DE2459395C2 - 1-Alkyl-2-(phenoxymethyl)-5-nitro-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel - Google Patents

1-Alkyl-2-(phenoxymethyl)-5-nitro-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

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DE2459395C2
DE2459395C2 DE2459395A DE2459395A DE2459395C2 DE 2459395 C2 DE2459395 C2 DE 2459395C2 DE 2459395 A DE2459395 A DE 2459395A DE 2459395 A DE2459395 A DE 2459395A DE 2459395 C2 DE2459395 C2 DE 2459395C2
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imidazoles
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

0-,N
CH,-(
=/ (XI)
mit Dialkylsulfaten der Formel XII
(R'-O)2SO2
A, la) 1 - Alkyl - 2 - isubst.)methyl - 5 - nitro - imidazole der Formel II
IO
:o
alkyliert.
4. Mittel zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer 2', Verbindung der Formel I in Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Konstituens.
( V-CH2-X
O2N I
R1
worin R1 die angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder eine Acyloxygruppe, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Benzoyloxy, Nitrobenzoyloxy, Toloyloxy, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy,Nitrobenzolsulfonyloxy, bedeutet, mit Phenolen der Formel III
HO
(ΙΠ)
worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
A. Ib) 1 - Alkyl - 2 - hydroxymethyl - 5 - nitro - imidazole der Formel IV
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyI-5-nitro-imidazol (Me- jtronidazol) wird zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trichomoniasis und Amöbiasis angewendet.
Gegenstand der Erfindung sind l-AlkyI-2-(phenoxymethyl)-5-nitro-imidazole der Formel I 4<i
ί V-CH2-O
O2N I
(D
R1 Methyl oder Äthyl,
R2 Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Methylsulfonyl oder
Äthylsulfonyl und
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyan oder Nitro bedeuten.
Dabei sind solche Verbindungen bevorzugt, die im Falle der Monosubstitution (R3 gleich Wasserstoff) den Substituenten R2 in 2-, 3- oder 4-Position des Phenylrings tragen.
Die neuen Verbindungen sind wirksam gegenüber verschiedenen Protozoen, insbesondere Triehomonaden, Amöben und Trypanosomen. Ferner stellen sie Wertvolle Zwischenprodukte für weitere Synthesen dar.
Gegenstand der Erfindung sind Weiterhin Analogie' Verfahren zur Herstellung Von l-Älkyl-il^phenoxyme^ thyl)-5^nitroMmidazolen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man
B. la)
60
65 O7N
CH2-OH (IV)
worin R1 die angegebene Bedeutung hat. mit substituierten Benzolen der Formel V
(V)
worin Y vorzugsweise Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder weiterhin Acyloxy odpr Arylsulfonyloxy, insbesondere wie zu X vorstehend angegeben, und R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
Acetaldehydacetale der Formel VI
R4 —O
R4—O
[-CH2--Y (Vl)
Worin R4 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und Y die angegebene Bedeutung hat, mit Phenolen der Formel ill, oder
B. Ib) Hydroxyacetaldehydacetale der Forme] VII IV —O
R4—O
CH-CH3-OH (VH)
worin R4 die angegebene Bedeutung hat, mit substituierten Benzolen der Formel V, zu B. 2) Phenoxyacetaldehydacetalen der Formel VIII
10
R4—O
R4 — O
CH
(vm)
worin R2, R3, R4 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und durch Behandlung mit wäßriger Ameisensäure
B. 3) Phenoxyacetaldehyde der Formel IX
20
25
O = CH- CH2-O—<f
erhält (ggfs. ohne Isolierung), diese mit wäßrigem Ammoniak und Glyoxal oder seinen funktioneilen Derivaten zu
B. 4) 2-Phenoxymethylimidazolen der Formel X
umsetzt, mit Salpetersäure in Gegenwart wasserbindender Mittel zu
B. 5) 2-Phenoxymethy!-5-nitro-imidazolen der Formel XI
(
•N
O2N' H
nitriert, und mit
B. 6) Dialkylsulfaten der Formel XII
(R1 —O)2SO2
50
(XI)
(XII)
zu l-Alkyl-2-.(phenoxymethyl)-5-nitrQ-imid- &o azolen der Formel I alkyliert.
