JPS5936622B2 - 新規な３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規な３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
に関する。

発明の構成 本発明の誘導体は、一般式 〔式中Ｒ＿１低級アルカノイル基、トリフルオロアセチ
ル基、シクロアルカノイル基、低級アルカンスルホニル
基、ｐ−トルエンスルホニル基、カルバモイル基又は低
級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ＿２は水素原子又
はフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ＿３は低級アルキ
ル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基の
１〜３個を有することのあるフェニル低級アルキル基又
はフェニル環上に低級アルコキシ基又はカルバモイル基
が置換したフェノキシ低級アルキル基を示す。

但しＲ＿１ が低級アルカノイル基を示す時は、Ｒ＿３
は低級アルキル基であつてはならない。〕で表わされる
。上記式中Ｒ＿、における低級アルカノイル基としては
具体的には例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ヘキサノイル等の低級アルキルカルボニ
ル基を、シクロアルカノイル基としては例えばシクロヘ
キシルカルボニル等のシクロアルキルカルボニル基を例
示できる。

低級アルカンスルホニル基としては、スルホン酸誘導体
から誘導される各種のもの、例えばメタンスルホニル、
エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の炭素数１〜
６のアルカンスルホニル基を例示できる。低級アルコキ
シカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル等の炭素数
１〜６のアルコキシカルボニル基を例示できる。また上
記式中Ｒ３における低級アルキル基としては炭素数１〜
６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を例示でき、具
体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、Ｓｅｃ−ブチル基、
Ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を例示
できる。

フエニル環上に置換基として低級アルコキシ基の１〜３
個を有することのあるフエニル低級アルキル基としては
、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基
と、フエニル基または１〜３個の低級アルコキシ基を置
換基として有するフエニル基とが結合したものを例示で
き、該置換基としての低級アルコキシ基としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ等のアルコキシ基を例示できる。またフエニル環上に
低級アルコキシ基又はカルバモイル基が置換したフエノ
キシ低級アルキル基としては、上記フエニル低級アルキ
ル基と同様のアルキレン基と、低級アルコキシ基又はカ
ルバモイル基が１〜３個置換したフエニル基とが酸素原
子を介して結合したものを例示でき、例えばｐ−メトキ
シフエノキシエチル、４−カルバモイルフエノキシエチ
ル、３・４・５トリメトキシフエノキシブチル等を例示
できる。本発明はまた上記一般式〔１〕で表わされる新
規な３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体の酸付加塩
、特に薬理的に許容される酸付加塩を包含する。本発明
化合物はいずれもβ−アドレナリン作動阻害作用を有し
、不整脈、狭心症等の心臓病薬及び抗高血圧薬として有
用である。

