FI61184B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-(fenoxi-metyl)-5-nitroimidazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-(fenoxi-metyl)-5-nitroimidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI61184B FI61184B FI753519A FI753519A FI61184B FI 61184 B FI61184 B FI 61184B FI 753519 A FI753519 A FI 753519A FI 753519 A FI753519 A FI 753519A FI 61184 B FI61184 B FI 61184B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- nitro
- nitroimidazole
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
|·4βΤ·| [I] (11)KUULUTU*jULKAISU ......
JH· lJ ' ' UTLAQGNINOSfKKIPT O Π O 4 C Patentti myönnetty 10 06 1932 *ιΓ^Τ§ (f®tent nieddelat ^ v ' (51) K».lk?/lnt.CI.3 C 07 D 233/9^ SUOMI—FINLAND (21) Patanttihaktmui— PMMKsmOknlnf 7535X9 (22) HikumUpSIvt—Anaftknlngtd*· 12.12.75 ' * (13) Alkupiivt—Giltlgh«t»daf 12.12.75 (41) Tullut lulklMksI — Bllvlt olUntllf 17.06.76
Patentti- ja rekisterihallitus ............. , .
_ ^ . . . (44) Nihtlvilulpanon Ja kuuL)ulk«J«un pvm.—
Patent- och ragistarstyralsan Amekan uttagd oeh uti.sk rift «n pubticurad 26 .02.82 (32)(33)(31) Pyydetty atuofkaut—B«|lrd priority 16.12.7l»
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2U59395-1 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Erhardt Winkelmann, Kelkheim/Taunus, Wolfgang Raether, Dreieichenhain, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken 'fyskland(DE) (7*0 Oy Kblster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-alkyyli-2-(fenoksimetyyli )--5-nitroimidatsolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara l-alkyl-2-(fenoximetyl)-5-nitroimidazoler 1-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-5-nitroimidatsolia (met-ronidatsolia) käytetään alkueläinten aiheuttamien sairauksien, kuten trichomonasinfektion ja ameeba-taudin torjuntaan.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-alkyyli-2-(fenoksi-metyyli)-5-nitroimidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I; _
K
^NV_ch2_o_/'V^3 έ1 jossa R3 on metyyli tai etyyli, 2 R on trifluorimetyyli, trikloorimetyyli, nitro, syano, metyyli- 2 61184 sulfonyyli tai etyylisulfonyyli 3 R on vety, fluori, kloori, bromi, jodi, trifluorimetyyli, tri-kloorimetyyli, syano, tai nitro, ja 4 R on vety tai metyyli.
Tällöin pidetään edullisina sellaisia yhdisteitä, joissa 3 monosubstituution ollessa kysymyksessä (R on yhtä kuin vety) 2 substituentti R on fenyylirenkaan 2-, 3- tai 4-asemassa, 3 tai disubstituution ollessa kysymyksessä (R ei ole vety) 3,5-bis-trifluorimetyyli tai 3,5-bls-trikloorimetyyli, 2,4- tai 2,6-disyano ja 2,4-, 2,6- tai 3,5-dinitro, 2-halogeeni-4-nitro, 2-halogeeni- 6-nitro-, 4-halogeeni-2-nitro-, 2-trifluorimetyyli-4-nitro-, 4-tri-fluorimetyyli-2-nitro, 2-halogeeni-4-syano, 2-halogeeni-6-syano, 4-halogeeni-2-syano ovat substituentteina fenyylirenkaassa.
Uudet yhdisteet vaikuttavat erilaisiin alkueläimiin, erityisesti Trichomonas-siimaeliöön, ameeboihin ja trypanosooma-loisiin. Edelleen ovat ne arvokkaita välituotteita muissa synteeseissä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten 1-alkyyli-2-(fenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolien valmistamiseksi on tunnusomaista, että A. la) annetaan 1-alkyyli-2-subst.-metyyli-5-nitroimi-datsolien, joilla on kaava II,
| 'V_ch2-X II
0~N
2 R1 1 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, kuten fluori, kloori, bromi tai jodi, asyylioksiryhmä, kuten asetyyIloksi, propionyylioksi, butyryylioksi, bentsoyylioksi , nitrobentso- 3 61184
yylioksi tai toluoyylioksi, tai aryylisulfonyylioksiryhmä, kuten bentseenisulfonyylioksi, tolueenisulfonyylioksi tai notrobentseeni-sulfonyylioksi, reagoida fenolien kanssa, joilla on kaava III
R2
O III
πίχ: 2 3 4 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai A. 1 b) annetaan 1-alkyyli-2-hydroksimetyyli~5-nitro-imidatsolien, joilla on kaava IV, r^Nv
_CH~ _OH IV
,°2nX I _ - R1 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoida substituoitujen bentseenien kanssa, joilla on kaava V,
~0C
jossa Y on edullisesti halogeeni, kuten fluori, kloori, bromi 4 61184 tai jodi, tai edelleen asyylioksi tai aryylisulfonyylioksi, erityi- 2 3 4 sesti sama kuin X edellä, ja R , R , ja R merkitsevät samaa kuin edellä tai B.) 2-fenoksimetyyli-4(5)-nitroimidatsolit, joilla on
kaava XI
*2 3 XI
o2n_4jT'N\-cH2_0-/ K
"" N I*4
N
alkyloidaan alkylointiaineilla, kuten aryylisulfonihappometyyli-estereillä, esim. tolueenisulfonihappometyyliesterillä, kuten diatsoalkaaneilla, esim. diatsometaanilla, tai edullisesti dialkyylisulfaateilla, joilla on kaava XII,
(R1-0)2S02 XII
12 3 A
jolloin R , R , R ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että B. 1a) asetaldehydiasetaalien, joilla on kaava VI, R5-
--CH2-Y VI
R5-0^" jossa R^ on metyyli- tai etyyliryhmä ja Y merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan III mukaisten fenolien kanssa, tai 5 61184 1 b) hydroksiasetaldehydiasetaalien, joilla on kaava VII, R--0^^^
^CH-CHj--OH VII
r5- 5 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida substituoitujen kaavan V mukaisten bentseenien kanssa 2) fenoksiasetaldehydiasetaaleiksi, joilla on kaava VIII, *2 R5-o. /-A/*3
-CH2-O-C VIII
R5-\=7\r4 jossa R^, R^, R4, ja R"3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja käsittelemällä vesipitoisella muurahaishapolla saadaan 3) fenoksiasetaldehydejä, joilla on kaava IX, R2^ ? 3
0= CH _ CHy-O—R IX
2 3 4 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä (mahdollisesti ilman eristämistä), annetaan reagoida vesipitoisen ammoniakin ja glyoksaalin kanssa tai sen funktionaalisten johdannaisten kanssa 4) 2-fenoksimetyyli-imidatsoleiksi, joilla on kaava X,
H
2 3 4 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja nitrataan typpihapolla vettä sitovien aineiden läsnäollessa kaavan XI mukaisiksi 2-fenoksimetyyli-4(5)-nitroimidatsoleiksi.