Als Ausgangsstoffe der Formel Il kommen beispielsweise in Frage
1-Methy'r-. l-ÄthyI-2-criIor-,-2-brom-, {,5
^-jod-methyl-S-nitro-imidazol, 1 -Methyl-, -Athyl-2-äceiüxy-, '2-berizoylöxy-, -2-(4-nitro-benzoy1oxy)-rnethy!-5-nilro-imidazoI, I -Methyl-, 1 -Äthyl-2-benzolsulfonyloxy-
-2-(4-toluolsulfonyloxy)-methy!-5-nitro-imitJazol. Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen beispielsweise in Frage
2-,3-,4-Trifluormethylphenol, 3,5-Bis-trifluormethylphenol, 2-, 3-, 4-Nitro-, -Cyan-, -Methylsulfonyl·, -Äthylsulfonyl-phenol, 2,4-, 2,6-Dinitro-, -Dicyan-phenol, 2-Fluor-, -Chlor-, -Brom-4-nitro-, -4-cyan-phenoI, 2-FIuor-, -Chlor-, -Brom-6-nitro-, -6-cyan-phenoI, 4-Fluor-, -Chlor-, -3rom-2-nitro-, -2-cyan-phenol, 2-Trifluormethyl-4-nitro-phenol,
4-Trifluormethyl-2-nitro-phenol. Als Ausgangsstoffe der Formel IV kommen beispielsweise in Frage
1-MethyI-,
l-ÄthyI-2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol. Ah Ausgangsstoffe der Formel V kommen beispielsweise in Frage
i -Fluor-, -Chlor-, - Brom-, - jod , 1 -Aceloxy-, -Benzoyloxy-,-(4-nitrobenzoyloxy)-1-Benzolsulfonyloxy-,-(4-ToIuolsuIfonyIoxy)-, 2-, 3-, 4-Nitro-,-Cyan-,-Methylsulfonyl-, -Äthylsulfonyl-benzol, 2,4-, 2,6-Dinitro-, -Dicyan-benzol, 2-Fluor-, -Chlor-, -Brom-4-nitro-, -4-cyan-benzol, 2-Fluor-, -Chlor-, -Brom-6-nitro-, -6-cyan-benzoI, 4-Fluor-, -Chlor-, -Brom-2-nitro-, -2-cyan-benzol,
2-Trifluormethyl-4-nitro-phenol, 4-Trifluormethyl-2-nitro-benzol, 1 -Acetoxy-, -Benzoyloxy-, -(4-Nitro-benzoyloxy)-. 1-Benzolsulfonyloxy-, -(4Toluolsulf&nyloxy)-, 2-, 3-, 4-Trifluormethyl-benzol, 3,5-Bis-trifluormethyl-benzol.
Als Ausgangsstoffe der Fornel VI komn.en beispielsweise in Frage
Chlor-, Brom-, Jod-acetaldehyd-dimethyl-, -diäthylacetal.
Als Ausgangsstoffe der Formel VI! kommen beispielsweise in Frage
Hydroxy -acetaldehyd-dimethyl-, diäthyl-acetal.
Als Ausgangsstoffe der Formel VIII kommen beispielsweise in Frage
2-, 3-, 4-TrifIuormethyl-phenoxy·, 3,5-Bis-trifluormethyl-phenoxy-, 2-, 3-, 4-Nitro-, -Cyan-, -Methylsulfonyl-, -Ätnylsulfonyl-phenoxy-, 2,4-, 2,6-Dinitro-, -Dicyan-phenoxy-, 2-Fluor-, -Chlor-, -Brom-4-nitro-.-4-cyan-phenoxy-, 2-Fluor-, -Chlor-, -Brom-6-nitro-, -ö-cyan-phenoxy-, 4-Fluor-,-Chlor-, -Brom^-nitro-.^-cyan-phenoxy-, 2-Trifluormethyl-4-nitro-phenoxy·,
4Trif!uormethyl-2-ni»ro-phenoxy-acetaIdehyddimemyl-,
-diäthyl-acetal.
