CN102639537A - 吲唑基取代的二氢异*唑并吡啶及其使用方法 - Google Patents
吲唑基取代的二氢异*唑并吡啶及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102639537A CN102639537A CN2010800398983A CN201080039898A CN102639537A CN 102639537 A CN102639537 A CN 102639537A CN 2010800398983 A CN2010800398983 A CN 2010800398983A CN 201080039898 A CN201080039898 A CN 201080039898A CN 102639537 A CN102639537 A CN 102639537A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkylamino
- alkyl
- optional
- fluorine
- unit
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AMFRQDLTZNVDEY-XNWCZRBMSA-N CC(/C(/C#N)=C/c(cc(cn[nH]1)c1c1)c1F)=O Chemical compound CC(/C(/C#N)=C/c(cc(cn[nH]1)c1c1)c1F)=O AMFRQDLTZNVDEY-XNWCZRBMSA-N 0.000 description 1
- KNAXQRABRBXMGC-UHFFFAOYSA-N N#CCC(C(F)F)=O Chemical compound N#CCC(C(F)F)=O KNAXQRABRBXMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及具有蛋白质酪氨酸激酶抑制活性的新4-(吲唑-5-基)-4，7-二氢异
Description
本发明涉及具有蛋白质酪氨酸激酶抑制活性的新4-(吲唑-5-基)-4，7-二氢异
唑并[5，4-b]吡啶衍生物，用于制造其的方法，及其用于治疗c-Met介导的疾病或c-Met介导的状况、特别是癌症及其他增殖性病症的用途。
癌症是最常见的分布广泛的疾病之一。在2002年，全世界超过440万人诊断有乳腺、结肠、卵巢、肺或前列腺癌，并且超过250万人死于这种破坏性疾病(Globocan 2002 Report，http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm)。单独在美国，在2005年预测超过125万新病例和超过500 000例因癌症的死亡。这些新病例中的大多数预期是结肠(～100 000)、肺(～170 000)、乳腺(～210 000)和前列腺(～230 000)的癌症。预期癌症的发病率和流行率在接下来的10年增加约15％，反映1.4％的平均增长率(American Cancer Society，Cancer Facts and Figures 2005；http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_Figures_2007.asp)。
存在癌症可以如何出现的许多途径，这是其治疗为何困难的原因之一。一种途径是细胞通过癌蛋白质的转化，所述癌蛋白质通过遗传突变起于正常细胞蛋白质，所述遗传突变导致这些蛋白质的非生理学活化。许多癌蛋白质由其衍生的一个蛋白质家族是酪氨酸激酶(例如scr激酶)且特别是受体酪氨酸激酶(RTKs)。在过去20年，众多研究途径已证实受体酪氨酸激酶(RTK)介导的哺乳动物细胞生长调节中的信号传导的重要性。近来，用酪氨酸激酶的选择性小分子抑制剂作为抗肿瘤发生剂在临床中已取得结果。
c-Met受体也是受体酪氨酸激酶。它的致癌潜能在20世纪80年代早期得到鉴定，当时从临床上诱导的人骨肉瘤细胞系中分离出突变的Met，其含有与其N末端二聚化结构域融合的Met基因的激酶结构域[C.S.Cooper等人，Nature 311：29-33(1984)]。
细胞Met蛋白质是作为单链190kd前体合成的异二聚跨膜蛋白质[G.A.Rodrigues等人，Mol.Cell Biol.11：2962-70(1991)]。前体在氨基酸残基307后在细胞内被切割，以形成通过二硫桥相连的50kdα链和145kd β链。α链是完全细胞外的，而β链跨越质膜。β链由N末端sema结构域组成，所述结构域连同α链一起介导配体结合。β链的胞外结构域的其余部分由富含半胱氨酸的结构域和4个免疫球蛋白结构域组成，并且随后为跨膜区和细胞内结构域。细胞内结构域含有近膜结构域、激酶结构域和C末端结构域，这介导下游信号传导。在配体结合后，受体的二聚化被诱导，并且通过近膜区(Y1003)、激酶的活化环(Y1234和Y1235)和羧基末端结构域(Y1349和Y1356)中的酪氨酸自磷酸化步骤级联来活化激酶结构域。磷酸化的Y1349和Y1356包含多底物停泊位点用于结合下游c-Met信号传导所需的衔接蛋白质[C.Ponzetto等人，Cell 77：261-71(1994)]。关于c-Met信号传导最关健的底物之一是支架衔接蛋白质Gab1，其经由罕见的磷酸酪氨酸结合位点(称为mbs：met结合位点)与Y1349或Y1356结合，这引起独特的延长细胞内信号。另一种重要底物是衔接蛋白质Grb2。取决于细胞背景，这些衔接子介导多个细胞内信号途径的活化，如同经由ERK/MAPK、PI3K/Akt、Ras、JNK、STAT、NF κB和β-连环蛋白进行信号传导的那些。
c-Met通过肝细胞生长因子(HGF)也称为散射因子及其剪接变体独特活化，这是其唯一已知的生物学活性配体[L.Naldini等人，Oncogene 6：501-4(1991)]。HGF具有揭示与纤溶酶原家族的蛋白酶的相似性的独特结构。它由氨基末端结构域随后为4个kringle结构域和丝氨酸蛋白酶同源性结构域组成，其不是酶促活性的。类似于c-Met，HGF作为失活的单链前体(HGF前体)合成，其通过丝氨酸蛋白酶(例如纤溶酶原激活物和凝血因子)细胞外切割，并且转换成二硫键合的活性α和β链异二聚体。HGF以高亲和力结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，这使其保持主要与细胞外基质结合且限制其扩散。晶体结构分析指出HGF形成二聚体，这在与c-Met结合后诱导受体的二聚化。
HGF由间质细胞表达，并且其与特别在上皮细胞中广泛表达的c-Met的结合导致在多种组织中的多效性效应，所述组织包括上皮、内皮、神经元和造血细胞。该效应一般包括下述现象中的一种或全部：i)有丝分裂的刺激；HGF通过其对肝细胞的促有丝分裂活性鉴定；ii)侵袭和迁移的刺激；在独立的实验方法中，HGF基于其细胞活动性(“散射”)的诱导鉴定为散射因子；和iii)形态发生的刺激(小管生成)。HGF诱导来自胶原基质中的犬肾细胞的分支小管的形成。此外，来自遗传修饰的小鼠和细胞培养实验的证据指出c-Met充当存活受体且保护细胞不受凋亡[N.Tomita等人，Circulation 107：1411-1417(2003)；S.Ding等人，Blood 101：4816-4822(2003)；Q.Zeng等人，J.Biol.Chem.277：25203-25208(2002)；N.Horiguchi等人，Oncogene 21：1791-1799(2002)；A.Bardelli等人，Embo J.15：6205-6212(1996)；P.Longati等人，Cell Death Differ.3：23-28(1996)；E.M.Rosen，Symp.Soc.Exp.Biol.47：227-234(1993)]。这些生物学过程通过HGF的协调执行导致命名为“侵袭性生长”的特异性遗传程序。
在正常条件下，c-Met和HGF对于小鼠中的胚胎发育特别对于胎盘和肝的发育以及对于来自肢体体节的肌细胞定向迁移是必需的。c-Met或HGF基因的遗传破坏导致显示其独特相互作用的等同表型。c-Met/HGF在成年生物中的生理学作用了解得很少，但实验证据暗示它们涉及伤口愈合、组织再生、血细胞生成和组织稳态。
癌蛋白质TPR-MET的鉴定是c-Met可能在肿瘤生成中起作用的首个暗示。另外的重要证据衍生自许多不同的实验方法。当在裸鼠中表达时，c-Met或HGF在人和鼠细胞系中的超表达诱导致肿瘤性和转移表型。c-Met或HGF的转基因超表达诱导小鼠中的肿瘤生成。
最有趣的是，c-Met的错义突变或激活受体的突变已在散发性和遗传性乳头状肾癌(HPRC)以及其他癌症类型中得到鉴定，所述其他癌症类型如肺、胃、肝、头与颈、卵巢和脑癌。重要的是，在HPRC家族中的特异性c-Met突变使疾病隔离，形成在c-Met活化和人癌症之间的原因性连接[L.Schmidt等人，Nat.Genet.16：68-73(1997)；B.Zbar等人，Adv.Cancer Res.75：163-201(1998)]。具有最强转化活性的活化突变定位于活化环(D1228N/H和Y1230H/D/C)和相邻的P+1环(M1250T)中。另外的更弱的突变已在催化环附近和激酶结构域的A叶内发现。此外，已在肺肿瘤中观察到c-Met的近膜结构域中的某些突变，其不直接活化激酶，而是通过致使其对遍在蛋白化和后续降解有抵抗力来稳定蛋白质[M.Kong-Beltran等人，Cancer Res.66：283-9(2006)；T.E.Taher等人，J.Immunol.169：3793-800(2002)；P.Peschard等人，Mol.Cell 8：995-1004(2001)]。有趣的是，c-Met的体细胞突变与多种癌症中增加的侵略和广泛转移相关。虽然种系和体细胞突变的频率低(低于5％)，但在不存在突变的情况下，已观察到导致c-Met信号传导的失调的其他主要机制，其通过旁分泌或自分泌机制。已在生理学产生HGF的衍生自间质细胞的肿瘤如骨肉瘤或横纹肌肉瘤中，以及在具有外胚层起源的成胶质细胞瘤和哺乳动物癌中观察到旁分泌活化。
然而，最频繁情况是c-Met在其中超表达的癌，如在结肠、胰腺、胃、乳腺、前列腺、卵巢和肝脏中观察到的。超表达可能例如起于基因扩增，如在胃和肺肿瘤细胞系中观察到的。最近，在获得对于EGF受体抑制的抗性的肺肿瘤细胞系中检测到c-Met的超表达[J.A.Engelmann等人，Science 316：1039-1043(2007)]。超表达c-Met的某些上皮肿瘤也共表达HGF，导致自分泌的c-Met/HGF刺激环和从而避免关于基质细胞衍生的HGF的需要。
一般而言，已发现c-Met在人癌症中的异常活化一般与预后不良有关，与具体机制无关[J.G.Christensen等人，Cancer Lett.225：1-26(2005)]。
总之，已执行验证c-Met作为重要的癌症靶的大量体外和体内研究，并且详尽列表可以在http://www.vai.org/met处察看[C.Birchmeier等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.4：915-25(2003)]。已遵循几个策略以减弱在人肿瘤中的异常Met信号传导，尤其包括HPF拮抗和小分子抑制剂。许多小分子抑制剂目前处于临床开发中，例如ARQ-197(Arqule)、XL-880(Exelixis)和PH-2341066(Pfizer)；它们近期已得到综述[J.J.Cui，Expert Opin.Ther.Patents 17：1035-45(2007)]。
根据本发明待解决的技术问题因此在提供对c-Met激酶具有抑制活性的可替代化合物中可见，从而提供用于治疗c-Met介导的疾病特别是癌症及其他增殖性病症的新治疗选项。
作为具有抗高血压活性的钙拮抗剂的4，7-二氢异
唑并[5，4-b]吡啶已公开于JP 2040385-A[CAS文件号113：40675]中。在WO 01/66544-A2中，三环3-氧代-1，3，4，7-四氢异
唑并[3，4-b]吡啶衍生物描述为对于泌尿生殖和其他疾病治疗有用的钾通道开放剂。近来在WO 2009/006580-A1中，充当晚期钠通道阻滞剂的杂芳基稠合的二氢吡啶及其用于治疗心血管病症的用途已请求保护。具有c-Met激酶抑制活性的一些1，4-二氢吡啶衍生物已公开于WO 2008/071451-A1中。
在一个方面，本发明涉及通式(I)的4-(吲唑-5-基)-4，7-二氢异
唑并[5，4-b]吡啶衍生物
其中
R1选自氢、氯、溴、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苯基，其中
(i)所述(C3-C7)-环烷基和苯基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环烷基，
其中所述(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基取代基的烷基进而由羟基或(C1-C4)-烷氧基任选取代，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，或
R1是式-NR6AR6B或-OR7的基团，其中
R6A和R6B独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和4-至7-元杂环烷基，其中
(i)所述(C3-C7)-环烷基和4至7-元杂环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，或
R6A和R6B是连接的，并且连同它们与之附着的氮原子一起形成4至7-元杂环烷基环，其可以含有选自N、O和S的第二个环杂原子，并且由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和(C3-C6)-环烷基，
R7选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和4至7-元杂环烷基，其中
(i)所述(C3-C7)-环烷基和4至7-元杂环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，
R2是氢、氟、氯或甲基，
R3是氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基，
R4选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中
(i)所述(C3-C7)-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由至多(up to)3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述(C1-C4)-烷氧基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基取代基的烷基进而由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和4至7-元杂环烷基，并且其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
R5是氢、(C1-C4)-烷基或环丙基。
根据本发明的化合物还可以以其盐、水合物和/或溶剂化物的形式存在。
用于本发明的目的的盐优选是根据本发明的化合物的药学可接受的盐(例如，参见S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)。
药学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、延胡索酸、马来酸和苯甲酸的盐。
药学可接受的盐还包括通常的碱的盐，例如和优选地碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、和衍生自氨或有机胺的铵盐，所述胺例如举例说明和优选地乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、二苄胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、二氢枞胺、精氨酸、赖氨酸和乙二胺。
本发明的化合物或其盐的水合物是该化合物与水的化学计量组合物，例如半、单或二水合物。
本发明的化合物或其盐的溶剂化物是该化合物与溶剂的化学计量组合物。
通过不对称中心的性质或通过受限旋转，本发明的化合物可以以异构体(对映体、非对映体)的形式存在。可以存在其中不对称中心为(R)-、(S)-或(R，S)-构型的任何异构体。
还应当理解当2个或更多个不对称中心存在于本发明的化合物中时，示例结构的几个非对映体和对映体常常将是可能的，并且纯非对映体和纯对映体代表优选实施方案。意图纯立体异构体、纯非对映体、纯对映体及其混合物在本发明的范围内。
根据关于双键或环的取代基的性质的几何异构体可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，并且2个异构体形式均涵盖在本发明的范围内。
