NO147148B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive fenyletanolaminderivater - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved og innretning for fremstilling av dragéer.

Dragéen er en av de mest ubredte an-vendelsesformer for legemidler og blir stadig mere og mere brukt. Dragéen er lett å ta inn, uten at der som følge av mindre velsmakende virksomme stoffer oppstår noen uheldig påvirkning av smaken. Særlig betydning har dragéen når legemidlet inneholder virksomme stoffer som er øm-fintlige for luft, lys og fuktighet. Hvis der må anvendes virksomme stoffer som frem-kaller ubehagelige mavevirkninger, kan man ved dragering med spesielle overtrekk sørge for at dragéen først oppløser seg i tarmen og dermed ikke fører med seg de sistnevnte ulemper.

Selv idag er den vanlige fremstilling

av perfekte dragéer en håndverksmessig kunst som krever stor øvelse, hendighet og erfaring. Dragékjernen som kommer ut av

tabletteringsmaskinen forsynes, hvis nød-vendig, først med de isolasjonslag som skal beskytte de virksomme stoffer mot ytre innflytelser. Derpå dekkes kjernen, dvs. den fuktes med sukkersirup av bestemt sammensetning, og påføres derpå blan-dinger av talkum, kritt og lignende faste fyllstoffer. Denne fremgangsmåte gjentas flere ganger for hurtigst mulig å påføre så meget overtrekksstoff at kantene blir run-de. På denne måte oppnåes imidlertid ennå ingen glatte overflater som først kan til-veiebringes ved det efterfølgende trinn

hvor tabletten glattes ved å forsynes med et overtrekk av sukkersirup og puddersuk-ker. Efter denne prosess følger så en farv-ing som foregår ved at tabletten overtrek-

kes med flere lag farvet sukkersirup-opp-løsning for at farven skal bli jevn. Tilslutt blir dragéen vokset henholdsvis glanset. Mellom de enkelte arbeidstrinn må dragéen tas ut av kjelen og tørkes i store tørke-skap for å hindre at fuktigheten i dekk-lagene skal slå gjennom og beskadige kjernen.

De ovenfor beskrevne arbeidstrinn krever meget håndarbeide utført av per-sonale med stor erfaring. Særlig besvær-lig er den såkalte «gjennomgripning» som består i at dragéene manuelt holdes sålenge i bevegelse i kjelen inntil de ikke lenger kleber til hinannen, men beveger seg fritt innbyrdes. Fermgangsmåten er dertil meget arbeidskrevende. Dragéen be-veges tilsammen ca. 2 dager i kjelen med en del avbrytelser. Da dragéene alltid må

tørkes mellom de enkelte arbeidstrinn, trenges for en charge tilsammen 8—10 dager produksjonstid.

I de senere år er også hurtig arbeidende dragéringsmetoder blitt nevnt, ved hvilke samtlige stoffer som skal påføres tablettene er forenklet i en eneste dragéringssuspensjon. Således beskrives i tysk patent 1 000 569 en fremgangsmåte som arbeider under varme ved anvendelse av en dragéringssuspensjon som består av vann, sukker, stivelse og natriumcellulose-glykolat. Denne fremgangsmåte gir imidlertid bare gode resultater, når prosessen stadig avkjøles (sml. Gstirner, «Grund-stoffe und Verfahren der Arzneibereitung», Verlag F. Enke, Stuttgart 1960, side 61), hvilket i seg selv representerer en betydelig ulempe, sammenlignet med den ovenfor beskrevne, vanlige dragéringsmetode, ved hvilken kjelen ikke stadig behøver over-våkes.

Andre hurtig arbeidende metoder er basert på at man helt renonserer på å anvende sukker og gjennomfører dragéringen f. eks. ved hjelp av alkoholiske oppløsnin-ger av polyethylenglykoler (sml. Gstirner, loe, eit., side 62). Da imidlertid polyethyleh-glykolene har en dårlig smak, er de på denne måte fremstilte dragéer ikke særlig behagelige å innta og tilfredsstiller derfor ikke i tilstrekkelig grad de hovedkrav som stilles til dragéer.

Foreliggende oppfinnelse angår en dragéringsmetode ved hvilken de ovenfor beskrevne ulemper unngåes. Det dreier seg om en helautomatisk fremgangsmåte som ved hjelp av en enkel innretning i løpet av meget kort tid leverer perfekte sukker-dragéer. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstilling av dragéer ved. anvendelse av en dragéringssuspensjon som i visse tidsintervaller sprøytes på de i dragéringskjelen roterende kjerner idet der mellom påsprøytnings-periodene er innlagt tørkeperioder; oppfinnelsen utmerker seg ved at der anvendes en vandig, sukkerholdig dragéringssuspensjon som inneholder 1—10 vektprosent polyethylenglykoler og at dragéringen skjer helautomatisk.

