Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych nitroimidazoli posiadajacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Nowe nliifcroimidazole przedstawia wzór ogólny 1, w którym jeden z podstawników Ri i R2 ozna¬ cza wodór lub nizszy alkil, grupe nitrowa, R3 oznacza nizszy alkil, hydroksy- nizszy alkil, nizszy- alkoksy-^nizszy alkil, nlizszy aikilosulfonylonizszy- allkil lub amiinonnizszy-alkil, R4 oznacza grupe ke¬ to lub tioketo, X oznacza grupe karbonylowa, sul- fkiylowa lub sulfonylowa, przy czym gdy X ozna¬ cza grupe karbonylowa, R5 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, aminowa, nizsza alkiloaminowa lub nizsza dwualkiloaniinowa, a gdy X oznacza gru¬ pe tiokarbonylowa, sulfinylowa lub sulfonylowa, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, arylowa, ami¬ nowa, nizsza alkiloaminowa lub nizsza dwualkilo- amkiowa, „alk" oznacza nizsza grupe alkilowa o 2—4 atomach C w lancuchu alkilenowym.Nizszymi resztami uprzednio i nastepnie wymie¬ nionymi sa przede wszystkim zawierajace do 7 atomóiw C zwlaszcza do 4 atomów C.Nizszymi resztami alkilowymi sa na przyklad reszta metylowa, etylowa, n-propyiowa lub izopro- pylowa albo prosta lub rozgaleziona reszta buty- lowa, pentylowa, heksyiowa lub heptylowa, które moga byc przylaczone w dowolnym polozeniu.Nizszymi grupami hydroksy-alkilowymi sa prze¬ de wszystkim zawierajace co najwyzej 7 atomów wegla, zwlaszcza najwyzej 4 atomy C, w których czesc nizsza-alkilowa posiada powyzsze znaczenie, na przyklad oznacza hydroksymetyl, 3-hydroksy- -rfi-propyl a zwlaszcza 2-hydroksyetyl.Nizszymi resztami alkoksylowymi nizszej reszty alkilowej sa na przyklad takie, które w czesci niz¬ szego alkilu posiadaja do 7 atomów C9 korzyst¬ nie do 4 atomów C, jak na przyklad reszta meto- ksymetylowa, etoksymetylowa, nnpropoksymetylo- wa, n-butoksymetylowa, 2^(n^butoksy)-etylowa, 3- ^(n-propoksy)-propylowa lub zwlaszcza 2-metoksy- etylowa.Nizsza reszta alkilosulfonylowa nizszej reszty alkilowej jest na przyklad wyzej wymieniona niz¬ sza reszta alkilowa posiadajaca nizsza grupe alki- losulfonylowa, w której czesc stanowiaca nizszy alkil ma powyzsze znaczenie jak grupa metylosul- fonylometylowa, etylosulfonylometylowa, 2-metylo- sulfonyloetylowa, n-propylosulfonylometylowa, 2- -n-propylosulfonyloetylowa, 3-rt-propylosulfonylo- -n-piropylowa lub etylosulfonyloetylowa, a zwlasz¬ cza 2-etylosulfonyloetylowa.Grupa aminonnizsza alkilowa jest na przyklad wyzej wymienianym nizszym alkilem zawieraja¬ cym grupe aminowa zwlaszcza trzeciorzedowa gru¬ pe aminowa. Trzeciorzedowymi grupami aminowy¬ mi jest na przyklad nizsza dwualkiioaminowa jak dwumetyloaminowa, N^metylo-N-etylo-aminowa- dwuetyloaminowa, dwuHn-propyloaminowa lub dwuHn-butyloaminowa albo nizsza-alkilenoamino- wa, przy czym czesc stanowiaca nizszy alkilen mo- 96510*v 96510 ze byc takze przerwana heteroatomem takim jak oksanizszyalkilenoaminowy, tianizszy-alkilenoami- nowy lub azanizszyalkilenoaminowy, na przyklad pirolidynowy, piperydyinowy, morfolinowy, tiomor- folinowy, ^6-dwwmetylptiomorfolinowy, piperazy- nowy, N'-metylopiperazynowy lub WAfi-foynróksy- etylo)-piperazynowy. Rodnik aminoniiizszy-alkilo- wy moze byc taki jak| na przyklad dwumetyle- -aminometyl, dwuetyloaminometyl, 2-dwumetylo- aminoetyl, pdrolidynometyl, 2^pirolidyno-etyl, 3- ^pirolidynonnipropyl, piperydynometyl, morfolino- -metyl, 2-moxfolino-etyl, 2-tiomorfolinoetyl, pipe- razyno-metyl, 2Hpiperazyno-etyl, N'-imetylo-pipe- razyno-metyl^^Jrfi^metylopiperazyno^-propyl i _ csyJgtUo)^piperazyno-metyl. &qdsta\vnik arylowy R5 jest ewentualnie podsta¬ wionym na przyklad jednokrotnie, dwukrotnie lub 1 liirnk^^rfnirrVrtnir ifm"1rm Inb naftylem, a tak- za jpe podstawionym* fenylem lufo naftylem, jak róUffltez*~ewentualnie podstawiona reszta 5,6,7,8- -czterowodorq-l- lub 2nnaftylowa. Korzystna resz¬ ta jest ewentualnie jednokrotnie lufo dwukrotnie podstawiona reszta fenylowa lub naftylowa, a zwlaszcza ewentualnie jednokrotnie podstawiona reszta fenylowa lub naftylowa, a przede wszystkim ewentualnie jednokrotnie podstawiona reszta fe¬ nylowa.Reszta arylowa R5 jest podstawiona, wyzej wy¬ mieniona nizsza grupa alkilowa.Reszta arylowa R5 moze byc równiez podsta¬ wiona wyzej wymieniona nizsza grupa alkoksylo¬ wa.Reszta arylowa R5 moze byc takze podstawiona atomem chlorowca lub grupa trójfluorometylowa.Jako atomy chlorowca wystepuja zwlaszcza chlor lub brom, a przede wszystkim fluor. Jako nizsze grupy alkoksylowe wystepuja na przyklad grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propyloksylowa, izo- propyloksylowa, n^butoksylowa, lub n-pentyloksy- lowa i nizsza alkilo-aminowa jak na przyklad me- tyloaminowa, etyloaminowa i nizsza dwualkiloa- miinowa, na przyklad dwumetyloaminowa, etylo- metyloaminowia lufo dwuetyloamiinowa.Jako nizsze grupy aJikilanowe wystepuja rozga¬ lezione lub zwlaszcza nierozgalezione nizsze grupy alkilenowe o 2—4 atomach C w lancuchu alkile- nowym jak l,2^propylenowa, 1,2-butylenowa, 1,2- -ipentylenowia, l,24ieksylenowa, 2-metyleno-l,2- -propylenoiwa, 2,3-foutylenowa, 1,3-butylenowa, 1,3- -propylenowa, 1,4-butylenowa lub zwlaszcza 1,2- -etylenowa.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, wykazuja one dzialanie zwlaszcza przeciwko bakteriom, w szczególnosci przeciwko gram ujemnym, przeciwko pierwotniakom i roba¬ kom, jak Trichomonae, Schistosomae, a przede wszystkim ameby, co wykazaly badania na zwie¬ rzetach, na przyklad na watrobie zdrowych chomi¬ ków, które zarazono sztucznie Entamoeba histoly- tica, przy podawaniu w dawkach doustnych 10— 1O0 mg/kg. Nowe imidazole moga byc stosowane zwlaszcza jako srodek przeciwko amebom, Schi¬ stosomae, Trichomonae i bakteriom. Oprócz tego nowe imidazole moga sluzyc jako produkty wyj¬ sciowe lub pólprodukty do wytwarzania innych zwiazków, zwlaszcza o dzialaniu leczniczym.Wynalazek dotyczy przede wszystkim wytwarza¬ nia zwiazków o wzoirze la, w którym Rj oznacza wodór lufo nizszy alkil, R3 oznacza nizszy alkil, hydroksynizszy-alklil, nizszyalkoksy^nizszy alkil, riizszy^alkilosulfonylo-nizszy-alkil lub amino-niz- szy-alkil, R4 oznacza grupe keto, X i R5 posiada¬ ja v znaczenie podane powyzej, alk oznacza nizszy alkilen o 2—4 atomach C w lancuchu alkileno- wym, oraz ich soli.Wynalazek dotyczy równiez wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze Ib — w którym R2 oznacza wodór, nizszy alkil,, R3 oznacza nizszy alkil, * hydroksy- -niziszy-alkil, nizszy-alkoksynizszyHalkil, nizszy-al- kilosulfonylo-nizszy-alkil lub amino-nizszy-alkil, R4 oznacza grupe keto, X i R5 posiadaja znaczenie podane powyzej, alk oznacza nizszy alkilen o 2^- 4 atomach C w pierscieniu alkilenowym oraz ich soli.Wynalazek dotyczy wytwarzania zwlaszcza tych zwiazków o wzorze la—X w którym Rj, R3j R4 i alk posiadaja znaczenie podane przy wzorze la,.X oznacza