以下本発明化合物の代表例を挙げる。

８−アセチルアミノ−５−〔３−（３・４−ジメトキシ
フエネチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３
・４−ジヒドロカルボスチリル６−アセチルアミノ−５
−〔３−（３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）−２
−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボス
チリル６−アセチルアミノ−５−〔３−（４−カルバモ
イルフエノキシエチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロ
ポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリノレ８−シクロ
ヘキシルカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノ）プロポキシ一３・４−ジヒドロ
カルボスチリル８−シクロヘキシルカルボニルアミノ−
５（３−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プ
ロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル８−シクロ
ヘキシルカルボニルアミノ−５一〔３−（３・４−ジメ
トキシフエネチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキ
一３・４−ジヒドロカルボスチリル６−トリフルオロア
セチルアミノ−５−（３−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２
−ヒドロキシ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボス
チリル６−トリフルオロアセチルアミノ−５−（２−ヒ
ドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポ・キシ一３
・４−ジヒドロカルボスチリル８−メタンスルホニルア
ミノ−５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
）プロポキシ３・４−ジヒドロカルボスチリル６−シク
ロヘキシルカルボニルアミノ−５（３−Ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノ−２−ジヒドロキシ）プロポキシ一３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル６−シクロヘキシルカルボニルア
ミノ−５−（３−α−フエネチルアミノ一２−ヒドロキ
シ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル６−
シクロヘキシルカルボニルアミノ−５一〔３−（４−メ
トキシフエノキシエチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プ
ロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル８−アセチ
ルアミノ−５−〔３−（４−フエニルブチルアミノ）−
２−ヒドロキシ〕プロポキシ３・４−ジヒドロカルボス
チリル８−アセチルアミノ−５−〔３−（３・４・５ト
リメトキシフエネチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロ
ポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル８−メタンス
ルホニルアミノ−５−（３−Ｔｅｒｔーブチルアミノ−
２−ヒドロキシ）プロポキシ３・４−ジヒドロカルボス
チリル８−メタンスルホニルアミノ−５−〔３−（３・
４−ジメトキシフエネチルアミノ）−２−ヒドロキシ〕
プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル６−メタ
ンスルホニルアミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−
２−ヒドロキシ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボ
スチリル６−メタンスルホニルアミノ−５−（３−Ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ３・
４−ジヒドロカルボスチリル８−ｐ−トルエンスルホニ
ルアミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロ
キシ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル８
−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−５−（３−Ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ一３・４
−ジヒドロカルボスチリル６−Ｐ−トルエンスルホニル
アミノ−５−（３一イソプロピルアミノ一２−ヒドロキ
シ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル６−
ｐ−トルエンスルホニルアミノ−５−（３−Ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ一３・４−
ジヒドロカルボスチリル８−ウレイド−５−（３−Ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ一３
・４−ジヒドロカルボスチリル８−ウレイド−５−〔３
−（４−カルバモイルフエノキノエチルアミノ）−２−
ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチ
リル６−ウレイド−５−（３−イソプロピルアミノ２−
ヒドロキシ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチ
リル６−ウレイド−５−（３−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
２−ヒドロキシ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボ
スチリル８−エトキシカルボニルアミノ−５−（３−イ
ソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ３・４
−ジヒドロカルボスチリル８−エトキシカルボニルアミ
ノ−５−〔３（４−カルバモイルフエノキシエチルアミ
ノ）２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル６−エトキシカルボニルアミノ−５−（３
−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ３
８４−ジヒドロカルボスチリル６−エトキシカルボニル
アミノ−５−（３ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル８
−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−５−〔２ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフエノキシエチルアミノ）〕プロ
ポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル８−ウレイド
−５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プ
ロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル８−ウレイ
ド−５−〔３−（３・４−ジメトキシフエネチルアミノ
）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル８−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−〔３
（４−カルバモイルフエノキシエチルアミノ一２−ヒド
ロキシ〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル
８−ウレイド−５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフエノキシエチルアミノ）〕プロポキシ一３・４−
ジヒドロカルボスチリル８−エトキシカルボニルアミノ
−５−〔２−ヒドロキシ−３−（３・４−ジメトキシフ
エネチルアミノ）〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカル
ボスチリル８−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５〔
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエノキシエチル
アミノ）〕プロポキシ一３・４−ジヒト″口カルボスチ
リル８−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−５−〔２ヒド
ロキシ−３−（３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）
〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル８−メ
タンスルホニルアミノ−５−〔２−ヒドロキシ−３−（
イソプロピルアミノ）〕プロポキシ一３・４−ジヒドロ
カルボスチリル８−ウレイド−５−〔２−ヒドロキシ−
３−（β−フエネチルアミノ）〕プロポキシ一３・４ジ
ヒドロカルボスチリル８−シクロヘキシルカルボニルア
ミノ−５〔２−ヒドロキシ−３−（β−フエネチルアミ
ノ）〕プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル８
−エトキシカルボニルアミノ−５−（２−ヒドロキシ−
３−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロポキシ一３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル８−トリフロロアセチルアミノ−
５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロ
ポキシー３・４−ジヒドロカルボスチリル８−ｐ−トル
エンスルホニルアミノ−５−〔２ーヒドロキシ−３−（
４−メトキシフエノキシエ※，？チルアミノ）〕プロポ
キシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル本発明化合物は
、例えば特開昭５１−６９７２号公報に記載のアミノ−
３・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を出発原料とし
、これを常法に従いアシル化、アルカンスルホニル化、
ｐ−トルエスルホニル化、カルバモイル化又はアルコキ
シカルボニル化後、下記反応式１又は２に従いエピハロ
ヒドリン及び次いでアミン類と反応させることにより製
造し得る。