Als Ausgangsstoffe der Formel IX kommen beispiels' weise in Frage
2-, 3*, 4-Trifluormethyl-phenoxy-, 3ρ-Bis-trifluormethy^phenoxy", 2-,3-,4-Nitro-,-Cyan*,-MethyIsuIfonyl-(
^Äthylsulfonyl-phenoxy-, 2,4-, 2,6-Dinitro-, ■Oicyanphenoxy-, 2-Fluor-, -ChIoN, 'Brom-4-nitro-,-4-cyan-phenoxy-,
2-FIuor-, -Chlor-, -Brom-6-nitro-, ^cyan^phenoxy*, 4-Fluor-, 'Chlor-, -Brom^-mtro-.^-cyan-phenoxy-, ^-Trifluormethyl^-nitro-phenoxy-, 4-TrifIuormethyl-2ini(ro-phenoxy-acetaldehyd. Als funktionelle Glyoxalderivate kommen beispielsweise in Frage
Glyoxal-Sulfat und
Glyoxal-Dinatrium-bisulfit.
Als Ausgangsstoffe der Formel X kommen beispielsweise in Frage
2-(2-, 3-. 4-Trifluormethyl-phenoxymethyl-, 2-(3,5-Bis-trifluormethyI-phenoxymethyl-, 2-(2-, 3-, 4-Nitro-, -Cyan-, Methylsulfonyl-, -Äthylsulfonyl-phenoxymethyl-, 2-(2,4-, 2,6-Dinitro-, -Dicyan-phenoxymethyl-, 2-(2-Fluor-, -Chlor-, -Brom-4-nitro-, ^-cyan-phenoxymethyl-, 2-(2-Fluor-, -Chlor·, -Brom-6-nitro-, -ö-cyan-phenoxymethyl-, 2-(4-Fluor-, -Chlor-, -Brom-2-nitro-, '2-cyan-phenoxymethyl-,
2-(2-TrifIuormethyI-4-nitro-phenoloxymethyl-, 4-TriΠuormethyl-2-nitro-phenoxymethyl-imidazol. Als Ausgangsstoffe der Formel XI kommen beispielsweise in Frage 2-(2-, 3-, 4-TrifIuormethyl-phenoxymethyl-, 2-(3.5-Bis-trifluormethyl-phenoxymethyl-, 2-(2-, 3-, 4-Nitro-, -Cyan-, Methylsulfonyl-, -Äthylsulfonyl-phenoxymethyl-, 2-(2,4-, 2,6-Dinitro-, -Dicyan-phenoxymethyl-, 2-(2-FIuor-, -Chlor-. -Brom-4-nitro-, -4-cyan-phenoxymethyl-, 2-(2-Fluor-, -Chlor-, -Brom-6-nitro-. -ö-cyan-phenoxymethyl-, 2-(4-FIuor-,-Chlor-,-Brom-2-nitro-, ^-cyan-phenoxymethyl-, 2-(2-TrifluormethyI-4-nitro-phenoIoxymethyI-, 4-TrifluormethyI-2-nitro-phenoxymethyl-4(5)-nitro-imidazoI.
Als Ausgangsstoffe der Formel XIl kommen beispielsweise in Frage Dimethyl-, Diäthyl-sulfat
Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßigerweise in äquimolaren Mengen. Bei flüchtigen Reaktionspartnern empfiehlt sich jedoch die Anwendung eines Überschusses. Die Umsetzungen werden vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt
Für die Umsetzung der Stufe A.la/b kommen vorzugsweise polare Lösungsmittel in Frage, beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol. 2-Methoxy-. 2-Äthoxyäthanol, Äther, wie Tetrahydrofuran. Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, -diäthyläther. Ketone, wie Aceton, Diäthylketon, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Amide, wie Dimethylformamid. Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, DimethylsulFoxid, heterocyclische Basen, wie Pyridin, Picolin, Chinofin.
Die für die Umsetzung verwendeten Phenole der Formel ill können in freier Form oder als Alkalisalze eingesetzt werden.
Bei der Umsetzung von Phenolen empfiehlt sich die Anwendung von säurebindenden Mitteln.
Als säurebindende Mittel kommen Basen wie Triäthylamin oder Pyridin. sowie Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate, -hydroxide und alkoxide. wie z. B. -methoxide, -äthoxide, -butoxide m Frage.
Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen zwischen 0 und 150° C liegen, vorzugsweise zwischen 20 und 80° C. Die Reaktionszeiten betragen je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis eini.ge Stunden. Bei der Umsetzung der Stufe B.2 kommen als Lösungsmittel beispielsweise in Frage Äther, wie tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther, -diäthyläther, Di-isopropyläther, Di-isobutyläther, Amide, wie Dimethylformamid, Difnelhylacetamid( N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid. Die für die Umsetzung verwendeten Phenole der Formel ill können in freier Form oder als Alkalisalze eingesetzt werden.
Bei der Umsetzung von Phenolen empfiehlt sich die Anwendung von säurebindenden Mitteln. Als säurebindende Mittel kommen Basen wie Triäthylamin oder Pyridin. sowie Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate, -hydroxide und -alkoxide, wie z. B. -methoxide, -äthoxide, -butoxide in Frage.
Die Reaktionslemperaturen können im allgemeinen zwischen 20 und 150°C liegen, vorzugsweise zwischen 60 und 1000C. Die Reaktionszeiten betragen je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis einige Stunden.
Bei der Umsetzung der Stufe B.3 dient überschüssige. Wäßrige Ameisensäure als Lösungs- und Verdünnungsmittel. Die Reaktionstemperaluren können im allgemeinen zwischen 20 und 150°C liegen, vorzugsweise zwischen 60 und 100°C. Die Reaktionszeiten betragen je nach Temperaturbereich eine bis mehrere Stunden.
Bei der Umsetzung der Stufe B.4 kommen Mischungen von Wasser und Alkoholen, wie beispielsweise Methanol. Äthanol. Propanol, Isopropanol als Lösungsmittel in Frage, um eine homogene Lösung der Reaktionspartner Phenoxyacetaldehyde der Formel IX, Glyoxal und Ammoniak zu gewährleisten. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 50° C, vorteilhaft führt man die Umsetzung bei Raumtemperatur aus. Die Reaktionszeiten betragen wenige Minuten bis einige Stunden.
Für die Umsetzung der Stufe B.5 dienen die Reaktionspartner Salpetersäure/Schwefelsäure als Lösungs- und Verteilungsmittel.
Als wasserbindendes Mittel kann Essigsäureanhydrid, Phosphorpentoxid oder Schwefeltrioxid (Oleum) dienen.
Die Nitrierung wird bei -10° bis 50°. vorteilhaft bei -10 bis 00C durchgeführt Vorteilhaft wird dabei ein großer Oberschuß an Salpetersäure vermieden, oder anstelle von konz. Salpetersäure werden Alkalisalze der Salpetersäure eingesetzt
Die Nitrierung dauert je nach Reaktionstemperatur wenige Minuten bis einige Stunden.
Bei der Umsetzung der Stufe B.6 kommen vorzugsweise aprotische Lösungsmittel in Frage, beispielsweise Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, -diäthyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol.
Die Alkylierungsreaktion kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Hierbei dient überschüssiges Dialkylsulfat als Verdünnungsmittel. Die Alkylierungstemperaturen betragen 50—1500C, vorzugsweise 80 —110° C Die Reaktionszeiten betragen wenige Minuten bis einige Stunden.
Die Isolierung der Verfahrenserzeugnisse erfolgt nach üblichen Methoden durch Abdestillieren der verwendeten Lösungsmittel oder Verdünnen der Reaktionslösung rr.it Wasser. Gegebenenfalls kann eine Reinigung durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.
1 - AlkyI-2-{phenoxymethyl)-5-nitro-imidazoIe der
Formel I eignen sich zur Bekämpfung von Prötozoenerkrankungen beim Menschen Und Tier, wie sie z. B. durch Infektionen mit Trichomonas vaginalis, Entamoeba histotytica utid Trypanosoma crusi, T. brucei, T. congolense hervorgerufen werden^ Die neuen Verfahrenserzeugnisse können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung erfolgt üblicherweise in Form V',frn pharmazeutischen Präparaten wie Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise 30-300 mg des Wirkstoffs, mit einem gebräuchlichen Zusatz νύη Trägefstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Streckmitteln enthalten. Für die lokale Anwendung können Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet werden.
