CN1041361A - 乙磺酰胺衍生物的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的乙磺酰胺化合物的合成。本发明的新乙磺酰胺化合物具有抗分泌活性，可用于消化性溃疡病的治疗。制备乙磺酰胺的中间体也可用于骨质疏松和其它骨消耗病的治疗。

Description

本发明是1988年9月6日申请（申请系列号为240，976）的接续部分。
本发明涉及新的乙磺酰胺衍生物，其磺酰胺部分与3-（环烷氨基甲基）苯氧烷基胺相连接。乙磺酰胺衍生物是抗分泌剂，可用于消化道溃疡病的治疗。
本发明涉及下式的乙磺酰胺化合物及其生理学上可接受的盐，
Figure 89107161X_IMG8
式中
R1是氢或C1-C3烷基
R2是氢或药学上可接受的碱金属或碱土金属离子如钠，钾，钙或镁;
R3是氢，Cl，Br，F，C1-C6烷基，C3-C6支链烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6支链烷氧基，CF3，硝基，-NHCO-C1-C3烷基，NR5R6或CO2R7（当R4是H时），R3和R4可相同或不同，它们是Cl，Br，F或CF3;
R5和R6可相同或不同，它们是氢或C1-C3烷基;
R7是氢或C1-C6烷基
X是O，NR8，CHR8或-（CH2）n-;
R8是C1-C3烷基;和
n是0，1，2，或3。
乙磺酰胺衍生物可作为抗分泌剂用于消化道溃疡病的治疗。
文献中未见磺酰胺部分与3-（环烷氨基甲基）苯氧烷基胺相连接的实例。
从广义上讲，本发明涉及对哺乳动物具有抗分泌活性的乙磺酰胺衍生物，这类化合物如前面的结构式所示。
本发明的优选化合物是下述化合物，即式中
R1和R2是氢;
R3是氢，Cl，Br，F，-NO2，C1-C6烷基，C3-C6支链烷基，CF3，或CO2R7;
R4是氢，或R3和R4各自为C1或CF3;
R7是氢或C1-C6烷基;
X是-（CH2）n-;和
N是1或2。
按反应式Ⅰ所示方法制备本发明的乙磺酰胺衍生物。
Figure 89107161X_IMG9
本发明的乙磺酰胺衍生物按下法制备：
苯胺（1）可直接购买，当R1为低级烷基时，也可接文献方法[如G.W.Gribble        et        al.，J.Am.Chem.Soc.96，7812（1974）]制备。乙烯磺酰氟（2）可直接购买或接文献方法[J.J.Krutak        et        al.，J.Org.Chem.44，3847（1979）]制备。在惰性溶剂（如甲苯，乙酸，二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺）中，将苯胺（1）（式中R3和R4可代表 氢，4-溴，4-氟，3，4-二氯，4-丁基，4-戊氧基，4-异丙氧基，4-氯-3-三氟甲基，4-硝基，4-乙酰氨基，4-乙氧羰基，4-甲硫基或其它取代基）与乙烯磺酰氟混合，于约100-130℃反应约3-72小时，得到乙磺酰氟（3）。
将乙磺酰氟（3）粗品与苯氧基丙胺（4）反应，后者（化合物4）是一个文献中描述过的已知化合物，其中X可以是O或NR7，R7是低级烷基（Merck        and        Co.European        Patent        40696）;或X可以为CHR7或-（CH2）n-，n为0，1，2或3（Bristol-Meyers        co.，French        Patent        2505835）。该反应不用溶剂或在惰性的碱性溶剂（如三乙胺，吡啶，二甲苯吡啶，喹啉或1，8-二氮双环[5，4，0]+-烯-7）中进行，反应温度为约80-120℃，时间为约18-20小时，反应后得磺酰胺（5），粘稠液体。将其与药学上可接受的酸（如乙二酸，（E）-或（Z）-2-丁烯二酸，丁二酸，HCl或其它酸）于惰性溶剂（如甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮或乙醚）中混合，得磺酰胺（5）的酸成盐固体。游离碱磺酰胺（5）也可与碱（如NaOH，KOH，Ca（OH）2或其它碱在惰性溶剂（如甲醇，乙醇或异丙醇_中混合，除去溶剂后得到磺酰胺（5）的固体，其中R2是药学上可接受的碱金属或碱土金属离子。游离碱磺酰胺（5），当其中R3为NHCOCH3时，可用一当量NaOH或KOH于惰性溶剂（如甲醇或乙醇）中处理，得到R3为NH2的磺酰胺（5）。
接常规的制药混合技术，将本发明化合物与药用载体混合，可制得含有本发明化合物为活性成分的药用组合物。载体可以是各种形式的载体，这取决于制剂的给药方式，例如静脉注射，口服，非肠道给药，气雾剂或局部用药。在制备口服的组合物时，可采用各种常用的制药介质，如水，乙二醇，油，醇，调味剂，除腐剂，色素等可 用于口服液体制剂（如混悬液，酏剂和溶液）中，而载体如淀粉，糖，稀释剂，成粒剂，润滑剂，结合剂，崩解剂等可用于口服固体制剂（如粉，胶囊和片剂）中。由于给药方便，故片剂和胶囊是优选的口服剂型，很明显，采用这两种剂型要使用固体药用载体。必要时，可用标准技术将片剂包糖衣或肠溶衣。就非肠道结药制剂而言，虽然也可包括其它成分以增加溶解度或防腐，但常用的载体包括灭菌水。也可制备注射混悬液，在这种情况下，可采用适宜的液体载体和混悬剂及类似物。
本发明的药用组合物，每剂量单元（如片剂，胶囊，粉剂，注射剂，冲剂等）通常含有约100-2400mg/kg活性成分，最好含有约250-800mg/kg活性成分。
在乙磺酰胺衍生物的制备中用作中间体的取代的乙磺酰氟化合物也是活性化合物，它能促进骨形成和增加骨质，因此可用于治疗骨质疏松和有关骨消耗的疾病。