无论是分离的、纯的、部分纯的还是在外消旋混合物中的，本发明的化合物的所有异构体均涵盖在本发明的范围内。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。例如，非对映体混合物可以通过色谱过程或结晶分离成个别异构体，并且外消旋物可以通过在手性相上的色谱过程或通过拆分分离成分别的对映体。
此外，根据本发明包括上述化合物的所有可能互变异构形式。
除非另有说明，下述定义应用于本说明书和权利要求自始至终使用的取代基和残基。
一般而言，烷基代表具有1-6个、优选1-4个、更优选1-3个碳原子的直链或分支饱和烃基团。非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基。这同样应用于基团例如烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基等。
烷氧基举例说明和优选地代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
一般而言，单烷基氨基代表具有与氮原子附着的一个烷基残基的氨基基团。非限制性例子包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基。
一般而言，二烷基氨基代表具有与氮原子附着的2个独立地选择的烷基残基的氨基基团。非限制性例子包括N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二正丙氨基、N，N-二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-正丙氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-正丙氨基、N-正丁基-N-甲氨基、N-叔丁基-N-甲氨基。
一般而言，环烷基代表具有3-7、优选3-6个环碳原子的单或二环饱和烃基团。优选给予单环环烷基基团。非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基。
一般而言，杂环烷基代表具有总数目4-7个、优选4-6个环原子，包括3-6个、优选3-5个碳原子和独立地选自N、O、S、SO和SO2的至多2个杂原子和/或杂基团的单或二环饱和杂环基团，所述环系统可以经由环碳原子或可能的话经由环氮原子键合。非限制性例子包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基(thietanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、环丁砜基、1，3-二氧戊环基、1，3-
唑烷基、1，3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，3-二
烷基、1，4-二
烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基、全氢氮杂
基、全氢-1，4-二氮杂
基、全氢-1，4-氧氮杂
基、7-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.2.0]庚基、7-氮杂二环[4.1.0]庚基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基。特别的优先给予具有选自N和O的至多2个杂原子的4-至6-元单环杂环烷基基团，例如举例说明和优选地氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1，4-二烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
氮杂环丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和吗啉代具体指经由环氮原子与分子的其余部分键合的分别的杂环烷基基团。
一般而言，杂芳基代表具有总数目5或6个环原子，包括2-5个碳原子和独立地选自N、O和S的至多3个杂原子的单环、芳香族杂环基团，所述环系统可以经由环碳原子或可能的话经由环氮原子键合。非限制性例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
唑基、异唑基、异噻唑基、三唑基、
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。优先给予具有至多2个氮原子的6-元杂芳基基团，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，并且给予具有选自N、O和S的至多2个杂原子的5-元杂芳基基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基和异
唑基。
卤素代表氟、氯、溴和碘基团。优先给予氟和氯基团。
氧代代表双重键合的氧原子。
本文件自始至终，为了简单起见，单数语言的使用优先于复数语言，但一般意欲包括复数语言，如果没有另外说明。例如，表达“治疗患者中的疾病的方法，包括给患者施用有效量的式(I)的化合物”意欲包括超过一种疾病的同时治疗以及超过一种式(I)的化合物的施用。
在一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
R1选自氢、(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基，其中
(i)所述(C3-C6)-环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和4-至6-元杂环烷基，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基、4-至6-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述(C3-C6)-环烷基、4-至6-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，或
R1是式-OR7的基团，其中
R7选自(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基，其中
(i)所述(C3-C6)-环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环烷基，
其中所述(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环烷基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，
R2是氢或氟，
R3是氢、甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R4选自(C1-C4)-烷基、环丙基、苯基和吡啶基，其中
(i)所述环丙基由独立地选自氟、三氟甲基和甲基的一个或两个取代基任选取代，
(ii)所述苯基和吡啶基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，和
(iii)所述(C1-C4)-烷基由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和4-至6-元杂环烷基，
其中所述(C1-C4)-烷氧基取代基的烷基进而由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和4-至6-元杂环烷基，并且其中所述4-至6-元杂环烷基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
R5是氢或甲基。
在一个独特实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R2是氢或氟。
在一个进一步独特的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3是氢或甲基。
在另一个独特实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5是氢。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
R1是氢或由(C1-C3)-烷氧基或至多3个氟原子任选取代的(C1-C4)-烷基，或
R1是式-OR7的基团，其中
R7是由至多3个氟原子或选自下述的取代基任选取代的(C1-C4)-烷基：羟基、(C1-C3)-烷氧基、氨基、单-(C1-C3)-烷基氨基、二-(C1-C3)-烷基氨基、氮杂环丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和吗啉代，
其中所述氮杂环丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和吗啉代基团进而由选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、甲基、氧代、甲氧基和乙氧基，
R2是氢或氟，
R3是氢或甲基，
R4选自(C1-C4)-烷基、苯基和吡啶基，其中
(i)所述(C1-C4)-烷基由至多3个氟原子或选自下述的取代基任选取代：(C1-C3)-烷氧基、氨基、单-(C1-C3)-烷基氨基和二-(C1-C3)-烷基氨基，和
(ii)所述苯基和吡啶基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基，和
R5是氢。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
R1是氢或(C1-C4)-烷基，或
R1是式-OR7的基团，其中
R7是(C1-C4)-烷基，
R2是氢或氟，
R3是氢或甲基，
R4是由至多3个氟原子任选取代的(C1-C4)-烷基，和
R5是氢。
在残基的分别组合或优选组合中具体指出的残基的定义也根据希望由其他组合的残基的定义替换，与对于残基指出的特定组合无关。2个或更多个上述优选范围的组合是特别优选的。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备其中R5是氢的通式(I)的化合物的方法，其特征在于首先在酸、酸/碱组合和/或脱水剂的存在下，使其中R1和R2具有上述含义的式(II)的醛
与其中R4具有上述含义的式(III)的氰基酮或其烯醇钠反应，
以给出其中R1、R2和R4具有上述含义的式(IV)的化合物，
并且随后任选借助于酸催化剂，使式(IV)的化合物与其中R3具有上述含义的式(V)的化合物缩合，
以给出其中R1、R2、R3和R4具有上述含义的式(I-A)的化合物，
合适时，任选随后为(i)优选使用色谱法，将化合物(I-A)分离成其分别的对映体和/或非对映体，和/或(ii)通过用相应溶剂和/或酸或碱处理，将化合物(I-A)转换成其分别的水合物、溶剂化物、盐和/或盐的水合物或溶剂化物。
工艺步骤(II)+(III)→(IV)和(IV)+(V)→(I-A)一般在惰性溶剂中在从+20℃到溶剂的沸点的温度范围在大气压下执行。
适合于这个目的的溶剂是例如醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，烃例如己烷、环己烷、苯、甲苯或二甲苯，卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、氯苯或氯甲苯，醚例如四氢呋喃、1，4-二
烷或1，2-二甲氧基乙烷，或其他溶剂例如乙腈、吡啶或乙酸。同样可以使用这些溶剂的混合物。反应(II)+(III)→(IV)优选在二氯甲烷、甲苯、乙醇或异丙醇中在分别的回流温度在大气压下执行，并且反应(IV)+(V)→(I-A)优选在乙醇或异丙醇中也在回流温度在大气压下执行。
反应(II)+(III)→(IV)可以有利地在酸、酸/碱组合和/或脱水剂例如分子筛的存在下发生。合适的酸的例子是乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸；合适的碱特别是哌啶或吡啶。取决于组分的反应性，转换(IV)+(V)→(I-A)可以无需进一步的辅助试剂执行，或它可以通过酸催化剂优选使用乙酸得到促进。
反应顺序(II)→(IV)→(I-A)可以在如上所述的2个分开步骤中执行，或通过采用单罐(one-pot)程序即无需化合物(IV)的中间体分离执行[关于一般而言的1，4-二氢吡啶的合成，参见例如，D.M.Stout，A.I.Meyers，Chem.Rev.1982，82，223-243；H.Meier等人，Liebigs Ann.Chem.1977，1888；H.Meier等人，同上1977，1895；H.Meier等人，同上1976，1762；F.Bossert等人，Angew.Chem.1981，93，755]。
其中R5是(C1-C4)-烷基或环丙基的式(I)的化合物可以通过下述进行制备：首先通过标准方法将式(I-A)的化合物转换成式(VI)的吲唑N1保护的衍生物
其中R1、R2、R3和R4具有上述含义，和
PG代表合适的吲唑保护基团，例如叔丁氧基羰基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基或对甲氧基苄基，
随后为在碱的存在下，用式(VII)的化合物的二氢吡啶N-烷基化
R5A-Z (VII)，
其中
R5A代表(C1-C4)-烷基或环丙基，和
Z代表离去基团例如卤素、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，以提供式(VIII)的化合物
其中PG、R1、R2、R3、R4和R5A具有上述含义，
和保护基团PG使用标准程序的后续去除，以给出式(I-B)的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5A具有上述含义。
分别地，在工艺步骤(I-A)→(VI)和(VIII)→(I-B)中吲唑保护基团PG的引入和去除一般通过本领域众所周知的标准方法执行[参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley，New York，1999；M.Bodanszky和A.Bodanszky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Berlin，1984]。在上述过程中优选用作保护基团的是叔丁氧基羰基(Boc)、2-(三甲硅基)乙氧基甲基(SEM)或对甲氧基苄基(PMB)。这些基团的去除一般通过在惰性溶剂例如水、二
烷、二氯甲烷或乙酸中与强酸例如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸反应执行；合适时，无需另外的惰性溶剂执行去除也是可能的。当使用SEM基团用于吲唑保护时，切割可以可替代地通过在惰性溶剂例如四氢呋喃中用氟化物来源例如氟化钾或四丁基氟化铵处理来完成。
然而，在某些情况下，无需吲唑N1-氮的先前封闭执行二氢吡啶N-烷基化步骤，并且优选使用色谱法分离可能产生的产物混合物可以是更方便的。
用于烷基化反应(VI)+(VII)→(VIII)的惰性溶剂是例如醚例如二乙醚(diethyl ether)、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二烷或1，2-二甲氧基乙烷，烃例如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷，卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯苯或氯甲苯，或其他溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。还可以使用这些溶剂的混合物。优选采用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物。
适合于工艺步骤(VI)+(VII)→(VIII)的碱特别是碱金属或碱土金属碳酸盐例如碳酸锂、钠、钾、钙或铯，碱金属氢化物例如氢化钠或钾，空间位阻的碱醇盐例如叔丁醇钠或钾，空间位阻的碱酰胺例如二(三甲硅基)酰胺锂、钠或钾或二异丙基酰胺锂，或有机胺例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二异丙基乙胺或吡啶。优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或三乙胺。
反应(VI)+(VII)→(VIII)一般在大气压下在从-20℃到+120℃的温度范围、优选在0℃至+80℃执行。
如果有利的话，根据本发明的式(I)的进一步化合物也可以通过个别取代基的官能团的转化进行制备，所述官能团特别是在R1和R4下列出的那些，从通过上述过程获得的式(I)的其他化合物开始。这些转化根据本领域技术人员已知的习惯方法执行，并且包括例如反应例如亲核或亲电子取代反应、过渡金属介导的偶联反应(例如Suzuki或Heck反应)、氧化、还原、氢化、卤化、烷基化、胺化、羟基化和醚化以及临时保护基团的引入和去除。
