KR790001253B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

이미다졸 유도체의 제조방법

본 발명은 화학요법제로 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서,

R₁과 R₂중의 하나는 수소 또는 저급알킬이고, 다른 하나는 니트로기이며,

R₃는 저급알킬, 하이드록시저급알킬, 저급알콕시저급알킬, 저급알킬설포닐저급알킬 또는 아미노저급알킬이며,

R₄는 옥소 또는 티옥소,

X는 카바모일이고, R₅는 저급알킬이고

Alk는 저급알킬렌 그룹을 나타낸다.

여기서 "저급"이라 함은 7개까지의 탄소원자를 함유하는 것을 의미하며, 4개까지의 탄소원자가 바람직하다.

저급알킬그룹의 예로 적당한 것은, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급부틸, 3급부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소-헥실 또는 n-헵틸이다.

하이드록시저급알킬그룹은 최고 7개까지의 탄소원자 특히 4개까지의 탄소원자를 함유하며, 저급알킬부분은 상기에 서술한 바와 같은데, 그 예를 들면 하이드록시메틸, 3-하이드록시-n-프로필 특히 2-하이드록시에틸이다.

저급알콜시저급알킬그룹은 저급부분이 7개까지의 탄소원자 특히 4개까지의 탄소원자를 가지는 그룹으로 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 2-(n-부톡시)-에틸 3-(n-프로폭시)-프로필, 특히 2-메톡시에틸이다.

저급알킬설포닐저급알킬의 예를 들면 메틸설포닐메틸, 메틸설포닐에틸, 2-메틸설포닐에틸, n-프로필설포닐메틸, 2-n-프로필설포닐에틸, 3-n-프로필설포닐-n-프로필이나 에틸설포닐에틸(특히 2-에틸설포닐에틸이다) 등의 저급알킬설포닐그룹을 지니는 저급알킬그룹이다.

아미노저급알킬은 아미노기 특히 3급아미노기를 가지는 전술한 저급알킬이다. 3급아미노그룹으로는 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, 디-N-프로필아미노 혹은 디-N-부틸아미노와 같은 디저급알킬아미노, 또는 저급알킬렌부분이 옥사저급알킬렌아미노, 티아저급알킬렌아미노 혹은 아자저급알킬렌아미노(피롤리디노, 피페리디노, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 2, 6-디메틸티오몰폴리노, 피페라지노, N'-메틸피페라지노, N'-(β-하이드록시에틸)-피페라지노)인 저급알킬렌아미노가 있다. 아미노저급알킬의 예를 들면 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리디노메틸, 2-피롤리디노에틸, 3-피롤리디노-n-프로필, 피페리디노메틸, 몰폴리노-메틸, 2-몰폴리노-에틸, 2-티오몰폴리노-에틸, 피페라지노-메틸, 2-피페라지노-에틸, N-메틸-피페라지노-메틸, 3-(N-메틸피페라지노)-n-프로필, N'-(β-하이드록시에틸)-피페라디노-메틸이 있다.

저급알킬렌은 측쇄 혹은 직쇄 저급알킬렌(직쇄가 바람직하다)으로 알킬렌기에 2내지 4개의 탄소원자를 가진 1, 2-프로필렌, 1, 2-부틸렌, 1, 2-펜틸렌, 1, 2-헥실렌, 2-메틸-1, 2-프로필렌, 2, 3-부틸렌, 1, 3-부틸렌, 1, 3-프로필렌, 1, 4-부틸렌이 있으며 특히 1, 2-에틸렌이 바람직하다.

본 발명에 따라 제조된 구조식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체는 유효한 약학적 성질을 가진다. 특히 박테리아 (특히 그람음성균), 나프로토조아(예를 들면, 트리코모나스), 아메바, 헬민스(유충 : 스키스토솜과 같은)에 대해, 예를 들어, 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 함스터즈(hamsters)의 간에 10내지 100mg/kg으로 경구투여시에 보여주는 바와 같이 활성을 나타낸다. 또한 이들 화합물을 다른 화학요법제의 제조시 출발물질이나 중간물질로도 유용하다.