骨质疏松是常见的致骨伤残的疾病，它导致每个单位体积的骨质逐渐丢失，使骨质变得脆弱和多孔，最终引起脊柱，髋和前臂骨折[“Osteoporosis：Etiology，Diagnosis，and        Management”，B.lawrence        Riggs        and        L.Joseph        Melton        Eds，1988]遗憾的是目前的药物治疗仅能防止骨进一步丢失（如雌激素代替物，双磷酸盐，维生素D代射物和钙补充）。一旦发生骨质疏松病，骨质丢失引起骨折增加时，上述的预防治疗的效果就有限。治疗骨丢失病人的理想目标是要提供一种增加骨质（即恢复丢失的骨），减少骨折的发生和恢复或连接损伤的治疗方法。然而，除NaF外，最有效的治疗也不能增加骨质。已证明NaF能增加骨形成和使骨质疏松病人的骨质增加。已知氟化物能引起增生和增加骨生成细胞。成骨细胞的活性（Farley，et        al.Science，1983，222，330）。氟化物结合适当的钙补充可刺激矿 物化骨的形成。此外还证明了通过氟化物治疗后骨折率明显降低（Riggs，et        al.，N.Engl.J.Med.，1982，306，446）。不幸的是NaF带来一些有害的反应，它们包括胃肠道的付作用（恶心，呕吐，腹泻和出血）及风湿并发症（滑膜炎和跖筋膜综合症）。这些并发症的频繁发生大大降低了NaF在治疗骨质疏松方面的应用。因此，对伴有骨质疏松的骨丢失和有关消耗疾病的理想治疗应包括一种药物，该药物具有氟化物的“促骨细胞分裂”的活性，但没有氟化物的有害付作用。
已发现具有上述优良性质的中间体是式（Ⅰ）和式（Ⅱ）的乙磺酰氟化合物及其药学上可接受的酸成盐，
式中
R可以是氢，C1-C5烷基，C3-C6支链烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，Cl，F，CF3，COR5，CO2R5，CONHR5或NR6R7;
R1可以是H，C1-C3烷基，COR5，C02R5，CONHR5，CN，或S（O）mCH2R5;
R2和R3可相同或不同，它们可以是H，C1-C3烷基，或R2和R3连接形成含有甲撑二氧基，乙撑二氧基或丙撑二氧基的5-， 6-或7-元环;
R4可以是H，C1-C5烷基，COR8，CO2R8或CONHR8;
R5可以是H或C1-C5烷基;
R6和R7可相同或不同，它们可以是C1-C5烷基;
R8可以是H，C1-C5烷基，苯基或取代苯基，其中取代基是低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或CF3;
n是0-4;
m是0，1或2;
但当n为零时，R2不是H;n大于零时，R4不是氢。
式（Ⅰ）和（Ⅱ）化合物是有用的细胞生长刺激剂，特别是有用的促骨细胞分裂剂，可用于治疗骨质疏松病。
某些乙磺酰氟化合物已有文献报道。在文献J.A.Hyatt        and        J.J.Krutak，J.Org.Chem.，（1977），42，169;J.J.Krutak，R.D.Brupitt，W.H.Moore        and        J.A.Hyatt，J.Org.Chem;（1979），44，3847;S.P.McManus，M.R.Smith，R.A.Abramovitch，and        M.H.Offor，J.Org.Chem.（1984），49，683.中报道了下式化合物：
Figure 89107161X_IMG12
美国专利4，265，812号和德国专利1104968号中公开 了类似的化合物。
德国专利2557523号公开了下式的化合物：
Figure 89107161X_IMG13
文献中报道的这些乙磺酰氟衍生物都没有说明它们增加骨质和骨形成的作用，具有这一作用的某些乙磺酰氟化合物是新化合物，它们是本发明的一部分。新的乙磺酰氟化合物包括：
2-[（2-乙酰基-4，5-二甲氧基苯基）氨基]-乙磺酰氟;
2-[（4-乙氧羰基苯基）氨基]乙磺酰氟;
2-[（4-甲氧基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐;
2-[（4-丁基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐;
2-[（4-氟苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐;
2-[（4-甲基苯基）氨基]乙磺酰氟;
2-[（3，4-二甲氧基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐;
2-[（4-三氟甲基苯基）氨基]乙磺酰氟;
N-[2-（氟磺酰基）乙基]-N-甲基-3，4-二甲氧基-苯乙胺;
2-[（4-乙基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐;
2-[（4-叔丁基苯基）氨基]乙磺酰氟·1/4水合物;
2-[（4-异丙基苯基）氨基]乙磺酰氟·1/4水合物;
按下法制备式Ⅰ的化合物：