grupe karbonylowa, R5 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, aminowa, nizsza grupe alkilo- aminowa lub nizsza grupe diwualkiloaminowa oraz dotyczy wytwarzania tych zwiazków o wzorze lfo, w którym R2, Ra, R4 i alk posiadaja znaczenie podane dla wzoru 16,, X oznacza grupe karbonylo- wa, R5 oznacza, nizsza grupe alkoksylowa, grupe aminowa, nizsza grupe alkiloaminowa lub nizsza grupe dwualkiloaminowa oraz ich soli.Wynalazek dotyczy równiez wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorach la i lfo, w których Rj lub R2, Ra, R4 i alk maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe tiokarfoonylowa, a R5 oznacza nizszy alkil, aryl, grupe aminowa, nizsza jgrupe alkiloaminowa lub nizsza grupe diwualkiloaminowa oraz ich soli.Szczególnie interesujace sa zwiazki o wzorach 40 la i lfo, w których Ri wzglednie R2 posiadaja znaczenie podane przy omawianiu wzorów la wzglednie lfo, R3 oznacza nizszy alkil, na przyklad metyl lub etyl, hydroksy-nizszy alkil jak na przy¬ klad ^-hydroksyetyl, ^-hydroksypropyl, alk ozna- 45 cza grupe l2-etylenowa, X oznacza grupe karbo¬ nylowa, R4 oznacza grupe keto, K5 oznacza niz¬ sza grupe alkoksylowa, nia przyklad metoksylowa lufo etoksylowa, grupe aminowa, nizsza-alkilo-ami- nowa lufo nizsza dwualkilo-aminowa oraz ich so- 50 le.Jeszcze bardziej interesujace sa zwiazki o wzo¬ rach la i lfo, w których X oznacza grupe tio- karbonylowa, sulfinylowa lufo sulfonyiowa, Ri i R2 posiadaja znaczenie podane powyzej dla wzorów 55 la i lfo, R3 oznacza nizszy alkil taki jak metyl lub etyl i nizszy hydroksyalkil taki jak ^-hydiroksy- etyl lufo /?-hydroksypropyl, alk oznacza grupe 1,2- -etylenowa, R4 oznacza grupe keto, R5 oznacza nizsza grupe alkoksylowa jak na przyklad grupa 60 metoksylowa lub etoksylowa, aminowa, nizsza-al- kilo-aminowa lub nizsza-dwualkilo-aminowa oraz ich siole.W szczególnosci z nowych imidazoli o wzorze 1 nalezy wymienic: Mmetylosulfonylo)-2^keto-3-[l- 65 metylo-5-nitroimidazolilo(2)]^czterowodoroimidazol,5 96510 6 l-N,JSf-dwuetyIokairbaim:oilo-2^keto-3-[l-m.etylo-5- HnitroimidQizolilo^(2)]^czit'erowodoroimidazcl, 1,N,N- ^wujnetylokarbarnoilo-2-vketo-3-[l-metylo-5-nitro- -imidazolilo-{2)]^zterowodoroimidazol, 1-N-etylo- tiokarbaimoilo-2-keto-3-[lTmetylo-5-inatro-imidazo- lilo-(2)]Hczterowo4orOimidazol i l-N-metylo-tiokar- bamoilo-2-keto-3-[£-metylo-5-nLtro-imidazolilo- -(2)]^caterowodoroiimid(aziol1 zwiazki które na wa¬ trobie zdrowych chomików zarazonych sztucznie Eatamoeba histolytica przy podawaniu doustnym w dawkach 10—ilOO mg/kg tworzyly wyrazna stre¬ fe zabezpieczona.Nowe imidazole otrzymuje sie poddajac reakcji imldazol o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 po¬ siadaja powyzsze znaczenie, Z oznacza zdolna do reakcji zestryfikowana grupe hydroksylowa, zdol¬ na do reakcji zeteryfikowana grupe hydroksylowa, wolna lub zeteryfikowana grupe merkaptanowa, grupe amoniowa, sulfinylowa lub sulfonylowa,, ze zwiajzkiem o wzorze 3, w którym R4, R5, X i alk posiadaja powyzsze znaczenie.Zdolna do reakcji zestryfikowaina grupa Z jest grupa hydroksylowa zestryfikowana zwlaszcza sil¬ nym kwasem nieorganicznym lub organicznym, przede wszystkim kwasem chlorowcowodórowym jak chlorowodorowy,, brornowodorowy lub jodowo- dorowy oraz siarkowy lub organiczny sulfonowy, jak aromatyczny sulfonowy, na przyklad benze- nosulfonowy, p-bromobenzenosulfonowy lub p-to- luenosulfomowy, lub alifatyczny sulfcinowy, jak alkenosulfonowy, na przyklad metamosulfonowy lub etanosulfonowy, Z oznacza zwlaszcza chlor, brom lub jod.Zdolna do reakcji zeteryfikowana grupa hydro¬ ksylowa jest na przyklad grupa hydroksylowa ze¬ teryfikowana alkoholem aromatycznym lub alifa¬ tycznym zwlaszcza nizszym alifatycznym, jak ewentualnie podstawiona grupa fenoksylowa albo alkoksylowa, zwlaszcza nizsza alkoksylowa, szcze¬ gólnie metoksylowa lub etoksylowa.Zeteryfikowana grupa markaptanowa jest na przyklad ewentualnie podstawiona grupa fenylo- merkaptanowa lub benzylomerkaptanowa, a zwlaszcza nizsza-alkilomerkaptanowa jak etylo- lub metylo-merkaptanowa.Grupa amoniowa jest zwlaszcza czwartorzedo¬ wa grupa amoniowa jak nizsza trójalkiloaminiowa, na przyklad trójmetylo- lub trójetyloamioniowa al¬ bo kation aromatycznej zasady azotowej jak na przyklad grupa pirydyniowa lub chinoliinowa.Grupa sulfinylowa lub sulfonylowa jest zwlasz¬ cza grupa kwasowa sulfinowa lub sulfonowa, zwlaszcza odszczepiona od aromatycznych kwasów sulfinowych lub sulfonowych. Z oznacza zwlaszcza grupe benzernosulfinylowa lub metylosulfinylowa wzglednie benizenosulfonylowa, p^bromobenzeno- sulfonylowa, p-tolueniosulfonylowa lub metylosul¬ fonylowa. Reakcje te prowadzi sie w zwykly spo¬ sób. Korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensacji lub poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3 w postaci jego N-metalicznej-pochodnej, takiej jak pochodna N^metalu alkalicznego, która otrzymuje sie ze zwiazu o wzorze 3, amidu, wo¬ dorku, weglowodoru, wodorotlenku lub alkohola¬ nu metalu alkalicznego takiego jak lit, sód lub potas i która bez wyodrebniania mozna stosowac.Odpowiednimi zasadowymi srodkami kondensacji sa na przyklad wodorotlenki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek so- du, pola.su i wapnia lub organiczne, trzeciorzedOiwe zasady azotowe jak trójalkiloamina, na przyklad trójimetyloamiina i trójetyloamina lub pirydyna.Mipzna równiez stosowac nadmiar zwiazku o wzo¬ rze 3. Korzystnie reakcje prowadzi sie w podwyz¬ szonej temperaturze i/lufo w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika zawierajacego polarne grupy funk¬ cjonalne jak na przyklad dwumetyloformamicL Zwiazki o wzorze 1 zawierajace jako reszte R$ grupe nitrowa mozna przeprowadzic w odpowied¬ nie 4-nitroimiidaaole to znaczy w takie zwiazki o wzorze 1, które jako reszte Ri zawieraja grupe nitrowa. Takie przegrupowanie nastepuje na przy¬ klad przez traktowanie nadmiarem jodku alka¬ licznego zwlaszcza jodku potasowego w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, korzystnie zawieraja¬ cego polarne grupy funkcyjne, takiego jak dwu- meityloformamid, dwumetyloacetamid, sulfotlenek dwumetylu, acetonitryl lub trójamid kwasu sze- sciometylofosforowego.Przegrupowanie R2 = nitro w Ri = nitrozwiaz- ki o wzorze 1 mozna przeprowadzic za pomoce jodków posiadajacych odpowiednia reszte R3, R$J na przyklad dzialajac jodkiem metylu na zwiazek o wzorze 1„ który jako reszte R3 zawiera grupe metylowa. Przy tym przegrupowaniu nie podsta¬ wiony atom azotu w pierscieniu imidafcolowym zo¬ staje czwartorzedowany. Na koniec czwartorzedo- wana sól poddaje sie pirolizie. To przegrupowanie nastepuje równiez na przyklad w obecnosci obo-< jetnego rozpuszczalnika, korzystnie, wyzej opisa¬ nego, Produkty wyjsciowe sa znane lub w przypadku gdy sa nowe, otrzymuje sie je znanymi metoda¬ mi.Produkty