式(II)的化合物是根据文献已知的，或可以通过文献中所述的标准方法的适应由容易获得的原料进行制备[参见例如，G.Luo等人，J.Org.Chem.71，5392(2006)，以及WO 2007/124288-A1、WO2005/056550-A2、US 2005/0227968-A1和EP 1 510 516-A1中描述的程序]。在一个合成途径中，其中R2具有上述含义的式(II-A)的母体吲唑基醛
首先在3-位中卤化且转换成式(IX)的双保护的衍生物
其中PG和R2具有上述含义，
X代表氯、溴或碘，和
R8代表(C1-C4)-烷基，或2个R8残基一起形成-(CH2)2-或-(CH2)3-桥，
其中使用标准程序；并且式(IX)的化合物随后借助于合适的过渡金属催化剂优选采用铜或钯催化剂与下述进行偶联，
[A]式(X)的化合物
R1A-H (X)，
其中
R1A分别代表如上定义的式-NR6AR6B或-OR7的N或O连接的R1残基，
以获得式(XI-A)的化合物
其中PG、R1A、R2和R8具有上述含义，或
[B]式(XII)的化合物
R1B-Q (XII)，
其中
R1B代表如上定义的选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苯基的任选取代的C连接的R1残基，和
Q代表-B(OR9)2、-MgHal、-ZnHal或-Sn(R10)3基团，其中
Hal是卤素，特别是氯、溴或碘，
R9是氢或(C1-C4)-烷基，或2个R9残基一起形成-(CH2)2-、-C(CH3)2-C(CH3)2-、-(CH2)3-或-CH2-C(CH3)2-CH2-桥，和
R10是(C1-C4)-烷基，
以提供式(XI-B)的化合物
其中PG、R1B、R2和R8具有上述含义；
并且最后使用标准方法顺次或同时去除保护基团，以分别给出式(II-B)和(II-C)的3-取代的吲唑基醛，
其中R1A、R1B和R2具有上述含义。
适合于工艺步骤(IX)+(X)→(XI-A)和(IX)+(XII)→(XI-B)的惰性溶剂包括例如芳香烃例如苯、甲苯和二甲苯，醚例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二
烷、1，2-二甲氧基乙烷和双(2-甲氧基乙基)醚，或偶极非质子溶剂例如乙腈、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N′-二甲基丙烯脲(DMPU)和吡啶。当采用脂肪醇作为偶联试剂(X)[R1A＝-OR7，其中R7＝烷基]时，它的过量也可以充当溶剂。使用这些溶剂的混合物也是可行的。优选溶剂是甲苯、四氢呋喃、1，4-二
烷、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
偶联反应(IX)+(X)→(XI-A)和(IX)+(XII)→(XI-B)借助于过渡金属催化剂执行。适合于这个目的的特别是铜催化剂例如碘化铜(I)，和钯催化剂例如在活性炭上的钯、乙酸钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、双(乙腈)氯化钯(II)或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)，任选与另外的膦(phosphane)配体组合，例如二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)联苯基-2-基]膦(XPHOS)或4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)[参见例如，J.Hassan等人，Chem.Rev.102，1359-1469(2002)；V.Farina，V.Krishnamurthy和W.J.Scott，in：TheStille Reaction，Wiley，New York，1998]。
工艺步骤(IX)+(X)→(XI-A)和(IX)+(XII)→(XI-B)通常在从+20℃到+200℃、优选从+80℃到+180℃的温度范围在大气压下执行。然而，在升压或在减压下(例如在0.5-5巴的范围中)运行这些反应也是可以的。此外，所述转化可以有利地借助于伴随微波照射执行。
可替代地，此类吲唑偶联反应可以在制备过程中的较后阶段执行，采用例如式(I-A)或(I-B)的化合物作为前体，其中R1是氯或溴。类似地应用上文对于转化(IX)+(X)→(XI-A)和(IX)+(XII)→(XI-B)描述的反应参数，例如溶剂和催化剂。在某些情况下，取决于具体反应条件和试剂，这些偶联反应可以直接即无需吲唑N1-氮的先前保护而执行。
式(II-A)、(III)、(V)、(VII)、(X)和(XII)的化合物是商购可得的，根据文献已知的，或可以通过文献中所述的标准方法的适应由容易获得的原料进行制备。
本发明的化合物的制备可以借助于下述合成方案进行举例说明。更详细的程序在下文描述实施例的实验部分中呈现。
方案1
方案2
[a)：NCS(X＝Cl)或NBS(X＝Br)或I2/aq.NaOH(X＝I)；b)：Me3SiCH2CH2OCH2Cl，Cs2CO3；c)：HOCH2CH2OH，cat.p-TsOH；d)：R7-OH，Cs2CO3，cat.CuI；e)：1.TBAF，2.aq.HCl]。
使用方法
本发明的化合物可以用于抑制受体酪氨酸激酶特别是c-Met受体酪氨酸激酶的活性或表达。因此，式(I)的化合物预期作为治疗剂是有价值的。相应地，在另一个实施方案中，本发明提供了治疗与需要此类治疗的患者中的c-Met激酶活性有关或由其介导的病症的方法，其包括给患者施用有效量的如上所述的式(I)的化合物。在一些实施方案中，与c-Met激酶活性有关的病症是细胞增殖性病症，特别是癌症。
如本文件自始至终陈述的，术语“治疗”照常规使用，例如受试者的管理或护理用于对抗、减轻、减少、解除、改善疾病或病症例如癌的状况的目的。
术语“受试者”或“患者”包括能够患有细胞增殖病症或可以另外获益于本发明的化合物的施用的生物，例如人和非人动物。优选的人包括患有或易于患有如本文描述的细胞增殖性病症或相关状态的人患者。术语“非人患者”包括脊椎动物，例如哺乳动物，例如非人灵长类动物、绵羊、牛、犬、猫和啮齿类动物例如小鼠，和非人哺乳动物例如鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语“与c-Met有关或由其介导的病症”应包括与c-Met活性例如c-Met的过度活性有关或牵涉其的疾病，和伴随这些疾病的状况。“与c-Met有关或由其介导的病症”的例子包括起因于由于异常高量c-Met或c-Met中突变的c-Met过刺激的病症，或起因于由于异常高量c-Met或c-Met中突变的异常高量c-Met活性的病症。
术语“c-Met的过度活性”指通过通常不具有活性c-Met的细胞在通常不表达c-Met或c-Met活性的细胞中的c-Met表达，或导致不希望有的细胞增殖的c-Met表达增加，或导致c-Met的组成性活化的突变。
术语“细胞增殖性病症”包括涉及不需要或不受控制的细胞增殖的病症。本发明的化合物可以用于预防、抑制、阻断、减少、降低、控制细胞增殖和/或细胞分裂等，和/或产生凋亡。这种方法包括给有此需要的受试者(包括哺乳动物，包括人)施用一定量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢产物、水合物或溶剂化物，所述量有效治疗或预防病症。
在本发明的背景中的细胞增殖性或过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和影响皮肤的其他增生，子宫内膜异位症，骨骼病症，血管生成或血管增殖性病症，肺动脉高压，纤维变性病症，系膜细胞增殖性病症，结肠息肉，多囊性肾病，良性前列腺增生(BPH)，和实体瘤例如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头与颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症及其远端转移。这些病症也包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的例子包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的例子包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的例子包括但不限于脑干和下丘脑(hypophtalmic)神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、成髓细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌。女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜、宫颈、卵巢、阴道和外阴癌，以及子宫的肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不限于肛门、结肠、结肠直肠、食管、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾液腺癌。
泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱、阴茎、肾、肾盂、输尿管、尿道以及遗传性和散发性乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的例子包括但不限于肝细胞癌(含或不含纤维板层变异的肝脏细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头与颈癌包括但不限于喉、咽下、鼻咽、口咽癌、唇和口腔癌、和鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、何杰金氏病和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓样白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性成淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和毛细胞白血病。
可以用本发明的化合物和方法治疗的纤维变性增殖性病症即细胞外基质的异常形成包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化和系膜细胞增殖性病症包括肾病例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
可以通过施用本发明的化合物治疗的在人或其他哺乳动物中的其他状况包括肿瘤生长，视网膜病包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性，类风湿性关节炎，银屑病和与表皮下水疱形成有关的大疱性病症包括大疱性天疱疮、多形性红斑和疱疹样皮炎。
本发明的化合物还可以用于预防和治疗气道和肺的疾病、胃肠道的疾病以及膀胱和胆管的疾病。
上述病症已在人中得到充分表征，但也以类似病因学存在于其他动物包括哺乳动物中，并且可以通过施用本发明的药物组合物进行治疗。
式(I)的化合物可以作为单独的药物制剂或与一种或多种另外治疗剂组合施用，其中所述组合不引起无法接受的不良反应。这种联合治疗包括含有式(I)的化合物和一种或多种另外治疗剂的单一药物剂量制剂的施用，以及以其自身分开的药物剂量制剂的式(I)的化合物和每种另外治疗剂的施用。例如，式(I)的化合物和治疗剂可以一起在单一经口剂量组合物例如片剂或胶囊中施用于患者，或每种试剂可以在分开的剂量制剂中施用。
当使用分开的剂量制剂时，式(I)的化合物和一种或多种另外治疗剂可以基本上同时(例如同时)或在分别错开的时间(例如顺次)施用。
特别地，本发明的化合物可以在具有其他抗肿瘤剂的固定或分开组合中使用，所述其他抗肿瘤剂例如烷化剂、抗代谢药、植物衍生的抗肿瘤剂、激素疗法试剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物应答调节剂、抗血管生成化合物及其他抗肿瘤药物。在这点上，下述是可以与本发明的化合物组合使用的第二试剂的例子的非限制性列表：
·烷化剂包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕齐醌、brostallicin、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、bendamustine和二溴卫矛醇；铂配位的烷基化化合物包括但不限于顺铂、卡铂、依铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂；
·抗代谢药包括但不限于氨甲蝶呤、6-疏基嘌呤核苷、巯基嘌呤、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、吉西他滨、氟法拉滨(fludarabin)、5-氮杂胞苷、卡培他滨、克拉曲滨、克罗拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞苷、胞嘧啶阿糖核苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐(ocfosfite)、培美曲塞二钠、喷司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；
·激素疗法试剂包括但不限于依西美坦，Lupron，阿那曲唑，度骨化醇，法倔唑，福美坦，11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂，170α羟化酶/17，20裂解酶抑制剂例如乙酸阿比特龙，5-α还原酶抑制剂例如非那雄胺和爱普列特，抗雌激素例如柠檬酸它莫西芬和氟维司群、Trelstar、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑，抗雄激素例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士得和抗孕酮及其组合；
·植物衍生的抗肿瘤物质包括例如选自有丝分裂抑制剂的那些，例如埃博霉素例如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃博霉素B，长春碱，长春氟宁，多西他赛和紫杉醇；
·细胞毒性拓扑异构酶抑制试剂包括但不限于阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、伊立替康、托泊替康、艾特咔林(edotecarin)、epimbicin、依托泊苷、依沙替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、pixantrone、卢比替康、索布佐生、他氟泊苷及其组合；
·免疫学包括干扰素例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1，和其他免疫增强剂例如L19-IL2及其他IL2衍生物，非格司亭、香菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑珠单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达可珠单抗、地尼白介素、吉妥珠单抗、奥佐米星、替伊莫单抗、咪喹莫特、来格司亭、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙格司亭、他索那敏、替西白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫单抗、Vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗和Provenge；
·生物应答调节剂是修饰活生物的防御机制或生物应答例如组织细胞的存活、生长或分化的试剂，以指导它们具有抗瘤活性；此类试剂包括例如云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶链菌制剂、ProMune和乌苯美司；
·抗血管生成化合物包括但不限于阿维A、阿柏西普、血管他丁、aplidine、asentar、阿西替尼、recentin、贝伐珠单抗、丙氨酸布立尼布(brivanib alaninat)、西仑吉肽、考布他汀、DAST、内皮他丁、芬维A胺、卤夫酮、帕唑帕尼、雷珠单抗、瑞马司他、removab、revlimid、索拉非尼、伐他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙立度胺、ukrain和vitaxin；