4-取代的苯基烷基胺或4-取代的苯胺（n＝0）可直接购买，当R4为低级烷基时，也可通过标准文献方法（如G.W.Grabble，el        al.，J.Amer.Chem.Soc.，1974，96，7812）制备。乙磺酰氟也可以从商业渠道获得。在惰性溶剂（如甲苯，乙酸，二恶烷或N，N-二甲基甲酰胺）中，于室温或约100°-130℃（取决于所用的溶剂）下将用作起始原料的胺或苯胺与乙磺酰氟混合1-24小时，得到乙磺酰氟Ⅰ，然后将其与酰卤（如乙酰氯，丙酰氯，三甲基乙酰氯，苯甲酰氯，4-氯苯甲酰氯或4-甲氧基苯甲酰氯等）于惰性溶剂 （如吡啶，三乙胺，NaHCO3，4-二乙氨基吡啶或DBU等）存在下于室温反应。也可将化合物Ⅰ（R4＝H）在惰性溶剂（如二氯甲烷，四氢呋喃或二噁烷）中于室温或溶剂回流温度下与各种酸酐（如乙酸酐，丙酸酐，三甲基乙酸酐等）反应。上述与酰卤或酸酐的反应产生化合物Ⅰ（R4是COR8）。可将乙磺酰氟I（R4＝H）于惰性溶剂（如二氯甲烷，二恶烷或四氢呋喃）中在碱（如吡啶，三乙胺，NaHCO3，4-二甲氨基吡啶或DBU等）存在下于室温下与卤代碳酸酯（如氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸丁酯或氯甲酸苯酯等）反应，制得R4为CO2R8的式Ⅰ化合物。也可将化合物Ⅰ（R4＝H）在惰性溶剂（如二氯甲烷，甲苯，二噁烷或四氢呋喃）中于室温或溶剂回流温度下与异氰酸酯（如异氰酸甲酯，异氰酸乙酯，异氰酸丁酯，异氰酸叔丁酯，异氰酸苯酯，异氰酸4-氯苯酯或异氰酸4-甲氧基苯酯等）反应，制得R4为CONHR8的乙磺酰氟化合物Ⅰ。
式Ⅱ化合物的制备如下：
Figure 89107161X_IMG15
Figure 89107161X_IMG16
通过商业渠道或通过标准的Friedel-Crafts烃基化或酰基化反应引入取代基R1而得到2，4，5-三取代的苯烷基胺或3，4，5-三取代的苯胺（n＝0），即：
当R4是低级烷基时，用前述的方法制备。在制得的胺或苯胺中，R1代表氢，甲基，乙基，丙基，乙酰基，丙酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，丙氨基羰基，氰基，甲硫基，甲亚硫酰基，甲硫酰基，乙亚硫酰基，乙硫酰基或其它取代基，而R2和R3是甲基，乙基，或R3是氢时，R2是甲基或乙基;此外，R2和R3可连接起来形成5-，6-或7-元环：
Figure 89107161X_IMG18
如前所述，将起始原料与乙烯磺酰氟混合，制得的乙磺酰氟Ⅱ（R4＝H）可按上述方法反应，制备R4为COR8或CO2R8或CO-NHR8的式Ⅱ化合物。
按惯用药物混合技术，可制备含有本发明的以乙磺酰氟为活性成分并混有药用载体的药用组合物。本发明的药用组合物每剂量单元（如片剂，胶囊，粉剂，注射剂和冲剂等一般含有约0.1-500mg/kg活性成分。
下列实施例更详细描述本发明，它们只是解释本发明，而不是限制本发明。
实施例1
2-[（3，4-二氯苯基）氨基]-N-[3-[3-哌啶子基甲基）苯氧基]乙磺酰胺
将3，4-二氯苯胺（6.48g，40mmol）和乙烯磺酰氟（6.7g，57.9mmol）的N.N-二甲基甲酰胺（DMF，100ml）溶液于110℃加热3小时，将黑色反应液冷却，用水稀释至400ml，将产生的黑色油与上清液分离，用乙醚（4×50ml提取上清液，合并醚接取液，并将其加入油中，用盐水洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂得2-[（3，4-二氯苯基）氨基]乙磺酰氟（定量产率）粗品，黑色液体。
将上述产物（2.54g，9.33mmol）与3-[3-（哌啶子基甲基）苯氧基]丙胺（2.6g，10.5mmol）的吡啶（10ml）溶剂混合并在氮气环境中于100℃加热18小时，冷却，用水稀释至100ml，分出沉淀出来的黑色油，溶于二氯甲烷中，用水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸去有机溶剂，用硅胶（220g）层析纯化，先用含50%EtOAC的已烷，后用EtOAC洗脱，得标题化合物（1.6g，34.3%产率），黄色粘稠液体。将该产物于丙酮中转变成单草酸盐，m.p.112°-120℃。
理论值C23H31Cl2N3O3S.C2H2O4：C，50.85;H，5.63;N，7.12
测定值        C，50.83;H，5.63;N，6.97
上述方法中，当用4-硝基苯胺，苯胺或N-乙基胺代替二氯苯胺时，可相应地得到（4-硝基苯基）氨基，苯氨基或N-乙基苯氨基衍生物。
实施例2
2-[（4-氟苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子甲基）苯氧基]丙基]乙磺酰胺
按实施例1的方法，用4-氟苯胺（3.33g，30mmol）和乙烯磺酰氟（3.63g，33mmol）制备了2-[（4-氟苯基）氨基]乙磺酰氟。
用上述制备的乙磺酰氟（6.65g，30mmol）粗品和实施例1制备的胺（8.18g，33mmol）按实施例1的方法制备了标题化合物，该化合物经硅胶（200g）层析后为亮黄绿色油（2.93，产率21.7%），将其于丙酮中转变成单草酸盐（115℃软化，m.p.122-124℃）。
元素分析：C2H32FN3O3S.C2H2O4
理论值：C，55.65;H，6.35;N，7.79
测定值：C，55.50;H，6.61;N，7.95
实施例3
2-[（4-乙氧羰基苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）苯氧基]丙基]乙磺酰胺
按实施例1的方法用4-氨基苯甲酸乙酯（4.96g，30mmol）和乙烯磺酰氟（30mmol）于120℃反应24小时，制得了2-[（4-乙氧羰基苯基）氨基]乙磺酰氟粗产物。
按实施例1的方法，用上面制备的乙磺酰氟（6.55g，23.8mmol）和实施例1的胺（6.49g，26.2mmol）制备了标题化合物，将其用硅胶（200g）层析纯化，并于丙酮中转变成单草酸盐（3.01g，产率21.3%），126-130℃        软化，m.p.＞250℃.
