JP2009513700A - グルコキナーゼ活性化因子 - Google Patents

Abstract

グルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される疾患、たとえば真性糖尿病の治療および／または予防に有用である、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙ、ＺおよびＧは本明細書で定義する通りである）の化合物が提供される。グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、あるいはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患および障害を治療または予防する方法も提供される。本発明は、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグの治療的有効量と、製薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

Description

（発明の優先権）
本出願は、２００５年１１月１日に出願された米国仮出願番号６０／７３２，０３７の優先権を主張する。本仮出願の内容全体はここに、参照により本明細書に組み入れられる。

（発明の分野）
グルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される疾患、たとえば真性糖尿病の治療および／または予防に有用である化合物、ならびにこのような化合物を調製する方法が提供される。グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患および障害を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む方法も提供される。

（発明の背景）
真性糖尿病は、体が十分なインスリンを生成できない、またはインスリンを適正に使用できないことを特徴とする症候群の群を含む。多くの糖尿病患者は、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のどちらかを有するとして臨床的に分類されうる。真性糖尿病のほぼすべての形は、インスリンの分泌および血液濃度の低下、またはインスリンと反対に作用するホルモン（たとえばグルカゴン）のレベル上昇にしばしば関連する、インスリンに対する組織の応答の低下（インスリン抵抗性）のどちらかから生じる。このような異常は、炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の変化をもたらす。このような症候群の特徴は高血糖である；他の合併症として、心血管疾患、網膜症、神経疾患、腎症、皮膚疾患および胃不全麻痺を挙げることができる。

真性糖尿病は、米国での１８００万人超を含めて、世界で何百万人の人々に影響を及ぼしている。体がインスリンを生成できないことから生じるＩＤＤＭ（Ｉ型糖尿病）が米国で診断された糖尿病症例の５〜１０％を占めることが推定される。米国の糖尿病患者の大部分が、インスリン抵抗性と、このような抵抗性を克服するのに十分なインスリンを膵臓が分泌できないこととの組み合せから生じる、ＮＩＤＤＭ（ＩＩ型糖尿病）と診断される。ＩＩ型糖尿病は、米国人口の少なくとも５％に発生し、１９９６年だけでＮＩＤＤＭは１６００万人の人々に影響を及ぼした（非特許文献１）。ＩＩ型糖尿病の軽症型と似た症状を示すグルコース処理異常を特徴とする症候群である、耐糖能異常（ＩＧＴ）は、なおさらに蔓延しており、米国で３５００〜４０００万人の成人に影響を及ぼしている。

糖尿病は、２回の機会で１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血漿グルコースの提示、または２００ｍｇ／ｄＬを超える２時間後負荷値を持つ経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）のどちらかによって、加えて多渇症、多食症および／または多尿などの古典的症状によって最も頻繁に診断される（Ｔｈｅ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１９９８，２１，Ｓ５−１９）。ＩＧＴの場合、１２６ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血漿グルコース、しかし１４０ｍｇ／ｄＬを超える２時間後経口耐糖レベルが観察される。

これらの状態それぞれの治療の主な目標は、血中グルコースレベルの低下および制御である。インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）における高血糖の低下は、ＩＤＤＭに付随する合併症の多くの発症を少なくしうる（非特許文献２）。たとえば集中的なインスリン治療による血中グルコースレベルの厳格な制御は、ＩＤＤＭ患者において網膜症、腎症および神経疾患の発症をそれぞれ＞５０％低下させうる。このような発見は、ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭで見られる病理学の類似性と共に、血中グルコースレベルの制御が、ＮＩＤＤＭ患者において、報告されている（非特許文献３）のと同様の利益を生じることを示唆している（非特許文献４）。

高血糖を治療するための複数の方法が試みられている。Ｉ型糖尿病の患者はインスリンを投与される。ＩＩ型糖尿病患者では、膵臓はインスリンを分泌するが、疾患の固有のインスリン抵抗性を克服するには不十分な量である。メトホルミン（非特許文献５；非特許文献６）およびグリタゾン（薬物のＰＰＡＲアゴニストクラス；非特許文献７）などの薬剤の投与は、インスリン抵抗性を少なくとも部分的に緩和するが、これらの薬剤はインスリン分泌を促進しない。あるスルホニル尿素による治療は、イオンチャネルに影響を及ぼすことによってインスリン分泌を促進することが示された；しかしながらこのクラスの薬物によって引き起こされるインスリンの増加は、グルコース依存性またはグルコース感受性ですらなく、このような治療は明白な低血糖の危険性を実際に上昇させうる。ＤＰＰＶ阻害物質、たとえばＧＬＰまたはＧＬＰミメティック（たとえばエキセジン）は、インクレチン機構によってβ細胞でのｃＡＭＰ分泌を促進し、これらの薬剤の投与はグルコース依存性方法でインスリン放出を促進する（非特許文献８）。しかしながらこれらの潜在的な治療を用いても、米国糖尿病協会が推奨するガイドラインに従って、ＮＩＤＭＭ患者の血中グルコースレベルの厳格な制御を達成することは困難である。したがって十分な血糖制御を可能にする新規の治療手法への著しい要求がある。

血糖制御の考えられる手法としては、血液からのグルコースのクリアランスの上昇およびグルコース貯蔵または利用の速度の上昇が挙げられる。グルコースは特異的な輸送タンパク質によって大半の細胞に入り、そこでホスホリル化されて、ヘキソキナーゼが触媒する反応においてグルコース−６−ホスフェートを形成する。細胞の内側で、グルコース−６−ホスフェートは複数の運命のうち１つを有する：グルコース−６−ホスフェートは、解糖経路によって分解されてグリコーゲンに変換されうるか、またはペントースリン酸経路によって酸化されうる。

グルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ヘキソース６−ホスホトランスフェラーゼ）は、哺乳類ヘキソキナーゼの４種類のうちの１つであり（ヘキソキナーゼＩＶ）、血中グルコース恒常性で不可欠の役割を果たす。グルコキナーゼの発現は、主に肝臓および膵臓β細胞に局在して、そこで複数の種類のグルコキナーゼが発現される：これらの種類は、スプライシングの相違のために１５のＮ末端アミノ酸の配列で異なるが、その酵素特性は本質的に同じである。グルコキナーゼは視床下部のニューロンの集団においても発現される。

それぞれが１ｍＭ未満のグルコース濃度で飽和状態になる他の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）の酵素活性とは異なり、グルコキナーゼは、生理学的グルコースレベル（５ｍＭ）に近い８ｍＭのグルコースのＫ_ｍを有する。それゆえよい低いグルコースレベルにおいて、グルコースは、脳、筋肉および他の末梢組織において−グルコキナーゼ以外のヘキソキナーゼによる変換を通じて−肝臓以外でより迅速に利用される。食事後または過剰栄養などの高いグルコースレベルにおいて（食後グルコースレベルは１０〜１５ｍＭを超えることがある）、肝臓および膵臓におけるグルコキナーゼ媒介グルコース代謝が加速される。その上、ヘキソキナーゼＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、高濃度のグルコース−６−ホスフェートによって阻害されて、グルコース利用を低下させるが、グルコキナーゼは高レベルのグルコース−６−ホスフェートにおいてもグルコースの利用を引き続き触媒する。

グルコキナーゼが発現される組織において、グルコキナーゼはグルコース摂取および利用で重要な役割を果たす：β細胞において、生成されたグルコース−６−ホスフェートはインスリン放出に必要なシグナルである；視床下部において、グルコース−６−ホスフェートは満腹シグナルとして作用して、エンテロインクレチンの分泌に寄与することがある；肝臓において、グルコキナーゼの作用によるグルコース−６−ホスフェート生成は、グリコーゲンとしての貯蔵によって過剰なグルコースの廃棄機構として作用する（非特許文献９）。グルコキナーゼ触媒グルコースホスホリル化は、肝細胞および膵臓β細胞における解糖の速度制限反応である。肝臓において、グルコキナーゼはグルコース摂取およびグリコーゲン合成の両方の速度を決定し、グルコキナーゼも各種のグルコース応答性遺伝子の調節に必須であると考えられる（非特許文献１０）。肝臓および膵臓β細胞において、グルコキナーゼはグルコース利用を速度制限しており、結果としてβ細胞からのインスリン分泌および肝臓でのグリコーゲン貯蔵の調節の主な成分である。糖尿病では、インスリン分泌の制御およびグリコーゲン貯蔵の制御に欠陥がある（非特許文献１１）。

糖尿病におけるグルコキナーゼの理論的重要性は、ＮＩＤＤＭの動物モデルの遺伝的集団および遺伝子操作の研究によって裏付けられる。グルコキナーゼの、より活性の低い形のキナーゼへの突然変異は、若年発症型成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）の原因である（非特許文献１２；非特許文献１３）。反対に、グルコキナーゼ活性突然変異を有するヒトは、高血糖になりにくく、グルコース負荷に応答するインスリン分泌の増加を有する（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）。また、ＮＩＤＤＭ患者は不適切に低いグルコキナーゼ活性を有することが報告されている。さらに、糖尿病の食事または遺伝子動物モデルにおけるグルコキナーゼの過剰発現はどちらも、疾患における病的症状の進行を予防、緩和、または逆転させる（非特許文献１７）。これらの理由で、グルコキナーゼを活性化する化合物が製薬業界によって求められてきた。

置換ベンジルカルバモイル、置換へテロベンジルカルバモイル、置換フェニルカルバモイル、および置換ヘテロアリールカルバモイル化合物は、グルコキナーゼ活性化因子として開示されている。たとえば特許文献１、ＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０５／０４４８０、ＷＯ０５／０５４２００、ＷＯ０５／０５４２３３、ＷＯ０５／０４４８０１、ＷＯ０５／０５６５３０、ＷＯ０３／０８０５８５、ＷＯ０４／０７６４２０、ＷＯ０４／０８１００１、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／００２４８１、ＷＯ０５／０６６１４５、ＷＯ０４／０７２０３１、ＷＯ０４／０７２０６６、Ｕ．Ｓ．６，６１０，８４６、ＷＯ００／０５８２９３、ＷＯ０３／０９５４３８、ＷＯ０１／４４２１６、ＷＯ０１／０８３４６５、ＷＯ０１／０８３４７８、ＷＯ０１／０８５７０６、ＷＯ０１／０８５７０７、ＷＯ０２／００８２０９、ＷＯ０２／０１４３１２、ＷＯ０２／０４６１７３、ＷＯ０２／０４８１０６、ＷＯ０３／０９５４３８、ＷＯ０４／０３１１７９、およびＷＯ０４／０５２８６９を参照。これらの化合物は、グルコースではＫ_ｍを低下させ、および／またはグルコキナーゼのＶ_ｍａｘを上昇させるかのどちらかであろう。グルコースのＫ_ｍを低い活性化因子濃度にて２〜５ｍＭまで適度に低下させることができるグルコキナーゼ活性化因子のクラスが所望である。
国際公開第０３／０００２６７号パンフレット Ｒｏｍａｎ，Ｓ．Ｈ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｍ．Ｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，１９９７，２６．３，４４３−４７４ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９３，３２９，９７７−９８６ Ｏｈｋｕｂｏ，Ｙ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．１９９５，２８，１０３−１１７ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１９９８，２１，Ｓ８８−９０ Ｄｅ Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｍ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９５，３３３，５４１−５４９ ；Ｂａｉｌｅｙ，Ｃ．Ｊ．Ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ ａｎｄ ＮＩＤＤＭ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １９９２，１５，７７３−７８４ Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６６５−６６８ Ｖａｈｌ，Ｔ．Ｐ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｄ．Ａ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３，１７７−１８８ Ｐｒｉｎｔｚ，Ｒ．Ｌ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ Ｎｕｔｒ．，１９９３，１３，４６３−４９６ Ｇｉｒａｒｄ，Ｊ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１９９７，１７，３２５−３５２ Ｄｅ Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９８８，３７，６６７−６８７ Ｆｒｏｇｕｅｌ，Ｐ．ら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９３，３２８，６９７−７０２ Ｂｅｌｌ，Ｇ．Ｌら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９６，５８，１７１−１８６ Ｃｈｒｉｓｔｅｓｅｎ，Ｈ．Ｂ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００２，５１，１２４０−１２４６ Ｇｌｏｙｎ，Ａ．Ｌ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００３，５２，２４３３−２４４０ Ｇｌａｓｅｒ，Ｂ．ら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ，１９９８，３３８，２２６−２３０ Ｃａｒｏ，Ｊ．Ｆ．，ら、Ｈｏｒｍｏｎｅ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｓ．，１９９５，２７，１９−２２

（発明の概要）
一態様において、本発明は、グルコキナーゼの活性化から利益を得る疾患および障害の治療にて有用であるグルコキナーゼの活性化因子である化合物に関する。

さらに詳細には、本発明の一態様は、式Ｉ

の化合物およびその溶媒和物、代謝産物ならびに製薬的に許容される塩およびプロドラッグを提供し、式中、Ｇ、Ｚ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書で定義する通りである。

本発明は、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグの治療的有効量と、製薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、他の既知の治療剤と組み合せて好都合に使用されうる。したがって本発明は、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグの治療的有効量を、第２の治療剤と組み合せて含む医薬組成物も提供する。

本発明は、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、または哺乳類のグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または障害を予防または治療する方法であって、前記哺乳類に１以上の式Ｉの化合物、またはその代謝産物、溶媒和物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを前記疾患または障害を治療するのに有効な量で投与する工程を含む方法も提供する。本発明の化合物はたとえば、限定されないが、真性糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、耐糖能異常、ＩＦＧ（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ、空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｇｌｙｃｅｍｉａ、空腹時高血糖）はもちろんのこと、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または障害も含む、グルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される疾患または障害を治療するための予防薬または治療剤として使用されうる。

本発明は、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または障害の治療における医薬品として使用するための式Ｉの化合物も提供する。

本発明の追加の態様は、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、またはこのような障害に罹患している哺乳類のグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または障害の治療または予防のための医薬品の調製における式Ｉの化合物の使用である。

本発明はさらに、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする疾患または障害の治療または予防のためのキットも提供し、前記キットは、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグと、容器と、場合により治療を表示するパッケージ挿入物またはラベルとを備えている。キットはさらに、前記疾患または障害を治療するのに有用な第２の製薬剤を含む第２の化合物または製剤を含む。

本発明はさらに、本発明の化合物はもちろんのこと、式Ｉの化合物を調製するのに有用である本明細書で開示した合成中間体、たとえばスキームＡ〜Ｑおよび下の実施例で開示する合成中間体を調製する方法、分離する方法、および精製する方法も含む。

本発明の追加の利点および新規の特徴は、一部は続いての説明で述べられるものとし、一部は以下の明細書の検討時に当業者に明らかとなるか、または本発明の実施により習得されうる。本発明の利点は、特に添付請求項で指摘する手段、組み合わせ、組成物、および方法によって実現および達成されうる。

（発明の詳細な説明）
ここで本発明のある実施形態への言及が詳細に行われ、その実施例が添付の構造および式で例証される。本発明は列挙される実施形態と併せて説明されるが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されよう。反対に、本発明は、請求項によって定義される本発明の範囲内に含まれうるすべての改変、修飾、および等価物に及ぶことを意図している。当業者は、本発明の実施で使用されうる、本明細書に記載するのと同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載の方法および材料に決して限定されない。限定されないが定義した用語、用語の用法、記載の技法などを含めて、１以上の組み込まれる文献および同様の材料が本出願と異なる、または本出願と矛盾する場合には、本出願が支配する。

定義
「アルキル」という用語は本明細書で使用するように、炭素原子１〜１２個の飽和直鎖または分岐鎖１価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは場合により、後述する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル、１−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

ある実施形態において、「アルキル」という用語は、炭素原子１〜６個の飽和直鎖または分岐鎖１価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは場合により、後述する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。

「アルキレン」という用語は本明細書で使用するように、炭素原子１〜１２個の直鎖または分岐飽和２価炭化水素ラジカルを指し、アルキレンラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。例として、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどが挙げられる。

ある実施形態において、「アルキレン」という用語は、炭素原子１〜４個の直鎖または分岐飽和２価炭化水素ラジカルを指し、アルキレンラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。

「アルケニル」という用語は本明細書に記載するように、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ^２二重結合を備えた、炭素原子２〜１２個の直鎖または分岐鎖１価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよく、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例として、限定されないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、５−ヘキセニル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、および１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。

ある実施形態において、「アルケニル」という用語は本明細書に記載するように、少なくとも１個の不飽和部位を備えた、炭素原子２〜６個の直鎖または分岐鎖１価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよく、「シス」および「トランス」配向を有するラジカルを含む。

「アルケニレン」という用語は本明細書で使用するように、少なくとも１個の二重結合を含有する、炭素原子２〜１２個の直鎖または分岐２価炭化水素ラジカルを指し、アルケニレンラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。例として、限定されないが、エテニレン、プロペニレンなどが挙げられる。

「アルケニレン」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する、炭素原子２〜４個の直鎖または分岐２価炭化水素ラジカルを含み、アルケニレンラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。

「アルキニル」という用語は本明細書で使用するように、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を備えた、炭素原子２〜１２個の直鎖または分岐１価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。例として、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパギル、−ＣＨ_２Ｃ＝ＣＨ）が挙げられる。

ある実施形態において、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素ｓｐ三重結合を備えた、炭素原子２〜６個の直鎖または分岐１価炭化水素ラジカルを指す。

「アルキニレン」という用語は本明細書で使用するように、少なくとも１個の三重結合を含有する、炭素原子２〜１２個の直鎖または分岐２価炭化水素ラジカルを指し、アルキニレンラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。例として、限定されないが、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられる。

ある実施形態において、「アルキニレン」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する、炭素原子２〜４個の直鎖または分岐２価炭化水素ラジカルを指す。

「ヘテロアルキル」という用語は本明細書で使用するように、炭素原子１〜１２個の飽和直鎖または分岐鎖１価炭化水素を指し、炭素原子の少なくとも１個がＮ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、ラジカルは炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルでありうる。ヘテロアルキルラジカルは場合により、本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシおよびヘテロアルコキシラジカルを含む。

「シクロアルキル」、「炭素環」および「カルボシクリル」という用語は本明細書で使用するように、互換的に使用され、炭素原子３〜１２個を有する飽和または部分不飽和環式炭化水素ラジカルを指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式（たとえば２環式および３環式）シクロアルキル構造を含み、多環式構造は場合により、飽和または部分不飽和シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環あるいはアリールまたはヘテロアリール環に縮合された飽和または部分不飽和シクロアルキルを含む。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。２環式炭素環としては、たとえばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系、あるいはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として、環原子７〜１２個が配置された２環式炭化水素が挙げられる。シクロアルキルは場合により、１個以上の置換可能な位置にて本明細書に記載する１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。

「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」および「ヘテロシクリル」という用語は本明細書で使用するように、互換的に使用され、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の飽和または部分不飽和炭素環式ラジカルを指し、１個以上の環原子が場合により、後述の１個以上の置換基によって独立して置換されていてよい。ラジカルは炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルでありうる。「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクロアルキル」は、複素環ラジカルが飽和、部分不飽和、または完全不飽和（すなわち芳香族）炭素環式または複素環式環と縮合されるラジカルも含む。ヘテロシクロアルキル環の例として、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分も、本定義の範囲内に含まれる。複素環は、可能である場合にＣ結合またはＮ結合されうる。たとえばピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）でありうる。さらにイミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合）でありうる。環炭素原子２個がオキソ（＝Ｏ）部分によって置換された複素環式基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は非置換であるか、または規定されるように、１個以上の置換可能位置にて各種の基によって置換されている。

一例として、限定されないが、炭素結合複素環はピリジンの位置２、３、４、５、または６、ピリダジンの位置３、４、５、または６、ピリミジンの位置２、４、５、または６、ピラジンの位置２、３、５、または６、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの位置２、３、４または５、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの位置２、４、または５、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの位置３、４、または５、アジリジンの位置２または３、アゼチジンの位置２、３、または４、キノリンの位置２、３、４、５、６、７、または８、あるいはイソキノリンの位置１、３、４、５、６、７、または８にて結合される。炭素結合複素環のさらなる例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。

一例として、限定されないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの位置１、イソインドールまたはイソインドリンの位置２、モルホリンの位置４、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの位置９にて結合される。なおさらに典型的には、窒素結合複素環として、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。

「アリール」は本明細書で使用するように、親芳香族環系の単一の炭素原子からの水素原子１個の除去に由来する、炭素原子６〜２０個の１価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールとしては、非芳香族環、部分不飽和環、または芳香族環に縮合する芳香族環を含む２環式ラジカルが挙げられる。例示的なアリール基として、限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどに由来するラジカルが挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は本明細書で使用するように、５、６、または７員環の１価芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個、最大４個のヘテロ原子を含有する原子５〜１０個の縮合環系（その少なくとも１個が芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例として、限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。スピロ部分も、本定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は場合により、たとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている。

「ハロゲン」という用語は本明細書で使用するように、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

「ａ」という用語は本明細書で使用するように、１以上を意味する。

一般に、本発明の化合物の各種の部分または官能基は場合により、１個以上の置換基によって置換されていてよい。本発明の目的に適した置換基の例として、限定されないが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｃ（＝Ｏ）Ｎ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルが挙げられ、Ｒ、Ｒ”およびＲ’”は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。

構造に結合された置換基を定義するために２個以上のラジカルが続けて使用される例において、最初に挙げたラジカルが末端と見なされ、最後に挙げたラジカルが問題の構造に結合されていると見なされることが理解されるはずである。それゆえたとえばアリールアルキルラジカルは、アルキル基によって問題の構造に結合される。

グルコキナーゼ活性化因子
本発明は、グルコキナーゼの活性不足を特徴とする、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患、状態および／または障害の治療において有用である、化合物、およびその医薬製剤を提供する。

本発明の一態様は、式Ｉ

の化合物およびその溶媒和物、代謝産物ならびに製薬的に許容される塩およびプロドラッグを提供し、式中：
Ｇは、ＮまたはＣＲ^１１であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ^４であり、ＧまたはＺの少なくとも１つがＮでなく；
Ｒ^１は、式

によって表されるヘテロアリール環であり；
Ｄ^１は、Ｓ、Ｏ、またはＮであり；
Ｄ^２は、ＮまたはＣＲ^１２であり；
Ｄ^３は、Ｓ、ＯまたはＣＲ^１３であり；
Ｒ^２は、単環式または２環式アリールまたはヘテロアリールであり、前記単環式および２環式アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^６、およびＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＳＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、およびＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、またはＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＳＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、およびＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ^４は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、またはＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、またはＶ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＳＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、およびＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
あるいはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリールおよびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^ａ、Ｖ_ｎ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＶ_ｎ−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
あるいはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、およびＣＮから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
あるいはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、およびＣＮから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ^１１は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、またはＮＨ_２であり；
Ｒ^１２またはＲ^１３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、（ＣＨ_２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｂまたはＶ_ｎ−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；前記へテロシクロアルキルは、１個以上のオキソによって場合により置換されるか；
あるいはＲ^１２またはＲ^１３はそれらが結合された原子と共に、飽和、部分不飽和または完全不飽和炭素環式または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、ＯＨによって場合により置換され；
Ｖは、炭素１〜４個を有するアルキレン、あるいは炭素２〜４個をそれぞれ有するアルケニレンまたはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルケニレンは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、およびＶ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９から独立して選択される１個以上の基によって場合により選択され；ならびに
ｎは、０、１、２、３または４である。

Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ５員単環ヘテロアリール基である式Ｉのある実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆによって表される置換基を有さず、Ｒ^ｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル−アルキル、アリールアルキル、アリールヘテロシクリル、またはアシルであるか、あるいはＲ^ｅおよびＲ^ｆはＮ原子と共に、複素環式環を形成する。本定義による化合物は、本発明が優先権を主張する仮出願に開示されており、本発明の実施形態として提供される。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^１２またはＲ^１３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、またはＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記へテロシクロアルキルは、１個以上のオキソによって場合により置換されるか；
あるいはＲ^１２またはＲ^１３はそれらが結合された原子と共に、飽和、部分不飽和または完全不飽和炭素環式または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換される。

ある実施形態において、Ｇは、ＣＲ^１１である。

ある実施形態において、Ｒ^１１は、ＨまたはＣｌである。特定の実施形態において、Ｒ^１１はＨである。

ある実施形態において、ＺはＣＲ^３である。

ある実施形態において、ＹはＣＲ^４である。特定の実施形態において、Ｒ^４はＨである。

ある実施形態において、式Ｉの化合物が提供され、式中：ＧはＣＲ^１１であり；ＺはＣＲ^３であり；Ｙは、ＮまたはＣＲ^４であり；Ｒ^４はＨであり；Ｒ^１１は、ＨまたはＣｌである。

ある実施形態において、式Ｉの化合物が提供され、式中：Ｇは、ＣＨまたはＣｌであり；Ｚは、ＣＲ^３であり；Ｙは、ＣＲ^４またはＮであり；
Ｒ^１は、式

によって表されるヘテロアリール環であり；
Ｄ^１はＳであり；Ｄ^２は、ＣＲ^１２またはＮであり；Ｄ^３はＣＲ^１３であり；
Ｒ^２は、フェニルあるいはＮまたはＳから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または２環式ヘテロアリールであり、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、およびＶ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｖ_ｎ−（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）［Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換される］、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、またはＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６であり、Ｒ^３のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または２環式環から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、またはＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、Ｈ、アルキル、Ｖ_ｎＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ^８、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−フェニル（ＯＲ^ａまたはＣｌから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されている）、またはＶ_ｎ−ヘテロアリールであり、Ｒ^６およびＲ^７のヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択された１〜３個の環へテロ原子を有し、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換されている、５〜１０員環であるか；
あるいはＲ^６およびＲ^７はそれらが結合された原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個の環へテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記環はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換され；
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈまたはアルキルであるか；
あるいはＲ^８およびＲ^９は、１または２個の環窒素原子を有する６員複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヘテロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｂまたはＶ_ｎ−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂであるか、
あるいはＲ^１２またはＲ^１３はそれらが結合された原子と共に、窒素原子１または２個を有する飽和、または完全不飽和５〜６員炭素環式または６員複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
各Ｖは独立して、炭素１〜４個を有するアルキレンまたはアルケニレンであり、前記アルキレンは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＯＨから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
各ｎは独立して、０または１である。

Ｒ^１の例示的な実施形態は、限定されないが、

から選択されるヘテロアリール環を含み、
式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、本明細書で定義する通りであり；
各Ｒ^２０は独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−ヘテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；ならびに
ｑは、１、２、３、４、５、６である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^１は、構造

から選択され、
式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^２０は本明細書で定義する通りである。ある実施形態において、ｍは、０または１である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、およびＶ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７から独立して選択される。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｖ_ｎ−ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換されている）、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、Ｖ_ｎ−ＮＨＳＯ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＶ_ｎ−ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換されている）から独立して選択され、各Ｖは独立して、Ｃ_１−Ｃ４アルキレンまたはＣ_２−Ｃ４アルキレンであり、各ｎは独立して、０または１である。Ｒ^６およびＲ^７の特定の実施形態としては、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル［（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、フェニル、またはＮおよびＯから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環によって場合により置換されている］が挙げられ、あるいはＮＲ^６Ｒ^７は、ＮおよびＯから選択される追加の環へテロ原子を場合により有し、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって場合により選択される５〜６員複素環式環を形成する。

Ｒ^１２およびＲ^１３がＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルが挙げられる。

Ｒ^１２およびＲ^１３がシクロアルキルを表す例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

Ｒ^１２およびＲ^１３がＶ_ｎ−ＯＲ^６を表す例としては、ＶがＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ^６がＨである基が挙げられる。特定の実施形態は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを含む。

Ｒ^１２およびＲ^１３がＶ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６を表す例としては、ＶがＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ^６がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル（たとえばメチルまたはエチル）である基が挙げられる。特定の例としては、−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３および−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２ＣＨ_３が挙げられる。

Ｒ^１２およびＲ^１３がＶ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７を表す例としては、ＶがＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^７が（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、ｍは、１または２であり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである）であるか、あるいはＮＲ^６Ｒ^７が、ＮおよびＯから選択される追加の環へテロ原子を場合により有し、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルによって場合により置換される５〜６員複素環式環を形成する基が挙げられる。このような複素環の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジニル、１−メチル−ピペラジン−４−イル、およびモルホリニルが挙げられる。

Ｒ^１２およびＲ^１３がＶ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７を表す特定の例は、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、

が挙げられる。

Ｒ^１２およびＲ^１３がＶ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７を表す例としては、ＶがＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^７がＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニルである基が挙げられる。特定の例としては、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３および−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）フェニルが挙げられる。

Ｒ^１２およびＲ^１３がＶ_ｎ−ＮＨＳＯ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂを表す例としては、ＶがＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル（たとえばメチル）である基が挙げられる。特定の例としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。

Ｒ^１２およびＲ^１３がＶ_ｎ−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｂを表す例としては、ＶがＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎが１であり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（たとえばメチル）またはフェニルである基が挙げられる。特定の例としては、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニルおよび−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３が挙げられる。

Ｒ^１２およびＲ^１３がＶ_ｎ−複素環を表す例としては、ＶがＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎが１であり、複素環がピロリジニルおよびピペリジニルなどの５〜６員アザ環式基である基が挙げられる。特定の例としては、４−ピペリジルが挙げられる。ある実施形態において、アザ環式基は、１または２個のオキソ基、たとえばイソインドリン−１，３−ジオニル基によって置換される。Ｒ^１２およびＲ^１３の特定の例は、−（ＣＨ_２）_２−イソインドリン−１，３−ジオン−２−イルである。

Ｒ^１２およびＲ^１３が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換されるＶ_ｎ−ヘテロアリールを表す例としては、環が２個の隣接する酸素原子を含有しないという条件で、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環が、または１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環が挙げられ、前記５〜６員ヘテロアリール環はメチルによって場合により置換される。

Ｒ^１２およびＲ^１３が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換されるＶ_ｎ−ヘテロアリールを表す特定の例としては、

が挙げられる。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^１２はＨである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフタレニル、６−テトラヒドロナフタレニル、およびその置換形より選択されるアリール環である。

Ｒ^２の例示的な実施形態として、限定されないが、

およびその置換形が挙げられる。たとえばＲ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、アルキル、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６およびＶ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（−Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるフェニルでありうる。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６およびＶ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から独立して選択される１個または２個の基によって場合により置換されるフェニルであり、ＶはＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、ｎは、０または１である。ある実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｖ_ｎ−ＣＯＯＲ^８、Ｖ_ｎＮＲ^８Ｒ^９であり、またはＲ^６およびＲ^７はそれらが結合された原子と共に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換される５〜６員複素環式環を形成する。ある実施形態において、Ｒ^８およびＲ^９は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^２は、Ｃｌ、−ＯＣＨ_３、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＭｅ_２、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ、

から独立して選択される１または２個の基によって場合により置換されるフェニルである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（ＯＣＨ_２ＣＯ_２ｔ−Ｂｕ）フェニル、３−（ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）フェニル、３−（ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）フェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−アセトアミドフェニル、

である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^２は、ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イニダゾリル、チオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チアゾリルおよびその置換形より選択されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ^２は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−キノリニル、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、４−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、５−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、６−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、７−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−テトラヒドロキノリニル、６−テトラヒドロキノリニル、７−テトラヒドロキノリニル、８−テトラヒドロキノリニル、５−テトラヒドロイソキノリニル、６−テトラヒドロイソキノリニル、７−テトラヒドロイソキノリニル、８−テトラヒドロイソキノリニル、およびその置換形より選択されるヘテロアリール環である。

Ｒ^２の例示的な実施形態はさらに、限定されないが、

およびその置換形を含む。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^２は、

より選択される。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換または非置換である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルであり、Ｖは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンまたはＣ_２−Ｃ４アルキニレンであり、ｎは、０または１である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３はＳＲ^６であり、Ｒ^６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−複素環、Ｖ_ｎ−アリールまたはＶ_ｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−複素環、Ｖ_ｎ−アリールおよびＶ_ｎ−ヘテロアリールは場合により置換される。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、式ＳＲ^６を有する基であり、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＣＯ_２Ｒ^８、Ｖ_ｎ−アリールまたはＶ_ｎ−ヘテロアリールであり、ＶはＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、ｎは、０または１である。ある実施形態において、Ｒ^８およびＲ^９は独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、またはＲ^８およびＲ^９はそれらが結合された原子と共に、環窒素原子１〜２個を有し、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換される６員ヘテロアリール環を形成する。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、−ＳＣＨ_３、−Ｓ−シクロヘキシル、−ＳＣＨ_２−シクロペンチル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−（２−クロロフェニル）、−Ｓ−（２−メトキシフェニル）、−Ｓ−（３−メトキシフェニル）、−Ｓ−（４−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ_２−（２−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ_２−（３−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ_２−（４−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ_２−（フェニル）、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２−（フェニル）、−ＳＣＨ_２−（２−クロロフェニル）、−ＳＣＨ_２−（３−クロロフェニル）、−ＳＣＨ_２−（４−クロロフェニル）、−Ｓ−（４−ピリジル）、−Ｓ−（２−ピリジル）、−Ｓ−（２−チオフェニル）、Ｓ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−Ｓ−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）、−Ｓ−（１−メチル−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）、−Ｓ−（２−クロロピリド−４−イル）、−Ｓ−（２−クロロピリミド−４−イル）、−Ｓ−（２−ピリミジル）、−ＳＣＨ_２−（４−ピリジル）、−ＳＣＨ_２−（３−ピリジル）、−ＳＣＨ_２−（２−ピリジル）、−ＳＣＨ_２−（２−チオフェニル）、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、−Ｓ（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＣＨ_２−（４−ピペリジニル）、−ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（ＣＨ_３）、−Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、または

である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、式ＳＣＨＲ^６ａＲ^６ｂを有する基である。ある実施形態において、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂまたはピペリジニル［Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＯＨによって場合により置換される］である。ある実施形態において、Ｒ^６ａは、メチルまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨによって場合により置換されるピペリジニルである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、−Ｓ−（１−フェニルエチル）、

である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、式Ｖ_ｎ−ＳＯＲ^６またはＶ_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^６を有する基である。ある実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニルであり、ＶはＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、ｎは、０または１である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）フェニル、または−ＳＯ_２ＣＨ_３である。

ある実施形態において、Ｒ^３は、ＯＲ^６であり、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により置換される。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、式Ｖ_ｎ−ＯＲ^６を有する基である。ある実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニル（Ｃｌによって場合により置換される）である。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニレンであり、ｎは、０または１である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、メトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルオキシ、２−クロロフェノキシ、またはＣＨ＝ＣＨＯＣＨ_３である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ^３は、メチル、ペンチル、または１−ペンテン−１−イルである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、式Ｖ_ｎ−Ａｒを有する基であり、Ａｒは、ＯＲ^８またはＣ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換される。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンであり、ｎは、０または１である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエテン−１−イル、１−フェニルエテン−１−イル、４−トリル、またはα−ヒドロキシベンジルである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、式Ｖ_ｎ−ヘテロアリールを有する基である。ある実施形態において、ヘテロアリールは、環窒素原子１または２個を有する６員芳香族環である。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンであり、ｎは、０または１である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ピリジル、または４−ピリジルである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、式Ｖ_ｎ−ＣＯ_２Ｒ^６を有する基である。ある実施形態において、Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニレンであり、ｎは、０または１である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、−（ＣＨ_２）_２−ＣＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ−ＣＨ）−ＣＯ_２ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、式Ｖ_ｎ−ＣＯＲ^６を有する基である。ある実施形態において、Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンであり、ｎは、０または１である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ_２Ｃ（Ｏ）Ｈである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、式Ｖ_ｎ−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７を有する基である。ある実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＶ_ｎ−フェニルであり、あるいはＮＲ^６Ｒ^７は、環窒素原子１または２個を有し、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換される６員ヘテロシクリル環を形成する。ある実施形態において、Ｖは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンであり、ｎは、０または１である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）である。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。

式Ｉのある実施形態において、Ｒ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅまたはＳＭｅより選択される。

式Ｉの化合物の例示的な実施形態として、限定されないが、一般式

の化合物が挙げられ、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^１１は、上で定義した通りである。

式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態として、限定されないが、一般式

の化合物およびその置換形が挙げられ、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、上で定義した通りである。

式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態として、限定されないが、一般式

の化合物およびその置換形が挙げられ、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^１１は、上で定義した通りである。

式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態として、限定されないが、一般式

の化合物およびその置換形が挙げられ、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^１１は、上で定義した通りである。

式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態として、限定されないが、一般式

の化合物およびその置換形が挙げられ、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^４は、上で定義した通りである。

ある実施形態において、「またはＲ^６およびＲ^７はそれらが結合される原子と共に、飽和または部分不飽和複素環式環を形成する」という句は、式Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、またはＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７を有する基においてなどの、同じ窒素原子に結合されたＲ^６およびＲ^７ラジカルから形成された環を指す。

ある実施形態において、「またはＲ^６およびＲ^７はそれらが結合される原子と共に、飽和または部分不飽和複素環式環を形成する」という句は、式Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７を有する基においてなどの、同じ基内の異なる原子に結合されたＲ^６およびＲ^７ラジカルによって形成された環を指す。

ある実施形態において、「またはＲ^８およびＲ^９はそれらが結合される原子と共に、飽和または部分不飽和複素環式環を形成する」という句は、式Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９またはＶ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９を有する基においてなどの、同じ窒素原子に結合されたＲ^８およびＲ^９ラジカルによって形成された環を指す。

ある実施形態において、「またはＲ^８およびＲ^９はそれらが結合される原子と共に、飽和または部分不飽和複素環式環を形成する」という句は、式Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７またはＶ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０を有する基においてなどの、同じ基内の異なる原子に結合されたＲ^８およびＲ^９ラジカルを指す。

ある実施形態において、「またはＲ^９およびＲ^１０はそれらが結合される原子と共に、飽和または部分不飽和複素環式環を形成する」という句は、式Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０を有する基においてなどの、同じ窒素原子に結合されたＲ^９およびＲ^１０ラジカルによって形成された環を指す。

本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を所有しうる；このような化合物はしたがって、個別の（Ｒ）−または（Ｓ）立体異性体として、あるいはその混合物として生成されうる。別途指摘しない限り、明細書および請求項における特定の化合物の説明または言及は、両方の個別のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、そのラセミ体または非ラセミ体を含むことを意図する。したがって本発明は、本発明の化合物のジアステレオマー混合物、純ジアステレオマーおよび純エナンチオマーを含む、このようなすべての異性体も含む。「エナンチオマー」という用語は、相互の重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、相互の鏡像でない光学異性体の対を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。

本発明の化合物は、異なる互変異性形でも存在でき、このようなすべての形は本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」または「互変異性形」という用語は、低エネルギー障壁によって相互変換できる、異なるエネルギーの構造異性体を指す。たとえばプロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても既知）は、プロトンの移動による相互変換、たとえばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。

本明細書で示す構造において、いずれかの特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として検討および包含される。立体化学が特定の配置を表す実線くさび形または点線によって規定されている場合、その立体異性体はそのように規定および定義される。