·抗体包括但不限于曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、ticilimumab、伊匹单抗、鲁昔单抗、catumaxomab、阿塞西普、奥戈伏单抗和阿仑珠单抗；
·VEGF抑制剂例如索拉非尼、DAST、贝伐珠单抗、舒尼替尼、recentin、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、伐他拉尼、帕唑帕尼和雷珠单抗；
·EGFR(HER1)抑制剂例如西妥昔单抗、帕木单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼和Zactima；
·HER2抑制剂例如拉帕替尼、曲妥珠单抗和培妥珠单抗；
·mTOR抑制剂例如temsirolimus、西罗莫司/雷帕霉素和依维莫司；
·c-Met抑制剂；
·PI3K和AKT抑制剂；
·CDK抑制剂例如roscovitine和黄酮吡醇；
·纺锤体装配检查点抑制剂和靶向抗有丝分裂试剂例如PLK抑制剂、极光抑制剂(例如赫赛汀)、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂；
·HDAC抑制剂例如帕比司他、伏立诺他、MS275、贝林司他和LBH589；
·HSP90和HSP70抑制剂；
·蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米和carfilzomib；
·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括MEK抑制剂和Raf抑制剂例如索拉非尼；
·法尼基转移酶抑制剂例如替吡法尼；
·酪氨酸激酶抑制剂包括达沙替尼、尼罗替尼(nilotibib)、DAST、博舒替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、雷珠单抗、伐他拉尼、西妥昔单抗、帕木单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗、培妥珠单抗和c-Kit抑制剂；
·维生素D受体激动剂；
·Bcl-2蛋白质抑制剂例如奥巴克拉、奥利默森钠和棉酚；
·分化簇20受体拮抗剂例如利妥昔单抗；
·核糖核苷酸还原酶抑制剂例如吉西他滨；
·肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂例如mapatumumab；
·5-羟色胺受体拮抗剂例如rEV598、xaliprode、盐酸帕洛诺司琼、格拉司琼、Zindol和AB-1001；
·整联蛋白抑制剂包括α5-β1整联蛋白抑制剂例如E7820、JSM6425、伏洛昔单抗和内皮他丁；
·雄激素受体拮抗剂包括例如癸酸诺龙、氟甲睾酮、Android、Prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、脱辅基环丙睾酮、脱辅基氟他胺、乙酸氯地睾酮、色普龙、Tabi、乙酸环丙睾酮和尼鲁米特；
·芳香酶抑制剂例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨鲁米特和福美坦；
·基质金属蛋白酶抑制剂；
·其他抗癌剂包括例如阿利维A酸、ampligen、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、他扎罗汀(tazaroten)、万珂、硝酸镓、canfosfamide、darinaparsin和维甲酸。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物可以与化学疗法(即细胞毒素剂)、抗激素和/或靶向疗法例如其他激酶抑制剂(例如EGFR抑制剂)、mTOR抑制剂和血管生成抑制剂组合使用。
本发明的化合物还可以与放射疗法和/或手术干预结合用于癌症治疗中。
此外，式(I)的化合物可以像这样或在组合物中、在研究和诊断学中或作为分析参考标准等利用，这是本领域众所周知的。
药物组合物和治疗方法
在另一个方面，本发明提供了包含如上定义的式(I)的化合物连同药学可接受的载体的药物组合物。
在另外一个方面，本发明提供了用于制备药物组合物的方法。该方法包括包含组合如上定义的至少一种式(I)的化合物与至少一种药学可接受的载体，和使所得到的组合达到合适施用形式的步骤。
式(I)的活性组分可以全身和/或局部地起作用。为了这个目的，它可以以合适方式应用，例如经口、肠胃外、经肺、经鼻、舌下、经舌、经颊、经直肠、经皮、结膜、经耳或作为埋植剂或支架。
对于这些应用途径，式(I)的活性组分可以以合适应用形式施用。
有用的经口应用形式包括快速释放活性组分的应用形式和/或修饰形式，例如片剂(非包衣片和包衣片)，例如具有肠衣)、胶囊、糖衣片、颗粒剂、丸剂、粉末、乳状剂、悬液、溶液和气雾剂。
肠胃外应用可以伴随吸收步骤的避免(静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内)或伴随吸收的包括(肌内、皮下、皮内、经皮肤或腹膜内)执行。有用的肠胃外应用形式包括以溶液、悬液、乳状液、冻干物(lyophilisates)和无菌粉末形式的注射和输注制剂。
适合于其他应用途径的形式包括例如吸入药物形式(包括干粉吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂，待经舌、舌下或经颊施用的片剂或胶囊，栓剂，耳和眼制剂，阴道胶囊，水悬液(洗剂、振荡混合物)，亲脂悬液，软膏，乳膏，乳，糊剂，撒粉，埋植剂或支架。
在一个优选实施方案中，包含如上定义的式(I)的化合物的药物组合物以适合于经口施用的形式提供。在另一个优选实施方案中，包含如上定义的式(I)的化合物的药物组合物以适合于静脉内施用的形式提供。
式(I)的活性组分可以以本身已知的方式转换成所述应用形式。这使用惰性无毒、药学合适的赋形剂执行。这些尤其包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合物(例如清蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料例如氧化铁)或味道和/或气味矫正剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗需要此类治疗的患者中的细胞增殖性病症的方法，其包括给患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物。在一些实施方案中，细胞增殖性病症是癌症。
在另外一个方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物在制造用于治疗或预防细胞增殖性病症的药物组合物中的用途。在一些实施方案中，细胞增殖性病症是癌症。
当本发明的化合物作为药物施用于人和动物时，它们可以本身或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有与药学可接受的载体组合的例如0.1-99.5％(更优选地0.5-90％)的活性成分。
与所选施用途径无关，通过本领域技术人员已知的常规方法，将可以以合适水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学可接受的剂型。
在本发明的药物组合物中活性成分的施用的实际剂量水平和时间过程可以这样改变，以便获得活性成分的量，所述量有效达到对于具体患者、组合物和施用方式的所需治疗应答，而对患者无毒。示例性剂量范围是0.01-100mg/kg/天或0.1-150mg/kg/天。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以在具有常规癌症化学疗法的联合治疗中使用。用于白血病和其他肿瘤的常规治疗方案包括放射、药物或两者的组合。
通过作为本领域技术人员的医生或兽医(“主治临床医生”)，通过使用已知技术和通过观察在类似环境下获得的结果，可以容易地做出本发明化合物的治疗有效的抗增殖量或预防有效的抗增殖量的测定。取决于根据主治临床医生判断的患者需要；待治疗状况的严重性和待采用的具体化合物，可以改变剂量。在测定治疗有效的抗增殖量或剂量和预防有效的抗增殖量或剂量中，许多因素由主治临床医生加以考虑，包括但不限于：涉及的特定细胞增殖性病症；具体试剂的药效特征及其施用方式和途径；治疗的所需时间过程；哺乳动物的物种；其大小、年龄和一般健康状态；涉及的特定疾病；疾病的牵涉或严重性程度；个别患者的应答；施用的具体化合物；施用方式；施用的制剂的生物利用度特征；所选剂量方案；同时治疗的种类(即本发明的化合物与其他共施用的治疗剂的相互作用)；及其他有关情况。
治疗可以以小于化合物的最佳剂量的较小剂量起始。其后，剂量可以通过小增量增加直至达到在该情况下的最佳效应。为了方便，如果需要的话，总日剂量可以分开且在一天过程中按份施用。本发明化合物的治疗有效的抗增殖量和预防有效的抗增殖量可以预期从约0.01毫克/千克体重/天(mg/kg/天)到约100mg/kg/天不等。
用于本发明的本发明化合物的优选剂量是患者可以耐受且不发展严重副作用的最大限度。举例说明地，本发明的化合物以约0.01mg/kg-约100mg/kg体重、约0.01mg/kg-约10mg/kg体重或约0.1mg/kg-约10mg/kg体重的剂量施用。对于上述值中间的范围也意图是本发明的一部分。
除非另有说明，在下述测试和实施例中的百分率是按重量计的；份是按重量计的。对于液体/液体溶液报道的溶剂比、稀释比和浓度各自基于体积。
A.实施例
缩写和首字母缩写：
LC-MS和GC-MS方法：
方法1(LC-MS)：
仪器：具有HPLC Waters Alliance 2795的Micromass ZQ；柱：Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100A Mercury，20mmx4mm；洗脱剂A：1L水+0.5mL 50％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+0.5mL 50％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟90％A→3.0分钟5％A→4.0分钟5％A→4.01分钟90％A；流速：2mL/分钟；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法2(LC-MS)：
仪器：具有HPLC Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50mmx1mm；洗脱剂A：1L水+0.5mL 50％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+0.5mL 50％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟90％A→1.5分钟10％A→2.2分钟10％A；烘箱：50℃；流速：0.33mL/分钟；UV检测：210nm。
方法3(LC-MS)：
仪器：具有HPLC Agilent 1100 Series的Micromass Quattro Micro；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20mmx4mm；洗脱剂A：1L水+0.5mL 50％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+0.5mL 50％甲酸；梯度：0.0分钟100％A→3.0分钟10％A→4.0分钟10％A→4.01分钟100％A(流速2.5mL/分钟)→5.00分钟100％A；烘箱：50℃；流速：2mL/分钟；UV检测：210nm。
方法4(LC-MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8μ，50mm x 1mm；洗脱剂A：1L水+0.25mL 99％甲酸，洗脱剂B：1L乙腈+0.25mL 99％甲酸；梯度：0.0分钟90％A→1.2分钟5％A→2.0分钟5％A；烘箱：50℃；流速：0.40mL/分钟；UV检测：210-400nm。
方法5(GC-MS)：
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15m x 200μm x 0.33μm；伴随氦的恒流：0.88mL/分钟；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/分钟→310℃(保持3分钟)。
原料和中间体：
实施例1A
3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛
将四氢呋喃(600ml)在氩气氛下冷却至-78℃。在这个温度，逐滴加入叔丁基锂的1.7M正戊烷(200ml)溶液。在-78℃15分钟后，以这样的速率逐滴加入22.4g(106.1mmol)5-溴-3-甲基-1H-吲唑的THF(300ml)溶液，使得溶液的温度不超过-70℃。在逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(24.5ml)前，将混合物搅拌30分钟。在20分钟后，去除冷却浴，并且在小心加入水(250ml)前，将搅拌继续1小时。将混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取数次。将合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并且在减压下浓缩，以获得18.5g粗3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛，其无需进一步纯化在接下来的步骤中使用。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝13.13(br.s，1H)，10.01(s，1H)，8.40(s，1H)，7.81(d，1H)，7.58(d，1H)，2.56(s，3H)ppm。
实施例2A
(2E)-2-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈
将5.0g(31.2mmol)3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(实施例1A)，3.61g(34.3mmol)(1Z)-1-氰基丙-1-烯-2-醇钠盐(sodium(1Z)-1-cyanoprop-1-en-2-olate)、2.23ml(39mmol)乙酸和0.31ml(3.12mmol)哌啶在含有
分子筛的无水二氯甲烷(250ml)中的混合物在回流下搅拌12小时。在冷却后，形成沉淀物，通过过滤收集所述沉淀物且用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤。将固体溶解于乙醇中，并且将分子筛过滤掉。将滤液在减压下浓缩，并且将残渣用乙酸乙酯和碳酸钠饱和水溶液处理。将有机层用水洗涤，干燥且在减压下浓缩，以提供作为浅黄色固体的标题化合物(3.5g，理论上的化学收率50％)，其无需进一步纯化在接下来的步骤中使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.32分钟；MS(ESIpos)：m/z＝226(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.18(br.s，1H)，8.52(s，1H)，8.49(s，1H)，8.19(d，1H)，7.69(d，1H)，2.55(br.m，6H)ppm。
实施例3A
3-碘-1H-吲唑-5-甲醛
将溶解于1，4-二烷(640ml)中的20g(137mmol)1H-吲唑-5-甲醛[在US 2005/0227968-A1中描述的制剂(中间体1)]用氢氧化钠(82g，2053mmol)的水(640ml)溶液处理。随后，加入43.2g(170mmol)碘，并且将混合物在室温搅拌1小时。随后，加入第二批43.2g(170mmol)碘，并且将混合物再次在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，获得固体沉淀物。在过滤后，将沉淀物用水洗涤且在高真空下在磷氧化物(phosphorous oxide)上在干燥器中干燥12小时，提供作为浅黄色固体的标题化合物(26.6g，理论上的化学收率72％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.81(s，1H)，7.74(d，1H)，7.40(d，1H)，7.32(dd，1H)ppm。
实施例4A
3-碘-1-{[2-(三甲硅基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-5-甲醛