但し上記反応式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同の意味
を有し、Ｘは・・ロゲン原子を示すものとする。

一般式〔〕で表わされる５−ヒドロキシ−３・４−ジヒ
ドロカルボスチリル誘導体とエピハロゲノヒドリンとの
反応は、適当な塩基性化合物、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナ
トリウム、金属ナトリウム、金属カリウム等の無機塩基
性化合物或はピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン
等の有機塩基性化合物等の存在下、無溶媒又はメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、エー
テル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類及び水等を溶媒として
実施でき、なかでも溶媒としてメタノール、エタノール
等を用いるのが有利である。

エピハロゲノヒドリンとしては塩素原子、臭素原子また
ぱ沃素原子等のハロゲン原子を有する化合物がいずれも
用いられ、これらエピハロゲノヒドリンは一般式〔〕の
化合物に対して通常等モルないし過剰量、好ましくは５
〜１０倍モル量用い得る。

反応はＯ〜１５０℃で進行するが、一般には５０〜１０
０℃で行なうのがよい。エピハロゲノヒドリンは上記反
応式１で示される如く一般式〔〕の化合物と反応して、
通常該化合物に（２・３−エポキシ）プロポキシ基及び
３−ハロゲノ一２−ヒドロキシプロポキシ基を与え、一
般に反応生成物は、之等の混合物として得られる。本発
明化合物はかくして得られる反応生成物〔〕＋〔〕を特
に分離精製することなく混合物のまま引き続き、反応式
１に従い一般式Ｒ２Ｒ３ＮＨで表わされるアミン類と反
応させるか、又は上記反応生成物に、一般に用いられる
精製法、例えば分別再結晶法、カラムクロマトグラフイ
一等を適用して３−ハロゲノ一２−ヒドロキシプロポキ
シ基を有する化合物〔〕を分離精製し、これを上記反応
式２の如く引き続きＲ２Ｒ３ＮＨで表わされるアミン類
と反応させることにより製造できる。用いられるアミン
類としては具体的には、メチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミン、Ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミン等の低級アルキルアミン類、フエネチルアミン
、３・４−ジメトキシフエネチルアミン、４−メトキシ
ーフエノキシエチルアミン、４−カルバモイルフエノキ
シエチルアミン、３・４・５−トリメトキシフエネチル
アミン、ベンジルイソプロピルアミン、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−４−カルバモイルフエノキシエチルアミン、１−メ
チル−２−フエノキシエチルアミン等のアミン類が挙げ
られる。これらアミン類と上記反応生成物との反応は無
溶媒でも行なわれるが、例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素のほか水、ジメチルホルムアミド
等、さらに好ましくはメタノール、エタノール等の極性
溶媒中で行なうのがよい。アミン類は上記反応生成物に
対して過剰量用いられるが、一般には約６〜８倍モル量
を用いるのがよい。本反応は特に加熱することなく進行
するが、好ましくは約５０〜８０℃で行なうのがよい。
かくして一般式〔１〕で表わされる本発明の３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル誘導体が収得される。

該誘導体は常法に従い薬理的に許容される酸例えば塩酸
、硫酸、りん酸、臭化水素酸等の無機酸、しゆう酸、マ
レイン酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、
安息香酸等の有機酸と反応させることにより酸付加塩と
することができる。尚本発明の３・４−ジヒドロカルボ
スチリル誘導体には、光学異性体が包含され、また該誘
導体からその３・４一位の水素を脱水素して、真性のカ
ルボスチリル誘導体とすることもでき、また該誘導体と
することもでき、また該誘導体の１位に低級アルキル基
、アラルキル基等の置換基を導入することもできる。以
下本発明を更に詳細に説明するため原料化合物の製造例
を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を挙
げる。

尚製造例５は参考のために挙げるものである。参考例
１ ５−ヒドロキシ−８−アミノ−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル２ｆをメタノール２０ｍ′に懸濁させた後、無
水酢酸１０ｍ１を加えて室温にて２時間攪拌する。

