3H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
5.31 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 5H), 3.39 -
3.27 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (td, J = 5.7, 11.4 Hz, 2H).
ステップ８：３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２４ｌ）の合成
酢酸（１２ｍＬ）中の３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－スルファニル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２４ｋ）（２．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に。反応物を氷水浴内で冷却し、続いて、Ｈ２Ｏ２（２４ｍＬ）をゆっくり添加した。氷浴を取り外し、生じた明黄色の反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応物を氷水（１００ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３でクエンチした。溶液を分液漏斗に移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、コンビフラッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００％～９５％）により精製して、標題化合物３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２４ｌ）（２１６０ｍｇ、８０％）を明黄色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.03 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H),
7.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
5.06 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m,
2H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (td, J = 5.4, 10.6 Hz, 2H). (C24H28N5O3)のm/z (ESI+), 434.3 (M+H)+ 実測値.
ステップ９：３－［４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２６）の合成
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２４ｌ）（４９９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４１４ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５２０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた明黄色の反応溶液を５０℃（油浴）で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、コンビフラッシュ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００％～９５％）により精製して、標題化合物３－［４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２６）（５２６．５ｍｇ、８３％）を無色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.08 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H),
7.19 (dd, J = 2.9, 6.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 - 6.71 (m, 2H),
4.99 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.1
Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 0.85 (s, 10H), 0.04 - -0.04 (m,
6H). (C30H42N5O3Si)のm/z (ESI+), 548.4 (M+H)+ 実測値.
スキームＴＧ－２５による３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－２７）の調製。
スキームＴＧ－２５
Figure 2022550297000082
ステップ１：３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（ＴＧ－２５ａ）の合成。
Ａｃ２Ｏ（０．２２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２４ｌ）（４９８．９ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４１．５ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた無色の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（ＴＧ－２５ａ）（５３５．９ｍｇ、収率９７％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.09 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H),
7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 5.04 (s, 2H),
4.78 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H),
2.24 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (五重線, J = 6.5 Hz, 2H).
(C26H30N5O4)のm/z (ESI+), 476.2 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（ＴＧ－２５ｂ）の合成。
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）中の３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（ＴＧ－２５ａ）（５３５．９ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）の無色の溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、続いて、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）と共に残留ＴＦＡを共沸で除去して、標題化合物３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（ＴＧ－２５ｂ）（７２９．５ｍｇ）をピンク色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C18H21N5O3)のm/z(ESI+), 356.0(M+H)+実測値.
ステップ３：３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－２７）の合成。
ＭｅＩ（１９２ｍｇ、８４．２μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（ＴＧ－２５ｂ）（７２９．５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の白色の懸濁液に添加した。生じたオフホワイト色のスラリーを２５℃で２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル：０～６６％）により精製して、標題化合物３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－２７）（２３３．６ｍｇ、収率５６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.10 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H),
7.38 - 7.29 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.4
Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). (C19H24N5O3)のm/z (ESI+), 370.0 (M+H)+ 実測値.
スキームＴＧ－２６による４－（ベンジルオキシ）－１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２８）の調製。
スキームＴＧ－２６
Figure 2022550297000083
ステップ１：１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－２６ｃ）の合成。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－２６ａ）（６８００ｍｇ、６１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２１００ｍｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後に、（３－ブロモプロポキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（ＴＧ－２６ｂ）（１６４００ｍｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた黄色の懸濁液を４０℃で１６時間撹拌した。この反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（３５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ、１００％Ｐｅｔ．エーテルから１５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－２６ｃ）（１６４０５ｍｇ、９４．１％、ＴＧ－２６ｃが優勢な位置異性体の約１．５：１混合物）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.88 (s, 1H), 7.89 (s, 1H, 副位置異性体), 7.83 (s, 1H, 主位置異性体), 4.20 (q, J = 6.8
Hz, 2H), 3.58 (dt, J = 1.9, 5.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H, 副位置異性体), 2.49 (s, 3H, 主位置異性体), 2.11 - 2.00 (m,
2H), 0.95 - 0.88 (m, 9H), 0.09 - 0.03 (m, 6H).
ステップ２：１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（ＴＧ－２６ｄ）の合成。
ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中の１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（ＴＧ－２６ｃ）（１２．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１４．９ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた白色の反応懸濁液を２５℃（油浴）で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が消費されたことを示した。標題化合物１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（ＴＧ－２６ｄ）を含有するこの溶液をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C14H27N2O3Si)のm/z(ESI+), 299.0(M+H)+実測値.
ステップ３：１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－２６ｅ）の合成。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈された１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルホルメート（ＴＧ－２６ｄ）の溶液（１２９００ｍｇ、ＣＨＣｌ３ １５０ｍＬ中４３．２２３ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（３８ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、内部温度が２５℃を超えないような速度で添加した。生じた明黄色の反応溶液を２５℃（油浴）で４時間撹拌した。反応物を水（３５０ｍＬ）でクエンチし、分液漏斗に移した。水性混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、相を分離した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を同じ物質の別の粗製のバッチと合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％Ｐｅｔ．エーテルから２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－２６ｅ）（５４１０ｍｇ、４２％、単一の位置異性体）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.03 (s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.04
(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (五重線, J = 6.4 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). (C13H27N2O2Si)のm/z (ESI+), 271.0 (M+H)+ 実測値.
ステップ４：４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２６ｆ）の合成。
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＴＧ－２６ｅ）（７４００ｍｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８１０ｍｇ、４２．０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４ｍＬ、６０００ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた黄色の懸濁液を１５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、１００％Ｐｅｔ．エーテルから１５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．）により精製して、標題化合物４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２６ｆ）（９３７０ｍｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.45 - 7.29 (m, 5H), 6.96 (s, 1H),
4.88 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H),
1.98 (五重線, J = 6.4 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
(C20H33N2O2Si)のm/z (ESI+), 261.4 (M+H)+ 実測値.
ステップ５：３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２６ｇ）の合成。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２６ｆ）（１５００ｍｇ、４．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１０００ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ、４．２ｍＬ）を添加した。生じた黄色の溶液を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が消費されたことを示した。この反応溶液を真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１０：１／ＭｅＯＨ＝１００％～９５％）により精製して、標題化合物３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２６ｇ）（１０１０ｍｇ、９８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.96 (s, 1H),
4.89 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J =
5.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (五重線, J = 5.9 Hz, 2H).
ステップ６：４－（ベンジルオキシ）－１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２８）の合成。
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２６ｇ）（１０１０ｍｇ、４．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１９７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を氷水浴で添加した。生じた混合物を１５分間撹拌し、次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の臭化ベンジル（５３６μＬ、７７１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、反応物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、１００％Ｐｅｔエーテルから８０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物４－（ベンジルオキシ）－１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２８）（１２１０ｍｇ、８７％）を無色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.47 - 7.28 (m, 10H), 6.88 (s, 1H),
4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H),
2.20 (s, 3H), 2.07 (五重線, J = 6.3 Hz, 2H). (C21H25N2O2)のm/z (ESI+), 337.2 (M+H)+ 実測値.
スキームＴＧ－２７による４－（ベンジルオキシ）－１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２９）の調製。
スキームＴＧ－２７
Figure 2022550297000084
ステップ１：４－（ベンジルオキシ）－１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２９）の合成
氷浴内で－１０℃に冷却されたＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２８）（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｒ２（６００μＬ、２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を－１０℃から－２０℃の間で１．５時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１００％Ｐｅｔ．エーテルから２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物４－（ベンジルオキシ）－１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２９）（３８４ｍｇ、８８％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.45 - 7.28 (m, 9H), 4.92 (s, 2H),
4.50 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.06
(m, 5H). (C21H24BrN2O2)のm/z (ESI+), 415.1 (M+H)+ 実測値.
スキームＴＧ－２８による１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３０）の調製。
Figure 2022550297000085
ステップ１：５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２８ｂ）の合成
ＨＢｒ．ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（ＴＧ－２８ａ）（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）にＣｕＢｒ（１４．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。暗色の溶液を７０℃に加熱した。Ｈ２Ｏ（４０．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７．８１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を、定圧付加漏斗を使用してゆっくり溶液に添加した。添加が完了した後に、反応物を７０℃でさらに３０分間撹拌した。反応物を加熱から取り外し、室温に冷却した。反応物をＴＨＦ１００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬでクエンチした。溶液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２８ｂ）（１９００ｍｇ、１１％）を茶色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C4H6BrN2)のm/z(ESI+),
161.8(M+H)+実測値.
ステップ２：１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３０）の合成
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の［（３－ブロモプロポキシ）メチル］ベンゼン（ＴＧ－２８ｃ）（１５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の淡黄色の溶液に、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＴＧ－２８ｂ）（４７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１００ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、添加の後に、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を同じ物質の別の粗製のバッチと合わせ、水でクエンチした。溶液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、１００％Ｐｅｔ．エーテルから２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物（Ｉｎｔ－ＴＧ－３０）（１８００ｍｇ）を位置異性体の混合物として得た。この物質を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍカラム、０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む水／ＭｅＣＮ、流速３０ｍＬ／分、注入２５回）によりさらに精製した。生成物含有画分を収集し、凍結乾燥させて、標題化合物１－［３－（ベンジルオキシ）プロピル］－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－３０）（３９９ｍｇ、２０％、副位置異性体）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.40 - 7.28 (m, 4H), 6.05 (s, 1H),
4.51 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H),
2.13 (五重線, J = 6.5 Hz, 2H).
スキーム２９によるｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝カルバメート（Ｉｎｔ－ＴＧ－３１）の調製。
スキーム２９
Figure 2022550297000086
ステップ１：２－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＴＧ－２９ｂ）の合成。
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（ＴＧ－２６ｇ）（２５５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介してＴＨＦ（３ｍＬ）中のフタルイミド（ＴＧ－２９ａ）（１６８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。フラスコおよびカニューレをすすぎ、反応混合物に、追加ポーションの乾燥ＴＨＦと共に移して、添加の完了を保証した。反応物を２５℃で２０時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１００％Ｐｅｔ．エーテルから３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物２－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＴＧ－２９ｂ）（３３０ｍｇ、８４％）を黄色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (dd, J =
3.1, 5.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.00 (t, J =
6.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.21 (五重線, J =
6.7 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H). (C22H22N3O3)のm/z (ESI+), 376.1 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－アミン（ＴＧ－２９ｃ）の合成。
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＴＧ－２９ｂ）（３３０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（４２６μＬ、４４０ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応物を氷水浴内で冷却し、沈澱物を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－アミン（ＴＧ－２９ｃ）（２１０ｍｇ、９７％）を黄色のゴム状物として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C14H20N3O)のm/z(ESI+), 246.1(M+H)+実測値.
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝カルバメート（ＴＧ－２９ｄ）の合成。
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－アミン（ＴＧ－２９ｃ）（２１０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で２０時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、１００％Ｐｅｔ．エーテルから４０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝カルバメート（ＴＧ－２９ｄ）（２２０ｍｇ、７４％）を無色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.96 (s, 1H),
4.89 (s, 2H), 4.76 (br s, 1H), 3.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 5.9 Hz,
2H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (五重線, J = 6.6 Hz, 2H), 1.45 (s,
9H). (C19H28N3O3)のm/z (ESI+), 346.1 (M+H)+ 実測値.
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝カルバメート（Ｉｎｔ－ＴＧ－３１）の合成。
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝カルバメート（ＴＧ－２９ｄ）（２２０．０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を氷浴内で－２０℃に冷却した。溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｒ２（６８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を－１５℃で２．５時間撹拌した。反応物を、内部温度を１０℃未満に維持する速度で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。溶液を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（２×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、１００％Ｐｅｔ．エーテルから５０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝カルバメート（Ｉｎｔ－ＴＧ－３１）（２６２．５ｍｇ、９７％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.46 - 7.31 (m, 5H), 4.93 (s, 2H),
4.80 (br s, 1H), 4.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.08 (s, 3H),
1.95 (五重線, J = 6.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
ヘッド基（ＨＧ）中間体の調製：
スキームＨＧ－１によるメチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－０１）の調製。
Figure 2022550297000087
スキームＨＧ－１によるメチル４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－０２）の調製。
Figure 2022550297000088
スキームＨＧ－１：
Figure 2022550297000089
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（ＨＧ－１ａ）（２．００ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．１１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６℃で１６時間撹拌して、茶色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を生成物質量の形成と共に示した。混合物を濾過した。濾液を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－０１）（１．３６ｇ、収率６４％）を淡黄色の固体として、第１に溶離する位置異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H),
4.14 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
メチル４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－０２）（７５１ｍｇ、収率３６％）を第２に溶離する位置異性体として黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H),
4.27 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
中間体Ｉｎｔ－ＨＧ－０３、Ｉｎｔ－ＨＧ－０４およびＩｎｔ－ＨＧ－０５を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－０１）およびメチル４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－０２）を合成するために使用された方法により調製した。必要な場合には、位置異性体混合物の分離を当技術分野で公知の標準的な方法の下で実施した。
Figure 2022550297000090
スキームＨＧ－２によるメチル４－ブロモ－１－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－０６）の調製。
Figure 2022550297000091
スキームＨＧ－２：
Figure 2022550297000092
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（ＨＧ－１ａ）（５０２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（３－クロロプロピル）モルホリンヒドロクロリド（４０９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（５１．８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４－ブロモ－１－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（３２７ｍｇ、収率４３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J =
1.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H),
2.35 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.11 (p, J = 6.4 Hz, 2H);
(C16H20BrN3O3)のm/z (ESI+), 383.9 (M+H)+.
スキームＨＧ－３によるメチル４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－０８）の調製。
Figure 2022550297000093
スキームＨＧ－３：
Figure 2022550297000094
ステップ１：２，４，６－トリクロロピリジン－３－カルボアルデヒド（ＨＧ－３ｂ）の合成。
無水ＴＨＦ中の２，４，６－トリクロロピリジン（ＨＧ－３ａ）（９．００ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２の雰囲気下で－６８℃（内部温度）に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２０．７ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を、反応温度を－６３℃（内部温度）未満に維持して滴下添加した。混合物を－６８℃（内部温度）で３０分間撹拌した。ギ酸エチル（４．７５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を、反応温度を－６３℃（内部温度）未満に維持して滴下添加した。混合物を－６８℃（内部温度）で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質の消費を示した。混合物を氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の１：１混合物（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。混合画分をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により再精製した。生成物バッチを合わせて、２，４，６－トリクロロピリジン－３－カルボアルデヒド（ＨＧ－３ｂ）（８．６２ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).
ステップ２：４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－３ｃ）の合成。
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロピリジン－３－カルボアルデヒド（ＨＧ－３ｂ）（４．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．６２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２の雰囲気下で－２０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（３．８１ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を－２０℃で２４時間、次いで、３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物質量の形成を示した。溶液を濃縮乾固した。生じた固体を１：２のＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３００ｍＬ）で３０分間スラリー化した。固体を濾取した。濾過ケーキをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、８～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－３ｃ）（１．６ｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.06 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ステップ３：４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－０８）の合成。
０℃の無水ＴＨＦ中の４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－３ｃ）（１．２５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（１．８９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下添加した。混合物を１時間、０℃で、次いで、１６時間、２５℃で撹拌した。ＴＬＣ分析（２：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発物質の完全な消費を示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、濃縮してＴＨＦを除去した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、５～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－０８）（５１０ｍｇ、収率３８％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
スキームＨＧ－４による１－［２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル］ピペリジン－４－カルボニトリル（Ｉｎｔ－ＨＧ－０９）の調製。
Figure 2022550297000095
スキームＨＧ－４：
Figure 2022550297000096
ステップ１：１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＨＧ－４ｂ）の合成。
ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中のピペリジン－４－カルボキサミド（ＨＧ－４ａ）（１．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモエタノール（１．１７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１１７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を還流状態で２０時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１５ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は出発物質の消費を示した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＨＧ－４ｂ）（１．２５ｇ、収率９３％）を得、これをさらに精製せずに繰り越した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.82 - 4.28 (m, 1H), 3.51 (t, J =
6.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (tt, J =
11.6, 4.0 Hz, 1H), 1.94 (td, J = 11.7, 2.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.62 -
1.50 (m, 2H).
ステップ２：１－（２－クロロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリルヒドロクロリド（ＨＧ－４ｃ）の合成。
ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＨＧ－４ｂ）（１．２５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（４．３２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を、反応温度を５℃（内部温度）未満に維持して添加した。混合物を還流状態で４時間撹拌し、次いで、濃縮乾固して、１－（２－クロロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリルヒドロクロリド（ＨＧ－４ｃ）（１．４５ｇ、収率９５％）を茶色の固体として得、これをさらに精製せずに容認した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.35 (m, 4H),
3.21 - 2.92 (m, 3H), 2.38 - 1.98 (m, 4H).
ステップ３：１－［２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル］ピペリジン－４－カルボニトリル（Ｉｎｔ－ＨＧ－０９）の合成。
ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（ＨＧ－３ｃ）（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および１－（２－クロロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリルヒドロクロリド（ＨＧ－４ｃ）（８３４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４４．１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－［２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル］ピペリジン－４－カルボニトリル（Ｉｎｔ－ＨＧ－０９）（７５０ｍｇ、収率８７％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J =
6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 3H), 2.45 - 2.27 (m,
2H), 1.90 - 1.68 (m, 4H).
スキームＨＧ－５による５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボニトリル（Ｉｎｔ－ＨＧ－１０）の調製。
Figure 2022550297000097
スキームＨＧ－５：
Figure 2022550297000098
ステップ１：４－ブロモ－２－エチル－６－ヨードアニリン（ＨＧ－５ｂ）の合成。
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－エチルアニリン（ＨＧ－５ａ）（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（１．２７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＳＯ４（１．５６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、４－ブロモ－２－エチル－６－ヨードアニリン（ＨＧ－５ｂ）（１．３２ｇ、収率８１％）を暗赤色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.12 (br s,
2H), 2.51 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ２：５－ブロモ－７－ヨード－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（ＨＧ－５ｃ）の合成。
ＨＯＡｃ（２０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－エチル－６－ヨードアニリン（ＨＧ－５ｂ）（１．３２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（２７９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。混合物を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、５－ブロモ－７－ヨード－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（ＨＧ－５ｃ）（８１０ｍｇ、収率５９％）をピンク色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
2.57 (s, 3H); (C8H6BrIN2)のm/z (ESI+), 338.8 (M+H)+.
ステップ３：５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボニトリル（Ｉｎｔ－ＨＧ－１０）の合成。
Ｎ２の雰囲気下のＮＭＰ（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－ヨード－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（ＨＧ－５ｃ）（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０５ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボニトリル（Ｉｎｔ－ＨＧ－１０）（２６０ｍｇ、収率７４％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
スキームＨＧ－６による４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１１）の調製。
Figure 2022550297000099
スキームＨＧ－６：
Figure 2022550297000100
ステップ１：４－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（ＨＧ－６ｂ）の合成。
２－ブロモ－３，６－ジフルオロベンズアルデヒド（ＨＧ－６ａ）（９００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（１．３５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（ＨＧ－６ｂ）（５３２ｍｇ、収率５６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 0.61 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m,
1H), 4.09 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -120.6 (br s, 1F); (C8H6BrFN2)のm/z (ESI+), 229.0 (M+H)+.