在0℃将溶解于DMF(100ml)中的21.6g(79.5mmol)3-碘-1H-吲唑-5-甲醛(实施例3A)和31.1g(95.4mmol)碳酸铯用15.9g(95.4mmol)2-(三甲硅基)乙氧基甲基氯化物缓慢处理。将混合物加温至室温，并且搅拌继续12小时。随后将固体过滤掉，并且将滤液蒸发至干燥，获得标题化合物(26.4g，理论上的化学收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.22(s，1H)，8.26(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.05(d，1H)，5.92(s，2H)，3.65(t，2H)，0.91(t，2H)，0.00(s，9H)ppm。
实施例5A
5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-碘-1-{[2-(三甲硅基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑
使用Dean-Stark分水器，将6.11g(15.2mmol)3-碘-1-{[2-(三甲硅基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-5-甲醛(实施例4A)、2.82g(45.6mmol)乙二醇和痕量对甲苯磺酸的甲苯(100ml)溶液加热至回流过夜。在冷却后，将混合物用碳酸氢钠饱和水溶液萃取2次，并且用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干燥。通过制备型RP-HPLC(乙腈/水梯度)纯化残余物质，获得3.94g(理论上的化学收率58％)纯标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.90(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.63(s，2H)，5.87(s，2H)，4.23(m，2H)，4.09(m，2H)，3.62(t，2H)，0.89(t，2H)，0.00(s，9H)ppm。
实施例6A
5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-甲氧基-1-{[2-(三甲硅基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑
向含有300mg(0.672mmol)5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-碘-1-{[2-(三甲硅基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑(实施例5A)、438mg(1.344mmol)碳酸铯和32mg(0.134mmol)3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉的甲醇(4ml)溶液的微波烧瓶中，加入13mg(0.067mmol)碘化铜(I)。将烧瓶置于超声波浴中，并且将氩鼓泡通过5分钟的时期。随后将烧瓶密封，且使用微波照射加热至140℃2小时。将反应混合物经过用乙腈洗涤的硅藻土过滤。将在这个规模的总共7个反应的滤液合并，且通过制备型RP-HPLC(乙腈/水梯度)纯化，以提供940mg(理论上的化学收率57％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.53分钟；MS(ESIpos)：m/z＝351(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.77(br.s，1H)，7.73(d，1H)，7.59(dd，1H)，5.91(s，1H)，5.67(s，2H)，4.20-4.17(m，2H)，4.11(s，3H)，4.07-4.04(m，2H)，3.61(t，2H)，0.89(t，2H)，0.01(s，9H)ppm。
实施例7A
3-甲氧基-1H-吲唑-5-甲醛
向940mg(2.682mmol)5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-甲氧基-1-{[2-(三甲硅基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑(实施例6A)和805mg(13.41mmol)乙-1，2-二胺的THF(50ml)溶液中加入12.98ml(12.98mmol)四丁基氟化铵溶液(在THF中1.0M)。将反应混合物加热至50℃3小时。在这个时间后，再次加入12.98ml(12.98mmol)四丁基氟化铵溶液(在THF中1.0M)，并且将加热继续进一步12小时直至转换完成。将混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。将层分离，并且将水层用乙酸乙酯洗涤2次。将合并的有机层用盐水洗涤且在硫酸钠上干燥。在过滤后，将溶剂蒸发，并且通过在硅胶(环己烷/乙酸乙酯梯度)上的色谱纯化剩余固体，以提供556mg(理论上的化学收率94％)中间体化合物5-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-甲氧基-1H-吲唑[LC-MS(方法3)：Rt＝1.44分钟；MS(ESIpos)：m/z＝211(M+H)+]。将这种材料溶解于乙醇(37ml)中，用1N盐酸(9.4ml)处理，并且加热至90℃30分钟。在这个时间后，将混合物蒸发至干燥，并且因此获得的粗醛无需进一步纯化在接下来的步骤中使用。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40分钟；MS(ESIpos)：m/z＝177(M+H)+。
实施例8A
(2E)-2-[(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈
采用水分离器，将300mg(1.704mmol)3-甲氧基-1H-吲唑-5-甲醛(实施例7A)、151mg(1.442mmol)(1Z)-1-氰基丙-1-烯-2-醇钠盐、93μl(1.639mmol)乙酸和11mg(0.131mmol)哌啶在无水二氯甲烷(10ml)中的混合物回流过夜。在冷却后，形成沉淀物，其通过过滤去除。将因此获得的滤液浓缩，并且通过制备型RP-HPLC(乙腈/水梯度)纯化残渣，以提供43mg(理论上的化学收率10％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.70分钟；MS(ESIpos)：m/z＝242(M+H)+。
实施例9A
6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛
将30g(131mmol)5-溴-6-氟-3-甲基-1H-吲唑[在WO2005/085227-A1，实施例104c)中描述的制剂；也是商购可得的，CASReg.-No.864773-66-0]的THF(525ml)溶液冷却至-45℃。在-45℃逐滴加入甲基氯化镁的THF(3M；50.2ml，151mmol)溶液，并且在这个温度将所得到的溶液搅拌40分钟。使用计量泵，加入253ml(354mmol)2-丁基锂溶液(在环己烷中1.4M)，使得温度不超过-40℃。将所得到的混合物在-40℃搅拌30分钟，并且随后逐滴加入30.2ml(393mmol)N，N-二甲基甲酰胺，使温度保持在-40℃。将所得到的混合物在-40℃搅拌30分钟，随后允许加温直到室温，并且缓慢倾倒入冷却至5℃(冰水浴)的2.8L体积的2N盐酸内。将混合物用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤且在减压下浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷中，并且通过在硅胶(洗脱剂：戊烷/乙酸乙酯6∶4 v/v)上的色谱纯化，以提供作为浅黄色固体的19.6g(理论上的化学收率78％)标题化合物。
MS(ESIpos)：m/z＝179(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.14(s，1H)，10.17(s，1H)，8.33(d，1H)，7.37(d，1H)，2.54(s，3H)ppm。
实施例10A
(2E)-2-[(6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈
遵循对于实施例2A描述的程序，使用2.74g(15.5mmol)6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(实施例9A)和2.6g(24.8mmol)(1Z)-1-氰基丙-1-烯-2-醇钠盐制备标题化合物，以提供1.6g(理论上的化学收率42％)粗产物，其无需进一步纯化在接下来的步骤中使用。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.83分钟；MS(ESIpos)：m/z＝244(M+H)+。
实施例11A
4，4-二氟-3-氧代丁腈
在惰性气体气氛下将火焰干燥的烧瓶装填无水THF(19ml)中的3.8ml(6.1mmol)正丁基锂溶液(1.6M，己烷中)，并且冷却至-78℃。接下来，缓慢加入0.28ml(5.3mmol)乙腈，并且将所得到的混合物在-70℃搅拌1小时。随后，经过5分钟缓慢加入0.4ml(3.8mmol)二氟乙酸乙酯，维持温度低于-69℃。将反应混合物在-45℃搅拌2小时，并且随后通过加入盐酸(2M，4.8ml)猝灭，同时维持温度低于-20℃。允许所得到的澄清溶液加温至室温，并且随后在减压下浓缩。将因此获得的粗产物(1.0g 46％纯度，理论上的化学收率99％)贮存于-21℃，并且无需进一步纯化在接下来的步骤中使用。
GC-MS(方法5)：Rt＝1.49分钟；MS(EIpos)：m/z＝119(M)+。
实施例12A
6-氟-1H-吲唑-5-甲醛
将4.8g(30mmol)6-氟-1H-吲唑-5-甲腈[商购可得的；在EP 1 510 516-A1(生产实施例82)中给出的制剂]在无水甲苯(150ml)中的浆体冷却至-40℃。在惰性气体气氛下，经过30分钟加入48ml(72mmol)二异丁基氢化铝溶液(在甲苯中1.5M)，并且将所得到的混合物在-40℃搅拌3小时。随后，加入乙酸乙酯(30ml)，并且将混合物在-40℃搅拌进一步20分钟，随后逐滴加入酒石酸水溶液(1M，30ml)。允许混合物加温至0℃，并且在这个温度过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取数次，并且随后将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤且在减压下浓缩。因此获得的粗产物(2.60g，理论上的化学收率53％)无需进一步纯化在接下来的步骤中使用。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.59分钟；MS(ESIpos)：m/z＝165(M+H)+。
实施例13A
(2E)-2-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈
与实施例2A中所述的程序类似由3.7g(80％纯度，18.0mmol)6-氟-1H-吲唑-5-甲醛(实施例12A)和2.08g(19.84mmol)和(1Z)-1-氰基丙-1-烯-2-醇钠盐制备标题化合物，获得无需进一步纯化在后续步骤中使用的2.5g(理论上的化学收率61％)产物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.71分钟；MS(ESIpos)：m/z＝230(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.90(s，1H)，8.59(s，1H)，8.46(s，1H)，8.23(d，1H)，7.80(d，1H)，2.5(br.s，3H)ppm。
实施例14A
1-(5-溴-2-氟苯基)-1-丙醇
在0℃向15g(73.9mmol)5-溴-2-氟苯甲醛的二乙醚(100ml)溶液中缓慢加入27.1ml(81.3mmol)乙基溴化镁溶液(在二乙醚中3M)。在0℃搅拌3小时后，小心地加入水(20ml)，在其上形成白色沉淀物。将固体过滤掉，并且用叔丁基甲醚洗涤。将合并的滤液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥且在减压下浓缩。因此获得的粗标题化合物(16.1g，理论上的化学收率93％)无需进一步纯化在接下来的步骤中使用。
GC-MS(方法5)：Rt＝4.54分钟；MS(EIpos)：m/z＝232(M)+。
实施例15A
1-(5-溴-2-氟苯基)-1-丙酮
将10g(42.9mmol)1-(5-溴-2-氟苯基)-1-丙醇(实施例14A)、8.75g(85.8mmol)中性氧化铝和18.5g(85.8mmol)氯铬酸吡啶在二氯甲烷(100ml)中的混合物在室温搅拌4小时。随后将混合物通过硅胶(0.06-0.2mm，200g)过滤，所述硅胶用二氯甲烷(1000ml)充分洗涤。将合并的滤液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥且在减压下浓缩。因此获得的粗标题化合物(8.6g，理论上的化学收率87％)无需进一步纯化在接下来的步骤中使用。
GC-MS(方法5)：Rt＝4.30分钟；MS(EIpos)：m/z＝230(M)+。
实施例16A
5-溴-3-乙基-1H-吲唑
将7.50g(32.5mmol)1-(5-溴-2-氟苯基)-1-丙酮(实施例15A)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；100ml)溶液用3.25g(3.16ml，64.9mmol)水合肼处理且在回流温度搅拌16小时。在冷却后，将混合物倾倒入冰和水的混合物内。通过过滤收集沉淀物且用水充分洗涤，以获得作为米色固体的4.56g(理论上的化学收率62％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.00分钟；MS(ESIpos)：m/z＝225(M+H)+。
实施例17A
3-乙基-1H-吲唑-5-甲醛
将6.90g(30.7mmol)5-溴-3-乙基-1H-吲唑(实施例16A)的THF(300ml)溶液冷却至-78℃。在这个温度，缓慢加入63.1ml(107mmol)叔丁基锂溶液(在正戊烷中1.7M)。在缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺(80.0ml)前，将混合物在-78℃搅拌30分钟。将冷却浴去除，并且将搅拌继续直到达到室温。随后，小心地加入水(250ml)。将混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取数次。将合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并且在减压下浓缩，以获得4.5g(理论上的化学收率84％)粗标题化合物，其无需进一步纯化在接下来的步骤中使用。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.73分钟；MS(ESIpos)：m/z＝175(M+H)+。
实施例18A
(2E)-2-[(3-乙基-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈
将0.50g(2.87mmol)3-乙基-1H-吲唑-5-甲醛(实施例17A)、0.33g(3.16mmol)(1Z)-1-氰基丙-1-烯-2-醇钠盐、0.21ml(3.6mmol)乙酸和0.028ml(0.29mmol)哌啶在含有
分子筛的无水二氯甲烷(25ml)中的混合物在回流下搅拌16小时。在冷却后，形成沉淀物，通过过滤收集所述沉淀物且用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤。将固体溶解于乙醇中，并且将分子筛过滤掉。将滤液在减压下浓缩，并且将残渣用乙酸乙酯和碳酸钠饱和水溶液处理。将有机层用水洗涤，干燥且在减压下浓缩，以提供作为浅黄色固体的标题化合物(0.60g，理论上的化学收率88％)，其无需进一步纯化在后续步骤中使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.50分钟；MS(ESIpos)：m/z＝240(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.17(br.s，1H)，8.59(s，1H)，8.51(s，1H)，8.17(d，1H)，7.67(d，1H)，2.97(q，2H)，2.55(br.m，3H)，1.36(t，3H)ppm。
制备实施例：
实施例1
3，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-4，7-二氢异