元素分析：C26H37N3O5S.C2H2O4
理论值：C，56.65;H，6.62;N，7.08
测定值：C，56.55;H，6.81;N，7.19
实施例4
2-[（4-硝基苯基）氨基]-N-[3-3-（哌啶子基甲基）苯氧基]丙基]乙磺酰胺
按实施例1的方法，用4-硝基苯胺（6.91g，50mmol）和乙烯磺酰胺氟（6.06g，66mmol）于110℃反应3天制备了2-[（4-硝基苯基）氨基]乙磺酰氟粗产物。
按实施例1的方法，用上述的乙磺酰氟（9.89g，39.5mmol）与实施例1的胺反应，产生标题化合物，经硅胶（200g）层析得桔黄色油状标题化合物（3.80g，产率20%），然后于丙酮中将其转变成单草酸盐，m.p.140-142℃。
元素分析：C23H32N4O5S.C2H2O4
理论值：C，52.99;H，6.05;N，9.89
测定值：C，52.57;H，6.16;N，9.85
实施例5
2-[（4-溴苯基）氨基]-N-[3-3-（哌啶子基甲基）苯氧基]丙基]乙磺酰胺
按实施例1的方法，用4-溴苯胺（5.16g，30mmol）和乙烯磺酰氟（33mmol）制备了2-[（4-溴苯基）氨基]乙磺酰氟粗产物。
按实施例1的方法，用上述的乙磺酰氟（8.51g，30mmol）与实施例1的胺（8.18g，33mmol）反应，得标题化合物，经硅胶（200g）闪层析纯化得标题化合物，金褐色油，将其于丙酮中转化成单草酸盐（1.0g，产率5.6%），m.p.119-121℃。
元素分析：C23H32BrN3O3S.C2H2O4
理论值：C.49.99;H，5.71;N，7.00
测定值：C，50.05;H，5.80;N，7.07
实施例6
2-（苯胺基）-N-[3-3-（哌啶子基甲基）苯氧基]丙基]乙磺酰胺
按实施例1的方法，用苯胺（2.79g，30mmol）与乙烯磺酰氟（33mmol）反应，得2-（苯胺基）乙磺酰氟粗产物。
按实施例1的方法，用上述的乙磺酰氟（5.76g，28.3mmol）与实施例1的胺（7.79g，31.2mmol）反应，得标题化合物，经硅胶（200g）闪层析，用CH2CL2/MeOH/NH4OH（96/3.5/0.5）洗脱后得纯的标题化合物（1.7g，产率13%），黄色胶状物，并将其于丙酮中转化成单草酸盐，m.p.111.5-115℃。
元素分析：C23H33N3O3S.C2H2O4.1/2H2O
理论值：C.56.58;H，6.84;N，7.92
测定值：C，56.73;H，6.88;N，7.60
实施例7
2-[[4-（1-甲基乙氧基）苯基]氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）苯氧基]丙基]乙磺酰胺
按实施例1的方法，用4-（1-甲基乙氧基）苯胺（7.30g，48mmol）与乙烯磺酰氟（53mmol）反应制得2-[[4-（1-甲基乙氧基）苯基]氨基]乙磺酰氟粗产物。
按实施例1的方法，用上述的乙磺酰氟（7.86g，30mmol）与实施例1的胺（8.18g，33mmol）反应，得标题化合物，经硅胶（200g）闪层析，用CH2CL2/MeOH/NH4OH（96/3.5/0.5）洗脱后，得标题化合物纯品（1.7g，产率7.2%），并将其于丙酮中转化成单草酸盐，m.p.110-122℃。
元素分析：C26H39N3O4S.C2H2O4.1/2H2O
理论值：C.57.12;H，7.19;N，7.14
测定值：C，57.04;H，7.13;N，6.90
实施例8
2-[（4-戊氧基苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）苯氧基]丙基]乙磺酰胺
按实施例1的方法，用4-戊氧基苯胺（10.4g，58.1mmol）与乙烯磺酰氟（60mmol）反应，得2-[（4-戊氧基苯基）氨基]乙磺酰氟粗产物。
按实施例1的方法，用上述的乙磺酰氟（10.71g，37mmol）与实施例1的胺（10.0g，41.7mmol）反应，得标题化合物，经硅胶（200g）闪层析，用CH2CL2/MeOH/NH4OH（97/2.5/0.5）洗脱后，得纯的标题化合物（3.5g，产率12%），并于甲醇中将其转变成二草酸盐，m.p.156.5-160℃。
元素分析：C28H43N3O4S.2（C2H2O4）
理论值：C.55.08;H，6.79;N，6.02
测定值：C，55.18;H，6.89;N，6.28
在上述方法中，当用4-甲氧基苯胺或4-丁氧基苯胺代替4-戊氧基苯胺，可制得相应的（4-甲氧苯基）氨基，或（4-丁氧苯基）氨基衍生物。
实施例9
2-[（4-氯-3-三氟甲基苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）苯氧基]丙基]乙磺酰胺
按实施例1的方法，用5-氨基-2-氯三氟甲基苯（4.9g，25mmol）与乙烯磺酰氟（27.5mmol）反应，得2-[（4-氯-3-三氟甲基苯基）氨基]乙磺酰氟粗产物。
按实施例1的方法，用上述的乙磺酰氟（7.7g，25mmol）与实施例1的胺（7.4g，30mmol）反应，得标题化合物，经硅胶（200g）闪层析后得黄色胶状标题化合物（2.0g，产率15%），并于丙酮中将其转变成单草酸盐。于丙酮/乙醚中重结晶，m.p.115-120℃。
元素分析：C24H31N3O3CLF3S.C2H2O4
理论值：C.50.04;H，5.33;N，6.73
测定值：C，50.06;H，5.29;N，6.64
实施例10
2-[（4-丁基苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）苯氧基]丙基]乙磺酰胺
按实施例1的方法，用4-丁基苯胺（4.5g，30mmol）与乙烯磺酰氟（33mmol）反应，得2-[（4-丁基苯基）氨基]乙磺酰氟粗产物。
按实施例1的方法，用上述的乙磺酰氟（30mmol）与实施例1的胺（8.1g，33mmol）反应，得标题化合物，经硅胶（200g）闪层析，用CH2CL2/EtOH/NH4OH（96/3.5/0.5）洗脱，得黄色油状标题化合物（3.0g，产率20%），并于MeOH/丙酮/乙醚中将其转变成二草酸盐，m.p.115-119℃。
元素分析：C27H41N3O3S.2（C2H2O4）
理论值：C.55.76;H，6.79;N，6.29
测定值：C，55.89;H，6.80;N，6.35
在上述方法中，当用4-乙基苯胺或4-异丙基苯胺代替丁基苯胺时，可制得相应的（4-乙基苯基）氨基或（4-异丙基苯基）氨基衍生物。
实施例11
2-[（3，4-二氯苯基）氨基]-N-[3-[3-[（4-甲基哌啶）-1-基]甲基]苯氧基]丙基]乙磺酰胺
