NO144704B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-2-(fenoksymetyl)-5-nitro-imidazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-2-(fenoksymetyl)-5-nitro-imidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO144704B NO144704B NO754257A NO754257A NO144704B NO 144704 B NO144704 B NO 144704B NO 754257 A NO754257 A NO 754257A NO 754257 A NO754257 A NO 754257A NO 144704 B NO144704 B NO 144704B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nitro
- methyl
- formula
- imidazole
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical class [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 nitro, cyan, methyl sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- PDISGXFXQFGQFB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CN1C(CCl)=NC=C1[N+]([O-])=O PDISGXFXQFGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWGZFNRFNIXCGH-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F GWGZFNRFNIXCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMIAMMYJWRZXIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[(4-methylsulfonylphenoxy)methyl]-5-nitroimidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 YMIAMMYJWRZXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSAQDPJIVQMBAY-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methanol Chemical compound CN1C(CO)=NC=C1[N+]([O-])=O JSAQDPJIVQMBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDXUNYGEHIUSBR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 PDXUNYGEHIUSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CCl)OCC OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOC1=CC=CC=C1 XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- NCYXNZNYAMKNKV-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-5-nitroimidazol-2-yl)methanol Chemical compound CCN1C(CO)=NC=C1[N+]([O-])=O NCYXNZNYAMKNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZOGWUVOCUTQOV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethylsulfanyl)-4-methylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)CSC1=CC=C(C)C=C1 CZOGWUVOCUTQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJHZJGAGIWXTD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DPJHZJGAGIWXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTHMWUMRGOJRY-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 DNTHMWUMRGOJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVZMTYNMHXCVSY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[(3-methyl-4-methylsulfonylphenoxy)methyl]-5-nitroimidazole Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C(C)=CC(OCC=2N(C(=CN=2)[N+]([O-])=O)C)=C1 OVZMTYNMHXCVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXPKIDLHBBVOIH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[(2-nitrophenoxy)methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 LXPKIDLHBBVOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYIHUDZGKYQC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[(3-nitrophenoxy)methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 WHGYIHUDZGKYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTOTUWXXEHPRQR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[(4-nitrophenoxy)methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 FTOTUWXXEHPRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDWOHQONTSCXGD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[[2-(trichloromethyl)phenoxy]methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C(=CC=CC=2)C(Cl)(Cl)Cl)=N1 BDWOHQONTSCXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRGGFLLBZLFQJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[[2-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=N1 IHRGGFLLBZLFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHMFQTAFAFPQMW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)[N+]([O-])=O)=N1 NHMFQTAFAFPQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPIBLGFIUJHPD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[[3-(trichloromethyl)phenoxy]methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=C(C=CC=2)C(Cl)(Cl)Cl)=N1 FIPIBLGFIUJHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYJFIBZDRHSICU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=N1 SYJFIBZDRHSICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGPPOWJOYGOHHI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[[4-(trichloromethyl)phenoxy]methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=CC(=CC=2)C(Cl)(Cl)Cl)=N1 XGPPOWJOYGOHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRNNOLKQJJWIDV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-2-[[4-nitro-2-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(F)(F)F)=N1 MRNNOLKQJJWIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNAMGUAXHGCHH-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WHNAMGUAXHGCHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAKPQOQTJZWBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfanylacetaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(SCC=O)C=C1 RTAKPQOQTJZWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMZUTNMUXBNVPD-UHFFFAOYSA-N 2-(phenoxymethyl)-1h-imidazole Chemical class N=1C=CNC=1COC1=CC=CC=C1 JMZUTNMUXBNVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGJBUPITOLGKEF-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C(=CC=CC=2)C#N)=N1 YGJBUPITOLGKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNXMCVJHMXTBG-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dinitrophenoxy)methyl]-1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=N1 XZNXMCVJHMXTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVUOMDVBCQBPB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-4-nitrophenoxy)methyl]-1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)Cl)=N1 RYVUOMDVBCQBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTISJNEGBQJQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dinitrophenoxy)methyl]-1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=C(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=N1 KQTISJNEGBQJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRLIGOICWLNBK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-2-nitrophenoxy)methyl]-1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C(=CC(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 SLRLIGOICWLNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNQLDTVHGUAGNM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)sulfanylmethyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SCC1=NC=CN1 KNQLDTVHGUAGNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOOTWZBCBCFFRL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylsulfonylphenoxy)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC1=NC=CN1 AOOTWZBCBCFFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVJWJHGAIOHMG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]acetaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OCC=O FGVJWJHGAIOHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRHCVVBQMSZWIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1h-imidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=NC=CN1 BRHCVVBQMSZWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEKQNRGTOKQCEG-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,5-bis(trichloromethyl)phenoxy]methyl]-1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=C(C=C(C=2)C(Cl)(Cl)Cl)C(Cl)(Cl)Cl)=N1 QEKQNRGTOKQCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLPPJIZCIPCIT-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 QRLPPJIZCIPCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKYEHJQLGRLQE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=NC=CN1 JJKYEHJQLGRLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJPPZBYOPFXHK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=CC(OCC=2N(C(=CN=2)[N+]([O-])=O)C)=C1 UNJPPZBYOPFXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZEDEVRSUANQEM-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O XZEDEVRSUANQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWAQJBSNJKOAC-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=C(C=CC=2)C#N)=N1 FWWAQJBSNJKOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPGKOSHODHUSR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-methylsulfonylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1S(C)(=O)=O KGPGKOSHODHUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZKCBTZUGJIOSN-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-ethyl-5-nitroimidazol-2-yl)methoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(CC)C(COC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 GZKCBTZUGJIOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHJZBIKWWAHKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)methoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(COC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 PHJZBIKWWAHKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSIFTLPLKCTSX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O NWSIFTLPLKCTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQUZYVEQUGPPO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C#N PNQUZYVEQUGPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIPHPIQGSPIJAE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol;sodium Chemical compound [Na].CC1=CC=C(S)C=C1 MIPHPIQGSPIJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIIZYNQECPTVEO-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1[N+]([O-])=O PIIZYNQECPTVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001482564 Nyctereutes procyonoides Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001610364 Ovula Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000223107 Trypanosoma congolense Species 0.000 description 1
- YHFXJKYHUWPWSJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O YHFXJKYHUWPWSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003194 effect on trichomonads Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- VBQUDDWATQWCPP-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonylbenzene Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VBQUDDWATQWCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NJPNCMOUEXEGBL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-ylazanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1CCNC1 NJPNCMOUEXEGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FVKBZGDUWZPAMY-UHFFFAOYSA-N sodium;4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound [Na].OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FVKBZGDUWZPAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1-(2-hydroksyetyl)-2-metyl-5-nitro-imidazol (Metronidazol) anvendes til bekjempelse av protozosykdommer, som Trieho-moniasis og Amøbiasis.
Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til frem<1>-stillina av l-alkyl-2-(fenoksymétyl)-5-nitro- imidazoler med
formel I
hvori R betyr metyl eller etyl,
R pbetyr trifluormetyl, triklormetyl,, nitro, cyan, raetylsulfonyl eller etylsulfonyl og
R-^ betyr hydrogen, fluor, -klor-, broin, jod, trifluormetyl, triklormetyl, cyan eller nitro og
R iibetyr -hydrogen eller metyl.
Her foretrekkes slike forbindelser som i tilfelle monosubstitusjon {T<r><3> er lik hydrogen) har substituentene R 2 i 3-, 3- eller 4-stilling i fenylringen,
eller i tilfellet av disubstitusjon (R^ er "ikke lik hydrogen) har 3.,5-bis-trifluormetyl eller 3,5-bis-triklormetyl, 2,4- eller 2,6-dicyan og , 2,6- eller 3,5-dinitro, 2-halogen-4-nitro, 2-halogen-6-nitro-, -H-halogen-2-nitro--, 2-trif luormetyl-4-nitro- ,
H-tri f luormetyl-2-ni tro, 2-halpgen-4-cya.no, 2-halogen-6-cyano, "i)-halogén-2-cyano som substituenter i fenylringen.
De nye forbindelser er virksomme overfor forskjellige proiozoer, -spesielt trikomsnader, amøber og trypanosomer.
Oppfinnelsens gjenstand er således en fremgangsmåte til fremstilling av l-alkyl-2-(fenoksymetyl)-5-nitro-imidazoler med formel I, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at A.l a) l-alkyl-2-subst.-metyl-5-nitro-imidazoler med formel II
hvori R har den angitte betydning og X betyr et halogenatom som fluor, klor, brom, jod eller en acyloksygruppe, som acetyl-oksy, propionyloksy, butyryloksy, benzoyloksy, nitrobenzoyloksy, toloyloksy eller en arylsulfonyloksygruppe, som benzensulfonyloksy, toluensulfonyloksy, nitrobenzensulfonyloksy omsettes med fenoler med formel III ? 3 4 hvori R , R og R har den angitte betydning eller A.l b) 1-alkyl-2-hydroksymetyl-5-nitro-imidazoler.med, formel IV hvori R"1" har den angitte betydning, omsettes med substituerte benzener med formel V hvori Y fortrinnsvis betyr halogen, som fluor, klor, brom, jod eller videre acyloksy eller arylsulfonyloksy, spesielt som oven-• 2 3 it ' ' " for angitt for X og R , og R har' den angitte betydning, eller B) 2-fenoksymetyl-4(5)-nitro-imidazoler med formel XI
alkyleres med alkyleringsmidler som arylsulfonsyremetylestere, f.eks. toluensulfonsyremetylester, som diazoalkaner, f.eks. diazometan eller fortrinnsvis med dialkylsulfater med formel
XII
til l-alkyl-2-(fenoksymetyl)-5-nitro-imidazoler med formel I.
la) Utgangsmaterialet med formel XI fremstilles på
følgende måte:
acetaldehydacetaler med formel VI
hvori R5 betyr en metyl- eller etylgruppe og Y har den angitte betydning, omsettes med ienoler med III, eller lb) hydroksyacetaldehydacetaler med formel VII hvori R har den angitte, betydning., omsettes med substituerte benzener med formel V, til 2) fenoksyacetaldehydacetaler med formel VIII 2345 hvori R , R , R og R har den angitte betydning og ved behandling med vandig numrsyre fåes 3) fenoksyacetaldéhyd med formel IX (eventuelt uten isolering, omsettes med vandig ammoniakk og glyoksal eller dets funksjonelle derivater til 4) 2-fenoksymetylimidazoler med formel X
nitreres med salpetersyre i nærvær av vannbindende midler til XI.
Som utgangsstoffer med formel II kommer det eksempelvis på tale 1-metyl-, l-etyl-2-klor-, -2-brom-, -2-jod-metyl-5-nitro-imidazol, 1-metyl-, l-etyl-2-acetoksy-, -2-benzoyloksy-, -2-(4-nitro-benzoyloksy)-metyl-5-nitro-imidazol, 1- metyl-, l-etyl-2-benzensulfonyloksy-, -2-(4-toluensulfonyloksy)-metyl-5-nitro-imidazol.
Som utgangsstoffer med.formel III kommer det eksempelvis, på tale 2-, 3-, 4-trifluormetyl-, .-triklprmetyl-fenol, 3,5-bis-trifluormetyl-, -triklormetyl-fenol, 2-, 3-, 4-nitro-, -cyan-, -metylsulfonyl-, -etylsulfonyl-fenol, 2,4-, 2,6-dinitro-, -dicyan-fenol,
2- fluor-,-Klor-, -brom-,-jod-4-nitro-, -4-cyan-fenol, 2-fluor-,-klor-, -brom-,-jod-6-nitro-, -6-cyan-fenol, 4-fluor-,-klor-, -brom-,-jod-2-nitro-, -2-cyan-fenol, 2-trifluormetyl-4-nitro-fenol, 4-trifluormetyl-2-nitro-fenol.
Som utgangsstoffer.med formel IV kommer det eksempelvis på tale 1-metyl-, l-etyl-2-hydroksymetyl-5-nitro-imidazol.
Som utgangsstoffer med formel V kommer det eksempelvis på tale 1-fluor-,-klor-, -brom-, -jod-, 1-acetoksy-, -benzoyloksy-, -(4-nitrobenzoyloksy)-, i-benzénsulfonyloksy-, -(4-toluensulfonyloksy)-, 2-, 3-, 4-nitro-, -cyan-, metylsulfonyl-, etylsulfonylbenzen, 2,4-, 2,6-dinitro-, -dicyan-benzen, 2-fluor-,-klor-, -brom-, -jod-4-nitro-, -4-cyan-benzen, 2-fluor-, -klor-,-brom-, -jod-4-nitro-, -4-cyan-benzen, 2-fluor-, -klor-,-brom-, -jod-6-nitro-, -6-cyan-benzen, 4-fluor-, -klor-,-brom-, -jod-2-nitro-, -2-cyan-benzen,
2-trifluormetyl-4-nitro-fenol, 4-trifluormetyl-2-nitro-benzen, 1-acetoksy-, -benzoyloksy-, -(4-nitro-benzoyloksy)-, 1- benzensulfonyloksy-, -(4-toluensulfonyloksy)-
2- , 3~j 4-trifluormetyl-, -triklormetyl-benzen,
3,5-bis-trifluormetyl-, -triklormetyl-benzen.
Som utgangsstoffer med formel VI kommer det eksempelvis på tale klor-, brom-, jod-acetaldehyd-dimetyl-,
-dietylacetal....
Som utgangsstoffer med formel VII kommer det eksempelvis på tale hydroksy-acetaldehyd-dimetyl-, ,diet<y>l-acetal..
Som utgangsstoffer med formel VIII kommer det ^eksempelvis på tale
2-, 3-, 4-trifluormetyl-, -triklormetyl-fenoksy-,
3,5-bis-trifluormetyl-, -triklormetyl-fenoksy-,
2-, 3-, 4-nitro-, -cyan-, -metylsulfonyl-, -etylsulfonyl-
fenoksy-, 2,4-, 2,6-dinitro-, -dicyan-fenoksy-,
2-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-4-nitro-, -4-cyan-fenoksy-,
2-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-6-nitro-, -6-cyan-fenoksy-,
4-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-2-nitro-, -2-cyan-fenoksy-, 2-trifluormetyl-4-nitro-fenol, 4-trifluormety1-2-nitro-fenoksyacetaldehyd-dimetyl-, -dietyl-acetal.
Som utgangsstoffer med formel IX kommer det eksempelvis på tale
2-, 3-, 4-trifluormetyl-, -triklormetyl-fenoksy-,
3,5-bis-trifluormetyl-, -triklormetyl-fenoksy-,
2-, 3-, 4-nitro-, -cyan-, -metylsulfonyl-, -etylsulfonyl-
fenoksy-, 2,4-, 2,6-dinitro-, -dicyan-fenoksy-,
2-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-4-nitro-, -4-cyan-fenoksy-,
2-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-6-nitro-, -6-cyan-fenoksy-,
4-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-2-nitro-, -2-cyan-fenoksy-, 2-trifluormetyl-4-nitro-fenol, 4-trifluormetyl-2-nitro-fenoksyacetaldehyd.
Som funksjonelle glyoksalderivater kommer det eksempelvis på tale glyoksal-sulfat og glyoksal-dinatrium-bisulfit.
Som utgangsstoffer med formel X kommer det eksempelvis på tale 2-(2-, 3-, 4-trifluormetyl-, -triklormetyl-fenoksymetyl-, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-, -triklormetyl-fenoksymetyl-,
2-(2-, 3-, 4-riitro-, -cyan-, -metylsulfonyl-, -etylsulfonyl-fenoksymetyl-, 2-(2,4-, 2,-6-dinitro-, -dicyan-fenoksymetyl-,
2-(2-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-4-nitro-, -4-cyan-fenoksymetyl-,
2-(2-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-6-nitro-, -6-cyan-fenoksymetyl-,
2-(4-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-2-nitro-, -2-cyan-fenoksymetyl-, 2-(2-trifluormetyl-4-nitro-fenol, 4-trifluormetyl-2-nitro-fenoksymetyl-imidazol.
Som utgangsstoffer med formel XI kommer det eksempelvis på tale
2-(2-, 3~, 4-trifluormetyl-, triklormetyl-fenoksymetyl-, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-, -triklormetyl-fenoksymetyl-,
2-(2-, 3-, 4-nitro-, -cyan-, -metylsulfonyl-, -etylsulfonyl-fenoksymetyl-, 2-(2,4-, 2,6-dinitro-, -dicyan-fenoksymetyl-, 2-(2-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-4-nitro-, -4-cyanfenoksy-metyl-,
2-(2-fluor-, -klor-, -brom-, -jod-6-nitro-, -6-cyan-fenoksymetyl-, 2-(4-fluor-,. -klorr, -brom-, -jod-2-nitro-, -2-cyan-fenoksymetyl-, 2-(2-trifluormetyl-4-nitro-fenol, 4-trifluormetyl-2-nitro-fenoksymetyl-4(5)-nitro-imidazol.
Som utgangsstoffer med' formel XII kommer det eksempelvis på tale dimetyl-, dietyl-sulfåt.
Omsetningene foregår mest hensiktsmessig i ekvi-molare mengder. Ved flyktige reaksjonsdéltagere lønner det seg imidlertid med anvendelse.av et overskudd. Omsetningene'gjennom-føres fordelaktig i.et oppløsnings- eller fordelingsmiddel.
Por omsetningen av trinn "A. lå/b kommer det på' tale fortrinnsvis polare oppløsningsmidler, eksempelvis alkoholer som metanol,.etanpl, propanol, isopropanol, 2-metoksy-, 2-etoksy-etanol, etere som tetrahydrofuran^ dioksan, etylenglykoldimetyleter, -dietyleter, ketoner som aceton, dietylketon, metyletyl-keton, metylisobutylketon, amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, .tetrametylurinstoff, ■ heksametylfos-forsyretriamid, dimetylsulfoksyd., hetérbcykliske baser som pyridin, pikolin, kinolin.
De for omsetningene anvendte fenoler med formel
III kan anvendes i fri form eller som alkalisalter. Ved omsetningen av fenoler lønner det seg anvendelse av syrebindende midler. Som .syrebindende midler'kommer det på tale baser som trietylamin eller pyridin, samt alkali- og jordalkalikarbonater og -bikarbonater, -hydroksyder og -alkoksyder, som f.eks.
-metoksyder, -etoksyder, -butoksyder.
Reaksjonstemperaturene kan vanligvis ligge mellom
0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 80°C. Reaksjonstiden utgjør alt etter temperaturområdet få minutter til noen timer.
Ved omsetningen ifølge trinn B.2 kommer det som oppløsningsmiddel eksempelvis på tale etere, som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykol-dimetyleter, -dietyleter, di-isoprppyleter, di-isobutyleter, amider, som dimetylformamid, dimetylacetamid,. N-metylpyrrolidon, tetrametylurinstoff, heksametylfosforsyre-triamid, dimetylsulfoksyd.
De for omsetningen anvendte fenoler med formel III kan anvendes i fri form eller som alkalisalter. Ved omsetningen av fenoler lønner det seg anvendelsen av syrebindende midler.
Som syrebindende midler kommer det på tale baser
som trietylamin eller pyridin, samt alkali- og jordalkalikarbonater og -bikarbonater, -hydroksyder og -alkoksyder, som f.eks.
-metoksyder, -etoksyder, -butoksyder.
Reaksjonstemperaturene kan vanligvis ligge mellom
20 og 150°C, fortrinnsvis mellom 60 og 100°C.
Reaksjonstidene utgjør alt etter temperaturområdet få minutter til noen timer-.
Ved omsetningen ifølge trinn B.3 tjener overskytende, vandig maursyre som oppløsnings- og fortynningsmiddel. Reaksjonstemperaturene kan vanligvis ligge mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis mellom 60 og 100°C. Reaksjonstidene utgjør alt etter temperaturområdet 1 til flere timer.
Ved omsetningen ifølge trinn B.4 kommer det på tale blandinger av vann og alkoholer, som eksempelvis metanol, etanol, propanol, isopropanol som oppløsningsmidri^ for å sikre en homo-gen oppløsning av reaksjonsdeltagerne fenoksyacetaldehyd med formel IX, glyoksal og ammoniakk.
Reaksjonstemperaturene ligger mellom 0 - 50°C, fortrinnsvis fører man omsetningen ved værelsestemperatur. Reaksjonstidene utgjør få minutter til noen timer.
For omsetningen ifølge trinn B.5 tjener, reaksjonsdeltagerne salpetersyre/svovelsyre som oppløsnings- og fordelingsmiddel. Som vannbindende middel kan det tjene eddiksyreanhydrid, fosforpentbksyd og svoveltrloksyd (oleum). Nitreringen gjennom-føres ved -10° til 50°C, fortrinnsvis ved -10 til 0°C. Fortrinnsvis unngås derved et stort overskudd av salpetersyre eller istedenfor konsentrert salpetersyre anvendes alkalisalter av salpetersyre. Nitreringsvarigheten utgjør alt etter reak-sjonstemperaturen få minutter til noen timer.
For omsetningen ifølge trinn B.6 kommer det fortrinnsvis på tale aprotiske oppløsningsmidler,' eksempelvis etere som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, -dietyleter, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen. Al-kyleringsreaksjonen kan imidlertid også gjennomføres uten oppløs-ningsmidler. Da tjener overskyténde dialkylsulfat som fortynningsmiddel.
Alkyleringstemperaturen utgjør 50 - 150°C, fortrinnsvis 80 - 110°C. Reaksjonstidene utgjør få minutter til noen timer.
Isoleringen av fremgangsmåteproduktene foregår etter vanlige metoder ved avdestillering av det anvendte oppløs-ningsmiddel eller fortynning av reaksjonsoppløsningen med vann. Eventuelt kan det foregå en' rensning ved omkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding.
l-alkyl-2-(fenbksymetyl)-5-nitro-imidazoler med formel I egner seg til bekjempelse av protozosykdommer ved mennesker og dyr, som de f.eks. frembringes ved infeksjoner med T. vaginals, E. histolytica og I. cruci, T. brucci, T. congolense. De nye fremgangsmåteproduktene kan anvendes oralt eller lokalt. Den orale anvendelse foregår vanligvis i form av farmasøytiske preparater som tabletter eller kapsler, som pr. dagsdose inneholder ca. 10 til 750 mg av det virksomme stoff, fortrinnsvis 30 - 300 mg av det virksomme stoff, med en vanlig tilsetning av
bærestoffer, fortynningsmidler og/eller drøyemidler. For den lokale anvendelse kan det benyttes geleer, kremer, salver eller suppositorier.
De nye fremgangsmåteproduktene utmerker seg ved god forenlighet med en sikker virkning som er tydelig overlegen det kjente sammenligningspreparat metronidazol overfor trikomo-nader og amøber in vivo.
Fremgangsmåteproduktene egner seg spesielt til behandling av fluor genitalis. De forarbeides til lokal behandling, fortrinnsvis til vaginal-suppositorier (Ovula) eller vaginal-tabletter 'som inneholder det virksomme stoff i en mengde fra
150 til 500 mg pr. doseringsenhet.
Fremstillingseksempler.
Fremgangsmåte A 1 a). Eksempel 1.
ilm§£y_l:;2-£4-nitr^f^n^k^y_m^
10,6 g (0,06 mol) l-metyl-2-klormetyl-5-nitro-imidazol oppløses i 30 ml dimetylacetamid og haes under omrøring en gang til en suspensjon av 9,6 g (0,06 mol) 4-nitrofenol-natriumsalt i 20 ml dimetylacetamid. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen under omrøring på dampbad 30 minutter ved 70 - 80°C, idet alt går i oppløsning og natriumklorid begynner å utskille seg. Etter avkjøling til værelsestemperatur helles reaksjonsoppløsningen på isvann, den dannede utfelling suges fra, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol under kulltilsetning.
Man får således l1) g = Qh% av det teoretiske 1-metyl-2-(4-nitrofenoksy-metyl)-5-nitro-imidazol i form av krem-farvede krystaller med et smeltepunkt 150°C.
Eksempel 2.
l-met^l323^4-cyanofenoksYmetYl2z5;
10,6 g (0,06 mol) l-metyl-2-klormetyl-5-nitro-imidazol oppvarmes med 7,1 g (0,06 mol) 4-cyanofenol i nærvær av 5,6 g (0,04 mol) kaliumkarbonat suspendert i 50 ml dimetylacetamid i 2 timer under omrøring ved 50 - 60°C og opparbeides som angitt under eksempel 1.
Man får således 12,5 g = 8l# av det teoretiske 1-metyl-2-(4-cyanofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol i form av krem-farvede krystaller med et smeltepunkt 130°C.
Eksempel 3.
i~m§tYil2-i4-mety_lsulf on^l-fe
17,6 g (0,1 mol) l-metyl-2-klormetyl-5-nitro-imidazol oppvarmes under god omrøring som nærmere angitt under eksempel 2 med 17,2 g (0,1 mol) 4-metylsulfonylfenol i 50 ml dimetylacetamid i 2 timer ved 50-60°C i nærvær av 13,8 g (0,1 mol) kaliumkarbonat. Man får således etter den under eksempel omtalte opparbeidelse 22,5 g = 73$ av det teoretiske l-metyl-2-(4-metylsulfonyl-fenoksymetyl)-5-nitro-imidaz.ol i form av hvite krystaller med et smeltepunkt 157°C.
Det som utgangsstoff anvendte l-metyl-2-klormetyl-5-nitroimidazol fremstilles ifølge DOS 1.595.929 ved omsetning av l-metyl-2-hydroksymetyl-5-nitro-imidazol (sammenlign DOS 1.470.102) ved hjelp av tionylklorid.
Det som utgangsstoff anvendte 4-metylsulfonylfenol fremstilles av 4-metyltio-fenol ved oksydasjon ved hjelp av hydrogenperoksyd i iseddik.
På samme måte' får man i godt utbytte:
4) l-metyl-2-(2-nitrofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol av smeltepunkt l49°C av l-metyl-2-klormetyl-5-nitro-imidazol og
2-nitrofenol.
5) l-metyl-2-(3-nitrofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol av smeltepunkt 153°C av l-metyl-2-klormetyl-5-nitro-imidazol
og 3-nitrofenol.'
6) l-metyl-2-(2-klor-4-nitrofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol av smeltepunkt 138°C av l-metyl-2-klormetyl-5-nitro-imidazol og 2.-klor-4-nitrofenol. 7) l-metyl-2-(4-klor-2-nitrofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol av smeltepunkt 179°C av l-metyl-2-klormetyl-5-nitro-imidazol og 4-klor-2-nitrofenol.
På samme måte får'man i godt.utbytte:
8) l-metyl-2-(2-trifluormetylfenoksymetyl)-5-nitro-imidazol
9) l-metyl-2-(2-triklormetylfenoksymetyl)-5-nitro-imidazol
10) l-metyl-2-(3-trifluormetylfenoksymetyl)-5-nitro-imidazol, smeltepunkt 80°C,
11) l-metyl-2-(3-triklormetylfenoksymety1)-5-nitro-imidazol.
12) l-metyl-2- (4-trifluormety.lfenoksymetyl)-5-nitro-imidazol, smeltepunkt 95°C
13) l-metyl-2-(4-triklormetylfenoksymetyl)-5-nitro-imidazol
14) l-metyl-2-(3,5-bis-trifluormetylfenoksymetyl)-5-nitro-imidazol, smeltepunkt 102°C 15) l-metyl-2-(3,5~bis-triklormetylfenoksymetyl)-5-nitro-imidazol 16) l-metyl-2-(2,4-dinitrofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol, smeltepunkt 196°C av 1-metyl-2-klormetyl-5-nitro-imidazol og 2,4-dinitrofenol
17 ) l-metyl-2 - (2 ,6-dinitrofenoksymetyl)-5-nitro-irfiidazol
18) l-metyl-2-(3,5-dinitrofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol
19) l-metyl-2-(2-cyanofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol, smelte- .
punkt 192°C av l-metyl-2-klormetyl-5-nitro-imidazol og 2-cyanofenol
20) l-metyl-2-(3-cyanofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol,
smp. 155°C av
21) l-etyl-2-(4-cyanofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol,
smp. 143°C av - l-etyl-2-klormetyl-5-nitro-imidazol og 4-cyanfenol. 22 ) l-metyl-2-(3-metyl-4-nitrofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol, smeltepunkt 130°C, av 17,6 g (0,1 mol) l-metyl-2-klor-metyl-5-nitroimidazol (MCNI) og 15,3 g (0,1 mol) 3-metyl-4-nitrofenol. 23 ) l-metyl-2-(3-metyl-4-cyanofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol, smeltepunkt 124°C, av 17,6 g (0,1 mol) MCNI og 13,3 g
(0,1 mol) 3-metyl-4-cyanofenol.
24 ) l-metyl-2-(3_metyl-4-metylsulfonyl-fenoksymetyl)-5-nitro-imidazol, smeltepunkt l4l°C, av 17,6 g (0,1 mol) MCNI og '
18,6 g'(0,l mol) 3-metyl-4-metylsulfonylfenol.
Fremstillingen foregår analogt eksempel 2 i
50 ml dimetylacetamid, ved 2 timers oppvarmning ved 50-60°C i nærvær av 13,8 g '(0,1 mol) kaliumkarbonat. Fremgangsmåte A l„ b)..
Eksempler.
25 ) l-metyl-2-(4-trifluormetyl-2-nitrofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol-15,7 g (0,1 mol) l-metyl-2-hydroksymetyl-5-nitro-imidazol, 21,0 g (0,1 mol) 2-nitro-4-trifluormety1-fluorbenzen oppløst i 100 ml butanon-2 blandes med 15 g trietylamin og oppvarmes 2 timer på dampbad. Det ved avkjøling av oppløsningen dannede krystallisat suges fra, vaskes med vann og omkrystalliseres fra litt isopropanol under tilsetning av kull. Man får således 25 g = 72$ av det teoretiske l-metyl-2-(4-trifluormetyl-2-nitrofenoksymetyl)-5-nitroimidazol i form av gulaktige krystaller med smeltepunkt 126°C.
Istedenfor butanon-2 som reaksjonsmedium kan det også anvendes dimetylformamid og istedenfor hjelpebasen trietylamin, kaliumkarbonat med samme utbytte av sluttproduktet.- Reaksjonstiden utgjør deretter wed en temperatur på 120°C bare 5 minutter.
Ifølge den omtalte fremgangsmåte A. lb) fremstilles på analog måte også alle i' henhold til fremgangsmåte Ala)
oppførte forbindelser, fortrinnsvis med Y = fluor i formel V:
26 ) l-metyl-2-(2-trifluormetyl-4-nitrofenoksymetyl)-5-nitro-imidazol, smeltepunkt 153°C av l-metyl-2-hydroksymetyl-5-nitro-imidazol og 2-trifluormetyl-4-nitro-flurobenzen. 27 ) lzrnety_l-2-_(4-nitrofen^k^y_m^ty^)-5-n^tr^-im^daz^l Smeltepunkt 150°C, av 15,7 g (0,1 mol) l-metyl-2-hydroksy-metyl-5-nitro-imidazol (MHNI) og 14,1 g (0,1 mol) 4-nitrofluorbenzen. 28 ) Iz2}ety_l22-(4-cy_anofenoksy_me Smeltepunkt 130°C, av 15,7 g (0,1 mol) MHNI og 12,1 g
(0,1 mol) 4-cyanofluorbenzen
29') iinfStY-ili^X^-klor^^-nitrof enok Smeltepunkt 138°C, av 15,7 g (0,1 mol) MHNI og 17,6 g (0,1 mol) 2-klor-4-nitrofluorbenzen.
3*0 ) i::nietY_l-2-£4-trif luormetylfenoksymet^l^Sinitro-imidazol Smeltepunkt 95°C, av 15,7 g (0,1 mol) MHNI og 16,4 g
(0,1 mol) 4-trifluormetylfluorbenzen.
31) lzmety_l-2-£43mety^sulfony_lf enoks^ met^ ll2^ Z^ i^ 2zl^ i^ ?L2l Smeltepunkt 157°C, av 15,7 g (0,1 mol) MHNI og 17,4 g
(0,1 mol) 4-metylsulfonylfluorbenzen.
Fremgangsmåte B.
Eksempler.
32) l- metyl- 2-( 4- metylsulfonyl- fenoksymetyl)- 5- nitro- imidazol iJ^met^ltio-fenoks^acetaldehYddiet^lac<etal >(Formel VIII, R 2 = hydrogen, R 3 = 4-metyltio-gruppen,
RH = etyl).
152,5 g (1 mol) kloracetaldehyddietylacetal oppvarmes med 162 g (1 mol) 4-metyltiofenol-natriumsalt i 200 ml dimetylacetamid i 6 timer ved 100°C på dampbad. (Analogt Comptes Rendus 194, 617 (1932)). Etter frasugning av utfelt kokesalt avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Man får 4-metyltio-fenoksyacetaldehyd-dietylacetal som oljeaktig residu, som omsettes direkte videre.
iil2§£Y.i£i2l£§2°JS§:Y§£§£&!d_§h_Yd.
(Formel IX, R 2 , R^ 3 som ovenfor).
Overnevnte forbindelse oppvarmes lg time med overskytende 70^-ig maursyre ved 100°C. Etter maursyrens avdestillering under nedsatt trykk fåes det rå aldehyd som olje som
videreanvendes.
2zi iirMtjltio^f enoksymetyl^^imidazgl
? 3
(Formel X, R , RJ som ovenfor)
l82 g (1 mol) 4-metyltio-fenoksyacetaldehyd (råprodukt) oppløses i 600 ml etanol, 184 g 39$-ig vandig glyoksaloppløsning tilsettes, blandes med 284 ml 25%- ig vandig ammoniakk og reaksjonsblandingen hensettes 18 timer ved værelsestemperatur. Etter inndampning under nedsatt trykk ved 70°C fortynnes residuet med 400 ml vann og innstilles under avkjøling med 36^-ig vandig saltsyre til pH 1. Oppløsningen utrystes med kloroform, den sure fase adskilles, blandes med aktivkull, filtreres, gjøres alkalisk med 25#-ig vandig ammoniakk, utrystes tre ganger med kloroform, de forenede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørkes over■natriumsulfat og inndampes. Det oljeaktige residuet stivner krystallinsk.
Zzi. ^zID§tylsulf on^l^fenoksymet^l^imidazol
(Formel X, R 2 = hydrogen, RJ 3 = metylsulfonylgruppe)
Til 110 g (0,5 mol) 2-(4-metyltio-fenoksymetyl)-imidazol oppløst i 1000 ml iseddik ble det under omrøring tildryppet 115 g (1 mol) 35%-ig hydrogenperoksyd. Den eksoterme reaksjon holdes ved regulering av dråpehastigheten ved 35-40°C. Er alt tildryppet hensettes reaksjonsblandingen 15 timer ved værelsestemperatur. Deretter avdestilléres iseddiken under nedsatt trykk og residuet omkrystalliseres fra isopropanol under kulltilsetning. §ziiiim§ky^§uif^ny_i-f^nok^^
(Formel XI, R 2 = hydrogen, B. J 3 = 4-metylsulf onylgruppe)
25,2 g (0,1 mol) 2-(4-metylsulfonyl-fenoksymetyl)-imidazol innføres ved maksimalt 15°C under omrøring i en ved 0- 5°C fremstillet blanding av 93 ml eddiksyreanhydrid og i6,7 ml 95%- ig svovelsyre. I denne reaksjonsoppløsning tildryppes under is-koksaltavkjøling 9,3 ml 100^-ig salpetersyre ved -5 til -8°C under omrøring. Deretter omrøres 15 minutter ved -5°C og deretter helles reaksjonsoppløsningen på 300 g is. Etter 1 times henstand frasuges utfellingen, oppløses i kloroform, kromatogra-feres over kiselgel, eluatet inndampes og residuet omkrystalliseres fra etanol under kulltilsetning.
1- metv_l-2^( 4-mety_lsulf^
(Sluttprodukt ifølge formel I, R<1> metyl, R<2> = hydrogen, R<3> =
4-metylsulfonylgruppe).
29,7 g (0,1 mol) 2-(4-metylsulfonyl-fenoksymetyl)-4(5)-nitro-imidazol oppvarmes med 29,2 g (0,23 mol) dimetyl-sulfat i 15 minutter ved 90°C. Etter avkjøling fortynnes med 200 ml vann, 20 g (0,23 mol) natriumhydrogenkarbonat tilsettes porsjonsvis, den dannede utfelling frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra isopropanol under kulltilsetning. Man får l-metyl-2-(4-metylsulfonyl-fenoksymetyl)-5-nitro-imidazol av smp. 155°C. 33) Irrce^yj:^2" (4-t rif luormetyl f enoksymetyl) -5rni tror imidazol 4-trifluormetylfenoksyacetaldehyddietylacetal av kloracetaldehyddietylacetal og 4-trifluormetylfenol-natriumsalt. 4-trifluormetylacetaldehyd av ovennevnte ved omsetning med overskytende maursyre.
2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-imidazol av ovennevnte ved omsetning med glyoksal og ammoniakk.
2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-4(5)-nitro-imidazol av ovennevnte ved nitrering ved hjelp av konsentrert salpetersyre i konsentrert svovelsyre og acetanhydrid og etter-følgende kromatografisk rensing.
l-metyl-2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)-5-nitro-imidazol av ovennevnte ved metylering ved hjelp av dimetyl-sulfat og med smp. 95°C.
Sammenligningsforsøk
Prøvingen mot trichomonas foetus foregikk vanligvis på albino-mus (NMRI) av begge kjønn. Dyrenes vekt utgjorde mellom 10 og 13 g.
Applikasjonen av prøvestoffene foregikk <p>ralt ved hjelp av sluksonde, enten som vandig oppløsning eller ved tungt oppløselige forbindelser som tylosesuspensjon. Til sammen appliseres to enkeltdoser, første to timer før og andre to timer etter infeksjonen. Pr. prøvestoff og dosering ble det hver gang anvendt 5 mus.
Infeksjonen foregikk intraperitonealt, 19
Mio. frembringere/dyr, suspendert i 0,5 ml kulturmedium.
Som infeksjonskontroller anvendes vanligvis
10 mus som etter infeksjonen ikke mer underkastes noen behandling. 5 ytterligere mus tjener som 0-kontroll (ikke behandlede,
ikke infiserte dyr) .
6 dager etter infeksjonen avlives forsøksdyrene
og undersøkelse av peritonealeksudatet gjennomføres på trichomonader. De tidligere avdøde mus underkastes samme undersøkelse.
Ved hjelp av frembringertetthet i peritonealeksudatet på 6. dag post infeksjonen foretas vurdering av prøvestoffene. Derved sammenlignes hver gang den fastslåtte frembringertetthet
av prøvepreparatet med standarden og infeksjonskontrollen. Vurderingsskjemaet til den fastslåtte frembringertetthet av prøve-stof fene er som følger.
Uvirksom:
Frembringertetthet i forhold til infeksjonskon-troll ikke tydelig nedsatt. Vurderingstall: 3; 4.
Virksom:
a) antydet:
Frembringertetthet i forhold til infeksjons-kontroll måtelig redusert. Vurderingstall: 2.
b) utilfredsstillende:
Frembringertetthet i forhold til infeksjons-kontroll tydelig redusert. Vurderingstall: 1. c) Ingen frembringere påvisbart, Vurderingstall: 0.
I følgende tabell er det også angitt holdbarheten. Verdiene til holdbarhet kan betegnes som Dosis tolerata maxima. Det dreier seg derved om den dose av en oppstigende rekke av doseringer, hvoretter alle behandlende dyr overlever uten tegn på kliniske symptomer. Pr. dose behandles 5 mus. Etter behand-lingen iakttas dyrene i 7 dager.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen adskiller seg med hensyn til deres tålbarhet praktisk talt ikke fra de kjente forbindelser. De er imidlertid minst dobbelt så virksomme med hensyn til virkningen ovenfor trichomonader i forhold til de kjente forbindelser.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktiv l-alkyl-2-(fenoksy-metyl)-5-nitro-imidazoler med formel Ihvori R betyr metyl eller etyl,R<2> betyr trifluormetyl, triklormetyl, nitro, cyan, metylsulfonyl eller etylsulfonyl ogR betyr hydrogen, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl,triklormetyl, cyan eller nitro ogR 4 betyr hydrogen eller metyl,karakterisert ved- atA la) l-alkyl-2-subst.-metyl-5-nitro-imidazoler medformel IIhvori R<1> har den angitte betydning og X betyr et halogenatom eller en acyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe, omsettes med fenoler med formel IIIhvori R , RJ og R har overnevnte betydning, eller A 1 b) 1-alkyl-2-hydroksymetyl-5-nitro-imidazoler med formel IV hvori R<1> har den angitte betydning, omsettes med substituerte benzener med formel Vhvori Y fortrinnsvis betyr halogen, videre acyloksy eller aryl-2 3 4sulfonyloksy og R , R^ og R har den angitte betydning, eller B.) 2-fenoksymetyl-4-(5)-nitro-imidazoler med formel XIalkyleres med alkyleringsmidler, fortrinnsvis med dialkylsulfater med formel XIIidet R , R , R , R , R har ovennevnte betydning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2459395A DE2459395C2 (de) | 1974-12-16 | 1974-12-16 | 1-Alkyl-2-(phenoxymethyl)-5-nitro-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO754257L NO754257L (no) | 1976-06-17 |
| NO144704B true NO144704B (no) | 1981-07-13 |
| NO144704C NO144704C (no) | 1981-10-21 |
Family
ID=5933525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO754257A NO144704C (no) | 1974-12-16 | 1975-12-15 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-2-(fenoksymetyl)-5-nitro-imidazoler |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4031232A (no) |
| JP (1) | JPS5198272A (no) |
| AT (1) | AT352712B (no) |
| AU (1) | AU496973B2 (no) |
| BE (1) | BE836686A (no) |
| CA (1) | CA1064506A (no) |
| CH (1) | CH616928A5 (no) |
| DK (1) | DK569275A (no) |
| EG (1) | EG11928A (no) |
| ES (1) | ES443349A1 (no) |
| FI (1) | FI61184C (no) |
| FR (1) | FR2294700A1 (no) |
| GB (1) | GB1506302A (no) |
| HU (1) | HU174010B (no) |
| IE (1) | IE42209B1 (no) |
| IL (1) | IL48640A (no) |
| IT (1) | IT1050075B (no) |
| LU (1) | LU74012A1 (no) |
| MY (1) | MY7900181A (no) |
| NL (1) | NL7514448A (no) |
| NO (1) | NO144704C (no) |
| SE (1) | SE414926B (no) |
| ZA (1) | ZA757802B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG12284A (en) * | 1975-07-12 | 1978-09-30 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 1-methyl-2-(phenyl 6 oxymethyl)-5-nitro-imidazoles |
| DE2650659A1 (de) * | 1976-11-05 | 1978-05-18 | Hoechst Ag | 1-aethyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro- imidazole und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2374904A1 (fr) * | 1976-11-10 | 1978-07-21 | Hoechst Ag | 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles, leur procede de preparation et leurs applications |
| US4395341A (en) * | 1977-07-21 | 1983-07-26 | G. D. Searle & Co. | Use of metronidazole in oil recovery |
| ES8405770A1 (es) * | 1982-01-27 | 1984-06-16 | Pfizer | Un procedimiento para la preparacion de una composicion ectoparasiticida, especialmente acaricida, o antihelmintica. |
| US4920141A (en) * | 1986-10-06 | 1990-04-24 | Petrolite Corporation | Synergistic biocides of certain nitroimidazoles and aldehydes |
| EP2922822B1 (en) * | 2012-11-22 | 2016-12-28 | Sanofi | Method for preparing phenyloxymethyl-nitro-imidazole derivatives and use of same |
| SI3565806T1 (sl) * | 2017-01-06 | 2022-07-29 | Rivus Pharmaceuticals, Inc. | Novi fenilni derivati |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3399211A (en) * | 1964-03-10 | 1968-08-27 | Merck & Co Inc | Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles |
| US3761491A (en) * | 1966-07-18 | 1973-09-25 | Merck & Co Inc | 1-substituted-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-(n-substituted)-carbamates |
| US3700685A (en) * | 1970-05-15 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Nitroimidazole derivatives |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
| US3682951A (en) * | 1970-11-02 | 1972-08-08 | Searle & Co | 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners |
| US3910925A (en) * | 1972-09-11 | 1975-10-07 | Searle & Co | {8 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl)ethyl{9 benzo(b)pyridyloxy ethers |
| US3828065A (en) * | 1972-12-11 | 1974-08-06 | Searle & Co | 2-methyl-5-nitro-1-(2-phenylthioethyl)imidazoles |
| DE2357277A1 (de) * | 1973-11-16 | 1975-05-22 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- pyridyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1975
- 1975-12-06 EG EG721/75A patent/EG11928A/xx active
- 1975-12-09 IL IL48640A patent/IL48640A/xx unknown
- 1975-12-10 ES ES443349A patent/ES443349A1/es not_active Expired
- 1975-12-11 CH CH1611675A patent/CH616928A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-11 NL NL7514448A patent/NL7514448A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-12 FI FI753519A patent/FI61184C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 IT IT30250/75A patent/IT1050075B/it active
- 1975-12-12 GB GB51036/75A patent/GB1506302A/en not_active Expired
- 1975-12-15 DK DK569275A patent/DK569275A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-12-15 NO NO754257A patent/NO144704C/no unknown
- 1975-12-15 US US05/641,091 patent/US4031232A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-15 AT AT949975A patent/AT352712B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-15 SE SE7514113A patent/SE414926B/xx unknown
- 1975-12-15 ZA ZA757802A patent/ZA757802B/xx unknown
- 1975-12-15 HU HU75HO1861A patent/HU174010B/hu unknown
- 1975-12-15 CA CA242,103A patent/CA1064506A/en not_active Expired
- 1975-12-15 IE IE2728/75A patent/IE42209B1/en unknown
- 1975-12-15 LU LU74012A patent/LU74012A1/xx unknown
- 1975-12-15 AU AU87563/75A patent/AU496973B2/en not_active Expired
- 1975-12-16 FR FR7538485A patent/FR2294700A1/fr active Granted
- 1975-12-16 BE BE162781A patent/BE836686A/xx unknown
- 1975-12-16 JP JP50149202A patent/JPS5198272A/ja active Pending
-
1979
- 1979-12-30 MY MY181/79A patent/MY7900181A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA757802B (en) | 1976-11-24 |
| FR2294700A1 (fr) | 1976-07-16 |
| US4031232A (en) | 1977-06-21 |
| IE42209B1 (en) | 1980-06-18 |
| IT1050075B (it) | 1981-03-10 |
| IL48640A0 (en) | 1976-02-29 |
| SE414926B (sv) | 1980-08-25 |
| NL7514448A (nl) | 1976-06-18 |
| MY7900181A (en) | 1979-12-31 |
| AU8756375A (en) | 1977-06-23 |
| CH616928A5 (no) | 1980-04-30 |
| GB1506302A (en) | 1978-04-05 |
| FI753519A (no) | 1976-06-17 |
| FR2294700B1 (no) | 1978-07-28 |
| NO754257L (no) | 1976-06-17 |
| LU74012A1 (no) | 1976-11-11 |
| NO144704C (no) | 1981-10-21 |
| ATA949975A (de) | 1979-03-15 |
| AU496973B2 (en) | 1978-11-16 |
| CA1064506A (en) | 1979-10-16 |
| DK569275A (da) | 1976-06-17 |
| ES443349A1 (es) | 1977-05-01 |
| FI61184B (fi) | 1982-02-26 |
| EG11928A (en) | 1979-03-31 |
| JPS5198272A (en) | 1976-08-30 |
| BE836686A (fr) | 1976-06-16 |
| IE42209L (en) | 1976-06-16 |
| AT352712B (de) | 1979-10-10 |
| SE7514113L (sv) | 1976-06-17 |
| FI61184C (fi) | 1982-06-10 |
| HU174010B (hu) | 1979-10-28 |
| IL48640A (en) | 1979-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2390649C (en) | 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20050215798A1 (en) | Method for preparing 3-halo-4,5-dihydro-1h-pyrazoles | |
| US3487087A (en) | Nitration of imidazoles | |
| NO144704B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-2-(fenoksymetyl)-5-nitro-imidazoler | |
| NO147879B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler | |
| US3984426A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroaryl compounds | |
| RU2497812C2 (ru) | Производные имидазолидин-2,4-диона и их применение в качестве лекарственного средства против рака | |
| US3992397A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroaryl compounds and process for their manufacture | |
| DK157020B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser samt funktionelle phenylaminothiopheneddikesyrederivater til anvendelse som udgangsmaterialer ved denne fremgangsmaade | |
| US3922277A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridyl compounds | |
| US3991191A (en) | Antiprotozoal (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyrimidines | |
| US4057634A (en) | Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines | |
| EP3915984A1 (en) | SYNTHESIS OF 3-BROMO-5-(2-ETHYLIMIDAZO[1,2-alpha]PYRIDINE-3-CARBONYL)-2-HYDROXYBENZONITRILE | |
| US4046896A (en) | 1-Methyl-2-(pyridyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles | |
| SK282146B6 (sk) | Cyklické deriváty aminofenyloctovej kyseliny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky na ich báze | |
| US2532547A (en) | Z-aminoalkyl-glyoxaline derivatives | |
| CA1097355A (en) | 1-ethyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles and process for their manufacture | |
| KR800001248B1 (ko) | 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 | |
| US3374227A (en) | Sulfonamides | |
| DK142412B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoler | |
| KR800001418B1 (ko) | 1-메틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 | |
| KR810000071B1 (ko) | 1-에틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 | |
| US3962454A (en) | Bis-(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-compounds | |
| KR800001264B1 (ko) | 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 | |
| US3984560A (en) | Composition for and method of treating disease caused by protozon |