wyjsciowe o wzorze 3, które stosowano' w procesie wymiany, otrzymuje sie poddajac re¬ akcji zwiazek o wzorze 4, w którym alk i R4 ma powyzsze znaczenie, na przyklad imiidazolidynon-2 lub szesciowodoro-pirymidynon-2 ze zwiazkiem o wzorze R5 — X — Z, w którym Rg, X i Z ma wyzej podane znaczenie.W zaleznosci od warunków procesu i produktów wyjsciowych otrzymuje sie produkty wyjsciowe w postaci wolnej lub w postaci ich- soli addycyj¬ nych. Mozna na przyklad z zasadowych, obojetnych lub mieszanych soli ewentualnie otrzymac pól- -mono-, póltora- lub wielowodziany. Sole addy¬ cyjne nowych zwiazków mozna w znany sposób przeprowadzic w wlolne zwiazki, na przyklad za pomoca srodków zasadowych jak alkalia lub wy¬ mieniacze jonowe, zas otrzymane wolne zasady moga z organicznymi lub nieorganicznymi kwa¬ sami tworzyc sole.Do otrzymywania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza kwasy odpowiednie do two¬ rzenia soli stosowanych w lecznictwie. Takimi kwasami sa: kwasy chlorowcowodórowe, siarkowe, fosforowe, azotowe, nadchlorowe, alifatyczne, ali- cykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne %^asy karboksylowe lub sulfonowe jak mrówkowy, ^^c- 40 45 50 55 6096510 fi Lowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mle¬ kowy, jablkowy, winowy," cytrynowy, askorbino¬ wy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pirogro- nowy, fenylooctowy, benzoesowy, p^aminobenzoe- sowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylo¬ wy lub p-aminosalicylowy, emibonowy, metanosul- fonowy, etainosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chloroweobenzonosulfonowy, to- luenosulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilo- wy oraz metionine, tryptofain, lizyne lub arginine.Te i inme sole nowych zwiazków jak na przyklad pikryniany, moga sluzyc takze do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wolne za¬ sady przeprowadza sie w sole, oddziela i z soli ponownie przeprowadza w zasady. Z powodu sci¬ slych zaleznosci miedzy nowymi zwiazkami w po¬ staci wolnej, a w postaci ich soli rozumie sie pod okresleniem wolne zwiazki, wystepujacym uprze¬ dnio i nastepnie,, takze odpowiednie sole.W zaleznosci od liczby asymetrycznych atomów C, doboru produktów wyjsciowych i sposobu po¬ stepowania otrzymuje sie nowe zwiazki w posta¬ ci mieszaniny racemicznej, w postaci racematów lub optycznych antypod.Mieszaniny racemiczne mozna rozdzielic na pod¬ stawie róznic fizyko-chemicznych czesci stalych w znany sposób na przyklad na drodze chromatogra¬ ficznej i/lub krystalizacji frakcjonowanej.Czyste racematy mozna otrzymac znanymi me¬ todami, na przyklad przez krystalizacje z optycz¬ nie czynnych rozpuszczalników, za pomoca dro¬ bnoustrojów lub przez reakcje z optycznie czyn¬ nymi kwasami tworzacymi racemiczne sole i roz¬ dzielenie otrzymanych w ten sposób soli,, na przy¬ klad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereomeTy, z których przez dzialanie odpowied¬ nim srodkiem uwalnia sie antypody. Stosowanymi zazwyczaj optycznie czynnymi kwasami sa na przyklad positacie D i L kwasu winowego, dwu-n- toluilowinowego, jablkowego!, migdalowego, kam- foronadsulfonowego lub chinowego. Korzystnie wydziela sie obie aktywne antypody.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymac równiez produkt koncowy w postaci czystego ra- cematu wzglednie optycznych antypod, jesli pro¬ dukt wyjsciowy zawierajacy jeden lub wiecej asy¬ metrycznych atomów C stosuje siie w pontaci czy¬ stego racematu wzglednie optycznych antypod.Zgodnie , z ich przeciwbakteryjnymi wlacilwoscia- mi. zwiazki o wzorze ogólnym 1„ ich sulfotlsnki, sulfony i ich sole addycyjne sluza do ochrony hy¬ drofobowych lub innych organicznych materialów o wysokim ciezarze czasteczkowym, które sa pod¬ dane dzialaniu bakterii lub innych mikrobów, przy czym materialy te laczy sie razem, impregnuje lub w inny sposób traktuje. Zwiazki te znalazly rów¬ niez zastosowanie jako dodatki do pasz wplywa¬ jace na wzrost. -Stosuje sie w ilosci 5^500 ppm.Zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac rów¬ niez w srodkach leczniczych skladajacych sie ze zwiazku aktywnego o wzorze ogólnym 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem i dopuszczalnego farma¬ kologicznie ; sjtalego nosnika lub cieklego rozcien¬ czalnika. Rodzaj nosnika zalezy od sposobu sto- £Ov^ntaV Do stosowania zewnetrznego na przy¬ klad do dezynfekcji zdrowej skóry, jak równiez dp dezynfekcji ran, oraz do 'stosowania dermatolo¬ gicznego i przy infekcjach blon sluzowych wywo¬ lanych przez bakterie uzywa sie zwla zeza mascia zasypki i plynów.Bazy masci moga byc bezwodne na przyklad mieszaniny lanoliny z wazelina, lub moga byc wodnymi emulsjami, w których srodek aktywny j0isit zawieszony. Jako nosniki do zasypek stosuje sie skrobie, skrobie ryzowa, które ewentualnie przez dodanie wysoko zdyspergowanego zelu krze¬ mionkowego moga stac sie lzejsze lub przez do¬ datek talku moga sitac sie ciezsze. Plyny zawie¬ raja co najmniej jeden srodek aktywny w wod- nym zwlaszcza ASi—nsP/o roztworze etanolu do któ¬ rego ewentualnie dodaje sie 10—20*% gliceryny.Zwlaszcza do dezynfekcji skóry stosuje sie roz¬ twory uzyskane z polietylenoglikolu i innych zwy¬ klych rozpuszczalników oraz ewentualnie emulga- torów. Zawartosc srodka aktywnego w prepara¬ tach do stosowania zewnetrznego wynosi korzyst¬ nie 0,1—5%.Do dezynfekcji jamy ustnej i gardla stosuje sie wode do plukania wzglednie koncentraty, z któ- ryih mozna ja przygotowac,, zwlaszcza w postaci alkoholowych roztworów o zawartosci 1—iS°/o srod¬ ka aktywnego, do których mozna dodawac glice¬ ryne i/lub srodki zapachowe, mozna równiez sto¬ sowac tabletki do ssania, to znaczy jednostki do- zowaniia w postaci stalej korzystnie o wzglednie wysokiej zawartosci cukru lub podobnego skladni¬ ka i wzglednie niskiej zawartosci srodka aktyw¬ nego, na przyklad 0.2—30% wagowych jak rów¬ niez pozostalych dodatków takich jak srodki wia- zace i srodki zapachowe.Do dezynfekcji jelit i do doustnego sitosowania przeciwko infekojem dróg moczewyeh najodpo¬ wiedniejsze sa stale positacie, takie jak tabletki, drazetka, kap:ulki zawierajace korzystnie 10—90% 40 srodka aktywnego o wzorze 1, tak aby umozli¬ wic dozowanie dziennej dawki dla doroslych 0,1 — 3,5 g i odpowiednio zmniejszonej dla dzieci. W ce¬ lu wytworzenia tabletek i rdzeni drazetek laczy sie zwiazek o wzorze 1 ze stalym, sproszkowanym 45 nosnikiem jak laktoza, sacharoza, sorbit, skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub amylopektyna, pochodne celulozy lub zelatyna, zwlaszcza z do¬ datkiem srodków wygladzajacych jak stearynian magnezu lub stearynian wapnia luib pol!:etylenogli- 50 kole o odpowiednim ciezarze czasteczkowym. Rdze¬ nie drazetek powleka sie nastepnie na przyklad stezonymi roztworami cukrub które moga zawierac na przyklad gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu,, albo powleka sie otoczka rozpuszczalna w 55 lotnych rozpuszczalnikach organicznych, lub mie¬ szaninach rozpuszczalników. Do tych otoczek moz¬ na dodawac barwniki w celu odróznienia róznych dawek srodka aktywnego. Miekkie kapsulki zela¬ tynowe i inne zamykane kapsulki wytwarza sie 60 na przyklad z mieszaniny zelatyny i gliceryny. Mo¬ ga one zawierac mieszanine zwiazku o wzorze 1 z glikolem polietylenowym. Czopki zawieraja na przyklad granulat srodka aktywnego ze stalym sproszkowanym nosnikiem jak na przyklad lak- 6* toza, sacharoza, sorbitem, mannitem,, skrobia jak96510 9 ziemniaczana, ryzowa lub amylopektyna, pochod¬ nymi celulozy, zelatyna jak równiez stearynianem magnezu lub kwasem stearynowym.We wsizyisitkich postaciach zastosowania zwiaz¬ ki o wzorze 1 moga stanowic jedyna suibstancje biologicznie czynna lub tez mozna je laczyc z in¬ nymi znanymi farmakologicznymi substancjami czynnymi zwlaszcza przeciwbaktaryjnymi i/lub przeciwigrztoicznyimi albo innymi bójczymi dla mi- kroorgainizmów w celu poszerzenia zakresu uzyt¬ kowania. Mozna je laczyc na przyklad z 5,7-dwu- chkro-2-metylo-8-chlinol5fnoleim lub innymi po¬ chodnymi 8-.chinolriinol'u,, z sulfiamarazyna, z sulfa- fuirazolem lub z innymi pochodnymi sulfanilami- du,, z chloroamfeniikolem albo tefcracykliina lub in¬ nymi antybiotykami, z 3,4i'&5jtrójibromo:aTicyloani- lidem albo z innymi chlorowcowanymi anilidaimi kwa&u salicylowego, z chlorowcowanymi karbani- lidiami,, z chlorowcowanymi benzok^azolaimi, z po- lLchloroihydroksydwufenylometanem, z siarczkami chlorowccdwuhydircksydwuifeinyiowymi lub 2,4,4'- -trójchioiro-2-hydiroksyfenoksybenzenem lub 2,4,4'- -trójchioro-2-hydroksyfeinoksybenzeneni albo inny¬ mi rKiilichlorcwcohyldrokisybeinzeinami lub z czwar¬ torzedowymi zwiazkami o dzialaniu bakteriobój¬ czym albo tez z niektórymi pochodnymi kwasu dwutiokairbanulnciwego jak dwusiarczek czteirome- tylotiuramu. Mozna stosowac takze nosniki, któ¬ re same posiadaja sprzyjajace wlasciwosci farma¬ kologiczne, na przyklad siarke jako podrtawe proiszku albo stearynianu cynkowego jako sklad- nrk mas podstawowych masci.Temperatury podane sa w stopniach Celnju:za.Przyklad I. Do roztworu 7„95 g l-(metylo-tio- karbairrjoalo)-2^eto-2,3l,4,5-czterowodoToim)idazolu w liOO ml dwumeitylofarrnamiidiu dodaje sie 2^4 g 50°/o- owej zawiesiny wodorku sodu w oleju mineral¬ nym. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sile i w tem¬ peraturze 5i0° miesza w ciagu 30 minut na¬ stepnie dodaje sie 10,25 g lnmetylo-2-metylasulfo- nylo-5^niitrciiimiidazoiu i mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie jeszcze w ciagu 4 godzin w temperaturze 100°. Nastepnie odparowuje sie próznia i traktuje woda. Pozostalosc po odparowaniu odsacza sie i przemywa woda i eterem. Po krystalizacji z al¬ koholu otrzymuje sile l-(metylo~itiiokarbamci:lo)-2- -keto-3-[il-metylo-5Hniteaimiiidazolilo-(2)]-czterowo- doroiimidazol o wzorze 5;, który topi sie w tem- peraiturze 1|8I3.——187°.Uzywany jako • produkt wyjsciowy l-(metylo- -tiokarbamo.ilo)-2-keto-2,,3,4,5-czteirowodoroimidazol otrzymuje sie w sposób nastepujacy; Mieszanine 86,0 g etylenomocznika i 73,0 g me- tyloiizoicyjaniianiu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do temperatury 100° podczas mieszania. Kare reak¬ cyjna po oziebieniu oczyszcza sie eterem i woda, przesacza i przemywa mieszanina alkoholu z ete¬ rem. Przekrysitaliizowuje sie z metanolu, tempera¬ tura topnienlia 168— il|7!l°.Przyklad II. Do roztworu 4,7 g l-(bemzylotio- kanbamoilo) -2-keto-Z,3,4y5-czterowodoroimidazolu w 50 ml dwiumetyloforimamiidu dodaje sie 0,95 g 50€/o-owej zawiesiny wodorku sodu w oleju mi¬ neralnym. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 30 mimuit w temperaturze 50° podczas mie- szania. Nastepnie dodaje sie 4,1 g l-metylo-2-me- tylosulfonylo-5-nitroimrjdazolu i miesza przez na¬ stepne 4 godziny w temperaturze 100°. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod próznia, traktuje woda i nastepnie ekstrahuje chloroformem. Roz¬ twór chloroformowy przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod próznia. Jako pozostalosc otrzymany produkt rozciera sie ete¬ rem i przekrystallizowuje z mieszaniiiny chlorofor- io mu z alkoholem. Otrzymuje sie li-i(benzylo-tiiokar- bamoilo)-2-keto-3i- [ 1-metylo-5-niltroiimiidazolilo-<2)] - -czterowodoroimiidazol o temperaturze topnienia l:78l-ill80°C.Zastosowany jako produkt wyjsciowy tiokarba- moiloimiidaziol otrzymuje sie w sposób nastepujacy.Mieszanine 8i6r,0 g etylenomocznika i 149 g ¦ benzy- loizotiocyjanianu miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 150°. Po oziebnieniu otrzymuje sie stala mase reakcyjna, która uciera sie z eterem, a nastepnie z goracym alkoholem, przesacza -i po krystalizacji z mieszaniny chloroformu z etanolem otrzymuje lH(benzylotiokarbamoilo)-2'keto-czterio- wodoroimidazol.Przyklad III. Do roztworu 5,0 g l-(metylo- karbiamoilo)-2-keto-2,3,4h5-czteirowodorc)dmi'dazol w 50 ml o^mimetyloformaimidu dodaje sie 1,7 g 50%- owej zawiesiny wodorku sodu w oleju mineral¬ nym. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu I godziny w temperatutrze 50°. Nastepnie dodaje ¦sie roztworu 7,2 g l-metylo-2-metylosulfonylo-5- -niiitroimidazolu w 30 ml dwumetyloformamidu i miesza otrzymana mieszanine przez nastepne 3. godzimy w tsimpeiratuirze 100°.Mieszanine reakcyjna odparowuje nie pod próz- . nia, do pozostalosci dodaje wody. Otrzymany czer¬ wono zabarwiony roztwór ekstrahuje sie chloro¬ formem, otrzymujac olej. Po oczyszczeniu metano¬ lem i trzykrotnej krystalizacji z metanolu otrzy¬ muje sie 1-(m'eitylo-karbamicivlio)-2-keto-3-[1^mety- lo-5-n;tiro-(iim!idazoiilO'-(2i)]-iCzterowcdoroiimlidazol o temperaturze topnienia 176—rt;77°.Uzyty jako produkt wyjsciowy metylokarbamoi- loimidazol otrzymuje sie przez 3 godzinne ogrze- 45 wanie mieszaniny 8,6 g etylenomoczmlka i 5,7 g metyloiizocyjanianu w temperaturze 130°. w zato¬ pionej rurze. Po przetkrystalizowainiu z wody i na¬ stepnie z mieszaniny chloroformu z metanoleni otrzymuje sie metyloikarbamoilo-imidazol o tempe- 50 raturze tepnienra 198—200°.Przyklad IV. Do roztworu Ii3„4 g l-(metylo- sulfonylo)-2-keito-2,, 3,4,, 5-czterowodoroimidiazolu w 120 ml dwumetyloformaimidu dodaje sie 4„8 g 50°/o-owej zawiesiny wodorku sodu w oleju mune- 55 ralnym. Mieszanine miesza sie w temperaturze 50°. w ciagu 30 minut. Dodaje sie roztworu 20,5 g--1-.. -metylo-2-metylosulfcnylo-5-niitroHimidazolu w 70 ml dwumetyloformamidu i ogrzewa w cia^u 1 go¬ dziny w temperatiutrze 100°. Mieszanine reakcyjna w odparowuje sie pod próznia, a otrzymana pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w wodzie. Po oziebieniu otrzymuje sie krystaliczna pozostalosc,, która od~ fiiltrowuje sie. Po przekrysitalizowaniu z miesza-: niny