按实施例1的方法，用实施例1的乙磺酰氟（3.4g，12.5mmol）        与3-[3-[（4-甲基哌啶-1-基）甲基]苯氧基]丙胺（3.4g，12.9mmol）回流20小时，经分离得桔色液体的标题化合物（4.3g，产率66.9%），并于丙酮/乙醚中将其转变成单草酸盐，m.p.1.30-135℃。
元素分析：C24H34CL2N3O3S.C2H2O4
理论值：C，51.65;H，5.84;N，6.95
测定值：C，51.78;H，5.90;N，6.84
按上述方法，如用3-[3-（吡咯烷基甲基）-苯氧基]丙胺或3-[3-（哌嗪基甲基）苯氧基]-丙胺，可制得相应的3-[3-（吡烷基甲基）苯氧基]丙基或3-[3-（哌嗪基甲基）苯氧基]-丙基衍生物。
实施例12
乙磺酰胺化合物对分离的兔壁细胞的药理学作用
通过四个阶段的胶原酶消化过程，从兔胃的基底膜中分离出壁细胞。上述过程的最后两个阶段的上清液中含有单个的壁细胞，将该细胞混悬液离心，并将细胞混悬于改良的Hank′s缓冲液中，浓度为2-3×106个细胞/ml。这种浓度的细胞混悬液用于评价它们积聚14C-氨基比林（14C-AP）的能力，14C-AP是弱碱，已证明它在如壁细胞这样的酸性环境中积聚。组织胺刺激这种积聚，而H2拮抗剂阻断这种积聚。14C-AP的积聚也受二丁酰基cAMP（dbcAMP）刺激。将含有0.5×106cpm14C-AP的上述细胞混悬液与各种浓度的组织胺或dbcAMP，1×10-5M异丁基甲基黄嘌吟和试验化合物（溶于20μl缓冲液中或二甲基亚砜中加入）一起保温。所有的烧瓶均放入37℃振摇的水浴中保温。从每个烧瓶中取两个0.5ml。离心收集沉淀的细胞，并将细胞沉淀溶于二羟丙酮（NEN）中，用液体闪烁谱计测定放射活性。
我们测定了在刺激的壁细胞中50%抑制14C-AP积聚所需的化合物浓度（IC50）。上述实施例1-11化合物的IC50示于表1中。
表1
抗组织胺（H）和dbcAMP的IC50数据
（实施例化合物）        IC50（H）（μM）        IC50（dbcAMP）（μM）
1        0.37        0.13
2        0.92        1.82
3        0.39        2.30
4        0.12        3.70
5        0.37        0.86
6        1.0        10.0
7        0.84        2.0
8        0.33        0.37
9        0.16        0.31
10        0.28        0.23
11        0.058        0.46
实施例13
对大鼠胃分泌的抑制试验
试验前，将体重为150-300g的雄性Charles        River大鼠禁食18-24小时，但不禁水。试验期间禁水。将大鼠称重，用乙醚麻醉，按Shay，H等人的方法[Gastroenterol.26，906（1954）]结扎幽门，同时将试验化合物混悬于0.5%的甲基纤维素（15CPS）水溶液中，由十二指肠（i.d）给药。将大鼠分笼，每笼2只。于结扎后4小时用CO2处死，移出胃，将胃中的内容物全部倒入有刻度的离心管中，离心，记录胃液体积，去掉明显被粪便，食物或血液污染的样品。每份取1ml胃液，用0.1N        NaOH滴定至PH7.0-7.4。
用Sludent′s的t检验（集中误差）对分泌的胃液体积，酸浓度和体积与浓度的乘积（即分泌的总酸量）进行统计学比较。上述新的乙磺酰胺的体内活性示于表2。
表2
对大鼠胃分泌的抑制结果
实施例（化合物）        总酸量的降低率（%）        剂量（MPK）
1        47.9        40
2        22.1        40
3        25.6        40
4        30.8        40
9        24.7        40
10        23.3        20
11        29.0        20
实施例14
2-[（2-乙酰基-4，5-二甲氧基苯基）氨基]乙磺酰氟
充氮下将乙烯磺酰氟（11.4g，0.1mmol）一次加入2-氨基-4，5-二甲氧基苯乙酮（18g，92mmol）的冰醋酸（125ml）溶液中，室温搅拌1小时，回流1小时，用等体积乙醚稀释黄色结晶固体，过滤，用乙醚洗，空气干燥，得标题化合物，黄色固体（23.7g，产率85%），m.p.142.5-146.5℃。
元素分析：C12H16FNO5S
理论值：C，47.20;H，5.28;N，4.59
测定值：C，47.18;H，5.27;N，4.49
实施例15
2-[（4-氯苯基）氨基]乙磺酰氟
将乙烯磺酰氟（3.3ml，30mmol）加入4-氯苯胺（3.0g，23.5mmol）的DMF（50ml）溶液中，于110℃加热至4-氯苯胺耗尽为止（TLE控制），用1L水稀释桔色反应液，产生的油状沉淀提取入乙醚中，合并有机层。用水和盐水洗，MgSO4干燥，蒸去乙醚，将褐色残留物于乙醚/乙烷中结晶，得标题化合物（4.5g，产率81%），黄色针状结晶，m.p.61-63℃（文献报道62-63℃，见德国专利1104968）。
元素分析：C8H9CLFNO2S
理论值：C，40.43;H，3.82;N，5.89
测定值：C，40.70;H，3.48;N，5.79
实施例16
2-[（4-乙氧羰基苯基）氨基]乙磺酰氟
充氮将乙烯磺酰氟（3.3ml，30mmol）加入4-乙氧羰基苯胺（3.88g，23.5mmol）的DMF（75ml）溶液中，于100-120℃加热6小时，冷却后，将反应液慢慢注入水中，于冰中冷却，收集沉淀的黄色固体，将其溶于二氯甲烷，用盐水洗，NaSO4干燥，蒸去溶剂，将褐色固体于二氯甲烷/乙醚/乙烷中结晶，得标题化合物（3.2g，产率49%），棕黄色固体，m.p.109.5-111.5℃。
元素分析：C11H14FNO4S
理论值：C，47.99;H，5.13;N，5.09
测定值：C，47.98;H，5.39;N，4.94
实施例17
2-[（4-甲氧苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐
按实施例16描述的方法，将4-甲氧基苯胺（2.89g，23.5mmol）与乙烯磺酰氟（3.3ml，30mmol）于DMF（75ml）中反应，得黑色油状物（4.0g），将其溶于少量IPA中并用1.1当量的HCI/IPA处理，得标题化合物（4.12g，产率65%），米色固体，m.p.157.5-158℃。（dec）
元素分析：C9H12FNO3S.HCL
理论值：C，40.08;H，4.86;N，5.19
测定值：C，40.11;H，4.66;N，4.90
实施例18
2-（苯氨基）乙磺酰氟单盐酸盐
按实施例16描述的方法，将苯胺（2.19g，23.5mmol）与乙烯磺酰氟（3.3ml，30mmol）于DMF（75ml）中反应，得鲜红色油状物（3.1g），将其溶于少量IPA中并用1.1当量的HCI/IPA处理，得标题化合物（2.95g，产率52%），米色固体，m.p.159.5-161.5℃[文献报道其游离碱b.p.103-105℃（0.5mm）;J.J.Krutak，et.al.，J.Org.Chem.，1979，44，3847]。
元素分析：C8H10FNO2S.HCL
理论值：C，40.09;H，4.63;N，5.84
测定值：C，40.14;H，4.47;N，5.60
实施例19
2-[（4-丁基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐
按实施例16描述的方法，将4-丁基苯胺（3.51g，23.5mmol）        与乙烯磺酰氟（3.3ml，30mmol）于DMF（75ml）中反应，得黑色油，将其溶于少量IPA中并用1.1当量的HCI/IPA处理，得标题化合物（4.66g，产率67%），棕黄色固体，m.p.153-156.5℃。
元素分析：C12H18FNO2S.HCL
理论值：C，48.73;H，6.47;N，4.74
测定值：C，48.70;H，6.55;N，4.55
实施例20
2-[（4-氟苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐
按实施例16描述的方法，将4-氟苯胺（2.61g，23.5mmol）与乙烯磺酰氟（3.3ml，30mmol）于DMF（75ml）中反应，得黑色油（4.0g），将其溶于少量IPA中并用1.1当量的HCI/IPA处理，得标题化合物（2.24g，产率37%），米色固体，m.p.146-147℃。
元素分析：C8H9F2NO2S.HCL
理论值：C，37.29;H，3.91;N，5.44;
S，12.44
测定值：C，37.19;H，3.81;N，5.34
S，12.74
实施例21
2-[（4-甲基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐
按实施例16描述的方法，将4-甲基苯胺（1.61g，15mmol）与乙烯磺酰氟（2.18ml，19mmol）于DMF（30ml）中，于室温下反应2.5小时，得棕黄色残留物，将其于乙醚/乙烷中结晶，得标题化合物（1.12g，产率34%），
棕黄色固体，m.p.61-65℃。
元素分析：C9H12FNO2S
理论值：C，49.76;H，5.57;N，6.45
测定值：C，49.74;H，5.70;N，6.27
实施例22
2-[（3，4-二甲氧基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐
按实施例16描述的方法，将3，4-二甲氧基苯胺（2.30g，15mmol）与乙烯磺酰氟（2.18ml，15mmol）于DMF（30ml）中，于室温下反应2.5小时，得黑棕黄色油，将其溶于少量IPA中，并用1.0当量HCL/IPA处理，得标题化合物（3.99g，产率88%），银紫色固体，m.p.195-199℃。
元素分析：C10H14FNO4S.HCL
理论值：C，40.07;H，5.04;N，4.67;
S，10.70
测定值：C，40.14;H，5.10;N，4.52;
S，10.78
实施例23
2-[（4-三氟甲基苯基）氨基]乙磺酰氟
按实施例16描述的方法，将4-三氟甲基苯胺（2.42g，15mmol）与乙烯磺酰氟（1.65ml，19mmol）于DMF（30ml）中，于室温下反应2.5小时，得桔色固体，将其于乙醚/乙烷中结晶，得标题化合物（0.5g，产率12%），淡黄色固体，m.p.71-73℃。
元素分析：C9H9F4NO2S
理论值：C，39.85;H，3.34;N，5.16;
S，11.82
测定值：C，39.96;H，3.24;N，4.91;
S，11.69
实施例24
N-[2-（氟磺酰基）乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺
按实施例16描述的方法，将3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺（15mmol）与乙烯磺酰氟（1.65ml，19mmol）于DMF（30ml）中，于室温下反应3小时，得桔色液体，将其于乙醚/甲醇中结晶，得标题化合物（0.14g，产率11%），黄色固体，m.p.200-204℃
元素分析：C13H20FNO4S
理论值：C，51.13;H，6.60;N，4.59
测定值：C，50.88;H，6.96;N，4.36
实施例25
2-[（4-乙基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐
按实施例16描述的方法，将4-乙基苯胺（1.82g，15mmol）与乙烯磺酰氟（1.65ml，19mmol）于DMF（30ml）中，于室温下反应2.5小时，得暗桔红色油（3.19g），将其溶于少量IPA中，并用1当量HCL/IPA处理，得标题化合物（2.39g，产率60%），灰褐色固体，m.p.162-164℃。
元素分析：C10H14FNO2S.HCL
理论值：C，44.86;H，5.65;N，5.23
测定值：C，44.59;H，5.62;N，4.98
实施例26
2-[（4-叔丁基苯基）氨基]乙磺酰氟.1/4水合物
按实施例16描述的方法，将4-叔丁基苯胺（2.24g，15mmol）与乙烯磺酰氟（1.65ml，19mmol）于DMF（30ml）中，于室温下反应2.5小时，得桔红色油（3.81g），放置结晶，该物质于甲醇/水中重结晶，得2.06g（52%产率）标题化合物，粉红色固体，m.p.67-70.5℃。
元素分析：C12H18FNO2S.1/4H2O
理论值：C，54.62;H，7.07;N，5.31
测定值：C，54.35;H，7.00;N，5.15
实施例27
2-[（4-异丙基苯基）氨基]乙磺酰氟.1/4水合物
按实施例16描述的方法，将2-异丙基苯胺（2.03g，15mmol）与乙烯磺酰氟（1.65ml，19mmol）于DMF（30ml）中反应，得棕色油（3.75g）。静置后结晶，将其于甲醇。水中重结晶，得2.30g（63%产率）标题化合物，棕色固体，mp41-43℃。
