KR810000071B1 - 1-에틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 - Google Patents

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알버트 쉴러
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Abstract

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Description

1-에틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법
본 발명은 항원충제(트리코모나스증, 아기바증)에 유효한 다음 구조식(I)인 1-에틸-2-(페닐-옥시 피틸)-5-니트로-이미다졸에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
A논 황원자 또는 설폭사이드그룹(-S0-)이고
R1은 메틸 또는 에틸이고
R2는 수소, 메틸 또는 할로겐이자.
1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-5-니트로-이미다졸(메트로니다졸)은 트리 코모니 스증 및 아메 바증과 같은 원충에 의한 질병의 치료제로 쓰인다.
특허원 제 P 2531303.5호(HOE 75/F 183)에 기술된 주물질은 다음 구조식(A)인 1-메틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸이며 그의 제제방법, 약하적 조성 및 용도에 관해 기재되어 있다. 이 물질은 더욱 개발되었다.
Figure kpo00002
특허원 제 P 2605222.2호(HOE 76/F 019)의 주물질은 다음 구조직(B)인 1-메틸-2-(페닐-옥시메틸)-2-니트로-이미다졸이며 그의 제제방법, 약학적 조성 및 용도에 관한 것이다. 이 물질도 더욱 개발 되고 있다.
Figure kpo00003
상기 구조식 (A), (B)에서
A는 황원자 또는 설폭사이드그룹(-SO-)이고
R은 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 3인 알킬기(예 : 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필)이고
R1은 메틸 또는 에틸이고
R2는 메틸 또는 할로겐이다.
상기 구조식(I)화합물인 1-에틸-2-(페닐-옥시데틸)-5-니트로-이미다졸은 다음 구조식(Ⅱ)인 니트로이미다졸을 다음 구조식(Ⅲ)인 페놀 또는 알칼리금속 또는 그의 암모늄염과 반응시켜 수득한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기 구조식에서
X는 할로겐원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 또는 아실옥시그룹(아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 벤조일옥시, 톨로일옥시, 니트로벤조일옥시) 또는 아릴설포닐옥시 그룹(벤젤설포닐옥시, 톨루엔-설포닐옥시 또는 니트로벤젠-설포닐옥시)이며,
Y는 수소, 알칼리금속(특히 나트륨 또는 칼륨) 또는 암모늄이고,
A는 황원자 또는 설폭사이드(-S0-)이고
R은 탄소수 1 내지 3인 직쇄 또는 측쇄의 알킬기, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이고
R1은 메틸 또는 에틸이고
R2는 메틸 또는 할로겐이다.
상기 구조식(Ⅱ)인 출발물질에는 1-에틸-2-클로로-, 2-브로모-, -2-요도-매틸-5-니트로이미다졸 및 1-에틸-2-아세틸옥시, -2-벤조일옥시-, -2-(4-니트로벤조일옥시-, -2-(4-톨루엔-설포닐옥시)-메틸-5-니트로-이미다졸이 있다.
상기 구조식(Ⅱ)의 출발물질은 독일공개명세서 제1,595,929호에 따라, 1-에틸-2-하이록시메틸-5-니트로-이미다졸(독일공개명세서 제1,470,102호)를 티오닐 할라이드와 반응시키거나 또는 아세틸-, 벤조일-, 4-니트로벤조일-또는 4-톨루엔-설포닐할라이드 포는 무수물과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 구조식(Ⅲ)의 출발물질에는 3-메틸-, 3-플루오로, 3-클로르-, 3-브로모-, 3-요도-4-메틸-, -4-에틸-메르캅토-페놀 및 4-메틸-, 4-에틸-페르갑토-페놀, 3-메틸-, 3-플루오로-, 3 -클로로 3-브로모-, 3-요도-4-메틸-, -4-에틸-설피닐-페놀 및 4-메틸-, 4-에틸-설피닐-페놀이 있다. 유리 페놀 대신 알칼리금속염 또는 그의 암모늄염을 사용할 수도 있다.
상기 구조식(Ⅲ)의 출발물질은 3-위치에 임의로 치환된 4-메르캅트 페놀을 1몰당량의 알칼리 금속하에서, 1몰당량의 디알킬설페이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
디알킬설페이트에는 디-메틸-, -에틸-설페이트가 있다. 알킬설피닐페놀은 알킬메르캅토페놀을 1몰 당량의 산화제와 반응시킴으로서 제조된다. 산화제에는 과산와수소 또는 과산화물(과아세트산, 과벤조산, 메타-클로로 과벤조산), 질산 및 크롬산이 있다.
상기 제조 방법은 바람직하기로는 용매 또는 분산제중, 개개의 출발물질 동당량을 사용함으로써 적절히 이루어 진다.
상기 제조 방법은 알콜(예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 2-메톡시-, 2-에톡시-에탄올), 케톤(예를 들면 아세튼, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤), 아마이드(예를 들면 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸우레아, 헥사메틸-인산-트리아마이드, 디메틸설폭사이드), 복소환염기(예를들면 피리딘, 피클린, 퀴놀린)과 같은 극성용매에서 반응시키는 것이 더 바란직하다.
상기 구조식(Ⅳ)의 유리페놀이 사용되면 살결합제는 적당히 사용한다. 산결합제에는 염기(트리에틸아딘 또는 피리딘)와 알칼리금속, 알칼리토금속, 탄산물과 그의 중탄산물 및 수산물, -알콕사이드(예를들면-메톡사이드-에톡사이드 및 부톡사이드)가 있다.