唑并[5，4-b]吡啶-5-甲腈
将180mg(0.80mmol)(2E)-2-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈(实施例2A)和78mg(0.80mmol)3-甲基-1，2-异
唑-5-胺在丙-2-醇(3.6ml)中的混合物在回流温度搅拌过夜。随后将反应混合物在减压下浓缩，并且通过制备型RP-HPLC(乙腈/水+0.1％TFA梯度)纯化残渣，以获得153mg(理论上的化学收率63％)外消旋标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90分钟；MS(ESIpos)：m/z＝306(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.64(br.s，1H)，10.79(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43(d，1H)，7.19(d，1H)，4.98(s，1H)，2.48(s，3H)，2.13(s，3H)，1.69(s，3H)ppm。
实施例2
6-甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-4，7-二氢异
唑并[5，4-b]吡啶-5-甲腈
将50mg(0.22mmol)(2E)-2-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈(实施例2A)和19mg(0.22mmol)1，2-
唑-5-胺在丙-2-醇(1.0ml)中的混合物在回流温度搅拌过夜。随后将反应混合物在减压下浓缩，并且通过制备型RP-HPLC(乙腈/水+0.1％TFA梯度)纯化残渣，以获得45mg(理论上的化学收率69％)外消旋标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85分钟；MS(ESIpos)：m/z＝292(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.63(br.s，1H)，10.91(s，1H)，8.14(s，1H)，7.55(s，1H)，7.43(d，1H)，7.19(d，1H)，5.02(s，1H)，2.48(s，3H)，2.16(s，3H)ppm。
实施例3
4-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-4，7-二氢异
唑并[5，4-b]吡啶-5-甲腈
遵循实施例2中所述的程序，将43mg(0.178mmol)(2E)-2-[(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈(实施例8A)用1，2-
唑-5-胺处理。通过制备型RP-HPLC(乙腈/水梯度)纯化粗材料，以获得3mg(理论上的化学收率5％)外消旋标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62分钟；MS(ESIpos)：m/z＝308(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.91(br.s，1H)，10.91(br.s，1H)，8.15(s，1H)，7.40(br.s，1H)，7.34(d，1H)，7.23(dd，1H)，4.99(s，1H)，3.99(s，3H)，2.48(s，3H)，2.16(s，3H)ppm。
实施例4
4-(6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，6-二甲基-4，7-二氢异
唑并[5，4-b]吡啶-5-甲腈
将100mg(0.411mmol)(2E)-2-[(6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈(实施例10A)和40.3mg(0.411mmol)3-甲基-1，2-异
唑-5-胺在丙-2-醇(2.0ml)中的混合物在回流温度搅拌过夜。加入乙酸(0.2ml)，并且将混合物在回流温度搅拌又1小时。随后将反应混合物在减压下浓缩，并且通过制备型RP-HPLC(甲醇/水+0.1％TFA梯度)纯化残渣，以获得19.8mg(理论上的化学收率15％)外消旋标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.79分钟；MS(ESIpos)：m/z＝324(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.71(br.s，1H)，10.82(s，1H)，7.60(d，1H)，7.23(d，1H)，5.18(s，1H)，2.46(s，3H)，2.14(s，3H)，1.72(s，3H)ppm。
实施例5
6-(二氟甲基)-4-(6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-4，7-二氢异唑并[5，4-b]吡啶-5-甲腈
将200mg(1.122mmol)6-氟-3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(实施例9A)、147mg(1.234mmol)4，4-二氟-3-氧代丁腈(实施例11A)、0.08ml(0.70mmol)乙酸和12μl(0.056mmol)哌啶在含有
分子筛的无水二氯甲烷(4ml)中的混合物在回流下搅拌12小时。随后将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。在氩下将残渣溶解于2-丙醇(2ml)和乙酸(1ml)中。加入110mg(1.122mmol)3-甲基-1，2-异
唑-5-胺，并且将溶液在回流下搅拌12小时。在冷却后，将混合物蒸发至干燥，并且将残渣溶解于含有
分子筛的THF(4ml)中。加入四正丁基氟化铵溶液(TBAF，在THF中1N，4.5ml)，并且将混合物在55℃搅拌12小时。再次，加入TBAF溶液(在THF中1N，4.5ml)，并且将混合物在55℃再搅拌12小时。在冷却后，将混合物在减压下浓缩，并且将残渣溶解于乙酸乙酯中。将有机层用盐水随后用水洗涤数次，在硫酸钠上干燥且在减压下浓缩。通过制备型RP-HPLC(甲醇/水+0.1％TFA梯度)纯化残渣，以获得29mg(理论上的化学收率7％)外消旋标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.83分钟；MS(ESIpos)：m/z＝360(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.77(br.s，1H)，11.58(s，1H)，7.69(d，1H)，7.28(d，1H)，6.93(t，1H，2JH，F＝52Hz)，5.38(s，1H)，2.47(s，3H)，1.74(s，3H)ppm。
实施例6
4-(3-乙基-1H-吲唑-5-基)-3，6-二甲基-4，7-二氢异
唑并[5，4-b]吡啶-5-甲腈
遵循实施例2中所述的程序，将100mg(0.42mmol)(2E)-2-[(3-乙基-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈(实施例18A)用3-甲基-1，2-
唑-5-胺处理。通过制备型RP-HPLC(甲醇/水+0.1％TFA梯度)纯化粗材料，以获得51mg(理论上的化学收率38％)外消旋标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.84分钟；MS(ESIpos)：m/z＝320(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.63(br.s，1H)，10.79(br.s，1H)，7.59(s，1H)，7.44(d，1H)，7.17(dd，1H)，4.98(s，1H)，2.92(q，2H)，2.14(s，3H)，1.70(s，3H)，1.31(t，3H)ppm。
实施例7
4-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-3，6-二甲基-4，7-二氢异
唑并[5，4-b]吡啶-5-甲腈
遵循实施例2中所述的程序，将100mg(0.44mmol)(2E)-2-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)亚甲基]-3-氧代丁腈(实施例13A)用3-甲基-1，2-
唑-5-胺处理。通过制备型RP-HPLC(甲醇/水+0.1％TFA梯度)纯化粗材料，以获得55mg(理论上的化学收率41％)外消旋标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.78分钟；MS(ESIpos)：m/z＝310(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.15(br.s，1H)，10.87(br.s，1H)，8.09(s，1H)，7.68(d，1H)，7.35(dd，1H)，5.19(s，1H)，2.14(s，3H)，1.73(s，3H)ppm。
实施例8
6-(二氟甲基)-3-甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-4，7-二氢异
唑并[5，4-b]吡啶-5-甲腈
将150mg(0.936mmol)3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(实施例1A)、111mg(0.936mmol)4，4-二氟-3-氧代丁腈(实施例11A)、0.067ml(1.17mmol)乙酸和9.3μl(0.094mmol)哌啶在含有
分子筛的无水二氯甲烷(4ml)中的混合物在回流下搅拌12小时。随后将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。在氩下将残渣溶解于2-丙醇(2ml)和乙酸(1ml)中。加入95mg(0.936mmol)3-甲基-1，2-异
唑-5-胺，并且将溶液在回流下搅拌30分钟。在冷却后，将混合物蒸发至干燥，并且将残渣溶解于乙酸乙酯中。将有机相用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤，在硫酸钠上干燥且在减压下浓缩。通过制备型RP-HPLC(甲醇/水+0.1％TFA梯度)纯化残渣，以获得16mg(理论上的化学收率5％)外消旋标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82分钟；MS(ESIpos)：m/z＝342(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.70(s，1H)，11.55(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.21(d，1H)，6.93(t，1H，2JH，F＝52Hz)，5.19(s，1H)，2.50(s，3H)，1.71(s，3H)ppm。
B.生物学活性的评估
本发明的化合物的活性的证实可以通过本领域众所周知的体外、离体和体内测定来完成。例如，为了证实本发明的化合物的活性，可以使用下述测定。
c-Met受体酪氨酸激酶活性测定(NADH读出)：
使用重组人c-Met蛋白质(Invitrogen，Carlsbad，California，USA)。作为用于激酶反应的底物，使用肽KKKSPGEYVNIEFG(JPT，德国)。对于该测定，将1μL测试化合物在DMSO的51倍浓缩溶液吸取到白色384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)内。加入25μL c-Met(终浓度30nM)和丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶(RocheDiagnostics，Mannheim，德国；终浓度8mg/L)的测定缓冲液[3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)，50mM，pH 7；MgCl2，10mM；牛血清清蛋白(BSA)，0.01％；Triton X 100，0.01％；DTT，2mM]溶液，并且将混合物在室温温育5分钟。随后，通过加入25μL三磷酸腺苷(ATP，终浓度30μM)、底物(终浓度100μM)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH，终浓度50μM)和二硫苏糖醇(DTT，终浓度2mM)的测定缓冲液溶液起始激酶反应，并且将所得到的混合物在32℃温育100分钟的反应时间。
随后，通过测量NADH荧光的减少评估磷酸化底物的量。因此，在荧光阅读器例如Tecan Ultra(Tecan，瑞士)中测量在340nm激发后在465nm的荧光发射。将数据标准化(不含抑制剂的酶反应＝0％抑制；所有其他测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微量滴定板上以10μM-1nM范围的9个不同浓度(10μM、3.1μM、1.0μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM；在测定前通过系列1∶3稀释以51倍浓缩原液的水平制备的稀释系列)进行测试，对于每个浓度一式两份，并且使用内部软件计算IC50值。
当在这个测定中测试时，本发明的化合物证实在小于10μM、优选小于1μM的IC50值下抑制c-Met酪氨酸激酶活性的能力。
某些代表性IC50值在下表中列出：
| 实施例编号 | IC50[μM] |
| 1 | 0.082 |
| 2 | 0.022 |
| 3 | 0.001 |
| 实施例编号 | IC50[μM] |
| 4 | 0.023 |
| 5 | 0.10 |
c-Met受体酪氨酸激酶均相时间分辨荧光测定(可替代形式)：
使用在昆虫细胞(SF21)中表达且通过Ni-NTA亲和色谱和连续尺寸排阻色谱(Superdex 200)纯化的人c-Met的N末端His6标签化的重组激酶结构域(氨基酸960-1390)。可替代地，可以使用商购可得的c-Met(Millipore)。作为用于激酶反应的底物，使用生物素化的聚-Glu，Tyr(4∶1)共聚物(#61GT0BLC，Cis Biointernational，Marcoule，法国)。
对于该测定，将50nL测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液吸取到黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)内。加入2μL c-Met的测定缓冲液[25mM Hepes/NaOH，pH 7.5；5mM MgCl2；5mM MnCl2；2mM二硫苏糖醇；0.1％(v/v)Tween20(Sigma)；0.1％(w/v)牛血清清蛋白]溶液，并且将混合物在22℃温育15分钟，以允许在激酶反应起始前测试化合物与酶的预结合。随后，通过在测试缓冲液中加入3μL三磷酸腺苷溶液(ATP，16.7μM；在5μL测定体积中的终浓度是10μM)和底物(2.27μg/mL，在5μL测定体积中的终浓度是1.36μg/mL～30nM)起始激酶反应，并且将所得到的混合物在22℃温育30分钟的反应时间。取决于酶批次的活性调整在测定中c-Met的浓度，并且适当选择以具有在线性范围中的测定；一般的酶浓度在约0.03nM(在5μL测定体积中的终浓度)的范围中。通过加入5μL HTRF检测试剂[40nM链霉抗生物素蛋白-XLent和2.4nMPT66-Eu-螯合物，铕-螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体(Perkin-Elmer)]的EDTA水溶液[在50mM HEPES/NaOH，pH 7.5中的100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清清蛋白]溶液停止反应。
将所得到的混合物在22℃温育1小时，以允许生物素化的磷酸化肽与链霉抗生物素蛋白-XLent和PT66-Eu-螯合物的结合。随后，通过测量从PT66-Eu-螯合物到链霉抗生物素蛋白-XLent的共振能量转移评估磷酸化底物的量。因此，在HTRF阅读器例如Rubystar(BMG Lab-technologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。将在665nm和622nm的发射比视为磷酸化底物的量的测量。将数据标准化(不含抑制剂的酶反应＝0％抑制；所有其他测定组分但不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微量滴定板上以20μM-1nM范围的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM；在测定前通过系列1∶3稀释以100倍浓缩原液的水平制备的稀释系列)进行测试，对于每个浓度一式两份，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
