CH616928A5 - - Google Patents
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Description
616 928
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer l-Alkyl-2-(phenoxyme-thyl)-5-nitro-imidazole der Formel I
(I)
worin
Ri Methyl oder Äthyl;
R2 Trifluormethyl, Trichlormethyl, Nitro, Cyano, Methylsul-
fonyl oder Äthylsulfonyl;
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Cyano oder Nitro; und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
0.,N'
-CIL; X
(II)
worin X Halogen, Acyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
(ni)
umsetzt oder, dass man eine Verbindung der Formel IV
CH2—OH
(IV)
mit einer Verbindung der Formel V
,2
,3
(V)
worin Y Halogen, Acyloxy oder Aiylsulfonyloxy bedeutet, umsetzt.
Gegenstand der Erfindimg ist das im Patentanspruch definierte Verfahren.
Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind solche Verbindungen bevorzugt, die im Falle der Mono-5 substitution (R3 gleich Wasserstoff) den Substituenten R2 in 2-, 3- oder 4-Position des Phenylringes tragen, sowie solche Verbindungen, die im Falle der Disubstitution (Ra nicht gleich Wasserstoff) 3,5-Bis-trifluormetljyl oder 3,5-Bis-trichlorme-thyl, 2,4- oder 2,6-Dicyan und 2,4-, 2,6- oder 3,5-Dinitro, 2-10 Halogen-4-nitrö, 2-Halogen-6-nitro, 4-Halogen-2-nitro, 2-Tri-fluormethyl-4-nitro, 4-Trifluormethyl-2-nitro, 2-Halogen-4--cyano, 2-Halogen-6-cyano, 4-Halogen-2-cyano als Substituenten im Phenylring tragen.
Die neuen Verbindungen sind gegenüber verschiedenen 15 Protozoen, insbesondere Trichomonaden, Amöben und Trypanosomen, wirksam. Diese neuen Verbindungen sind in be- . zug auf ihre Wirksamkeit gegenüber Trichomonaden den aus der DE-OS 2 124 103 bekannten, strukturell am nächsten stehenden, Verbindungen mindestensum das Doppelte überlegen. 2o Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignen sich z.B. die nachstehend ausgeführten Ausgangsverbindungen.
Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen beispielsweise in Betracht:
25 1-Methyl- bzw. 1 -Äthyl-2-chlor-methy 1-5-nitro-imidazol 1-Methyl- bzw. l-Äthyl-2-brom-methyl-5-nitro-imidazol 1-Methyl- bzw. l-Äthyl-2-jod-methyl-5-nitro-imidazol 1-Methyl- bzw. l-Äthyl-2-acetoxy-methyl-5-nitro-imidazol I-Methyl- bzw. l-Äthyl-2-benzoyloxy-methyl-5-nitro-imid-
30 azol
1-Methyl- bzw. l-Äthyl-2-(4-nitrobenzoyloxy)-methyl-5-nitro-imidazol
1-Methyl- bzw. l-Äthyl-2-benzolsulfonyloxy-methyl-5-nitro-imidazol
35 1-Methyl- bzw. l-Äthyl-2-(4-toluolsulfonyloxy)-methyl-5-ni-tro-imidazol.
Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen beispielsweise in Betracht:
40 2-, 3- oder 4-Trifluormethyl-phenol
2-, 3- oder 4-Trichlormethyl-phenol 3,5-Bis-trifluormethyl-phenol 3,5-Bis-trichlormethyl-phenol
2-, 3- oder 4-Nitro-phenol 45 2-, 3- oder 4-Cyano-phenol
2-, 3- oder 4-Methylsulfonyl-phenol 2-, 3- oder 4-Äthylsulfonyl-phenol 2,4- bzw. 2,6-Dinitro-phenol 2,4- bzw. 2,6-Dicyano-phenol so 2-Fluor-4-nitro-phenol 2-Chlor-4-nitro-phenol 2-Brom-4-nitro-phenol 2-Jod-4-nitro-phenol 2-Fluor-4-cyano-phenol 55 2-Chlor-4-cyano-phenol 2-Brom-4-cyano-phenol 2-Jod-4-cyano-phenol 2-Fluor-6-nitro-phenol 2-Chlor-6-nitro-phenol 60 2-Brom-6-nitro-phenol 2-Jod-6-nitro-phenol 2-Fluor-6-cyano-phenol 2-Chlor-6-cyano-phenol 2-Brom-6-cyano-phenol es 2-Jod-6-cyano-phenol 4-Fluor-2-nitro-phenol 4-Chlor-2-nitro-phenol 4-Brom-2-nitro-phenol
3
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4-J od-2-nitro-phenol
4-Fluor-2-cyano-phenol
4-Chlor-2-cyano-phenol
4-Brom-2-cyano-phenol
4-Jod-2-cyano-phenol
2-T rifluormethyl-4-nitro-phenol
4-Trifluormethyl-2-nitro-phenol.