析出してくる結晶を▲取する。水ょり再結晶して融点２
８４〜２８６℃（分解）の無色針状晶２ｆを得る。これ
はＮＭＲ，．ＩＲ及び元素分析により５−ヒドロキシ−
８−アセトアミド−３・４−ジヒドロカルボスチリルで
あると確認される。参考例 ２ ８−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル８．０７を１００ｍ１のエピクロルヒ
ドリンに懸濁し、ピペリジン１．０ｍ１を触媒として加
え６０℃で２時間攪拌する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し、残渣に氷冷下エーテル
を加えて結晶化させる。結晶を沢取し、エーテル２００
ｍ１で洗浄の後乾燥し、エタノールから再結晶して融点
１５８．０〜１６０．４℃の無色結晶８アセチルアミノ
−５−（３−クロロ−２−ヒドロキシ）プロポキシ一３
・４−ジヒドロカルボスチリル６．０１ｆを得る。参考
例 ３ ６−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−３・４ジヒドロ
カルボスチリル４．５ｆをエピクロルヒドリン５０ｍｅ
に懸濁し、ピペリジン一滴を触媒として加え７０℃で３
時間攪拌する。

反応終了後過剰のエピクロルヒドリンを減圧下で除き、
残留タール状物に水を加えて再度減圧下で濃縮乾固する
。残渣を氷冷しながら少量のメタノールを加えて結晶化
させる。結晶を沢取し、エーテルで洗浄の後乾燥しメタ
ノールから再結晶して融点１７７．０〜１７８．４℃の
淡黄色結晶６−アセチルアミノ−５一（３−クロロ−２
−ヒドロキシ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボス
チリル３．５６７を得る。参考例 ４８−シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−３ ・４−ジヒ
ドロカルボスチリル６．０７をエピクロルヒドリン５０
ｍ１に懸濁し、トリエチルアミン１ｍ２を触媒として加
え７０℃で５時間攪拌する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し、残渣をクロロホルム３
００ｍ１に溶解する。クロロホルム溶液を水洗した後減
圧下でクロロホルムを留去し、残留物をエタノール５０
ｍ１に熱時溶解して不溶物を▲去した後放冷し結晶化さ
せる。結晶を▲取し、冷エタノールで洗浄の後乾燥して
融点２０４．０〜２０５，６℃の無色粉末結晶８−シク
ロヘキシルカルボニルアミノ−５−（３−クロロ２−ヒ
ドロキシ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル２．５３７を得る。参考例 ５〜８ 参考例２と同様にして下記化合物を得る。

製造例 １ ８−アセチルアミノ−５−（３−クロロ−２ヒドロキシ
）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル３．０
ｙをメタノール２０ｍ１に懸濁し、３・４−ジメトキシ
フエネチルアミン３．０ｙ及びトリエチルアミン１，０
ｍｅを加え８時間加熱還流する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し、残留タール状物にエー
テル３０ｍ１を加えてよくかきまぜ、傾斜してエーテル
層を除く。この操作を３度繰り返した後残留物をイソプ
ロパノール３０ｍ２に溶解し、冷却下塩酸ガスを吹き込
み析出した結晶を沢取し、乾燥後エーテルから再結晶し
て融点２０３．８〜２０６．４℃の無色粉末結晶８−ア
セチルアミノ−５−〔３−（３・４−ジメトキシフエネ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−
ジヒドロカルボスチリル塩酸塩２．６７ｙを得る。製造
例 ２５−（３−クロロ−２−ヒドロキシ）プロポキシ
一８−ウレイド−３・４−ジヒドロカルポスチリル１．
０７をメタノール１００ｍｅに懸濁し、４−メトキシフ
エノキシエチルアミン１．３Ｖを加え８時間加熱還流す
る。

反応終了後冷却し、析出する結晶を沢取し、冷メタノー
ル２００１１１で洗浄後乾燥する。次に結晶を塩酸飽和
メタノール１００ｍ１に溶解し活性炭で脱色した後氷冷
して結晶化させ結晶を沢取する。冷メタノールで洗浄の
後乾燥して無色粉末結晶５−〔２−ヒドロキシ−３−（
４−メトキシフエノキシエチルアミノ）〕プロポキシ一
８−ウレイド−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
０．９４？を得る。製造例 ３ ５−（３−クロロ−２−ヒドロキシ）プロポキシ一８−
エトキシカルボニルアミノ−３・４−ジヒドロカルボス
チリル０．８ｆをエタノール１０ｍ１に懸濁し、３・４
−ジメトキシフエネチルアミン１．４ｙを加えて６時間
加熱還流する。