특히 본 발명에 따른 화합물은 다음 구조식(Ⅰa)의 화합물과 이들의 산부가염에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R₁은 수소 또는 저급알킬그룹이고

R₄는 옥소그룹, X, R₃및 R₅는 구조식(Ⅰ)에 정의된 바와 같고, Alk는 탄소수 2내지 4의 저급알킬렌기를 나타낸다.

나아가 본 발명은 특히 다음 구조식(Ⅰb)의 화합물 및 이들의 산부가염에 관한 것이다.

상기 구조식에서,

R₂는 수소 또는 저급알킬그룹이고 R₄는 옥소그룹, X, R₃와 R₅는 상기 구조식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, Alk는 탄소수 2내지 4의 저급알킬렌그룹을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물중 특히 관심을 끄는 화합물은 구조식(Ⅰa)와 (Ⅰb)의 화합물에서 R₁이나 R₂및 R₅가 구조식 (Ⅰa)와 (Ⅰb)에서와 같고 R₃가 메틸, 에틸 또는 하이드록시 저급알킬(β-하이드록시메틸이나 β-하이드록시프로필)과 같은 저급알킬, Alk가 1, 2-에틸렌이고, X는 카바모일그룹, R₄는 옥소그룹인 화합물 및 이들의 산부가염이다.

이 니트로이미다졸 화합물중에서 특히 1-(메틸설포닐)-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로-이미다졸일(2)〕-테트라하이드로이미다졸, 1-N, N-디에틸카바모일-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로-이미다졸일(2)〕-테트라하이드로이미다졸과 1-N, N-디메틸카바모일-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로-이미다졸일-(2)〕-테트라하이드로이미다졸, 1-N-에틸티오카바모일-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로-이미다졸-2〕-테트라하이드로이미다졸, 1-N-메틸티오카바모일-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸일-2〕-테트라하이드로이미다졸은 엔트아메바 히스톨리티카에 감염된 함스토즈의 간의 종양치료에 유효하다.

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Alk는 구조식(Ⅰ)에서와 같다.

이 반응은 염기성 측합체 존재하에 진행시키거나 또는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알카리 금속의 아마이드, 하이드라이드, 수산화물 또는 알콜레이트와 반응시켜 얻은 N-알카리금속 유도체 등의 N-금속유도체의 형태로 구조식(Ⅱ)의 화합물을 반응시켜 진행한다(이때는 필요하면 중간생성물을 분리하지 않고 바로 진행시킨다) 염기성 축합제로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘과 같은 알카리토금속수산화물 혹은 트리메틸아민, 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민이나 피리딘과 같은 유기 3급염기가 있다. 이 반응은 필요하면 고온에서 또 혹은 불활성 용매존재하에 진행한다. 불활성 용매로는 극성 활성기를 가진 용매, 예를 들면 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸-설폭사이드, 아세토니트릴 또는 디옥산이나 테트라하이드로푸란과 같은 환상지방족에테르가 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 방법에 의해 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면 R₃가 하이드록시 저급알킬인 화합물을 적당한 알킬화제로 알킬화시키면 저급알콕시-저급알킬인 화합물로 전환시킬 수 있다.

예를 들면, 하이드록시저급알킬로 치환된 유도체는 저급알칸올의 에스테르와 같은 활성에스테르와(바람직하기로는 알카리금속 하이드록사이드와 같은 염기성 축합제 존재하에) 반응시키거나 또는 디아조메탄과 같은 디아노저급알칸과(바람직하기로는 브론트리플루오라이드 존재하에) 반응시킬 수 있다. 그러나 하이드록시-저급알킬기 R₃도 아미노-저급알킬기로 전환시킬 수 있다. 따라서 얻어진 하이드록시-저급알킬화합물을 활성 에스테르화된 하이드록시-저급알킬기를 갖는 화합물로 전환시키는 것이 가능하다. 여기서 활성의 에스테르는 특히 강한 무기 혹은 유기산의 에스테르로 특히 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 또는 벤젠설폰산이나 톨루엔설폰산과 같은 아릴설폰산 또는 알킬설폰산 혹은 황산의 에스테르이다. 예를 들면, 하이드록시-저급알킬화합물은 티오닐클로라이드, 포스포러스, 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타브로마이드와 같은 할로겐화제로 처리하여 할로게노-저급알킬 화합물로 전환시킬 수 있다. 이렇게 얻은 활성 에스테르화된 하이드록실 그룹을 상응하는 아민으로 처리하는 등의 통상의 방법에 의해 아미노그룹으로 치환시킬 수 있다.

구조식(Ⅰ) 화합물에서 R₃가 질소에 붙어있는 치환 가능한 수소원자를 적어도 하나 지니는 아미노저급알킬그룹일때, 이를 치환시킬 수 있다. 예를 들면, 구조식(Ⅰ) 화합물에서 R₃가 1급 혹은 2급 아미노그룹을 나타낼때 이 그룹을 아미노저급알킬라디칼의 아미노 그룹의 치환체에 상응하는 활성 알콜에스테르와 반응시켜 치환시킬 수 있다.

나아가 구조식(Ⅰ)의 화합물을 N-산화물로 산화시키는 것도 가능하다.

이런 산화반응은 예를 들면 N-산화제를 사용하여, 즉 과산화수소, 오존, 과황산(카로산)과 같은 무기과산 또는 특히 퍼아세트산, 퍼트리플루오로아세트산, 퍼벤조산, 모노퍼프탈산과 같은 유기과산(이것도 염소와 같은 할로겐원자로 치환될 수 있다. 예를 들면 클로로모노퍼프탈산이나 m-클로로퍼벤조산)이나 3급부틸 퍼옥사이드나 큐민퍼옥사이드와 같은 3급 하이드로퍼옥사이드 화합물과 같은 유기 퍼옥시 화합물을 사용하여 임의로 바나듐, 티타늄 혹은 몰리브데늄 화합물과 같은 촉매 존재하에 진행된다.

N-산화된 N-복소환기를 갖는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 N-복소환기를 가지는 상응하는 구조식(Ⅰ)화합물로 전환시킬 수 있다.

R₂에 니트로그룹을 가진 구조식(Ⅰ)의 화합물을 전위에 의해 상응하는 4-니트로이미다졸로 전환시킬 수 있다. 즉 R₁이 니트로그룹인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이런 전위 반응은 과량의 알카리금속 요-다이드 특히 요드화 칼륨의 작용으로 불활성 용매중에서(바람직하기로는 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 또는 헥사메틸포스포르산 트리아마이드와 같은 극성 활성기를 가진 용매)진행된다.

또한 이런 전위반응은 R₃에 상응하는 요드 즉 R₃I(R₃가 메틸인 구조식(Ⅰ) 화합물은 요드화메틸)의 작용으로 진행될 수 있는데, 이 전위반응에서 이미다졸링의 치환되지 않은 질소원자는 4급으로 되고, 그후 이 4급염이 피롤화된다. 이 전위반응도 불활성용매(바람직하기로는 상기에 언급한 용매)존재하에 일어날 수 있다. 그 다음에 이어지는 전환반응은 다른 기능그룹이 공격받지 않도록 주의를 요하면서 각각 또는 조합을 이루어 진행될 수 있다.

본 발명에 따른 반응은 실온 또는 냉각시키거나 열을 가하면서, 상압 또는 고압하에서 통상의 방법에 따라 수행되며, 필요한 경우에는 희석제, 촉매 및 축합제 및/또는 질소등의 불활성 대기중에서 행한다.