元素分析：C11H16FNO2S·1/4H2O
理论值：C，52.88;H，6.66;N，5.60
测定值：C，52.89;H，6.59;N，5.40
实施例28
乙磺酰氟化合物对小鼠体外成骨细胞系细胞增生的药理作用
试剂：将小鼠成骨细胞系细胞（MC3T3-E1）混悬于Dulbeccos改良的伊格尔介质（DMEM）中并装入培养井，该DMEM中含有25mM        Hepes缓冲液，L-谷氨酰胺，D-葡萄糖（4.5m/L）。并将10%小牛血清，青霉素（100单位/ml）和链霉素（100ul）（青霉素-链霉素液）和丙酮酸钠（最终浓度10uM）加入。用不含FBS的DMEM介质稀释3H-胸苷（6.7Ci/mmol）并过滤消毒，将此溶液加入每个培养井中，使3H-胸苷的最终浓度为每井0.4uCi（2uCi/ml）。
试验准备：保温的当天制备试验化合物溶液。将化合物溶于乙醇或DMSO中，浓度为100mM，并含有0.1%FBS，将溶液过滤消毒，然后用含有0.1%FBS的DMEM介质处理消毒的系列稀释液。
方法：将成骨细胞系细胞放于有96井的培养板井中，智井1600个细胞， 所述细胞混悬于100ul含有25mM Hepes缓冲液，L-谷氨酰胺，D-葡萄糖（4.5gm/l）的DMEM中，并加入10%小牛血清，青霉素（100单位/ml）和链霉素（100ug/ml）及丙酮酸钠（最终浓度为10uM）。用不含FBS的DMEM代替上述介质，再将细胞培养24小时。第二天，加入试验化合物，并在0.1%FBS存在下，在（10-10至10-5M浓度范围筛选化合物。再将细胞培养20小时，此时，将0.4u/Ci，3H-胸苷加入每个培养井中，再培养4小时，用Skatron细胞收集器将细胞收集到玻璃纤维过滤器上，分别用水，5%三氯乙酸（TCA）和95%乙醇洗，然后处理滤器，用LKBβ板式闪烁计数器计数，结果示于表3中。
实施例29
乙磺酰氟化合物对成年Fisher        344大鼠促体外骨细胞分裂的药理活性
动物：将年龄为12个月的雌性Fisher大鼠饲养于控制明 /暗（每天各12小时）的屋子里，自由进        和饮水。
试验化合物：将试验化合物混悬于芝麻油中，每天腹膜内注射给药，对照组只注射芝麻油（2ml/kg）。
体内[3H]-脯氨酸的掺入：按前人描述的方法（Reddiand Huggins，1975）将[3H]-脯氨酸掺入骨蛋白。将[3H]-脯氨酸以每克体重0.5uCi的量溶于0.9%NaCl中，腹膜内注射。注射4小时后，将大鼠用心脏针刺放血，然后吸入CO2处死，取出胫骨，按实施例28的方法测定放射活性，结果列于表4。
体内[3H]-四环素的掺入：氚标记的四环素在生长的骨格中被迅速浓集，因而可用它来相对测量体内的骨形成表面。将[3H]-四环素以每克体重0.125uCi的量溶于0.9%NaCl中，腹膜内注射，注射2小时后，通过心脏针刺放血，然后吸入CO2处死，取出胫骨，将组织和骨髓去净，将胫骨打碎，于2N NaOH中消化2小时，将沉淀洗涤，并于HCl中水解，取一部分上清液测定氚的含量，结果列于表4。
表3
体内促骨细胞分裂筛选结果摘要
小鼠成骨细胞系细胞增生
（用对照组的百分数表示）
表3
体内促骨细胞分裂筛选结果摘要
小鼠成骨细胞系细胞增生
（用对照组的百分数表示）
实施例号        剂量        （μM）＝10        1.0        0.1        0.01        0.001
14        180.3        170.3        125.3        159.5        120.9
15        106.7        93.4        123.5        119.9        129.6
16        154.7        136.5        127.5        142.1        132.8
17        108.8        115.9        129.1        148.9        165.5
18        95.9        93.1        108.1        125.6        132.6
19        115.7        97.4        159.8        143.3        109.0
20        112.3        116.9        110.2        111.8        133.4
21        111.8        119.9        126.6        132.0        131.5
22        106.7        113.5        116.4        133.6        143.6
23        111.7        120.8        107.3        97.9        108.1
24        106.7        123.3        153.5        143.9        150.4
25        90.0        110.6        100.9        123.3        139.4
26        93.2        102.7        89.9        165.7        152.8
27        97.7        110.8        106.9        130.0        137.2
表4
促骨细胞分裂筛选结果摘要（用对照组的[3H]四环素或[3H]-脯氨酸掺入百分数表示）
实施例号 剂量（mg/kg）[3H]四环素[3H]脯氨酸
14        15        100.7
50        119.6        118.1
150        121.0
15        15        118.0
25        114.0
50        125.1

Claims (16)

1、下式的化合物及其生理学上可接受的盐
式中
R1是氢或C1-C3烷基；
R2是氢或药学上可接受的碱金属或碱土金属离子；
R3是氢，Cl，Br，F，C1-C6烷基，C3-C6支链烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6支链烷氧基，CF3，硝基，-NHCO-C1-C3烷基，NR5R6或CO2R7(当R4是H时)，R3和R4可相同或不同，它们是Cl，Br，F或CF3；