当在这个测定中测试时，本发明的化合物证实在小于10μM、优选小于1μM的IC50值下抑制c-Met酪氨酸激酶活性的能力。
某些代表性IC50值在下表中列出：
| 实施例编号 | IC50[μM] |
| 2 | 0.002 |
| 4 | 0.126 |
磷酸-c-Met测定：
这是基于细胞的、ELISA样测定[Meso Scale Discovery(MSD)，Gaithersburg，MD，USA]，其使用不含生长因子刺激的MKN-45肿瘤细胞(胃癌，购自ATCC)。在第一天时将细胞在96孔板中的完全生长培养基中铺平板(10 000细胞/孔)。在第二天时，在无血清培养基中的2小时药物处理后，将细胞洗涤且随后裂解(使用MSD推荐的裂解缓冲液60μl/孔)且在-80℃冷冻。同样在第二天时，在4℃用MSD封闭液A封闭在MSD磷酸-Met板上的非特异性抗体结合位点过夜。在第三天时，将冷冻裂解产物在冰上解冻，并且在用Tris缓冲盐水+0.05％Tween 20(TBST)洗涤1次后，将25μl裂解产物转移至MSD磷酸-Met板，伴随振荡共1小时。在去除非结合蛋白质后，将来自MSD的Sulfa-TAG抗-Met抗体以在抗体稀释缓冲液(遵循MSD的方案)中5nM的终浓度加入板，伴随振荡共1小时。随后在加入1x MSD ReadBuffer前，将板用TBST缓冲液洗涤3次。随后在MSD DiscoveryWorkstation仪器上阅读板。将原始数据包括含10μM参考化合物的孔(最低限度信号)和不含任何药物处理的DMSO孔(最大信号)输入Analyze 5程序内，用于IC50值测定。
细胞磷酸-c-Met测定：
在种植在384孔微量滴定板上的人胃腺癌细胞(MKN45，购自ATCC)(9000细胞/孔)在25μl完全生长培养基中在37℃伴随5％CO2温育24小时。在第二天时，在含有0.1％FCS的血清减少的培养基中的2小时药物处理后，将细胞洗涤且裂解。在用Tris缓冲盐水+0.05％Tween 20(TBST)洗涤1次后，将裂解产物转移至含预结合的c-Met捕获抗体[购自Mesoscale Discovery(MSD)，Gaithersburg，MD，USA]的BSA封闭板，伴随振荡共1小时。遵循MSD方案，将Sulfa-TAG抗-磷酸-c-Met检测抗体以在抗体稀释缓冲液中5nM的终浓度加入板，伴随在RT的振荡共1小时。在用Tris缓冲液洗涤孔后，加入1x阅读缓冲液，并且在Sector Imager 6000(购自Mesoscale)上测量板。使用Marquardt-Levenberg-Fit，由剂量应答曲线计算IC50值。
体外肿瘤细胞增殖测定：
用于测试本发明的化合物的贴壁肿瘤细胞增殖测定涉及由Promega开发的称为Cell Titre-Glo的读出[B.A.Cunningham，″AGrowing Issue：Cell Proliferation Assays.Modern kits ease quantificationof cell growth″，The Scientist 2001，15(13)，26；S.P.Crouch等人，″Theuse of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation andcytotoxicity″，Journal of Immunological Methods 1993，160，81-88]。发光信号的生成对应于存在的ATP量，这与代谢活性(增殖)细胞数目成正比。
将H460细胞(肺癌，购自ATCC)以3000细胞/孔在96孔板中在含有10％胎牛血清的完全培养基中铺平板，并且在37℃温育24小时。在铺平板后24小时，经过以0.2％的最终DMSO浓度在系列稀释中10nM-20μM的终浓度范围加入测试化合物。在加入测试化合物后，将细胞在37℃在完全生长培养基中温育72小时。在第4天时，使用Promega Cell Titre-Glo Luminescent
测定试剂盒，将细胞裂解，并且将100μl底物/缓冲液混合物加入每个孔中，混合且在室温温育8分钟。将样品在发光计上读数，以测量来自每个孔的存在于细胞裂解产物中的ATP量，这对应于那个孔中的活细胞数目。在24小时温育时阅读的值作为第0天扣除。对于IC50值的测定，线性回归分析可以用于测定药物浓度，这导致使用这种测定形式细胞增殖的50％抑制。这种方案可以应用于不同目的细胞系，这包括但不限于CAKI-1、MNK-45、GTL-16、HCC2998、K562、H441、K812、MEG01、SUP15和HCT116。
尽管本发明已就具体实施方案而言得到公开，但显而易见的是本发明的其他实施方案和变动可以由本领域其他技术人员进行设计，而不背离本发明的真实精神和范围。权利要求意图解释为包括所有此类实施方案和等价变动。
C.与药物组合物有关的实施例
根据本发明的药物组合物可以如下进行举例说明：
无菌静脉内(i.v.)溶液：
使用无菌、可注射水可以制备本发明的所需化合物的5mg/ml溶液，并且如果需要的话调整pH。将溶液用无菌％右旋糖稀释用于施用于1-2mg/ml，并且经过约60分钟作为i.v.输注进行施用。
用于i.v.施用的冻干粉末：
用(i)100-1000mg作为冻干粉末的本发明的所需化合物、(ii)32-327mg/ml柠檬酸钠和(iii)300-3000mg Dextran 40，可以制备无菌制剂。用无菌、可注射盐水或5％右旋糖将制剂重建至10-20mg/ml的浓度，这用盐水或5％右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/ml，并且作为i.v.推注或通过i.v.输注经过15-60分钟进行施用。
肌内悬液：
可以制备下述溶液或悬液用于肌内注射：
50mg/ml本发明的所需水不溶性化合物；5mg/ml羧甲基纤维素钠；4mg/mL TWEEN 80；9mg/ml氯化钠；9mg/ml苯甲醇。
硬壳胶囊：
通过各自用100mg粉末状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准2片硬明胶(galantine)胶囊制备大量单位胶囊。
软明胶胶囊：
制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并且借助于正位移泵注射到熔化明胶内，以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤且干燥。活性成分可以溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中，以制备水混溶性的药物混合物。
片剂：
通过常规程序制备大量片剂，从而使得单位剂量是100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以应用合适的水和非水包衣，以增加适口性，改善精致性和稳定性，或延迟吸收。
Claims (16)
1.式(I)的化合物
其中
R1选自氢、氯、溴、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苯基，其中
(i)所述(C3-C7)-环烷基和苯基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环烷基，
其中所述(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基取代基的烷基进而由羟基或(C1-C4)-烷氧基任选取代，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，或
R1是式-NR6AR6B或-OR7的基团，其中
R6A和R6B独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和4-至7-元杂环烷基，其中
(i)所述(C3-C7)-环烷基和4至7-元杂环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，或
R6A和R6B是连接的，并且连同它们与之附着的氮原子一起形成4至7-元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N、O和S的第二个环杂原子，并且由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和(C3-C6)-环烷基，
R7选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和4至7-元杂环烷基，其中
(i)所述(C3-C7)-环烷基和4至7-元杂环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，
R2是氢、氟、氯或甲基，
R3是氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基或乙基，
R4选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中
(i)所述(C3-C7)-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述(C1-C4)-烷氧基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基取代基的烷基进而由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和4至7-元杂环烷基，并且其中
所述(C3-C7)-环烷基、苯基、4至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
R5是氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
或其药学可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R1选自氢、(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基，其中
(i)所述(C3-C6)-环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和4-至6-元杂环烷基，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基、4-至6-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基，
其中所述(C3-C6)-环烷基、4-至6-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，或
R1是式-OR7的基团，其中
R7选自(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基，其中
(i)所述(C3-C6)-环烷基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
(ii)所述(C1-C6)-烷基由独立地选自下述的一个、两个或三个取代基任选取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环烷基，
其中所述(C3-C6)-环烷基和4-至6-元杂环烷基取代基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，
R2是氢或氟，
R3是氢、甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R4选自(C1-C4)-烷基、环丙基、苯基和吡啶基，其中
(i)所述环丙基由独立地选自氟、三氟甲基和甲基的一个或两个取代基任选取代，
(ii)所述苯基和吡啶基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，和
(iii)所述(C1-C4)-烷基由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和4-至6-元杂环烷基，
其中所述(C1-C4)-烷氧基取代基的烷基进而由至多3个氟原子或独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和4-至6-元杂环烷基，并且其中
所述4-至6-元杂环烷基进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、氧代、(C1-C4)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基，和
R5是氢或甲基，
或其药学可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中
R1是氢或由(C1-C3)-烷氧基或至多3个氟原子任选取代的(C1-C4)-烷基，或
R1是式-OR7的基团，其中
R7是由至多3个氟原子或选自下述的取代基任选取代的(C1-C4)-烷基：羟基、(C1-C3)-烷氧基、氨基、单-(C1-C3)-烷基氨基、二-(C1-C3)-烷基氨基、氮杂环丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和吗啉代，
其中所述氮杂环丁代、吡咯烷代、哌啶代、哌嗪代和吗啉代基团进而由独立地选自下述的一个或两个残基任选取代：氟、甲基、氧代、甲氧基和乙氧基，
R2是氢或氟，
R3是氢或甲基，
R4选自(C1-C4)-烷基、苯基和吡啶基，其中
(i)所述(C1-C4)-烷基由至多3个氟原子或选自下述的取代基任选取代：(C1-C3)-烷氧基、氨基、单-(C1-C3)-烷基氨基和二-(C1-C3)-烷基氨基，和
(ii)所述苯基和吡啶基由独立地选自下述的一个或两个取代基任选取代：氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基，和
R5是氢，
或其药学可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
4.根据权利要求1、2或3的式(I)的化合物，其中
R1是氢或(C1-C4)-烷基，或
R1是式-OR7的基团，其中
R7是(C1-C4)-烷基，
R2是氢或氟，
R3是氢或甲基，
R4是由至多3个氟原子任选取代的(C1-C4)-烷基，和
R5是氢，
或其药学可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
5.一种用于制备其中R5是氢的如权利要求1-4中定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于首先在酸、酸/碱组合和/或脱水剂的存在下，使其中R1和R2具有权利要求1-4中指示含义的式(II)的醛
与其中R4具有权利要求1-4中指示含义的式(III)的氰基酮或其烯醇钠反应，
以给出式其中R1、R2和R4具有权利要求1-4中指示含义的式(IV)的化合物，
并且随后任选借助于酸催化剂，使式(IV)的化合物与其中R3具有权利要求1-4中指示含义的式(V)的化合物缩合，
以给出其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1-4中指示含义的式(I-A)的化合物，
合适时，任选随后为(i)优选使用色谱法，将化合物(I-A)分离成其分别的对映体和/或非对映体，和/或(ii)通过用相应溶剂和/或酸或碱处理，将化合物(I-A)转换成其分别的水合物、溶剂化物、盐和/或所述盐的水合物或溶剂化物。
6.如权利要求1-4中任一项中定义的化合物，用于治疗或预防疾病。
7.如权利要求1-4中任一项中定义的化合物在制备用于治疗或预防细胞增殖性病症的药物组合物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述细胞增殖性病症是癌症。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1-4中任一项中定义的化合物或其药学可接受的盐、水合物和/或溶剂化物，和药学可接受的赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外治疗剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述另外治疗剂是抗肿瘤剂。
12.如权利要求9-11中任一项中定义的药物组合物，用于治疗或预防细胞增殖性病症。
13.治疗或预防哺乳动物中的细胞增殖性病症的方法，其包括给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-4中任一项中定义的一种或多种化合物，或如权利要求9-11中任一项中定义的药物组合物。