Innretningen til utførelse av denne fremgangsmåte består av en sprøytean-ordning, en forrådsbeholder for dragéringssuspensjonen, en varmlulftkjlde og elektriske tids-styreapparater, hvilke an-ordning er forbundet med hinannen over ledninger som inneholder ventiler, og i henhold til den videre oppfinnelse er der mellom sprøyteanordningen og forrådsbeholderen over en tre-veis ventil innkoblet en pumpe, hvor denne tre-veis ventils øvre utgang er forbundet med pumpen og dens egentlige inngang fører til sprøyte-innretningen, mens den annen utgang er lukket under sprøyteprosessen og i sprøyte-pausen forbindes forrådsbeholderen over en tilbakeløpsledning. Ved hjelp av tre-veis ventilen styres den ved hjelp av en pumpe fra forrådsbeholderen kontinuerlig under trykk tilførte dragéringssuspensjon således at suspensjonen under sprøytein-tervallet bare kan strømme til sprøytedy-sen, men i sprøytepausen bare kan føres som tilbakeløp til forrådsbeholderen, idet ledningen til sprøytedysen samtidig er stengt.

Ved at der til en sukkerholdig dragéringssuspensjon ifølge oppfinnelsen tilset-tes en liten mengde polyethylenglykoler, overvinnes det stadium da suspensjonen under tørkingen blir klebrig, dvs. dragéene vil hverken klebe til hinannen eller til kjeleveggen. Derved er forutsetningen tilstede for en helautomatisk, hurtig arbeidende dragéringsmetode, hvorved det blir mulig å gjennomføre påføringen av dragéringssuspensjonen og tørkingen ved hjelp av enkle mekaniske innretninger og elektriske styreapparater i en eneste arbeids-operasjon. Ved den nye fremgangsmåte bortfaller altså ethvert håndarbeide, med unntagelse av den innstilling av apparaturen som må foretas ved prosessens begyn-nelse og slutt. Følgelig er det heller ikke nødvendig med øvede fagfolk for betje-ning av apparaturen. Også de tidligere benyttede tørkeskap bortfaller, hvorved

også den tidskrevende og flere ganger nød-vendige transport av dragéene fra kjelen

til tørkeskapet og tilbake til kjelen bortfaller. Produksjonstiden for én charge ut-gjør ved den nye metode bare ca. 1 dag, idet det til dette også skal bemerkes at kapasiteten per kjel blir mangedoblet sammenlignet med den gamle metode. Mens kjelfyllingen tidligere var begrenset til den mengde som man kunne «gripe gjennom» med hånden, kan man nå anvende størst mulig kjelfylling. En særlig fordel ved den nye fremgangsmåte ligger i at ethvert — bare forholdsvis tynt påført — lag tørkes straks. Gjennomslag av fuktighet til kjernen under dragéringen er derfor ikke lenger å frykte. Da man helt fra begynnelsen får glatte lag, kan det samlede dekklag også gjøres adskillig tynnere enn vanlig (inntil 1,5 ganger kjernevekten mot tidligere ca. 2 ganger).

De nye dragéringssuspensjoner lar seg lett fremstille ved en koldprosess, idet be-standdelene røres sammen og den derved dannede suspensjon homogeniseres (f. eks. med en korrundskive-mølle eller et lignende apparat). Følgende tabell 1 angir den prosentuale sammensetning av en rekke dragéringssuspensjoner ifølge oppfinnelsen. Som det fremgår kan man eventuelt allerede på forhånd tilsette farve, hvorved oppnåes en jevn f arving av dragéene.

Nedenfor skal ved et eksempel beskrives hvordan fremgangsmåten utføres.

Eksempel.

I en kjel forsynt med godt avtrekk og som har en diameter på 60 cm innføres 8 kg dragékjerner med en diameter på 6 mm (kjernevekt 80 mg, antall 100 000). Sprøyte-innretningen innstilles således at der for hvert lag i løpet av 25 sek påføres 80 ml av dragéringssuspensjonen på dragékjernene. Derpå holdes kjelen igang 1,5 min uten innvirkning utenfra, for at suspensjonen skal fordele seg jevnt på kjerneoverflåtene. Derpå tørkes innholdet 2 min ved hjelp av en varmluftstrøm. Disse tre faser gjentas inntil 8,5 kg suspensjon er påført. Ef ter dette er dragéene, som helt fra begynnelsen av har hatt glatte skikt, ferdig til å vokses. Den totale behandlingstid beløper seg til 6,5—7 timer. I løpet av denne tid er det helt unødvendig å holde øye med prosessen. Efter dragéringen vil hver dragé ha en vekt på 130 mg. Det påførte dekklag opp-løser seg i et Erweka-oppløsnings-prøve-apparat i løpet av ca. 4 min, hvilket er sammenlignbart med en god dragéring ut-ført i henhold til hittil vanlige dragérings-måter.

I følgende tabell 2 er angitt dataene for fire dragéringsprosesser i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Innretningen til utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er vist på tegningen, hvor fig. 1 viser innretningen skjematisk og fig. 2 den elek-

triske kobling.

Innretningen anbringes hensiktsmes-

sig på en vogn og har en kabel som tilslut-

tes en tre-fase stikkontakt. Hvis innretnin-

gen ikke inneholder det nødvendige varm-luftaggregat, trenges også en tilførsels-

slange for varmluft.