R5和R6可相同或不同，它们是氢或C1-C3烷基；
R7是氢或C1-C6烷基；
X是O，NR8，CHR8或-(CH2)n-；
R8是C1-C3烷基；和
n是0，1，2或3。
2、按权利要求1的化合物其中R1，R2和R4是氢，R3是氢，Cl，Br，F，硝基，C1-C6烷基，C3-C6支链烷基，CF3或CO2R7，R7是C1-C6烷基，X是-（CH2）n-，n是1或2。
3、按权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢;R3和R4可相同或不同，它们是Cl或CF3;X是-（CH2）n-，n是1或2。
4、按权利要求1的化合物，该化合物选自下述化合物：2-[（4-氟苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺，2-[（4-乙氧基羰基苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺，2-[（4-硝基苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺，2-[（4-溴苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺，2-（苯基氨基）-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺，2-[[4-（1-甲基乙氧基）苯基]氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺，2-[（4-戊氧基苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺，2-[（4-丁基苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺。
5、按权利要求1的化合物，该化合物选自2-[3，4-二氯苯基）氨基]-N-[3-        3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺，2-[（4-氯-3-三氟甲基苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺和2-[（4-丁基苯基）氨基]-N-[3-[3-（哌啶子基甲基）]苯氧基]丙基]乙磺酰胺。
6、一种合成权利要求1化合物的方法，其特征在于它包括
（a）在惰性溶剂中，将式（1）的苯胺与式（2）的乙烯磺酰氟反应，得式（3）的乙磺酰氟，式（1），（2）和（3）为
Figure 89107161X_IMG2
式中R1，R3和R4的定义同权利要求1;
（b）将式（3）的乙磺酰氟与式（4）的苯氧基丙胺反应，得式（5）化合物，式（4）和（5）为
式中X的定义同权利要求1。
7、按权利要求6的方法，该方法还包括将式（5）的磺酰胺与药学上可接受的碱金属碱或碱土金属碱混合，得到权利要求1的化合物，其中R2是药学上可接受的碱金属或碱土金属离子，式（5）为
Figure 89107161X_IMG4
8、按权利要求6的方法，该方法还包括将式（5）的磺酰胺与药学上可接受的酸混合，得到所述化合物的药学上可接受的盐，式（5）为
Figure 89107161X_IMG5
9、接权利要求7的方法，该方法还包括将式（6）的磺酰胺与药学上可接受的酸混合，得到所述化合物的药学上可接受的盐，式（6）为
Figure 89107161X_IMG6
10、含有有效量的权利要求1的化合物和药学上可可接受的载体的药用组合物。
11、选自下述式Ⅰ和式Ⅱ的化合物及其药学上可接受的酸成盐，式Ⅰ和式Ⅱ为
式中
R可以是氢，C1-C5烷基，C3-C6支链烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，Cl，F，CF3，COR5，CO2R5，CO-NHR5或NR6R7;
R1可以是H，C1-C3烷基，COR5，C02R5，CONHR5，CN，或S（O）mCH2R5;
R2和R3可相同或不同，它们可以是H，C1-C3烷基，或R2和R3连接形成含有甲撑二氧基，乙撑二氧基或丙撑二氧基的5-，6-或7-元环;
R4可以是H，C1-C5烷基，COR8，CO2R8或CONHR8;
R5可以是H或C1-C5烷基;
R6和R7可相同或不同，它们可以是C1-C5院基;
R8可以是H，C1-C5烷基，苯基或取代苯基;
n是0-4;
m是0，1或2;
但当n为零时，R2不是H;n大于零时，R4不是氢。及R，R1，R2，R3和R4中至少有一个不是氢。
12、按权利要求11的化合物，其中
R是氢，C1-C5烷基或支链烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，CL，F，CF3或CO2R5;
R1是氢或COR2;
R2和R3是C1-C3烷基;
R4是氢或C1-C5烷基;
R5是氢或C1-C5烷基;和
n是0或2;
但R，R1，R2，R3和R4中至少有一个不是氢。
13、按权利要求11的化合物，所述化合物选自
2-[（2-乙酰基-4，5-二甲氧基苯基）氨基]-乙磺酰氟;
2-[（4-乙氧羰基苯基）氨基]乙磺酰氟;
2-[（4-甲氧基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐;
2-[（4-丁基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐;
2-[（4-氟苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐。
14、按权利要求11的化合物，所述化合物选自
2-[（4-甲基苯基）氨基]乙磺酰氟;
2-[（3，4-二甲氧基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐;
2-[（4-三氟甲基苯基）氨基]乙磺酰氟;
N-[2-（氟磺酰基）乙基]-N-甲基-3，4-二甲氧基-苯乙胺;
2-[（4-乙基苯基）氨基]乙磺酰氟单盐酸盐;
2-[（4-叔丁基苯基）氨基]乙磺酰氟·1/4水合物;
2-[（4-异丙基苯基）氨基]乙磺酰氟·1/4水合物
15、一种药用组合物，所述组合物包括有效量的权利要求11的化合物和药学上可接受的载体。
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