반응조건과 출발물질에 따라 최종생성물은 유리형태 또는 산부가염 형태로 얻는다. 예를 들면 염기성, 중성 또는 혼합된 염으로 또한 헤미하이드레이트, 모노하이드레이트, 세스퀴하드레이트 또는 폴리하이드레이트도 얻을 수 있다. 이 산부가염은 알카리나 이온교환수지 같은 염기성 물질을 사용하여 유리화합물로 전환시킬 수 있다. 한편 유리염기는 유기 또는 무기산과 반응시켜 염을 형성시킬 수 있다. 특히 화학요법제로 사용할 수 있는 산부가염 제조에 사용되는 산으로는 다음과 같은 것들이 있다. 할로겐화수소산, 황산, 인산, 질산, 과염소산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스콜빈산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, P-아미노벤조산, 안트라닐산, P-하이드록시벤조산, 살리실산, P-아미노살리실산, 엠본산과 같은 지방족, 지환족, 방향족, 또는 복소환 카복실산 : 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 할로게노벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파아닐린산과 같은 설폰산 : 메티오닌, 트립토판, 라이신, 알기닌이 사용된다.

피크레이트등의 이들 또는 다른 염들도 얻어지는 염기를 정제시킬 목적으로 사용된다. 즉 유리염기를 염으로 전환시키고 분리시킨 후, 이들 염으로부터 다시 염기를 분리시켜 정제한다. 본 신규화합물의 유리형태 및 이들 염들은 매우 유사하기 때문에 본 명세서상에서 유기염기라 할때는 상응하는 염들도 포함하여 생각한다.

부제탄소원자수 및 출발물질, 제조방법에 따라 라세메이트 혼합물, 라세메이트 또는 광학적 대장체 형태로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다.

라세메이트 혼합물은 그 성분의 물리화학적 성질의 차이에 따라, 크로마토그라피, 분별 결정법등의 방법에 의해 순수한 라세메이트로 분리할 수 있다.

순수한 라세메이트를 미생물에 의해서 광학적 활성용매로부터 재결정화하여 부분입체이성질체로 분해시키거나 광학적으로 활성인 산과 반응시켜 염을 형성하고 이 염을 용해도에 따라 분리하여 부분입체 이성질체로 분해한 다음 여기에 적당한 시약을 가해 대장체로 분리시킨다. 특히 통상의 광학적으로 활성인 산으로는 D와 L형의 타타르산, 디-0-톨루일-타타르산, 말산, 만델산, 캄포-10-설폰 또는 퀴닌산이 있다. 이렇게 얻은 염은 다른염이나 유리 혹은 광학적으로 활성인 염기로 전환시킬 수 있으며, 광학적으로 활성인 염기는 상기 방법에 따라 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 5-N-산화물 및 염은 이들의 항생능으로 인해 세균이나 다른 미생물에 의한 부패에 감염되기 쉬운 고분자량의 소수성 물질 또는 다른 유기물질에 약 5%의 양으로 처리하여 이들 물질을 보호하는데 사용될 수 있다. 또한 동물 사료에 생장촉진 부가제로도 사용할 수 있는데, 이때 유효화합물을 5내지 500ppm 가할 수 있다.

따라서 본 발명에 따라 제조된 구조식(Ⅰ)의 화합물이나 이들의 5-N-산화물 또는 약학적으로 가능한 염을 유효성분으로 하여 약학적으로 가능한 고체담체 혹은 액체희석제를 유효량 함유하는 치료용 조성물을 만들 수 있다. 실제로 사용되는 담체는 그 투여하는 방법에 따라 달라진다. 외용재로는 건강한 피부의 소독, 상처의 소독, 피부염 및 세균이나 진균에 의한 점막의 감염 및 피부질환치료를 목적으로 산제, 링크제등이 있다. 연고기제는 탈수된 것으로서 라노린에 연성 파라핀이 혼합된 것이나, 활성물질이 현탁되어 있는 수성 유화액이 있다. 산제의 적합한 담체로는 쌀전분과 기타전분으로 이들 담체의 무게는 필요하다면 아주 미세말의 규산을 가하던가 하여 가볍게 하고, 혹은 탈크를 가하여 무겁게 할 수 있다. 링크제는 적어도 구조식(Ⅰ)의 활성성분을 하나 가지고 있던가 혹은 그의 5-N-산화물, 그의 염을 알콜수용액중에 함유하고 있다. 필요하다면 45내지 75% 에탄올, 10내지 20%의 글리세롤을 가한다. 폴리에틸렌 글리콜이나 기타의 용해도를 높여주는 유화제를 함유하는 액제는 특히 건강한 피부의 소독에 유효하다. 외용제의 활성물질의 함량은 0.1내지 5%가 적합하다.

인후소독제(가-글: gargle)나 그 제제의 농축물 또는 구중정은 구강이나 인후의 소독에 유효하다. 인후 소독제는 활성물질을 1내지 5% 함유하는 것으로 글리세롤이나 향미제가 첨가된 알콜성 액이다. 고형제제인 트로키제는 비교적 설탕이나 그 유사물질을 많이 함유하고, 활성물질은 적게 함유하며, 결합제, 향미제등 통상의 첨가제를 가하여 그 무게의 0.2 내지 20%가 활성물질이다.

특히 고형제제로서는 정제, 당의정, 캅셀제등이 장소독제로서 쓰인다. 이들 제제는 구조식(Ⅰ)의 화합물 혹은 그의 5-N-산화물, 그의 염을 10내지 90% 함유하며, 1일 성인용량은 0.1내지 2.5g이며, 어린이는 적당히 감량한다. 정제와 당의정은 구조식(Ⅰ)의 화합물, 그의 5-N-산화물, 그의 염을 유당, 서당, 솔비톨, 옥수수전분, 감자전분 혹은 아밀로펙틴, 셀루로즈 유도체등의 분말상의 담체와 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 적당한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜등의 활탁제와 결합하여 제조한다. 당의정은 그 후에 농후한 설탕액으로 당의를 입히는데 여기에는 또한 아라비아 고무, 탈크 및 또는 이산화티탄이 함유될 수 있으며, 휘발성 용매에 락카를 녹여서 그것으로 제피할 수도 있다. 이 제피에는 용량이 다른 것을 구별하기 위해서 색소를 가할수도 있다. 연성 젤라틴 캅셀과 기타의 캅셀은 젤라틴과 글리세롤의 혼합물로 되어 있으며, 구조식(Ⅰ)의 화합물과 그의 5-N-산화물, 그의 염의 혼합물에 폴리에틸렌 글리콜이 들어 있는 것을 함유하고 있다. 경질 젤라틴 캅셀은 활성물질과 유당, 서당, 솔비톨, 만니톨, 전분(감자, 옥수수, 아밀로펙틴)셀루로즈 유도체 등의 분말성 담체와 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산 등의 분말 담체와 혼합하여 과립을 만들어 충진한다.

구조식(Ⅰ)의 화합물이나 그의 5-N-산화물, 혹은 그의 염은 그 자체로서 제제를 제조할 수도 있고, 적용도를 넓히기 위해서 기타의 약리학적으로 활성이 있는 항균제 및 또는 항진균제를 첨가하여 제제를 제조할 수도 있다. 그 예로는 5, 7-디클로로-2-메틸-8-퀴놀리놀 혹은 8-퀴놀리놀의 기타 유도체, 설파메라진 혹은 설파푸라졸, 기타의 설파제, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 기타항생제, 3, 4, 5-트리브로모살리실아닐리드 혹은 기타의 할로겐화된 살리실아닐리드, 할로겐화된 카바닐리드, 할로겐화된 벤즈옥사졸, 벤즈옥사졸론, 폴리클로로-하이드록시-디페닐-메탄, 할로겐-디하이드록시-디페닐설파이드-4, 4'-디클로로-2-하이드록시-디페닐에테르 2, 4, 4-트리클로로-2-하이드록시-디페닐에테르 혹은 기타의 폴리할로겐 하이드록시디페닐에테르류, 살균성 4급 화합물, 테트라메틸 티우람 디설파이드와 같은 디티오카바민산 유도체, 기타의 니트로푸란 등이 있다. 또한 산제 기제로서 유황이나, 연고기제로서 아연스테아레이트도 담체로서 사용될 수 있다.

또한 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물이나 그의 5-N-산화물, 산부가염으로 물질을 처리하면 세균이나 미생물의 침입을 받기 쉬운 유기물질의 부패를 막을수 있다. 그 유기물질들은 천연물질 일 수도 있고, 합성중합체 일수도 있으며, 단백질성 물질일 수도 있고, 탄수화물일 수도 있으며, 천연 혹은 합성섬유 일수도 있다.

다음의 실시예 a) 내지 d)는 투여형제제를 제조하는 방법이다.

a) 250.0g의 유효성분을 550.0g의 유당과 292.0g의 감자전분과 혼합하고, 이 혼합물을 5g의 젤라틴의 알콜성 용액으로 적시어 입화시킨다. 60.0g의 감자전분과 60.0g의 탈크, 10.0g의 마그네숨 스테아레이트 및 20.0g의 콜로이드성 이산화규소와 혼합한 후 10, 000개의 정제로 타정한다. 정제 1개는 25mg의 유효성분을 지니며 중량 125mg이다.

b) 100.0g의 유효성분, 379.0g의 유당 및 6.0g의 젤라틴의 알콜성용액으로 과립제를 만들고, 10.0g의 콜로이드성 이산화규소, 40.0g의 탈크, 60.0g의 감자전분 및 5.0g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 10, 000개의 당의정핵을 타정한다. 이를 533.5g의 서당 20.0g의 셀락, 75.0g의 아라비아검, 250.0g의 탈크 20.0g의 콜로이드성 이산화규소 및 1.5g의 염료로 만든 시럽으로 막을 입힌후 건조시킨다. 이 당의정은 150mg의 중량을 갖고 10mg의 유효성분을 함유한다.

c) 25.0g의 유효성분과 1, 975g의 좌제 기제(카바오버터)를 잘 혼합하고 용해시킨다. 이들 2.0g의 100개의 좌제로 성형한다(유효성분 함량 25mg).

d) 3ℓ의 증류수에 유효성분 0.25%를 함유하는 시럽제를 제조하기 위하여 1.5ℓ의 글리세린, 42g의 p-하이드록시벤조산-메틸에스테르, 18g의 p-하이드록시벤조산-n-프로필에스테르를 약하게 가열하면서 25.0g의 유효화합물을 3ℓ의 증류수에 용해시키고, 4ℓ의 70% 솔비톨 용액, 1, 000g의 슈크로즈 결정, 350g의 클루코즈 및 방향성 물질(예 : 250g의 "Orange Peal Soluble Fluid") 또는 5g의 "하프 앤드 하프(half and half)-에쎈스를 가한 다음 용액을 여과하고 증류수를 가하여 10ℓ로 한다.

다음 실시예는 본 발명에 따른 제조방법의 구체적 예로 모든부 및 백분율은 다른 언급이 없는한 무게로 표시된 것이며, 온도는 섭씨를 의미한다.

[실시예 1]

0.4g의 2-옥소-3-〔1-메틸-4-니트로이미다졸일-(2)〕-테트라하이드로이미다졸을 8ml의 건성 디메틸포름아마이드에 용해한 용액을 2ml의 무수 디메틸 포름아마이드중의 0.1g의 50% 수소화나트륨 현탁액에 적가한다. 이 반응혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 0.2g의 에틸이소시아네이트를 2ml의 무수 디메틸포름아마이드에 용해한 용액을 가한 다음 이 반응혼합물을 100°에서 3시간 가열한다. 얻어진 잔류물을 40g의 실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피한다. 클로로포름중의 5% 메탄올용액으로 용출한 획분으로부터 다음 구조식의 융점 176 내지 177°의 1-N-메틸-카바모일-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로-이미다졸일-(2)〕-테트라하이드로이미다졸을 얻는다.

[실시예 2]

2.9g의 1-(메틸설포닐)-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸일-(2)〕-테트라하이드로이미다졸과 1.9g의 에틸옥소니움 플루오보레이트를 200ml의 무수 클로로포름에 용해시킨 용액을 실온에서 72시간 방치한다. 두꺼운 오일층을 분리해내고 알콜로 처리하여 결정화한 다음 여과하고 아세톤과 함께 비등시킨 후 여과한다. 잔유물을 알콜 용액으로부터 결정화시켜 다음 구조식의 1-메틸-2-〔3-(메틸설포닐)-2-옥소-테트라하이드로이미다졸일-(1)〕-3-에틸-5-니트로이미다졸리움 플루오로보레이트를 얻는다.

융점 265 내지 267°

[실시예 3]

3.0g의 요-드화칼륨을 함유하는 디메틸포름아미드 30ml에 3.0g의 1-(메틸설포닐)-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸일(2)〕-테트라하이드로이미다졸을 용해시킨 용액을 환류하에 16시간동안 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고 증발 잔유물에 물을 가하고 여과한다. 여액에 2N의 염산을 가하여 산성화하고 냉각하여 여과시켜 미반응 출발물질을 제거한다. 여액을 더욱 냉각시키고 분리된 결정물을 여과하여 아세톤 메탄올로 2회 재결정시키면 융점 180 내지 181°의 1-(메틸설포닐-2-옥소-3-〔1-메틸-4-니트로이미다졸일(2)〕-테트라하이드로이미다졸이 수득된다.

[실시예 4]

3.0g의 요-드화칼륨을 함유하는 디메틸포름아미드 25ml에 3.0g의 1-(메틸티오카바모일)-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸일(2)〕-테트라하이드라졸이 가해진 용액을 환류하에 16시간동안 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔유물에 물을 가한 다음, 여과하여 침전물을 뜨거운 에탄올 및 메탄올로 세척한후 아세톤-메탄올로 재결정하면 융점 239 내지 241°의 1-(메틸티오카바모일)-2-옥소-3-〔1-메틸-4-니트로이미다졸일(2)〕-테트라하이드로이미다졸이 수득된다.

[실시예 5]

실시예 1에 따라 다음 화합물을 제조한다.

a) 1-(메틸-티오카바모일)-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸일-(2)〕-테트라하이드로이미다졸, 융점 185 내지 187°;

b) 1-(벤질-티오카바모일)-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸일-(2)〕-테트라하이드로이미다졸, 융점 178 내지 180°;

c) 1-N-에틸-티오카바모일-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸일-(2)〕-테트라하이드로이미다졸, 융점 213°;

d) 1-(N, N-디에틸카바모일)-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸〕-(2)-테트라하이드로이미다졸, 융점 133°;

e) 1-N, N-디메틸-카바모일-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸(2)〕-테트라하이드로이미다졸, 융점 190 내지 191°;

f) 1-피페리디노카보닐-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸-2〕-테트라하이드로이미다졸, 융점 152°;

g) 1-모르폴리노-카바닐-2-옥소-(1-메틸-5-니트로이미다졸-2-)-테트라하이드로이미다졸, 융점 180°;

h) 1-(메틸-티오카바모일)-2-옥소-3-〔1-메틸-4-니트로이미다졸일-(2)〕-테트라하이드로이미다졸, 융점 239 내지 241°;

i) 1-피롤리디노-카보닐-2-옥소-3-〔1-메틸-5-니트로이미다졸-(2)〕-테트라하이드로이미다졸, 융점 155 내지 156°;

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 이미다졸을 다음 구조식(Ⅲ)의 저급알킬이소시아네이트와 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서,

   R₁및 R₂중의 하나는 수소 또는 저급알킬이고, 다른 하나는 니트로그룹이며,

   R₃는 저급알킬, 하이드록시저급알킬, 저급알콕시저급알킬, 저급알킬설포닐 저급알킬그룹 또는 1급, 2급, 3급 아미노-저급알킬그룹이며,

   R₄는 옥소 또는 티옥소이고,

   X는 카바모일그룹이며,

   R₅는 저급알킬그룹이고,

   alk는 알킬렌기에 2개 내지 4개의 탄소를 지니는 저급알킬렌이다.