6 61184
Kaavan II mukaisina lähtöaineina tulevat esim. kysymykseen 1-metyyli-, 1-etyyli-2-kloori-, -2-bromi-, -2-jodi-metyyii-5-nitro-imidatsoli, 1-metyyli-, l-etyyli-2-asetoksi-, -2-bentsoyylioksi-, -2- (4-nitro-bentsoyylioksi)-metyyli-5-nitro-imidatsoli , 1-metyyli-, 1- etyyli-2-bentseenisulfonyylioksi-, -2-(4-tolueenisulfonyylioksi)-metyyli-5-nitro-imidatsoli.
Kaavan III mukaisina lähtöaineina tulevat esim. kysymykseen: 2- , 3-, 4-trif luorimetyyli- , -trikloorimetyyli-fenoli , 3,5-bis-trifluorimetyyli-, -trikloorimetyyli-fenoli, 2-, 3-, 4-nitro-, -syano-, -metyylisulfonyyli-, -etyylisulfonyyli-fenoli, 2,4-, 2,6-dinitro-, -disyano-fenoli, 2-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-4-nitro-, -4-syano-fenoli, 2-fluori-,-kloori-, -bromi-, -jodi-6-nitro-, -6-syano-fenoli, 4-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-2-nitro-, -2-syano-fenoli, 2-trifluorimetyyli-4-nitro-fenoli, 4-trifluorimetyyli-2-nitro-fenoli.
Kaavan IV mukaisina lähtöaineina tulevat esim. kysymykseen 1-metyyli-, l-etyyli-2-hydroksimetyyli-5-nitro-imidatsoli.
Kaavan V mukaisina lähtöaineina tulevat esim. kysymykseen: 1- fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-, 1-asetoksi-, -bentsoyylioksi-, -(4-nitrobentsoyylioksi)-, 1-bentseenisulfonyylioksi-, -(4-tolueeni-sulfonyylioksi)-, 2-, 3-, 4-nitro-, -syano-, metyylisulfonyyli-, etyylisulfonyylibentseeni, 2,4-, 2,6-dinitro-, -disyano-bentseeni, 2- fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-4-nitro-, -4-syano-bentseeni, 2-fluori-,-kloori-, bromi-, -jodi-6-nitro-, -6-syano-bentseeni, 4-fluori-,-kloori-, bromi-, -jodi-2-nitro-, -2-syano-bentseeni, 4-trifluorimetyyli-2-nitro-bentseeni, 1-asetoksi- , -bentsoyylioksi-, -(4-nitro-bentsoyylioksi)-, 1-bentseenisulfonyylioksi-, -(4-tolueeni-sulfonyylioksi)-2-, 3-, 4-trifluorimetyyli-, -trikloorimetyyli-bentseeni, 3,5-bis-trifluorimetyyli-, -trikloorimetyyli-bentseeni.
Kaavan VI mukaisina lähtöaineina tulevat esim. kysymykseen kloori-, bromi-, jodi-asetaldehydi-dimetyyli-, -dietyyli-asetaali.
Kaavan VII mukaisina lähtöaineina tulevat esim. kysymykseen hydroksi-asetaldehydi-, dietyyli-asetaali.
61184
Kaavan VIII mukaisina lähtöaineina tulevat esim. kysymykseen: 2-, 3-, 4-trifluorimetyyli-, -trikloorimetyyli-fenoksi-, 3,5-bis-trifluorimetyyli-, -trikloorimetyyli-fenoksi-, 2-, 3-, 4-nitro-, -syano-, -metyylisulfonyyli-, -etyylisulfonyyli-fenoksi-, 2,4-, 2,6-dinitro-, -disyano-fenoksi-, 2-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-4-nitro-, -4-syano-fenoksi-, 2-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-6-nitro-, -6-syano-fenoksi-, 4-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-2-nitro-, -2-syano-fenoksi-, 4-trif luorimetyyli-2-nitro-ferioksi-asetaldehydi-dimetyyli-, -dietyyli-asetaali.
Kaavan IX mukaisina lähtöaineina tulevat esim. kysymykseen: 2-, 3-, 4-trifluorimetyyli-, -trikloorimetyyli-fenoksi-, " 3,5-bis-trifluorimetyyli-, -trikloorimetyyli-fenoksi-, 2-, 3-, 4-nitro-, -eyano-, -metyylisulfonyyli-, -etyylisulfonyyli-fenoksi-, 2,4-, 2,6-dinitro-, -disyano-fenoksi-, 2-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-4-nitro-, -4-syano-fenoksi-, 2-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-6-nitro-, -6-syano-fenoksi-, 4-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-2-nitro-, -2-syano-fenoksi-, 4 -1 r i f lukSi1 imeltyi i - 2-ti itf>o - f e n ok s i - a s e t a I d ehy d i.
Funktionaalisina glyoksaalijohdannaisina tulevat kysymykseen esimerkiksi glyoksaali-sulfaatti ja glyoksaali-dinatrium-bisulfiitti.
Kaavan X mukaisina lähtöaineina tulevat esim. kysymykseen: 2-(2-, 3-, 4-trifluorimetyyli-, -trikloorimetyyli-fenoksimetyyli-, 2-(3,5-bis-trikloorimetyyli-fenoksimetyyli-, 2-(2-, 3-, 4-nitro-, -syano-, -metyylisulfonyyli-, -etyylisulfonyyli-fenoksimetyyli-, 2-(2,4-, 2,6-dinitro-, -disyano-fenoksimetyyli-, 2-(2-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-4-nitro- , -4-syano-fenoksimetyyli- , 2-(2-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-6-nitro-, -6-syano-fenoksimetyyli- , 2-(4-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-2-nitro-, -2-syano-fenoksi-metyyli- , 2-(4-trifluorimetyyli-2-nitro-fenoksimetyyli)-imidatsoli.
! i 61184
Kaavan XI mukaisina lähtöaineina tulevat esim, kysymykseen: 2-(2-, 3-, 4-trifluorimetyyli-, trikloorimetyyli-fenoksimetyyli-, 2-(3,5-bis-trifluorimetyyli-, -trikloorimetyyli-fenoksimetyyli-, 2-(2-, 3-, 4-nitro-, -syano-, -metyylisulfonyyli-, -etyylisulfonyyli-fenoksimetyyli-, 2-(2,4-, 2,6-dinitro- , -disyano-fenoksimetyyli-, 2-(2-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-4-nitro-, -4-syano-fenoksimetyyli-, 2-(2-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-6-nitro-, -6-syano-fenoksimetyyli-, 2-(4-fluori-, -kloori-, -bromi-, -jodi-2-nitro-, -2-syano-fenoksimetyyli-, 2-(4-trifluorimetyyli-2-nitro-fenoksimetyyli)-4(5)-nitro-imidatsoli.
Kaavan XII mukaisina lähtöaineina tulevat esim. kysymykseen dimetyyli-, dietyylisulfaatti.
Reagoinnit tapahtuvat tarkoituksenmukaisesti ekvimolaarisissa määrissä. Haihtuvien reaktiopartnereitten ollessa kysymyksessä suositellaan kuitenkin ylimäärän käyttöä.
Reagoinnit suoritetaan edullisesti liuottimessa tai dispergoi-misaineessa.
Vaiheen A. la/b reagoinnissa tulevat kysymykseen edullisesti pooliset liuottimet, esim. alkoholit, kuten metanoli, etanoli, pro-panoli, isopropanoli, 2-metoksi-, 2-etoksi-etanoli, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetteri, dietyylieetteri, ketonit, kuten asetoni, dietyyliketoni, metyylietyy-liketoni, metyyli-isobutyyliketoni, amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, tetrametyylivirtsa-aine, heksametyylifosforihappotriamidi, dimetyylisulfoksidi, heterosykli-set emäkset, kuten pyridiini, pikoliini, kinoliini.
Reagoinnissa käytettyjä kaavan III mukaisia fenoleja voidaan käyttää vapaassa muodossa tai alkalisuoloina.
Fenolien reagoinnissa suositellaan happoasitovien aineiden käyttöä. Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen emäkset kuten tri-etyyliamiini tai pyridiini, sekä alkali- ja maa-alkalikarbonaatit ja -bikarbonaatit, -hydroksidit ja -alkoksidit, kuten esim. -metok-sidit, -etoksidit, -butoksidit.
61184
Reaktiolämpötilat voivat yleensä olla 0-150°C:een välillä, edullisesti 20-80°C. Reaktioajat ovat aina lämpötila-alueen mukaan joistakin minuuteista - muutamiin tunteihin.
Vaiheen B.2 reagoinnissa tulevat liuottimina kysymykseen esim. eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleeniglykoli-dime-tyylieetteri, -dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, di-isobutyyli-eetteri, amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, tetrametyylivirtsa-aine, heksametyylifosfori-happotriamidi, dimetyylisulfoksidi.
Reagoinnissa käytettyjä kaavan III mukaisia fenoleita voidaan käyttää vapaassa muodossa tai alkalisuoloina.
Fenolien reagoinnissa suositellaan happoa sitovien aineiden ^ käyttöä. Happoa sitovina aineina tulevat kysymykseen emäkset, kuten trietyyliamiini tai pyridiini, sekä alkali- ja maa-alkalikarbonaatit ja -bikarbonaatit, -hydroksidit ja -alkoksidit, kuten esim. -metoksi-dit, -etoksidit, -butoksidit.
Reaktiolämpötilat voivat yleensä olla 20-150°C:een välillä, edullisesti 60-100°C.
Reaktioajat ovat aina lämpötila-alueen mukaan joistakin minuuteista - muutamiin tunteihin.
Vaiheen B. 3 reagoinnissa käytetään ylimäärää, vesipitoista muurahaishappoa liuottimena tai laimennusaineena.
Reaktiolämpötilat voivat olla yleensä 20 ja 150°C:een välillä, edullisesti 60-100°C.
Reaktioajat ovat aina lämpötila-alueen mukaan yhdestä " tunnista - muutamiin tunteihin.
Vaiheen B. 4 reagoinnissa tulevat kysymykseen liuottimina veden ja alkoholien, kuten esim. metanolin, etanolin, propanolin, isopropanolin seokset, jotta taattaisiin reaktiopartnereitten kaavan IX mukaisten fenoksiasetaldehydien, glyoksaalin ja ammoniakin homogeeninen liuos. Reaktiolämpötilat ovat 0-50°C, edullisesti suoritetaan reagointi huoneenlämpötilassa. Reaktioajat ovat joistakin minuuteista muutamiin tunteihin.
Vaiheen B.5 reagoinnissa käytetään reaktiopartnereita typpi-happo/rikkihappoa liuottimena ja dispergointiaineena. Vettä sitovana aineena voidaan käyttää etikkahappoanhydridiä, fosforipentoksidia tai rikkitrioksidia (oleum). Nitrauslämpötilat ovat -10°C-50°C, edullisesti -10°C-0°C. Edullisesti tällöin vältetään typpihapon suurta ylimäärää, tai väkevän typpihapon sijasta käytetään typpihapon alkali-suoloja. Nitrausaika on reaktiolämpötilasta riippuen joistakin minuuteista muutamiin tunteihin.
61 1 84 10
Vaiheen B. 6 reagoinnissa tulevat kysymykseen edullisesti aproottiset liuottimet, esim. eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetteri, -dietyylieetteri, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni. Alky-lointireaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta. Tällöin käytetään ylimäärää dialkyylisulfaattia laimennusaineena.
Alkylointilämpötilat ovat 50-150°C, edullisesti 80-110°C. Reaktioajat ovat joistakin minuuteista muutamiin tunteihin.
Menetelmätuotteiden eristäminen tapahtuu tavanomaisten menetelmien mukaan tislaamalla käytetyt liuottimet tai laimentamalla reaktioliuos vedellä. Mahdollisesti voi puhdistus tapahtua kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta tai liuotinseok-sesta.