acetonu z metanolem otrzymuje sie l-(meT 65 tylos'ulfonylo)-2-keto-[l-metylo-5-nitroimidazolilo- 4096510 11 -(2)]-cziterowodóirod1rrLi nienia 202^-204°.Stosowany jako produkt wyjsciowy Mmetylo- sulfonylo)-2-ke1t©-2,3j,4,5-lczlt^^ otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieiszamie 86,^0 g etylenomoczniika i 115 g chlor¬ ku metanosulfonylu miesza sie w temperaturze 120° w ciagiu 6 godzin w atmosferze azotu, aby usuwac powsta/jacy gazowy chlorowodór. Po ozie¬ bieniu dodaje sie wody i ogrzewa mieszamline na lazni parowej az do utworzenra krystalicznego osadu. Po odsaczemr-u,, przemywa sie krysztaly mieszanina alkoholu z etereim i przekryisltaiizowu- je z metanolu. Temperatura topnienia 1192i—1^5°.Przyklad V. Do zawiesiny 1„5 g 50%-owego wodorku sodu w 10 ml suchego dwuimetyloforma- midu dodaje w ciagu Ii5 minut podczas mieszania roztwór 5,3 g l-N^etylo-tiokaribamoilo-2-keito-czte- rowodorcimildazolu w 20 ml sucheigo dwurcietylo- formaimidu. Miesraamiine Feakcyjna miestza sie w atmosferze azotu,, w temperaitutrze 50° w ciagu minut i dodaje w ciagu 5 minut roztworu 4„5 g l-metylo-2-me(tylo-sulfionylo-5-n!;itro!niidazolu w 10 ml suchego dwurnetyloformarnidu, nastepnie ogrze¬ wa w temperatutrize 1-00° w ciagu 4 godzin.Mieszanine reakcyjna odparowuje pod próznia, pozostalosc uciera z 50 ml wody, ekstrahuje chlor¬ kiem etylenu i suszy nad siarczanem sodu. Odpa¬ rowana pozostalosc chromatografuje si;e na zelu krzemiionkowym. Frakcje eluuje sie 2{)/o-owym metanolem w chloroformie otrzymujac 1-N-etylo- -tiokarbamoilo-2-keto-3-[il-metylo-5Hnitroimidazolo- -(2)]HCzterowodoroimidazol, który po przakrystali- zcwaniu z mieszaniny chlorku metylenu i heksenu tcpr r'a w temperaturze 213°.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy fpoisób: Mieszanine 8,6 g etylerwmocznika i 8,7 g etylo- izotiocyjanianu ogrzewa sie w temperaturze 160°C w ciagu 4 godzin. Po oziebieniu produkt przekry- stalizowuje sl?e z mieszaniny etanolu z eterem.Otrzymuje sie l-N-etylo-t:okarbamo:lo-2-keto- -czterowodoroimidazol o temperatutrze topnienia 135)^136°.Przyklad VI. Do zawiesiny 2.,2 g 50°/o-owego wodorku rodu w 10 ml suchego dwuimetyloforma- midu dodaje sie w cia szan)'a roztwór 8,7 g l-(N,N-.dwumetylosiulfamorlo)- -2-keto-czterowodoroim:idazolu w 20 ml suchego dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna w at¬ mosferze azotu miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 50° i dodaje sie jednorazowo roz¬ twór 9,25 g l-metylo-2-mi9tylo-sulfonylo-5nnitroi- midazolu w 20 ml suchego dwumetyloformaimidu.MieszainTne reakcyjna ogrzewa sie podczas miesza- niia w atmosferze azotu w temperaturze 95° w ciagu 3 goidzin. Roztwór oddestylowuje sie pod próznia i pozostalosc rozetra z 45 ml wody. Za¬ wiesine ekstrahuje sie dwuchlorkiem etylenu, su¬ szy i odparowuje. Otrzymana pozostalosc prze¬ mywa sie heksanem i rozciera z acTitonem. Po krystalizacji z mieszarfny chlorku metylenu z ete¬ rem otrzymuje siie l-(N,N-dwumetylo-salfaimici'lc)- -2-keto-3-[l-metylo-5-injitroimidazolilo-(2)]-cztero- wxdccoirnidaizolem o temperaturze topnienia 217°. 12 Stosowany jako produkt wyjsciowy l-(N)pN-dwu- metylosulfamoilo)-2-keto-czteixwodoroimiidazol otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 17,2 g etylenomocznjika i 28„7 g chlor- ku N,N-dwumetylo-sulfamoilu ogrzewa sie w cia¬ gu 3 godzin w tempemaitutrze 100°. Mieszanine re¬ akcyjna oziebia sie i uciera ze 100 ml metanolu.Pozostalosc przesacza siie, suszy i rozpuszcza w %-owym roztworze metanolu w chloroformie i chromatografuje w kolumnie zawierajacej 150 g zelu krzemionkowego. Frakcje eluuje sie 2°/o-owym roztworem metanolu w chloroformie i przekrynta- l'zowiuje z mieszaniny chlorku metylenu z heksa¬ nem. Produkt poisiiada temperature topnienia 129°.Przyklad VII. Mieszanine 34„4 g etyleincmoiCz- nika i 54,2 g chlorku N^N-dwumetylo-karbaimoilu ogrzewa sie w temperaturze azotu atmoisferze azo¬ tu w temperaturze 110° w ciagu 3 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna oziebia siie i rozciencza 200 ml ace- tonu, nartepnie przesacza i odparowuje. Produkt chromatografuje sie w kolumnie z 450 g zelu krzemionkowego. Frakcje eluuje siie 36/o-owym roztworem metanolu w chloroformie. Otrzymuje sie 1 -(N.,N-dwumetylo-ikarbamoilo)-2-keto-cztero- wedoroimidiazol w poi:tani bezbarwnego oleju.Do zaw.ies.iny 3U8 g 50^/o-owego wodorku sodu w ml nuchego dwumetylofoirmamidu dodaje sie podczas m):eszam:a w ciagu 15 mnnut roztwór 22 g wyzej wymienicnego 1-(N„N-dwumetylo-karfoamoi- lo)-2-k£ito-czterowod!oroimidazolu w 40 ml suchego dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna w at¬ mosferze azotu miesza sie w ciagu 1 godziny w tsmperaturze 50°. Nastepnie dodaje sie jednorazo¬ wo roztwór 24.6 g l-metylo-sulfcinylo-5-nctr,C'!.mf.da- zolu w 40 ml suchego dwumetyloformamidu.Mieiszanine reakcyjna przerabia sie dalej jak oprano w przykladzie VI a otrzymane 36 g po¬ zostalosci chromatografuje sie w kolumnie z 360 g zelu krzemionkowego. Frakcje eluuje sie z 40 2,5°/o-cwym roztworem metanolu w chlorofarmie.Po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu z heknanem otrzymuje siie l-N,N-dwumietylo-karba- moilo-2-keto-3- [1-metylo-5-nitroimidazolilio-<2)]- -czterowodorocmidazol o temperaturze topnienia 45 133°.Przyklad VIII. Do zawiesrny 24,5 g 50%- -cwego wodorku sodu w 100 ml suchego dwume- tyloformarrydu dcdaje s::e w olaniu 15 minut pod¬ czas mienzanra roztwór 78,5 g l-(iN,.N-dwumetyIo- 50 karbiamlci'lo)-2-ikeito-iczb3:rcwcd!Cinci'm.idazol w 150 ml suchego dwuimietyiloformamidu. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 50°, nastepnie dodaje w ciagu 10 munut roztwór 102,5 g l-meitylo-2-metylo- 55 r'ulfoinylO'-5HnitiiiCi:imrdia!Zclu w 100 ml suchego dwu- rnetylccfiormamidu. Mieszanine reakcyjna ograewa n"e w ciagu 3 godziin, mieszajac w aitmcsfiErze azo¬ tu w temperaturze L00°. Dalsze po:itepcwanre pro¬ wadzi sie jak w przykladzie VI. Po przckrystali- G0 zowamiu z mfe"izanfny chlorku metylenu z heksa¬ nem otrzymuje sie l-N.N-dwum.Eitylo-karbamoilo- - 2-keto- 3- [ 1-metylo-5-niitroimidazoliio -<2) ]-cztero- wicdcirormidazol o temperaburze topirenna 1$0— 191°. 