式Ｉの化合物に加えて、本発明は溶媒和物、製薬的に許容されるプロドラッグ、およびこのような化合物の製薬的に許容される塩も含む。

「製薬的に許容される」という句は、物質または組成物が製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳類と化学的および／または毒物学的に適合性であることを示す。

「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子および本発明の化合物の会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例として、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって特定された化合物またはこのような化合物の塩に変換されうる化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（たとえば、２、３または４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基として、限定されないが、一般に３文字記号で示される２０の天然型アミノ酸が挙げられ、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも挙げられる。本発明のプロドラッグの特定の例としては、リン酸塩残基に共有結合された式Ｉの化合物が挙げられる。

プロドラッグのさらなる種類も含まれる。たとえば式Ｉの化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化されうる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説されているように、ヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによってプロドラッグとして誘導体化されうる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、限定されないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基によって場合により置換されるアルキルエステルでありうる、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化、またはアシル基が上記のようなアミノ酸エステルである場合も含まれる。この種のプロドラッグは、Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１０に記載されている。さらに詳細な例としては、アルコール基の水素原子の、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基による置き換えが挙げられ、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシ基の除去から生じるラジカル）より独立して選択される。

式Ｉの化合物の遊離アミンも、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化されうる。これらの部分すべては、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を包含しうる。たとえばプロドラッグは、アミン基中の水素原子の、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基による置き換えによって生成でき、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、またはベンジルであり、あるいはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、Ｙは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ_０）Ｙ_１であり、Ｙ_０は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびＹ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルあるいはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキル、あるいは−Ｃ（Ｙ_２）Ｙ_３であり、Ｙ_２は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ_３は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである。

プロドラッグ誘導体のさらなる例については、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，３２：６９２（１９８４）を参照、そのそれぞれは参照により本明細書に詳細に組み入れられる。

「製薬的に許容される塩」としては、別途指摘しない限り、規定した化合物の対応する遊離酸または塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的またはそうでなくても、望ましくなくはない塩が挙げられる。本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の官能基を所有してよく、したがって製薬的に許容される塩を生成するために任意の数の無機または有機塩基または酸と反応しうる。製薬的に許容される塩の例としては、本発明の化合物と鉱酸または有機酸あるいは無機塩基との反応によって調製される塩が挙げられ、このような塩として、限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−２酸塩、ヘキシン−１，６−２酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。本発明の単一化合物は２個以上の酸性または塩基性部分を含みうるので、本発明の化合物は、単一化合物中にモノ、ジまたはトリ塩を含みうる。

本発明の化合物が塩基である場合、所望の製薬的に許容される塩は、当分野で利用できるいずれかの適切な方法によって、たとえば遊離塩基の酸性化合物、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸による処理によって調製されうる。

本発明の化合物が酸である場合、所望の製薬的に許容される塩は、いずれかの適切な方法によって、たとえば遊離酸の無機または有機塩基による処理によって調製されうる。適切な無機塩基の例としては、アルカリおよびアルカリ土類金属、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムによって生成される塩が挙げられる。適切な有機塩基塩の例としてはたとえば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどの塩が挙げられる。酸性部分の他の塩としては、たとえばプロカイン、キニン、およびＮ−メチルグルコサミンによって生成された塩、加えて塩基性アミノ酸、たとえばグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンによって生成された塩が挙げられる。

式Ｉの化合物としては、必ずしも製薬的に許容される化合物ではない、そして式Ｉの化合物を調製および／または精製するための、および／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用でありうる、このような化合物の他の塩も挙げられる。

本発明は、１個以上の原子が自然界に通常見出される原子質量または原子質量数と異なる原子質量または原子質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除いて、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も含む。規定したようないずれの特定の原子または元素の同位体すべてが、本発明の化合物、およびその使用の範囲内で考慮される。本発明の化合物に包含されうる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、たとえば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉが挙げられる。本発明のある同位体標識された化合物（たとえば^３Ｈおよび^１４Ｃによって標識された化合物）は、化合物および／基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち^３Ｈ）および炭素１４（すなわち^１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出性にとって有用である。さらに重水素（すなわち^２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（たとえば増大されたインビボ半減期または減少された投薬量要求）から生じるある治療上の利点を与える場合があり、それゆえある状況においては好ましい場合がある。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃおよび^１８Ｆなどのポジトロン放射同位体は、基質受容体占有を調査するためにポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は一般に、スキームおよび／または本明細書で下記の実施例に開示される手順と類似した手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製されうる。

式Ｉの化合物の代謝産物
本明細書に記載する式Ｉの化合物のインビボ代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。「代謝産物」は、規定された化合物およびその塩の体内での代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物である。このような生成物はたとえば投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素開裂などから生じうる。したがって本発明は、本発明の化合物を哺乳類にその代謝産物を産生するのに十分な時間にわたって接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。

代謝産物はたとえば、本発明の化合物の放射性標識（たとえば^１４Ｃまたは^３Ｈ）同位体を調製して、それを検出可能な用量（たとえば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、ブタ、サルなどの動物、またはヒトに非経口的に投与し、代謝が発生するのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）を与えて、尿、血液または他の生体サンプルからその変換生成物を単離することによって同定される。これらの生成物は、それらが標識されているので容易に単離される（他は代謝産物中で生存するエピトープを結合できる抗体の使用により単離される）。代謝産物構造は、在来の方法で、たとえばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に代謝産物の分析は当業者に周知の在来の薬物代謝研究と同じ方法で実施される。代謝産物は、それらがインビボで他の方法で見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。

グルコキナーゼ活性化因子の合成
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含有される説明に照らして、化学分野で周知のプロセスと類似のプロセスを含む合成経路によって合成されうる。出発物質は一般に販売元、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手できるか、または当業者に周知の方法を使用してただちに調製される（たとえばＬｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９編）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、付録を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ ｏｎｌｉｎｅ ｄａｔａｂａｓｅからも入手可能）に一般に記載された方法によって調製される。

式Ｉの化合物は、単独または少なくとも２個、たとえば５〜１，０００個の化合物、または１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリとして調製されうる。式Ｉの化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・ミックス」手法によって、または液相または固相化学のどちらかを使用する多重並行合成によって、当業者に既知の手順によって調製されうる。それゆえ本発明のさらなる態様により、少なくとも２個の化合物、またはその製薬的に許容される塩を含む化合物ライブラリが提供される。

例証のために、スキームＡ〜Ｑは、本発明の化合物はもちろんのこと、主要中間体も調製する一般方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、下の実施例部を参照。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路が使用されうることを認識するであろう。特定の出発物質および試薬がスキームに示され、後述されるが、各種の誘導体および／または反応条件を与えるために他の出発物質および試薬が容易に代用されうる。加えて、後述の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の常套の化学反応を使用して、本開示に照らしてさらに修飾されうる。

スキームＡ

スキームＡは、Ｒ^１がチアゾリルである式Ｉの化合物（３Ａ）を調製する方法を示す。化合物（３Ａ）を調製するために、２−アミノ複素環（１）にベンゾイルイソチオシアネートを反応させてベンゾイルチオ尿素中間体を得て、これを限定されないが炭酸カリウムなどの塩基によって、限定されないがエタノールなどの適切な溶媒中で、チオ尿素（２）へ加水分解する。あるいはアミノ複素環（１）を酸の存在下で無機またはアンモニウムイソチオシアネート、たとえばＭｅｃｋｌｅｒ手順によって処理して、チオ尿素（２）を１工程で得ることができる。トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ＤＢＵ、炭酸アルカリ、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基およびエタノールなどの適切な溶媒中での、チオ尿素（２）の、Ｘ＝ＯＴ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＲ^３（式中、Ｒ＝Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であるα−ハロケトンＲ^１３ＣＯＣＨＲ^１２Ｘによる処理で、チアゾール（３Ａ）を得る。所望のα−ハロケトンＲ^１３ＣＯＣＨＲ^１２Ｘが市販されていない場合、当業者に既知の各種の方法によって調製されうる。例として、限定されないが、市販またはただちに合成されるメチルケトンの臭素化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７０）５６１１−５６１５；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９４６）１３−１５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９０）２９４３−２９６４）、塩化カルボニルのジアゾメタン処理、１−クロロ−２−アルカノールの酸化、シリルエノールエーテルの臭素化、またはβ−ケトエーテルのハロゲン化と続いての脱カルボキシル化が挙げられる。

スキームＢ

スキームＢは、式Ｉの化合物を調製する代わりの方法を示す。スキームＢにより、ヒドロキシル化アリールハライド（５）（市販されていない場合）は、ヘテロアリールハライド（４）から１）ＬＤＡまたは他の適切な塩基によるオルトメタル化；２）Ｂ（ＯＲ）_３との反応による、アニオンのボロン酸塩への変換；３）ボロン酸塩の適切なオキシダント、たとえばＮ−メチルモルホリンオキシドまたは過酸化水素による酸化によって調製されうる。オルトメタル化種は、酸性ワークアップ時に水酸化物質（５）を直接得るために、（ＴＭＳＯ）_２によってクエンチすることもできる。水酸化ヘテロ芳香族化合物（５）を、限定されないが炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、そして限定されないがＤＭＦなどの適切な溶媒中でＲ^２ＣＨ_２Ｘによってアルカリ化して、化合物（６）を得る。あるいは水酸化ヘテロ芳香族化合物（５）をミツノブ反応下でＲ^２ＣＨ_２ＯＨによってアルキル化して、化合物（６）を得る。化合物（６）は、Ｈａｒｔｗｉｇらの方法（類推によるこの変換の例としては、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１）２７２９−２７３２を参照）によって、またはＰｄ触媒およびベンゾフェノンイミンによる処理によって、またはアンモニア（またはＰＧが保護基であるＮＨ_２ＰＧ）の存在下での加熱によって、化合物（７）に変換されうる。化合物（７）は、塩基性触媒または金属（たとえば銅またはパラジウム）触媒の存在下でのアリールまたはヘテロアリールハライドＲ_１Ｘとの反応時に、式Ｉの化合物（３）に変換されうる。あるいは化合物（６）は、Ｒ_１ＮＨ_２による処理時に塩基触媒作用によって、あるいは銅またはパラジウム触媒作用；すなわちブッフバルト反応によって、式Ｉの化合物（３）に直接変換されうる。

スキームＣ

スキームＣは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、２−アミノチアゾールおよび２−ブロモチアゾール中間体（８）および（９）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＣにより、α−ハロケトンＲ^１３ＣＯＣＨＲ^１２Ｘを炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ＤＭＦまたはエタノールなどの適切な溶媒中でチオ尿素によって処理して、アミノチアゾール（８）を得る。アミノチアゾール（８）は、限定されないが、酸またはイソブチルニトリル中での亜硝酸ナトリウムによる処理を含む多くの方法によって、ジアゾニウム塩中間体に変換できる。インサイチュジアゾニウム塩のＣｕ（Ｘ^１）_２（Ｘ^１＝Ｃ_１またはＢｒ）またはＨＢｒによる処理で、対応する２−ハロチアゾール（９）が得られる。あるいはハンチ合成法を使用して、α−ハロケトンＲ^１３ＣＯＣＨＲ^１２Ｘを最初にＫＳＣＮで、次にＸがＣｌまたはＢｒであるＨＸで処理して、２−ハロチアゾール（９）を得る。２−ハロチアゾール化合物（８）および（９）は、スキームＢに示した方法によって化合物（３Ａ）に変換されうる。

スキームＤ

スキームＤは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、３−アミノチアゾールおよび３−ブロモチアゾール中間体（１１）および（１２）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＤにより、アシルグアニジン（１０）（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，（１９６１）３９，１０１７−２９）をトルエンなどの適切な溶媒中でローソン試薬または同様の試薬によって処理して、対応するチオアミドを得る（ＥＰ ０３０７１４２）。３−アミノ−１，２，４チアジアゾール（１１）を生成するためのチオアミドの酸化は、臭素、ヨウ素、過酸化水素または硝酸によって達成されうる。化合物（１０）の環化は、ピリジンの存在下でのメタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中でのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸による処理によっても実施されうる（ＥＰ ０３０７１４２）。化合物（１１）のジアゾニウム塩の生成と、続くインサイチュジアゾニウム塩のＣｕＢｒによる処理で、対応する３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１２）を得る（ＥＰ ０３０７１４２）。化合物（１２）のクロロ誘導体も、ＣｕＣｌ_２の使用によって合成されうる。あるいは市販の３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１３）と亜鉛試薬とのパラジウム媒介カップリングで、３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１２）を得る（ＷＯ ２００３／０３７８９４）。中間チアジアゾール（１１）および（１２）は、スキームＢに示した方法によって式Ｉの化合物（３Ｂ）に変換されうる。

スキームＥ

スキームＥは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（１５）および５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール中間体（１６）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＥにより、１級アミド（１４）は、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中でＫＳＣＮと共に加熱することによって、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（１５）に変換されうる（Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）３２，２８５）。化合物（１５）のジアゾニウム塩の生成と、続くインサイチュジアゾニウム塩のＣｕＣｌ_２による処理で、対応する５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１６）を得る。対応するブロモ誘導体は、ＣｕＢｒ_２の使用によっても合成されうる。あるいはアミジン（１７）のペルクロロメチルメルカプタンとの反応で、５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１６）を得る（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）１１，５５２９−５５３７）。中間体（１５）および（１６）は、スキームＢに示した方法によって式Ｉの化合物（３Ｃ）に変換されうる。

スキームＦ

スキームＦは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾールおよび３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（１９）および（２０）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＦにより、シアナミドを適切な塩化アシル（１９）または対応する無水物と反応させて、続いてヒドロキシルアミンと反応させ、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（１９）を得る（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（２００２）５７，８１１−８２３）。化合物（１９）のジアゾニウム塩の生成と、続くインサイチュジアゾニウム塩のＣｕＢｒ_２による処理で、対応する３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール（２０）を得る。クロロ誘導体も、ＣｕＣｌ_２の使用によって合成されうる。あるいはアルキルニトリル（２１）を重炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下でジブロモホルムアルドキシム（純粋）と反応させて、３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール（２０）を得る（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，（１９８９）２６，２３−２４）。オキサジアゾール中間体（１９）および（２０）は、スキームＢに示した方法によって式Ｉの化合物（３Ｄ）に変換されうる。

スキームＧ

スキームＧは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾールおよび５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（２３）および（２４）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＧにより、イミデート塩酸塩（２２）（ピナー反応によって生成）をメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中でシアナミドと反応させて、中間体Ｎ−シアノイミデートを得る。環化は、Ｎ−シアノイミデートに塩酸ヒドロキシルアミンをメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジンまたは酢酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下にて反応させることによって実施され、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（２３）を得る（Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９６３）２８，１８６１−２１）。化合物（２３）のジアゾニウム塩の生成と、続くインサイチュジアゾニウム塩のＣｕＣｌ_２による処理で、対応する５−クロロ−１，２，４−オキサゾール（２４）を得る。ブロモ誘導体も、ＣｕＢｒ_２の使用によって合成されうる。あるいはアルキルニトリル（２１）は、塩酸ヒドロキシルアミンとのメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジンまたは酢酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下での反応と、続くクロロギ酸エチル、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンなどのビスアシル化剤による１，２，４−オキサジアゾロンへの環化によって、５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール（２４）（ＷＯ ９５／００５３６８）に変換されうる。ある実施形態において、環化は、１，２，４−オキサジアゾロンの生成を可能にするために、ＮａＯＨ、ＮａＨまたはトリエチルアミンなどの塩基の使用を必要とする。１，２，４−オキサジアゾロンとＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３またはＰＣｌ_５などの脱水剤との反応で、５−ハロ−１，２，４−オキサジアゾール（２４）を得る。オキサジアゾール中間体（２３）および（２４）は、スキームＢに示した方法によって式Ｉの化合物（３Ｅ）に変換されうる。

スキームＨ

スキームＨは、スキームＢで示したような式Ｉの化合物の調製での使用に適している、２−アミノオキサゾールおよび２−ハロ−オキサゾール中間体（２６）および（２７）をそれぞれ調製する方法を示す。スキームＨにより、α−ヒドロキシケトン（２５）はシアナミドと反応して、２−アミノオキサゾール（２６）を得る（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），３８，４４７−４５８）。化合物（２６）のジアゾニウム塩の生成と、続くインサイチュジアゾニウム塩のＣｕＸ_２（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）による処理で、対応する５−ハロ−１，２，４−オキサゾール（２７）を得る。中間体（２６）および（２７）は、スキームＢに示した方法によって式Ｉの化合物（３Ｆ）に変換されうる。

スキームＩ

スキームＩは、ＺがＣＲ^３である式Ｉの化合物（３Ｇ）を調製する方法を示す。スキームＩにより、Ｘ^１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるハロ置換複素環（２８）（スキームＡまたはＢによって調製）は交換可能なプロトンを除去するために最初に適量のメチルリチウム溶液で処理され、次にｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、あるいはｉ−ＰｒＭｇ−ハライドなどのグリニャール試薬によってトランスメタル化される。得られたアニオンは次に求電子試薬によってクエンチされて、化合物（Ｇ３）を得る。適切な求電子試薬としては、限定されないが：１）アルデヒド、２）ニトリル、３）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（ワインレブアミド）、４）ジアルキルスルフィド、５）ヘキサクロロエタン、６）トリアルキルボロン酸塩、７）塩化スルホニル、８）塩化スルファミル、９）イソシアネート、１０）二酸化炭素、（１１）アルキルハライド、（１２）トリフルオロヨードメタン、（１３）マンデル試薬、および（１４）クロロホルメートが挙げられる。スキームＩの方法に従って調製されうる本発明の例示的な化合物としては、Ｒ^３が、アルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル（Ｒ^３Ｓｉ（ＣＨ_２）_ｎＩより）、Ｃｌ、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＯＲ’、Ｉ、ＳＣＨ_２Ｒ’、ＯＣＨ_２Ｒ’、ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはアリールである、化合物（３Ｇ）が挙げられる。

あるいはハロ置換複素環（２８）は、Ｒ^３が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルである化合物（３Ｇ）に、金属（たとえばＣｕまたはＰｄ）媒介カップリング反応、たとえば限定されないが、ネギシ反応、スズキ反応、ソノガシラ反応、またはスティル反応によって変換されうる。