Als Ausgangsstoffe der Formel IV kommen beispielsweise in Betracht:
l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol l-Äthyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol.
Als Ausgangsstoffe der Formel V kommen beispielsweise in Betracht:
1-Fluor-methylsulfonyl- bzw. -äthylsulfonyl-benzol 1-Chlor-methylsulfonyl- bzw. -äthylsulfonyl-benzol 1-Brom-methylsulfonyl- bzw. -äthylsulfonyl-benzol 1-Jod-methylsulfonyl- bzw. -äthylsulfonyl-benzol 1-Acetoxy-methylsulfonyl- bzw. -äthylsulfonyl-benzol 1-Benzoyloxy-methylsulfonyl- bzw. -äthylsulfonyl-benzol
1-(4-Toluolsulfonyloxy)-methylsulfonyl- bzw. -äthylsulfonyl--benzol
2-, 3- oder 4-Nitrol-methylsulfonyl- bzw. -äthylsulfonyl-benzol 2-, 3- oder 4-Cyano-methylsulfonyl- bzw. -äthylsulfonyl-
-benzol
2,4- bzw. 2,6-Dinitro-benzol
2,4- bzw. 2,6-Dicyano-benzol
2-Fluor-4-nitro-benzol
2-Chlor-4-nitro-benzoI
2-Brom-4-nitro-benzol
2-Jod-4-nitro-benzol
2-Fluor-4-cyano-benzol
2-Chlor-4-cyano-benzol
2-Brom-4-cyano-benzol
2-Jod-4-cyano-benzol
2-Fluor-6-nitro-benzol
2-Chlor-6-nitro-benzol
2-Brom-6-nitro-benzol
2-Jod-6-nitro-benzol
2-Fluor-2-nitro-benzol
4-Chlor-2-nitro-benzol
4-Brom-2-nitro-benzol
4-Jod-2-nitro-benzol
4-Fluor-2-cyano-benzol
4-Chlor-2-cyano-benzol
4-Brom-2-cyano-benzol
4-Jod-2-cyano-benzol
2-T rifluormethyl-4-nitro-benzol
4-Trifluormethyl-2-nitro-benzol l-Acetoxy-2-, -3- oder -4-trifluormethylbenzol l-Benzoyloxy-2-, -3- oder -4-trifluormethylbenzol l-(4-Nitrobenzoyloxy)-2-, -3- oder-4-trifluormethylbenzol l-(4-Toluolsulfonyloxy)-2-, -3- oder -4-trifluormethylbenzol l-Acetoxy-2-, -3- oder -4-trichlormethylbenzol l-Benzoyloxy-2-, -3- oder -4-trichlormethylbenzol l-(4-Nitrobenzoyloxy)-2-, -3- oder -4-trichlormethylbenzol l-(4-Toluolsulfonyloxy)-2-, -3- oder -4-trichlormethylbenzol l-Acetoxy-3,5-bis-trifluormethylbenzol l-Benzoyloxy-3,5-bis-trifluormethylbenzol l-(4-Nitrobenzoyloxy)-3,5-bis-trifluormethylbenzol l-(ToluolsulfonyIoxy)-3,5-bis-trifluormethylbenzoI
l-Acetoxy-3,5-bis-trichlormethylbenzol l-Benzoyloxy-3,5-bis-trichlormethylbenzol l-(4-Nitrobenzoyloxy)-3,5-bis-trichlormethylbenzol l-(4-Toluolsulfonyloxy)-3,5-bis-trichlormethylbenzol.