Die neuen Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich bei guter Verträglichkeit durch eine sichere, dem bekannten Vergleichspräparat Metronidazol deutlich überlegene Wirkung gegenüber Trichomonaden und Amöben in
Weitere Nitroimidazolderivate mit Wirkung gegen Protozoen sind nach DE-OS 21 24 103 bekannt, z.B. 4-Chlorphenyl-(l-methyl-5-nitroimidazoI-2-yl)-methyljulfid (Beispiel 17) und das entsprechende Methylsulfon (Beispiel 18 der genannten Druckschrift).
Zum Nachweis der Überlegenheit des Erfindungsgegenstandes dienen die folgenden Vergleichsversuche.
Die Prüfung gegen Trichomonas foetus erfolgt im allgemeinen an Albino-Mäusen (NMRI) beiderlei Geschlechts. Das Gewicht der Tiere beträgt zwischen lO und f3 g. Die Applikation der Prüfsubstanzen erfolgt ■U'al mit Hilfe der Schlundsonde, entweder als wäßrige Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen »Is Tylose-Suspension. Insgesamt werden zwei Einzeldosen appliziert, die erste zwei Stunden vor und die iweite zwei Stunden nach der Infektion. Pro Prüfsubstanz und Dosierung werden jeweils 5 Mäuse verwandt. Die Infektion erfolgt intraperitoneal, 19 Mio. Erreger/ Tier, suspendiert in 0,5 ml Kulturmedium. Als Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10 Mäuse
Tabelle
verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzögen werden. 5 Mäuse dienen als 0-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte tiere). 6 Tage nach der Infektion werden die Versuchstiere U gelötet und die Untersuchung- des Pefitoneälexsudäts §r
auf Trichomonaden durchgeführt Die vorher gestorbenen Mäuse werden der gleichen Untersuchung unterzogen. Anhand der Erregerdichte im Peritonealexsudat am 6. Tag post infectionem wird die Beurteilung der Prüfsubstanzen vorgenommen^ Dabei wird jeweils die festgestellte Erregerdichte des Prüfpräparätes rriit dem Ständard und der Infektionskontrolle verglichen. Das BeurteÜungsschema zur festgestellten Erregerdichte der Prüfsubstanzen ist wie folgt.
Unwirksam:
Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht signifikant vermindert. Bewertungsziffer:3,4.
a) angedeutet:
Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle mäßig reduziert ^ Bewertungsziffer: 2. j
b) unbefriedigend:
Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle deutlich reduziert
Bewertungsziffer: 1.
c) Keine Erreger nachweisbar.
Bewertungsziffer: 0.
10
IS
In der nachstehenden Tabelle ist auch die Verträglichkeit angegeben. Die Werte zur Verträglichkeit können als Dosis tolerata maxima bezeichnet werden. Es handelt sich dabei um diejenige Dosis einer aufsteigenden Reihe von Dosierungen, nach der alle behandelten Tiere ohne Anzeichen von klinischen Symptomen überleben. Pro Dosis werden 5 Mäuse behandelt. Nach der Behandlung werden die Tiere 7 Tage lang beobachtet.
Verbindung
Wirkung
Dosis in mg/kg
Maus, per os
Erregerdichte Trichomonas foetus an 5 Mäusen
Verträglichkeit in mg/kg Maus,
! x per os
Metronidazol
2X50
2X25
2 x 12,5
2X50
2X25
2 x 12,5
2X50
2x25
2 X 12,5
2X50
2X25
2X124
2X50
2X25
2 X 12,5
2x50
2X25
2 X 12.5
0 0 0 0 0
0 1 1 2 2
2 2 3 3 3
I 1 1 2 2
2 2 2 2 3
2 3 3 3 3
0 0 0 0 0
0 0 0 I 2
1 2 2 2 3
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 1 2
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 2
>1600
> 800
>1600
>1600
>I600
>1600
Fortsetzung
Verbindung
Wirkung
Dosis in mg/kg Maus, per os Erregerdichte Tricliomonas foetus an 5 Mäusen
Verträglichkeit in mg/kg Maus, I >< per os
infektionskontrolle
2X50
2X25
2 X 12,5
2X50
2X25
2 X 12,5
2X50
2X25
2 X 12,5
2 x 50
2X25
2 x 12.5
0 0' 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 1 2
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
Q Q Q Q Q
6 ö 0 0 ö
0 0 0 0 0
> 1600
> 800
> 800
> 80Q
Melonidazol - l-(2-Hydroxyäthyl)-2-niethyl-5-nitro-imidazol.