14.权利要求13的方法，其中所述细胞增殖性病症是癌症。
15.权利要求14的方法，其中所述癌症是乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头或颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症或实体瘤的远端转移。
16.权利要求14的方法，其中如权利要求1-4中任一项中定义的化合物或如权利要求9-11中任一项中定义的药物组合物与手术或放射疗法结合施用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09008996 | 2009-07-10 | ||
| EP09008996.2 | 2009-07-10 | ||
| PCT/EP2010/004147 WO2011003604A1 (en) | 2009-07-10 | 2010-07-07 | Indazolyl-substituted dihydroisoxa-zolopyridines and methods of use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102639537A true CN102639537A (zh) | 2012-08-15 |
| CN102639537B CN102639537B (zh) | 2015-07-22 |
Family
ID=42584913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201080039898.3A Expired - Fee Related CN102639537B (zh) | 2009-07-10 | 2010-07-07 | 吲唑基取代的二氢异*唑并吡啶及其使用方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9073939B2 (zh) |
| EP (1) | EP2451817B1 (zh) |
| JP (1) | JP5674211B2 (zh) |
| CN (1) | CN102639537B (zh) |
| CA (1) | CA2767476A1 (zh) |
| ES (1) | ES2433228T3 (zh) |
| HK (1) | HK1174620A1 (zh) |
| WO (1) | WO2011003604A1 (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005082864A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Bayer Healthcare Ag | 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
| CN1732159A (zh) * | 2002-09-10 | 2006-02-08 | 拜耳医药保健股份公司 | 嘧啶酮衍生物作为治疗药物治疗急性和慢性炎性、缺血性和重建性病变 |
| WO2008071451A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
| CN101472915A (zh) * | 2006-04-19 | 2009-07-01 | 诺瓦提斯公司 | 吲唑化合物和抑制cdc7的方法 |
| WO2009149837A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 4- (indazolyl) -1,4-dihydropyridines and methods of use thereof |
| WO2009149836A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellated 4- (indazolyl) -1,4-dihydropyridine derivatives and methods of use thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3635977A (en) | 1969-11-03 | 1972-01-18 | American Cyanamid Co | Certain 6-trifluoromethylcytosines and thiocytosines their synthesis and their use in the synthesis of uracisls and thiouracil |
| JP2634640B2 (ja) | 1988-07-29 | 1997-07-30 | 三共株式会社 | 縮環ジヒドロピリジン誘導体 |
| EP0379917B1 (de) | 1989-01-26 | 1995-08-09 | Bayer Ag | Optisch aktive (Meth)Acrylsäure-Derivate, ihre Herstellung, ihre Polymerisation zu optisch aktiven Polymeren und deren Verwendung |
| US5274167A (en) | 1989-01-26 | 1993-12-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Polymeriable optically active (meth) acrylic acid derivatives |
| DE19546136A1 (de) | 1995-12-11 | 1997-06-12 | Bayer Ag | Chirale stationäre Phasen für die chromatographische Trennung von optischen Isomeren |
| JP2003525939A (ja) | 2000-03-03 | 2003-09-02 | アボット・ラボラトリーズ | 三環式ジヒドロピラゾロン及び三環式ジヒドロイソオキサゾロンカリウムチャンネル開放剤 |
| EP1510516A4 (en) | 2002-05-31 | 2005-11-02 | Eisai Co Ltd | PYRAZOL COMPOUND AND MEDICAL COMPOSITION CONTAINING THEM |
| NZ543614A (en) * | 2003-05-22 | 2009-09-25 | Abbott Lab | Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors |
| AR046787A1 (es) | 2003-12-05 | 2005-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Agentes antimigrana heterociclicos |
| US20070185152A1 (en) | 2004-03-02 | 2007-08-09 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of akt activity |
| WO2005084672A1 (de) | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| EP1828135A4 (en) | 2004-12-13 | 2009-08-12 | Irm Llc | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF STEROIDAL RECEPTORS AND CALCIUM CHANNEL ACTIVITIES |
| EP1858325A4 (en) | 2005-01-07 | 2010-06-30 | Roskamp Res Llc | COMPOUNDS FOR INHIBITING BETA-AMYLOID PRODUCTION AND METHODS FOR IDENTIFYING THESE COMPOUNDS |
| ATE521608T1 (de) * | 2005-11-01 | 2011-09-15 | Array Biopharma Inc | Glucokinaseaktivatoren |
| WO2009006580A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers |
| ES2466815T3 (es) | 2009-10-06 | 2014-06-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 2,6-dialquil-3,5-diciano-4-(1H-indazol-5-il)-1,4-dihidropiridinas fluoradas y procedimientos de uso de las mismas |
-
2010
- 2010-07-07 US US13/383,223 patent/US9073939B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-07 JP JP2012518822A patent/JP5674211B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-07 CN CN201080039898.3A patent/CN102639537B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-07 ES ES10730728T patent/ES2433228T3/es active Active
- 2010-07-07 CA CA2767476A patent/CA2767476A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-07 EP EP10730728.2A patent/EP2451817B1/en not_active Not-in-force
- 2010-07-07 WO PCT/EP2010/004147 patent/WO2011003604A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-02-04 HK HK13101558.7A patent/HK1174620A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1732159A (zh) * | 2002-09-10 | 2006-02-08 | 拜耳医药保健股份公司 | 嘧啶酮衍生物作为治疗药物治疗急性和慢性炎性、缺血性和重建性病变 |
| WO2005082864A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Bayer Healthcare Ag | 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
| CN101472915A (zh) * | 2006-04-19 | 2009-07-01 | 诺瓦提斯公司 | 吲唑化合物和抑制cdc7的方法 |
| WO2008071451A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
| WO2009149837A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 4- (indazolyl) -1,4-dihydropyridines and methods of use thereof |
| WO2009149836A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellated 4- (indazolyl) -1,4-dihydropyridine derivatives and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PAOLO M. COMOGLIO,等: "Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience", 《NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2451817A1 (en) | 2012-05-16 |
| WO2011003604A1 (en) | 2011-01-13 |
| JP2012532170A (ja) | 2012-12-13 |
| CN102639537B (zh) | 2015-07-22 |
| US9073939B2 (en) | 2015-07-07 |
| ES2433228T3 (es) | 2013-12-10 |
| HK1174620A1 (zh) | 2013-06-14 |
| CA2767476A1 (en) | 2011-01-13 |
| US20120190709A1 (en) | 2012-07-26 |
| JP5674211B2 (ja) | 2015-02-25 |
| EP2451817B1 (en) | 2013-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA124474C2 (uk) | БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ | |
| EP1899355A1 (en) | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives as flt-3 kinase inhibitors | |
| WO2023169226A1 (en) | Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof | |
| JP5506788B2 (ja) | 置換４−（インダゾリル）−１，４−ジヒドロピリジン類およびそれらの使用方法 | |
| CN102348702B (zh) | 二环和三环吲唑-取代的1,4-二氢吡啶衍生物及其用途 | |
| JP5480891B2 (ja) | アネレート化４−（インダゾリル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれらの使用方法 | |
| CN102574834B (zh) | 氟化的2,6-二烷基-3,5-二氰基-4-(1h-吲唑-5-基)-1,4-二氢吡啶及其使用方法 | |
| CN102639537B (zh) | 吲唑基取代的二氢异*唑并吡啶及其使用方法 | |
| CN102666525B (zh) | 氟取代的2-芳基-3,5-二氰基-4-吲唑基-6-甲基-1,4-二氢吡啶和其用途 | |
| CN102712653B (zh) | 呋喃并吡啶基-取代的1,4-二氢吡啶衍生物及其使用方法 | |
| CN102573838B (zh) | 氟取代的3,5-二氰基-4-(1h-吲唑-5-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶衍生物和其使用方法 | |
| JP2012532170A5 (zh) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMACEUTICALS AG Effective date: 20130325 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20130325 Address after: German Monheim Applicant after: Bayer Pharma Aktiengesellschaft Address before: Berlin Applicant before: Bayer Pharmaceuticals AG |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1174620 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1174620 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150722 Termination date: 20180707 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |