JP2012532170A - インダゾリル置換のジヒドロイソオキサゾロピリジンおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中
R1は、水素、クロロ、ブロモ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、ここで
(i)該(C3−C7)−シクロアルキルおよびフェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで、該(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、同様に、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシで所望により置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリール置換基は、同様に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で所望により置換されていてもよく、または
R1は式−NR6AR6Bまたは−OR7で示される基であり、ここで
R6AおよびR6Bは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで
(i)該(C3−C7)−シクロアルキルおよび4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリール置換基は、同様に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で所望により置換されていてもよく、または
R6AおよびR6Bは、その結合する窒素原子と一緒に結合して、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキル環を形成し、その環はN、OおよびSから選択される別の環ヘテロ原子を含有してもよく、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、
R7は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで
(i)該(C3−C7)−シクロアルキルおよび4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリール置換基は、同様に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で所望により置換されていてもよく、
R2は水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
R3は水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチルであり、
R4は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルおよび5−または6−員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、3個までのフルオロ原子で、またはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで、該(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基の該アルキル基は、同様に、3個までのフルオロ原子で、またはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される1または2個の残基で所望により置換されていてもよく、および該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリール基は、同様に、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で所望により置換されていてもよく、および
R5は水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルである]
で示される、4−(インダゾール−5−イル)−4,7−ジヒドロイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン誘導体に関する。
環窒素原子を介して分子の残基に結合した、個々のヘテロシクロアルキル基をいう。
R1が水素、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群より選択され、ここで
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキル、4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリール置換基は、同様に、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で所望により置換されていてもよく、あるいは
R1が式−OR7の基であり、ここで
R7は(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群より選択され、ここで
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキル置換基は、同様に、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で所望により置換されていてもよく、
R2が水素またはフルオロであり、
R3が水素、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4が(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され、ここで
(i)該シクロプロピルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、
(ii)該フェニルおよびピリジルは、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、および
(iii)該(C1−C4)−アルキルは、3個までのフルオロ原子で、または(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、
ここで、該(C1−C4)−アルコキシ置換基のアルキル基は、同様に、3個までのフルオロ原子で、または(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の残基で所望により置換されていてもよく、
ここで、該4−ないし6−員のヘテロシクロアルキル基は、同様に、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で所望により置換されていてもよく、および
R5が水素またはメチルである、化合物に関する。
R1が水素または所望により(C1−C3)−アルコキシで、または3個までのフルオロ原子で置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであるか、または
R1が式−OR7の基であり、ここで