ステップ２：４－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（ＨＧ－６ｃ）の合成。
ＴＨＦ（４．３７ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（ＨＧ－６ｂ）（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２の雰囲気下で－７０℃に冷却した。ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６１１ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、反応温度を－６０℃未満に維持して１時間撹拌して、オレンジ色の反応混合物を得た。ＣＯ２（ｇ）を反応物に１０分間吹き込んで、透明な反応溶液を得た。混合物を室温に加温し、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で塩基性にした。混合物をヘプタン（２×）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（ＨＧ－６ｃ）（４８ｍｇ、収率４０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.57 (br s, 1H), 8.25 (dd, J = 5.32, 0.79 Hz, 1H), 8.13 (d, J =
0.86 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -119.85 (s, 1F); (C9H6BrFN2O2)のm/z (ESI+), 273.0 (M+H)+.
ステップ３：４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１１）の合成。
ＤＭＦ（１．７２ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（ＨＧ－６ｃ）（４７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（３４．５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３４．８ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９８．２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１１）（４９ｍｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 5.38, 0.86 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.86 Hz, 1H), 7.33 -
7.46 (m, 1H), 6.51 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.19, 2.32 Hz, 1H), 4.61
- 4.67 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); 19F NMR
(376 MHz, CDCl3) δ -121.51 (s, 1F); (C18H17BrFN3O3)のm/z (ESI+), 422.0 (M+H)+.
スキームＨＧ－７によるメチル８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１２）の調製。
Figure 2022550297000101
スキームＨＧ－７：
Figure 2022550297000102
ステップ１：メチル６－（アセトアミドメチル）－５－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（ＨＧ－７ｂ）の合成。
丸底フラスコに、メチル５－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（ＨＧ－７ａ）（１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ－アセチルグリシン（９１６ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、およびＡｇＮＯ３（７８．６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコをＡｒでパージし、次いで、Ｈ２Ｏ（８．２５ｍＬ）およびＴＦＡ（１０６ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、Ｈ２Ｏ（２．７５ｍｌ）中の（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１．９０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下添加した。反応物を７０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＮＨ４ＯＨの添加により、ｐＨ約９に塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、１００％ヘプタン、次いで、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル６－（アセトアミドメチル）－５－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（ＨＧ－７ｂ）（６１９ｍｇ、収率４７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (br s,
1H), 4.68 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
ステップ２：メチル８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１２）の合成。
メチル６－（アセトアミドメチル）－５－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（ＨＧ－７ｂ）（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（７．０５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で撹拌した。１時間後に、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１００％ヘプタン、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１２）（２００ｍｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.13
(br s, 3H).
スキームＨＧ－８による６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－ＨＧ－１３）の調製。
Figure 2022550297000103
スキームＨＧ－８：
Figure 2022550297000104
ステップ１：エチル６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－８ｂ）の合成。
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のエチル６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－８ａ）（１．０５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（７４４ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：４ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、エチル６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－８ｂ）（６８０ｍｇ、収率６５％）をピンク色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H),
4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
ステップ２：６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－ＨＧ－１３）の合成。
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－８ｂ）（６８０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８４８ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：４ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－ＨＧ－１３）（５８０ｍｇ、収率９０％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
スキームＨＧ－９による６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボチオアミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１４）の調製。
Figure 2022550297000105
スキームＨＧ－９：
Figure 2022550297000106
ステップ１：６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキサミド（ＨＧ－９ａ）の合成。
ＮＨ３メタノール溶液（ＭｅＯＨ中７Ｎ、２．５ｍＬ）中のエチル６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－８ｂ）（１４８ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。混合物を濃縮乾固して、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキサミド（ＨＧ－９ａ）（１３８ｍｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.82 (d, J
= 1.5 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H); (C9H8BrN3O)のm/z (ESI+), 253.7 (M+H)+.
ステップ２：６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボチオアミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１４）の合成。
無水ＰｈＭｅ（３．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキサミド（ＨＧ－９ａ）（１３５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ローソン試薬（２１５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭで摩砕して、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボチオアミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１４）（９３．５ｍｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.18
(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H); (C9H8BrN3O)のm/z (ESI+), 269.6 (M+H)+.
スキームＨＧ－１０によるメチル４－ブロモ－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１５）の調製。
スキームＨＧ－１０：
Figure 2022550297000107
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（ＨＧ－１ａ）（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．８８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で撹拌し、次いで、トリフェニルメチルクロリド（１３．１ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質の消費を示した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２、０～１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル４－ブロモ－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１５）（１９．１ｇ、収率９８％）をＮ－１およびＮ－２位置異性体の３：１混合物として得、これをさらに精製せずに容認した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.12 (m, 1H), 8.06 - 7.80 (m, 1H), 7.51 - 7.03 (m, 16H),
4.21 - 3.45 (m, 3H).
スキームＨＧ－１１によるメチル２－ブロモ－３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－オキソプロパノエート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１６）の調製。
スキームＨＧ－１１：
Figure 2022550297000108
ステップ１：メチル６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（ＨＧ－１１ａ）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－０８）（５０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．２ｍｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＯガス（４５ｐｓｉ）下で６時間、４５℃で加熱した。反応混合物を徐々に室温に冷却し、続いて、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｈｅｐｔ．中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物メチル６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（ＨＧ－１１ａ）（３４ｍｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H).
ステップ２：６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸（ＨＧ－１１ｂ）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（ＨＧ－１１ａ）（３４５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｍ ＮａＯＨ（３．３２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮して、白色の固体を得、これを高真空下でさらに乾燥した。固体を１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏでさらに希釈した。撹拌すると、固体沈澱物が形成され、これを濾取した。次いで、濾過された固体を高真空下で乾燥して、標題化合物６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸（ＨＧ－１１ｂ）（１３２ｍｇ、収率４１％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.88 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.8 Hz,
1H), 4.10 (s, 3H).
ステップ３：メチル３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－オキソプロパノエート（ＨＧ－１１ｃ）の合成
フラスコ（フラスコＡ）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のマロン酸メチルカリウム（１０４ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム水和物（５４．９ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９３ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を室温で２時間撹拌した。
別のフラスコ（フラスコＢ）に、６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸（ＨＧ－１１ｂ）（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３．０ｍＬ）を添加した。反応物を２時間、６５℃で加熱した。溶液を濃縮して過剰の塩化チオニルを除去した。残渣を氷浴内で０℃に冷却した。この段階で、フラスコＡからの混合物をフラスコＢに添加し、混合物を０℃で２分間撹拌した。次いで、反応物を２時間、７０℃に加熱した。溶液を加熱から取り外し、室温に冷却した。溶液に、１Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を分液漏斗に移した。溶液を３ポーションのＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物メチル３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－オキソプロパノエート（ＨＧ－１１ｃ）（１２０ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.65 (s,
3H).
ステップ４：メチル２－ブロモ－３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－オキソプロパノエート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１６）の合成
ＴＨＦ中のメチル３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－オキソプロパノエート（ＨＧ－１１ｃ）（１１８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（１８２ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、その間に沈澱が起こった。固体を濾過し、濾液をＤＣＭと共に分液漏斗に移し、続いて、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ８で希釈した。相を分離し、水相を３ポーションのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、ＤＣＭ中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物をかなりの不純物と共に得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中５０％ＥｔＯＡｃ）による精製に再び掛けて、標題化合物メチル２－ブロモ－３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－オキソプロパノエート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１６）（５５ｍｇ、収率３６％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H),
4.13 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); (C11H9BrN3O3)のm/z (APCI+), 346.0 (M+H)+ 実測値.
スキームＨＧ－１２によるメチル２－ブロモ－３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－オキソプロパノエート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）の調製。
スキームＨＧ－１２
Figure 2022550297000109
ステップ１：エチル１－メチル－５－｛［（４Ｚ）－２－メチル－５－オキソ－１，３－オキサゾール－４－イリデン］メチル｝ピラゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－１２ａ）の合成
室温の無水酢酸（１５ｍＬ、４Ｍ）中のエチル５－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１０．７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）およびＮ－アセチルグリシン（１０．３ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、酢酸カリウム（９．０９ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、このスラリーに、追加のＡｃ２Ｏ５ｍＬを添加して、撹拌を再誘導した。次いで、これをフィンデンサーで覆い（ｔｏｐｐｅｄ）、１００℃に加熱した。加熱中に、白色の混濁溶液が透明な黄色の溶液になり、１０分後に、茶色の溶液になった。１時間後に、反応物を室温に冷却した。ＴＬＣ分析（２：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４染色）は、出発物質（Ｒｆ＝０．６１）の消費を生成物（Ｒｆ＝０．２９）の形成と共に示した。次いで、反応物を１００ｍＬビーカーに移し、反応バイアルをＤＣＭですすぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、発泡が止まるまで磁気撹拌しながら滴下添加した。この後、このビーカーの内容物を分液漏斗に移し、そこで有機層を分離した。続いて、水層を３：１のＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ４×１００ｍＬおよびＤＣＭ２×１５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた暗茶色の残渣をＤＣＭ約５ｍＬに溶解した。これに、ＭＴＢＥを滴下添加し（約５ｍＬ）、この混合物を続いて、ヘプタン２００ｍＬを含有するフラスコに注ぎ入れた。音波処理すると、黄色の固体が溶液から沈澱し、減圧下で濾別した。次いで、母液を０℃で２時間放置し、その後、別の収量の生成物を破砕し、再び減圧下で濾過した。これら２つのバッチを合わせて、標題化合物エチル１－メチル－５－｛［（４Ｚ）－２－メチル－５－オキソ－１，３－オキサゾール－４－イリデン］メチル｝ピラゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－１２ａ）を非結晶性の明黄色の固体（１５．２ｇ、９８％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.29 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２：１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１２ｂ）の合成
メタノール（５７．８ｍＬ、１Ｍ）中のエチル１－メチル－５－｛［（４Ｚ）－２－メチル－５－オキソ－１，３－オキサゾール－４－イリデン］メチル｝ピラゾール－４－カルボキシレート（ＨＧ－１２ａ）（１５．２ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１６．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、容器のキャップを締め、７０℃に加熱した。１６時間撹拌した後に、以前は深茶色の混濁溶液が黄褐色から茶色に明るくなった。ＬＣＭＳに基づき、すべての出発物質が消費されたので、冷却混合物を減圧下で濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨおよびＭＴＢＥで洗浄した。ＭＴＢＥを生じた濾液に添加して、追加の固体を沈澱させ、これを同じ装置を用いて再濾過した。次いで、固体濾過ケーキをＨ２Ｏに懸濁し、濃ＨＣｌを添加して、ｐＨ１に酸性化した。黄褐色の固体が沈澱し、これを減圧下で濾別し、その後、濾液を１：１のＭｅＯＨ／ＭＴＢＥで希釈し、再び減圧下で濾過した。これら２つのバッチを合わせて、標題化合物１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１２ｂ）を黄褐色の非結晶性固体（１０．４６ｇ、収率９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H),
4.03 (s, 3H).
ステップ３：メチル１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１２ｃ）の合成
メタノール（４０ｍＬ、１．４Ｍ）中の１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１２ｂ）（１０．４６ｇ、５４．１７ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ、２当量）を滴下添加した。これは、滴を添加するごとに発熱をもたらした。生じた黄色のスラリーを７０℃に加熱した。１７時間後に、反応物を室温に冷却し、その時点で、出発物質は消費されたと考えられ、白色の微結晶性固体が溶液から沈澱し始めた。反応混合物を減圧下で濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。この第１のバッチを収集し、その後、濾液をＡＣＮ５ｍＬ、ＭＴＢＥ５ｍＬおよびＥｔＯＨ１０ｍＬで希釈し、その後、０℃で放置した。２時間後に、溶液から沈澱した白色の微結晶を真空濾過により収集し、以前のバッチと合わせて、標題化合物メチル１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１２ｃ）を白色の結晶性固体（１１．１ｇ、９９．０％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J
= 0.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 3H).
ステップ４：メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１２ｄ）の合成
アセトニトリル（５３．９ｍＬ、１．０Ｍ）中のメチル１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１２ｃ）（１１．１ｇ）に、ピリジン（６．５１ｍＬ、８０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．６ｍＬ、８０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ、およそ１ｍＬポーションで添加した。６ｍＬの添加の後に、溶液は、黄色から赤色に変化し（ただし、混濁したまま）、残りのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加後に、反応物は再び、黄色になり、澄明になり始めた。４５分後に、ＬＣＭＳは、出発物質の消費をトリフレートの明らかな形成と共に示した。次いで、反応混合物に、臭化リチウム（２３．４ｇ、２６９ｍｍｏｌ、５当量）およびトリフルオロ酢酸（５．２３ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加して、オレンジ色の懸濁液を生じさせた。この時点から１時間後に、ＬＣＭ分析はトリフレートの消失および臭化物への変換を示した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３２００ｍＬを含むエルレンマイヤーフラスコに、磁気撹拌しながらゆっくり注ぎ入れ、二相混合物の中止後に、ＥｔＯＡｃ８００ｍＬを含有する分液漏斗に移し、振とうし、水層を廃棄した。次いで、有機層をチオ硫酸ナトリウムで１回洗浄して脱色し、２つの層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた茶色の油状物をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、これに、ＭｅＣＮ１０ｍＬおよびアセトン１０ｍＬを添加した。この濁った溶液を０℃で終夜放置し、その後、生成物は沈澱し、真空濾取して、標題化合物メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１２ｄ）を黄褐色の固体（１１．７７ｇ、８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (1H, d, J = 1 Hz), 8.14 (1H, d, J
= 1.0 Hz), 4.16 (3H, s), 4.05 (3H, s).
ステップ５：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１２ｅ）の合成
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１２ｄ）（１３３３ｍｇ、４．９３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍＬおよびＨ２Ｏ２ｍＬを含有するフラスコに添加した。この溶液に、水酸化リチウム（１７７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、撹拌した。２時間後に、ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を、生成物形成を伴って示した。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化すると、この時点で混濁になった。生じた酸性懸濁液を０℃で１時間放置し、この後、生成物が沈澱したことが観察された。この固体を、真空濾過を用いて収集して、標題化合物４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１２ｅ）を白色の半結晶性固体（１．１５ｇ、９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 0.8
Hz), 4.18 (3H, s)
ステップ６：４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１２ｅ）（１．９０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、初めにトリエチルアミン（４．１３ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を、次いでジメトキシベンジルアミン（１．６４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加すると、後者が透明な溶液をもたらした。溶液に、Ｔ３Ｐ（８．６０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、溶液は黄色になり、かなり加温した。３０分後に、混濁した黄色の懸濁液のＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および生成物の形成を示した。これを、磁気撹拌を用いてＥｔＯＡｃ５ｍＬで希釈し、次いで、減圧下で濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、標題化合物４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）を白色の結晶性固体（３．１８ｇ、８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53-8.38 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 1
Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.28 (1H, s), 6.50 (2H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz),
6.45 (2H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 3.90
(3H, s), 3.80 (3H, s).
スキームＨＧ－１３によるＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１８）の調製
Figure 2022550297000110
スキームＨＧ－１３：
Figure 2022550297000111
ステップ１：メチル６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（ＨＧ－１３ａ）の合成
ＭｅＯＨ２０ｍＬおよびＤＭＡ５ｍＬ中の４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４０６ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）の懸濁液をＣＯ７５ｐｓｉ下で、２日間、５０℃でカルボニル化した。反応物を加熱から取り外し、徐々に室温に冷却した。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の残渣をＩＳＣＯ（シリカ、４０ｇ、ヘプタン中０～６０％酢酸エチル、次いで、ＥｔＯＡｃ中１０％ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物メチル６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（ＨＧ－１３ａ）（１０７４ｍｇ、７７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (t, J=6.05 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.16 (d, J=8.20 Hz, 1H),
6.62 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.24 Hz,
2H), 4.22 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). (C19H20N4O5)のm/z (ESI+), 385.2 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－（ヒドラジンカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＨＧ－１３ｂ）の合成
イソプロパノール２０ｍＬ中のメチル６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（ＨＧ－１３ａ）（２８６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン二水和物（１１９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１１７μＬ）の懸濁液を２．５日間、８０℃で加熱した。固体を収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、標題化合物メチル６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（ＨＧ－１３ｂ）（２６７ｍｇ、収率９３％）を灰色の固体として得た。(C18H20N6O4)のm/z(ESI+), 383.2(M+H)+実測値.
ステップ３：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１８）
アセトニトリル１５ｍＬ中のメチル６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（ＨＧ－１３ｂ）（２６７ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（９１．０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、０．１０２ｍＬ）の懸濁液を７０分間、５０℃で加熱した。揮発性物質を除去し、粗生成物をトルエン×３で摩砕して、Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］ヒドラジンカルボニル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド３２５ｍｇを灰色の固体として得た。５分間、脱気したトルエン中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］ヒドラジンカルボニル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（２８３ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ－メトキシベンジルアミン（ＰＭＢ－ＮＨ２）（０．１６８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）および酢酸（９２．１μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜、９９℃で加熱した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、２４ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、続いて１：１：８＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１８）（２２７ｍｇ、収率６８％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.17 Hz, 1H) 8.37 - 8.47 (m, 2H),
6.94 - 7.03 (m, 3H), 6.68 - 6.76 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.40 (dd,
J = 8.20, 2.34 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.42 (d, J = 6.24 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). (C27H27N7O4)のm/z (ESI+), 514.4 (M-H).
スキームＨＧ－１４による４，６－ジクロロ－１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－１９）の調製
スキームＨＧ－１４
Figure 2022550297000112
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１．４０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチルメタンスルホネート（１．７５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。生じた黄色の反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳ分析は、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ５０ｍＬで洗浄した。濾液をブライン５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、標題化合物４，６－ジクロロ－１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－１９）（６５０ｍｇ、２７．６％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J =
1.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 3.50
(ddd, J = 11.3, 2.8, 1.5 Hz, 2H), 2.20 (tq, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H),
1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
スキームＨＧ－１５による４－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－２０）の調製
Figure 2022550297000113
 スキームＨＧ－１５
Figure 2022550297000114
ステップ１：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニルクロリド（ＨＧ－１５ａ）の合成
無水トルエン（３２ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（ＨＧ－１２ｂ）（１．２５ｇ、６．４７１ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（３．９７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１００℃で加熱し、４１時間撹拌した。生じた黄色の懸濁液を真空下で濃縮して、黄色の固体（１．９０ｇ）を得た。ＮＭＲ分析は、かなりの出発物質が残留していることを明らかにした。固体をＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ）に再溶解し、１２０℃に加熱した。混合物をさらに１８時間撹拌した。生じた茶色の混合物を真空下で濃縮して、標題化合物４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニルクロリド（ＨＧ－１５ａ）を暗茶色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C9H9ClN3O2)のm/z(ESI+), 225.9(M-HCl+MeOH)+実測値.
ステップ２：４－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－２０）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニルクロリド（ＨＧ－１５ａ）（１．９４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の暗茶色の懸濁液に、トリエチルアミン（１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温（２０℃）で、５分間撹拌し、次いで、１－（２，４－ジメトキシフェニル）－メタンアミン（ＤＭＢ－ＮＨ２）（６４８ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を温度で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。生じた懸濁液を濾過して、固体沈澱物を除去した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（３５ｇ ＳｉＯ２、１２．５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物４－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－２０）（５８６ｍｇ、５０％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.42 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25
(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H),
4.15 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)
スキームＨＧ－１６によるエチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－２１）の調製
スキームＨＧ－１６
Figure 2022550297000115
ステップ１：エチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－２１）の合成
トルエン（３８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９５ｍＬ）中の化合物４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（１９ｇ、４６．８９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、化合物エチル４－ブロモ－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（ＨＧ－１６ａ）（１１．３５ｇ、５１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２３．８１ｇ、９３．７７ｍｍｏｌ、２当量）およびＫ３ＰＯ４（２９．８６ｇ、１４０．６６ｍｍｏｌ、３当量）を２０℃で添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（３．０６ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を２０℃で添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でさらに３回パージした。反応混合物を７２℃（内部温度）に加熱し、７２℃（内部温度）で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）が消費され、所望の生成物質量を伴う新たなピークが検出されたことを示した。反応混合物を加熱から取り外し、２０℃に冷却した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液の有機層を分離した。濾過ケーキをＤＣＭ（３００ｍＬ×３）ですすいだ。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（石油エーテル中ＴＨＦ０％～８０％で溶離して）精製して、標題化合物エチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－２１）（８ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、収率３６％）を茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.01 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.68
(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J =
5.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2
Hz, 3H).
スキームＨＧ－１７によるメチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－０７）の調製。
Figure 2022550297000116
スキームＨＧ－１７：
Figure 2022550297000117
０℃の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（ＨＧ－１７ａ）（２００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（２２３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は出発物質の消費を示した。生じた懸濁液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－０７）（２１７ｍｇ、収率＞９９％）を得、これをさらに精製せずに容認した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.57
(dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
実施例の調製：
スキームＡによる４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ａ０１）の調製。
Figure 2022550297000118
スキームＡ：
Figure 2022550297000119
ステップ１：メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ａ－１）の合成。
ＰｈＭｅ（９．０ｍＬ）中の３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）（１．４０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１．８８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）（Ｉｎｔ－ＨＧ－０１）、ＰｉｖＯＨ（１４４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（３３８ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２を２分間散布し、次いで、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ａ－１）（１．５９ｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H),
6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.35 (s, 2H),
4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.32 (s,
3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C26H27N7O3)のm/z (ESI+), 486.2 (M+H)+.
ステップ２：４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（Ａ－２）の合成。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ａ－１）（１．５９ｇ、３．２７）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｎ、１６．３ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｎ）の添加によりｐＨ約３～４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（Ａ－２）（１．５７ｇ、収率＞９９％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに容認した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H),
4.15 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). (C25H25N7O3)のm/z (ESI+), 472.2 (M+H)+.
ステップ３：４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ａ－３）の合成。
ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（Ａ－２）（１．５７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．４２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌した。固体ＮＨ４Ｃｌ（１．７８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．３０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１ｖ／ｖ、４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ａ－３）（１．５７ｇ、収率＞９９％）を黄色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに容認した。(C25H26N8O2)のm/z(ESI+)、471.2(M+H)+。
ステップ４：４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ａ０１）の合成。
ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ａ－３）（１．５７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を生成物質量の形成と共に示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で１時間スラリー化した。固体を濾取し、真空下で乾燥した。物質をＭｅＯＨ／ＤＭＦ（２０：１ｖ／ｖ、２０ｍＬ）で１時間スラリー化し、固体を濾取した。フィルターケーキをＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０：１ｖ／ｖ、２０ｍｌ）で１時間スラリー化し、固体を濾取した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ａ０１）（８０１ｍｇ、３ステップで収率６９％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.46 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.63
(br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.74 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H),
1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). (C17H18N8O)のm/z (ESI+), 351.1 (M+H)+.
実施例Ａ０２を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ａ０１）を合成するために使用された方法により調製した。
Figure 2022550297000120
実施例Ｂ０１およびＢ０２を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ａ０１）を合成するために使用された方法によりハイスループット様式で調製した。
Figure 2022550297000121
スキームＣによる４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｃ０１）の調製。
Figure 2022550297000122
スキームＣ：
Figure 2022550297000123
ステップ１：メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｃ－１）の合成。
ＰｈＭｅ（２．０ｍＬ）中の３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＨＧ－０２）（１３３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、メチル４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）（１８０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（１３．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１９．２ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２を２分間散布し、次いで、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を、３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＨＧ－０２）７０ｍｇを用いて同一の様式で実行された平行反応と合わせた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｃ－１）（１６０ｍｇ、収率４８％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.73
(m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 3H),
3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C26H27N7O3)のm/z (ESI+), 486.2 (M+H)+.
ステップ２：４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｃ－２）の合成。
メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｃ－１）（１６０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（７Ｎ、５．０ｍＬ、新たに調製）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の約５０％の消費を示した。ＭｅＯＨ中のＮＨ３の追加のアリコート（７Ｎ、３．０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。ＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（７Ｎ、５．０ｍＬ、新たに調製）を添加し、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｃ－２）（１５５ｍｇ、収率＞９９％）を得、これをさらに精製せずに容認した。(C25H26N8O2)のm/z(ESI+)、471.2(M+H)+。
ステップ３：４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｃ０１）の合成。
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）中の４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｃ－２）（１５５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を添加することにより中和し、次いで、濃縮乾固した。残渣を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより、１５～４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ）で２５ｍＬ／分の流速で溶離して精製して、４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｃ０１）（２０．６ｍｇ、収率１８％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (br s,
1H), 7.47 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 3H),
2.24 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); (C17H18N8O)のm/z (ESI+), 351.1 (M+H)+.
実施例Ｃ０２～Ｃ０９を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｃ０１）を合成するために使用された方法により調製した。
Figure 2022550297000124
Figure 2022550297000125
Figure 2022550297000126
Figure 2022550297000127
スキームＤによる４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドギ酸塩（実施例Ｄ０１）の調製。
Figure 2022550297000128
ステップ１：メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｄ－１）の合成。
磁気撹拌棒を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、ＰｉｖＯＨ（１．０３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）（１０．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、メチル４－ブロモ－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１５）（２５．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、Ｎ－１およびＮ－２位置異性体の３：１混合物）、およびＰｈＭｅ（１００ｍＬ）を順に添加した。フラスコをＮ２でパージし、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７５５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（２．４１ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより２つの平行バッチ（２２０ｇ ＳｉＯ２、０～０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｄ－１）（１７．７ｇ、収率７４％、Ｎ－１およびＮ－２異性体の３．５：１混合物）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 - 8.20 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 20.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.30
(m, 9H), 7.27 - 7.13 (m, 7H), 6.84 - 6.55 (m, 4H), 6.28 - 6.03 (m, 1H), 5.30
(d, J = 18.3 Hz, 2H), 4.49 - 4.16 (m, 2H), 3.95 - 3.56 (m, 6H), 2.36 - 2.24 (m,
3H), 1.50 - 1.37 (m, 3H); (C44H39N7O3)のm/z (ESI+), 714.2 (M+H)+.
ステップ２：メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｄ－２）の合成。
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のメチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｄ－１）（１５．３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、Ｎ－１およびＮ－２異性体の３．５：１混合物）の溶液に、ＴＦＡ（１５．３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）の添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ ＳｉＯ２、０～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｄ－２）（３．７ｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.03 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.2 Hz,
1H), 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.56 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 5.33 (s, 2H),
4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, J
= 7.2 Hz, 3H); (C25H25N7O3)のm/z (ESI+), 472.2 (M+H)+.
ステップ３：ハイスループットライブラリープロトコルを使用しての、４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドギ酸塩（実施例Ｄ０１）および４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－２－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドギ酸塩（実施例Ｄ０１’）の合成。
バイアルに、ＰｈＭｅ（６２５μＬ）中の３－（モルホリン－４－イル）プロパン－１－オール（２６．１ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の溶液、ＰｈＭｅ（７５０μＬ）中のメチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｄ－２）（７０．７ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の溶液、およびＰｈＭｅ（７５０μＬ）中のシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）（３６．２ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の溶液を分注した。バイアルのキャップを締め、混合物を振とうしながら１６時間、１１０℃で維持した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。溶媒をＳｐｅｅｄｖａｃ濃縮器で除去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製した。バイアル内の単離中間体に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７．０Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。バイアルのキャップを締め、混合物を振とうしながら４８時間、８０℃で維持し、その際、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７．０Ｍ、２．０ｍＬ）の追加のアリコートを１６および３２時間目にそれぞれ添加した。ＬＣＭＳ分析は、中間体の消費を示した。溶媒をＳｐｅｅｄｖａｃ濃縮器で除去した。残渣を含有するバイアルに、４：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルのキャップを締め、混合物を振とうしながら１６時間、３０℃で維持した。ＬＣＭＳ分析は中間体の消費を示した。溶媒をＳｐｅｅｄｖａｃ濃縮器で除去した。残渣を、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより、１３～５３％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．２２５％ギ酸）で３５ｍＬ／分の流速で溶離して精製して、４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドギ酸塩（実施例Ｄ０１）および４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－２－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－２Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドギ酸塩（実施例Ｄ０１’）（８．４ｍｇ、収率１２％）を位置異性体の２．５：１混合物（位置異性体は指定せず）として得た。(C23H29N9O2)のm/z(ESI+)、474(M+H)+。
実施例Ｄ０２～Ｄ０５、Ｄ０２’～Ｄ０５’およびＤ０６を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、実施例Ｄ０１を合成するために使用された方法により調製した。
Figure 2022550297000129
Figure 2022550297000130
Figure 2022550297000131
スキームＥによる４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｅ０１）の調製。
Figure 2022550297000132
スキームＥ：
Figure 2022550297000133
ステップ１：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｅ－１）の合成。
ＰｈＭｅ（２．３ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１１）（４９．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）（５２．６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（３．５６ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８．１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（８．３２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．６１ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を散布し、次いで、１２０℃で１６時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）２（２．６１ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（８．３２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、Ｎ２を散布し、次いで、１２０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、５～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｅ－１）（３０ｍｇ、収率４０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.61 Hz, 1H), 7.25 - 7.29
(m, 1H), 6.52 - 6.57 (m, 2H), 6.43 - 6.50 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 5.08 (s, 2H),
4.62 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 4.24 - 4.33 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.37 (q, J = 7.13 Hz, 3H); (C34H35FN8O4)のm/z (ESI+), 639.3 (M+H)+.
ステップ２：４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｅ０１）の合成。
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｅ－１）（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物を濃縮乾固した。残渣を、Ｐｈｅｎｅｍｏｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２ｍｍｏｌ、５μｍｏｌ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより、２５～３５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で４０ｍＬ／分の流速で溶離して精製して、４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｅ０１）（２．６１ｍｇ、収率１５％）を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.59 (br
s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.71 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H),
2.17 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F NMR (565 MHz, DMSO-d6)
δ -125.44; (C17H17FN8O)のm/z (ESI+), 369.0 (M+H)+.
スキームＦによる８－［５－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｆ０１）の調製。
Figure 2022550297000134
スキームＦ：
Figure 2022550297000135
ステップ１：メチル８－｛５－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｆ－１）の合成。
磁気撹拌棒を備えたバイアルに、メチル８－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１２）、Ｋ２ＣＯ３（２８１ｍｇ、２．０４ｍｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．２ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（４８．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、およびＰｉｖＯＨ（２０．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルをＡｒでパージし、次いで、ＰｈＭｅ（３．４ｍＬ）中の３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０２）（２１４ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、残留している出発物質を示した。反応物を室温に冷却し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．２ｍｇ、０．６７８）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（４８．７、０．１３６ｍｍｏｌ）、およびＣｓＯＰｉｖ（４７．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒでパージし、次いで、１１０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＥｔＯＡｃで連続的に洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｏｍｅｇａ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８カラム（２５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより、２５～６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＡｃＯＨ）で３５ｍＬ／分の流速で溶離して精製して、メチル８－｛５－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｆ－１）（６１．６ｍｇ、収率１８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2
Hz, 3H); (C26H26FN7O3)のm/z (ESI+), 504.2 (M+H)+.
ステップ２：８－｛５－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｆ－２）の合成。
飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（約２８％、３．０ｍＬ）中のメチル８－｛５－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｆ－１）（５９．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、濃縮乾固した。固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物から凍結乾燥により乾燥して、８－｛５－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｆ－２）（５１．３ｍｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H),
7.32 (s, 1H), 6.65 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.66 (s,
3H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.24 - 1.20 (m, 3H); 19F NMR (376
MHz, CD3OD) δ -173.38; (C25H25FN8O2)のm/z (ESI+), 490.2 (M+H)+.
ステップ３：８－［５－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｆ０１）の合成。
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の８－｛５－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｆ－２）（５０．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を所望の生成物質量の形成と共に示した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮乾固した。残渣を、Ｐｈｅｎｅｍｏｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８カラム（２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより、１８～６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で４０ｍＬ／分の流速で溶離して精製して、８－［５－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｆ０１）（３．９７ｍｇ、収率１０％）を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (br
s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.20 (s, 3H),
1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); (C17H17FN8O)のm/z (ESI+), 369.0 (M+H)+.
（実施例Ｇ０１）
スキームＧによる４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドの調製。
スキームＧ：
Figure 2022550297000136
ステップ１：２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－オキソエチル６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキシレート（Ｇ－１）の合成。
窒素下で、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－ＨＧ－１３）（２８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－ＴＧ－０７）（２７９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を２５℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。溶液を真空下で濃縮して、標題化合物（Ｇ－１）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (s, 1H), 8.18 (s,
1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.50 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 4.11 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.35 - 1.33 (m, 3H).
ステップ２：６－ブロモ－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（Ｇ－２）の合成。
２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－オキソエチル６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキシレート（Ｇ－１）の黄色の懸濁液に、トルエン（１０ｍＬ）および酢酸アンモニウム（１．６９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流加熱し、９５℃で１６時間撹拌した。暗緑色の溶液のＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １５：１）により精製して、標題化合物（Ｇ－２）（１３０ｍｇ、収率３０％）を緑色のゴム状物として得た。この物質のＬＣＭＳ分析は、かなりの不純物がまだ存在することを示した。単離された物質をさらに、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １７：１）により４回精製して、標題化合物（Ｇ－２）（４１ｍｇ、収率９％）を緑色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C17H17BrN6)のm/z(ESI+), 385.1(M+H)+実測値.
ステップ３：メチル４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｇ－３）の合成。
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（Ｇ－２）（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２３．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ色の溶液を８０℃で、オートクレーブ内で、一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で３０時間撹拌した。茶色の不均一な混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物（Ｇ－３）（１１０ｍｇ）をオレンジ色のゴム状物として得た。粗製の物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C19H20N6O2)のm/z(ESI+), 364.8(M+H)+実測値.
ステップ４：４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｇ０１）の合成。
メチル４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｇ－３）（１１０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、アンモニア（ＭｅＯＨ中０．１４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了に達したことを示した。反応物を真空下で濃縮し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で希釈し、Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。２５～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離して、標題化合物（実施例Ｇ０１）（１６．５ｍｇ、収率２９％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.10 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.05
(br s, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.59 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); (C18H19N7O)のm/z (ESI+), 350.1 (M+H)+ 実測値.
実施例Ｇ０２を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｇ０１）（スキームＧ）を合成するために使用された方法により合成した。
Figure 2022550297000137
（実施例Ｈ０１）
スキームＨ．スキームＨによる４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドの調製：
Figure 2022550297000138
ステップ１：６－ブロモ－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（Ｈ－１）の合成。
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボチオアミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１４）（９３．５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－ブロモ－１－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（Ｉｎｔ－ＴＧ－０７）（１０５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１４時間、８０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および生成物質量の形成を示した。反応物を真空下で濃縮して、白色の固体を得た。固体をＤＣＭ（５．０ｍＬ）で摩砕し、続いて、真空下で乾燥して、標題化合物（Ｈ－１）（６５ｍｇ、収率４７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.57 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz,
1H), 6.55 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.39
(t, J = 7.2 Hz, 3H); (C17H16BrN5S)のm/z (ESI+), 401.7 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：メチル４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｈ－２）の合成。
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（Ｈ－１）（６５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ色の溶液を８０℃で、オートクレーブ内で、一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。ＬＭＣＳ分析は、出発物質が消費されたことを示した。溶液を真空下で濃縮して、標題化合物（Ｈ－２）を粗製のオレンジ色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C19H19N5O2S)のm/z(ESI+), 381.7(M+H)+実測値.
ステップ３：４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｈ０１）の合成。
メチル４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｈ－２）（１３５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、アンモニア（ＭｅＯＨ中０．０８Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で３６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。３１～６１％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）で、３０ｍＬ／分の流速で溶離して、標題化合物４－［４－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（実施例Ｈ０１）（２１．５ｍｇ、収率３６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.0 Hz,
1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17
(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C18H18N6OS)のm/z (ESI+), 367.0 (M+H)+ 実測値.
（実施例Ｊ０１）
スキームＪによる４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド。
スキームＪ：
Figure 2022550297000139
ステップ１：６－クロロ－４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｊ－１）の合成。
トルエン（１．５ｍＬ）中の３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０４）（５５．６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－０８）（８８．７ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）Ａｄ２（２１．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（８．９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１２９．８ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液に、窒素ガスを２分間散布し、次いで、密閉した。反応物を１６時間、１２０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質トリアゾールの大部分が消費され、所望の物質の形成が検出され得たことを示した。溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、標題化合物（Ｊ－１）（８９．５ｍｇ、８６％）を黄色の油状物として得た。(C16H17ClN8)のm/z(ESI+), 356.7(M+H)+実測値.
ステップ２：メチル４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｊ－２）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｊ－１）（８９．５ｍｇ、収率８６％）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で、オートクレーブ内で、一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で４７時間撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（Ｊ－２）（２３．２ｍｇ、収率３５％）を明茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.0 Hz,
2H), 4.53 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (br t, J =
7.0 Hz, 3H); (C18H20N8O2)のm/z (ESI+), 381.0 (M+H)+ 実測値.
ステップ３：４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｊ０１）の合成
メチル４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｊ－２）（２３．２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、アンモニア（ＭｅＯＨ中の溶液、３．０ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。溶液を真空下で濃縮し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解した。懸濁液を濾過し、濾液を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。３５～５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＨＣＯ２Ｈ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離して、標題化合物（実施例Ｊ０１）（１０．１ｍｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H),
6.67 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 2.23 (s,
3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); (C17H19N9O)のm/z (ESI+), 366.1 (M+H)+ 実測値.
実施例Ｊ０２およびＪ０３を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｊ０１）（スキームＪ）を合成するために使用された方法により合成した。
Figure 2022550297000140
（実施例Ｋ０１）
スキームＫによる４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド。
スキームＫ：
Figure 2022550297000141
ステップ１：４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｋ０１）の合成。
Ｉｎｔ－ＨＧ－０８およびＩｎｔ－ＴＧ－０１から出発して、スキームＪにおけるステップ１～３のために例示された手順に従って実施例Ｊ０１と同様に調製された４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｋ－１）（５８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費および所望の生成物質量を示した。溶液を濃縮し、粗製の残渣を、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１５０×３０、５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。１７～５７％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で３０ｍＬ／分の流速で溶離して、標題化合物（実施例Ｋ０１）（２５ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 15.34 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H),
7.88 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 2.23 (s,
3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); (C16H17N9O)のm/z (ESI+), 351.8 (M+H)+ 実測値.
実施例Ｋ０２を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、（実施例Ｊ０１）を合成するために使用されたステップ１～３（スキームＪ）において例示された手順、続いて、（実施例Ｋ０１）を合成するためのステップ１（スキームＫ）における手順に従って合成した。
Figure 2022550297000142
（実施例Ｌ０１）
スキームＬによる７－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミドの調製。
スキームＬ：
Figure 2022550297000143
ステップ１：５－ブロモ－７－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（Ｌ－１）の合成
マイクロ波バイアルに、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボニトリル（Ｉｎｔ－ＨＧ－１０）（２６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボヒドラジド（ＴＧ－１ｃ）（１８５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびｎ－ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器内で１．５時間、１５０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の質量を主要な成分として示した。溶液を真空下で濃縮して、標題化合物（Ｌ－１）（９００ｍｇ）を粗製の黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C16H16BrN7)のm/z(ESI+), 386.1(M+H)+実測値.
ステップ２：（Ｌ－２）の合成
５－ブロモ－７－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（Ｌ－１）を含有するフラスコに、Ｋ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）、および４－メトキシベンジルクロリド（２０６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、６０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物質量を主要な成分として示した。溶液を真空下で濃縮して、標題化合物（Ｌ－２）（５５０ｍｇ）を粗製の残渣として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C24H24BrN7O)のm/z(ESI+), 505.9(M+H)+実測値.
ステップ３：（Ｌ－３）の合成
（Ｌ－２）（５５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で、オートクレーブ内で、一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量を伴うピークを主要な成分として示した。溶液を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２カラム、０～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（５００ｍｇ、収率９４％）を茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 11.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.54
(s, 1H), 7.14 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.28 (s,
1H), 5.46 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.67
(s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C26H27N7O3)のm/z (ESI+), 486.2 (M+H)+ 実測値.
ステップ４：（Ｌ－４）の合成
（Ｌ－３）（２５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＭｅＯＨ中のアンモニアの溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応物を１６時間、８０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量およびかなりの出発物質の残留を示した。溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣を、ＭｅＯＨ中のアンモニアの溶液（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を１６時間、８０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量への変換の増加を示した。不均一な混合物を濾過して、標題化合物（Ｌ－４）（８０ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (br s,
1H), 7.35 (br s, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57
(s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H),
2.60 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); (C25H26N8O2)のm/z (ESI+), 471.2 (M+H)+ 実測値.
ステップ５：７－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（実施例Ｌ０１）の合成
（Ｌ－４）（８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。反応物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析はかなりの出発物質の残留を示した。反応物を１６時間、６０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物質量を主要な成分として示した。溶液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１５０×３０、７μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。１５～３５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）で、３５ｍＬ／分の流速で溶離して、標題化合物（実施例Ｌ０１）（２４ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.65 (br s, 1H), 12.29 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (br s,
1H), 7.49 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 4.79 - 4.54 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.26
(s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C17H18N8O)のm/z (ESI+), 351.1 (M+H)+ 実測値.
（実施例Ｍ０１）
スキームＭによる４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の調製。
スキームＭ：
Figure 2022550297000144
ステップ１：メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｍ－１）の合成
磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－ブロモ－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１５）（４．０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０１）（２．６３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＸＣｉｕｍ Ａ（１．１５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２４６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．３３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを真空下で排気し、Ｎ２ガスを戻し充填した。フラスコに、無水トルエン（使用前にＮ２を散布）を装入し、反応物をＮ２雰囲気下で１８時間還流した。溶液を室温に徐々に室温に冷却し、アセトニトリルで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２プラグ、３０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ．、５００ｍＬ画分）により精製した。所望の生成物を含有する合わせた画分を真空下で濃縮して、標題化合物メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｍ－１）（４．６５ｇ、収率８１％、Ｎ－１およびＮ－２位置異性体の混合物）を茶色固体として得た。(C44H39N7O3)のm/z(ESI+), 714.5(M+H)+実測値.
ステップ２：メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｍ－２）の合成
メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｍ－１）（４．６５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（４６５ｍＬ）およびＴＦＡ（４．６５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水相を１ポーションのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、１００％ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｍ－２）（１．５ｇ、収率４９％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (s,
1H), 6.79 - 6.64 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C25H25N7O3)のm/z (ESI+), 472.4 (M+H)+ 実測値.
ステップ３：メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（プロパ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｍ－３）の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｍ－２）（８７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（１８．５ｍＬ）を添加した。溶液に、臭化アリル（２３９μＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークを示した。溶液をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭでさらに希釈した。相を分離し、有機相を１ポーションの飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー（ＯＺカラム）により精製して、標題化合物メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（プロパ－２－ｅｎ－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｍ－３）（４７８ｍｇ、収率５０％）を粘稠性の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 -
8.20 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.68 (m,
2H), 6.16 (s, 1H), 6.08 - 5.95 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 5.14
- 5.04 (m, 3H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.25 (s,
3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 166.30, 159.39, 153.19, 147.93,
147.91, 139.43, 133.95, 132.17, 128.27, 127.91, 127.24, 127.13, 125.56, 121.18,
119.81, 118.29, 114.48, 113.63, 106.69, 55.27, 52.44, 52.06, 48.36, 45.69,
15.94, 13.50; (C28H29N7O3)のm/z (API+), 512.3 (M+H)+ 実測値.
ステップ４：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（プロパ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｍ－４）の合成
丸底フラスコに、メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（プロパ－２－ｅｎ－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｍ－３）（３９０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．１５ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ２（８４．６ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７．６ｍＬ）を添加した。反応物を終夜、５８℃で加熱し、次いで、反応物を徐々に室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ポーションの希ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（プロパ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｍ－４）（２５８ｍｇ、収率５２％）をゴム状物として得、これは、経時的に固化した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (s,
1H), 7.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 2H), 6.68 - 6.63 (m, 2H), 6.48 -
6.38 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.05 - 5.92 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (dd, J =
0.8, 10.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 1.2, 17.2 Hz, 1H), 5.01 (br d, J = 5.5 Hz,
2H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s,
3H), 3.68 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); (C36H38N8O4)のm/z (ESI+), 647.5 (M+H)+ 実測値.
ステップ５：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｍ－５）の合成
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（プロパ－２－エン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｍ－４）（２５８ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＮａＩＯ４（２５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（２５０μＬ、ｔ－ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液として、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２７０μＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏでクエンチし、さらに、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、５～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色のゴム状物を得た。この物質を６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて、ＮａＩＯ４（４７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。反応物を希ＮａＳ２Ｏ３水溶液でクエンチし、さらに、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｍ－５）（１３６ｍｇ、収率５２％）を黄褐色の固体として得た。C35H38N8O6)のm/z(ESI+), 667.5(M+H+H2O)+実測値.
ステップ６：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｍ－６）の合成
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－（２－オキソエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｍ－５）（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、無水ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および３－フルオロアゼチジン（１９．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ３ＣＮ（４．８４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物質量を伴う新たなピークを示した。反応物を希ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、さらに、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相を１ポーションのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｍ－６）（２８ｍｇ、収率＞９５％）を粗製のゴム状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C38H42FN9O4)のm/z(ESI+), 708.7(M+H)+実測値.
ステップ７：４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（実施例Ｍ０１）の合成
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｍ－６）（２７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＨＦＩＰ（２０ｍＬ）およびＭｓＯＨ（１２．４μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を数滴の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、さらに、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。相をピペットにより分離し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エチル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（実施例Ｍ０１）（８．１ｍｇ、収率４７％）を白色の固体として得た。(C21H24FN9O)のm/z(ESI+), 438.4(M+H)+実測値.
実施例Ｍ０２、Ｍ０３およびＭ０４を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、（実施例Ｍ０１）を合成するためのステップ１～７（スキームＭ）において例示された手順に従って、ステップ６（スキームＭ）のために適切なアミン中間体を代わりに用いることにより合成した。
Figure 2022550297000145
Figure 2022550297000146
（実施例Ｎ０１）
スキームＮによる［３－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル二水素ホスフェートの調製。
スキームＮ：
Figure 2022550297000147
ステップ１：メチル４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｎ－１）の合成
メチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ａ－１）（５４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。反応物を２８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。溶液を真空下で濃縮し、続いて、凍結乾燥して、標題化合物４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｎ－１）（６９０ｍｇ）を粗製の黄色の固体として得た。物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.67 (q,
J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz,
3H); (C18H19N7O2)のm/z (ESI+), 366.2 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：メチル４－［１－｛［（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ］メチル｝－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｎ－２）の合成
４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｎ－１）（６９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＮＭＰ（５．０ｍＬ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（クロロメチル）－ホスフェート（５８６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（３７６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。溶液を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％～７５％～１００％ Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物メチル４－［１－｛［（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ］メチル｝－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｎ－２）（１０００ｍｇ）をかなりの残留ＮＭＰ溶媒と共に得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (s,
1H), 6.71 (s, 1H), 6.08 - 6.01 (m, 2H), 4.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H),
4.01 (s, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 21H); (C27H38N7O6P)のm/z (ESI+), 588.2 (M+H)+ 実測値.
ステップ３：４－［１－｛［（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ］メチル｝－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（Ｎ－３）の合成
メチル４－［１－｛［（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ］メチル｝－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｎ－２）（１０００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（７１．８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。溶液を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物４－［１－｛［（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ］メチル｝－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（Ｎ－３）（１１００ｍｇ）を粗製の黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C26H36N7O6P)のm/z(ESI+), 574.2(M+H)+実測値.
ステップ４：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［３－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチルホスフェート（Ｎ－４）の合成
４－［１－｛［（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ］メチル｝－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（Ｎ－３）（１１００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１７８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８６３ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物質量を伴う新たなピークを示した。反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［３－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチルホスフェート（Ｎ－４）（５５０ｍｇ、収率８６％）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C26H37N8O5P)のm/z(ESI+), 461.1(M+H-2xt-Bu)+実測値.
ステップ５：［３－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル二水素ホスフェート（実施例Ｎ０１）の合成
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［３－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチルホスフェート（Ｎ－４）（５５０ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物質量を伴う新たなピークを示した。溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１５０×３０．５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。１０～２５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）で３５ｍＬ／分の流速で溶離して、標題化合物［３－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル二水素ホスフェート（実施例Ｎ０１）（６１ｍｇ、収率１３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.60 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s,
1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (br s, 2H), 5.88 - 5.77 (m, 2H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 4.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); C18H21N8O5P)のm/z (ESI+), 461.1 (M+H)+ 実測値.
（実施例Ｐ０１）
スキームＰによる｛６－カルバモイル－４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－インダゾール－１－イル｝酢酸の調製。
スキームＰ：
Figure 2022550297000148
ステップ１：４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｐ－１）の合成
飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（Ｍ－２）（３０１．０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の黄色の溶液を８５℃（油浴）で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析はかなりの出発物質が残留していることを示した。反応物を真空下で濃縮し、飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。反応物をさらに４時間、８５℃で加熱した。この段階で、反応物を真空下で濃縮して、標題化合物４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｐ－１）（３５０ｍｇ、＞１００％）を粗製の黄色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C24H24N8O2)のm/z(ESI+), 456.9(M+H)+実測値.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（６－カルバモイル－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（Ｐ－２）の合成
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（Ｐ－１）（１７５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２．３ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機抽出物を真空下で濃縮した。この粗製の残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により２回精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル（６－カルバモイル－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（Ｐ－２）（８８ｍｇ、収率５０％）を無色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 0.8 Hz,
1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
6.54 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.38 - 5.28 (m, 4H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.67
(s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C30H34N8O4)のm/z (ESI+), 571.0 (M+H)+ 実測値.
ステップ３：｛６－カルバモイル－４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－インダゾール－１－イル｝酢酸（実施例Ｐ０１）の合成
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－カルバモイル－４－｛５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート（Ｐ－２）（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の黄色の溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。反応物を真空下で濃縮した。粗製の残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１５０×４０．７μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。１５～５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で、３０ｍＬ／分の流速で溶離して、標題化合物｛６－カルバモイル－４－［３－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－インダゾール－１－イル｝酢酸（実施例Ｐ０１）（２２．８７ｍｇ、収率２９％、１当量ｍｏｌ ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.62 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31
(br s, 1H), 7.60 (br s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.68 (q, J = 6.8
Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C18H18N8O3)のm/z (ESI+), 395.1 (M+H)+ 実測値.
（実施例Ｑ０１）
スキームＱによる４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＱ：
Figure 2022550297000149
ステップ１：４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｑ－１）の合成
バイアルに、室温で５分間脱気されたトルエン（１ｍＬ）中の３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１２）（１８７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－０８）（１９１ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（９０．２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１９．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を装入し、次いで、終夜１２０℃で加熱した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、Ｈｅｐｔ．中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｑ－１）（６３ｍｇ、収率２２％）を黄色の油状物として得た。(C23H23ClN8O)のm/z(ESI+), 463.3(M+H)+実測値.
ステップ２：メチル４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｑ－２）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）中の４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｑ－１）（６３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．９ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４２μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＣＯ（１００ｐｓｉ）下で２２時間、８０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物質量を伴うピークを示した。反応物を徐々に室温に冷却し、混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、続いて、濾液を真空中で濃縮した。粗製の物質をＤＣＭと共に分液漏斗に移し、３ポーションの水で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、ｈｅｐｔ中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を不純な混合物として得た。この物質を再び、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、ｈｅｐｔ．中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｑ－２）（３４．１ｍｇ、収率５２％）をオフホワイト色の固体として得た。(C25H26N8O3)のm/z(ESI+), 487.6(M+H)+実測値.
ステップ３：４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｑ－３）の合成
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｑ－２）（３４．１ｍｇ、０．０７０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を水溶液（１ｍＬ）として添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析はかなりの出発物質が残留していることを示した。追加のアリコートのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．９９ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により約ｐＨ６に中和した。溶液を真空中で濃縮し、さらに４ポーションのＰｈＭｅで共沸し、残留水を除去して、標題化合物４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｑ－３）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C24H24N8O3)のm/z(ESI+), 473.4(M+H)+実測値.
ステップ４：４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－Ｎ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－４）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｑ－３）（３３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７．２ｍｇ、０．０９７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１．１μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）および２，４－ジメトキシベンジルアミン（２１．０μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の溶液として添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、３ポーションのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を３ポーションの水で洗浄し、続いて、真空中で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、Ｈｅｐｔ．中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－Ｎ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－４）（６０．４ｍｇ）を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C33H35N9O4)のm/z(ESI+), 622.5(M+H)+実測値.
ステップ５：Ｎ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－５）の合成
４－｛３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－Ｎ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－４）（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の溶液としてのＰｄ－Ｃ１０重量％（１５ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の懸濁液を水素ガス（７５ｐｓｉ）下で、室温で２．５時間、水素化した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、Ｈｅｐｔ中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物Ｎ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－５）（１５ｍｇ、収率４１％、３ステップ）を白色の固体として得た。(C26H29N9O4)のm/z(ESI+), 532.3(M+H)+実測値.
ステップ６：４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｑ０１）の合成
ＨＦＩＰ（３ｍＬ）中のＮ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｑ－５）（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＯＨ（９．１６μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、粗製の残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｑ０１）（１０ｍｇ、収率９３％）を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08 (br s,
1H), 8.04 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
4.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C17H19N9O2)のm/z (ESI+), 382.5 (M+H)+ 実測値.
（実施例Ｒ０１）
スキームＲによる４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＲ：
Figure 2022550297000150
ステップ１：メチル－４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｒ－１）の合成
このステップを２連で実行し、バッチを最終精製の前に合わせた。メチル２－ブロモ－３－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－オキソプロパノエート（Ｉｎｔ－ＨＧ－１６）（２３８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボチオアミド（Ｉｎｔ－ＴＧ－１３）（４４．７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＡ（４ｍＬ）を添加した。反応物を３時間９０℃で加熱した。反応溶液を真空中で濃縮した。粗製の反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８カラム（１００×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。２～９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で２０ｍＬ／分の流速で溶離して、標題化合物メチル－４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｒ－１）（２３７ｍｇ、収率５８％）を明黄色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H),
4.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.37 (t, J
= 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：［４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノール（Ｒ－２）の合成
バイアルに、メチル－４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｒ－１）（１６５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびホウ水素化リチウム（１６．５ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、かなりの出発物質が残留していることを示した。反応物を０℃に冷却し、フラスコに、追加のアリコートのホウ水素化リチウム（３３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコを氷浴から取り外し、徐々に室温に加温した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＤＣＭ、続いて、２ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨを添加すると、固体の沈澱が生じ、これを濾取して、標題化合物［４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノール（Ｒ－２）（１０８ｍｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H),
6.24 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
4.09 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H); (C17H17ClN6OS)のm/z (ESI+), 389.3 (M+H)+ 実測値.
ステップ３：４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボアルデヒド（Ｒ－３）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノール（Ｒ－２）（１１７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、デス－マーチンペルヨージナン（２５５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、分液漏斗に移した。相を分離し、水相を３ポーションのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、Ｈｅｐｔ．中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボアルデヒド（Ｒ－３）（１２５ｍｇ、収率＞９５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.81 (s, 1H), 8.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.8 Hz,
1H), 6.96 (s, 1H), 4.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.43
(t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル｛［４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバメート（Ｒ－４）の合成
ＤＣＥ中の４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボアルデヒド（Ｒ－３）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（７７．７μＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３５．５μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２５分間撹拌し、この時点で、反応混合物の色が明茶色に変化した。フラスコを加熱から取り外し、撹拌しながら終夜、徐々に室温に冷却した。溶液を真空中で濃縮し、粗製の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴中で０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（２３．５ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで、氷浴を取り外して、反応物を徐々に室温に加温し、３０分間室温で撹拌した。沈澱が起こり、固体を濾取した。固体をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６．５μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１０分間、室温で撹拌し、続いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。反応物を室温でさらに２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が消費されたことを示した。溶液を真空中で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、Ｈｅｐｔ中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル｛［４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバメート（Ｒ－４）（１１２ｍｇ、＞９５％）を明オレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (s, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
6.67 (br d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.14 (m, 2H), 5.18 (br s, 2H), 4.61 (q, J =
7.0 Hz, 2H), 4.33 (br d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.53 -
3.39 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.60 - 1.29 (m, 12H).
ステップ５：メチル４－［５－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｒ－５）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＭＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛［４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバメート（Ｒ－４）（１２２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．０ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＣＯガス（１００ｐｓｉ）下で２２時間、８０℃で加熱した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣をＤＣＭに再溶解し、分液漏斗に移し、３ポーションの水で洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、Ｈｅｐｔ．中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を、存在するかなりの不純物との混合物として得た。単離物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、ＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨ）による精製に再び掛けて、標題化合物メチル４－［５－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｒ－５）（９２ｍｇ、収率７２％）を明茶色の油状物として得た。(C33H39N7O6S)のm/z(ESI+), 662.9(M+H)+実測値.
ステップ６：４－［５－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｒ－６）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル４－［５－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｒ－５）（９２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．９９ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を水溶液として添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。この段階で、追加のアリコートのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．９９ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ６に中和した。溶液を真空中で濃縮し、さらに、４ポーションのＰｈＭｅと共沸して、残留水を除去して、標題化合物４－［５－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｒ－６）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C32H37N7O6S)のm/z(APCI+), 648.5(M+H)+実測値.
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｒ－７）の合成
ＤＭＦ中の４－［５－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝メチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｒ－６）（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７４．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６１．８μＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）および２，４－ジメトキシベンジルアミン（４１．７μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４．５時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏに注ぎ入れ、分液漏斗に移し、３ポーションのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を３ポーションのＨ２Ｏで洗浄し、続いて、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｒ－７）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。(C41H48N8O7S)のm/z(ESI+), 797.6(M+H)+実測値.
ステップ８：４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｒ０１）の合成
ＨＦＩＰ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｒ－７）（１５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＯＨ（６１１μＬ、９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。この段階で、追加のアリコートのＭｓＯＨ（６１１μＬ、９．４１ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ分析が反応進行が停止したことを示すまで、反応物を５０℃で加熱した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、ＤＣＭと共に分液漏斗に移し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で約ｐＨ９まで希釈した。相を分離すると、ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物がすべて水相に存在することを示した。水相を終夜、凍結乾燥して、白色の粉末を得た。有機相は、ＬＣＭＳにより決定すると、１個の残留するＤＭＢ保護基を含む生成物を得た。したがって、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の混合物をＰｈＭｅ（約３ｍＬ）に入れ、真空中で濃縮して、残留水を除去した。粗製の残渣をＤＣＭ（０．７ｍＬ）に溶解し、続いて、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を添加した。ＬＣＭＳによりモニターして完了するまで、反応物を３５℃で加熱した。溶液を真空中で濃縮し、合わせた粗生成物を分取ＨＰＬＣによる精製に掛けて、標題化合物４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｒ０１）（１０ｍｇ、収率１０％、３ステップ）をＴＦＡ塩として得た。(C18H20N8OS)のm/z (ESI+), 397.4 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.75 (q, J = 7.0 Hz,
2H), 4.58 (br s, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
（実施例Ｓ０１）
スキームＳによる４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＳ：
Figure 2022550297000151
ステップ１：メチル４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｓ－１）の合成
無水アセトニトリル２ｍＬ中のメチル－４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｒ－１）（３５８．０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の溶液に、セレクトフルオロ（２６．２ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混濁した反応物が５分後に透明になり、２０時間、４５℃で撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、４０ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｓ－１）（２２５ｍｇ、収率６０％）を白色の固体として得た。(C17H16ClFN6OS)のm/z(ESI+), 435.3(M+H)+実測値.
ステップ２：［４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノール（Ｓ－２）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｓ－１）（２８５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ水素化リチウム（２８．６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０～４５℃で７時間撹拌した。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で終夜乾燥して、［４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノール（Ｓ－２）（２７１ｍｇ、収率＞９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J =
5.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.66 (p, J = 8.3, 7.7 Hz, 2H), 4.10 (s,
3H), 2.25 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３：メチル４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｓ－３）の合成
ＭｅＯＨ２０ｍＬおよびＤＭＡ２ｍＬ中の［４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタノール（Ｓ－２）（１２０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．０ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＣＯ（１００ｐｓｉ）下で５日間８０℃で加熱した。反応物を３５℃に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、メチル４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｓ－３）（８１ｍｇ、収率６４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.32 (t, J =
5.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H),
3.99 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ４：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｓ－４）の合成
ＴＨＦ１０ｍＬ中のメチル４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｓ－３）（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水１．５ｍＬに溶解した水酸化リチウム一水和物（２２．９ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌを添加することによりｐＨ５に中和した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン×３で処理して、痕跡量の水を除去した。粗製の酸４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸を真空炉内で終夜にかけて乾燥し、そのまま次のステップで使用した。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（７３．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（９３．６μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）および２，４－ジメトキシベンジル－アミン（３９．５μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｓ－４）（７５ｍｇ、収率７６％）を白色の固体として得た。(C27H28FN7O4S)のm/z(ESI+), 566.3(M+H)+実測値.
ステップ５：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｓ－５）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｓ－４）（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、デス－マーチンペルヨージナン（１１９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ジクロロメタン×３、ＥｔＯＡｃ×２で抽出した。溶液を真空中で濃縮し、粗製のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｓ－５）をさらに精製せずに次のステップでそのまま使用した。(C27H26FN7O4S)のm/z(ESI+), 564.3(M+H)+実測値.
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｓ－６）の合成
１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｓ－５）（７２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（３８．４μＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）および酢酸（７．３１μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２０分間、５５℃で加熱し、次いで、終夜撹拌しながら徐々に室温に冷却した。溶液を真空中で濃縮し、粗製の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴内で０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（９．６７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで、氷浴を取り外して、反応物を室温に徐々に加温し、３０分間、室温で撹拌した。すべての揮発性物質を真空中で除去した。粗製の固体をＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、６ｍＬ）に懸濁し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８３．６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．０６６８ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１０分間、室温で撹拌し、続いて、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。反応物を室温でさらに１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｓ－６）（４５ｍｇ、収率４５％、３ステップ）を得た。(C41H47FN8O7S)のm/z(ESI+), 815.6(M+H)+実測値.
ステップ７：４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（実施例Ｓ０１）の合成
ｔｅｒｔ－ｂ＝ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｓ－６）（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を２つのバイアルに均等に分けた。第１のバイアル内の物質をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応物を５日間、５５℃で加熱した。第２のバイアル中の物質をＴＦＡ（１ｍＬ）およびメルカプタンＣ１２（１１２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、０．１３２ｍＬ）で処理した。反応物を５日間、５５℃で加熱した。２つの粗製の反応混合物を合わせ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによる精製に掛けて、標題化合物４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｓ０１）（１０ｍｇ、収率８３％）をＴＦＡ塩として得た。(C18H19FN8OS)のm/z(ESI+), 415.4(M+H)+実測値.
（実施例Ｔ０１）
スキームＴによる４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＴ
Figure 2022550297000152
ステップ１：メチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｔ－１）の合成
バイアルに、トルエン（１０ｍＬ）中のメチル２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（ｉｎｔ－ＴＧ－１４）（８７．７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（５０．８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．６９ｍｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（３１．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ）、ピバル酸カリウム（４５．４ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびピバル酸（１１．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を装入し、室温で５分間脱気し、次いで、終夜、還流状態で加熱した。反応混合物を同じ規模での実行と合わせ、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗製の混合物をＩＳＣＯ（シリカ、２４ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（６８．２ｍｇ、収率２８％）メチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｔ－１）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H),
7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 - 6.46
(m, 1H), 4.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.82
(s, 3H), 3.78 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2
Hz, 3H). (C28H29N7O6)のm/z (ESI+), 560.4 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｔ－２）の合成
フラスコに、ＴＨＦ１０ｍＬ中のメチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｔ－１）（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびホウ水素化リチウム（５．９８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を０℃から室温で終夜、撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、粗製の混合物をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｔ－２）（７７．４ｍｇ）を白色の固体として得、これは不純物を含有した。(C27H29N7O5)のm/z(ESI+), 532.3(M+H)+実測値.
ステップ３：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｔ－３）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｔ－２）（７７．４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、デス－マーチンペルヨージナン（１２６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、真空中で濃縮して、粗製のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｔ－３）を得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。(C27H27N7O5)のm/z(ESI+), 530.3(M+H)+実測値.
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｔ－４）の合成
１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｔ－３）（４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（２０．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１８．３μＬ）および酢酸（４．８８ｍｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ、４．６４μＬ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、終夜５６℃で加熱した。溶液を真空中で濃縮し、粗製の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴内で０℃で冷却し、ホウ水素化ナトリウム（２３．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで、氷浴を取り外して、反応物を徐々に室温に加温し、３０分間、室温で撹拌した。すべての揮発性物質を真空中で除去した。粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２－ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁し、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５３．２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇ、Ｈｅｐｔ中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｔ－４）（２５．０ｍｇ、収率２９％、５ステップ）を黄色の固体として得た。(C41H48N8O8)のm/z(ESI+), 781.7(M+H)+実測値.
ステップ５：４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｔ０１）
ＨＦＩＰ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｔ－４）（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＯＨ（０．４ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによる精製に掛けて、標題化合物４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｔ０１）（３．１ｍｇ、収率２６％）をＴＦＡ塩として得た。(C18H20N8O2)のm/z (ESI+), 381.3 (M+H)+ 実測値;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (d,
J = 0.9 Hz, 1H), 8.58 - 8.22 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 6.82 (s,
1H), 4.79 (s, 2H), 4.72 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.48
(t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例Ｕ０１）
スキームＵによる４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製
スキームＵ
Figure 2022550297000153
ステップ１：エチル２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｕ－１）の合成
バイアルに、トルエン（１ｍＬ）中のエチル２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１５）（１２８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ－Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（１０５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（１４６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ピバル酸カリウム（７５．８ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびピバル酸（１８．４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を装入し、室温で５分間脱気され、次いで、終夜、１１５℃で加熱した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、４０ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題のエチル２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｕ－１）４５ｍｇ（収率１３％）を明茶色の油状物として得た。別のバッチの、純度の劣る生成物エチル２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート１１３ｍｇも回収した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.15 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H),
3.73 - 3.77 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.16 - 4.27 (m, 6H) 4.51 (d, J = 5.85 Hz, 2
H), 4.59 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 8.39, 2.54 Hz, 1H),
6.61 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 3H), 7.50
(dd, J = 7.61, 1.37 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 9.03 (t,
J = 5.88 Hz, 1H).
ステップ２：４－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ－２）の合成
バイアルに、－４５℃で無水ＴＨＦ１．８ｍＬ中の２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｕ－１）（１３．８ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、水素化アルミニウムリチウム（１．５４ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ、４０．６μＬ、１．０Ｍ）を－４５℃で導入すると、反応物の色がただちに、明黄色から青色に変化し、次いで、徐々に再び黄色に変化した。反応物を－４５℃で１時間撹拌し、次いで、水を添加することによりクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。上の反応を１３．５ｍｇから１９ｍｇの間の規模で合計５回繰り返した。各実行からの粗生成物を合わせ、ＩＳＣＯ（シリカ２４ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ－２）および４－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシ－フェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ－３）の混合物５８．９ｍｇ（収率７３％）を１：１の比で明黄色の固体として得た。(C34H35N7O6)のm/z(ESI+)、638.5(M+H)+が観察され、(C34H33N7O6)のm/z(ESI+), 636.5(M+H)+実測値.
ステップ３：４－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ－３）の合成
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ－２）および４－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシ－フェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ－３）（５８．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物の懸濁液に、デス－マーチンペルヨージナン（１２６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、真空中で濃縮して、粗製の４－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシ－フェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ－３）５８ｍｇを得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。(C34H33N7O6)のm/z(ESI+), 636.4(M+H)+実測値.
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，３－オキサゾール－５－イル｝メチル）［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバメート（Ｕ－４）の合成
１，２－ジクロロエタン３ｍＬ中の４－｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシ－フェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ－３）（５８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（２２．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、２０．６μＬ）および酢酸（５．４８ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ、５．２２μＬ）を室温で添加し、反応混合物を５６℃で９０分間撹拌した。１，２－ジクロロエタンを真空中で除去し、粗製の物質を０℃に冷却し、メタノール５ｍＬ、続いて、ホウ水素化ナトリウム（８．６３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で５分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタンに再溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（５９．７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（３５．４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、４７．７μＬ）を室温で導入し、反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去し、粗製の物質をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、不純物を含有する標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，３－オキサゾール－５－イル｝メチル）［（２，４－ジメトキシ－フェニル）メチル］カルバメート（Ｕ－４）（８１ｍｇ）を得た。(C48H54N8O9)のm/z(ESI+), 887.8(M+H)+実測値.
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｕ－５）の合成
ＥｔＯＡｃ ８ｍＬおよびメタノール２ｍＬ中のｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，３－オキサゾール－５－イル｝メチル）［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバメート（Ｕ－４）（８１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ－Ｃ１０％（１２０ｍｇ ０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２（７５Ｐｓｉ）下で、９０分間水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇ、Ｈｅｐｔ中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｕ－５）（３０ｍｇ、５ステップで４１％）を白色の固体として得た。(C41H48N8O9)のm/z(ESI+), 797.5(M+H)+実測値.
ステップ６：４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｕ０１）の合成
無希釈ＴＦＡ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］｛［４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－５－イル］メチル｝カルバメート（Ｕ－５）（３０．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物を２日間、５５℃で加熱した。過剰のＴＦＡを除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｕ０１）（１０．２ｍｇ、収率５３％）をＴＦＡ塩として得た。(C18H20N8O3)のm/z(ESI+), 397.4(M+H)+実測値.
（実施例Ｕ０１）
スキームＵ’による４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの代替調製。
スキームＵ’
Figure 2022550297000154
ステップ１：エチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｕ’－１）の合成。
トルエン（１６０ｍＬ）中のエチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＨＧ－２１）（７．８ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、５－ブロモ－１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２３）（７．４ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ、１．３６当量）、ＣａｔａＸｉｕｍＡ（２．４０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、０．４当量）、ＰｉｖＯＨ（６８４．６０ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ、７７０．０８μＬ、０．４当量）およびＫ２ＣＯ３（６．９５ｇ、５０．２７ｍｍｏｌ、３当量）を２０℃で添加した。混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７５２．４５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、０．２当量）を２０℃で添加した。混合物を再び真空下で脱気し、Ｎ２でさらに３回パージした。反応混合物を１０６℃（内部温度、外部油浴１２５℃）に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークを示した。反応物を油浴から取り外し、２０℃に冷却した。反応物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテルで溶離）により精製して、標題化合物エチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｕ’－１）（５．６ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、収率４７％）を茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 - 8.94 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.48 -
7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 2H), 6.68 - 6.54 (m, 1H),
6.52 - 6.40 (m, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.68 - 4.40 (m, 4H), 4.33 - 4.06 (m, 5H),
3.81 (br s, 3H), 3.74 (br s, 3H), 3.67 (br s, 3H), 2.08 (br s, 3H), 1.48 - 1.26
(m, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 3H).
ステップ２：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－（２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ’－２）の合成。
１Ｌ三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５６０ｍＬ）中のエチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｕ’－１）（５．６ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃で装入した。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応物を－５５℃（アセトンドライアイス浴）に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、３７．３３ｍＬ、４．７３当量）を－５５℃（アセトンドライアイス浴）で滴下添加した。茶色の溶液が形成された。この反応物を－５５℃から－５０℃の間の温度（アセトンドライアイス浴）で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費、所望のアルデヒド生成物質量を伴う新たなピーク、および過還元アルコール生成物の質量についてのピークを示した。反応物を－５０℃未満でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２５ｇ）およびＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、１：１）でクエンチし、－５０℃で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（６×５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液の有機相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、アルデヒドおよびアルコール生成物の混和性の粗製の混合物を明黄色の固体として得た。この混合物をさらに精製せずに次のステップで使用した。ＤＣＭ（２２０ｍＬ）中の混和性の粗製のアルデヒド／アルコール生成物（５．５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、デス－マーチンペルヨージナン（５．２４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ、１．５当量）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。懸濁液は溶液になった。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－（２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ’－２）（６ｇ、粗製物）を明黄色の固体として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C35H36N7O7)のm/z(ESI+), 666.1(M+H)+実測値.
ステップ３：４－［５－（アミノメチル）－２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－４－イル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ’－３）の合成。
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－（２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－５－ホルミル－１，３－オキサゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ’－２）（５．９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．８５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＮＨ４（３．４２ｇ、４４．３１ｍｍｏｌ、５当量）を２０℃で添加した。次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を反応混合物に添加した。明黄色の懸濁液が形成された。混合物を２０℃で２時間撹拌した。明黄色の懸濁液が明黄色の溶液になった。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物質量を伴う新たなピークを示した。この段階で、ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中２８％溶液）（２２．１９ｇ、１７７．２６ｍｍｏｌ、２４．３８ｍＬ、純度２８％、２０当量）およびＺｎ（１３．９１ｇ、２１２．７１ｍｍｏｌ、２４当量）を反応混合物に添加した。反応物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。反応物を加熱から取り外し、２０℃に冷却した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物４－［５－（アミノメチル）－２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－４－イル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ’－３）（６ｇ、粗製物）を明黄色の固体として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C35H39N8O6)のm/z(ESI+), 667.1(M+H)+実測値.