反応終了後減圧下で濃縮し、残留物をエーテル３００ｍ
１に攪拌しながら加え、沈殿したタール状物を分取しエ
タノールに溶解させる。濃塩酸を加えてＰＨ＋３〜４に
調整した後脱色し、エーテルを白濁するまで加えて放冷
し結晶化させることにより融点１５４．０〜１５７．０
℃（分解）の無色粉末結晶５〔３−（３・４−ジメトキ
シフエネチルアミ．ノ）一２−ヒドロキシ〕プロポキシ
一８−エトキシカルボニルアミノ−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩０．３８ｙを得る。製造例 ４ ５−（３−クロロ−２−ヒドロキシ）プロポキシ一８−
シクロヘキシルカルボニルアミノ−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル０４５ｔをメタノール２０ｍｔに懸濁し、
４−メトキシフエノキシエチルアミン０．７３ｙを加え
て１０時間加熱還流する。

反応終了後減圧下で濃縮しエーテル２００ｍ１に激しく
攪拌しながら加えエーテル不溶部を分取しエタノール５
０ｍｊに溶解させる。エタノール溶液に塩酸を加えてＰ
Ｈ＋３〜４に調整した後活性炭で脱色、その後再度減圧
下で濃縮乾固する。残渣をエタノールから再結晶して融
点１８８．０〜１９０．０℃の無色粉末結晶８−シクロ
ヘキシルカルボニルアミノ−５−〔２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフエノキシエチルアミノ）〕プロポキ
シ一３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩０．３７ｙ
を得る。製造例 ５ ６−アセチルアミノ−５−（３−クロロ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル１．
０７をメタノール５０ｍ′に懸濁し、イソプロピルアミ
ン５０ｍ１を加えて８時間加熱還流する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し、残留タール状物を希塩
酸に溶解し不溶部を沢別したのち沢液を１０％炭酸ナト
リウムでＰＨ：：１０に調整する。この塩基性水溶液か
らクロロホルム１００ｍｊづつで５回抽出して抽出液を
合し、無水炭酸ナトリウム上で乾燥後炭酸ナトリウムを
▲別し減圧下でクロロホルムを留去する。残留タール状
物をアセトン５０ｍ１に溶解し活性炭で脱色後しゆう酸
のアセトン溶液を加えてＰＨ＋４〜５に調整し冷却放置
する。析出する結晶を沢取し冷アセトンで十分に洗浄し
た後乾燥して融点１９９．０〜２０１．０℃の無色粉末
結晶６−アセチルアミノ−５−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ）プロポキシ一３・４−ジヒドロカ
ルボスチリルしゆう酸塩０．７３ｙを得る。製造例 ６ ５−（３−クロロ−２−ヒドロキシ）プロポキシ一８−
パラトルエンスルホニルアミノ−３・４−ジヒドロカル
ボスチリル０．６７ｙをメタノール２０ｍ１に懸濁し３
・４−ジメトキシフエネチルアミン１．２ｙを加えて１
０時間加熱還流する。

反応終了後減圧下で濃縮し、残留物をエーテル２００ｍ
１に加えよく攪拌した後底に沈殿したエーテル不溶部を
分取、エタノール５０ｍ１に溶解し、濃塩酸を加えてＰ
Ｈ＋４に調整した後減圧下で濃縮乾固する。残渣をメタ
ノール１０ｍ′に溶解し活性炭で脱色した後イソプロパ
ノール５０ＴＩＬ１を加え放冷して結晶化させる。結晶
を沢取し冷イソプロパノールで十分に洗浄した後乾燥し
て融点１４７．０〜１４９．０℃の無色粉末結晶５、−
〔３−（３・４一ジメトキシフエネチルアミノ）−２−
ヒドロキシ〕−８−パラトルエンスルホニルアミノ−３
・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩０．３７７を得る
。製造例 ７５−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルア
ミノ−３・４−ジヒドロカルボスチリル３．０７をエピ
クロロヒドリン１０ｍ１に懸濁し、トリエチルアミン２
ｍ１に加えて７０℃で５時間還流する。

反応終了後減圧下で濃縮し、残留タール状物をクロロホ
ルム１００ｍ１１に溶解する。クロロホルム溶液を水１
００ｍ１づつで３回洗浄した後減圧下で濃縮し、水１０
０ｍ１を加えて再度濃縮する。次に残留タール状物をメ
タノールに溶解し、イソプロピルアミン５０ｍ１を加え
て８時間加熱還流する。反応終了後減圧下で濃縮乾固し
、残渣を希塩酸１０ｍｊに溶※く解し、不溶部を沢別し
た後１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨ＋１０に
調整し、クロロホルム２００ｍ１に抽出する。クロロホ
ルム溶液を無水炭酸ナトリウム上で乾燥した後炭酸ナト
リウムを▲別し、▲液を減圧下で濃縮乾固する。残渣を
エタノ一）Ｌ／１０ｍ′に溶解し濃塩酸を加えてＰＨ＋
４に調整した後減圧下で濃縮乾固し、残渣をイソプロパ
ノールから再結晶して融点１４９．０〜１５１．０℃の
無色粉末結晶５−〔２−ヒドロキシ−３−（イソプロピ
ルアミノ）〕プロポキシ一８一メタンスルホニルアミノ
一３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩０．２７？を
得る。製造例 ８〜２１ 上記製造例と同様にして下記化合物を得る。

以下、本発明化合物の薬理試験について述べる。〔薬理
試験〕雄成犬（体重１０〜１６ｋｇ）に、ペントバルビ
タールナトリウム塩の３０η／Ｉ＜９を静脈内投与して
麻酔し、気管にカヌユーレを挿入する。

血液凝固をさけるために、１０００単位のレベルでヘパ
リンを静脈内投与する。その後、カヌユーレを右大腿動
脈に挿入する。実験中、２０ｍｊ／Ｋ９、１８ｒ．ｐ．
ｍの速度で、人工呼吸をした。

血圧は、プレジヤ一 トランジユーサ一（Ｐｒｅｓｓｕ
ｒｅｔｒａｎｄｕｃｅｒｌＭＤＵＯ．５タイプ、Ｎｉｐ
ｐＯｎＫＯｄｅｎＣＯ．製）を用いて測定し、心拍数は
、瞬間心拍数タコメーター（２１３０タイプ、Ｓａｎｅ
ｉＳＯｋｋｉＣＯ．製）を用いて、血圧の脈波より決定
した。空気抵抗（ＡＲ）はコンツエツトーレスラ一（Ｋ
ＯｎｚｅｔｔＲ６ｓｓｌｅｒ）法（Ｋ？５ｎｚｅｔｔＨ
．＆Ｒ６ｓｓｌｅｒＲ．″ＶｅｒｓｕｃｈｓａｎＯｒｄ
ｎｕｇｚｎＵｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎａｎｄｅｒＢ
ｒＯｎｃｈｉａｌＭＯｓｋＯｌａｔｕｒ″Ａｒｃｈ．Ｅ
ｘｐ．Ｐａｔｈ．、Ｐｈａｒｍａｋｌｌ９５、７１−７
４、２７４０（１９４０）に従つて、低圧タイプ プレ
ジヤ トランジユーサ一（ＬＰＵ−０．１、ＮｉｐｐＯ
ｎＫＯｄｅｎＣＯ．製）を用いて決定した。上述の血圧
及び心拍数は、ポリグラフ上に記録した（８Ｓ２８タイ
プ、ＳａｎｅｉＳＯｋｋｉ製）。実験中、空気抵抗変動
をさけるためガラミンを１時間おきに３η／Ｋｇ静脈内
投与した。

供試化合物のβ−アドレナリン作働遮断作用はイソプレ
ナリン１μｙ／Ｋｇの静脈内投与により誘発される拡張
期血圧の抑制及び心拍数の増加に対する拮抗作用（阻害
％）及びヒスタミン（５μｆ／Ｋｇ）静脈内投与により
誘発される空気抵抗の増加を抑制するイソプレナリンに
対する拮抗作用（阻害％）により表わした。この場合、
ヒスタミンは、イソプレナリン投与４５秒後に投与した
。供試化合物は、３００μｆ／Ｋｇを静脈内投与し、１
０分後にβアドレナリ７作働遮断作用を測定した。結果
を下記第１表に示す。尚供試化合物としては以下の各化
合物を使用した。〈供試化合物濯〉 １． ２． ３． ４． ５． ６． ８−アセチルアミノ−５−〔３−（３・ ４−ジメトキシフエネチルアミノ）−２ 一ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジ ヒドロカルボスチリル塩酸塩（製造例１）５−〔２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メ、トキシフエノキシエチルアミ
ノ）〕プロポ キシ一８−ウレイド−３・４−ジヒドロ カルボスチリル塩酸塩（製造例２） ５−〔３−（４−カルバモイルフエノキ シエチルアミノ一２−ヒドロキシ〕プロ ポキシ一８−エトキシカルボニルアミノ −３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸 塩（製造例８の化合物の塩酸塩） ８−シクロヘキシルカルボニルアミノ− ５−（３−α−フエネチルアミノ一２− ヒドロキシ）プロポキシ一３・４−ジヒ ドロカルボスチリル塩酸塩（製造例１２）６−アセチル
アミノ−５−〔３−（３・ ４−ジメトキシフエネチルアミノ）−２ 一ヒドロキシ〕プロポキシ一３・４−ジ ヒドロカルボスチリル（製造例１９） ５−〔３−（４−カルバモイルフエノキ シエチルアミノ一２−ヒドロキシ〕プロ ポキシ一８−ｐ−トルエンスルホニルア ミノ−３・４−ジヒドロカルボスチリル 塩酸塩（製造例２１） １１． ・１２． １３． １４． ５−〔３−（４−カルバモイルフエノキ シエチルアミノ一２−ヒドロキシ〕プロ ポキシ一８−エトキシカルボニルアミノ −３・４−ジヒドロカルボスチリル（製 造例８） ５−（３−α−フエネチルアミノ一２− ヒドロキシ）プロポキシ一８−ウレイド −３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸 塩（製造例９） ５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ ルアミノ）プロポキシ一８−ウレイド− ３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩 （製造例１０） ５−〔３−（３・４−ジメトキシフエネ チルアミノ一２−ヒドロキシ〕プロポキ シ一８−ウレイド−３・４−ジヒドロカ ルポスチリル塩酸塩（製造例１１） ８−シクロヘキシルカルボニルアミノ− ５−〔３−（３・４−ジメトキシフエネ チルアミノ一２−ヒドロキシ〕プロポキ シ一３・４−ジヒドロカルボスチリル塩 酸塩（製造例１３） ５−（３−Ｔｅｒｔ−７′チルアミノ−２−ヒドロキシ
）プロポキシ一８−ウレイド−３・４−ジヒドロカルボ
スチリル塩酸塩 （製造例１４） ５−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ ドロキシ）プロポキシ一８−メタンスル ホニルアミノ−３・４−ジヒドロカルボ スチリル塩酸塩（製造例７） ５−〔３−（４−カルバモイルフエノキ シエチルーベンジルアミノ）−２−ヒド ロキシ〕プロポキシ一８−アセチルアミ ノ−３・４−ジヒドロカルボスチリル塩 酸塩（製造例２０） ５−（３−イソプロビルアミノ−２−ヒ ドロキシ）プロポキシ一８−トリフルオ ロアセチルアミノ−３・４−ジヒドロカ ルボスチリルしゆう酸塩（製造例１７） １６．５−アセトキシ−６−アセトアミド−３・（比較
）４−ジヒドロカルボスチリル１７．５−（３−Ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ−２−ヒ（比較）ドロキシ）プロポキ
シ一８−アセトアミド−３・４−ジヒドロカルポスチリ
ル塩酸塩

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は低級アルカノイル基、トリフルオロアセ
   チル基、シクロアルカノイル基、低級アルカンスルホニ
   ル基、ｐ−トルエンスルホニル基、カルバモイル基又は
   低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ＿２は水素原子
   又はフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ＿３は低級アル
   キル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基
   の１〜３個を有することのあるフェニル低級アルキル基
   又はフェニル環上に低級アルコキシ基又はカルバモイル
   基が置換したフェノキシ低級アルキル基を示す。 Ｒ＿１が低級アルカノイル基を示す時はＲ＿３は低級ア
   ルキル基であつてはならない。〕で表わされる新規な３
   ・４−ジヒドロカルボスチリル誘導体。