상기 제법의 반응온도는 0 내지 80℃이며 실온에서 반응시키면 더 바람직하다. 반응시간은 수분 내지 수시간이다.
상기 제법에 따라 수르된 상기 구조식(I)(A는 -S-이다)의 황화물은 산화함으로써, 상응하는 설폭 사이드(A는 -SO-이다)로 전환할 수 있다. 산화는 1물당량의 산화제를 넣어 반응시킨다. 산화제에는 과산화수소 또는 과산화물(예를들면 과아세트산, 과벤조산, m-클로로과벤조산) 및 질산 또는 크롬산이 있다. 일반적으로 반응온도는 0 내지 30℃이다.
생성물은 증류시키거나, 뭍로 반응액을 희석시켜, 사용한 용매를 제거시키는 통상의 방법에 따라 분리 시킨다. 이것은 적당한 용매 또는 혼합용매로 적당히 사용하여 재결정시킴으로써 정제된다.
본 방법에 따른 구조식 (I)인 신규의 1-에틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸은 인간 및 동물에 감염되는 원충에 의한 질환(예를들면 트리코모나스질염, 아메바성이질)의 치료에 유효하다. 또한 이것은 세균 및 곰팡이에도 유호하다. 본 발명에 따른 신규의 화합물은 경구 또는 국소로 투여될 수 있다. 경구투여에는 1일용량 단위당 10 내지 750㎎의 활성성분을, 약하적으로 인정한 담체 또는 조성물질과 혼합한 정제 또는 캅셀의 형태로 사용된다. 국소에는 겔, 크림, 연고 또는 좌제의 형태로 사용된다.
[제제의 실기예]
[실시예 1]
1. 1-에틸-2-(4-메틸티오페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸
분말용 탄산칼륨 13.8g을 30㎖의 디메틸포름아마이드에 녹인 14.Og의 4-메틸-메르캅토페놀용액에 가하고, 여기에 40㎖의 디메틸포름아마이드에 녹인19.Og(0.1몰)의 1-에틸-2-클로로-메틸-5-니트로-이미다졸 용액을 25℃에서 적가하면서 교반해준다. 발열반응이 약하게 일어나도륵 얼음물로 냉각시키면서 최고온도 35℃까지로 조정한다. 혼액을 25℃에서 1시간등안 계속 교반한다.
반응용액을 얼음과 물의 혼액에 쏟아붓고, 침전물을 흡인여과 시킨 후 물로 세척하고 활성탄을 첨가하여 메탄올로 재결정시킨다. 이때 담황색 결정상인 1-에틸-2-(4-메틸-티오페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸 17.Og(이론치의 58%)을 얻는다. 융점 76℃
상기 실시예 1에 기술된 제조법에 따라 다음 화할물을 얻는다.
2. 1-에틸-2-(4-에틸리오페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸
(1-에틸-2-클로로페닐-5-니트로-이미다졸(ECNI) 및 4-에틸-메르캅토페닐 사용)
3. 1-에틸-2-(3-메 틸-4-메틸티오페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸
(ECNI 및 3-메틸-4-메틸-메르캅토페놀사용) 융점 : 68℃
4. 1-에틸-2-(3-클로로-4-메틸티오페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸
(ECNI 및 3-클로로-4-메틸메르캅토페놀 사용)
[실시예 2]
1. 1-에틸-2-(4-메틸설피닐페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸
29.3g(0.1몰)의 1-에틸-2-(4-메틸설피닐-페닐옥시메틸)-5-니트로-이미다졸을 200㎖의 클로로 포름에 녹이고, 70㎖의 클로로포름에 녹인 17.25g(0.1몰)의 m-클로로 과벤조산 용액을 25℃에서 적가 하고 교반한다. 반응혼액을 1시간동안 25℃에서 계속 교반해준 후, 묽은 수산화나트륨용액을 넣고 진탕 하고, 클로로포름을 분리시키고, 황산나트륨으로 탈수시킨 후 농축한다. 잔사를 용해시키고, 활성탄을 첨가한 알콜로 재결정한다. 이때 담황색 결정상의 1-에틸-2-(4-메틸설피닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸 23.5g을 얻는다. 음점 : 90℃
실시예 2에 따른 제조방법에 따라 다음 화합물을 얻는다.
2.2 1-에틸-2-(4-에틸설피닐폐닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸
(1-에틸-2-(4-에틸티오페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸 사용)
2.3 1-에틸-2-(3-메틸-4-메틸설피닐페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸
(1-에틸-2-(3-메틸-4-메틸티오페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸 사용) 융점 : 80℃
2.4 1-에틸-2-(3-클로로-4-메틸설피닐페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸
(1-에틸-2-(3-클로로-4-메틸티오페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸 사용)

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)인 니트로 이미다졸을 다음 구조식(Ⅲ)에 상응하는 페놀 또는 알칼리금속 또는 그의 암 모늄염과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)인 1-에틸-2-(피닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸 만드는 제조방법.
    Figure kpo00006
    상기 구조식에서 A는 황원자 또는 설폭사이드그룹(-S0-)이고 R1은 메틸 또는 에틸이고 R2는 수소, 메틸 또는 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드)이고 X는 할로겐원자, 아실옥시그롭 또는 아릴설포닐옥시그룹이고 Y는 수소, 알칼리금속 또는 암모늄이다.
KR7700946A 1977-04-20 1977-04-20 1-에틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 KR810000071B1 (ko)

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