Die Umsetzungen erfolgen zweckmässigerweise in äqui-molaren Mengen. Bei flüchtigen Reaktionspartnern empfiehlt sich jedoch die Anwendung eines Überschusses. Die Umsetzungen werden vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt.
Für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit idenen der Formel III kommen vorzugsweise polare Lösungs-5 imittel in Frage, beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ätha-|nol, Propanol, Isopropanol, 2-Methoxy-, 2-Äthoxy-äthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyl-'äther, -diäthyläther, Ketone, wie Aceton, Diäthylketon, Me-thyläthylketon, Methylisobutylketon, Amide, wie Dimethyl-lo formamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrame-thylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethyl-sulfoxid, heterocyclische Basen, wie Pyridin, Picolin, Chinolin.
Die für die Umsetzung verwendeten Phenole der Formel III können in freier Form oder als Alkalisalze eingesetzt wer-i5 den. Bei der Umsetzung von Phenolen empfiehlt sich die Verwendung von säurebindenden Mitteln.
Als säurebindende Mittel kommen Basen, wie Triäthyl-amin oder Pyridin, sowie Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate, -hydroxyde und -alkoxyde, wie z.B. -methoxyde, 20 -äthoxyde, -butoxyde, in Frage.
Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen zwischen 0 und 150°C liegen, vorzugsweise zwischen 20 und 80°C. Die Reaktionszeiten betragen je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis einige Stunden.
25 Die Isolierung der Verfahrenserzeugnisse kann nach üblichen Methoden, z.B. durch Abdestillieren der verwendeten Lösungsmittel oder Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser, erfolgen. Gegebenenfalls kann eine Reinigung durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lö-30 sungsmittelgemisch vorgenommen werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen l-Alkyl-2-(phenoxyme-thyl)-5-nitro-imidazole der Formel I eignen sich zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen beim Menschen und Tier, wie sie z.B. durch Infektionen mit T. vaginals, E. histolytica 35 und I. cruci, T. brucci, T. congolense hervorgerufen werden. Die neuen Verfahrenserzeugnisse können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung erfolgt üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten wie Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstof-40 fes, vorzugsweise 30 bis 300 mg des Wirkstoffes, mit einem gebräuchlichen Zusatz von Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Streckmitteln enthalten. Für die lokale Anwendung können Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet werden.
45 Die neuen Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich bei guter Verträglichkeit durch eine sichere, dem bekannten Vergleichspräparat Metronidazol deutlich überlegene Wirkung gegenüber Trichomonaden und Amöben in vivo aus.
Die Verfahrenserzeugnisse eignen sich insbesondere zur so Behandlung des Fluor genitalis. Sie werden zur lokalen Behandlung vorzugsweise zu Vaginal-Suppositorien (Ovula)
oder Vaginal-Tabletten verarbeitet, welche den Wirkstoff in einer Menge von 150 bis 500 mg pro Dosierungseinheit enthalten.
55
Verfahren Ala)
Beispiel 1
1 -Methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl) -5-nitro-imidazol
60 10,6 g (0,06 Mol) 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol werden in 30 ml Dimethylacetamid gelöst und unter Rühren auf einmal zu einer Suspension von 9,6 g (0,06 Mol) 4-Nitro-phenol-Natriumsalz in 20 ml Dimethylacetamid gegeben. Sodann wird die Reaktionsmischung unter Rühren am Dampf-65 bad 30 Minuten auf 70 bis 80°C erwärmt, wobei alles in Lösung geht und Natriumchlorid sich abzuscheiden beginnt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, der ausgefällte Nieder
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4
schlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol unter Kohlezusatz umkristallisiert.
Man erhält so 14 g = 84% der Theorie l-Methyl-2-(4-nitro-phenoxymethyl)-5-nitro-imidazol in Form von cremefarbigen Kristallen mit einem Fp. 150°C.