På fig. 1 angir 1 en forrådsbeholder

for dragéringssuspensjonen, 2' en motor-

pumpe, 3 en tre-veis ventil, 4 en varmluft-

kilde, 5 en sprøytedyse, 6 en sikkerhets-

ventil, 7 brytere og 8 et tidsstyreapparat.

Den elektriske kobling ifølge fig. 2 inneholder de nevnte brytere 7, pumpemo-

toren som er vist som en trefase motor be-

tegnet med 2", reléer 9 og sikringer med 10.

Som det fremgår av fig. 1 er tre-veis

ventilen 3 i henhold til oppfinnelsen kob-

let «omvendt». En sådan ventil har på den ene side en inngang som avvekslende for-

bindes med den ene eller annen utgang.

Hvis man koblet ventilen på den konven-

sjonelle måte, altså således at den under trykk stående suspensjon tilføres inn-gangsåpningen, mens den ene utgang for-

bindes med sprøytedysen 5 og den annen utgang med tilbakeløpsledningen til forrådsbeholderen 1, ville der ikke kunne opp-

nås en jevn påføring av suspensjonen på dragéene. Ved at der i tilbakeløpslednin-

gen er innskutt en overtrykksventil 6, så-

ledes at pumpen hele tiden må arbeide mot dette trykk, oppnås sikkerhet for at trykket for sprøytedysen 5 straks står til forføyning når tre-veis ventilen åpnes. Det har imidlertid vist seg at innretningen ennå ikke arbeider fullkomment når den utføres på denne måte, for i dette tilfelle vil dysen 5 gi noen drypp efter at ventilen er stengt. Hvis innretningen imidlertid kobles som vist på fig. 1, vil den under trykk stående suspensjon tilføres tre-veis ventilens 3 øvre utgang. Suspensjonens trykk vil derved lukkes i tillegg til det fjærtrykk som virker på den annen utgang og igjen tre ut i sprøyteledningen til dysen 5 gjennom den rørstuss som opprinnelig var ment som inngangsstuss. Når tre-veis ventilen i dette tilfelle lukker når sprøyte-

tiden er avsluttet, står sprøytedysens 5

ledning i forbindelse med tilbakeløpsled-

ningen til forrådsbeholderen 1, således at trykket i sprøyteledningen kan avlastes bakover. Ved dette oppnås at sprøytestrå-

len straks vil være tilstede når tidsstyre-apparatet 8 kobler inn og opphøre brått

når kobleuret stenger. På denne måte er det mulig å sørge for at den nødvendige dosering av dragéringssuspensjonen opp-rettholdes nøyaktig under hver syklus,

fordi den påførte mengde vil være pro-porsjonal med den innstilte tid.

Ved hjelp av innretningen ifølge oppfinnelsen er det mulig å styre hele forlø-

pet av hver syklus på den angitte måte ved hjelp av et tidsstyreapparat 8 som inneholder tre elektriske kobleur. Ved inn-

kobling av automatikken begynner det første kobleur å løpe, samtidig med at tre-

veis ventilen 3 som fører til sprøytelednin-

gen, åpner. Øyeblikkelig vil en sterk sprøy-

testråle sendes ut og fordele dragéringssuspensjonen jevnt i den roterende dragé-ringskjel. Når den innstilte tid for det første ur er utløpet, opphører påføringen av suspensjonen momentant, og samtidig begynner det annet kobleur å løpe, således at dragéene i kjelen får tid til å fuktes jevnt med hele den suspensjon som er til-

ført under den nevnte periode. Efter at den tid det annet ur løper, er avsluttet,

kobler dette ut og innkobler det tredje ur som besørger innkobling av det elektriske tørkeapparat 4. Dette sistnevnte ur løper sålenge inntil dragéene er tørre, men ennå

ikke har nådd å bli varme. Derpå gjentas hele den beskrevne syklus.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av dragéer ved anvendelse av en dragéringssuspensjon som i visse tidsintervaller sprøytes på de i dragéringskjelen roterende kjerner, . idet der mellom påsprøytnings-periodene er innlagt tørkeperioder, karakterisert ved at der anvendes en vandig, sukkerholdig dragéringssuspensjon som inneholder 1—10 vektprosent polyethylenglykoler og at dragéringen skjer helautomatisk.

2. Innretning til utførelse av fremgangsmåten i henhold til påstand 1, be-stående av en sprøyteanordning, en forrådsbeholder for dragéringssuspensjonen, en varmluftkilde og elektriske tids-styreapparater, hvilke anordninger er forbundet med hinannen over ledninger som inneholder ventiler, karakterisert ved at der mellom sprøyteanordningen og forrådsbeholderen over en tre-veis ventil er innkoblet en pumpe, idet tre-veis ventilens øvre utgang er forbundet med pumpen og dens egentlige inngang fører til sprøyteinnretningen, mens den annen utgang er lukket under sprøyteprosessen og derpå forbindes med forrådsbeholderen over en tilbakeløpsledning.