Kaavan I mukaiset 1-alkyyli-2-(fenoksimetyyli)-5-nitro-imidatsolit soveltuvat alkueläinten aiheuttamien sairauksien torjuntaan ihmisellä ja eläimellä, joita sairauksia saavat aikaan esim. T. vaginalis1 in, E. histolytica'n ja I cruci'n, T. brucci'n, T. congolense'n aiheuttamat infektiot. Uusia menetelmätuotteita voidaan käyttää oraalisesti tai lokaalisesti (paikallisesti). Oraalinen käyttö tapahtuu tavallisesti farmaseuttisten valmisteiden muodossa, kuten tabletteina tai kapseleina, jotka sisältävät yhtä päivittäistä annosta kohden noin 10-750 mg vaikuttavaa ainetta, edullisesti 30-300 mg vaikuttavaa ainetta, ja näihin on tavallisesti lisätty kantaja-aineita, laimennusaineita ja/tai sivelyaineita. Paikallista käyttöä varten voidaan käyttää geelejä, voiteita (creme), salvoja tai suppositorioita.
Uusilla menetelmätuotteilla on hyvän siedettävyyden ohella varmempi ja selvästi parempi vaikutus trichomonas-siimaeliöihin ja amraeboihin in vivo kuin tunnetulla vertausvalmisteella metronidatso-lilla.
Vertailukokeet
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ja kahden tunnetun, rakenteellisesti näitä lähellä olevan yhdisteen vaikutusta tutkittiin Trichomonas fetus'ta vastaan al-binohiirillä, jotka edustivat molempia sukupuolia ja joiden paino 11 61184 oli 10-12 g. Tutkittavien aineiden antaminen tapahtui oraalisesti nielusondin avulla joko vesiliuoksena tai suspensiona. Yhteensä annettiin kaksi annosta, joista ensimmäinen annos annettiin kaksi tuntia ennen infektiota ja toinen kaksi tuntia infektion jälkeen. Kutakin tutkittavaa yhdistettä ja sen eri annosmääriä kokeiltiin viiteen hiireen. Infektio suoritettiin intraperitoneaalisesti, „ 19 miljoonaa taudinaiheuttajaa eläintä kohti. Infektion tarkistuk seen käytettiin 10 hiirtä, joihin infektion jälkeen ei enää kohdistettu mitään muuta käsittelyä. Lisäksi viisi hiirtä oli O-ryh-mänä; niitä ei infektoitu eikä käsitelty mitenkään. Kaikki koe-eläimet tapettiin kuuden päivän kuluttua infektiosta. Peritoneal-exsudaatti tutkittiin Trichomonaksen esiintymisen suhteen. Aikaisemmin kuolleet hiiret tutkittiin samalla tavalla. Tutkittavien yhdisteiden arvostelu suoritettiin seitsemäntenä päivänä infektiosta peritonealexsudaatin infektiotiheyden perusteella. Kussakin tapauksessa koenäytteen infektiotiheyttä verrattiin standardiin ja infektiotarkistuksen antamaan infektiotiheyteen. Tutkittavien yhdisteiden arvosteluasteikko oli seuraava:
Tehoton: Infektiotiheys on tuskin ollenkaan pienempi kuin in fektiotarkistuksen antama infektiotiheys. Arviointi-luvut 3 ja 4.
Tehokas: a) Heikko: Infektiotiheys on hieman pienempi kuin infektiotarkistuksen antama infektiotiheys. Arviointi-luku: 2.
b) Epätyydyttävä: Infektiotiheys on selvästi pienempi , kuin infektiotarkistuksen antama infektiotiheys.
Arviointiluku: 1.
c) Mitään tartuntaa ei havaittavissa: Arviointiluku: 0. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa. Taulukosta käy ilmi, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet II-VIII ovat ainakin neljä kertaa niin tehokkaita kuin tunnettu yhdiste.
12 61 184
Taulukko
Yhdiste Annos mg/kg Infektiotiheys, Akuutti myrkyllisyys hiiri, per os Trichomonas fetus, mg/kg viidellä hiirellä hiiri, per os
Ia 2x50 23334 1 x >1600 2x 25 33344 2 x 12,5 33444
Ib 2x50 11122 1x >800 2x 25 22223 2 x 12,5 23333 II 2x50 00000 1 x >1600 2x25 00000 2 x 12,5 00012 III 2x50 00000 1x >1600 2x25 00000 2 x 12,5 00000 IV 2x50 00000 1 x >1600 2x25 00000 2 x 12,5 00002 V 2x50 00000 1 x >1600 2x 25 00000 2 x 12,5 00000 VI 2x50 00000 1 x >800 2x 25 00000 2 x 12,5 00012 VII 2x50 00000 1x >800 2x 25 00000 2 x 12,5 00000 VIII 2x50 00000 1x >800 2x25 00000 2 x 12,5 00000
Infektio- tarkistus ----- 3 4 4 4 4 13 61184 I a 1-metyyli-2-(4-metyylitiofenoksi)-5-nitroimidatsoli, US-patentti 3 341 548, esimerkki 17 I b 4-kloorifenyyli-(1-metyyli-5-nitroimidatsol-2-yl)- metyylisulfidi, DE-hakemusjulkaisu 2 124 103, esimerkki 17
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet: II 1-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsoli, esimerkki 1 , III 1-metyyli-2-(4-syanofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsoli, esimerkki 2 IV 1-metyyli-2-(2-kloori-4-nitrofenoksimetyyli)-5-nitro imidatsoli , esimerkki 6 V 1-metyyli-2-(4-metyylisulfonyylifenoksimetyyli)-5-nitro imidatsoli , esimerkki 3 VI 1-metyyli-2-(2-trifluorimetyyli-4-nitrofenoksimetyyli)- 5-nitroimidatsoli, esimerkki 19 VII 1-metyyli-2-(4-trifluorimetyyli-2-nitrofenoksimetyyli)- - 5-nitroimidatsoli, esimerkki 18 VIII 1-etyyli-2-(4-syanofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsoli, esimerkki 14
Menetelmätuotteet soveltuvat erityisesti sukuelimistä tulevan vuodon hoitoon. Ne työstetään paikallisesti tapahtuvaa hoitoa varten edullisesti emätin-suppositorioiksi (ovula) tai emätintable-teiksi, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta 150-500 mg:n suuruisen määrän yhtä annostusyksikköä kohden.
14 61184
Valmistusesimerkit
Menetelmä Ala)
Esimerkki 1: l-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-5-nitro-imidatsoli 10.6 g (0,06 moolia) l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitro-imidat-solia liuotetaan 30 ml:aan dimetyyliasetamidia ja sekoittaen lisätään yhdellä kertaa suspensioon, jossa on 9,6 g (0,06 moolia) 4-nitro-fenoli-natriumsuolaa 20 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Sitten reaktio-seosta lämmitetään sekoittaen höyryhauteella 30 min. ajan 70-80°C:ssa, jolloin kaikki menee liuokseen ja natriumkloridi alkaa erottua. Senjäl-keen kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan kaadetaan reaktioliuos jääveteen, muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista lisäten hiiltä.