Beispiel 2
l-Methvl-2-(4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
10,6 g (0,06 Mol) l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol werden mit 7,1 g (0,06 Mol) 4-Cyanophenol in Gegenwart von 5,6 g (0,04 Mol) Kaliumcarbonat suspendiert in 50 ml Dimethylacetamid 2 Stunden unter Rühren auf 50 bis 60°C erwärmt und wie unter Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält so 12,5 g = 81% der Theorie l-Methyl-2-(4--cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol in Form von cremefarbigen Kristallen mit einem Fp. 130°C.
Beispiel 3
l-Methyl-2-(4-methylsulfonyl-phenoxymethyl)--5-nitro-imidazol
17,6 g (0,1 Mol) l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol werden wie unter Beispiel 2 näher ausgeführt mit 17,2 g (0,1 Mol) 4-Methylsulfonylphenol in 50 ml Dimethylacetamid 2 Stunden auf 50 bis 60°C in Gegenwart von 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat unter gutem Rühren erwärmt. Man erhält so nach unter Beispiel 1 beschriebener Aufarbeitung 22,5 g = 73% der Theorie l-Methyl-2-(4-methylsulfonyl-phenoxyme-thyI)-5-nitro-imidazol in Form von weissen Kristallen mit einem Fp. 157°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Methyl-2-chlorme-thyl-5-nitro-imidazol wird nach DOS 1 595 929 durch Umsetzung von 1-Methyl- 2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol (vgl. DOS 1 470 102) mittels Thionylchlorid dargestellt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Methylsulfonylphenol wird aus 4-Methylthio-phenol durch Oxydation mittels Wasserstoffsuperoxid in Eisessig dargestellt.
Auf gleiche Weise erhält man in guter Ausbeute:
4) l-Methyl-2-(2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 149°C aus l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro--imidazol und 2-Nitrophenol.
5) l-Methyl-2-(3-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 153°C aus l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro--imidazol und 3-Nitrophenol.
6) l-Methal-2-(2-chlor-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol vom Fp. 138°C aus l-Methyl-2-chlormethyl-5--nitro-imidazol und 2-Chlor-4-nitrophenol.
7) l-Methyl-2-(4-chlor-2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol vom Fp. 179°C aus l-Methyl-2-chlormethyl-5--nitro-imidazol und 4-Chlor-2-nitrophenol.
Auf gleiche Weise erhält man in guter Ausbeute:
8) l-MethyI-2-(2-trifluormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
9) 1 -M ethyl-2-(2-trichlormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
10) l-Methyl-2-(3-trifluormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol Fp. 80°C
11) 1-Methyl- 2-(3-trichlormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
12) l-Methyl-2-(4-trifluormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol Fp. 95°C
13) 1-Methyl-2-(4-trichlormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
14) 1 -M ethyl-2-(3,5-bis-trifluormethylphenoxymethyl)-5--nitro-imidazol Fp. 102°C
15) l-Methyl-2-(3,5-bis-trichlormethylphenoxymethyl)-5--nitro-imidazol
16) l-MethyI-2-(2,4-dinitrophenoxymethyl)-5-nitro-imid-azol Fp. 196°C aus l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro--imidazol und 2,4-Dinitrophenol
17) 1 -M ethyl-2-(2,6-dinitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
18) l-Methyl-2-(3,5-dinitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
19) l-Methyl-2-(2-cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol Fp. 192°C aus l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol und 2-Cyanophenol
20) 1-Methyl-2-(3-cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol-Fp. 155°C aus
21) I*-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol und 3-Cyano-phenol
22) l-Methyl-2-(2,4-dicyanophenoxymethyl)-5-nitro-imid-azol
23) l-Methyl-2-(2,6-dicyanophenoxymethyl)-5-nitro-imid-azol
24) l-Methyl-2-(2-methylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
25) 1-Methyl-2-(3-methylsulfonylphenoxym ethyl)-5-nitro--imidazol
26) l-Methyl-2-(2-äthylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
27) l-Methyl-2-(3-äthylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
28) 1-Methyl-2-(4-äthylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
29) l-Methyl-2-(2-fluor-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
30) l-Methyl-2-(2-brom-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
31) 1 -M ethyl-2-(2-jod-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
32) l-Methyl-2-(2-fluor-4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
33) l-Methyl-2-(2-chlor-4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
34) 1-Methyl-2-(2-brom-4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
35) l-Methyl-2-(2-fluor-6-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
36) 1-Methyl-2-(2-chlor-6-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
37) l-Methyl-2-(2-brom-6-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
38) l-Methyl-2-(2-jod-6-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
39) l-Methyl-2-(2-fluor-6-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