R7は所望により3個までのフルオロ原子で、またはヒドロキシ、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであり、
ここで、該アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノ基は、同様に、フルオロ、メチル、オキソ、メトキシおよびエトキシからなる群より独立して選択される1または2個の残基で所望により置換されていてもよく、
R2が水素またはフルオロであり、
R3が水素またはメチルであり、
R4が(C1−C4)−アルキル、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され、ここで、
(i)該(C1−C4)−アルキルは、所望により、3個までのフルオロ原子で、または(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C3)−アルキルアミノからなる群より選択される1個の置換基で置換されていてもよく、および
(ii)該フェニルおよびピリジルは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で所望により置換されていてもよく、および
R5が水素である、化合物に関する。
R1が水素または(C1−C4)−アルキルであるか、または
R1が式−OR7で示される基であり、ここで
R7は(C1−C4)−アルキルであり、
R2が水素またはフルオロであり、
R3が水素またはメチルであり、
R4が3個までのフルオロ原子で所望により置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであり、
R5が水素である、化合物に関する。
[式中、R1およびR2は上記と同意義である]
で示されるアルデヒドを、式(III):
[式中、R4は上記と同意義である]
で示されるシアノケトンまたはそのナトリウムエノラートと、酸、酸/塩基の組み合わせ、および/または脱水剤の存在下で反応させ、式(IV):
[式中、R1、R2およびR4は上記と同意義である]
で示される化合物を得、ついで該化合物を式(V):
[式中、R3は上記と同意義である]
で示される化合物と、所望により酸触媒の助けを借りて、縮合させ、式(I−A):
[式中、R1、R2、R3およびR4は上記と同意義である]
で示される化合物を得、
所望により、必要とあれば、つづいて(i)化合物(I−A)をその対応する個々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに好ましくはクロマトグラフィー法を用いて分離し、および/または(ii)化合物(I−A)を、溶媒および/または酸または塩基で処置することにより、その対応する個々の水和物、溶媒和物、塩および/またはその塩の水和物または溶媒和物に変換する、方法に関する。
[式中、R1、R2、R3およびR4は上記と同意義であり、PGはtert−ブトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルまたはp−メトキシベンジルなどの適当なインダゾール保護基を表す]
で示されるインダゾールN1−保護誘導体に変換し、
つづいて、ジヒドロピリジンを、塩基の存在下で、式(VII):
[式中、
R5Aは(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Zはハロゲン、メシラート、トリフラートまたはトシラートなどの脱離基である]
で示される化合物を用いてN−アルキル化に付して式(VIII):
[式中、PG、R1、R2、R3、R4およびR5Aは上記と同意義である]
で示される化合物を得、その後で保護基PGを標準的操作を用いて除去し、式(I−B):
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5Aは上記と同意義である]
で示される化合物を得ることで調製され得る。
[式中、R2は上記と同意義である]
で示される親のインダゾリルアルデヒドを、第一に、標準的操作を用いて、3位でハロゲン化し、式(IX):
[式中、
PGおよびR2は上記と同意義であり、
Xはクロロ、ブロモまたはヨードであり、
R8は(C1−C4)−アルキルを表すか、または両方のR8残基が一緒になって−(CH2)2−または−(CH2)3−架橋を形成する]
で示されるジ保護誘導体に変形し、第二に、式(IX)の化合物を、適当な遷移金属触媒、好ましくは銅またはパラジウム触媒を用いて、
[A]式(X):
[式中、
R1Aは、上記した式−NR6AR6Bまたは−OR7の各々のN−またはO−連結R1残基を表す]
で示される化合物とカップリングさせて、式(XI−A)
[式中、PG、R1A、R2およびR8は上記と同意義である]
で示される化合物を得るか、または
[B]式(XII):
[式中、
R1Bは、上記したように、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される所望により置換されていてもよいC−連結R1残基を表し、および
Qは−B(OR9)2、−MgHal、−ZnHalまたは−Sn(R10)3基を表し、ここで、
Halはハロゲン、特にクロロ、ブロモまたはヨードであり、
R9は水素または(C1−C4)−アルキルであるか、または両方のR9残基が一緒になって−(CH2)2−、−C(CH3)2−C(CH3)2−、−(CH2)3−または−CH2−C(CH3)2−CH2−架橋であり、
R10は(C1−C4)−アルキルである]
で示される化合物とカップリングさせて、式(XI−B):
[式中、PG、R1B、R2およびR8は上記と同意義である]
で示される化合物を得、
最終的に、標準的方法を用いて保護基をその後でまたは同時に除去し、各々、式(II−B)および(II−C):
で示される3−置換インダゾリルアルデヒドを得る。
本願発明の化合物は、受容体型チロシンキナーゼ、特にc−Met受容体型チロシンキナーゼの活性または発現を阻害ずるのに用いられてもよい。したがって、式(I)の化合物は治療薬として価値があると考えられる。かくして、もう一つ別の実施態様において、本願発明は、c−Metキナーゼ活性に関する、または該活性により媒介される障害の治療法であって、かかる治療を必要とする患者において、該患者に有効量の上記した式(I)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、c−Metキナーゼ活性に関する障害は、細胞増殖性障害、特に癌である。
眼の癌は、限定されるものではないが、眼内黒色腫および網膜芽種を包含する。
例えば、ソラフェニブ、DAST、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、アラニン酸ブリバニブ、ベタラニブ、パゾパニブ、およびラニビズマブなどのVEGF阻害剤;
例えば、ラパチニブ、トラツズマブ、およびペルツズマブなどのHER2阻害剤;
例えば、テムシロリムス、シロリムス/ラパマイシン、およびエベロリムスなどのmTOR阻害剤;
c−Met阻害剤;
PI3KおよびAKT阻害剤;
ロスコビチンおよびフラボピリドールなどのCDK阻害剤;
例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、MS275、ベリノスタット、およびLBH589などのHDAC阻害剤;
HSP90およびHSP70阻害剤;
ボルテゾミブおよびカルフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤;
MEK阻害剤を含むセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤およびソラフェニブなどのRaf阻害剤;
例えば、チピラルニブなどのフェルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
オバトクラックス、オブリメルセンナトリウム、およびゴシポールなどのBcl−2蛋白阻害剤;
例えば、リツキシマブなどの分化した20種の受容体アンタゴニストのクラスター;
例えば、ゲムシタビンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;
例えば、マパツムマブなどのリガンド受容体1アゴニストを含む、腫瘍壊死アポトシス;
例えば、E7820、JSM6425、ボロキシマブおよびエンドスタチンなどのアルファ5−ベータ1インテグリン阻害剤を含む、インテグリン阻害剤;
例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミド、およびホルメスタンなどのアロマターゼ阻害剤;
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;
もう一つ別の態様において、本願発明は、上記した式(I)の化合物を、医薬上許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
有用な経口適用形態は、活性成分を即時に、および/または修飾形態にて放出する、例えば、錠剤(非被覆錠および、例えば腸溶性コーティング剤での被覆錠)、カプセル、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、液剤およびエアロゾルなどの、適用形態を包含する。
略語および頭字語:
Ac アセチル
aq. 水性(溶液)
br.s ブロードなシングレット(NMR)
cat. 触媒的
conc. 濃縮した
d ダブレット(NMR)
DCI 直接化学イオン化(MS)
dd ダブレットのダブレット(NMR)
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6
EI 電子衝撃イオン化(MS)
equiv. 当量(複数も可)
ESI 電子噴射イオン化(MS)
Et エチル
GC−MS ガスクロマトグラフィーを連結した質量分析
h 時間(複数も可)
1H-NMR プロトン核磁気共鳴分析
HOAc 酢酸
HPLC 高性能/高圧液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィーを連結した質量分析
m マルチプレット(NMR)
Me メチル
min 分(複数も可)
MS 質量分析
m/z 質量/電荷の割合
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NMP N−メチルピロリジン−2−オン
of th. 理論値の値(化学収量)
p−TsOH パラトルエンスルホン酸
q カルテット(NMR)
Rf TLC保持因子
RP 逆相(HPLC)
rt 室温
Rt 保持時間(HPLC)
s シングレット(NMR)
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
sept セプテット(NMR)
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
tBu tert−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
t トリプレット(NMR)
v/v 容量/容量の割合
w/v 重量/容量の割合
w/w 重量/重量の割合
方法1(LC−MS):
装置:HPLC Waters Alliance 2795を備えたMicromass ZQ;カラム:Phenomenex Synergi 2.5u MAX-RP 100A Mercury、20mmx4mm;溶出液A:1リットルの水+0.5mLの50%ギ酸、溶出液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mLの50%ギ酸;勾配:0.0分の90%A→0.1分の90%A→3.0分の5%A→4.0分の5%A→4.01分の90%A;流速:2mL/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
装置:HPLC Waters UPLC Acquity を備えたMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9u、50mmx1mm;溶出液A:1Lの水+0.5mLの50%ギ酸、溶出液B:1Lのアセトニトリル+0.5mLの50%ギ酸;勾配:0.0分の90%A→0.1分の90%A→1.5分の10%A→2.2分の10%A;オーブン:50℃;流速:0.33mL/分;UV検出:210nm
装置:HPLC Agilent 1100 Seriesを備えたMicromass Quattro Micro;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3u、20mmx4mm;溶出液A:1Lの水+0.5mLの50%ギ酸、溶出液B:1Lのアセトニトリル+0.5mLの50%ギ酸;勾配:0.0分の100%A→3.0分の10%A→4.0分の10%A→4.01分の100%A(流速 2.5mL/分)→5.00分の100%A;オーブン:50℃;流速:2mL/分;UV検出:210nm
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8u、50mmx1mm;溶出液A:1Lの水+0.25mLの99%ギ酸、溶出液B:1Lのアセトニトリル+0.25mLの99%ギ酸;勾配:0.0分の90%A→1.2分の5%A→2.0分の5%A;オーブン:50℃;流速:0.40mL/分;UV検出:210−400nm
装置:Micromass GCT、GC 6890;カラム:Restek RTX-35、15mx200μmx0.33μm;ヘリウムの定常流:0.88mL/分;オーブン:70℃;入口:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(3分間保持)
1H−NMR(DMSO−d6):δ=13.13(brs,1H)、10.01(s,1H)、8.40(s,1H)、7.81(d,1H)、7.58(d,1H)、2.56(s,3H)ppm
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=13.18(brs,1H)、8.52(s,1H)、8.49(s,1H)、8.19(d,1H)、7.69(d,1H)、2.55(brm,6H)ppm
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=9.81(s,1H)、7.74(d,1H)、7.40(d,1H)、7.32(dd,1H)ppm
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=10.22(s,1H)、8.26(d,1H)、8.09(dd,1H)、8.05(d,1H)、5.92(s,2H)、3.65(t,2H)、0.91(t,2H)、0.00(s,9H)ppm
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.90(d,1H)、7.69(dd,1H)、7.63(s,2H)、5.87(s,2H)、4.23(m,2H)、4.09(m,2H)、3.62(t,2H)、0.89(t,2H)、0.00(s,9H)ppm
LC−MS(方法3):Rt=2.53分;MS(ESIpos):m/z=351(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.77(brs,1H)、7.73(d,1H)、7.59(dd,1H)、5.91(s,1H)、5.67(s,2H)、4.20−4.17(m,2H)、4.11(s,3H)、4.07−4.04(m,2H)、3.61(t,2H)、0.89(t,2H)、0.01(s,9H)ppm
LC−MS(方法3):Rt=1.40分;MS(ESIpos):m/z=177(M+H)+
LC−MS(方法3):Rt=1.70分;MS(ESIpos):m/z=242(M+H)+
MS(ESIpos):m/z=179(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=13.14(s,1H)、10.17(s,1H)、8.33(d,1H)、7.37(d,1H)、2.54(s,3H)ppm
LC−MS(方法4):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=244(M+H)+
GC−MS(方法5):Rt=1.49分;MS(EIpos):m/z=119(M)+
LC−MS(方法4):Rt=0.59分;MS(ESIpos):m/z=165(M+H)+
LC−MS(方法2):Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=230(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=13.90(s,1H)、8.59(s,1H)、8.46(s,1H)、8.23(d,1H)、7.80(d,1H)、2.5(brs,3H)ppm
GC−MS(方法5):Rt=4.54分;MS(EIpos):m/z=232(M)+
GC−MS(方法5):Rt=4.30分;MS(EIpos):m/z=230(M)+
LC−MS(方法4):Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=225(M+H)+
LC−MS(方法4):Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=175(M+H)+
LC−MS(方法1):Rt=1.50分;MS(ESIpos):m/z=240(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=13.17(brs,1H)、8.59(s,1H)、8.51(s,1H)、8.17(d,1H)、7.67(d,1H)、2.97(q,2H)、2.55(brm,3H)、1.36(t,3H)ppm
LC−MS(方法2):Rt=0.90分;MS(ESIpos):m/z=306(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=12.64(brs,1H)、10.79(s,1H)、7.56(s,1H)、7.43(d,1H)、7.19(d,1H)、4.98(s,1H)、2.48(s,3H)、2.13(s,3H)、1.69(s,3H)ppm
LC−MS(方法2):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=292(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=12.63(brs,1H)、10.91(s,1H)、8.14(s,1H)、7.55(s,1H)、7.43(d,1H)、7.19(d,1H)、5.02(s,1H)、2.48(s,3H)、2.16(s,3H)ppm
LC−MS(方法3):Rt=1.62分;MS(ESIpos):m/z=308(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=11.91(brs,1H)、10.91(brs,1H)、8.15(s,1H)、7.40(brs,1H)、7.34(d,1H)、7.23(dd,1H)、4.99(s,1H)、3.99(s,3H)、2.48(s,3H)、2.16(s,3H)ppm
LC−MS(方法4):Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=324(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=12.71(brs,1H)、10.82(s,1H)、7.60(d,1H)、7.23(d,1H)、5.18(s,1H)、2.46(s,3H)、2.14(s,3H)、1.72(s,3H)ppm
LC−MS(方法4):Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=360(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=12.77(brs,1H)、11.58(s,1H)、7.69(d,1H)、7.28(d,1H)、6.93(t,1H,2JH,F=52Hz)、5.38(s,1H)、2.47(s,3H)、1.74(s,3H)ppm
LC−MS(方法4):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=320(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=12.63(brs,1H)、10.79(brs,1H)、7.59(s,1H)、7.44(d,1H)、7.17(dd,1H)、4.98(s,1H)、2.92(q,2H)、2.14(s,3H)、1.70(s,3H)、1.31(t,3H)ppm
LC−MS(方法4):Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=310(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=13.15(brs,1H)、10.87(brs,1H)、8.09(s,1H)、7.68(d,1H)、7.35(dd,1H)、5.19(s,1H)、2.14(s,3H)、1.73(s,3H)ppm
LC−MS(方法4):Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=342(M+H)+
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=12.70(s,1H)、11.55(s,1H)、7.60(s,1H)、7.48(d,1H)、7.21(d,1H)、6.93(t,1H、2JH,F=52Hz)、5.19(s,1H)、2.50(s,3H)、1.71(s,3H)ppm
本願発明の化合物の活性の証明は、当該分野にて周知である、インビトロ、エクスビボおよびインビボアッセイを介して達成され得る。例えば、本願発明の化合物の活性を証明するのに、以下のアッセイが用いられてもよい。
組換えヒトc−Met蛋白(Invitrogen、Carlsbad、California、USA)を用いる。該キナーゼ反応についての基質として、ペプチド KKKSPGEYVNIEFG(JPT、Germany)を用いる。アッセイについては、試験化合物のDMSO中で51倍に濃縮した溶液(1μL)をピペットで384ウェルのマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One、Frickenhausen、Germany)に取る。25μLのc−Met(最終濃度:30nM)およびピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ(Roche Diagnostics、Mannheim、Germany;最終濃度:8mg/L)のアッセイ緩衝液[3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、50mM、pH7;MgCl2、10mM;ウシ血清アルブミン(BSA)、0.01%;トリトンX100、0.01%;DTT、2mM]中溶液を添加し、該混合物を室温で5分間インキュベートする。ついで、25μLのアデノシン三リン酸(ATP、最終濃度:30μM)、基質(最終濃度:100μM)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH、最終濃度:50μM)およびジチオトレイトール(DTT、最終濃度:2mM)のアッセイ緩衝液中溶液を添加することでキナーゼ反応を開始させ、その得られた混合物を32℃で100分間の反応時間でインキュベートさせる。
昆虫細胞(SF21)にて発現され、Ni−NTAアフィニティクロマトグラフィーおよび連続的サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200)で精製されたヒトc−Met(アミノ酸960−1390)のN−末端His6−タグ化組換えキナーゼドメインを用いる。あるいはまた、市販のc−Met(Millipore)を用いることもできる。キナーゼ反応の基質として、ビオチニル化したポリ−Glu、Tyr(4:1)コポリマー(番号61GT0BLC、Cis Biointernational、Marcoule、France)を用いる。
この操作は、成長因子を刺激することなく、MKN−45腫瘍細胞(胃癌細胞、ATCCより入手)を用いる、細胞に基づいたELISA様アッセイ[Meso Scale Discovery(MSD)、Gaithersburg、MD、USA]である。1日目に、96−ウェルのプレートにあるフルな成長培地に該細胞をプレートする(10000細胞/ウェル)。2日目、血清不含培地にて薬物処置した2時間後に、細胞を洗浄し、ついで溶解させ(60μl/ウェル、MSD推奨の溶解緩衝液を用いる)、−80℃で凍結させる。2日目にはまた、MSDブロッキングソルーションAで、MSDホスホ−Metプレート上の非特異的抗体結合部位を4℃にて一夜遮断する。3日目に、凍結させたライゼートを氷上で解凍させ、トリス緩衝セイライン+0.05%ツィーン20(TBST)で1回洗浄した後で、25μlのライゼートをMSDホスホ−Metプレートに移して1時間振盪させる。結合していない蛋白を除去した後、MSDからのSulfa-TAG抗−Met抗体を、抗体希釈緩衝液(MSDのプロトコルに従って希釈した)中5nMの最終濃度にて、プレートに加え、1時間振盪させる。ついで、該プレートをTBST緩衝液で3回洗浄し、1xMSDリードバッファーを添加する。ついで、該プレートをMSDディスカバリー・ワークステーション装置で読み取る。10μMの対照化合物のウェル(最小シグナル)、および薬物処置を行っていないDMSOウェル(最大シグナル)を含む、生データをアナライズ5プログラムに入力し、IC50値を決定する。
384−ウェルのマイクロタイタープレートに播種したヒト胃腺癌細胞(MKN45、ATCCより入手)を、25μlのフルな成長培地にて、37℃で24時間、5%CO2と共にインキュベートする。2日目、0.1%FCS含有の血清減少培地にて薬物処置した2時間後、細胞を洗浄かつ溶解させる。ライゼートをトリス緩衝セイライン+0.05%ツィーン20(TBST)で1回洗浄した後で、それをc−Met捕獲抗体[Mesoscale Discovery(MSD)、Gaithersburg、MD、USAより入手]を予め結合させたBSA遮断のプレートに移し、1時間振盪させる。MSDのプロトコルに従って、Sulfa-TAG抗−ホスホ−c−Met検出抗体を、抗体希釈緩衝液中5nMの最終濃度にて、プレートに加え、室温で1時間振盪させる。該ウェルをトリス緩衝液で洗浄した後、1xリーディング緩衝液を添加し、プレートをSector Imager 6000(Mesoscaleより入手)で測定する。IC50値をMarquardt-Levenberg-Fitを用いる用量応答曲線より算定する。
本願発明の化合物を試験するのに用いられる接着腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega[B.A. Cunningham、"A Growing Issue:Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth"、The Scientist 2001、15(13)、26;S.P. Crouchら、"The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity"、Journal of Immunological Methods 1993、160、81-88]により開発されたCell Titre-Gloと称される装置での読み取りを含む。発生した発光シグナルはATPの存在量に相当し、それは代謝活性な(増殖性)細胞の数に正比例する。
本願発明の医薬組成物は以下のように説明され得る:
滅菌性静脈内溶液:
本願発明の所望の化合物の5mg/ml溶液は、滅菌した注射用水を用い、必要ならばそのpHを調節することで製造され得る。該溶液を投与するのに滅菌5%デキストロースで1−2mg/mlに希釈し、約60分間にわたって静脈内点滴液として投与する。
(i)凍結乾燥散剤としての100−1000mgの本願発明の所望の化合物、(ii)32−327mg/mlのクエン酸ナトリウム、および(iii)300−3000mgのデキストラン40で、滅菌調製物が調製され得る。滅菌注射用セイラインまたは5%デキストロースを用いて10ないし20mg/mlの濃度に製剤を復元し、それをさらにセイラインまたは5%デキストロースで0.2ないし0.4mg/mlに希釈し、15−60分間にわたって静脈内ボーラスまたは静脈内注入のいずれかとして投与する。
以下の成分を含む溶液または懸濁液は筋肉内注射用に調製され得る:
50mg/mlの本願発明の所望の水不溶性化合物;5mg/mlのカルボキシメチルセルロースナトリウム;4mg/mlのTWEEN 80;9mg/mlの塩化ナトリウム;9mg/mlのベンジルアルコール。
通常のツーピースハードゼラチンカプセルの各々を100mgの粉末化活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムで充填することで多数の単位カプセルが調製される。
活性成分の大豆油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、該混合物を移送式ポンプの手段により融解されたゼラチンに射出し、100mgの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。該カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶かし、水混和性の薬混合物を調製しうる。
投与単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶セルロース、11mgの澱粉、および98.8mgのラクトースを含むように、慣用的操作により多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティング剤を塗布して、好性を高め、外観および安定性を改善し、または吸収を遅らせてもよい。
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素、クロロ、ブロモ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、ここで
(i)該(C3−C7)−シクロアルキルおよびフェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、該(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基のアルキル基は、同様に、ヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシで置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリール置換基は、同様に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で置換されていてもよく、または
R1は式−NR6AR6Bまたは−OR7で示される基であり、ここで
R6AおよびR6Bは、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここで
(i)該(C3−C7)−シクロアルキルおよび4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリール置換基は、同様に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で置換されていてもよく、または
R6AおよびR6Bは、その結合する窒素原子と一緒に結合して、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキル環を形成し、その環はN、OおよびSから選択される別の環ヘテロ原子を含有してもよく、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
R7は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで
(i)該(C3−C7)−シクロアルキルおよび4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリール置換基は、同様に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で置換されていてもよく、
R2は水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
R3は水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチルであり、
R4は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニルおよび5−または6−員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、3個までのフルオロ原子で、またはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、該(C1−C4)−アルコキシ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノ置換基の該アルキル基は、同様に、3個までのフルオロ原子で、またはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の残基で置換されていてもよく、
該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4−ないし7−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリール基は、同様に、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で置換されていてもよく、および
R5は水素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - R1が水素、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群より選択され、ここで
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキル、4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルおよび5−または6−員のヘテロアリール置換基は、同様に、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で置換されていてもよく、あるいは
R1が式−OR7の基であり、ここで
R7は(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群より選択され、ここで
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、および
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキル置換基は、同様に、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で置換されていてもよく、
R2が水素またはフルオロであり、
R3が水素、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R4が(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され、ここで
(i)該シクロプロピルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
(ii)該フェニルおよびピリジルは、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、および
(iii)該(C1−C4)−アルキルは、3個までのフルオロ原子で、または(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、該(C1−C4)−アルコキシ置換基のアルキル基は、同様に、3個までのフルオロ原子で、または(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4−ないし6−員のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1または2個の残基で置換されていてもよく、
ここで、該4−ないし6−員のヘテロシクロアルキル基は、同様に、フルオロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群より独立して選択される1または2個の残基で置換されていてもよく、および
R5が水素またはメチルである、
請求項1記載の式(I)の化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - R1が水素であるか、または(C1−C3)−アルコキシで、または3個までのフルオロ原子で置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであるか、または
R1が式−OR7の基であり、ここで
R7は3個までのフルオロ原子で、またはヒドロキシ、(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C3)−アルキルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノからなる群より選択される1個の置換基で置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであり、
ここで、該アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノ基は、同様に、フルオロ、メチル、オキソ、メトキシおよびエトキシからなる群より独立して選択される1または2個の残基で置換されていてもよく、
R2が水素またはフルオロであり、
R3が水素またはメチルであり、
R4が(C1−C4)−アルキル、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され、ここで、
(i)該(C1−C4)−アルキルは、3個までのフルオロ原子で、または(C1−C3)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C3)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C3)−アルキルアミノからなる群より選択される1個の置換基で置換されていてもよく、および
(ii)該フェニルおよびピリジルは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、および
R5が水素である、
請求項1または2記載の式(I)の化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - R1が水素または(C1−C4)−アルキルであるか、または
R1が式−OR7で示される基であり、ここで
R7は(C1−C4)−アルキルであり、
R2が水素またはフルオロであり、
R3が水素またはメチルであり、
R4が3個までのフルオロ原子で置換されていてもよい(C1−C4)−アルキルであり、
R5が水素である、
請求項1、2または3記載の式(I)の化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物および/または溶媒和物。 - R5が水素である、請求項1ないし4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造法であって、まず、式(II):
[式中、R1およびR2は請求項1ないし4の記載と同意義である]
で示されるアルデヒドを、式(III):
[式中、R4は請求項1ないし4の記載と同意義である]
で示されるシアノケトンまたはそのナトリウムエノラートと、酸、酸/塩基の組み合わせ、および/または脱水剤の存在下で反応させ、式(IV):
[式中、R1、R2およびR4は請求項1ないし4の記載と同意義である]
で示される化合物を得、ついで該化合物を式(V):
[式中、R3は請求項1ないし4の記載と同意義である]
で示される化合物と、要すれば酸触媒の下で、縮合させ、式(I−A):
[式中、R1、R2、R3およびR4は請求項1ないし4の記載と同意義である]
で示される化合物を得、
必要とあれば、つづいて(i)化合物(I−A)を好ましくはクロマトグラフィー法を用いてその個々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、および/または(ii)化合物(I−A)を、溶媒および/または酸または塩基で処置することにより、その対応する個々の水和物、溶媒和物、塩および/またはその塩の水和物または溶媒和物に変換する、方法。 - 疾患の治療または防止のための請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。
- 細胞増殖性障害の治療または防止用の医薬組成物を製造するための請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項7記載の使用。
- 請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、水和物および/または溶媒和物、および医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 1種または複数の付加的な治療薬をさらに含む、請求項9記載の医薬組成物。
- 付加的な治療薬が抗腫瘍薬である、請求項10記載の医薬組成物。
- 細胞増殖性障害を治療または予防するための請求項9ないし11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における細胞増殖性障害を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項1ないし4のいずれかに記載の1または複数の化合物、あるいは請求項9ないし11のいずれかに記載の医薬組成物を、その必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項13記載の方法。
- 癌が乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、または充実性腫瘍の遠隔転移である、請求項14記載の方法。
- 請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物、あるいは請求項9ないし11のいずれかに記載の医薬組成物が外科手術または放射線療法と併用して投与される、請求項14記載の方法。
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