Näin saadaan 14 g = 84 % teoreettisesta määrästä 1-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-5-nitro-imidatsolia kerman värisinä kiteinä, sp. 150°C.
Esimerkki 2: l-metyyli-2-(4-syanofenoksimetyyli)-5-nitro-imidatsoli 10.6 g (0,06 moolia) l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitro-imidatso-lia lämmitetään 7,1 g:n (0,06 moolia) 4-syanofenolia kanssa 5,6 g:n (0,04 moolia) kaliumkarbonaattia läsnäollessa suspensoituna 50 ml:aan dimetyyliasetamidia 2 tunnin ajan sekoittaen 50-60°C:ssa ja käsitellään edelleen kuten esimerkissä 1 kuvattiin.
Näin saadaan 12,5 g = 81 % teoreettisesta määrästä 1-metyyli-2-(4-syanofenoksimetyyli)-5-nitro-imidatsolia kermanvärisinä kiteinä, sp. 130°C.
Esimerkki 3 l-metyyli-2-(4-metyylisulfonyyli-fenoksimetyyli)-5-nitro- imidatsoli 17.6 g (0,1 moolia) l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitro-imidatso-lia lämmitetään kuten esimerkissä 2. on lähemmin kuvattu, 17,2 g:n (0,1 moolia) kanssa 4-metyylisulfonyylifenolia 50 ml:ssa dimetyyliasetamidia 2 tunnin ajan 50-60°C:ssa 13,8 g:n (0,1 moolia) kalium-karbonaattia läsnäollessa hyvin sekoittaen. Näin saadaan senjälkeen kun on käsitelty edelleen kuten esimerkissä 1 kuvattiin 22,5 g = 73 % teoreettisesta määrästä l-metyyli-2-(4-metyylisulfonyyli-fenoksi-metyyli)-5-nitro-imidatsolia valkoisina kiteinä, joiden ap.on 157°C.
15 61184 Lähtöaineena käytettyä 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitro-imidatsolia valmistetaan DE-hakemusjulkaisun 1 595 929 mukaisesti antamalla 1-metyyli2-hydroksimetyyli-5-nitroimidatsolin reagoida (vrt. DE-hakemusjulkaisu 1 470 102) tionyylikloridin kanssa.
Lähtöaineena käytettyä 4-metyylisulfonyylifenolia valmistetaan 4-metyylitiofenolista hapettamalla vetysuperoksidilla jääeti-kassa.
Samalla tavalla saadaan hyvällä saannolla: 4) 1-metyyli-2-(2-nitrofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia, " jonka sp. On 149°C 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitroimidatsolista ja 2-nitrofenolista.
5) 1-metyyli-2-(3-nitrofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia, ^ jonka sp. on 153°C 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitroimidatsolista ja 3-nitrofenolista.
6) 1-metyyli2-(2-kloori-4-nitrofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia, jonka sp. on 138°C 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitro-imidatsolista ja 2-kloori-4-nitrofenolista.
7) 1-metyyli-2-(4-kloori-2-nitrofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia, jonka sp. on 179°C 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitro-imidatsolista ja 4-kloori-2-nitrofenolista.
Samalla tavalla saadaan hyvällä saannolla: 8) 1-metyyli-2-(3-trifluorimetyylifenoksimetyyli)-5-nitroimi-datsolia sp. 80°C.
9) 1-metyyli-2-(4-trifluorimetyylifenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia, sp. 95°C.
10) 1-metyyli-2-(3,5-bis-trifluorimetyylifenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia sp. 102°C.
11) 1-metyyli-2-(2,4-dinitrofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia sp. 196°C 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitro-imidatsolista ja 2,4-dinitrofenolista 16 611 84 12) 1-metyyli-2-(2-syanofenoksimetyyli)^5-nitroimidatsolia sp. 192°C 1-metyyli2-kloorimetyyli-5-nitroimidatsolista ja 2-syano-fenolista, 13) 1-metyyli-2-(3-syanofenoksiraetyyli)-5-nitroimidatsolia sp. 155°C, 14) 1-etyyli-2-(4-syanofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia sp. 143°C 1 etyyli-2-kloorimetyyli-5-nitro-imidatsolista ja 4-syano-fenolista, 15) 1-metyyli-2-(3-metyyli-4-nitrofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia, sp. on 130°C, 176, g:sta (0,1 moolia) 1-metyyli-2-kloori-metyyli-5-nitroimidatsolia (MCNI) ja 15,3 g:sta (0,1 moolia) 3-metyyli- 4- nitrofenolia, 16) 1-metyyli-2-(3-metyyli-4-syanofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia, sp. on 124°C, 17,6 g:sta (0,1 moolia) MCNI;tä ja 13,3 g:sta (0,1 moolia) 3-metyyli-4-syanofenolia, 17) 1-metyyli-2-(3-metyyli-4-metyylisulfonyylifenoksimetyyli)- 5- nitroimidatsolia, sp. on 141°C, 17,6 g:sta (0,1 moolia) MCNIttä ja 18,6 gtsta (0,1 moolia) 3-metyyli-4-metyylisulfonyylifenolia.
Valmistus tapahtuu vastaavasti kuten esimerkissä 2.
50 ml:ssa dimetyyliasetamidia, lämmittämällä 2 tunnin ajan 50-60°C:ssa 13,8 g:n (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia läsnäollessa.
Menetelmä A 1 b)
Esimerkit 18) 1-me tyyli-2-(4-trifluorimetyyli-2-nitrofenoksime-tyyli)-5-nitroimidatsoli 15,7 g:aan (0,1 moolia) 1-metyyli-2-hydroksimetyyli-5-nitroimidatsolia, 21,0 gsaan (0,1 moolia) 2-nitro-4-trifluorime-tyylifluoribentseeniä, liuotettu 100 mitään butanoni-2:ta lisätään 15 g trietyyliamiinia ja kuumennetaan 2 tunnin ajan höyryhauteella. Jäähdyttäessä liuos saadaan kiteitä, jotka imusuodatetaan, pestään vedel- 61184 lä ja kiteytetään uudelleen pienestä määrästä isopropanolia lisäten hiiltä. Näin saadaan 25 g = 72 % teoreettisesta määrästä 1-metyyli-2-(4-trifluorimetyyli-2-nitrofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 126°C.