スキームＪ

スキームＪは、Ｚ＝Ｃ−ＳＲ^３またはＣ−ＯＲ^３の式Ｉの化合物（３Ｈ）を、ハロ置換複素環（２８）から調製する方法を示す。スキームＪにより、スキームＡまたはＢの方法によって調製されたハロ置換複素環（２８）は、複数の手順の１つによってチオールまたはアルコール（２９）に変換されうる。１つの方法により、ハロ置換複素環（２８）は交換可能なプロトンを除去するために最初に適量のメチルリチウム溶液で処理され、次にｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、あるいはｉ−ＰｒＭｇ−ハライドなどのグリニャール試薬によってトランスメタル化される。得られたアニオンは次に元素硫黄またはビス（トリメチルシリル）ペルオキシドのどちらかによってクエンチされて、対応するメルカプトまたはヒドロキシル置換化合物（２９）を生成する。あるいはアニオンをホウ酸トリメチルによってクエンチして、過酸化水素（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）３０８９−３１０４）またはＮ−メチルモルホリンオキシド（Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．（１９９５）９３１−９３２）のどちらかによって酸化すると、フェノール（２９）が得られる。第３合成経路として、ハライド（２８）は、カリウムトリイソプロピルシランチオラート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４）３２２５−３２２６）またはナトリウムｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシド（Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２００２）５５５３−５５６６）を利用して、Ｐｄ媒介条件下でチオールまたはフェノール（２９）に変換される。チオールまたはフェノール（２９）を、標準反応条件を使用して各種の求電子試薬によってアルキル化して、対応する式Ｉのエーテル（３Ｈ）が得られる。適切な求電子試薬として、限定されないが、アルキルハライド、ベンジルハライド、ヘテロアロイル−ＣＨ_２Ｘ、シクロアルキルハライド、マイケルアクセプタ、および活性化ヘテロアリールハライド、たとえば限定されないが、２−フルオロシアノベンゼン、４−フルオロシアノベンゼン、２−フルオロニトロベンゼン、４−フルオロニトロベンゼン、２−クロロ−４−ニトロピリジン、２−ハロピリジン、２−ハロピリミジン、４−ハロピリミジン、アリールハライドおよびヘテロアリールハライドが挙げられる。上の方法の代案は、Ｐｄ媒介条件を適切に官能化されたスルフィドと共に使用して、ハライド（２８）をアルキルスルフィドに変換することである。このようなスルフィドの例として、限定されないが、３−メルカプトプロパン酸、３−メルカプトプロパンニトリルまたは２−（トリメチルシリル）エタンチオールのエステルが挙げられる。この種のスルフィドは、チオールに対して脱保護されて、標準条件下で各種の求電子試薬によってアルキル化されうる（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９０），３８（１０），２６６７−７５）。

スキームＫ

スキームＫは、Ｇ＝ＣＲ^１１、Ｘ＝Ｃ−Ｂｒ、およびＹ＝Ｎの、式Ｉの化合物（３１）を得るために、リンカーＯＣＨ_２Ｒをコア複素環に付加する方法を示す。スキームＫに従って、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（３０）にＲ^２ＣＨ_２ＯＨを、Ｋ_２ＣＯ_３またはＮａＨなどの適切な塩基の存在下で、ＤＭＦまたはエタノールなどの適切な溶媒中で反応させて、化合物（３１）を位置選択的に得る。化合物（３１）は、スキームＡまたはＢの方法によって式Ｉの化合物（３Ｉ）に変換されうる。化合物（３Ｉ）は、スキームＩまたはＪに示した方法によって、式Ｉのさらなる５−置換化合物に変換されうる。

スキームＬ

スキームＬは、式Ｉの化合物（３）を得るために、リンカー−ＯＣＨ_２Ｒをコア複素環に付加する代わりの方法を示す。スキームＬに従って、スキームＡまたはＢの方法によって調製されたベンジルエーテル（３３）は、たとえば強酸（たとえば６Ｎ ＨＣｌ）を用いた加水分解によって、または水素添加（たとえば金属触媒の存在下でのＨ_２またはギ酸アンモニウム）によって、ヒドロキシル置換複素環（３４）に変換されうる。限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、限定されないがＤＭＦなどの適切な溶媒中での、Ｘ＝ＯＴ、ＯＭ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮＲ^３の、Ｒ^２ＣＨ_２Ｘによるヒドロキシル化複素環（３４）のアルキル化により、式Ｉの化合物（３）を得る。あるいは化合物（３４）に強酸の存在下でトリクロロイミデート（Ｒ^２ＣＨ_２ＯＣ＝ＮＨＣＣｌ_３）を反応させて、式Ｉの化合物（３）を得る。

スキームＭ

スキームＭは、Ｇ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＲ^３、およびＹ＝ＣＨの、式Ｉの化合物（３Ｊ）を調製する方法を示す。スキームＭに従って、化合物（３６）を得るために、６−クロロピリダジン−３−アミン（３５）を臭素などの適切な臭素化剤によって位置選択的に臭素化する。ＮａＨまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下での、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中での化合物（３６）のＲ^２ＣＨ_２ＯＨとの反応によって、化合物（３７）を位置選択的に得る。化合物（３７）は、スキームＡまたはＢの方法によって式Ｉの塩素化化合物（３８）に変換されうる。化合物（３８）は、スキームＩまたはＪに示した方法によって、式Ｉの５−置換化合物（３Ｊ）に変換されうる。

スキームＮ

スキームＮは、Ｇ＝ＣＲ^１１、Ｚ＝ＣＲ^３、およびＹ＝ＣＲ^４の、式Ｉの化合物（３Ｋ）を調製する方法を示す。スキームＮに従って、ヒドロキシル化ピリジン（４０）（市販されていない場合）は、ヘテロアリールフェノール（３９）から、酢酸または硫酸中での硝酸を用いた処理による位置選択的ニトロ化によって調製されうる。ヒドロキシル化ヘテロ芳香族化合物（４０）を、限定されないが炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、限定されないがＤＭＦなどの適切な溶媒中でＲ^２ＣＨ_２Ｘによってアルカリ化して、化合物（４１）を得る。あるいはヒドロキシル化ヘテロ芳香族化合物（４０）をミツノブ条件下でＲ^２ＣＨ_２ＯＨによってアルキル化して、化合物（４１）を得ることができる。化合物（４１）は、酢酸中でのＺｎの処理によって、またはラネーニッケルおよび水素を用いた処理によって、または他の適切な還元条件によって化合物（４２）へ変換されうる。化合物（４２）は、スキームＡまたはＢの方法によって式Ｉの化合物（３Ｋ）に変換されうる。

スキームＯ

スキームＯは、Ｇ＝ＣＲ^１１、Ｚ＝ＣＲ^３、およびＹ＝ＣＲ^４の、式Ｉの化合物（３Ｌ）を調製する方法を示す。スキームＯに従って、２−アミノピリジン（４３）（市販されていない場合、スキームＬの方法によって調製されうる）を、ＮＢＳまたは臭素などの適切な臭素化剤を用いて位置選択的に臭素化して、化合物（４４）を得る。臭素化生成物（４４）はスキームＡまたはＢの方法によって、化合物（４５）に変換されうる。化合物（４５）は、スキームＩまたはＪに示した方法によって、式Ｉの５−置換化合物（３Ｌ）に変換されうる。あるいは臭素化２−アミノピリジン（４４）をスキームＩまたはＪの方法によって５−置換化合物（４６）に変換して、次にスキームＡまたはＢの方法によってヘテロシクリル基Ｒ^１を化合物（４６）に付加して、化合物（３Ｌ）を得ることができる。

スキームＰ

スキームＰは、Ｒ^１が置換チアゾリルである式Ｉの化合物を調製する方法を示す。スキームＰに従って、スキームＡまたはＢの方法によって調製されうる、Ｌがアルキルまたは分岐アルキルリンカーであるフタルイミド含有化合物（４７）は、ヒドラジンを用いた処理によってアミン（４８）に変換されうる。文献の日常的な方法によってアミン（４８）から、アミド、カルバメート、尿素、チオ尿素、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、アミジン、またはグアニジン（４９）が生成されうる。

スキームＱ

スキームＱは、Ｒ^１が置換チアゾリルである式Ｉの化合物を調製する代わりの方法を示す。スキームＱに従って、スキームＡまたはＢの方法によって調製されうる、Ｌがアルキルまたは分岐アルキルリンカーであるエステル含有化合物（５０）は、ヒドラジドまたは水酸化物それぞれによる還元または加水分解によってアルコール（５３）またはカルボン酸（５１）に変換されうる。カルボン酸（５１）は、当業者に既知の各種のアミドカップリング方法を使用して１級、２級または３級アミド（５２）に変換されうる。化合物（５１）は、当業者に既知のカップリング方法によって、Ｒ^９がヘテロシクリル基、たとえば限定されないが、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはチアゾリルである化合物（５４）にも変換されうる。

一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法を提供し、該方法は：
（ａ）Ｘ^１が離脱基、たとえばハロゲン、たとえばＣｌである式

の化合物を、式Ｒ^１ＮＨ_２の化合物と、塩基触媒または金属触媒の存在下で反応させる工程と；または
（ｂ）式

の化合物を、Ｘ^２が離脱基、たとえばハロゲン、たとえばＣｌまたはＢｒである式Ｒ^１−Ｘ^２の化合物と、塩基触媒または金属触媒の存在下で反応させる工程と；または
（ｃ）Ｒ^１が

であるときに、式

の化合物を、Ｘ^３が離脱基、たとえばスルホン酸塩、ハロゲンまたはアミノ基、たとえばＯＴ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＲ^３であり、ＲがＣ_１−Ｃ_６アルキルである式Ｒ^１３ＣＯＣＨＲ^１２Ｘ^３の化合物と、塩基の存在下で反応させる工程と；または
（ｄ）ＺがＣ−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^６であり、Ｒ^６がＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニルである式Ｉの化合物では、ＺがＣＢｒである式Ｉの化合物を、式Ｒ^６−Ｃ（Ｏ）Ｈの化合物と、アルキルリチウム（たとえばメチルリチウムおよび／またはブチルリチウム）などの塩基の存在下で反応させる工程と；または
（ｅ）ｎが１〜６であり、ＲがＣ_１−Ｃ_６アルキル（たとえばメチル）である、式Ｉａ

を有する化合物では、式Ｉｂ

を有する対応する化合物を、式Ｈ_２Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、たとえばＨ_２Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_３を有する化合物と反応させて、ＰＯＣｌ_３などの脱水剤による処理を続ける工程と；
（ｆ）ｎが１〜６であり、ＲがＣ_１−Ｃ_６アルキル（たとえばメチル）である式Ｉｃ

を有する化合物では、式Ｉｂ

を有する対応する化合物を、式ＨＯ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ、たとえばＨＯ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ_３を有する化合物と、Ｎ−（（ジメチルアミノ）フルオロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）などのカップリング試薬およびアミン塩基などの塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる工程と；
を含む。

式Ｉの化合物を調製するのに、中間体の遠隔官能基（たとえば１級または２級アミンなど）の保護が必要でありうる。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって変化するであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によってただちに決定される。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照。

分離の方法
式Ｉの化合物を調製する合成方法のいずれにおいても、反応生成物を相互からおよび／または出発物質から分離することが好都合でありうる。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当分野で一般的な技法によって所望の程度の均質性まで分離および／または精製される。典型的には、このような分離は多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、たとえば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィ方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィはもちろんのこと、小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィも含む、多くの方法を包含しうる。

別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するために、またはそうでなければ所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物などを分離可能にするために選択される試薬による、反応混合物の処理を含む。このような試薬としては、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などの吸着剤または吸収剤が挙げられる。あるいは試薬は、塩基性物質の場合の酸、酸性物質の場合の塩基、抗体、結合タンパク質などの結合試薬、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などでありうる。

適切な分離方法の選択は、包含される物質の性質によって変わる。たとえば蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の存在または不在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中での物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成しやすい技法を利用するであろう。

ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、たとえばクロマトグラフィおよび／または分別結晶によってその物理的化学的相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離されうる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（たとえばキラル補助剤、たとえばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することと、ジアステレオマーを分離することと、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば加水分解）することによって分離されうる。また、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体（たとえば置換ビアリール）であってよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離されうる。

単一の立体異性体、たとえばその立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用する、ラセミ混合物の分割によって得られうる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９７５）１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は：（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下で直接の、実質的に純粋な、または濃縮された立体異性体の分離を含む、いずれかの適切な方法によって分離および単離されうる。“Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，”Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照。

方法（１）では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのエナンチオマー的に純粋なキラル塩基と酸性官能基を持つ不斉化合物、たとえばカルボン酸およびスルホン酸との反応によって形成されうる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィによって分離を誘発されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離では、キラルカルボン酸またはスルホン酸、たとえばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じさせることができる。

あるいは方法（２）により、分解される基質はキラル化合物のエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、たとえばメンチル誘導体と反応させることによって形成でき、純粋な、または濃縮されたエナンチオマーを得るためにジアステレオマーの分離および加水分解が続く。光学純度を決定する方法は、塩基、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）４７：４１６５）の、ラセミ混合物の存在下でメンチルエステル、たとえば（−）クロロギ酸メンチルなどのキラルエステルを生成することと、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について分析することとを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法に従って、順相または逆相クロマトグラフィによって分離および単離されうる（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用してクロマトグラフィによって分離されうる（“Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用される方法、たとえば光学回転または円偏光二色性によって区別されうる。

式Ｉの化合物を用いた治療の方法
本発明の化合物は、限定されないが、真性糖尿病、耐糖能異常、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）はもちろんのこと、他の疾患または障害も含む、グルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または障害を治療するための予防薬または治療剤として使用されうる。さらに本発明の化合物は、ボーダーライン型の耐糖能異常、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）の真性糖尿病への進行を予防するためにも使用されうる。

したがって本発明の別の態様は、本明細書に記載した疾患または状態を、哺乳類、たとえばヒトに式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグの治療的有効量を、前記疾患を治療または予防するのに有効な量で投与することによって、治療または予防する方法を提供する。一実施形態において、該方法は、哺乳類に式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを投与する工程を含む。

「治療的有効量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を減弱、改善または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載した特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の開始を予防または遅延する、本発明の化合物の量を意味する。

「治療する」および「治療」という用語は、治療的治療および予防的または防止的処置の両方を指し、目的は望ましくない生理学的変化または障害を予防または減速（減少）することである。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されないが、検出可能または検出不能にかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減弱、安定した（すなわち悪化していない）疾患の状況、疾患進行の遅延または減速、疾患状況の改善または緩和、および寛解（一部または完全にかかわらず）が挙げられる。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存と比較した、延長する生存も意味しうる。治療を必要とする人々としては、すでに状態または障害を持つ人々はもちろんのこと、状態または障害を有しやすい人々または状態または障害が防止されるべき人々が挙げられる。「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、防止的な、すなわち予防的治療、および緩和的治療の療法を含む。

本明細書で使用するように、「哺乳類」という用語は、本明細書に記載した疾患を有する、または疾患を発症する危険に瀕した温血動物を指し、限定されないが、モルモット、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられる。

ある実施形態において、本発明の方法は真性糖尿病を治療するのに有用である。真性糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル（静脈血漿中のグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上であり（２回の機会に試験）、７５ｇ経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）の２時間血漿グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄＬ以上である状態である。さらなる古典的な症状としては、多渇症、多食症および多尿が挙げられる。

ある実施形態において、本発明の方法は、耐糖能異常（ＩＧＴ）の症候群を治療するのに有用である。ＩＧＴは、１２６ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血漿グルコースレベルおよび１４０ｍｇ／ｄＬを超える２時間後経口耐糖レベルの提示によって診断される。

本発明の化合物は、限定されないが、神経疾患、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少、糖尿病性高浸透圧性昏睡）、感染性疾患（たとえば呼吸器感染、尿路感染、消化管感染、皮膚軟組織感染、下肢感染など）、糖尿病性壊疽、口内乾燥、聴覚低下、脳血管疾患、末梢循環障害などの糖尿病合併症の予防薬または治療剤としても使用されうる。

本発明の化合物は、限定されないが、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高インスリン血症誘発感覚障害、糖尿病性異脂肪血症を含む異リポタンパク血症（血中の異常リポタンパク質）、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を含む、高リポタンパク血症（血中の過剰なリポタンパク質）、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、神経変性疾患、うつ病、ＣＮＳ障害、肝臓脂肪症、骨粗鬆症、高血圧、腎疾患（たとえば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化、末期腎障害など）、心筋梗塞、狭心症、および脳血管疾患（たとえば脳梗塞、脳卒中）などの疾患および障害の治療における予防薬または治療剤としても使用されうる。

本発明の化合物は、限定されないが、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧、インスリン抵抗性症候群、炎症性疾患（たとえば慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、骨関節炎、腰痛、痛風、術後および外傷性炎症、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎）、膵炎、内臓型肥満症候群、悪液質（たとえば癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液性悪液質、内分泌障害性悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群によって誘発された悪液質）、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィ、腫瘍（たとえば白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、変形性脊椎炎、骨関節炎、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、乳児突然死症候群などの疾患および障害の治療における予防薬または治療剤としても使用されうる。

併用療法
本発明の化合物は、後述のような１つ以上の追加の薬物と組み合せて使用されうる。第２の薬物の用量は、臨床的に利用される用量に基づいて適切に選択されうる。式Ｉの化合物および第２の薬物の割合は、投与対象、投与経路、標的疾患、臨床状態、組み合わせ、および他の因子に従って適切に決定されうる。投与対象がたとえばヒトである場合、第２の薬物は、式Ｉの化合物の１重量部当たり０．０１〜１００重量部で使用されうる。

製薬的併用製剤または投薬計画の第２の化合物は、それらが相互に悪影響を及ぼさないように、好ましくは式Ｉの化合物を補足する活性を有する。このような薬剤は、意図する目的に有効である量で組み合わされて適切に存在する。したがって本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを、本明細書に記載するような第２の薬物と組み合わせて含む組成物も提供する。

式Ｉの化合物および追加の医薬活性剤は、単一の医薬組成物で共に、または別個に投与することができ、別個に投与する場合、投与は同時にまたはいずれかの順序で逐次的に行われうる。このような逐次投与は、時間を置かなくても、または時間を置いてもよい。式Ｉの化合物および第２剤の量ならびに投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。

併用療法は、「相乗効果」を提供して、「相乗的」であることが判明し、すなわち活性成分が共に使用されるときに達成された効果は、化合物を別個に使用することから生じる効果の和よりも大きい。相乗効果は、活性成分が：（１）同時製剤され、組み合わされた単位投薬製剤で同時に投与または送達される；（２）別個の製剤として交互に、または並行して；あるいは（３）他の計画によって送達されるときに達成されうる。交互療法で送達されるとき、相乗効果は、化合物が、たとえば別個の注射器で異なる注射によって逐次的に投与または送達されるときに達成されうる。一般に交互療法の間、各活性成分の有効投薬量が逐次的に、すなわち連続して投与されるのに対して、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効投薬量が共に投与される。

本発明の化合物はたとえば、上で定義したような真性糖尿病の治療剤および／または糖尿病合併症の治療剤などの追加の薬物と組み合せて使用されうる。式Ｉの化合物と組み合わせて使用されうる真性糖尿病の既知の治療剤の例としては、インスリン調製物（たとえばウシまたはブタ膵臓から抽出した動物インスリン調製物；大腸菌または酵母を使用して遺伝子組み換え技法によって合成されたヒトインスリン調製物）、インスリンの断片またはその誘導体（たとえばＩＮＳ−１）、インスリン抵抗性を改善する薬剤（たとえば塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４）、アルファ−グリコシダーゼ阻害物質（たとえばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド（たとえばフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進剤［スルホニル尿素（たとえばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害物質（たとえばＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、ベータ−３−アゴニスト（たとえばＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（たとえばプラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害物質（たとえばバナジン酸）、糖新生阻害物質（たとえばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質、グルコース−６−ホスファターゼ阻害物質、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）阻害物質（たとえばＴ−１０９５）などが挙げられる。

糖尿病合併症用の既知の治療剤の例としては、アルドースレダクターゼ阻害物質（たとえばトルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子（たとえばＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生分泌プロモータ、ＰＫＣ阻害物質（たとえばＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害物質（たとえばＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素捕捉剤（たとえばチオクト酸）、および脳血管拡張薬（たとえばチアプリド、メキシレチン）が挙げられる。

本発明の化合物はたとえば、抗高脂血症剤と組み合わせても使用されうる。疫学的証拠は確固として、高脂血症をアテローム性動脈硬化による心血管疾患（ＣＶＤ）を引き起こす主な危険因子として確認してきた。近年、ＣＶＤ予防の必須工程として、血漿コレステロールレベル、特に低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることが強調されてきた。心血管疾患が糖尿病対象の間で特に蔓延しているのは、少なくとも一部は本母集団における複数の独立した危険因子の存在のためである。したがって一般母集団における、そして糖尿病対象における高脂血症の正しい治療は、医療上非常に重要である。抗高脂血症剤の例としては、コレステロール合成阻害物質（たとえばセリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはその塩など）、スクワレンシンターゼ阻害物質またはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート化合物（たとえばベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）などが挙げられる。

本発明の化合物はたとえば、降圧剤と組み合わせても使用されうる。高血圧は、高インスリン血症として既知の状態である、高い血中インスリンレベルと関連付けられてきた。インスリンは、その主な作用がグルコース利用、タンパク質合成ならびに中性脂肪の形成および貯蔵を促進することであるペプチドホルモンであり、血管細胞成長を促進し、とりわけ腎臓におけるナトリウム貯留を増加させるように作用する。後者の機能は、グルコースレベルに影響を及ぼさずに達成でき、高血圧の既知の原因である。たとえば末梢脈管構造成長は、末梢毛細血管の収縮を引き起こしうるが、ナトリウム貯留は血液量を増加させる。それゆえ高インスリン血症におけるインスリンレベルの低下は、高いインスリンレベルによって引き起こされる異常脈管成長および腎臓によるナトリウム保持を予防して、それにより高血圧を緩和する。降圧剤の例としては、アンギオテンシン変換酵素阻害物質（たとえばカプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（たとえばカンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベセルタン、タソサルタン）、カルシウムアンタゴニスト（たとえばマニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、およびクロニジンが挙げられる。

本発明の化合物は、抗肥満剤と組み合わせても使用されうる。「肥満」という用語は、脂肪細胞の過剰を示す。肥満は、多くの非常に一般的な疾患、たとえば糖尿病、アテローム性動脈硬化、および高血圧の発症についての周知の危険因子である。食欲はある程度まで、視床下部の別個の範囲：視床下部の腹外側核（ＶＬＨ）における摂食中枢および視床下部腹内側部（ＶＭＨ）における満腹中枢によって制御される。大脳皮質は摂食中枢から接触を刺激する正のシグナルを受信し、満腹中枢は摂食中枢に抑制インパルスを送信することによってこのプロセスを調節する。複数の調節プロセスがこれらの視床下部中枢に影響を及ぼしうる。満腹中枢は、食事に続く血中グルコースおよび／またはインスリンの上昇によって活性化されうる。抗肥満剤の例としては、中枢神経系に作用する抗肥満薬（たとえばデクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵臓リパーゼ阻害物質（オリスタット）、ベータ−３−アゴニスト（たとえばＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、食欲抑制ペプチド（たとえばレプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）およびコレシストキニンアゴニスト（たとえばリンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）が挙げられる。

式Ｉの化合物の投与
本発明の化合物は治療される状態に適したいずれの経路によっても投与されうる。適切な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄膜内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。好ましい経路はたとえばレシピエントの状態によって変化しうることが認識されるであろう。化合物が経口投与される場合、化合物は製薬的に許容される担体または賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤されうる。化合物が非経口投与される場合、化合物は下で詳説するように、製薬的に許容される非経口ビヒクルと共に、単位投薬注射形で製剤されうる。

医薬製剤
式Ｉの化合物またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを、ヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防処置）に使用するために、それは通常、標準薬務に従って医薬組成物として製剤される。本発明の本態様に従って、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを製薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物は、適正な医療行為に一致する方法、すなわち量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル、投与経路で製剤、調薬および投与される。本文脈における考慮すべき因子としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および開業医に既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の治療的有効量は、このような考慮事項によって支配され、症状を予防、改善、または治療するのに必要な最小量である。本発明の化合物は、典型的には容易に制御可能な薬物投薬量を提供して、患者の処方計画の順守を可能にするために、医薬投薬形に製剤される。

本明細書で使用するための組成物は、好ましくは滅菌されている。特にインビボ投与に使用される製剤は滅菌されていなければならない。そのような滅菌は、たとえば滅菌濾過膜による濾過によってただちに実施される。化合物は通例、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵されうる。

本発明の化合物の医薬製剤は、各種の経路および投与の種類のために調製されうる。たとえば所望の純度を有する式Ｉの化合物は、凍結乾燥製剤、破砕粉体、または水溶液の形で製薬的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と場合により混合されうる。製剤は周囲温度にて適切なｐＨ、および適切な純度で、生理学的に許容される担体、すなわち利用される投薬量および濃度にてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより実施されうる。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の用途および濃度によって変わるが、約３〜約８の範囲で変化しうる。ｐＨ５の緩衝酢酸溶液での製剤は、適切な実施形態である。製剤は、常套の溶解および混合手順を使用して調製されうる。たとえばバルク薬物物質（すなわち本発明の化合物または化合物の安定形（たとえばシクロデキストリン誘導体または他の既知の錯体形成剤との錯体）を１つ以上の賦形剤の存在下で適切な溶媒に溶解させる。

使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって変わるであろう。溶媒は一般に、当業者によって哺乳類への投与が安全である（ＧＲＡＳ）と認識される溶媒に基づいて選択される。一般に安全な溶媒は、非毒性溶媒、たとえば水および水に溶解性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などおよびその混合物が挙げられる。許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、利用される投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、緩衝剤、たとえばリン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化薬；保存料（たとえばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；ヘキサメチオニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、たとえばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（残基約１０個未満）ポリペプチド；タンパク質、たとえば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン；アミノ酸、たとえばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類および他の炭水化物；キレート剤、たとえばＥＤＴＡ；糖類、たとえばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩生成対イオン、たとえばナトリウム；金属錯体（たとえばＺｎ−タンパク質錯体）；および／または非イオン性界面活性剤、たとえばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。製剤は、１つ以上の安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化薬、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、着香料および薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）の優美な外観を与えるための他の既知の添加剤あるいは医薬製品（すなわち薬剤）の製造の助剤も含みうる。活性医薬成分は、たとえばコアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、たとえばヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルそれぞれに、コロイド薬物送達システム（たとえばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）に、またはマクロエマルジョンにも捕捉されうる。このような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。「リポソーム」は、薬物（たとえば本明細書で開示するグルコキナーゼ阻害物質および場合により、化学療法剤）の哺乳類への送達に有用である各種の脂質、リン脂質および／または界面活性剤より構成される小型ベシクルである。リポソームの成分は一般に、生体膜の脂質配置に似た二重層形成に配置されている。

式Ｉの化合物の持続放出調製物が調製されうる。持続放出調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、該マトリクスは成形品、たとえばフィルム、またはマイクロカプセルの形である。持続放出マトリクスの例としては、ポリエステル、ハイドロゲル（たとえばポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、たとえばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドより構成される注射用ミクロスフェア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

式Ｉの化合物の医薬組成物は、滅菌注射用調製物、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形でありうる。本懸濁剤は、上述したこのように適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の分野に従って製剤されうる。滅菌注射用調製物は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、または懸濁剤でもありうるか、あるいは凍結乾燥粉剤として調製されうる。利用されうる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用されうる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激性固定油も利用されうる。加えてオレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に同様に使用されうる。

非経口投与に適切な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および製剤を意図するレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射用液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。

本発明の組成物は、経口使用（たとえば錠剤、菱形錠、硬または軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、エマルジョン剤、分散性粉剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）に、局所使用（たとえばクリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性または油性液剤または懸濁剤として）に、吸入による投与（たとえば微粉化粉剤または液体エアゾール剤として）に、吹送による投与（たとえば微粉化粉剤）に適した形でもありうる。

錠剤製剤用の適切な製薬的に許容される賦形剤としては、たとえば不活性希釈剤、たとえばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、顆粒化剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存料、たとえばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、および抗酸化薬、たとえばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤製剤は、コーティングされていないか、あるいはその崩壊および続いての消化管内での活性成分の吸収を調整するか、あるいはその安定性および／または外観を改善するかのどちらかのためにコーティングされることがあり、どちらの場合でも当分野で周知の常套のコーティング剤および手順を使用する。

経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル、あるいは活性成分が水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルの形でありうる。

水性懸濁剤は一般に、微粉化形の活性成分を１つ以上の懸濁化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムまたはアラビアゴム；分散化剤または湿潤剤、たとえばレシチンあるいはアルキレンオキシドと脂肪酸（たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートと共に含有する。水性懸濁剤は、１つ以上の保存料（たとえばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、抗酸化薬（たとえばアスコルビン酸）、着色料、着香料、および／または甘味料（たとえばスクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）も含有しうる。

油性懸濁剤は、活性成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油）に、または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁させることによって製剤されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールも含有しうる。上述したような甘味料、および着香料は、味の良い経口調製物を提供するために添加されうる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化薬の添加によって保存されうる。

水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉剤および顆粒剤は一般に、活性成分を分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存料と共に含有する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述したものによって例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味料、着香料および着色料も存在しうる。

本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形でもありうる。油相は植物油、たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、あるいは鉱油、たとえば流動パラフィンあるいはこれらのいずれの混合物でもよい。適切な乳化剤はたとえば、天然型ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然型ホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。エマルジョンは甘味料、着香料および保存料も含有しうる。

シロップおよびエリキシルは、甘味料、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースを用いて製剤でき、粘滑薬、保存料、着香料および／または着色料も含有しうる。

坐剤製剤は、活性成分を常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製でき、したがって直腸で溶融して薬物を放出するであろう。適切な賦形剤としては、たとえばココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて当分野で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されうる。

局所製剤、たとえばクリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性溶液または懸濁剤は一般に、当分野で周知の常套の手順を使用して活性成分を常套の局所的に許容されるビヒクルまたは希釈剤と共に製剤することによって得られる。

経皮投与用組成物は、当業者に周知である経皮皮膚パッチの形でありうる。

肺内または経鼻投与に適した製剤は、たとえば０．１〜５００ミクロン（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどの増分ミクロンで０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）の範囲の粒径を有し、肺胞嚢に到達するために、鼻経路による急速吸引によって、または口による吸引によって投与される。適切な製剤としては、活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアゾールまたは乾燥粉剤投与に適した製剤は、常套の方法に従って調製され、後述のような障害の治療または予防に使用されるこれまでの化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。

適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて、多様な方法で包装されうる。たとえば販売品は、中に適切な形の医薬製剤が配置された容器を含有しうる。適切な容器は当業者に周知であり、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属製シリンダなどの材料が挙げられる。容器は、パッケージ内容に無分別にアクセスることを防止するために、不正開封集合体も含みうる。加えて容器はその上に容器の内容を記載したラベルが付けられている。ラベルは適切な警告も含みうる。製剤は、単回用量または多数回用量容器、たとえば密封アンプルおよびバイアル内にも包装され、注射のために使用直前に滅菌液体担体、たとえば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で貯蔵されうる。即時注射用液剤および懸濁剤は、上述した種類の滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬製剤は、活性成分の、本明細書で上述したような１日用量または単位１日分割用量、あるいはその適切な一部を含有する単位投薬製剤でありうる。

本発明は、上で定義したような少なくとも１つの活性成分をそのための獣医用担体と共に含む獣医用組成物をさらに提供する。獣医用担体は、組成物を投与する目的で有用な物質であり、獣医分野でそうでなければ不活性であるか、または許容され、活性成分と適合性である固体、液体または気体物質でありうる。獣医用組成物は、非経口的に、経口的に、またはいずれかの他の所望の経路によって投与されうる。

単一投薬形を生成するために１つ以上の賦形剤と組合される本発明の化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方医師の判断に応じて必然的に変化するであろう。一実施形態において、式Ｉの化合物の適切な量が、その必要がある哺乳類に投与される。一実施形態における投与は、１日に付き約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で行われる。別の実施形態において、投与は、１日に付き約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で行われる。ある例において、上記の範囲の下限より低い投薬レベルは十分以上であるが、他の場合では、なお多い用量が、１日にわたる投与のためにこのように多い用量が最初に複数の少ない用量に分割されるという条件で、有害な副作用を一切引き起こさずに利用されうる。投与経路および投薬計画についてのさらなる情報は、参照により特に本明細書に組み入れられている、Ｃｈａｐｔｅｒ ２５．３ ｉｎ Ｖｏｌｕｍｅ ５ ｏｆ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｅｎ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０を参照。

製造品
本発明の別の実施形態において、上述の障害の治療に有用な物質を含有する製造品、すなわち「キット」が提供される。一実施形態において、該キットは、式Ｉの化合物、またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む容器を含む。適切な容器としては、たとえば瓶、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。該容器はガラスまたはプラスチックなどの各種の材料から形成されうる。容器は、状態を治療するのに有効である式Ｉの化合物またはその製剤を保持でき、滅菌アクセスポートを有しうる（たとえば該容器は、皮下注射針によって貫通されうるストッパを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルでありうる）。

キットはさらに、容器表面の、または容器に付随するラベルまたはパッケージ挿入物を含む。「パッケージ挿入物」という用語は、治療生成物の市販パッケージに慣習的に含まれる説明書を指し、それは指示、用途、投薬量、投与、禁忌および／またはこのような治療生成物の使用に関する警告についての情報を含む。一実施形態において、ラベルまたはパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含む組成物が真性糖尿病などのグルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される障害を治療するのに使用されうることを示す。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が他の障害を治療するのに使用されうることも示しうる。

ある実施形態において、キットは式Ｉの化合物の固体経口形、たとえば錠剤またはカプセル剤の送達に適している。このようなキットは好ましくは、多数の単位投薬量を含む。このようなキットは、その意図する使用の順序に適応した投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位投薬形を包装するために幅広く使用されている。所望ならば、たとえば数字、文字または他のマーキングの形で、または投薬量が投与されうる治療スケジュールの日付を示すカレンダー挿入物と共に、メモリーエイドが提供されうる。

別の実施形態に従って、キットは（ａ）式Ｉの化合物が中に含有された第１容器と、（ｂ）第２医薬製剤が中に含有された第２容器とを含むことができ、第２医薬製剤は、グルコキナーゼ活性の欠乏レベルによって媒介される障害を治療するのに有効な第２の化合物を含む。あるいは、または加えて、キットは製薬的に許容される緩衝剤、たとえば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液を含む第３容器をさらに含みうる。第３容器は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器を含む、商業的視点およびユーザの視点から望ましい他の物質をさらに含みうる。

キットは、式Ｉの化合物および存在する場合、第２医薬製剤の投与指示をさらに含みうる。たとえばキットが、式Ｉの化合物を含む第１組成物および第２医薬製剤を含む場合、キットは第１および第２医薬組成物の、その必要がある患者への同時、逐次または個別投与のための指示をさらに含みうる。

キットが式Ｉの組成物および第２治療剤を含むある他の実施形態において、キットは、分割瓶または分割フォイルパケットなどの別個の組成物を含有するための容器を含みうるが、別個の組成物は単一の分割されていない容器内にも含有されうる。ある実施形態において、キットは別個の成分の投与指示を含む。キット形は、別個の成分が好ましくは異なる投薬形（たとえば経口および非経口）で投与される、異なる投薬間隔で投与されるときに、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医師によって所望されるときに、特に有効である。

本発明の化合物は、後述する実施例１〜１５１の化合物も含む。「参考実施例」と表示された化合物は、後述のインビトロアッセイにおいて弱度に活性であることが見出された。

本発明を例証するために、次の実施例が含まれている。しかしながらこれらの実施例は本発明を制限せず、本発明の実施方法を提案するためのみである。当業者は、記載の化学反応が本発明の多数の他のグルコキナーゼ活性化因子を調製するのにただちに適合されうることと、本発明の化合物を調製する代わりの方法が本発明の範囲内であると見なされることとを認識するであろう。たとえば本発明によって例証されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更によって、たとえば干渉基を適切に保護することによって、記載されている以外の当分野で既知の他の適切な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な変更によって正しく実施されうる。あるいは本明細書で開示された、または当分野で既知の他の反応は、本発明の他の化合物の調製への適用性を有するとして認識されるであろう。

後述する実施例において、別途指摘しない限り、すべての温度は摂氏温度で示される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの市販供給元から購入して、別途指摘しない限りさらに精製せずに使用した。

以下に示す反応は一般に、窒素またはアルゴンの陽圧下で、あるいは無水溶媒中で乾燥管（別途指摘しない限り）を用いて実施し、反応フラスコには典型的には、注射器によって基質および試薬の導入のためにゴム隔壁を装着した。ガラス容器はオーブン乾燥および／または熱乾燥させた。

カラムクロマトグラフィは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作しているＶａｒｉａｎ装置で記録した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、（７．２５ｐｐｍ）またはテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を参照標準（７．２５ｐｐｍ）として使用して、ＣＤＣｌ_３またはｄ_６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで報告）として得た。ピーク多重度が報告されるときに、次の省略形を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。

（実施例１）
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

工程Ａ：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−アミンの調製：３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（２５．０ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に添加して、０℃まで冷却した。１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２２．２２ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）を分けて添加して、反応混合物を１５分間撹拌して、次に乾燥まで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させて、水で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで２回、塩水で１回洗浄した。活性炭を有機層に添加して、有機層を還流まで加温し、次に冷却して、セライト栓で濾過して、濃縮し、表題化合物９．４ｇを得た。セライトおよび炭をＥｔＯＡｃに再懸濁させて、セライト栓で濾過して、さらに表題化合物３．６ｇを得て、合計１２．０ｇ（収率３４．３％）を得た。

工程Ｂ：１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素：実施例２、工程Ａによる手順を使用して、１，３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−アミン（１２．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をベンゾイルイソチオシアネート（７．７０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）と反応させて、１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（１７．９ｇ、収率９４．３７％）を黄色固体として得た。

工程Ｃ：１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素：１Ｌ丸底フラスコに１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（１７．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）および３Ｍ水酸化ナトリウム（３．３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を注入して、反応混合物を一晩還流させた。次に反応混合物を冷却して、水に注入し、濾過して、１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（１２．６ｇ、収率９２．２％）を黄色固体として得た。

工程Ｄ：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド：１Ｌ丸底フラスコに１−クロロプロパン−２−オン（４．８３３ｇ、５２．２４ｍｍｏｌ）、１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（１２．６２ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．８４１ｍＬ、６３．４３ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３０ｍＬ）を注入した。反応混合物を加熱して一晩還流させ、次に水に注入して、塩化メチレンによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（１１．５ｇ、収率８１．９％）を白色粉末として得た。

（実施例２）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン

工程Ａ：１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素：１Ｌ丸底フラスコにベンゾイルイソチオシアネート（２２．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を注入した。反応混合物を室温にて２時間撹拌して、ヘキサンによって１Ｌまで希釈し、次に濾過して、１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（４４．４ｇ、収率９７．９％）を黄色固体として得た。

工程Ｂ：１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素：１Ｌ丸底フラスコに１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（４４．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（４００ｍＬ）を注入した。次に反応混合物を加熱して一晩還流させ、次に冷却して、水（９００ｍＬ）に注入し、濾過して、１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（３４．６ｇ）を黄色固体として得た。

工程Ｃ：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：１Ｌ丸底フラスコに１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（３１．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９．０ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（１３．６ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４００ｍＬ）を注入した。反応混合物を加熱して一晩還流させ、次に水に注入して、塩化メチレンによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（３２．７ｇ、収率８９．９％）を黄色粉末として得た。

（実施例３）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

工程Ａ：２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オールの調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに６Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１１．４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を注入して、反応混合物を加熱して１０時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、氷および飽和重炭酸ナトリウムに注入し、濾過して、真空下で乾燥させ、ヘキサンによって粉砕して、２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（６．２３ｇ、収率７８．５％）を薄黄色固体として得た。

工程Ｂ：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライドの調製：バイアルに２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（７５ ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロクロライド（７５．４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を注入して、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に反応混合物を水に注入して、エーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、シリカゲルで精製した（ヘキサン中８０％ ＥｔＯＡｃ）。残渣を１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨに溶解させて、エーテル中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。次に溶液を濃縮して、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（９６ｍｇ、収率７１．４％）を黄褐色固体として得た。

（実施例４）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；７５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロクロライド（７５．４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を実施例３、工程Ｂに従って反応させて、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（６７ｍｇ、収率４９．９％）を黄褐色固体として得た。

（実施例５）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例８、工程Ａに従って調製；７５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、８−（ブロモメチル）キノリン（８０．４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を実施例３、工程Ｂに従って反応させて、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−８−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（１４８ｍｇ、収率９７．１％）を黄褐色固体として得た。

（実施例６）
３−（３−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製）（０．１５０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２２５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、および１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（０．１１３ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を実施例３、工程Ｂに従って反応させて、３−（３−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．１１０ｇ、収率４６．４％）を得た。

（実施例７）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．２５０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に添加して、−７８℃まで冷却した。ＭｅＬｉ（０．５１９ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。ブチルリチウム（０．３３２ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１５分間撹拌した。１，２−ジメチルジスルファン（０．４３８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１５分間撹拌した。塩化アンモニウムを添加して、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をシリカゲル（ヘキサン中１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（０．１７０ｇ、収率７４．５％）を得た。本化合物の一部をジクロロメタンに溶解させて、エーテル中２Ｍ ＨＣｌを添加して、混合物を濃縮して、表題化合物を得た。

（実施例８）
３−（ベンジルオキシ）−５−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン−２−アミン（実施例７に従って調製；０．０５７ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に添加して、０℃まで冷却した。ＭＣＰＢＡ（０．０３９８ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に重亜硫酸ナトリウムによってクエンチして、ＣＨ_２Ｃｌによって抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中４０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、遊離塩基を得た。遊離塩基をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させて、エーテル中２Ｍ ＨＣｌを添加した。溶液を濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０３７ｇ、収率５６．３％）を得た。

（実施例９）
３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．６３９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４０９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（０．１６５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−５−メチル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０３７ｇ、収率１２．８％）を得た。

（実施例１０）
３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．２２５ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．４６７ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．２９９ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）、およびペルクロロエタン（０．９９１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０６０７ｇ、収率３０．２％）を得た。

（実施例１１）
３−（ベンジルオキシ）−５−ヨード−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．２５０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．５１９ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．３３２ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルヨージド（過剰に通気）を実施例７の方法に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−５−ヨード−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．１０４ｇ、収率３７．０％）を得た。

（実施例１２）
３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

工程Ａ：５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オールの調製：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に添加して、−７８℃まで冷却した。ＭｅＬｉ（２．０７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。ブチルリチウム（１．３３ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１５分間撹拌した。トリイソプロピルボラート（０．６１３ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで加温して、メタノール（５ｍＬ）、１０％ ＮａＯＨ水溶液（５．１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、および３０％ Ｈ_２Ｏ_２水溶液（１．２７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌して、次にシリカゲル（ヘキサン中１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（０．１９８ｇ、収率２３．８％）を得た。

工程Ｂ：３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライドの調製：５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（０．０８０ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７９４ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に添加した。ヨードメタン（０．０３６２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加して、反応混合物をエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中１５〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させて、エーテル中２Ｍ ＨＣｌに添加して、次に反応混合物を濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０１６ｇ、収率１８．９％）を得た。

（実施例１３）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−エチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライド

実施例２、工程Ｃの手順に従って、１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（５２５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン−２−オン（４２８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（０．４８０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で反応させて、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−エチルチアゾール−２−アミン（６０９ｍｇ）を黄色油として得た。ＨＣｌ塩を実施例３、工程Ｃに従って調製して、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−エチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライド（５８５ｍｇ、８３％）を白色粉末として得た。

（実施例１４）
メチル２−（２−（３−ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート

実施例２、工程Ｃの手順に従って、１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（２．００ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、メチル４−クロロ−３−オキソ−ブタノエート（１．６３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中で反応させて、メチル２−（２−（３−ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート（９１０ｍｇ、３３％）を黄色油として得た。

（実施例１５）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン

工程Ａ：１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素：実施例１、工程Ｂの方法に従って、ベンジルイソチオシアネート（１．４７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミン（２．２９ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中で反応させて、１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素（２．３８ｇ、６６％）を黄色粉末として得た。

工程Ｂ：１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素：実施例１、工程Ｃの方法に従って、１−ベンゾイル−３−（３−ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素（２．３８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８９０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中で反応させて、１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素（１．８２ｇ、５３％）を淡灰色粉末として得た。

工程Ｃ：Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン：実施例１、工程Ｄの手順に従って、１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素（９５２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（３６４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（０．６５５ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で反応させて、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（３２５ｍｇ、３１％）を淡黄褐色粉末として得た。

（実施例１６）
２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタノールヒドロクロライド

メチル２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート（実施例１４に従って調製；２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を０℃の水酸化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液（５．６３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を４０分間撹拌して、次に過剰な硫酸ナトリウム１０水和物の分割添加によってゆっくりとクエンチして、１時間撹拌した。反応混合物を濾過して、固体をＴＨＦによって洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、残渣をＭＰＬＣによって酢酸エチルで溶出させて精製し、遊離塩基を白色固体として得た。遊離塩基をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させて、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（５ｍＬ）で希釈して、２０分間粉砕し、次に濾過して、２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタノールヒドロクロライド（９１ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。

（実施例１７）
３−（３−メトキシベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；０．１００ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１０９ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、および１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（０．０７０ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を実施例３、工程Ｂに従って反応させて、３−（３−メトキシベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０１０ｇ、収率７０．４％）を得た。

（実施例１８）
３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．７２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジベンジルジスルファン（０．２２９ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１０８ｇ、収率２７．７％）を得た。

（実施例１９）
１−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノール

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．７２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびアセトアルデヒド（０．０４１０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、１−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノール（０．１８７ｇ、５８．８％）を得た。マススペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２０）
１−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノンヒドロクロライド

１−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノール（実施例１９に従って調製；０．１２８ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れた。デス・マーチン・ペルヨージナン（０．１６７ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）による溶液を添加して、反応混合物を室温にて２０分間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨおよびエーテルを添加して、層を分離した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製して、遊離塩基を得て、これをジクロロメタンに溶解させた。２Ｍ ＨＣｌを添加して、溶液を濃縮し、１−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノンヒドロクロライド（０．０６８ｇ、収率４８．３％）を得た。

（実施例２１）
２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸ヒドロクロライド

メチル２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート（実施例１４に従って調製；０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解させて、反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却して、溶媒を除去した。１Ｎ ＨＣｌを残渣に添加して、約ｐＨ２に調整した。溶液をジクロロメタン中１０％ ＭｅＯＨによって抽出して、２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸ヒドロクロライド（０．３１９ｇ、収率６６．４％）を得た。

（実施例２２）
３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノールヒドロクロライド

工程Ａ：３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：実施例３、工程ＢおよびＣによる方法に従って、５，２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、（３−（ブロモメチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５，３４９８］および炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を合わせて、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（５．４ｇ、収率４８％）を透明および無色油として得た。

工程Ｂ：３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチルフェノールヒドロクロライド：１２５ｍＬ丸底フラスコに３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（５．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を注入した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中３０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノールヒドロクロライド（３．５ｇ、７９％）を得た。

（実施例２３）
２−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン

１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（実施例２、工程ＡおよびＢに従って調製）（８．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−３−オキソブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２．８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）３５，３２３９−３２４６に従って調製）、トリエチルアミン（７．３１ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２００ｍＬ）の混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を冷却して、水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過して、水およびヘキサンで複数回洗浄し、乾燥させた。生成物をヘキサン：塩化メチレン（１：１、２５０ｍＬ）から固体に再結晶させて、２−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３．８ｇ、収率９８．０％）を白色粉末として得た。

（実施例２４）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン

３−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（０．８３９３ｇ、３．８２１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（８．６８４ｍＬ、３．４７４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．８１１０ｇ、３．８２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７９５２ｇ、０．０８６８４ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンタン（０．０５５２７ｇ、０．０９５５２ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で実施例１７、工程Ｂに従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．９３２ｇ、収率８８．１３％）を淡黄色固体として得た。

（実施例２５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセテート

３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノール（実施例２２に従って調製；９００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．４２４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を３時間撹拌して、次に水（９０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。得られた固体を濾過して、シリカゲル（ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセテート（６８０ｍｇ、収率５５．４％）を白色泡として得た。

（実施例２６）
２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシエチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート

ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセテート（６８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコ内で合わせた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加して、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２中４０％メタノールによって粉砕し、２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート塩（６２１ｍｇ、収率８０．４％）を白色固体として得た。

（実施例２７）
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）エタノンジヒドロクロライド

１ドラムバイアルに２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート（実施例２６に従って調製；７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を注入して、０℃まで冷却した。エチルクロロホルメート（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（０．０８０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温まで加温して、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を水に注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール〜アンモニアを含むＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）エタノンジヒドロクロライド（５１．３ｍｇ、収率６４．２％）を白色固体として得た。

（実施例２８）
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミドジヒドロクロライド

２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート（実施例２６に従って調製；７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０７９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を実施例３０の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後にＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミドジヒドロクロライド（４３．８ｍｇ、収率５６．１％）を白色固体として得た。

（実施例２９）
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミドジヒドロクロライド

２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート（実施例２７に従って調製；７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタンアミン（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を実施例２９の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後にＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミドジヒドロクロライド（３２．７ｍｇ、収率４０．０％）を白色固体として得た。

（実施例３０）
２−（２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミド）酢酸ヒドロクロライド

２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート（実施例２６に従って調製；７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテートヒドロクロライド（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を実施例３０の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に２−（２−（３−（（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）アセトアミド）酢酸ヒドロクロライド（４３．１ｍｇ、収率６１．１％）を白色固体として得た。

（実施例３１）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．７２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジフェニルジスルファン（０．２０３ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、逆相精製後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．１８２ｇ、収率４８．２％）を得た。

（実施例３２）
３−（ベンジルオキシ）−５−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．７２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジシクロヘキシルジスルファン（０．２１４ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、逆相精製後に３−（ベンジルオキシ）−５−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０２８ｇ、収率７．３１％）を得た。

（実施例３３）
メチル３−（２−（３−ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート

１−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（３．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−４−オキソペンタノエート（３．１９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９４）２５５７−２５６２に従って調製）、およびトリエチルアミン（３．１０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を実施例２、工程Ｃの方法に従って、メタノール（１００ｍＬ）中、還流下で３時間加熱して、メチル３−（２−（３−ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（３．８２ｇ、収率８１．３％）を淡黄色粉末として得た：

（実施例３４）
３−（（３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；７０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）［Ｍｏｏｎ，Ｍ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５（６），１０７６］を実施例３、工程ＢおよびＣによる方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（（３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（１９．６ｍｇ、収率１４．１％）を白色固体として得た。

（実施例３５）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノキサリン−５−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；７０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）キノキサリン（７５．３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）［Ｈａｒｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２（２０），２９５８］を実施例３、工程ＢおよびＣによる方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後にＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノキサリン−５−イルメトキシ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（４１．１ｍｇ、収率３１．５％）を黄色固体として得た。

（実施例３６）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０４９０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．００７００ｇ、０．００９９７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．１０６ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）中で合わせて、８０℃にて一晩加熱した。反応混合物を冷却して、ジクロロメタンと水とで分配した。層を分離して、有機層を乾燥、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解させて、エーテル中２Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（０．１０９ｇ、収率８７．６％）を得た。

（実施例３７）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−４−アミン（実施例１に従って調製；０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０４９０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．００７００ｇ、０．００９９７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．１０６ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で合わせて、８０℃にて一晩加熱した。反応混合物を冷却して、ジクロロメタンと水とで分配した。層を分離して、有機層を乾燥、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解させて、エーテル中２Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（０．１０９ｇ、収率８７．６％）を得た。

（実施例３８）
３，５−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例１２、工程Ａに従って調製；０．０７３ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７２４ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に入れた。１−（ブロモメチル）ベンゼン（０．０３９８ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加して、反応混合物をエーテルで抽出した。有機相を分離、乾燥、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１５〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、粗生成物３０ｍｇを得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィによって精製して、３，５−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンＨＦＢＡ塩（０．０１ｇ、収率１０．６％）として得た。

（実施例３９）
２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンジヒドロクロライド

１００ｍＬ丸底フラスコに２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（実施例２４に従って調製；０．０５０ｇ、０．１４６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を注入して、−５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．０３１１２ｇ、０．３０７６ｍｍｏｌ）およびエチルカルボノクロリデート（０．０７００２ｍＬ、０．７３２３ｍｍｏｌ）を続けて添加して、反応混合物を−５℃にて３０分間撹拌した。１−メチルピペラジン（０．０７３３５ｇ、０．７３２３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を−５℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄して、有機層を分離、乾燥および濃縮して、残渣を最初にシリカゲルクロマトグラフィで、次に逆相クロマトグラフィで精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解させて、エーテル中２Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮して、２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンジヒドロクロライド（０．０２４ｇ、収率３３．０１％）を得た。

（実施例４０）
２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミドヒドロクロライド

１００ｍＬ丸底フラスコに２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（実施例２４に従って調製；０．０５０ｇ、０．１４６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を注入して、−５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．０３１１２ｇ、０．３０７６ｍｍｏｌ）およびエチルカルボノクロリデート（０．０７００２ｍＬ、０．７３２３ｍｍｏｌ）を続けて添加して、反応混合物を−５℃にて３０分間撹拌した。メタノール中の７Ｍ ＮＨ_３（２．１８６ｍＬ、１５．３１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を−５℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄して、有機層を分離、乾燥および濃縮して、残渣を最初にシリカゲルクロマトグラフィで、次に逆相クロマトグラフィで精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解させて、次にエーテル中２Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮して、２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンヒドロクロライド（０．０２４ｇ、収率３３．０１％）を得た。

（実施例４１）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェニルスルフィニル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミン（０．０４９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）（実施例７に従って調製；０．０４９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（０．０３９８ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を実施例８に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェニルスルフィニル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０２８ｇ、収率５０．６％）を得た。

（実施例４２）
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート

窒素でパージした５０ｍＬ丸底フラスコに３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；１．５０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０９１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１１５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２０ｍＬ）を注入した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）およびメチル３−メルカプトプロパノエート（０．４９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加して、フラスコを１００℃の油浴に２時間投入した。反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（１．３０ｇ、収率７８．５％）を白色固体として得た。

（実施例４３）
５−（２−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

１ドラムバイアルにメチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を注入した。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にて５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（０．０２４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）を添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、シリカゲルで精製して、ＨＣｌ塩生成後に５−（２−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（４８．２ｍｇ、収率５８．３％）を白色固体として得た。

（実施例４４）
５−（３−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（０．０２２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（３−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（６４．２ｍｇ、収率７７．００％）を白色固体として得た。

（実施例４５）
５−（４−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−（クロロメチル）クロロベンゼン（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（４−クロロベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（５７．２ｍｇ、収率６９．２％）を白色固体として得た。

（実施例４６）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（４２．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（５１．６ｍｇ、収率６２．１％）を白色固体として得た。

（実施例４７）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロライド（２７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（４４．２ｍｇ、収率５３．２％）を白色固体として得た。

（実施例４８）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロライド（２７．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（４７．９ｍｇ、収率５７．６％）を白色固体として得た。

（実施例４９）
５−（２−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン（０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（２−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（６３．３ｍｇ、収率７７．３％）を白色固体として得た。

（実施例５０）
５−（３−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（３−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（６１．７ｍｇ、収率７５．４％）を白色固体として得た。

（実施例５１）
５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（４−メトキシベンジルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（６４．１ｍｇ、収率７８．３％）を白色固体として得た。

（実施例５２）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（５４．４ｍｇ、収率６４．６％）を白色固体として得た。

（実施例５３）
５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルチオ）プロパノエート（実施例４２に従って調製；７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロライド（２８．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を実施例４３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルチオ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（２８．１ｍｇ、収率３３．６％）を黄褐色固体として得た。

（実施例５４）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．２６０ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．１６６ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（０．０７３２ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（０．０５８ｇ、収率３６．４％）を得た。

（実施例５５）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．２６０ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．１６６ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジ（ピリジン−４−イル）ジスルファン（０．０７３２ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（０．０５７ｇ、収率３５．８％）を得た。

（実施例５６）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（チオフェン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．２６０ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．１６６ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、および２−（２−（チオフェン−２−イル）ジスルファニル）チオフェン（０．０７６５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０６３ｇ、収率４２．３％）を得た。

（実施例５７）
５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製）（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（１．９９ｍＬ、０．９９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加体（０．０２７３ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、をＤＭＦ（６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に入れて、６０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を冷却して、水とＤＣＭとで分配した。層を分離して、有機層を乾燥、濾過、および濃縮した。粗物質をシリカゲルによって精製して、表題化合物の遊離塩基（９２％）を得た。遊離塩基を逆相クロマトグラフィによって精製した。精製した遊離塩基をＤＣＭに溶解させて、２Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮して、５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０３８ｇ、収率２９．５％）を得た。

（実施例５８）
メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート

１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−４−オキソペンタノエート（１．４８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９４）２５５７−２５６２に従って調製）、およびトリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を実施例２、工程Ｃの方法に従って、メタノール（５０ｍＬ）中、還流下で３時間加熱して、メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートを淡黄色粉末として得た。

（実施例５９）
メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート

１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）チオ尿素（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−４−オキソペンタノエート（１．４８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９４）２５５７−２５６２に従って調製）、およびトリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を実施例２、工程Ｃの方法に従って、メタノール（５０ｍＬ）中、還流下で３時間加熱して、メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（１．５１ｇ、５７％）を白色粉末として得た：

（実施例６０）
３−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンチオール（０．０４６６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０２８ｇ、収率１９．４％）を得た。

（実施例６１）
３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンゼンチオール（０．０４６６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０３５ｇ、収率２４．２％）を得た。

（実施例６２）
３−（ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンゼンチオール（０．０４６６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．１０３ｇ、収率６５．７％）を得た。

（実施例６３）
３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンチオール（０．０４８ｇ、０．３３２２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０２５ｇ、収率１７．１０％）を得た。

（実施例６４）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェネチルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、２−フェニルエタンチオール（０．０４５９ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（フェネチルチオ）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．１０６ｇ、収率７３．６％）を得た。

（実施例６５）
メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートヒドロクロライド

メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．８２６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（１１．０ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加体（０．１５１ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、をＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に入れて、６０℃まで９０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、水とＤＣＭとで分配した。層を分離、乾燥、濾過、および濃縮した。シリカゲルによって精製して、メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．６６７ｇ、収率７８．８％）を得た。この２８ｍｇをＤＣＭに溶解させて、２Ｍ ＨＣｌを添加して、濃縮し、メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートヒドロクロライド（０．０２７ｇ、９３％）を得た。

（実施例６６）
３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸ヒドロクロライド

メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．６４０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解させて、反応混合物を６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却して、メタノールを除去した。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨを約２に調整した。溶液を濾過して、濾液を乾燥させて、３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸ヒドロクロライド（０．５０８ｇ、収率７５．７％）を得た。

（実施例６７）
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸

メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（２．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させて、水酸化リチウム１水和物（４６９ｍｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を室温にて添加した。得られた混合物を室温にて１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して大半のＴＨＦを除去して、得られた水相を２Ｍ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ３まで酸性化した。得られた、濁った混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）によって抽出して、合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、真空中で濃縮して、白色固体を得た。固体を高真空下で一晩更に乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末（１．７９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、収率９３％）として得た。

（実施例６８）
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）プロパンアミド

３−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０１７１ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２２．４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０１７３ｍｌ、０．１５８ｍｍｏｌ）を８．５ｍＬスクリューキャップバイアルに入れた。反応混合物を氷浴で０℃まで冷却して、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロライド（３３．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を固体として添加した。混合物を０℃にて撹拌して、次に室温まで一晩加温させた。反応混合物を高真空下で濃縮してＤＭＦを除去して、残渣をジクロロメタンと同量部の水で希釈したＮａＨＣＯ_３飽和水溶液とで分配した。有機相を水で１回、次に塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムの栓を通過させることによって乾燥させた。溶液を真空中で濃縮して、高真空下で乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。

次の化合物も実施例１、工程Ｄの手順に従って調製した。

次の化合物も実施例４２の手順に従って調製した。

次の化合物も実施例４３の手順に従って調製した。

次の化合物も実施例４３の手順に従って調製した。

（実施例８７）
４−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンヒドロクロライド

２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（実施例３、工程Ａに従って調製；２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）チオフェン（１６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を実施例３、工程Ｂに従って反応させて、表題化合物（４７ｍｇ、収率１４％）を黄褐色固体として得た。

（実施例８８）
５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１に従って調製；１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（１．８３ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（１．１７ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８２３ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させて、表題化合物（６５０ｍｇ、収率７５．２％）を薄黄色固体として得た。

（実施例８９）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンジヒドロクロライド

２０ｍＬバイアルに５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を注入して、ＴＨＦ（３ｍＬ）モルホリン（０．０３２ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３２６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を３０分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（アンモニアを含有するＥｔＯＡｃ中０〜１０％メタノール）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（１０１．７ｍｇ、収率７０．４９％）を白色固体として得た。

（実施例９０）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンジヒドロクロライド

５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（調製８８に従って調製、７０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−アミン（２２．３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７３．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を実施例８９の方法に従って一晩反応させて、逆相精製およびＨＣｌ塩生成後に表題化合物（２４．２ｍｇ、収率２３．６％）を得た。

（実施例９１）
（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール

表題化合物を実施例９０の反応から副生成物として単離した（２０ｍｇ、収率２８％）。

（実施例９２）
（Ｅ）−メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリレート

２５ｍＬ丸底フラスコに５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を注入した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（６６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて１時間撹拌した。追加のメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート６６８ｍｇを添加して、反応物を一晩撹拌した。固体を濾過して、濾液をシリカゲルカラム（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、（Ｅ）−メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリレート（４５０ｍｇ、収率７６．８％）を黄色泡として得た。

（実施例９３）
メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート

２５ｍＬ丸底フラスコに（Ｅ）−メチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリレート（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１０５０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を注入した。反応物を加熱して１２時間還流させた。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率３２．４％）を白色固体として得た。

（実施例９４）
３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸ヒドロクロライド

２５ｍＬ丸底フラスコにメチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１２５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を注入した。水酸化カリウム（１８３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加して、周囲温度にて２．５時間撹拌した。反応物を水に注入して、塩化メチレンで抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ１まで酸性化して、得られた沈殿を濾過して、表題化合物（１０８ｍｇ、収率８１．６％）を白色固体として得た。

（実施例９５）
３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンジヒドロクロライド

１０ｍＬ丸底フラスコに３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を注入した。反応物を０℃まで冷却して、エチルカルボノクロリデート（０．０１７ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を０℃にて２０分間撹拌した。１−メチルピペラジン（０．０３６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して、０℃にて１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＮＨ_４ＯＨを含有するＥｔＯＡｃ中１５％メタノール）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（５９．８ｍｇ、収率７０．２％）を白色固体として得た。

（実施例９６）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンジヒドロクロライド

２５ｍＬ丸底フラスコに［２−（ジメチルアミノ）エチル］トリフェニルホスホニウムブロミド（１１１４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を注入した。反応物を窒素下で０℃まで冷却した。ブチルリチウム（１．０８ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応物を５０分間撹拌した。５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加して、反応物を周囲温度にて１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＮＨ_４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中１０〜２０％メタノール）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（２５０ｍｇ、収率５１．３％）を白色固体として得た。

（実施例９７）
３−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

（Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３４３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を実施例９３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（５２ｍｇ、収率３１．０％）を白色固体として得た。

（実施例９８）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシビニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン

２５０ｍＬ丸底フラスコに（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（６．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を注入して、窒素下で−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（８．０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、０℃にて３０分間撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒド（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、−７８℃で撹拌し、周囲温度までゆっくり加温した。２時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２．０ｇ、収率７１％）を薄黄色泡（ＥおよびＺ異性体のおおよそ１：１混合物）として得た。マススペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例９９）
２−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アセトアルデヒド

２５０ｍＬ丸底フラスコにＮ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシビニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１．９３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を注入した。１Ｍ ＨＣｌ（２７．３ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を５０℃にて一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．０ｇ、収率５４．０％）を透明無色油として得た。

（実施例１００）
２−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノールヒドロクロライド

２０ｍＬバイアルに２−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_４（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を注入した。反応物を室温にて１０分間撹拌して、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃと反応させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（３７ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。

（実施例１０１）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（ペンタ−１−エニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン

表題化合物を実施例９８の反応からの副生成物（３６０ｍｇ、収率１２％）として、ＥおよびＺ異性体の混合物として単離した。マススペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１０２）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ペンチルピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライド

Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（ペンタ−１−エニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（３６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（７３３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を実施例９３の方法に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（１５０．２ｍｇ、収率３７．７％）を白色固体として得た。

（実施例１０３）
２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−３−オールジヒドロクロライド

２５０ｍＬ丸底フラスコに３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミン（実施例４６で調製、６．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、２−アミノエタンチオールヒドロクロライド（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、および６Ｍ ＨＣｌ（１２５ｍＬ）を注入した。反応物を加熱して３時間還流させた。反応物を回転蒸発器で約４０ｍＬまで濃縮して、得られた固体を濾過によって除去した。濾液をさらに濃縮して、得られた固体を濾過によって除去した。本手順を反復した。固体を合わせて、表題化合物（４．６ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。

次の化合物は、２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−３−オールジヒドロクロライド（実施例１０３に従って調製）を使用して、実施例３、工程Ｂの手順に従って調製した。

（実施例１０８）
３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロピリジン−４−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

１ドラムバイアルにメチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を注入した。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（５６．７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を５分間撹拌した。２−クロロ−４−ニトロピリジン（５３．４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１０分間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（４５．７ｍｇ、収率５２．８％）を白色固体として得た。

次の化合物も実施例１０８の手順に従って調製した。

（実施例１１３）
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４４ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を実施例１、工程Ｄに従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（１５７．６ｍｇ、収率５１．４％）を白色固体として得た。

（実施例１１４）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の２−クロロ−３−イソチオシアナトピリジン（６．１１２ｇ、３５．８３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を８０℃にて１時間、次に１１０℃にて２時間撹拌した。反応物を冷却して、水（２００ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌して、次に濾過した。湿潤固体を水で洗浄して、次にジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。ヘキサン（３００ｍＬ）を合わせた濾液に添加して、混合物を５００ｍＬまで濃縮し、次に混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過して、表題化合物の最初の収量を得た。母液を５００ｍＬまで（大半のジクロロメタンが除去されるまで）濃縮して、濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物の第２の収量を得た。２回の収量を合せて、表題化合物（１０．２ｇ、６８．７％）を淡黄色結晶として得た：

（実施例１１５）
Ｎ−（３−ベンジルオキシ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、メチルリチウム（０．１８１ｍｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．１１６ｍｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）および１，２−ジフェニルジスルファン（７９．２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を実施例７の手順に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（４８．２ｍｇ、収率４１．６％）を薄黄色固体として得た。

（実施例１１６）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、メチルリチウム（０．１８１ｍｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．１１６ｍｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）および２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）ピリジン（８０．０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を実施例７の手順に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（５７．６ｍｇ、収率４９．６％）を薄黄色固体として得た。

（実施例１１７）
２−（３−ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸

１０ｍＬ丸底フラスコにメチル２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を注入した。水酸化ナトリウム（０．５１ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加して、一晩撹拌した。メタノールを除去して、残渣を塩化メチレンと０．５Ｎ ＨＣｌとで分配した。固体Ｋ_２ＣＯ_３を添加してｐＨ５に調整して、追加のメタノールを添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空中で乾燥させて、表題化合物（８０ｍｇ、収率１０３％）をオフホワイト色固体として得た。

（実施例１１８）
（Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−スチリルピリジン−２−アミン

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．３００ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−スチリルボロン酸（０．１４２ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０４６１ｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．２５４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に添加して、８０℃にて１８時間加熱した。追加の（Ｅ）−スチリルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、および２Ｍ炭酸ナトリウム０．５当量を添加して、反応物を８０℃にてさらに６時間加熱した。反応混合物を冷却して、水とジクロロメタンとで分配した。層を分離、乾燥、濾過および濃縮して、表題化合物（０．３１４ｇ、収率９８．６％）を得た。

（実施例１１９）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェネチルピリジン−２−アミントリフルオロメチルアセテート塩

（Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル））−５−スチリルピリジン−２−アミン（０．３１４ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．４６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１５ｍＬ）に添加した。ＮａＯＡｃ（０．６４５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解させて、上の溶液に添加して、反応物を１８時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、水とジクロロメタンとで分配した。層を分離、乾燥、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、９０％純生成物を得た。生成物を逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．１０６２ｇ、収率３３．６５％）をＴＦＡ塩として得た。

（実施例１２０）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（１−フェニルビニル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．２５０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．５１９ｍｌ、０．８３１ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．３３２ｍｌ、０．８３１ｍｍｏｌ）、およびアセトフェノン（０．０７８９ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を実施例７の方法に従って反応させた。１Ｍ ＨＣｌを添加して、反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌した。反応混合物を氷および飽和重炭酸ナトリウムに注いで、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を乾燥、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＨＣｌ塩生成後に表題化合物（０．１２５ｇ、収率４７．１％）を得た。

（実施例１２１）
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（１−フェニルエチル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（１−フェニルビニル）ピリジン−２−アミン（０．９０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を実施例１１９に従って反応させて、表題化合物（０．０３１３ｇ、収率３４．６％）を得た。

（実施例１２２）
メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートヒドロクロライド

メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．２００ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（２．６８ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加体（０．０３６７ｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．３６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を実施例６５に従って反応させて、表題化合物（０．１０８ｇ、収率５２．７％）を得た。

（実施例１２３）
３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸ヒドロクロライド

メチル３−（２−（５−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、および１Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）を実施例６６に従って反応させて、表題化合物（０．０２９ｇ、収率３１％）を得た。

（実施例１２４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート

２−ブロモピリジン（１３．８９ｇ、８７．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に添加して、−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（３５．１７ｍｌ、８７．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応物を５分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１５．０ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）を上の溶液にゆっくり添加して、反応混合物を−７８℃にて９０分間撹拌した。塩化アンモニウムを添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。反応物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中８０〜９０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１３．４５ｇ、収率６５．４１％）を得た。

（実施例１２５）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル（ピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸塩

工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１２４で調製；８．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．４ｍｌ、８２．１ｍｍｏｌ）を合わせて、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロライド（２．６５ｍｌ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を周囲温度にて１８時間撹拌した。水を添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥、濾過および濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．９ｇ、収率９７．７％）を得た。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを実施例４２の方法に従って反応させて、表題化合物を得た。

（実施例１２６）
エチル３−（５−（ベンジルオキシ）−６−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート

５００ｍＬ丸底フラスコにＮ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（２．００ｇ、４．８３９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１４００ｇ、０．２４２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．１１０８ｇ、０．１２１０ｍｍｏｌ）、メチル３−メルカプトプロパノエート（０．５６２８ｍｌ、５．０８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．６８６ｍｌ、９．６７８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１２５ｍＬ）を注入した。反応混合物を窒素下で９５℃にて３時間加熱した。飽和塩化アンモニウムおよびジクロロメタンを添加した。反応混合物を濾過して、固体を水で洗浄し、少量のジイソプロピルエチルアミン不純物を含有する表題化合物（２．４２５ｇ、収率１１０．７％）を得た。

（実施例１２７）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸

実施例４３の方法に従って調製。

（実施例１２８）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン

実施例１０８の方法に従って調製。

（実施例１２９）
メチル−２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート

工程Ａ：メチル６−クロロ−５−イソチオシアナトニコチネートの調製：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のチオホスゲン（６．３６７ｇ、５５．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のメチル５−アミノ−６−クロロニコチネート（８．６１ｇ、４６．１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９．７８１ｇ、９２．２９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。反応混合物を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を１２：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、メチル−６−クロロ−５−イソチオシアナトニコチネート（８．０３ｇ、収率７６．１％）を白色固体として得た。

工程Ｂ：２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートの調製：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−アミン（１．５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル６−クロロ−５−イソチオシアナトニコチネート（１．２３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃にて１時間、次に１１０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却して、ジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を温ジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解させて、これに温ヘキサン（４０℃）（２５０ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度まで冷却して、得られた固体を濾過によって収集し、メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１．７７ｇ、収率６９．９％）を白色固体として得た。

（実施例１３０）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライド

工程Ａ：３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−ニトロピリジンの調製：１−（ブロモメチル）ベンゼン（７．９０５ｍｌ、６６．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の炭酸セシウム（２１．６５ｇ、６６．４６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−オール（１１．６ｇ、６６．４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配し、水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−ニトロピリジン（１６．０ｇ、収率９１．０％）を淡黄色粉末として得た。

工程Ｂ：３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−ニトロピリジンの調製：３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−ニトロピリジン（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（１．４６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６ｍＬ）を１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチルおよびエーテルの１：１混合物（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とで分配した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、水、および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を５：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−ニトロピリジン（０．７３ｇ、収率５４．２％）を淡黄色固体として得た。

工程Ｃ：３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：亜鉛（１．３４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、水浴内の３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）−２−ニトロピリジン（０．７３０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液にゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌して、次にジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。パッドをジクロロメタンで数回洗浄して、合わせた濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ ＮａＯＨとで分配して、有機層を塩水で洗浄し、乾燥、および濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（０．６６ｇ、収率９８．７％）を淡黄色油として得た。

工程Ｄ：Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミドの調製：ベンゾイルイソチオシアネート（０．３３０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（０．６６０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌して、ヘキサンによって希釈し、濾過して、ヘキサンで洗浄して、１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．９２ｇ、収率９３．０％）を淡黄色粉末として得た。

工程Ｅ：１−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：１−ベンゾイル−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．９２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５１９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、およびエタノールを２時間還流させた（１５ｍＬ）。反応混合物を冷却して、水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過して、固体を水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解させて、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過、および濃縮して、１−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の４：１混合物（０．７５８ｇ）を得た。

工程Ｆ：Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライドの調製：１−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．２８０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（０．０７３３ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６１ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル：エーテル（１：１）と水とで分配した。有機層を水、塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を３：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、表題化合物の遊離塩基を淡黄色油として得た。油をエーテル（６ｍＬ）に溶解させて、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物を超音波処理して、白色固体を粉砕した。ヘキサン（５ｍＬ）を添加して、混合物を超音波処理および濾過した。固体をヘキサンで洗浄して、乾燥させて、３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．２１５ｇ、収率７０．７％）を白色粉末として得た。

（実施例１３１）
メチル３−（２−（３−ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートヒドロクロライド

１−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．４７１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−４−オキソペンタノエート（０．２７９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７１ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を還流下で２時間加熱して、冷却し、酢酸エチルと２Ｎ ＮａＯＨとで分配して、水および塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。残渣を３：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（０．３９２ｇ、収率７１．２％）を白色粘性油／ワックスとして得た。化合物（７０ｍｇ）をエーテル（２ｍＬ）に溶解させて、エーテル中１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌して、ヘキサン（５ｍＬ）を添加した。混合物をデカンテーションして、ヘキサン：エーテルの混合物（２：１、３ｍＬ）を３回のデカンテーションによって３回添加した。固体物質を乾燥させて、メチル３−（２−（３−ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエートヒドロクロライド（０．０５８ｇ、収率９．８１％）を白色固体として得た。

（実施例１３２）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−５−クロロ−４−ジメチルチアゾール−２−アミン

１−クロロピリジン−２，５−ジオン（０．１０３ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−エチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌して、次にエーテルと水とで分配した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を６：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−４−ジメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１５４ｇ、収率５６．６％）を淡黄色粉末として得た。

（実施例１３３）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルチアゾール−２−アミンヒドロクロライド

１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）チオ尿素（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、３−クロロブタン−２−オン（０．２３５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１２ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチルと水とで分配して、水および塩水で洗浄し、乾燥、および濃縮した。残渣を５：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、表題化合物の遊離塩基（１０４ｍｇ）を粘着性油として得た。遊離塩基をエーテル（４ｍＬ）に溶解させて、ＨＣｌの１Ｍエーテル溶液を添加した（１．５ｍＬ）。混合物を１０分間撹拌して、濾過した。固体をエーテル、ヘキサンで洗浄して、乾燥させて、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロライド（０．０９３ｇ、収率１４．７％）を得た。

（実施例１３４）
Ｎ−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミドヒドロクロライド

工程Ａ：４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製：メタノール（１５０ｍＬ）中の２−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３．８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３．０３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱して、次に冷却および濃縮した。粗残渣を精製せずに次の工程で使用した。

工程Ｂ：Ｎ−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミドヒドロクロライドの調製：粗４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（０．８５４ｍｌ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加して、塩化アセチル（０．２４０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の添加を続けた。反応混合物を２時間撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物をエーテル（１５ｍＬ）で希釈して、１５分間粉砕し、固体を濾過して、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．２９０ｇ、収率４６．８％）を淡黄色粉末として得た。

（実施例１３５）
１−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）−３−フェニル尿素

粗４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（実施例１３４、工程Ａ；０．２５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１−イソシアナトベンゼン（０．１８２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を２：３ ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、表題化合物（０．１２２ｇ、収率３５．８％）を淡黄色粉末として得た。

（実施例１３６）
１−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）−３−エチル尿素

粗４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（実施例１３４、工程Ａ；０．２５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させて、イソシアナトエタン（０．１０９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、表題化合物（０．０９２ｇ、収率３０．２％）を淡黄色粉末として得た。

（実施例１３７）
Ｎ−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド

粗４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（実施例１３４、工程Ａ；０．２５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（０．４２７ｍｌ、３．０６ｍｍｏｌ）を、次に塩化ベンゾイル（０．２１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を２：３ ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、表題化合物（０．０７２ｇ、収率２１．８％）を白色粉末として得た。

（実施例１３８）
Ｎ’−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド

粗４−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（実施例１３４、工程Ａ；０．２５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（０．４２７ｍｌ、３．０６ｍｍｏｌ）を、次に塩化ジメチルスルファモイル（０．２２０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌して、次に酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水および塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。粗残渣を最小量のジクロロメタンに溶解させて、溶液が濁るまでヘキサンを添加し、溶液を３０分間粉砕した。得られた固体を濾過によって収集して、高温のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（１ｍＬ）から再結晶させた。冷却後、固体を濾過により収集して、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．１４２ｇ、収率４２．８％）を白色結晶として得た。

（実施例１３９）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン

エチレングリコール（２ｍＬ）中で２−クロロ−３−イソチオシアナトピリジン（０．３４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．４０１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣を４：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出させてＭＰＬＣによって精製し、表題化合物をワックスとして得た。ワックスを１０：１ ヘキサン：ジクロロメタン（１１ｍＬ）で粉砕して、濾過、乾燥して、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．０９５ｇ、収率１４．２％）を淡黄色粉末として得た。

表１、２、および３に示す追加の化合物を、本明細書で開示する方法によって調製した。

（表１）

（表２）

（表３）

（実施例１４０）
３−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０１９２ｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０１５２ｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（０．０３７９ｇ、０．３３２２ｍｍｏｌ）を実施例４２に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に３−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド（０．０７８６ｇ、収率４９．０％）を得た。

（実施例１４１）
（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（フェニル）メタノールヒドロクロライド

３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１；０．３５０ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＬｉ（０．７２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（０．４６５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびベンズアルデヒド（０．０９８７ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を実施例７に従って反応させて、ＨＣｌ塩生成後に（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（フェニル）メタノール（０．１８２ｇ、４８．５％）を得た。

（実施例１４２）
エチル２−（２−（３−ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート

実施例５８の方法に従って調製。

（実施例１４３）
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸

メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（実施例５８；１．５００ｇ、３．３４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解させて、水酸化ナトリウム（０．２６７６ｇ、６．６９１ｍｍｏｌ）の添加を続け、混合物を周囲温度にて１６時間置いた。混合物を濃縮して、ＤＣＭとＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液とで分配した。層を分離して、水層をＤＣＭ／ＴＨＦで、次に１００％ ＴＨＦで抽出した。合わせた有機物をＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過および濃縮して、３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（１．４２ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。

（実施例１４４）
２−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）酢酸

実施例１４３の方法に従って調製。

（実施例１４５）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−アミン

工程Ａ：３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（実施例１４３；０．３００ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（０．１５９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２５３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびアセトヒドラジド（０．１０２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加して、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮して、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ’−アセチル−３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンヒドラジドの粗残渣を得た。

工程Ｂ：粗Ｎ’−アセチル−３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンヒドラジド（０．３３９ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２５ｍＬ）、ＰＣＣｌ_３（０．３８０ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５０℃で一晩加熱した。追加のＰＯＣｌ_３（０．５ｍＬ）を添加して、反応物を５０℃で３日間撹拌した。追加のＰＯＣｌ_３（０．５ｍＬ）を添加して、反応物を５０℃で１８時間撹拌した。次に反応物を乾燥まで濃縮して、水で希釈し、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、分取ＨＰＬＣ、次にシリカゲルカラムで７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出させて精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０９２ｇ、収率２８％）を白色固体として得た。

（実施例１４６）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）チアゾール−２−アミン

実施例１４５の方法に従って調製。

（実施例１４７）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（２−（３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）チアゾール−２−アミン

周囲温度のＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（０．２００ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８２ｍｌ、０．５０７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（（ジメチルアミノ）フルオロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１２２ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌して、次にＮ−ヒドロキシアセトアミジン（００３７５ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱して、次に周囲温度まで冷却した。酢酸エチルを添加して、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製した。単離した物質はＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、高真空下で乾燥させ、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１１０ｇ、収率５０％）を黄褐色固体として得た。

（実施例１４８）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）チアゾール−２−アミン

実施例１４７の方法に従って調製。

（実施例１４９）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−アミン

工程Ａ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（０．３００ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ（０．１５９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２５３ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、および１−アミノプロパン−２−オンヒドロクロライド（０．３０３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩、次に周囲温度で４日間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮して、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過および濃縮して、３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）プロパンアミドの粗残渣を得た。

工程Ｂ：工程Ａの粗生成物（０．３３８ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２５ｍＬ）、ＰＯＣｌ_３（０．３７９ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を５０℃にて一晩加熱した。混合物を乾燥まで濃縮して、水で希釈し、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、シリカゲルカラムで３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって溶出させて精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０１５ｇ、収率５％）を白色固体として得た。

（実施例１５０）
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）チアゾール−２−アミン

実施例１４９の方法に従って調製。

（実施例１５１）
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸ヒドロクロライド

メチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパノエート（実施例１３１；０．３１５ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９５３ｍｌ、０．９５３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を次に冷却して、クロロホルムと飽和塩化アンモニウムとで分配し、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させて、エーテル（２ｍＬ、エーテル（１．５ｍＬ）中１Ｎ ＨＣｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌して、ヘキサン（３ｍＬ）を添加した。固体を濾過により単離して、３−（２−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸ヒドロクロライド（０．２４５ｇ、収率７４．４％）を白色固体として得た。

（実施例Ａ）
インビトログルコキナーゼアッセイ
本発明のグルコキナーゼ活性化因子のインビトロでの有効性を２つの独立したアッセイで評価した：グルコースの固定された生理学的に関連する濃度で各化合物の効力を評価するＥＣ_５０アッセイと、グルコースのＶ_ｍおよびＳ_０．５に対するその効果を評価するために化合物の固定した、（可能ならば）飽和に近い濃度でのグルコースＳ_０．５アッセイ。これらのアッセイそれぞれで、ＮＡＤ^＋およびグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを含有する複合アッセイ系において３４０ｎｍの吸収における上昇を監視することによって、グルコキナーゼ活性を概算した。アッセイは３０℃にて、サーモスタット制御式吸収プレートリーダ（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ３４０ＰＣ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）および透明９６ウェル平底ポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３６９５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）を使用して実施した。各５０μＬアッセイ混合物は、１０ｍＭ Ｋ^＋ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＫＣｌ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２％ ＤＭＳＯ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＡＴＰ、１ｍＭ ＮＡＤ^＋、５Ｕ／ｍＬグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、約５ｎＭ ヒトグルコキナーゼおよび（アッセイにより）可変濃度のグルコースおよび試験化合物を含有していた。３４０ｎｍにおける吸収は、５分間の期間にわたって（１０秒／サイクル）動態学的に監視して、生データへの線形当てはめの傾きから速度を概算した。

グルコキナーゼＥＣ_５０アッセイ：本アッセイでは、グルコース濃度を５ｍＭに固定したが、対照または試験化合物を１０点３倍希釈系列で変化させて、典型的には、５０μＭの高用量から約２．５ｎＭの低用量の範囲であった。標準４パラメータ論理モデル（式１）を生データ（速度対化合物濃度）に当てはめた。

式中、ｘは、化合物の濃度であり、ｙは、概算速度であり、ＡおよびＢはそれぞれ下および上漸近線であり、Ｃは、ＥＣ_５０であり、Ｄは、Ｈｉｌｌ傾きである。ＥＣ_５０は、上および下漸近線間の中点または屈曲点として定義される。化合物は、化合物の不在時に観測される活性よりも２５パーセント以上高いグルコキナーゼの活性を刺激した場合に、グルコキナーゼ活性化物質として識別した。

グルコースＳ_０．５アッセイ
本アッセイでは、対照または試験化合物の濃度は、可能ならば飽和濃度またはその付近、典型的には５０μＭに固定したが、グルコース濃度は、８０〜約０．１６ｍＭの範囲で１０点、２倍希釈系列にわたって変化させた。ＥＣ_５０アッセイに使用したのと同じ４パラメータ論理モデル（式１）を利用して、関連する動態学的パラメータを概算した。本アッセイでは、ｘがグルコースの濃度を表し、Ｂが飽和グルコースにおける速度であり（Ｖ_ｍ）、ＣがグルコースのＳ_０．５であり（Ｖ_ｍ／２におけるグルコースの濃度）、ＤがＨｉｌｌ係数であることを除いて、変数およびパラメータの定義は同様であった。実施例１〜１４１、Ａ１〜Ｈ１、Ａ２〜Ｍ２、およびＡ３〜Ｅ３の化合物のＳ_０．５は、１．５〜７．５ｍＭの範囲であった。本発明のある化合物では、Ｓ_０．５は、１．５〜４．０ｍＭの範囲であった。

上述の説明は、本発明の原理の単なる例証と見なされる。さらに多数の修飾形態および変更が当業者にただちに明らかとなるので、本発明を上で示した正確な構成およびプロセスに限定することは望ましくない。したがってすべての適切な修飾形態および等価物は、続いての請求項によって定義される本発明の範囲に含まれるように利用されうる。

「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（を備える）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を備えている）」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（を含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（を含んでいる）」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（を含む）」という語は、本明細書および次の請求項で使用されるときに、示される特徴、整数、成分、または工程の存在を規定するものであるが、それらは１つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはその群の存在または追加を排除するものではない。

Claims (21)

1. 式：
   

   

   （式中、Ｇは、ＮまたはＣＲ^１１であり；
   Ｚは、ＮまたはＣＲ^３であり；
   Ｙは、ＮまたはＣＲ^４であり、ＧまたはＺの少なくとも１つがＮでなく；
   Ｒ^１は、式
   

   

   によって表されるヘテロアリール環であり；
   Ｄ^１は、Ｓ、Ｏ、またはＮであり；
   Ｄ^２は、ＮまたはＣＲ^１２であり；
   Ｄ^３は、Ｓ、ＯまたはＣＲ^１３であり；
   Ｒ^２は、単環式または２環式アリールまたはヘテロアリールであり、前記単環式および２環式アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、およびＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６より独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＳＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、およびＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８より独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
   Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、またはＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＳＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、およびＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
   Ｒ^４は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、またはＣＨ_２Ｆであり；
   Ｒ^６およびＲ^７は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、またはＶ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＳＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、およびＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
   あるいはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
   Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリールおよびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^ａ、Ｖ_ｎ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＶ_ｎ−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
   あるいはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^ａ、およびＣＮから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されるか；
   あるいはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合された原子と共に飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された１個以上の追加の環へテロ原子を場合により含み、前記複素環式環は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^ａ、およびＣＮから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
   Ｒ^１１は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、またはＮＨ_２であり；
   Ｒ^１２またはＲ^１３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ａまたはＶ_ｎ−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記へテロシクロアルキルは、１個以上のオキソによって場合により置換されるか；
   あるいはＲ^１２またはＲ^１３はそれらが結合された原子と共に、飽和、部分不飽和または完全不飽和炭素環式または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、ＯＨによって場合により置換され；
   Ｖは、炭素１〜４個を有するアルキレン、あるいは炭素２〜４個をそれぞれ有するアルケニレンまたはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、およびＶ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９から独立して選択される１個以上の基によって場合により選択され；
   ｎは、０、１、２、３または４である）
   およびその溶媒和物、代謝産物ならびに製薬的に許容される塩より選択される化合物。
2. Ｒ^１２またはＲ^１３が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、またはＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖ_ｎ−シクロアルキル、Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールは、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎ−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記へテロシクロアルキルは、１個以上のオキソによって場合により置換されるか；
   あるいはＲ^１２またはＲ^１３はそれらが結合された原子と共に、飽和、部分不飽和または完全不飽和炭素環式または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換される；
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｇが、ＣＲ^１１であり；
   Ｚが、ＣＲ^３であり；
   Ｙが、ＮまたはＣＲ^４であり；
   Ｒ^４およびＲ^１１が、Ｈである；
   請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、
   

   

   より選択され、式中：
   各Ｒ^２０が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールであり；
   ｍが、０、１、２、または３であり；
   ｐが、０、１、２、３または４であり；
   ｑが、１、２、または３である；
   請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ^１が、
   

   

   より選択され；
   ｍが、０または１である；
   請求項４に記載の化合物。
6. Ｚが、ＣＲ^３であり；
   Ｇが、ＣＨであり；
   Ｙが、ＮまたはＣＲ^４であり；
   Ｒ^１が、式
   

   

   によって表されるヘテロアリール環であり；
   Ｄ^１が、Ｓであり；
   Ｄ^２が、ＣＲ^１２またはＮであり；
   Ｄ^３が、ＣＲ^１３であり；
   Ｒ^２が、フェニルあるいはＮまたはＳより選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または２環式ヘテロアリールであり、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、およびＶ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６より独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
   Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｖ_ｎ−（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）［Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換される］、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、またはＶ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６であり、Ｒ^３のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または２環式環より選択され；
   Ｒ^４が、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、またはＣＨ_２Ｆであり；
   Ｒ^６およびＲ^７が独立して、Ｈ、アルキル、Ｖ_ｎＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、Ｖ_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ^８、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−フェニル（ＯＲ^ａまたはＣｌより独立して選択される１個以上の基によって場合により置換されている）、またはＶ_ｎ−ヘテロアリールであり、Ｒ^６およびＲ^７のヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯより独立して選択される１〜３個の環へテロ原子を有し、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換されている５〜１０員環であるか；
   あるいはＲ^６およびＲ^７はそれらが結合された原子と共に、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３個の環へテロ原子を有する飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記環はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換され；
   Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が独立して、Ｈまたはアルキルであるか；
   あるいはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合された窒素原子と共に、１または２個の環窒素原子を有する６員複素環式環を形成し、前記複素環式環はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換され；
   Ｒ^１２およびＲ^１３が独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヘテロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和または部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｂまたはＶ_ｎ−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂであるか、
   あるいはＲ^１２およびＲ^１３はそれらが結合された原子と共に、飽和もしくは完全不飽和５〜６員炭素環式または６員複素環式環）を形成し、前記複素環式環は、１個もしくは２個の環窒素原子を有し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−シクロアルキル、飽和および部分不飽和Ｖ_ｎ−へテロシクロアルキル、Ｖ_ｎ−アリール、およびＶ_ｎ−ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
   各Ｖが独立して、炭素１〜４個を有するアルキレンまたはアルケニレンであり、前記アルキレンは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＯＨより独立して選択される１個以上の基によって場合により置換され；
   各ｎが独立して、０または１である；
   請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^１２およびＲ^１３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｖ_ｎ−ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換されている）、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、Ｖ_ｎ−ＮＨＳＯ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ、およびＶ_ｎ−ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって場合により置換されている）より独立して選択され、各Ｖは独立して、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンまたはＣ_２−Ｃ_４アルキレンであり、各ｎが独立して、０または１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. Ｒ^１２およびＲ^１３が、Ｈ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、４−ピペリジル、−（ＣＨ_２）_２−イソインドリン、−１，３−ジオン−２−イル、
   

   

   

   より独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^１２がＨである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
10. Ｒ^２が
    （ｉ）ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、チオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チアゾリルおよびその置換形より選択されるヘテロアリール；または
    （ｉｉ）Ｃｌ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｖ_ｎ−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６およびＶ_ｎ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７より独立して選択される１または２個の基によって場合により置換されるフェニルであり、各Ｖが独立して、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンであり、各ｎが独立して、０または１である；
    請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
11. Ｒ^２が
    （ｉ）２−ピリジル、３−ピリジル、８−キノリニル、８−キノキサリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル、２−チエニル；または
    （ｉｉ）Ｃｌ、−ＯＣＨ_３、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＭｅ_２、−ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ、
    

    

    より独立して選択される１または２個の基によって場合により置換されるフェニルである；請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^２が、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（ＯＣＨ_２ＣＯ_２ｔ−Ｂｕ）フェニル、３−（ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）フェニル、３−（ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）フェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−アセトアミドフェニル、
    

    

    である、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ^３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｖ_ｎ−ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−ＳＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、Ｖ_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｖ_ｎＮＲ^６Ｒ^６、Ｖ_ｎ−アリール、Ｖ_ｎ−ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６アルケニルであり、ＶがＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、ｎが、０または１である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
14. Ｒ^３が：
    （ｉ）−ＳＣＨ_３、−Ｓ−シクロヘキシル、−ＳＣＨ_２−シクロペンチル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−（２−クロロフェニル）、−Ｓ−（２−メトキシフェニル）、−Ｓ−（３−メトキシフェニル）、−Ｓ−（４−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ_２−（２−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ_２−（３−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ_２−（４−メトキシフェニル）、−ＳＣＨ_２−（フェニル）、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２−（フェニル）、−ＳＣＨ_２−（２−クロロフェニル）、−ＳＣＨ_２−（３−クロロフェニル）、−ＳＣＨ_２−（４−クロロフェニル）、−Ｓ−（４−ピリジル）、−Ｓ−（２−ピリジル）、−Ｓ−（２−チオフェニル）、Ｓ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−Ｓ−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）、−Ｓ−（１−メチル−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）、−Ｓ−（２−クロロピリド−４−イル）、−Ｓ−（２−クロロピリミド−４−イル）、−Ｓ−（２−ピリミジル）、−ＳＣＨ_２−（４−ピリジル）、−ＳＣＨ_２−（３−ピリジル）、−ＳＣＨ_２−（２−ピリジル）、−ＳＣＨ_２−（２−チオフェニル）、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、−Ｓ（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＣＨ_２−（４−ピペリジニル）、−ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２（ＣＨ_３）、−Ｓ（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２Ｈ、または
    

    

    （ｉｉ）−Ｓ−（１−フェニルエチル）、
    

    

    

    （ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）フェニル、または−ＳＯ_２ＣＨ_３；
    （ｉｖ）メトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルオキシ、２−クロロフェノキシ、または−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ_３；
    （ｖ）メチル、ペンチル、または１−ペンテン−１−イル；
    （ｖｉ）フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエテン−１−イル、１−フェニルエテン−１−イル、４−トリル、またはα−ヒドロキシベンジル；
    （ｖｉｉ）−（ＣＨ_２）_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＯ_２ＣＨ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ；
    （ｖｉｉｉ）３−ピリジルまたは４−ピリジル；
    （ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｈ；
    （ｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）；
    （ｘｉ）−ＣＨ_２ＮＨ−（２−ピリジル）、−ＣＨ_２−（４−モルホリニル）、−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；あるいは
    （ｘｉｉ）Ｈ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ；
    である、請求項１５に記載の方法。
15. 請求項１に記載され、実施例１〜１０２、１０４〜１２３、１２５〜１３９、Ａ１〜Ｈ１、Ａ２〜Ｍ２、Ａ３〜Ｅ３、および１４０〜１５１のいずれかで挙げた式（Ｉ）の化合物、またはその製薬的に許容される塩。
16. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物と、製薬的に許容される希釈剤または担体とを含む組成物。
17. 治療で使用するための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
18. グルコキナーゼの活性不足から生じる、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる疾患または状態の治療用の医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
19. グルコキナーゼの活性不足から生じる、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療されうる哺乳類の疾患または状態を治療する方法であって、前記哺乳類に請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
20. 前記疾患または状態がインスリン依存性真性糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病である、請求項１９に記載の方法。
21. （ａ）Ｘ^１が離脱基である式
    

    

    の化合物を、式Ｒ^１ＮＨ_２の化合物と、塩基触媒または金属触媒の存在下で反応させる工程；または
    （ｂ）式
    

    

    の化合物を、Ｘ^２が離脱基である式Ｒ^１−Ｘ^２の化合物と、塩基触媒または金属触媒の存在下で反応させる工程；または
    （ｃ）Ｒ^１が
    

    

    であるときに、式
    

    

    の化合物を、Ｘ^３が離脱基である式Ｒ^１３ＣＯＣＨＲ^１２Ｘ^３の化合物と、塩基の存在下で反応させる工程；または
    （ｄ）ＺがＣ−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^６であり、Ｒ^６がＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニルである式Ｉの化合物について、ＺがＣＢｒである式Ｉの化合物を、式Ｒ^６−Ｃ（Ｏ）Ｈの化合物と、塩基の存在下で反応させる工程；または
    （ｅ）ｎが１〜６であり、ＲがＣ_１−Ｃ_６アルキル（たとえばメチル）である式Ｉａ
    

    

    を有する化合物について、式Ｉｂ
    

    

    を有する対応する化合物を、式Ｈ_２Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）を有する化合物と反応させて、その後脱水剤による処理を行う工程；または
    （ｆ）ｎが１〜６であり、ＲがＣ_１−Ｃ_６アルキルである式Ｉｃ
    

    

    を有する化合物について、式Ｉｂ
    

    

    を有する対応する化合物を、式ＨＯ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒを有する化合物とカップリング試薬および塩基の存在下で反応させる工程；
    を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を調製する方法。