I = 4-Chlorphenyl-(l-methyI-5-nilroimidazol-2-yl);methylsuIfid (DE-OS 21 24 103 Beispiel 17).
II = 4-Chlorphenyl-(l-methyl-5-nilroimidazol-2-yl)-methylsuIfon (DE-OS 21 24 103 Beispiel 18).
III - t-Methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol.
IV = l-MethyW-^-cyanophenoxymethyD-S-nitro-irriidazol.
V = I-Methyl-2-(2-chlor-4-nitropheno.xyniethyi)-5-nitro-imidazol.
VI = I-Methyl-2-(4-methylsulfonylphenoxymethyI)-5-nitro-imidazoi
VII = l-MethyI-2-(2-trifluormethyl-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazoi.
VIII = l-MethyI-2-(4-trinuormethyl-2-nitrophenoxymelhyl)-5-nitro-irnidazol.
IX = I-Äthyl-2-(4-cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazoI.
Die Verbindungen III bis IX gemäß der Erfindung Metronidazol und I bis II. Sie sind jedoch in bezug auf unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Verträglichkeit 40 die Wirkung gegenüber Trichomonaden mindestens um praktisch nicht von den bekannten Verbindungen das Doppelte überlegen.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1 l-MethyI-2-(4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol
10,6 g (0,06 Mol) l-Methyl^-chtormethyl-S-nitro-imidazol werden in 30 ml Dimethylacetamid gelöst und unter Rühren auf einmal zu einer Suspesnion von 9,6 g (0,06MoI)4-NitrophenoI-Natriumsa!zin20 ml Dimethylacetamid gegeben. Sodann wird die Reaktionsmischung unter Rühren am Dampfbad 30 Minuten auf 70-800C erwärmt, wobei alles in Lösung geht und Natriumchlorid sich abzuscheiden beginnt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, der ausgefällte Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol unter Kohlezusatz umkristallisiert Man erhält so 14 g=84% der Theorie l-Methyl-2-(4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol in Form von cremefarbigen Kristallen mit einem Fp. 150° C.
Beispiel 2 l-MethyI-2-(4-cyanophenoxymethyI)-5-nitro-imidazol
10,6 g (0,06 Mol) l-Methyl^-chlormethyl-S-nitro-imidazol werden mit 7,1 g (0,06 Mol) 4-Cyanophenyf in Gegenwart von 5,6 g (0,04 Mol) Kaliumcarbonat suspendiert in 50 ml Dimethylacetamid 2 Stunden unter Rühren auf 50—6O0C erwärmt und wie unter Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet Man erhält so 12,5 g =81% der Theorie l-Methyl^-M-cyanophenoxymethyiVS-nitro-imidazol in Form von cremefarbigen Kristallen mit einem Fp. 130° C-Auf gleiche Weise erhält man in guter Ausbeute:
3) 1 -Methyl-2-(2-nitrophenoxymethyl)-5-nitroimidazol vom Fp. 149° G aus 1-Methyl^-chlormethyl-S-nitro-imidazoI und 2'Nitrophenol.
4) l-MethyI-2-(3-nitfophenoxymethyl)-5-nitrO' imidazol vom Fp. 153°C aus 1 -Methyl^-ehlormethyl-S-nitro-imtdazol und 3-Nitrophenol.
5) 1 -Methyl-2-(2-chlor-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 1380C aus l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazolund 2-Chlor-4-nitrophenol.
6) t-Methyl-2-(4-chlor-2-nitrophenoxymethyl)-Sihifo-imidazol vom Fp. 179°G aus I ^Methyl-2-chlof methyl-5-hitfo-imidazol Und 4-ChIor-2-nitrophenol.
Auf gleiche Weise ernäii man in guter Ausbeute:
1-lvfethyl-2-(3-trifluormethyIphenoxymethyI)-
5-nitro-imidazol, Fp. 80° C; l-Methyl-2-(3,5-bis-trifIuormethylphenoxy-
melhyl)-5-nitro-imidazol, Fp. 102° C; l-Methyl-2-(2,4-dinitrophenoxymethyi)-5-nitro-imidazol, Fp. 196°Gaus 1 -Methyl^-chlormethyl-S-nitro-imidazol und 2,4-Dinitrophenol;
l-Methyl-2-(2-cyanophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol, Fp. 192°C aus 1 -Methyl^-chlormethyl-S-nitro-imidazol und
2-Cyanophenol;
l-Methyl-2-(3-cyanophenoxymeÜ.yl) 5-nitro-imidazol, Fp. 155" G aus 1 -Methyl^-chlormethyl-S-nitro-imidazol und
3-CyanophenoI;
l-Methyl-2-(4-methylsuIfonylphenoxymethyl)-
5-nitro-imidazo!, Fp. 157°C; l'Methyl-2-(4-äthylsulfonylphenoxymethyl)-
5-nitro-imidazol, Fp. 132°C; i-Äthyl-2-(4-cyanophenoxymethyl)· 5-nitro-imidazol, Fp. 1430C, aus
1 -Äthyl^-chlormethyl-S-nitro-imidazol und 4-CyanophenoI.
Auf ähnliche Weise, jedoch nach Verfahrensvariante Alb ernäii man in guter Ausbeute:
i-Methyl-2-(2-trifluormethyl-4-nitrophenoxymethyl)-5-nitroimidazol, Fp. 153°C, aus l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol und2-Trifluormethyl-4-nitro-fluorbenzol;
i-Methyl-2-(4-trifluormethyl-2-nitrophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol, Fp. 126°C, aus l-Methyl^-'hydroxymethyl-S-nitroimidazol ünd2-Nitro-4-trifluorrnethyl-fluorbenzol.

Claims (3)

Patentansprüche;
1. l-Alkyl-2-(phenoxymethyl)-5-i]itro-imidazole der Formel I
0-,N
CH,
IO
R1 Methyl oder Äthyl,
R2 Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Methylsulfonyl
oder Äthylsulfonyl und
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyan oder Nitro bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 1 -Alkyl-2-(phenoxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-AlkyI-2-(subst.)methyl-5-nitro-imidazole der Formel II
O3N
-CH2-X
(Π) Acetaldehydacetale der Formel VI R4—O
R4—O
CH-CH2-Y
worin R4 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und Y die angegebene Bedeutung hat, mit Phenolen der Formel III, oder Hydroxyacetaldehydacetale der Formel VII
R4—O
CH-CH2-OH
(VET)
R4—O
worin R4 die angegebene Bedeutung hat, mit substituierten Benzolen der Formel V, zu Phenoxyacetaldehydacetalen der Formel VIII
R4—O
CH- CH2- 0—f
R4—O
(VIII)
worin R' die angegebene Bedeutung hat und X ein y-, worin R2, R\ R4 die angegebene Bedeutung haben,
Halogenatom, oder eine Acyloxygruppe, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, bedeutet, mit Phenolen der Formel III
R2
HO
R1
(III)
worin R2 und R' die angegebene Bedeutung haben, 4-, umsetzt, oder
1 - Alkyl - 2 - hydroxymethyl - 5 - nilro-imidazole der Formel IV
O2N
Vl
CH2-OH
(IV) umsetzt und durch Behandlung mit wäßriger Ameisensäure Phenoxyacetaldehyde der Formel IX
(IX)
O = CH-CH2-O^f
erhält, diese mit wäßrigem Ammoniak und Glyoxal oder seinen funktionellen Derivaten zu 2-PhenoxyrrtethyliTiidazolen der Formel X
/N.
ί V-CH2-
(X)
worin R' die angegebene Bedeutung hat, mit substituierten Benzolen der Formel V
6Ö
(V)
worin Y Halogen, Acyloxy oder Arylsulfonyloxy be* deutet und R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
65 umsetzt, mit Salpetersäure in Gegenwart wasserbindender Mittel zu Z-Phenoxymethyl-S-nitro-imidazolen der Formel XI
O2N H nitriert, und mit
Dialkylsulfaten der Forme! XII ,
(R1 — O)2SO2
(XH)
zu l-Alkyl-2-(phenoxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel I alkyliert.
3. Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-2-(phenoxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Phenoxymethyl-nitro-imidazole der Formel XI
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