Butanoni-2:n sijasta voidaan reaktioväliaineena käyttää myös dimetyyliformamidia ja apuemäksen sijasta voidaan käyttää trietyyli-amiinia, kaliumkarbonaattia lopputuotteen saaliin ollessa sama. Reaktioaika on silloin 120°C:een lämpötilassa ainoastaan 5 minuuttia.
Kuvatun menetelmä A 1 b) mukaan valmistetaan vastaavalla tavalla myös kaikkia menetelmän A la) mukaan valmistettuja yhdisteitä, edullisesti sellaisia, joissa Y = fluori kaavassa V: 19) l-metyyli-2-(2-trifluorimetyyli-4-nitrofenoksimetyyli)-5- x nitroimidatsolia, sp. on 153°C l-metyyli-2-hydroksimetyyli-5-nitro- imidatsolista ja 2-trifluorimetyyli-4-nitro-fluoribentseenistä.
20) l-metyyli-2-(4-nitrofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia, sp. on 150°C, 15,7 g:sta (0,1 moolia) l-metyyli-2-hydroksimetyyli-5-nitroimidatsolia (MHNI) ja 14,1 g:sta (0,1 moolia) 4-nitrofluoribentseeniä.
21) l-metyyli-2-(4-syanofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsoiia sp. on 130°C, 15,7 g:sta (0,1 moolia) MHNI:tä ja 12,1 g:sta (0,1 moolia) 4-syanofluoribentseeniä.
22) l-metyyli-2-(2-kloori-4-nitrofenoksimetyyli)-5-nitro-imidatsolia, sp. on 138°C, 15,7 g:sta (0,1 moolia) MHNI:tä ja 17,6 g:sta (0,1 moolia) 2-kloori-4-nitrofluoribentseeniä.
23) l-metyyli-2-(4-trifluorimetyylifenoksimetyyli)-5-nitro-imidatsolia, sp. on 95°C, 15,7 g:sta (0,1 moolia) MHNI:tä ja 16,4 g:sta (0,1 moolia) 4-trifluorimetyylifluoribentseeniä.
24) l-metyyli-2-(4-metyylisulfonyylifenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolia, sp. on 157°C, 15,7 g:sta (0,1 moolia) MHNIttä ja 17,4 g:s-ta (0,1 moolia) 4-metyylisulfonyylifluoribentseeniä.
Menetelmä B
Esimerkit 25) l-metyyli-2-(4-metyylisulfonyyli-fenoksimetyyli)-5-nitro-imidatsoli 4-metvvlitio-fenoksiasetaldehydidietvyliasetaali 2 3 ti (kaava VIII, R on vety, R on 4-metyylitio-ryhmä, R on etyyli).
152,5 g:aa (1 mooli) klooriasetaldehydidietyyliasetaalia lämmitetään 162 g:n (1 mooli) kanssa 4-metyylitiofenoli-natriumsuo-
IB
laa 200 ml:ssa dimetyyliasetamidia 6 tunnin ajan 100°C:ssa höyryhau-teella (vastaavasti kuten julkaisussa "Comptes Rendus 194, 617 (1932)"). Sen jälkeen kun saostunut keittosuola on imusuodatettu tislataan liuotin alennetussa paineessa. Saadaan 4-metyylitio-fenoksiasetaldehydidietyyliasetaali öljymäisenä jäännöksenä, jonka voidaan antaa suoraan reagoida edelleen.
4-metyvlitio-fenoksiasetaldehydi 2 3 (kaava IX, R , R merkitsevät samaa kuin edellä)
Edellämainittua yhdistettä lämmitetään 1,5 tunnin ajan ylimäärän 70 %:sta muurahaishappoa kanssa 100°C:ssa. Sen jälkeen kun muurahaishappo on tislattu alennetussa paineessa saadaan raaka alde-hydi öljynä ja käytetään edelleen hyväksi.
2-(4-metyylitio-fenoksimetyyli)-imidatsoli (Kaava X, R^, R^ = kuten edellä) 182 g (1 mooli) 4-metyylitio-fenoksiasetaldehydia (raakatuo-te) liuotetaan 600 ml:aan etanolia, lisätään 184 g 39 %:sta, vesipitoista glyoksaali-liuosta, lisätään vielä 284 ml 25 %:sta vesipitoista ammoniakkia ja reaktioseoksen annetaan seistä 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Senjälkeen kun on haihdutettu alennetussa paineessa 70°C:ssa laimennetaan jäännös 400 ml:11a vettä ja jäähdyttäen saatetaan 36%:is ella vesipitoisella suolahapolla pH-arvo l:ksi. Liuosta ravistellaan kloroformin kanssa, hapan faasi erotetaan, lisätään aktiivihiiltä, suodatetaan, saatetaan 25 %:sella vesipitoisella ammoniakilla alkaliseksi, ravistellaan kolme kertaa kloroformin kanssa, yhdistyneet kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, öljyinen jäännös jähmettyy kiteisenä .
2-(4-metyylisulfonyyli-fenoksimetyyli)-imidatsoli 2 3 (Kaava X, R =vety, R =metyylisulfonyyli-ryhmä) 110 g:aan (0,5 moolia) 2-(4-metyylitio-fenoksimetyyli)-imidatso-lia liuotettu 1000 ml:aan jääetikkaa lisätään tipoittain 115 g (1 moolia) 35 %:sta vetysuperoksidia sekoittaen. Eksoterminen reaktio säilytetään säännöstelemällä tiputuksen nopeutta 35-40°C:ssa. Kun kaikki on tiputettu, annetaan reaktioseoksen seistä 15 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten tislataan jääetikka alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista lisäten hiiltä.
19 61184 2-(^-metyylisulfonyyli-fenoksimetyyli)-4(5)-nitro-imidatsoli -n-3- (Kaava XI, R = vety, R = 4-metyylisulfonyyli-ryhmä) 25,2 g (0,1 moolia) 2-(4-metyylisulfonyyli-fenoksimetyyli)-imidatsolia lisätään 0 - 5°C:ssa valmistettuun seokseen, jossa on 93 ml etikkahappoanhydridiä ja 16,7 ml 95 %:sta rikkihappoa, korkeintaan 15°C:ssa ja sekoittaen. Tähän reaktioliuokseen tiputetaan jää-keittosuolajäähdytyksen alaisena 9,3 ml 100 %:sta typpihappoa -5 - -8°C:ssa sekoittaen. Senjälkeen sekoitetaan 15 min. ajan -5°C:ssa ja lopuksi reaktioliuos kaadetaan 300 g:aan jäitä. 1 tunnin seisomisen jälkeen imusuodatetaan sakka, liuotetaan kloroformiin, kromatografioidaan kieselgeelillä, eluaatti haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista lisäten hiiltä.