40) 1 -M ethyl-2-(2-chlor-6-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
41 ) 1 -Methyl-2-(2-brom-6-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
42) l-Methyl-2-(4-fluor-2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
43) l-Methyl-2-(4-brom-2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
44) l-Methyl-2-(4-jod-2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
45) 1-Methyl-2-(4-fluor-2-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
46) l-Methyl-2-(4-chlor-2-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
47) 1 -M ethyI-2-(4-brom-2-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
48) l-Methyl-2-(2-trifluormethyl-4-nitrophenoxymethyl)-5--nitro-imidazol Fp. 153°C aus l-Methyl-2-hydroxyme-thyl-5-nitro-imidazoI und 2-Trifluormethyl-4-nitro--fluorbenzol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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49) l-Äthyl-2-(4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol Fp. 143°C aus 1 -Äthyl- 2-chlormethyl-5-nitro-imidazol und 4-Cyanophenol.
Auf gleiche Weise erhält man in guter Ausbeute:
50) l-Äthyl-2-(2-cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
51) 1-Äthyl-2-(3-cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
52) l-Äthyl-2-(2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
53) l-Äthyl-2-(3-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
54) 1 -Äthyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
55) l-Äthyl-2-(2-trifluormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
56) l-Äthyl-2-(2-trichlormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
57) 1-Äthyl-2-(3-trifluormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
5 8) 1 -Äthyl-2-(3-trichlormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
59) 1 -Äthyl-2-(4-trifluormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
60) l-Äthyl-2-(4-trifluormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
61) l-Äthyl-2-(3,5-bis-trifluormethylphenoxymethyl)-5--nitro-imidazol
62) l-Äthyl-2-(3,5-bis-trichlormethylphenoxymethyl)-5--nitro-imidazol
63) l-Äthyl-2-(2,4-dinitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
64) l-Äthyl-2-(2,6-dinitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
65) l-Äthyl-2-(3,5-dinitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
66) l-Äthyl-2-(2,4-dicyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
67) 1 -Äthyl-2-(2,6-dicyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
68) 1-Äthyl-2-(2-methylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
69) l-Äthyl-2-(3-methylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
70) 1 -Äthyl-2-(4-methylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
71) l-Äthyl-2-(2-äthylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
72) l-Äthyl-2-(3-äthylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
73) 1-Äthyl-2-(4-äthylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
74) 1-Äthyl-2-(2-fluor-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
75) l-Äthyl-2-(2-chlor-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
76) 1 -Äthyl-2-(2-brom-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
77) 1-Äthyl-2-(2-jod-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imid-azol
78) 1 -Äthyl-2-(2-fluor-4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
79) 1-Äthyl-2-(2-chlor-4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
80) 1-Äthyl-2-(2-brom-4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
81) 1 -Äthyl-2-(2-fluor-6-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
82) l-Äthyl-2-(2-chlor-6-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
83) I-Äthyl-2-(2-brom-6-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
84) 1-Äthyl-2-(2-jod-6-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imid-azol
85) l-Äthyl-2-(2-fluor-6-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
86) 1-Äthyl-2-(2-chlor-6-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
87) l-Äthyl-2-(2-brom-6-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
88) l-Äthyl-2-(4-fluor-2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazd
89) l-ÄthyI-2-(4-chlor-2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
90) 1 -Äthyl-2-(4-brom-2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
91) l-Äthyl-2-(4-jod-2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imid-azol
92) l-Äthyl-2-(4-fluor-2-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
93) l-Äthyl-2-(4-chlor-2-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
94) 1 -Äthy l-2-(4-brom-2-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol
95) 1 -Äthyl-2-(2-trifluormethyl-4-nitrophenoxymethyl)-5--nitro-imidazol
96) l-Äthyl-2-(3-trifluormethyl-4-nitrophenoxymethyl)-5--nitro-imidazol
97) 1-Äthyl-2-(4-trifluormethyl-2-nitrophenoxymethyl)-5--nitro-imidazol
98) l-Methyl-2-(3-methyl-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol Fp. 130°C, aus 17,6 g (0,1 Mol) l-Methyl-2--chlormethyl-5-nitro-imidazol (MCNI) und 15,3 g (0,1 Mol) 3-Methyl-4-nitrophenol.
99) 1-Methyl-2-(3-methyl-4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro--imidazol Fp. 124°C, aus 17,6 g (0,1 Mol) MCNI und 13,3 g (0,1 Mol) 3-Methyl-4-cyanophenol.
100) l-Methyi-2-(3-methyl-4-methylsulfonyl-phenoxyme-thyl)-5-nitro-imidazol Fp. 141°C, aus 17,6 g (0,1 Mol) MCNI und 18,6 g (0,1 Mol) 3-Methyl-4-methylsulfonyl-phenol.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 2 in 50 ml Dimethylacetamid, durch 2stündiges Erwärmen auf 50 bis 60°C in Gegenwart von 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat.
Verfahren A 1 b)
101) I-Methyl-2-(4-trifluormethyl-2-nitrophenoxymethyl)-5--nitro-imidazol
15,7 g (0,1 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-imid-azol, 21,0 g (0,1 Mol) 2-Nitro-4-trifluormethyl-fluorbenzol gelöst in 100 ml Butanon-2 werden mit 15 g Triäthylamin versetzt und 2 Stunden am Dampfbad erhitzt. Das beim Erkalten der Lösung erhaltene Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wenig Isopropanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert. Man erhält so 25 g = 72% der Theorie 1-Me-thyl-2-(4-trifluormethyl-2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imid-azol in Form von gelblichen Kristallen mit einem Fp. 126°C.
Anstelle von Butanon-2 als Reaktionsmedium kann auch Dimethylformamid und anstelle der Hilfsbase Triäthylamin, Kaliumcarbonat mit gleicher Ausbeute des Endproduktes verwendet werden. Die Reaktionszeit beträgt dann bei einer Temperatur von 120°C nur 5 Minuten.
Nach dem beschriebenen Verfahren Alb) werden in analoger Weise auch alle nach dem Verfahren A 1 a) aufgeführten Verbindungen dargestellt, vorzugsweise mit Y = Fluor in Formel V.
102) I-Methyl-2-(2-trifluormethyl-4-nitrophenoxymethyl)-5--nitro-imidazol Fp. 153°C aus l-Methyl-2-hydroxyme-thyl-5-nitro-imidazol und 2-Trifluormethyl-4-nitro--fluorbenzol.
103) 1-Methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol Fp. 150°C, aus 15,7 g (0,1 Mol) 1-Methyl-2-hydroxy-methyl-5-nitro-imidazol (MHNI) und 14,1 g (0,1 Mol) 4-Nitrofluorbenzol.
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104) l-Methyl-2-(4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol Fp. 130°C, aus 15,7 g (0,1 Mol) MHNI und 12,1 g (0,1 Mol) 4-Cyanofluorbenzol.
105) l-Methyl-2-(2-chlor-4~nitrophenoxymethyl)-5-nitro-iraidazol Fp. 138°C, aus 15,7 g (0,1 Mol) MHNI und 17,6 g (0,1 Mol) 2-Chlor-4-nitrofluorbenzol.
106) l-Methyl-2-(4-trifluormethylphenoxymethyl)-5-nitro--imidazol Fp. 95°C, aus 15,7 g (0,1 Mol) MHNI und 16,4 g (0,1 Mol) 4-Trifluormethylfluorbenzol.
107) l-Methyl-2-(4-methylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro-5 -imidazol Fp. 157°C, aus 15,7 g (0,1 Mol) MHNI und
17,4 g (0,1 Mol) 4-Methylsulfonylfluorbenzol.
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