ステップ４：４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｕ０１）の合成。
ＨＦＩＰ（５０ｍＬ）中の４－［５－（アミノメチル）－２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－４－イル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｕ’－３）（６ｇ、粗製物）の溶液に、メタンスルホン酸（３．１９ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ、１１当量）を添加した。生じた赤色の溶液を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量を伴う新たなピークを示した。この反応を、中性ｐＨ約７が達成されるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。溶液を分液漏斗に移し、相を分離した。有機相を真空下で５０℃で濃縮した。粗製の残渣を別のバッチからの粗製の物質と合わせ、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、５～４５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌを含有）、流速２５ｍＬ／分、５４回の注入）により精製して、粗製の黄色の固体（４４０ｍｇ）を得た。固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を単離し、真空下で乾燥して、標題化合物４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｕ０１）（３６５．１９ｍｇ、３０％）を固体の黄色の塩酸塩として得た。(C18H20N8O3)のm/z (ESI+), 397.1 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.90 (br s, 1H),
8.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.73 (br s, 2H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.13 (br
s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.79 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20
(s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例Ｕ０２、Ｕ０３、およびＵ０４を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、４－［５－（アミノメチル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｕ０１）（スキームＵ’）を合成するために使用された方法により合成した。
Figure 2022550297000155
Figure 2022550297000156
（実施例Ｖ０１）
スキームＶによる４－｛５－［４－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＶ
Figure 2022550297000157
ステップ１：２－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛５－（６－｛［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（Ｖ－１）の合成
バイアルに、トルエン（３ｍＬ）中の２－［４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１６）（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛４－［（４－メトキシフェニル）－メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１８）（１０６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．６４ｍｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１０．８ｍｇ、０．０４１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５．７ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）およびヨード［４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン］銅（Ｉ）（６３．６ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）を装入し、室温で５分間脱気され、次いで、終夜１１０℃で加熱した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカ、１２ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛５－（６－｛［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－［（４－メトキシ－フェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（Ｖ－１）（１２６ｍｇ、収率７８％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (t, J =
6.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.65 (m, J =
9.0 Hz, 2H), 6.59 - 6.54 (m, 2H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 2.3,
8.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.23 (s,
3H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m,
3H), 3.52 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). (C42H43N9O7)のm/z (ESI+), 786.5 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：４－｛５－［４－（ベンジルオキシ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｖ－２）の合成
バイアルに、２－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛５－（６－｛［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－［（４－メトキシ－フェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（Ｖ－１）（１３２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（８．０４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、０．３３６ｍＬ、１．０Ｍ）、水（３．０３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）を室温で装入した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、追加の１Ｍ ＬｉＯＨ（０．１ｍＬ）を室温で添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をメタノールおよびトルエン×３で処理して、痕跡量の水を除去し、真空中で濃縮して、標題化合物４－｛５－［４－（ベンジルオキシ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｖ－２）１０５ｍｇを粗生成物として得、これを精製せずに使用した。(C40H41N9O6)のm/z(ESI+), 744.3(M+H)+実測値.
ステップ３：４－｛５－［４－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｖ０１）の合成
バイアルに、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の４－｛５－［４－（ベンジルオキシ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（３，５－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｖ－２）（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を装入し、５５℃で終夜撹拌した。過剰のＴＦＡを真空中で除去し、粗製の反応混合物をメタノール×３およびトルエン×３で処理し、真空中で濃縮して、粗製の２－｛５－［５－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝エチルトリフルオロアセテートを得、これを次いで、数滴のジクロロメタンを含むメタノール（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（３７．２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）で処理して、室温で３０分間、溶解度を上昇させた。固体を濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物４－｛５－［４－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｖ０１）（３２ｍｇ、収率６８％）を白色の固体として得た。(C16H17N9O3)のm/z(ESI+), 384.2(M+H)+実測値.
（実施例Ｗ０１）
スキームＷによる４－［５－（１－アミノエチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＷ
Figure 2022550297000158
ステップ１：４－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール（Ｗ－１）の合成。
－３０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（７７６ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．１０ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２の溶液（２－ＭｅＴＨＦ中１．９Ｍ、４．４５ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温に加温した。２時間後に、ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。次いで、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２，４－ジブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール（ＷＯ２０１０／１３２９９９Ａ１として２０１０年１１月２５日に公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２０１０／０００７７９に従って３ステップで調製）（３．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１４ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示し、次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール（Ｗ－１）（２．０３ｇ、６３％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29
(s, 3H), 1.44 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 0.94 (s, 9H), 0.15 (s, 6H); (C16H27BrN3OSSi)のm/z (ESI+), 416.0 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：（４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）メタノール（Ｗ－２）の合成
ＴＨＦ（６．４４ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール（Ｗ－１）（１．３４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．４４ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（４：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）は出発物質の消費を示した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、４０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）メタノール（Ｗ－２）（８９６ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29
(s, 3H), 1.44 (t, J = 7.4 Hz, 3H); (C10H13BrN3OS)のm/z (ESI+), 302.0 (M+H)+ 実測値.
ステップ３：４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－カルボアルデヒド（Ｗ－３）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１４．８ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）メタノール（Ｗ－２）（８９６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．９２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、１０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－カルボアルデヒド（Ｗ－３）（６７８ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.64 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s,
3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C10H11BrN3OS)のm/z (ESI+), 300.0 (M+H)+ 実測値.
ステップ４：（Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｗ－４）の合成
４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－カルボアルデヒド（Ｗ－３）（６７８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５４７ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃと共にセライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｗ－４）（８３６ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.64 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H),
1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H); (C14H20BrN4OS2)のm/z (ESI+), 403.0 (M+H)+ 実測値.
ステップ５：Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｗ－５）の合成
－７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｗ－４）（８３５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１：３ ＴＨＦ：トルエン中１．４Ｍ、４．４４ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分間撹拌した後に、反応物を０℃に加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｗ－５）（７８５ｍｇ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.38 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H),
2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H);
(C15H24BrN4OS2)のm/z (ESI+), 419.1 (M+H)+ 実測値.
ステップ６：４－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（３，４－ジメチルベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｗ－６）の合成
Ｎ－（１－（４－ブロモ－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｗ－５）（７８５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（７５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．１９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９５１ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１２２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３．７０ｍＬ、Ｎ２を散布）、およびトルエン（１８．７ｍＬ）の混合物を８０℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと共にセライトパッドを通して濾過し、分液漏斗に添加した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。次いで、溶液を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、他の未知の不純物と共に４－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（３，４－ジメチルベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｗ－６）の混合物（５９７ｍｇ）を得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C32H41N8O4S2)のm/z(ESI+), 665.3(M+H)+実測値.
ステップ７：１－（４－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）エタン－１－アミニウムトリフルオロアセテート（Ｗ－７）の合成
ＭｅＯＨ（４．５９ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４．５９ｍＬ）中の４－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（３，４－ジメチルベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｗ－６）（５９７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．２９ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。３０分後に、ＬＣＭＳ分析は反応進行を示し、反応混合物を真空中で濃縮し、ＴＦＡ（７．００ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ）に溶解し、７０分間、５５℃で加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、１６時間、撹拌した。固体をＮ２下で濾過して、１－（４－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）エタン－１－アミニウムトリフルオロアセテート（Ｗ－７）（２２８ｍｇ、２ステップで１９％）をピンク色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 6.68
(s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.23 (s, 3H),
1.49 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); (C19H23N8OS)のm/z (ESI+), 411.2 (M+H)+ 実測値.
ステップ８：（Ｒ）－４－（５－（１－アミノエチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－４－（５－（１－アミノエチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｗ０１およびＷ０２）の精製
１－（４－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）エタン－１－アミニウムトリフルオロアセテート（Ｗ－７）を、ＯＸ－Ｈカラム（２５０×３０．０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより２０～７０％メタノール（２％アンモニア）：ＣＯ２で８０ｍＬ／分の流速で溶離して精製して、鏡像異性体（Ｒ）－４－（５－（１－アミノエチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドおよび（Ｓ）－４－（５－（１－アミノエチル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドを茶色の固体（実施例Ｗ０１、３９ｍｇ、１１％および実施例Ｗ０２、４８ｍｇ、１３％、鏡像異性体は指定せず）として得た。W01-LCMS[M+H]=411.4実測値； W02-LCMS[M+H]=411.3実測値；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (br d, J
= 2.3 Hz, 1H), 7.81 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.38 - 5.17 (m, 1H),
4.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 3H),
1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
（実施例Ｘ０１）
スキームＸによる（４－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）メタンアミニウムホルメートの調製。
スキームＸ
Figure 2022550297000159
ステップ１：４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｘ－１）の合成
１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（１５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３０．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６．５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１．１９Ｌ）の混合物を室温で１９時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２プラグ、ＣＨ２Ｃｌ２［１．５Ｌ］、次いで、ＥｔＯＡｃ［３．０Ｌ］、５００ｍＬ画分）により精製して、４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｘ－１）（２５．４ｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.30 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 2.22 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (C13H17N2O)のm/z (ESI+), 217.1 (M+H)+ 実測値.
ステップ２：２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール（Ｘ－２）の合成
－７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（Ｘ－１）（１．０３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．９０ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２の溶液（２－ＭｅＴＨＦ中１．９Ｍ、３．０１ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温に加温した。１．５時間後に、ＴＨＦ（３．８ｍＬ ｍＬ）中の２，４－ジブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール（ＷＯ２０１０１３２９９９Ａ１により３ステップで調製）（２．０３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール（Ｘ－２）（９５１ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.22 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.3 Hz,
2H), 2.11 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); (C23H33BrN3O2SSi)のm/z (ESI+), 522.1 (M+H)+ 実測値.
ステップ３：４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－３）の合成
２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール（Ｘ－２）（９４４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（７３２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．１５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９１７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、（ｔ－Ｂｕ）３Ｐ－Ｐｄ－Ｇ３（１０３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３．６２ｍＬ、Ｎ２を散布）、およびトルエン（１８．１ｍＬ、Ｎ２を散布）の混合物を８０℃で２３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（４：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）を出発物質の消費を示した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと共にセライトパッドを通して濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、６０～８０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、所望の生成物４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－３）（８２５ｍｇ）および副産物Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの混合物（１Ｈ ＮＭＲ分析によると１：１．４）を得た。この混合物をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C40H50N7O5SSi)のm/z(ESI+), 768.4(M+H)+実測値.
ステップ４：４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－４）の合成
ＴＨＦ（２．１５ｍＬ）中の４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－３）および副産物Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの１：１．４の混合物（８２５ｍｇ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．２２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。２時間後に、アリコートをＣＤＣｌ３中で１Ｈ ＮＭＲにより分析すると、出発物質の消費を示した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２中で希釈し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、４０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－４）（３６３ｍｇ、２ステップで３１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.49-7.29 (m, 6H),
6.50-6.41 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.74 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.65
(m, 2H), 4.17-4.11 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.50 (t,
J = 7.0 Hz, 3H); (C34H36N7O5S)のm/z (ESI+), 654.3 (M+H)+ 実測値.
ステップ５：４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ホルミルチアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－５）の合成
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．３９ｍＬ）中の４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－４）（３１３ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３０５ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ホルミルチアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－５）（３０２ｍｇ、２つの合わせたバッチの間で８４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.50-7.25 (m, 6H), 6.52
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (q, J =
7.3 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s,
3H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.4 Hz, 3H); (C34H34N7O5S)のm/z (ESI+), 652.3 (M+H)+ 実測値.
ステップ６：（Ｅ）－４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－６）の合成
４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ホルミルチアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－５）（３０２ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２．３２ｍＬ）の混合物を室温で１９時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃと共にセライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、（Ｅ）－４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－６）（５５８ｍｇ）を黄色の固体として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C38H43N8O5S2)のm/z(ESI+), 755.3(M+H)+実測値.
ステップ７：４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－７）の合成
０℃のメタノール（１．３８ｍＬ）およびＴＨＦ（１．３８ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－６）（２０８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３１．３ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－７）（１９３ｍｇ、９２％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.49-7.25 (m,
6H), 6.48-6.42 (m, 2H), 5.05-4.95 (m, 4H), 4.74 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.68 (d, J
= 6.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s,
3H), 2.24 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H); (C38H45N8O5S2)のm/z (ESI+), 757.3 (M+H)+ 実測値.
ステップ８：（４－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）メタンアミニウムホルメート（実施例Ｘ０１）の合成
ＭｅＯＨ（２．０８ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０８ｍＬ）中の４－（２－（４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）チアゾール－４－イル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｘ－７）（３１５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．０４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。４５分後に、反応混合物を真空中で濃縮し、ＴＦＡ（３．２０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）に溶解し、２７時間、５５℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。次いで、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で１６時間スラリー化した。次いで、固体をＮ２下で濾過した。固体を、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＳＴＸ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を用いた分取ＨＰＬＣにより、５～１００％アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（１％ギ酸）で２７ｍＬ／分の流速で溶離して精製して、（４－（６－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チアゾール－５－イル）メタンアミニウムホルメート（実施例Ｘ０１）（８６ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s,
1H), 4.68 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.36
(t, J = 7.0 Hz, 3H); (C18H21N8O2S)のm/z (ESI+), 413.2 (M+H)+ 実測値.
（実施例Ｙ０１）
スキームＹによる４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＹ
Figure 2022550297000160
ステップ１：６－クロロ－１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｙ－１）の合成
無水トルエン（１０ｍＬ、０．２Ｍ）中の３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－０５）（４３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）および４，６－ジクロロ－１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｉｎｔ－ＨＧ－１９）（６５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８５２ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｉｖＯＨ（１２６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．６当量）、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）Ａｄ２（２９５ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９２．３ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で添加した。混合物を８０℃でＮ２下で６０時間撹拌した。この時間でのＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）は、出発物質が消費されたこと、および２つの新たなスポットが検出されたことを示し、その２つの極性の低い方が所望の生成物であることが判明した。茶色の混合物を室温に冷却し、濾過し、次いで、濾液を真空中で濃縮した。生じた黒色の残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、標題化合物６－クロロ－１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｙ－１）（２００ｍｇ、１９．９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J =
1.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 3H),
4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.53 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 0.7 Hz,
3H), 2.25 (dq, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (t, J =
7.1 Hz, 1H).
ステップ２：１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（Ｙ－２）の合成
ジオキサン（５．０ｍＬ、０．０３Ｍ）中の６－クロロ－１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（Ｙ－１）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（８７．４ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、５当量）、ｄｐｐｆ（１３９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．７当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５０．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．４当量）を室温で添加した。生じた黄色の反応混合物を１００℃でＮ２下で１６時間撹拌した。この時点でのＬＣＭＳは、出発物質がほぼ消費されたこと、および所望の生成物が存在することを示した。次いで、明茶色の溶液を水２０ｍＬで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた黄色の油状物を、分取ＴＬＣ（１５：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（Ｙ－２）（４５ｍｇ、９２％）を明黄色の固体として得た。
ステップ３：１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｙ－３）の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ、全体で基質中０．０４Ｍ）中の１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（Ｙ－２）（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１０当量）およびＮａＯＨ（２４．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、生じた黄色の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この時点でのＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の検出に加えて、出発物質が消費されたことを示した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）も、出発物質が消費されたこと、および２つの新たなスポットを示し、出発物質よりも極性が高いもの、および低いものが特記された。次いで、白色の懸濁液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで４回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、この濾液を真空中で濃縮して、所望の粗製の１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｙ－３）を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
ステップ４：４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｙ０１）の合成
ＨＦＩＰ（１ｍＬ、０．１２Ｍ）中の１－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］－４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｙ－３）アセタール（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＯＨ（５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２時間４５℃で加熱した。この時点でのＬＣＭＳは、生成物の形成と併せて出発物質の消費を示した。したがって、混合物を濃縮して茶色の油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物４－［３－（１－エチル－４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｙ０１）（９．７ｍｇ、１８％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J =
47.6 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.53 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 3H), 3.38 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz,
3H).
（実施例Ｚ０１）
スキームＺによる４－｛３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＺ
Figure 2022550297000161
ステップ１：４－｛５－［１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｚ－１）の合成
無水トルエン（４．０ｍＬ）中の３－［１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－１７）（２７５．０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（３０３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（３８．２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）Ａｄ２（８９．３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２８．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を８０℃で、Ｎ２中で１６時間撹拌した。撹拌を８０℃でさらに４８時間継続した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質がまだ消費されていないことを示したが、しかしながら、所望の生成物が検出された。この反応物を、同じ規模で同様の条件下で実行された別のバッチと合わせ、これらを一緒に、さらに処理した。合わせた反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチして、明黄色の溶液を得た。溶液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、明黄色の固体を得た。粗製の固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ上で０～８０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、標題化合物４－｛５－［１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｚ－１）（２５０ｍｇ、５２％）を明黄色の固体として得た。(C40H52N9O5Si)のm/z(ESI+), 766.2(M+H)+実測値.
ステップ２：４－｛３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｚ０１）の合成
ＨＦＩＰ（４．０ｍＬ）中の４－｛５－［１－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｚ－１）（２５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＭｅＳＯ３Ｈ（３１４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、生じた明赤色の反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、赤色の油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭｅＣＮ（１１％～３５％勾配）、２５ｍＬ／分）により精製した。生成物含有画分を収集して、標題化合物４－｛３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例Ｚ０１）（８６．４ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。(C17H20N9O2)のm/z (ESI+), 382.0 (M+H)+ 実測値. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 15.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H),
8.84 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.70 (br t, J =
7.3 Hz, 2H), 4.58 (br t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 2H),
2.23 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H).
（実施例ＡＡ０１）
スキームＡＡによる４－｛２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（メチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＡＡ
Figure 2022550297000162
ステップ１：エチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（ＡＡ－１）の合成
乾燥した２５ｍＬフラスコに、初めにＴＨＦ（０．９４ｍＬ、０．１Ｍ）中のエチル２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－ＴＧ－１９）（２５０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）の溶液を装入し、これに、Ｚｎ（ＴＭＰ）２（ＴＨＦ中０．３５Ｍ、３．２３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、赤色の溶液を生じさせた。室温での６時間後に、４－クロロ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－２０）（３４０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１当量）を、続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＰ（２－ｆｕｒ）３（２２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。溶液を７０℃に加熱し、２０分後に、ＬＣＭＳ分析は出発物質だけが存在することを示した。次いで、この反応物を代わりに８０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。１８時間後に、ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量を伴う新たなピークが形成され、溶媒の大部分が蒸発してタール様の残渣が残ったことを示した。この残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、すべての固体が溶解するまで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と共に撹拌した。次いで、二相混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。有機相を１ポーションのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物エチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（ＡＡ－１）（１２０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、２２％）をオレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J =
1.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H),
6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s,
3H), 3.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz,
3H).
ステップ２：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＡ－２）の合成
ＴＨＦ（０．８５ｍＬ、０．２Ｍ）中のエチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（ＡＡ－１）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する２ドラムバイアルに、ＬｉＢＨ４（７．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。生じた白色の懸濁液を４０℃に加熱すると、暗色の均一な溶液が形成された。２時間後に、ＬＣＭＳ分析は出発物質の消失および所望の生成物質量を伴う新たなピークを示した。反応物を加熱から取り外し、徐々に室温に冷却した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物は明黄色、次いで、オレンジ色になり、続いて、沈澱物が形成された。４時間撹拌した後に、白色の固体を濾別し、乾燥して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＡ－２）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J =
1.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
6.49 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.7 Hz,
2H), 4.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.89 (s,
3H), 3.74 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ホルミル－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＡ－３）の合成
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＡ－２）（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含有する２ドラムバイアルに、ＤＣＭ（０．２７４ｍＬ、０．２Ｍ）を、続いて、デス－マーチンペルヨージナン（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量を伴う新たなピークへの完全な変換を示した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、分液漏斗に移した。有機相を１ポーションの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ホルミル－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＡ－３）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ４：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（メチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＡ－４）の合成
ＤＣＥ（０．２７５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解したＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－ホルミル－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＡ－３）（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含有する２ドラムバイアルに、ＭｅＮＨ２（１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１０当量）およびＡｃＯＨ（９．９１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、３当量）をＴＨＦ（０．２７５ｍＬ）中の合わせた溶液として添加した。この反応物を２０分間、４０℃で加熱し、その時間の間に、白色の沈澱物が形成された。バイアルにＤＣＥ３００μＬを装入し、５０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、イミンの所望の質量を伴う新たなピークの形成を示した。この段階で、反応物を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（０．２７５ｍＬ、０．２ｍＬ）に懸濁した。溶液に、ＮａＢＨ４（３．１２ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（メチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＡ－４）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ５：４－｛２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（メチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＡ０１）の合成
Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（メチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＡ－４）を含有する２ドラムバイアルに、ＴＦＡ（０．５５ｍＬ、０．１Ｍ）を添加すると、明黄色の均一な溶液が生じた。反応物を３０分間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量を伴うピークを明らかにしなかった。次いで、反応物を５０℃に加熱し、終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量を伴うピークおよびかなりの出発物質の残留を示さなかった。反応混合物を真空下で濃縮して、白色の固体を得た。固体をＨＦＩＰ（２００μＬ）に溶解し、ＭｓＯＨ（２０μＬ）を添加した。反応物を４時間、５０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。反応物を真空下で濃縮し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物４－｛２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－［（メチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＡ０１）（４．４ｍｇ、１９％）を得た。LCMS[M+H]=411.4実測値.
（実施例ＡＢ０１）
スキームＡＢによる４－｛３－［１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＡＢ
Figure 2022550297000163
ステップ１：メチル４－（３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＡＢ－１）の合成
３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２０）（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、メチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＨＧ－１２ｄ）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ピバル酸（５．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含有する密閉バイアルをＮ２でパージした。トルエン（１．９ｍＬ）を添加し、混合物にＮ２を吹き込んだ。反応物を１２０℃で加熱し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物メチル４－（３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＡＢ－１）（６０ｍｇ、６６％）を得た。LCMS [M+H] = 487 実測値; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (d, J = 0.98 Hz, 1 H) 8.61 (d,
J=0.86 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 4.52 Hz, 4 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H)
4.69 (q, J = 7.17 Hz, 2 H) 4.56 - 4.58 (m, 5 H) 4.53 (s, 2 H) 4.25 (s, 3 H)
3.99 (s, 3 H) 1.45 (t, J = 7.15 Hz, 3 H).
ステップ２：メチル４－｛３－［１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＡＢ－２）の合成
メタノール（３ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）中のメチル４－（３－｛３－［（ベンジルオキシ）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＡＢ－１）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。フラスコを排気し、Ｎ２ガス（３×）次いで、Ｈ２ガス（３×）を戻し充填した。反応物を、１ａｔｍ Ｈ２ガス下で５０℃で加熱し、終夜撹拌した。溶液を、ガラスファイバーフィルターを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物メチル４－｛３－［１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＡＢ－２）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。LCMS [M+H]=397実測値.
ステップ３：メチル４－｛３－［１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（実施例ＡＢ０１）の合成
メチル４－｛３－［１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＡＢ－２）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、メタノール中７Ｎ ＮＨ３（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０．５時間、８０℃で加熱した。バイアルを加熱から取り外し、徐々に室温に冷却した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中でスラリー化し、固体を濾取して、標題化合物メチル４－｛３－［１－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（実施例ＡＢ０１）（１０ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。LCMS [M+H] = 382 実測値; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.03
(br s, 1 H) 7.91 (br s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 5.07 (t, J = 5.87 Hz, 1 H) 4.66 (q,
J = 7.09 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 5 H) 4.23 (s, 3 H) 1.44 (t, J = 7.09 Hz, 3
H).
（実施例ＡＣ０１）
スキームＡＣによる４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
Figure 2022550297000164
ステップ１：４－｛５－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＣ－１）の合成
圧力フラスコに、３－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２１）（４．８０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（５．７９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８０１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（２．５６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９０６ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（７２９ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびトルエン（８０ｍＬ）を装入した。生じた暗赤色の混合物をＮ２で５回脱気し、１２０℃に加熱した。混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。生じた黄色の懸濁液を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３０分間スラリー化し、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４－｛５－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＣ－１）（４．４７ｇ、５１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.04 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (br
t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 6.53 - 6.45 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.33
(m, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.50 (d, J = 6.0
Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H),
3.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＣ０１）の合成
ＴＦＡ（８４ｍＬ）中の４－｛５－［４－（ベンジルオキシ）－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＣ－１）（４．５１ｇ、６．１９７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費および所望の生成物質量を伴う新たなピークの形成を示した。紫色の溶液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で１．５時間スラリー化し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で洗浄した。濾過ケーキを収集し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で０．５時間スラリー化した。懸濁液を濾過し、固体を収集し、続いて、高真空下で乾燥して、白色の固体（１．７２ｇ）を得た。ＮＭＲ分析は、不純物がまだ存在することを示した。白色の固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：５、５０ｍＬ）中で０．５時間スラリー化し、濾過した。濾過ケーキを収集し、高真空下で乾燥して、標題化合物４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＣ０１）（１．５９ｇ）を白色の固体として得た。(C16H18N9O2)のm/z (ESI+), 368.0 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 15.35 (s, 1H),
8.87 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H),
4.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例ＡＣ０２を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、４－［３－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＣ０１）を合成するために使用された方法（スキームＡＣ－１）に従って合成した。
Figure 2022550297000165
（実施例ＡＤ０１）
スキームＡＤによる４－｛３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＡＤ
Figure 2022550297000166
ステップ１：３－｛５－［５－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロピルアセテート（ＡＤ－１）の合成。
トルエン（１０ｍＬ、０．１５Ｍ）中の３－［３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピルアセテート（Ｉｎｔ－ＴＧ－２２）（６６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）、４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（４０４．５ｍｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６９．０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＰｉｖＯＨ（６２．８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、０．３当量）、およびＰ（ｎ－Ｂｕ）Ａｄ２（１６５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、０．４当量）の暗赤色の懸濁液にＮ２を２分間散布し、次いで、密閉し、その後、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、粗製の物質の別のバッチと合わせ、固体を濾別した。濾過ケーキを１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル：２０ｇ、ＭｅＯＨ、酢酸エチル中０％～５％）により精製して、標題化合物３－｛５－［５－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロピルアセテート（ＡＤ－１）（５３８ｍｇ、５５％）を黄色の固体として得た。(C29H34N9O5)のm/z(ESI+), 588.1(M+H)+実測値.
ステップ２：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＤ－２）の合成。
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、０．０６Ｍ）中の３－｛５－［５－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロピルアセテート（ＡＤ－１）（５３８．７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ中４．０Ｎ ＨＣｌで中和した。混合物を真空中で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル：２５ｇ、０％～５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＤ－２）（３９７．７ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。(C27H32N9O4)のm/z(ESI+), 546.1(M+H)+実測値.
ステップ３：４－｛３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＤ０１）の合成。
ＨＦＩＰ（１ｍＬ、０．１Ｍ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＤ－２）（９７．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の明黄色の溶液に、ＭｓＯＨ（１５５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、混合物を真空中で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μＭカラム、２５ｍＬ／分、０．２２５％ギ酸を含有する２０％～４３％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５回注入）により精製して、標題化合物を得た。この物質を、ＳＦＣによるさらなる精製に掛けて、標題化合物４－｛３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＤ０１）（１４ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。(C18H22N9O2)のm/z (ESI+), 396.1 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.80 (s, 1H),
8.52 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.67 (t, J = 7.3
Hz, 2H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m,
2H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (五重線, J = 6.7 Hz, 2H).
実施例ＡＤ０２を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、４－｛３－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＤ０１）を合成するために使用された方法（スキームＡＤ）により合成した。
Figure 2022550297000167
（実施例ＡＥ０１）
スキームＡＥによる４－［２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＡＥ
Figure 2022550297000168
ステップ１：４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－５－カルボン酸（ＡＥ－１）の合成。
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のエチル４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（Ｕ’－１）（１９０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２．５ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた明黄色の懸濁液を４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。生じた明黄色の懸濁液を濃縮乾固した。粗製の残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層を１２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ５～６を達成すると、黄色の沈澱物が形成された。懸濁液を濾過し、固体を単離し、さらに真空下で乾燥して、標題化合物４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－５－カルボン酸（ＡＥ－１）（１２０ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。(C35H35N7O8)のm/z(ESI+), 682.1(M+H)+実測値.
ステップ２：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－（２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＥ－２）の合成。
ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中の４－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－５－カルボン酸（ＡＥ－１）（１１５．３ｍｇ、０．１６９１ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、Ａｇ２ＣＯ３（５．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質が完全に消費されたことを示したが、しかしながら、所望の生成物を伴う新たなピークが観察された。この段階で、追加のアリコートのＡｇ２ＣＯ３（２２．３ｍｇ、０．０８０９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を加熱から取り外し、室温に冷却した。溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および水（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－（２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＥ－２）（８５ｍｇ）を黄色の固体として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C34H35N7O6)のm/z(ESI+), 638.2(M+H)+実測値.
ステップ３：４－［２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＥ０１）の合成。
ＨＦＩＰ（１．５０ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－（２－｛１－エチル－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－１，３－オキサゾール－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＥ－２）（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、ＭｓＯＨ（１２８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。紫色の溶液が形成され、ＬＣＭＳ分析は、出発物質が消費されたことを示した。生じた混合物を濃縮乾固して、粗製の残渣を得た。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３／ＭｅＯＨで塩基性にして、ｐＨ７～８を達成し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、０～５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（３９ｍｇ）を、まだ存在する少量の不純物と共に得た。物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）による精製にさらに掛けて、標題化合物４－［２－（１－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－オキサゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＥ０１）（２２ｍｇ、３ステップで２２％）を白色の固体として得た。(C17H17N7O3)のm/z (ESI+), 368.3 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 (s, 1H),
8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.54 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (s,
1H), 7.83 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.15
(s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例ＡＦ０１）
スキームＡＦ－１による４－｛５－（アミノメチル）－２－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＡＦ－１
Figure 2022550297000169
ステップ１：２，４－ジブロモ－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１，３－チアゾール（ＡＦ－２）の合成。
丸底フラスコに、（２，４－ジブロモ－１，３－チアゾール－５－イル）メタノール（ＡＦ－１）（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６６０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。この段階で、反応物を濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物２，４－ジブロモ－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１，３－チアゾール（ＡＦ－２）（１．７ｇ、９０％）を明黄色の油状物として得た。(C10H17Br2NOSSi)のm/z (ESI+), 230 (M-2Br+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.78 (s, 2 H)
0.88 (s, 9 H) 0.10 (s, 6 H).
ステップ２：４－ブロモ－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール（ＡＦ－３）の合成。
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール（Ｉｎｔ－ＴＧ－２４）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の冷却（－２５～－３０℃アセトン／温度制御のために十分なドライアイス）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、２１０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後に、塩化亜鉛（ＭｅＴＨＦ中１．９Ｍ、２８０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を取り外した。３０分後に、ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の２，４－ジブロモ－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－１，３－チアゾール（ＡＦ－２）（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物４－ブロモ－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール（ＡＦ－３）（６９ｍｇ、２９％）を得た。(C22H36BrN3O3SSi)のm/z (ESI+), 530 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.64 (s, 1 H)
4.84 (s, 2 H) 4.48 - 4.61 (m, 2 H) 4.42 - 4.48 (m, 1 H) 3.49 - 3.67 (m, 2 H)
3.32 - 3.40 (m, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.00 (五重線, J=6.60 Hz, 2 H) 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.48 - 1.58 (m, 1 H) 1.34 -
1.47 (m, 4 H) 0.90 (s, 9 H) 0.12 (s, 6 H).
ステップ３：４－［５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－４）の合成。
丸底フラスコに、４－ブロモ－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）－Ｐｄ－Ｇ４（６．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を装入し、窒素でパージした。フラスコに、４－ブロモ－５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール（ＡＦ－３）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．３ｍＬ）中の溶液として、続いて、水（０．２６ｍＬ）を添加した。反応混合物に窒素を散布し、終夜、８０℃で加熱した。フラスコを加熱から取り外し、室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物４－［５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－４）（２８ｍｇ、２７％）を得た。(C39H53N7O6SSi)のm/z (ESI+), 776 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J=0.98
Hz, 1 H) 8.61 (t, J=6.24 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=0.86 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.44 Hz,
1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.59 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.46 (dd, J=8.38, 2.38 Hz, 1 H)
5.51 (s, 2 H) 4.77 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.52 (d, J=6.24 Hz, 2 H) 4.19 (s, 3 H)
3.84 (s, 4 H) 3.73 (s, 3 H) 3.54 - 3.60 (m, 2 H) 3.21 - 3.26 (m, 2 H) 2.23 (s,
3 H) 2.04 - 2.12 (m, 2 H) 1.29 - 1.44 (m, 4 H) 1.14 - 1.20 (m, 2 H) 0.88 (s, 9
H) 0.02 (s, 6 H).
ステップ４：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［５－（ヒドロキシメチル）－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－５）の合成。
４－［５－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－Ｎ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－４）（５０ｍｇ、ＴＨＦ中０．６４ｍｍｏｌ（６５０μＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｎ、９７μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、Ｉｓｃｏ、０～２００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［５－（ヒドロキシメチル）－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－５）（３１ｍｇ、７３％）を得た。(C33H39N7O6S)のm/z(ESI+), 662(M+H)+実測値.
ステップ５：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［５－ホルミル－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－６）の合成。
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のＮ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－４－［５－（ヒドロキシメチル）－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－５）（３１ｍｇ、０．０４７）の冷却（氷水浴）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。反応物を室温で２時間撹拌した。この段階で、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［５－ホルミル－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－６）を得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C33H37N7O6S)のm/z(ESI+), 660(M+H)+実測値.
ステップ６：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－［２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－１，３－チアゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－７）の合成。
粗製のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－［５－ホルミル－２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－６）を含有するフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物質量を伴う痕跡量のピークが形成されたことを示した。この段階で、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜５０℃に加熱した。この段階で、追加の２当量のｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドおよび炭酸セシウムを添加した。３時間後に、反応物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－［２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－１，３－チアゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－７）を得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C37H46N8O6S2)のm/z(ESI+), 763(M+H)+実測値.
ステップ７：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－［２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－｛［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル｝－１，３－チアゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－８）の合成。
粗製のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－［２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－１，３－チアゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－７）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびホウ水素化ナトリウム（５．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。この段階で、反応物をメタノールでクエンチし、真空下で濃縮して、標題化合物Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－［２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－｛［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル｝－１，３－チアゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－８）を得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C37H48N8O6S2)のm/z(ESI+), 765(M+H)+実測値.
ステップ８：４－｛５－（アミノメチル）－２－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＦ０１）の合成。
粗製のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－４－［２－（３－メチル－１－｛３－［（オキサン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－｛［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル｝－１，３－チアゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＦ－８）を含有するフラスコに、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃で加熱し、終夜撹拌した。この段階で、反応物を真空下で濃縮し、粗製の残渣を無希釈トリフルオロ酢酸に溶解し、２０分間、６０℃に加温した。次いで、溶液を真空下で濃縮した。粗製の残渣をＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（１００μＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μｍ×１５０×２１．２ｍｍカラム、周囲温度で、０．１％水酸化アンモニウムを含む１０～１００％ＭｅＣＮ／水、流速４０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物４－｛５－（アミノメチル）－２－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＦ０１）（６ｍｇ、４ステップで３０％）を得た。(C19H22N8O2S)のm/z (ESI+), 427 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H
NMR (600 MHz, 溶媒) δ ppm 8.70
(s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 4.68 - 4.73 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 2 H)
4.19 (s, 3 H) 3.40 - 3.43 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 1.91 - 2.07 (m, 2 H).
実施例ＡＦ０２を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、４－｛５－（アミノメチル）－２－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＦ０１）を合成するために使用された方法（スキームＡＦ－１）に従って合成した。
Figure 2022550297000170
（実施例ＡＧ０１）
スキームＡＧによる４－［２－（１－エチル－３－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製
スキームＡＧ
Figure 2022550297000171
ステップ１：２－［３－（ベンジルオキシ）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－ブロモ－１，３－チアゾール（ＡＧ－２）の合成。
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピロール（ＴＧ－１３ａ）（２００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の無色の溶液をドライアイス－ＥｔＯＨ浴で－６５℃に冷却した。溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（９０ｍｇ、０．５６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加して、内部温度を－６０℃未満に維持した。生じた黄色の溶液を３０分間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２（１９０ｍｇ、０．７０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、２－Ｍｅ ＴＨＦ中２．５Ｍ）を滴下添加して、内部温度を－６０℃未満に維持した。明黄色のスラリーが形成された。反応物をその温度で１０分間撹拌し、次いで、氷浴を取り外し、反応物を、撹拌しながら３０分間、室温に徐々に加温した。無色の溶液が形成された。次いで、２，４－ジブロモ－１，３－チアゾール（ＡＧ－１）（２４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０７ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ２で２分間フラッシュし、密閉し、１６時間、８０℃で加熱した。生じた黄色の溶液を真空下で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、５％～２０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物２－［３－（ベンジルオキシ）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－ブロモ－１，３－チアゾール（ＡＧ－２）（１７４ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.50 - 7.33 (m, 5H), 7.23 (s, 1H),
4.97 (s, 2H), 4.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：４－｛２－［３－（ベンジルオキシ）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＧ－３）の合成。
フラスコに、２－［３－（ベンジルオキシ）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－ブロモ－１，３－チアゾール（ＡＧ－２）（１７０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（１８２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２２８ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、（ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ）－Ｐｄ－Ｇ３（３２．７ｍｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）を装入した。生じた混合物をＮ２で２分間フラッシュし、密閉し、１６時間、８０℃で加熱した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ２、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ、１５％～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して、標題化合物４－｛２－［３－（ベンジルオキシ）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＧ－３）（１２６ｍｇ、４５％）を黄色のゴム状物として得た。(C34H34N6O4S)のm/z(ESI+), 624.1(M+H)+実測値.
ステップ３：４－［２－（１－エチル－３－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＧ０１）の合成。
ＨＦＩＰ（２．００ｍＬ）中の４－｛２－［３－（ベンジルオキシ）－１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＡＧ－３）（１２６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＯＨ（１９４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２．５時間、５０℃で加熱した。生じた混合物を真空下で濃縮した。粗製の残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中２８％溶液）で中和し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７μｍカラム、０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む８％～４８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、流速６０ｍＬ／分、２回注入）により精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、標題化合物（１８．４６ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。(C18H18N6O2S)のm/z (ESI+), 384.1 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (s, 1H),
8.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 (br
d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.42
(t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例ＡＨ０１）
スキームＡＨによる４－｛３－［１－（３－アミノプロピル）－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドの調製。
スキームＡＨ
Figure 2022550297000172
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛５－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝カルバメート（ＡＨ－１）の合成。
バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝カルバメート（Ｉｎｔ－ＴＧ－３１）（１２１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－｛４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（Ｉｎｔ－ＨＧ－１７）（１７６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１７．０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（キサントホス）（６７ｍｇ、０．０．０８７ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を装入した。反応混合物を室温で約１分間脱気し、次いで、１６時間、１２０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質がまだ残留していることを示したので、反応物を１２０℃で、さらに４８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。この段階で、反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛５－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝カルバメート（ＡＨ－１）（８５ｍｇ、３５％）を無色のゴム状物として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。(C46H52N10O7)のm/z(ESI+), 857.4(M+H)+実測値.
ステップ２：４－｛３－［１－（３－アミノプロピル）－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＨ０１）の合成。
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛３－［４－（ベンジルオキシ）－５－｛５－（６－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝カルバメート（ＡＨ－１）（８５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の明黄色の溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。反応物を真空中で濃縮し、粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍカラム、０．０５％ＮＨ４ＯＨを含む０％～３７％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、２５ｍＬ／分、４回注入）により精製した。生成物含有画分を収集し、凍結乾燥して、標題化合物４－｛３－［１－（３－アミノプロピル）－４－ヒドロキシ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル｝－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例ＡＨ０１）（２２．３４ｍｇ、５７％）を白色のＴＦＡ塩として得た。(C17H20N10O2)のm/z (ESI+), 397.3 (M+H)+ 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 15.38 (s, 1H),
8.86 (br d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (br
s, 1H), 7.65 (br s, 3H), 4.53 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 2.86 - 2.71
(m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6)
δ = -73.45 (s, 1F).
実施例ＹＹ０１～ＹＹ３５を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、本明細書に記載のものと類似の合成経路および合成方法に従って調製した。
Figure 2022550297000173
Figure 2022550297000174
Figure 2022550297000175
Figure 2022550297000176
Figure 2022550297000177
Figure 2022550297000178
Figure 2022550297000179
Figure 2022550297000180
Figure 2022550297000181
実施例ＺＺＺ００１～ＺＺＺ１３２を、当業者が実現することができるであろう例示された手順に重大でない変更または置換を加えて、本明細書に記載のものと類似の合成経路および合成方法に従って調製した。
Figure 2022550297000182
Figure 2022550297000183
Figure 2022550297000184
Figure 2022550297000185
Figure 2022550297000186
Figure 2022550297000187
Figure 2022550297000188
Figure 2022550297000189
Figure 2022550297000190
Figure 2022550297000191
Figure 2022550297000192
Figure 2022550297000193
Figure 2022550297000194
Figure 2022550297000195
Figure 2022550297000196
Figure 2022550297000197
Figure 2022550297000198
Figure 2022550297000199
Figure 2022550297000200
Figure 2022550297000201
Figure 2022550297000202
Figure 2022550297000203
Figure 2022550297000204
Figure 2022550297000205
Figure 2022550297000206
Figure 2022550297000207
Figure 2022550297000208
Figure 2022550297000209
Figure 2022550297000210
Figure 2022550297000211
Figure 2022550297000212
生物学的実施例
生化学アッセイ方法
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）競合結合
化合物相互作用が天然のＳＴＩＮＧリガンドのトリチウム標識バージョン、３Ｈ－環式グアニン（２’，５’）モノホスフェートアデニン（３’，５’）モノホスフェート（３Ｈ－ｃＧＡＭＰ）、と競合するかを決定するために、放射性リガンド結合アッセイを開発した。ＳＴＩＮＧコンストラクト（ＷＴおよびＨ２３２Ｒ）は、ＮおよびＣ末端短縮化の両方を伴って残基１５５～３４１からなり、Ｎ末端膜貫通ドメイン（１～１５４）、さらにはＣ末端テール（３４２～３７９）が除去されていた。高度特異的Ｎ末端ビオチン化をＥ．ｃｏｌｉ（大腸菌）ビオチンリガーゼ（ＢｉｒＡ）および高親和性ビオチン化ペプチドＡｖｉＴａｇ（商標）の包含で酵素的に達成した。１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ－２０、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で、１００ｎＭ ＳＴＩＮＧタンパク質を２０μｇストレプトアビジンポリビニルトルエン（ＳＡ－ＰＶＴ）ビーズ上に固定化した。１００ｎＭ ３Ｈ－ｃＧＡＭＰおよび化合物を添加し、室温で（２０分）平衡させた。化合物を１００μＭ出発濃度から３倍希釈系列で試験し、３Ｈ－ｃＧＡＭＰ結合を完全にブロックする陽性対照化合物および陰性対照ＤＭＳＯに対して正規化した。競合結合でのＫＩをＩＣ５０から、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２（１９７３）、ｐｐ．３０９９～３１０８）で決定した。Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式で用いられる３Ｈ－ｃＧＡＭＰでのＫＤ値は、ＷＴ ＳＴＩＮＧでは１ｎＭ、およびＲ２３２Ｈ ＳＴＩＮＧでは７５０ｎＭであると経験的に決定した。ＳＰＡ競合結合データを表１、表１Ａおよび表１Ｂに提供する。
Figure 2022550297000213
Figure 2022550297000214
Figure 2022550297000215
Figure 2022550297000216
Figure 2022550297000217
ＩＲＦ３のリン酸化：ＴＨＰ－１細胞ＥＬＩＳＡ
ＳＴＩＮＧ活性化は、Ｉ型インターフェロンの誘導前にＴＢＫ１の動員およびＩＲＦ３転写因子のリン酸化をもたらす。ＴＨＰ－１細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％ウシ胎児血清、および０．５％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩ培地中で増殖させた。１０４細胞を９６ウェルプレートに播種し、終夜、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。培地中の化合物連続希釈化合物（最終０．５％ＤＭＳＯ）を細胞に添加し、さらに３時間インキュベートした。インキュベーションの後に、プレートを５分間、２０００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、細胞をＲＩＰＡ緩衝液１００μｌ中で溶解し、３０分間、室温でボルテックス処理した。次いで、溶解産物２５μｌを、マウス抗ヒトＩＲＦ－３捕捉抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）で予めコーティングしておいた透明ポリスチレンＨｉｇｈ Ｂｉｎｄプレートに移し、４℃で１６時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、ウサギ抗ホスホ－ＩＲＦ３検出抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共に１．５時間、室温でインキュベートした。最後に、ＨＲＰ結合二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を３０分間添加し、その後、Ｇｌｏ基質試薬（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、発光シグナルを生じさせた。Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して、シグナルを測定した。データを、リン酸化ＩＲＦ３シグナルを最大化することが公知である陽性対照ＳＴＩＮＧアゴニストおよび陰性対照ＤＭＳＯを用いて「効果％」に正規化した。ＩＲＦ３リン酸化データを表２および表２Ａに提供する。
Figure 2022550297000218
Figure 2022550297000219
Figure 2022550297000220
インターフェロン－β誘導：ＴＨＰ－１ ＩＳＧレポーター細胞系
ＴＨＰ－１ Ｌｕｃｉａ（商標）ＩＳＧ細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）は、５つのインターフェロン応答エレメントからなるＩＲＦ誘導性コンポジットプロモーターの制御下で分泌ルシフェラーゼ「Ｌｕｃｉａ」レポーター遺伝子を発現する。ＴＨＰ－１ Ｌｕｃｉａ（商標）ＩＳＧ細胞を、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％ウシ胎児血清、および０．５％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐを含有するＲＰＭＩ培地中で増殖させた。ハイグロマイシンＢおよびゼオシンが、安定なトランスフェクションを維持するために存在した。１０４の細胞を９６ウェルプレートに播種し、終夜、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。培地中の連続希釈化合物５０μＬ（最終０．５％ＤＭＳＯ）をさらに２４時間インキュベートした。インキュベーションの後に、プレートを１０分間、２０００ｒｐｍで遠心分離した。各ウェルの細胞培養上清５０μｌを白色不透明９６ウェルプレートに移した。１パウチのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）粉末を内毒素非含有水２５ｍＬ中で調製し、調製された温ＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ溶液１００μＬを、上清を含有する各ウェルに添加した。Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して、ルミネセンスシグナルを測定した。データを、ルシフェラーゼシグナルを最大化することが公知である陽性対照ＳＴＩＮＧアゴニストおよび陰性対照ＤＭＳＯを用いて「効果％」に正規化した。インターフェロン－β誘導データを表３および表３Ａに提供する。
Figure 2022550297000221
Figure 2022550297000222
Figure 2022550297000223
Figure 2022550297000224
ＰＢＭＣホスホ－ＩＲＦ３およびＩＦＮβアッセイ
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、新鮮なヒト全血のロイコパック製剤（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）から単離した。血液を等体積の、２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ）と混合し、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標）密度勾配培地の上に重ね、遠心分離してＰＢＭＣを分離した。ＰＢＭＣを標準的な細胞冷凍保存培地内で凍結し、実験で必要とされた場合に使用前に解凍した。ＳＴＩＮＧについて野生型であることが検証されている単一のヒトドナーを、本明細書に記載の研究のすべてで用いた。
ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）ＩＦＮβアッセイのために、４００ｋのＰＢＭＣ／ウェルをＲＰＭＩ培地に播種し、終夜、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物を培地（最終０．５％ＤＭＳＯ）中で連続希釈し、ＰＭＢＣと共にさらに４時間インキュベートした。インキュベーションの後に、プレートを５分間、１５００×ｇで遠心分離し、培地をＩＦＮβ ＨＴＲＦアッセイ（Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ６２ＨＩＦＮＢＰＥＧ、Ｃｉｓｂｉｏ ＵＳ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）のために収集した。培地１４μＬを抗体－反応試薬６μＬ（Ｃｉｓｂｉｏ ＵＳ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）と混合し、次いで、アッセイの抗体と２：１比で合わせた。抗体を培地と共に終夜、４℃でインキュベートし、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒマイクロプレートリーダー（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）でＦＲＥＴシグナルを測定した。データを、ＩＦＮβシグナルを最大化することが公知である陽性対照ＳＴＩＮＧアゴニストおよびＤＭＳＯの陰性対照を用いて「効果％」に正規化した。結果を下の表４に示す。
ホスホ－ＩＲＦ３アッセイのために、４００ｋのＰＢＭＣ／ウェルをＲＰＭＩ培地に播種し、終夜、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物を培地中で連続希釈し（最終０．５％ＤＭＳＯ）、ＰＭＢＣと共にさらに４時間インキュベートした。次いで、細胞をＲＩＰＡ緩衝液５０μｌ中で溶解し、３０分間、４℃でボルテックス処理した。次いで、溶解産物２５μｌを、マウス抗ヒトＩＲＦ－３捕捉抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）で予めコーティングしておいた透明ポリスチレンＨｉｇｈ Ｂｉｎｄプレートに移し、４℃で１６時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、ウサギ抗ホスホ－ＩＲＦ３検出抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と共に１．５時間、室温でインキュベートした。最後に、ＨＲＰ結合二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を３０分間添加し、その後、Ｇｌｏ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、発光シグナルを生成した。Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して、シグナルを測定した。データを、リン酸化ＩＲＦ３シグナルを最大化することが公知である陽性対照ＳＴＩＮＧアゴニストおよびＤＭＳＯの陰性対照を用いて「効果％」に正規化した。結果を下の表４に示す。
Figure 2022550297000225

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022550297000226
     または薬学的に許容されるその塩［式中、
    環の中の各
    Figure 2022550297000227
     は、独立に、５員ヘテロ芳香族環では２つの共役二重結合、６員芳香族またはヘテロ芳香族環では３つの共役二重結合を表し、
    Ｗ１は、ＣＲ１１およびＮから選択され、
    Ｘ１は、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ１）２、Ｎ、ＮＲ１、Ｏ、およびＳから選択され、
    Ｘ２は、ＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、ＮＲ２、Ｏ、およびＳから選択され、
    Ｘ３は、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、Ｎ、ＮＲ３、Ｏ、およびＳから選択され、
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の２つまたは３つは、Ｎ、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３、Ｏ、およびＳから独立に選択され、
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ１、ＮＲ２、およびＮＲ３から選択され、
    Ｙ１は、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＣＲ４、およびＣ（Ｒ４）２から選択され、
    Ｙ２は、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５、およびＣ（Ｒ５）２から選択され、
    Ｙ３は、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＣＲ６、およびＣ（Ｒ６）２から選択され、
    Ｙ４は、ＣおよびＮから選択され、
    Ｙ５は、ＣおよびＮから選択され、
    Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の少なくとも１つ、かつ２つ以下は、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ５、およびＮＲ６から独立に選択され、
    Ｙ４またはＹ５の一方がＮであるとき、Ｙ４またはＹ５のもう一方は、Ｃであり、
    Ｚ１は、ＣおよびＮから選択され、
    Ｚ２は、Ｎ、ＮＲ８、およびＣＲ８から選択され、
    Ｚ３は、Ｎ、ＮＲ９、およびＣＲ９から選択され、
    Ｚ４は、Ｎ、ＮＲ１０、およびＣＲ１０から選択され、
    Ｚ５は、Ｎ、ＮＲ７、およびＣＲ７から選択され、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５の２つまたは３つは、Ｎ、ＮＲ７、ＮＲ８、ＮＲ９、およびＮＲ１０から独立に選択され、
    各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲからなる群から独立に選択され、
    各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から独立に選択され、
    各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から独立に選択され、
    各Ｒ４は、Ｈ、－ＯＲ、－ＮＲＲ、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、３～１０員ヘテロ環、１つの３～１０員ヘテロ環で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、（Ｃ３～Ｃ１０）－シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－（Ｃ３～Ｃ１０）－シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
    各Ｒ５は、Ｈ、ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＲＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－ＮＲＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、３～１０員ヘテロ環、１つの３～１０員ヘテロ環で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキレン－３～１０員ヘテロ環、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－ＯＲからなる群から独立に選択され、
    各Ｒ６は、Ｈであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、またはＮＨ２からなる群から選択され、
    Ｒ８は、Ｈ、１つまたは２つの－ＮＲＲまたは－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、およびＣ１～Ｃ８アルキレン－ＳＯ２Ｒからなる群から選択され、
    Ｒ９は、Ｈであり、
    Ｒ１０は、Ｈ、１つまたは２つの－ＯＲで置換されていてもよいＣ１～Ｃ８アルキル、およびハロからなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＯＲ、およびハロからなる群から選択され、
    Ｒ１２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであり、
    Ｒ１３は、Ｈであり、
    各Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、もしくはＣ１～Ｃ８ハロアルキルからなる群から独立に選択され、または２つのＲが一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロ環を形成しており、前記３～１０員ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、または３個の原子を含んでおり、
    ２つのＲが一緒になって、これらが結合している１個または複数の原子と合わせて、－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロ環を形成しているとき、前記－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロ環は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、－（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、３～１０員ヘテロ環、ハロ、およびシアノからそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］。
  2. 各Ｒ１が、独立にＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  3. 各Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、およびＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）からなる群から独立に選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. 各Ｒ３が、ＨおよびＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２からなる群から独立に選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  5. 各Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２－（Ｎ－モルホリニル）、（ＣＨ２）３－（Ｎ－モルホリニル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－（Ｎ－モルホリニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－２，６－ジメチルモルホリニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－２，５－ジメチル－モルホリニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－４－シアノピペリジニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－４，４－ジフルオロ－ピペリジニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－２－フルオロアゼチジニル）、ＣＨ２－（２－アゼチジニル－Ｎ－テトラヒドロピラニル）、およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から独立に選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  6. 各Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－モルホリニル）、（ＣＨ２）３－（Ｎ－モルホリニル）、（ＣＨ２）２－（Ｎ－２，６－ジメチルモルホリニル）、およびＣＨ２－（２－アゼチジニル－Ｎ－テトラヒドロピラニル）からなる群から独立に選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  7. Ｒ７が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ＯＨ、およびＮＨ２からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  8. Ｒ８が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、および（ＣＨ２）２ＣＯＯＨからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  9. Ｒ１０が、ＣＨ３およびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  10. Ｒ１１が、Ｈおよびフルオロからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  11. Ｒ１２が－ＣＯＮＨ２である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  12. 各Ｒが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＦＣＦ３からなる群から独立に選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  13. 式（ＩＩ）
    Figure 2022550297000228
     を有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  14. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2022550297000229
     を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  15. 式（ＶＩＩＤ）
    Figure 2022550297000230
     を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  16. ０．７５０μＭ未満、好ましくは約０．５００μＭ未満、より好ましくは約０．２５０μＭ未満、さらにより好ましくは約０．１００μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＫｉでＳＴＩＮＧに競合的に結合する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  17. ＩＲＦ３のリン酸化をモニターすることによって測定したとき、約１００μＭ以下、好ましくは約５０μＭ以下、より好ましくは約２０μＭ以下、最も好ましくは約１０μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  18. インターフェロンβ誘導をモニターすることによって測定したとき、約１００μＭ以下、好ましくは約５０μＭ以下、より好ましくは約２０μＭ以下、最も好ましくは約１０μＭ以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０でＳＴＩＮＧを活性化する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  19. Figure 2022550297000231
    Figure 2022550297000232
    Figure 2022550297000233
    Figure 2022550297000234
    Figure 2022550297000235
    Figure 2022550297000236
     から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
  20. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  21. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物であって、前記化合物が抗体－薬物コンジュゲートの構成成分である、医薬組成物。
  22. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物であって、前記化合物が粒子ベースの送達系の構成成分である、医薬組成物。
  23. 哺乳動物において異常細胞増殖を処置する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
  24. 異常細胞増殖ががんである、請求項２３に記載の方法。
  25. がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、または下垂体腺腫である、請求項２４に記載の方法。
  26. がんが膀胱がんである、請求項２５に記載の方法。
  27. 哺乳動物がヒトである、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 追加の治療薬を投与することを含む、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 追加の治療薬が、インターフェロン、ＣＴＬＡ－４経路拮抗薬、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＰＤ－１抗体、および抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 哺乳動物においてＳＴＩＮＧの活性を上方制御する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
  31. 哺乳動物においてインターフェロンβレベルを増大させる方法であって、前記哺乳動物に、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
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