65 Stosowany jako produkt wyjsciowy l-N^N-dwu-96510 13 14 metylokarbamoilo-2-keto-czterowodoroimidazol otrzymuje siie w sposób nastepujacy: Mieiszancne 86 g etylenomoicznika i 118 g chlor¬ ku N,N-dwumetylo-kairbamoilu w 200 ml dwu- chlorku etylenu ogrzewa sie w ciagu 3 godmin w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna, po czym miiieszanrne reakcyjna odparowuje sda, pozostalosc rozpuszcza w cliiorofoirmie i chromatografuje na kolwmnije wypelnionej 1,5 kg zelu krzemionkowe¬ go. Erakcje eluuje sile 5^/o-owym roztworem me¬ tanolu i przekrystalizowuje z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem. Otrzymany produkt topi sie w temperaituftirze 1134—1136°.Przyklad IX. a) Do zawiesiny 4,5 g 50D/o- -owego wodorku sodu w 10 ml suchego dwume- tylofcirmamidu dodaje sile w ciagu 15 minut pod¬ czas mieszania roztwór 16 g l-etylo-sulfonylo-2- -keftio-cziterowodoiroLmidazolu w 30 ml suchego dwumetylofoirmamiidu. Mienzanrne reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 45 minut w temperaturze 50° w atmosferze azotu, nastepnie dodaje jednorazowo roztwór 18^r5 g l-metylo-2-mietylosulfonylo-5-(nitro- imiidazol w 30 ml suchego dwumetyloformaimidu, nastepnie miies(zan;ne reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 1/00°. Dalsze po¬ stepowanie prowadzi sie jak w przykladzie VI.Surowy produkt przekrystalizowuje sie z miesza¬ niny chlorku metylenu z heksanem i otrzymuje sie 1-N-etyilo-sulfcnylo -2^keto- 3- [ 1-metyio- 5-nlitro- imidaizioMlo-<2)]-cizterowodoiroiimidiazol o temperatu¬ rze topnienia 176—<177°. ib) Stosowany produkt wyjisciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 2i9„2 g etylenomoaznika i 43,7 g chlorku etylenosulfonylu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 1110°. Mieszanine reakcyjna rozciera sie z 30 ml metanolu i przesacza. Ptnzesacz odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w chloro¬ formie i chromatografuje na kolumnie wypelnio¬ nej 7150 g zelu krzemionkowego. Frakcje eluuje sie */o-owym rozltworem metanolu w chloroformie i nastepnie krystaliczna substancje przekrystalizo¬ wuje z mieszaniny chloirlku metylenu z heksanem.Otrzymany 1-etylosulfonylo-2-keto-cztarowodoro- imidazol topi sie w tempeiratuirEe lil4—111/6°.Przyklad X. W analogiczny sposób jak opi¬ sano w przykladzie IXa stosujac 5,8 g l-i(4-fluoro- sulfonylo)-2-keto-czteTOwodoroiimidiazoil i 5[,0 g 1- -metylo-2Hmjetylosulfonylo-5-niiitiroirnidazol otrzymu¬ je sie ,l-N-.(4-fluoirofenylo-sulfonylo)-2.-keto-3-[l- -mie^ylo-5-niitroimiidazolilo^2)]^cziter'3wodaroimida- zol o temperaturze topniieinia 198—200°.Stosowany produkt wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 17 g etylenoniocznika i 19,5 g chlor¬ ku p-fluoro-fe,nylo-sulfoinylu ogrzewa sie w cia¬ gu 3 1/2 godziny w temperaturze 100°. Pozostalosc przekirystalizowuje sie z mieszaniny metanolu z woda otrzymujac l-(4-flu0ro-fenylosulfonylo)-2-ke- to-czteirowodoroimidiazol o temperaturze topnienia I£i3—iH8i5°.Przyklad XI. Do zawiesimy 1,3 g SO^/o-owego wodorku sodu zdyspeirgowaoego w oleju mfneiral- nym,, w 20 ml bezwodnego dwumetyloformaimMu w trakcie miesizania wikrapla sie roztwór 5,41 g 1-piperadyno-karbomylo-2-keto-ozterowodoroimida- zolu w 15 ml dwumetyloformamidu w stalej tem¬ peraturze. Nastepnie temperature podnosi sie do 50° i miesza w ciagu 30 minut. Nastepnie wkirapla sile w ciagu 20 mrnut roztwór 5,12 g l-metylo-2- -metylosulfcnylo-5-nitiroimidazolu w 20 ml dwume- tylofoirmamiidu i podnosi temperature do 95° utrzy¬ mujac ja w ciagu 1 godziny. Po czym odparowuje sie mieszanine reakcyjna pod próznia, a pozosita- losc traktuje eterem izopropanolowym (5:1). Bez¬ barwny granulat przekrystalizcwuje sie z mie¬ szaniny octanu etylu z heksanem. Tak otrzymany 1-pipeiradyno-karbonylo-2-keto-3- [ 1-metylo- 5-mitro- imiidazoiliilo(2i)]-czteirowodoiroimidazol topi sie w tempEraturze 152°.Przyklad XII. Do zawiesiny 1,92 g 50°/o-owe- go wodorku sodu zdysipergowanego w oleju mine¬ ralnym w 25 ml bezwodnego dwumetyloformami- du podczas miierzanra wkrapua siie roztwór 7,96 g 1 -moirfolino-karbonylo-2-kieto-czterowodoroirnida- zolu w 1|5 ml bezwO'dnego dwumetyloformamidu.Zawiesnne miesza s/ie w temperaturze 50° w ciagu 39 minut. Nastepnie dodaje sie roztwór 8,2 g 1- -metylo-2-metylosulfO'nylo-5Hnitroimidazolu w 15 ml dwumetyloformamidu w ciagu 5 minut. Tempera¬ ture reakcji podnosi sie do 95° i utrzymuje pod¬ czas mieszania w ciagu 2 godzin. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna odparowuje siie pod próznia, pozostalosc przemywa eterem i traktuje rozdrob- nionym lodem. Po przesaczeniu otrzymuje sie 1- -morfblinakarbonylo-2-keto-3-[l-metylo-5-nitro- imiidazoililo-((2)]-czterowodoroimidazol, który po przekrystallizowaniu z eteru posiada temperature topnienia 180°.Stosowany jiako produkt wyjsciowy 1-moirfolino- -karbonylo-2,-keto-czterowodoroiimidazol otrzymuj e sie w sposób nastepujacy: Do roztworu 22„27 g l-chlororkaitfbonyio-2Hketo- -czitea^owodoroiniidazolu w 80 ml bezwodnego ben- 40 zenu wkrapla sie podczas mieszania roztwór 26„1 g morfoliny w 20 ml benzenu. Mieszanine ogirzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godziin. Pro¬ dukt reakcji odsacza sie, traktuje nasyconym rozitworem NaHCOa i przesacza. Po przekrystali- 45 zowaniu z izoprpanolu otrzymuje sie li-morfolino- -kar,bon:yio-2-keto-(cizterowodorodiniidaizol o tempe¬ raturze topnienia 158°.Przyklad XIII. Roztwór 2^9 g l-{irnetyiosul- fonylo)-2-keto-3- [1-metylo-5-nitroimidazoMlo-(2)]- 50 -czterowodoroimidazol i 1,9 g fluoroboranu etylo- okJsoniowego w 200 ml chloroformu odstawia sie w tempenatutrze poikojowej na 72 godziny. Wy¬ dziela siie gesty olej,, który po roztarciu z etano¬ lem krystalizuje. Otrzymana stala pozostalosc od- 55 sacza siie, wygotowuje z acetonem i po przesa¬ czeniu krystalizuje z uwodnionego etanolu. Otrzy¬ muje sie fluoroboran l-metylo-2^[3- nylo)-2Jketo-czterowodoroimidazolilo- -nitroiimidazoiu o wzorze 6, który topi sie w tem- eo peratuirze 26|5—2,67°.Przyklad XIV. Roztwór 3„0 g Hmetylosulfo- nylo)-2-keto-3-[l-meftylo-5Hniitroiimidazolilo-<2)]-5- -czterowodoroimiidazolu w 30 ml dwumetyloforima- midu dodaje sie do 3,0 g jodku potasu i ogrzewa W pod chlodnica zwrotna w ciajgu 16 godzin. Roz-96510 16 puszczalnik odpedza sie pod próznia, a pozostalosc traktuje woda i przesacza. Otrzymany przesacz zakwasza sie 2n kwasem solnym, oziebia i ponow¬ nie przesacza w celu usuniecia nieprzereagowane- go substratu. Przesacz oziebia, przesacza wytra- 5 cone krysztaly i dwukrotnie przekrysitalizowuje z mieszaniny acetonu z metanolem. Otrzymuje sie 1-(metylo-sulfonylo-2-keto-3- [1 -metylo-4-niitroimi- diazolilo-(2)]-czteroiwodoroimidazol ' o temperaturze topnienia 180—,181°. i° P r z y k lad XV. Roztwór 3„0 g l-(metylo-tio- karbamoilo)- 2-keto-3-[,l\-metylo- 5-mitroimidazoliio- -(2)]-czterowodoroimidazolu w 25 ml dwumetylo¬ formamidu dodaje sie do 3,0 g jodku potasu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go- 15 dzin. Mieszanine reakcyjna przesacza sie pozosta¬ losc przemywa kolejno goracym etanolem i me¬ tanolem i wreszcie przekrystalizowuje z mieszani¬ ny acetonu z metanolem. Otrzymuje sie l(metylo- -tiokarbamoilo)-2-keto-3-[1-metylo-4-niitroirnidazo- 20 lilo-(2)]-iczterowodoroimidazol o temperaturze top¬ nienia 23)9—241°.Przyklad XVI. a) Roztwór 0,49 g l-(metylo- S'ulfonylo)-2-keto-czterowO'doroiimidazolu w 5 ml dwumetyloformamidu miesza sie w stalej ternpe- ffi raturze 50° w ciagu 1 godziny z 0,15 g zawiesiny 50°/o-owego wodorku sodu w oleju mineralnym.Mieszanine zadaje sie 0,57 g l-metylo-2-(metylo- sulfinylo)-5Hnitroimidazolu i roztwór mieszaniny podczas mieszania ogrzewa sie w temperaturze 30 100° w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowu¬ je sie pod próznia, do pozostalosci dodaje wody.Krystaliczny osad odsacza sie i przekrystalizowu- je z mieszaniny acetonu z metanolem. Otrzymuje sie l-(metylosulfonylo)-2-keto-3-[l-metylo-5-nitro- *5 imidazolilo-(2)]-czterowodoroimidazol o ^temperatu¬ rze topnienia 202—204° identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie IV. b) Produkt wyjsciowy otrzymuje sie wr sposób nastepujacy: „ 'v 40 Roztwór mieszaniny 3,4 g l-metyla-2-(metylo- merkapto)-5-nitroimidazol i 5 ml 500/o-owego roz¬ tworu nadtlenku wodoru w 20 ml metoksyetanolu ogrzewa sie w temperaturze 100° w Ciagu. 6 go- ... dzin ze swiezo przygotowanym dwutlenkiem tyta- 45 nu. Nastepnie rozciencza sie woda i przesacza.Przesacz ekstrahuje sie chloroformeni a otrzyma¬ na mieszanine chloroformowa odparowuje, otrzy¬ muje sie 3,5 g oleju, który po odstaniu powoli krystalizuje. Otrzymana stala pozostalosc prze- 50 krystalizowuje sie najpierw z etanolu a nastepnie z mieszaniny chloroformu z eterem. Otrzymuje sie 1nmetyio-2-(metylosulfiinylo)-5-nitroimidazol.Przyklad XVII. a) Do zawiesiny 6,1 g 50°/o- -owego wodorku sodu zdyspergowanego w oleju 55 mineralnym w 20 ml bezwodnego dwumetylofor¬ mamidu dodaje sie w trakcie mieszania w ciagu li5 minut roztwór 30 g l-'(N,,N^dwuetylosulfamoilo)- -2-ketOHCzteroWodoroimidazol w 50 ml bezwodne¬ go dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna 60 w atmosferze azotu w temperaturze 50° w ciagu 1 godziny, nastepnie zadaje roztworem 25,6 g 1- metylo-2-metylosulfonylo-5-imtroimidazolu w 40 ml bezwodnego dwumetyloformamidu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie podczas mie- & s'zamia w atmosferze azotu w temperaturze 95° w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia, pozostalosc luguja siie 100 ml wody. Otrzy¬ mana zawcesine ekstrahuje sie chlorkiem etylenu, faze chlorku etylenu suszy sie i.j odparowuje pod próznia do suchosci. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelem krzemionkowym i frakcje * eluuje l°/o mieszanine metanolu z chloroformem.Wydziela siie krystaliczny osad, który przekrysita¬ lizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z ete¬ rem. Otrzymuje sie l-N„N-d(Wuotylosiulfamoilo-2- -keto-3-[l-metylo-5-n)itroimidazolilo(2)] -czterowo- doroimidazol o temperaturze topnienia 146—147°. b) Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 51,6 g etylenomoaznika i 90 g chlor¬ ku N,N-dwuetylosulfamoilu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 110°. Mieszanine reakcyj¬ na oziebia sie i luguje 300 ml metanolu, przesacza i przesacz odparowuje pod próznia do suchosci.Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 5°/o-owe- go roztworu metanolu z chloroformem i chroma¬ tografuje na kolumnie z zelem krzemionkowym.Frakcje krystaliczna eluowana mieszanina 5°/o- -owego roztworu metanolu z chloroformem prze- krysitalizowuje sie z mieszaniny chlorku z heksa¬ nem. Otrzymuje sie l(N,N-dwuetylosulfamoilo)-2- -keto-czterowodoroómidazol o temperaturze topnie¬ nia 80-^82°.Przyklad XVIII, a) Do zawiesiny 1,6 g 50°/o- -owego wodorku sodu zdyspergowanego w oleju mineralnym w 30 ml bezwodnego dwumetylofor¬ mamidu dodaje sie w ciagu 15 minut roztwór 5,9 g l-pirolidynokarbonylo-2^eto-czterowodoroimida- zol w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godzi¬ ny w atmosferze azotu w temperaturze 50°, a na¬ stepnie zadaje roztworem 6,6 g l-metylo-2-metylo- sulfonylp-5-initiroimic\azolu- w 20 ml bezwodnego fcirmamidu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w atmosferze azotu podczas mieszania w. ciagu 1 godziny w temperaturze 95°. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia, pozostalosc luguje sie woda, eksi- trahuje chlorkiem etylenu, suszy i odparowuje do suchosci. Pozostalosc chromatografuje w kolum¬ nie z zelem krzemionkowym, frakcje eluuje 3°/o mieszanina etanolu z chloroformem, uzyskujac krystaliczna mieszanine, która przekrysitailizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem.Otrzymuje sie l-pirolidyno-karbonylo-2-(keto-3-[l- -metylo-5-niitrolmidazolilo-(2)]-c^teirowodoToiimida- zol o temperaturze topnienia 155^(56°. to) Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 40 g etylenomocznika i 72 g chlorku l-pirolidyinokarbonylu (Kp 100—104°/4,5 mm Hg) ogrzewa sie w ciagu 3 godzin i w temperaturze 110°.Mieszanine reakcyjna oziebia sie i zadaje 200 ml chloroformu. Czesci nierozpuszczalne odsacza sie a przesacz odparowuje do suchosci. Pozostalosc chromatognafuje na zelu krzemionkowym, frakcje eluuje 4°/o mieszanina metanolu z chloroformem, uzyskujac krystaliczna moesizanine, która przetery-1T stalizowuje sie z octanu etylu. Otrzymuje sie 1- -pirolidyno-karbonylo-2-ketocztero 0 temperaturze topnienia 153—154°.[Przyklad XIX. a) Do zawiesiny 3„5 g 50*/o- -owego wodorku ,sodu zdyspergowanego w oleju mineralnym w 20 ml dwumetyloformamiidu doda¬ je sie w ciagu 1/5 nuinu-t roztwór 15,6 g 1-pirolidy- no-s^lfionylo-2-ketto-czteTOwodoroiniddazolu w 40 ml bezwodnego dwunieitylofoirmiaim.idu. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w atmosferze azotu w tempe¬ raturze 50° w ciagu godziny i nastepnie zadaje roz¬ tworem 14tf4 g li-metylo-2-metylosulfonylo-5-niteo- imtidazolu w 30 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w atmosferze azotu w oiagu 1 godziny w temperaturze 95^/ft. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod próznia, pozosta¬ losc traktuje 50 ml wody, przy cizym tworzy sie krystaliczny osad. Otrzymany osad odsacza sce i przekrysitalizowuje z mieszianiiny chlorku mety¬ lenu z eterem. Otrzymuje siie l-p:.rolidyno-isulfony- lo-2-keto-3-[l-meltylo-5-nitroimidazolilo-(2)]-czte- rowodoroimidazol o temperaturze topnienia 226°. nastepujacy: Mierizani:ne 30 g etylenomocznika i 64,5 g chlor¬ ku pirolidyno-1-isulfoinylu (Kp 120°/11 mm Hg) ogrzewa sie w oiagu 3 godzin w .temperaturze 110°.Miesizamine reakcyjna oziebia sie i rozpuszcza w 300 ml chloroformu i przes-acza. Otrzymamy prze¬ sacz odparowuje sie pod próznia i pozostalosc roz¬ puszcza w 4%-owym roztworze metanolu z chloro- formiem i chromatografuje na kolumnie z zelem krzemionkowym. Frakcje eluuje sie 2,5°/o-ó mieszanina metanolu z chloroformem uzyskujac 1 ipdirolidyno-sulfonylo-2-ketoiczterowodoroimida- zol, który po przeikrysitalizowaniu z octanu etylu to¬ pi sie w temperaturze 150°.Przyklad XX. a) Do zawiesiny 1,92 g 50%- -owego wodorku sodu ^dyspergowanego w oleju mi¬ neralnym w 20 ml bezwodnego dwuimetyloformarrni- du wkrapla sie roztwór 9,3 g lrjtóperydynoisulfony- lo-2-ketOHCzterowodoiroimidazolu w 15 ml dwume- tyloformaimiidu w temperaturze pokojowej. Tempe¬ rature reakcji podnosi sie do 50° i miesza w ciagu nastepnych 30 minut. Dodaje sie roztwór 8,2 g 1- jmieitylo-2-metylosuilfónylo-5^niit[roim:idazolu w 25 ml dwumetylofoirmamidu i utrzymuje temperature re¬ akcji 100° w ciagu 2 godzin.Rozpu:zczalnik odparowuje sie pod zmniejnzonym Olsnieniem,, a pozostalosc traktuje woda zawierajaca rozdrobniony lód. Pozostalosc po usuniecilu war:it,wy wodnej traktuje sie mieszanina rozpuszczalników izopropanol/eter (5:1). Tak otrzymamy lekko zólty osad przekrystalizowuje sie z octanu etylu i otrzy¬ muje l-pipeirydyno-sulfonylo-2-ketto-3-[l-me!tylo-5- ^nitroiniidazolilo-<(2)]-czte(rowodoroim peraturze topnienia 192°. b) Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Do 17,4 g etylenomocznika dodaje sie podczas wytrzasania 36 g chlorku piiperydynosulfonylu (kp li30°/ll mm Hg) i utrzymuje mieszanine reakcyj¬ na w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 100°. Po oziebieniu gumowaty produkt 96510 is 39 50 55 65 reakcji traktuje sie mieszanina metanolu z izó- piropanolu (1:1). Otrzymuje sie 1-piperydynosulfo- nylo-2-keto-czterowodoroiimiidaziol w postaci ziar¬ nistego produktu, który po przekryj-alizcwaniu topi sie w temperaturze 201°.Przyklad XXI. a) Do roztworu 8 g 1(mety- losulfonylo)-2nkeito-4^metylo-2,3,4,5-ciztierowodoro- imidazolu w 50 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu dodaje sie 2,2 g 50°/o-owej zawiezfny wo¬ dorku sodu w oleju mineralnym i mierza mie za- nrne w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godzi¬ ny. Do tej mieinzaniny dodaje sile roztwór 9,2 g 1- -mie-tylo-2-meitylosulfoinylo-5-initiroimidazolu w 20 ml odwodnionego dwumetylofiorniamildu i mLssza przez nastepne 3 godziny.Rozpuszczailniik odparowuje cie pod próznia, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Po oziebieniu roztworu otrzymuje sie krystaliczny osad, odsa¬ cza go i przekryeitaiLizciwuje z mieszaniny chlorku metylenu z eterem. Otrzymuje sie 1-metylosulfo- nylo)-2-keto-3-[1-mietylo-5-nitiroimidazolilo-(2)]-4- -mieitylo-czterowodoroimiidazol, który topi sie w temperaturze 199^200°. b) Stosowany produkt wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: MiesEiamine 10 g 4-metylo-2Himidazolidynoinu i 11,5 g chlorku metylotiulfomylu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin podczas miesizamia w temperaturze 120°. Równoczesnie doprowadza sile strumien azo¬ tu aby usunac tworzacy sie gazowy chlorowodór.Po, oziebieniu dodaje sie wody i mieszanine ogrze¬ wa tak dlugo na laani wodnisj az powstanie kry¬ staliczny proszek, który odsacza sie i po rozpusz¬ czeniu w chloroformie chromatografuje na kolum¬ nie z zelem krzemionkowym. Firakcje eluuje sie mieszanina chloroformu z metanolem (97:3) otrzy¬ mujac l -czterowodoroimidazol, który po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem posiada temperature topnienia 12&—ili30°.Przyklad XXII. Do roztworu 8,2 g l-(mety- losulfenyilo)-2-keto-2,,3i,4v5-cziteirowodc^oimdidazolu w 60 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 2,4 g 50*/o-owej zawiesiny wodorku sodu w oleju rmme- ralnym. Mieszanine mfeza sie w temperaturzie po¬ kojowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 12,45 g l-(^nmetoksyetylo)-2«metylosulfenylo-5Hni- troimidazolu w 20 ml dwumetyloformamidu i mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w oiagu 41/2 godziny. Dwumetylofoirmamid odparowuje sie pod próznia na lazni parowej.Pozostalosc traktuje sie 30 g rozdrobnionego lo¬ du az do utworzenia krysztalów. Krystaliczna po¬ zostalosc odfiltrowuje sie i nastepnie przekrysta- lizowuje kolejno z mieszaniny acetonu z metano¬ lem i eteru. Otrzymuje sile l-(metylosuifonylo)-2- -keto-3-[l-^-metaksyetylo-5-nitroimidazolilo-(2)]- -czteirofwodoroimidazol o wzorze 7 o temperaturze topnienia 126—127°: Produkty wyjsciowe otrzymuje sile w sposób na¬ stepujacy: a) ^-metoksy-etyloaimino-acetaldehydodwuetylo- aceital.Mieszanine 170 ml 65Vo-owego wodnego roztwo¬ ru ^-metoksyetyloaminy i 90 g bromoacetaldehy-id do-dwuetyloacetalu ogrzewa sie w stalowej rurze w temperaturze 120° w ciagu 16 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna traktuje sie podczas chlodzenia 75 g wodorotlenku potasu, przesacza sde i prze¬ sacz suszy nad bezwodnym weglanem potasu, na¬ stepnie destyluje w temperaturze 115—l|20o/12 mm otrzymuj ac /?-metoksyetyloamino-acetaldehydo- -dwuetyloacetal. b) 1 -(^-metoksyetylo)-2-mea?kaptaimidazol.Roztwór 9,55 g /?-metoksyetyloamino-acetaldehy- do-dwuetyloacetal w 50 ml absolutnego etamolu traktuje sie kolejno 6 g rodanku potasu i 2:7,5 ml 2n kwasu solnego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna.Rozpuszczalnik odparowuje* sie pod próznia na lazni parowej, pozostalosc ekstrahuje acetonem.Ekstrakt zateza siie do malej objetosci i traktuje eterem. Otrzymana pozostalosc przdkrystafeowuje sile z mieszaniny acetonu z eterem. Otrzymuje sie M/?-metoksyetylo)-2-merkaptoim!:dazol o tempera¬ turze topnienia 92—9i5°. c) 1-(^-metoksyetylo)-2-metylomerkapto-5Hnitiro- imidazol.Do oziebionego roztworu 15,8 g M^-metoks lo)-2-meTkaptoimidazolu w 50 ml metanolu doda¬ je sie jednorazowo 110 ml lOn wodorotlenku sodu podczas mieszania i chlodzenia. Nastepnie do mie¬ szaniny reakcyjnej wkrapla sde w oiagu 1 godziny 6„6 ml jodku metylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 10° w ciagu nastepnych 2 go¬ dzin, odparowuje metanol pod próznia w tempe¬ raturze 50°, pozostalosc rozciencza woda i eksitra- huje chlorkiem metylu, suszy i odparowuje do suchosci.Do otrzymanych 15^3 g zwiazku wkrapla sie w atmosferze azotu 82 ml stezonego kwaru azotowe¬ go. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli pod¬ czas mieszania i w ciagu 40 minut utrzymuje w temperaturze 100°. Po oziebieniu do temperatury pokójowej pozositalosc wylewa sie na 50 g roz¬ drobnionego lodu, zobojetnia 50^/o-owym roztwo¬ rem wodotlenku sodu, ekstrahuje chlorkiem me-, tylenu i odparowuje sie do suchosci. Pozositalosc powoli przekirystalizowuje z heksanu i otrzymuje wyzej wymieniony produkt o temperaturze top¬ nienia 44—45°. d) l-(^-fmetoksyetylo)-2-metylosulfonylo-5-nitro- imidazol.Do roztworu 26 g l-(^-metoksyetylo)-2-metylo- merkapto-5-nitroimidazol w 80 ml chlorku mety¬ lenu wkrapla sie w temperaturze 10—\li5° w ciagu 6 godzin 550 ml roztworu 0,48 m kwasu mono-naf- talowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w oiagu 20 godzin, ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, oziebia do temperatury pokojowej i saczy. Przesacz prze¬ mywa kolejno roztworem weglanu sodu i woda,, nastepnie suszy i odparowuje do suchosci. Otrzy- SfiSiÓ zó 40 45 50 muje sie krystaliczna pozostalosc, która przekry- stalizowuje sie z chlorku metylenu i heksanu.Otrzymuje sie li(/?-metoksyetylo)-2-metylosulfenylo- -5nnitroimidazol o temperaturze topnienia 92— 93°. PL PL PL PL PL PL PL PL