l-metyyli-2-(H-metyylisulfonyyli-fenoksimetyyli)-5-nitro- jLmidatsoli (Kaavan I mukainen lopputuote, R on metyyli, 2 3 R = vety, R = 4-metyylisulfonyyli-ryhmä) 29,7 g:aa (0,1 moolia) 2-(4-metyylisulfonyyli-fenoksimetyy-li)-4(5)-nitro-imidatsolia kuumennetaan 29,2 g:n (0,23 moolia) di-metyylisulfa attia kanssa 15 min. ajan 90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan 200 ml :11a vettä, lisätään 20 g (0,23 moolia) nat-riumvetykarbonaattia annoksittain, muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen isopropanolista hiiltä lisäämällä. Saadaan l-metyyli-2-(4-metyylisulfonyyli-fenoksimetyyli)-5-nitro-imidatsoli, jonka sp. on 16S°C.
Claims (1)
- 20 611 84 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-alkyyli-2-(fenoksimetyyli)-5-nitroimidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I, R2 3 rv„ j-V ‘ W-,· 0~N I R1 jossa on metyyli tai etyyli, 2 R on trifluorimetyyli, trikloorimetyyli, nitro, syano, metyyli-sulfonyyli tai etyylisulfonyyli, 3 R on vety, fluori, kloori, bromi, jodi, trifluorimetyyli, trikloorimetyyli, syano tai nitro, ja 4 R on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että A la) 1-alkyyli-2-subst.-metyyli-5-nitroimidatsolien, joilla on kaava II, || /-CH2— X 02t/~| ” R1 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, asyyli-oksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä, annetaan reagoida fenolien kanssa, joilla on kaava III, R2 H0_/V W^R4 21 61184 2 3 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai A Ib) annetaan 1-alkyyli-2-hydroksimetyyli-5-nitroimidatsolien, joilla on kaava IV r^N\ |l /—C1J2-0H IV o/"1 R1 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoida substituoitujen bentseenien kanssa, joilla on kaava V, R2 2_/V3 'W^R4 V jossa Y on edullisesti halogeeni, edelleen asyylioksi tai aryyli-sulfonyylioksi ja R , RJ ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, tai B) 2-fenoksimetyyli-4(5)-nitroimidatsolit, joilla on kaava XI, ' N N-' R XI H alkyloidaan alkylointiaineilla, edullisesti dialkyylisulfaateilla, joilla on kaava XII, (R1-o)2so2 XII 12 3 Δ jolloin R , R , R ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä. 61184 22 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 1-alkyl-2-(fenoximetyl)-5-nitroimidazoler med formeln I R2 JO-CX väri R1 är metyl eller etyl, 2 R är trifluormetyl, triklormetyl, nitro, cyan, metylsulfonyl eller etylsulfonyl, R3 är väte, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, triklormetyl, cyan eller nitro, och 4 R är väte eller metyl, kännetecknat därav, att A la) 1 -alkyl-2-subst.-metyl-5-nitroimidazoler med formeln II a_ch9—x / o2«^T, R väri R^ betyder detsamma som ovan och X är en halogenatom, en äcyl-oxigrupp eller en arylsulfonyloxigrupp, omsätts med fenoler med formeln III R2 *_ay 111
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2459395 | 1974-12-16 | ||
| DE2459395A DE2459395C2 (de) | 1974-12-16 | 1974-12-16 | 1-Alkyl-2-(phenoxymethyl)-5-nitro-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753519A FI753519A (fi) | 1976-06-17 |
| FI61184B true FI61184B (fi) | 1982-02-26 |
| FI61184C FI61184C (fi) | 1982-06-10 |
Family
ID=5933525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753519A FI61184C (fi) | 1974-12-16 | 1975-12-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-(fenoximetyl)-5-nitroimidazoler |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4031232A (fi) |
| JP (1) | JPS5198272A (fi) |
| AT (1) | AT352712B (fi) |
| AU (1) | AU496973B2 (fi) |
| BE (1) | BE836686A (fi) |
| CA (1) | CA1064506A (fi) |
| CH (1) | CH616928A5 (fi) |
| DK (1) | DK569275A (fi) |
| EG (1) | EG11928A (fi) |
| ES (1) | ES443349A1 (fi) |
| FI (1) | FI61184C (fi) |
| FR (1) | FR2294700A1 (fi) |
| GB (1) | GB1506302A (fi) |
| HU (1) | HU174010B (fi) |
| IE (1) | IE42209B1 (fi) |
| IL (1) | IL48640A (fi) |
| IT (1) | IT1050075B (fi) |
| LU (1) | LU74012A1 (fi) |
| MY (1) | MY7900181A (fi) |
| NL (1) | NL7514448A (fi) |
| NO (1) | NO144704C (fi) |
| SE (1) | SE414926B (fi) |
| ZA (1) | ZA757802B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG12284A (en) * | 1975-07-12 | 1978-09-30 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 1-methyl-2-(phenyl 6 oxymethyl)-5-nitro-imidazoles |
| DE2650659A1 (de) * | 1976-11-05 | 1978-05-18 | Hoechst Ag | 1-aethyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro- imidazole und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2374904A1 (fr) * | 1976-11-10 | 1978-07-21 | Hoechst Ag | 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles, leur procede de preparation et leurs applications |
| US4395341A (en) * | 1977-07-21 | 1983-07-26 | G. D. Searle & Co. | Use of metronidazole in oil recovery |
| ES8405770A1 (es) * | 1982-01-27 | 1984-06-16 | Pfizer | Un procedimiento para la preparacion de una composicion ectoparasiticida, especialmente acaricida, o antihelmintica. |
| US4920141A (en) * | 1986-10-06 | 1990-04-24 | Petrolite Corporation | Synergistic biocides of certain nitroimidazoles and aldehydes |
| SG11201504047TA (en) * | 2012-11-22 | 2015-06-29 | Sanofi Sa | Method for preparing phenyloxymethyl-nitro-imidazole derivatives and use of same |
| AU2018205811B2 (en) * | 2017-01-06 | 2022-02-17 | Rivus Pharmaceuticals, Inc. | Novel phenyl derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3399211A (en) * | 1964-03-10 | 1968-08-27 | Merck & Co Inc | Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles |
| US3761491A (en) * | 1966-07-18 | 1973-09-25 | Merck & Co Inc | 1-substituted-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-(n-substituted)-carbamates |
| US3700685A (en) * | 1970-05-15 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Nitroimidazole derivatives |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
| US3682951A (en) * | 1970-11-02 | 1972-08-08 | Searle & Co | 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners |
| US3910925A (en) * | 1972-09-11 | 1975-10-07 | Searle & Co | {8 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl)ethyl{9 benzo(b)pyridyloxy ethers |
| US3828065A (en) * | 1972-12-11 | 1974-08-06 | Searle & Co | 2-methyl-5-nitro-1-(2-phenylthioethyl)imidazoles |
| DE2357277A1 (de) * | 1973-11-16 | 1975-05-22 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- pyridyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1975
- 1975-12-06 EG EG721/75A patent/EG11928A/xx active
- 1975-12-09 IL IL48640A patent/IL48640A/xx unknown
- 1975-12-10 ES ES443349A patent/ES443349A1/es not_active Expired
- 1975-12-11 NL NL7514448A patent/NL7514448A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-11 CH CH1611675A patent/CH616928A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 FI FI753519A patent/FI61184C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 IT IT30250/75A patent/IT1050075B/it active
- 1975-12-12 GB GB51036/75A patent/GB1506302A/en not_active Expired
- 1975-12-15 HU HU75HO1861A patent/HU174010B/hu unknown
- 1975-12-15 NO NO754257A patent/NO144704C/no unknown
- 1975-12-15 SE SE7514113A patent/SE414926B/xx unknown
- 1975-12-15 US US05/641,091 patent/US4031232A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-15 IE IE2728/75A patent/IE42209B1/en unknown
- 1975-12-15 LU LU74012A patent/LU74012A1/xx unknown
- 1975-12-15 CA CA242,103A patent/CA1064506A/en not_active Expired
- 1975-12-15 AT AT949975A patent/AT352712B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-15 AU AU87563/75A patent/AU496973B2/en not_active Expired
- 1975-12-15 DK DK569275A patent/DK569275A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-12-15 ZA ZA757802A patent/ZA757802B/xx unknown
- 1975-12-16 JP JP50149202A patent/JPS5198272A/ja active Pending
- 1975-12-16 FR FR7538485A patent/FR2294700A1/fr active Granted
- 1975-12-16 BE BE162781A patent/BE836686A/xx unknown
-
1979
- 1979-12-30 MY MY181/79A patent/MY7900181A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT352712B (de) | 1979-10-10 |
| LU74012A1 (fi) | 1976-11-11 |
| FI753519A (fi) | 1976-06-17 |
| JPS5198272A (en) | 1976-08-30 |
| ZA757802B (en) | 1976-11-24 |
| FI61184C (fi) | 1982-06-10 |
| CH616928A5 (fi) | 1980-04-30 |
| HU174010B (hu) | 1979-10-28 |
| GB1506302A (en) | 1978-04-05 |
| SE7514113L (sv) | 1976-06-17 |
| ATA949975A (de) | 1979-03-15 |
| IL48640A (en) | 1979-07-25 |
| MY7900181A (en) | 1979-12-31 |
| ES443349A1 (es) | 1977-05-01 |
| AU496973B2 (en) | 1978-11-16 |
| US4031232A (en) | 1977-06-21 |
| NO144704C (no) | 1981-10-21 |
| DK569275A (da) | 1976-06-17 |
| IE42209B1 (en) | 1980-06-18 |
| EG11928A (en) | 1979-03-31 |
| SE414926B (sv) | 1980-08-25 |
| IT1050075B (it) | 1981-03-10 |
| NO144704B (no) | 1981-07-13 |
| NO754257L (fi) | 1976-06-17 |
| BE836686A (fr) | 1976-06-16 |
| FR2294700A1 (fr) | 1976-07-16 |
| CA1064506A (en) | 1979-10-16 |
| FR2294700B1 (fi) | 1978-07-28 |
| AU8756375A (en) | 1977-06-23 |
| NL7514448A (nl) | 1976-06-18 |
| IE42209L (en) | 1976-06-16 |
| IL48640A0 (en) | 1976-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Achar et al. | In-vivo analgesic and anti-inflammatory activities of newly synthesized benzimidazole derivatives | |
| Abadi et al. | Synthesis of novel 4-substituted-7-trifluoromethylquinoline derivatives with nitric oxide releasing properties and their evaluation as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| AU628305B2 (en) | Process for the synthesis of 2 methyl sulphinyl-acetyl formanilide derivatives and their use as medicaments | |
| US4067993A (en) | Antimicrobial 2-nitro-3-phenylbenzofurancarboxylic acids | |
| FI61184B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-(fenoxi-metyl)-5-nitroimidazoler | |
| CA1101438A (en) | Substituted fluoroacylresorcins and drugs, cosmetics and pesticides containing them | |
| Johnson et al. | Thiazolothiazoles. I. The Reaction of Aromatic Aldehydes with Dithioöxamide1 | |
| US4066782A (en) | Antimicrobial (2-nitro-3-benzofuranyl)phenylacetic acids | |
| AU621453B2 (en) | Oxidized diphenylheteroalkanes, the preparation and use thereof | |
| IL42640A (en) | Substituted 2'-phenoxyalkane-sulfonanilides | |
| NZ231651A (en) | 2,3-dihydroxyphenyl(carbonyl)alkoxy substituted naphthalene-carboxylic and -acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4124725A (en) | Anti-inflammatory method | |
| FI66177C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ,5-diaryl-2-(substituerad-tio)imidazoler | |
| US4025647A (en) | Salicylanilide derivatives having anthelmintic activity | |
| US5034410A (en) | Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives | |
| US10414744B2 (en) | 4-sulfur pentafluoride phenol compound and preparation method therefor, and preparation method for sulfur pentafluoride substituted benzopyran compound | |
| FI61185C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-metyl-2-(fenyloximetyl)-5-nitroimidazoler | |
| EP0294994B1 (en) | 3-4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-el]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides | |
| US4046896A (en) | 1-Methyl-2-(pyridyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles | |
| EP0135860B1 (de) | 6-Sulfoxyphenolderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cytoprotektiva; Verwendung von Salicylaldehydabkömmlingen als Cytoprotektiva | |
| FI62096B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-(m-(isotiazol-5-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
| NO138659B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, nye 3,5-disubstituerte triazolforbindelser | |
| NO166125B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte dihydro-1,4-tiaziner. | |
| EP0125695B1 (en) | 2-bromo-1-tetralone derivatives | |
| US4124605A (en) | 2-Nitro or 2-bromo-(3-cyanomethylphenyl)benzofurans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |