NO141895B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nitroimidazolderivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme nye forbindelser med formel I

hvori en av restene R-^ og R2 betyr hydrogen og den andre nitro-

gruppen, R., betyr laverealkyl med 1-3 C-atomer, laverealkoksylavere-

alkyl med maksimalt 4 C-atomer, X betyr en karbonyl-, tiokarbonyl-

eller sulfonylgruppe, og hvis X betyr en karbonylgruppe eller sulfonylgruppe, betyr R^ en piperidino-, pyrrolidino-, morfolino-, laverealkylamino eller dilaverealkylaminogruppe, og hvis X betyr en tiokarbonylgruppe, betyr R^ benzylamino, laverealkylamino-

eller dilaverealkylamino, og hvis X betyr en sulfonylgruppe,

betyr R4 en lavere alkylgruppe eller eventuelt halogenert fenyl,

og R^ betyr hydrogen eller metyl, samt deres salter og N-oksyder.

Lavere alkylrester er eksempelvis metyl, etyl, n-pro-

pyl eller isopropyl, eller rettlinjet eller forgrenet butyl.

Laverealkoksylaverealkylrester er f.eks. slike som

i laverealkyldelen har inntil 4 C-atomer, eksempelvis metoksymetyl, etoksymetyl, n-propoksymetyl, n-butoksymetyl, 2-(n-butoksy)-etyl, 3-(n-propoksy)-propyl eller spesielt 2-metyloksyetyl.

Laverealkylamino er f.eks. metyl-, etyl eller n-pro-

pylamino og dilaverealkylamino er f.eks. dimetylamino, N-metyl-N-etyl-amino, dietylamino, di-n-propylamino eller di-n-butylamino.

Fenylresten R^ kan eventuelt også være substituert med halogena tome r.

Som halogenatomer kommer det i betraktning klor-

eller bromatomer, spesielt også fluor.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. De viser spesielt virkninger overfor bakterier, spesielt overfor gramnegative kimer, protozoer og ormer, som trichomonader, schistosomer, og fremfor alt amøber, slik det lar seg påvise i dyreforsøk, f.eks. på leveren av friske hamstere som er kunstig infisert med Entamoeba histolytica, ved inngivning av doser fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg/p.o. De nye imidazoler kan derfor spesielt anvendes som middel mot amøber, schistosomer, trichomonader og bakterier, Videre kan de nye imidazoler tjene som utgangs- eller mellomprodukt for fremstilling av andre, spesielt terapeutisk virksomme forbindelser.

Spesielt å nevne av disse nye imidazoler med formel I er 1-(metylsulfonyl)-2-okso-3-/l-metyl-5-nitroimidazolyl-(2)J7-tetrahydroimidazol, 1-N,N-dietylkarbamoyl-2-okso-3-/l-metyl-5-nitro-imidazolyl- (2)_7~tetrahydroimidazol, 1-N ,N-dimetylkarbamoyl-2-okso-3~/l-metyl-5-nitro-imidazolyl-(2)_7-tetrahydroimidazol, 1-N-etyltiokarbamoyl-2-okso-3-/l-metyl-5-nitroimidazolyl- (2)_7~tetra-hydroimidazol, og l-N-metyltiokarbamoyl-2-okso-3-^T-metyl-5-nitro-imidazolyl-(2)J7-tetrahydroimidazol, som på leveren av friske hamstere som kunstig er infisert med Entamoeba histolyticy, ved inngivninger av doser fra 10 til 100 mg/kg/p.o. bevirker en tyde-lig abzessfrihet.

De nye imidazoler fåes etter i og for seg kjente metoder.

Således kan man f.eks. få de nye imidazoler når man omsetter et imidazol med formel II

hvori R-^, R2 og R^ har ovennevnte betydning, og Z betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, et halogenatom, en reaksjonsdyktig foretret hydroksygruppe, en fri eller foretret merkaptogruppe, en ammoniumgruppe, en sulfinylgruppe eller en sulfonylgruppe med en forbindelse med formel III

hvori Rjj, , X og alk har overnevnte betydning.

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z er spesielt en hydroksylgruppe forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, videre svovelsyre eller en organisk sulfonsyre, som en aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, p-brom-benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre eller en alifatisk sulfonsyre, som en alkansulfonsyre, f.eks. metansulfon-

syre eller etansulfonsyre. Således betyr Z spesielt klor, brom eller jod.

En reaksjonsdyktig foretret hydroksygruppe er f.eks.

en hydroksylgruppe foretret med en aromatisk eller alifatisk, frem-

for alt en lavere alifatisk alkohol, som en eventuelt substituert fenoksygruppe eller en alkoksygruppe, fremfor alt en laverealkoksy-gruppe, spesielt metoksy eller etoksy.

En foretret merkaptogruppe er f.eks. en eventuelt substituert fenylmerkapto- eller benzylmerkaptogruppe eller spesielt en laverealkylmerkaptogruppe, som etyl- eller metylmerkaptogruppen.

En ammoniumgruppe er spesielt en kvaternær ammoniumgruppe, fremfor alt en tri-laverealkylammoniumgruppe, f.eks. trimetyl-

eller trietyl-ammoniumgruppen eller kationet av en aromatisk nitrogen-base, f.eks. pyridinium- eller chiniliniumgruppén.

En sulfinyl- eller sulfonylgruppe er spesielt en av en organisk sulfin- eller sulfonsyre, spesielt av en aromatisk sulfin-eller sulfonsyre avledet sulfinyl- eller sulfonylgruppe. Således betyr Z spesielt benzensulfiny1 eller metylsulfinyl resp. benzen-sulfonyl, p-brombenzensulfonyl, p-toluensulfonyl eller metylsulfony1.

Denne omsetning kan gjennomføres på vanlig måte. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel eller man anvender forbindelser med formel III i form av dens N-metallderivat, som dens N-alkalimetall-derivat, som eksempelvis er oppnåelig av forbindelsen med formel II og et amid, hydrid, en hydrokarbonforbindelse, et hydroksyd eller alkoholat av et alkalimetalI, som litium, natrium eller kalium og kan anvendes uten isolering. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkali- eller jordalkali-hydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og kalsiumhydroksyd eller organiske tertiære nitrogenbaser, som trialkylaminer, f.eks trimetylamin og trietylamin eller pyridin. Man kan videre også an-vende et overskudd av forbindelsen med formel III. Fortrinnsvis arbeider man ved forhøyet temperatur og/eller i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, som et oppløsningsmiddel med polare funksjonelle grupper, f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril eller cykliske alifatiske etere, som dioksan og tetra-hydrofuran.

Ifølge en annen fremgangsmåte kan man få de nye imidazoler, når man nitrerer et imidazol med formel IV

hvori Rj, R^, R^, X og alk har overnevnte betydning og en av restene R| og R£ betyr hydrogen eller laverealkyl og den andre betyr hydrogen.

Nitreringen kan gjennomføres på den i imidazolkjemien kjente måte, f.eks. med salpetersyre, med salpetersyre og en karboksylsyre, som f.eks. eddiksyre, med salpetersyre og anhydridet av en karboksylsyre, som f.eks. eddiksyreanhydrid, med det blandede anhydrid av salpetersyre og en karboksylsyre, som f.eks. av eddiksyre, ved termisk og/eller sur behandling av et salpetersyreaddisjonssalt av en forbindelse med formel IV, med dinitrogentetroksyd, f.eks. dinitrogentetroksyd-bortrifluorid, spesielt i et egnet oppløsningsmid-del, f.eks. nitro-hydrokarboner, som nitroalkaner, f.eks. nitrometan eller med dinitrogentetroksyd, f.eks. i acetonitril, eller med egnede N-nitroforbindeIser.

Egnede N-nitroforbindelser er f.eks. nitramider, som nitro-uretaner, nitro-guanidiner, nitro-biuret og nitrourinstoff, f.eks. etylendinitrourinstoff (sammenlign J. org. Chem. 1952, 1886-1894) .

Ved nitreringen kan det være tilstede sure midler som eddiksyre, i første rekke mineralsyrer, fremfor alt svovelsyre, for-

trinnsvis i konsentrert form.

Den sure behandling av et salpetersyreaddisjonssalt

av en forbindelse med formel IV foretas fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, hensiktsmessig mellom 40 og 100°C, f.eks. ved 60-80°C. Det ønskede produkt kan isoleres etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved uthelning av reaksjonsblandingen på is eller i isvann.

Ifølge en tredje fremgangsmite kan man få forbindelse med formel I, idet man omsetter en forbindelse med formel V

hvori R1# R2, R3 og R5 har ovennevnte betydning med en forbindelse med formel VI

hvori R^ har ovennevnte betydning.

Omsetningen kan gjennomføres på vanlig måte. Fortrinnsvis arbeider man under samme betingelser slik det ble omtalt for omsetningen av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III.

I dannede forbindelser kan man innen rammen av defini-sjonen av sluttstoffene innføre, modifisere eller avspalte substi-tuenter.

Man kan N-oksydere et imidazol med formel I, som har en N-heterocyklisk rest.

Oksydasjonen gjennomføres på vanlig måte, f.eks. med N-oksydasjonsmidler, som hydrogenperoksyd, ozon, uorganiske persyrer, f.eks. persvovelsyrer, som Caro-syre eller spesielt med organiske peroksyforbindelser, fremfor alt organiske persyrer, som pereddiksyre, pertrifluoreddiksyre, perbenzosyre eller ftalmono-persyre, som også kan være substituert f.eks. med halogenatomer, som kloratomer, eksempelvis klorftalmonopersyre eller m-klorper-benzosyre, eller tert. hydroperoksydforbindelser, som tert.-butyl-eller cumolperoksyd, eventuelt i nærvær av katalysatorer som. vana-dium^, titan- eller molybdenforbindelser.

I dannede forbindelser, hvori X betyr en tiokarbonylgruppe, kan man omdanne X på vanlig måte til karbonylgruppen, spesielt etter i og for seg kjente hydrolysemetoder, f.eks. ved behandling av de dannede tiokarbonyl-forbindelser med et alkalisk middel som et alkalihydroksyd i nærvær av et oksydasjonsmiddel som hydrogenperoksyd. Omdannelsen kan også utføres i nærvær av en sterk syre, eksempelvis en mineralsyre som f.eks. i nærvær av konsentrert svovelsyre i et egnet oppløsningsmiddel.

Forbindelser med formel I som som rest R2 inneholder en nitrogruppe kan omleires i de tilsvarende 4-nitroimidazoler, dvs. slike forbindelser med formel I, som som rest R-^ inneholder en nitrogruppe. En slik omleiring foregår eksempelvis ved innvirkning, f.eks.- av et overskudd av alkalijodid, spesielt kaliumjodid i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et oppløsningsmiddel med polare funksjonelle grupper som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril eller hexa-metylfosforsyretriamid.

Omleiringen av R2 = nitro til = nitro-forbindelser med formel I kan eventuelt foregå ved innvirkning av et jodid,

som tilsvarer resten R3, R^J som f.eks. innvirkning av metyljodid på forbindelser med formel I, som som R^-rest inneholder en metyl-gruppe. Ved denne omleiring kvaterniseres det usubstituerte nitro-genatom av imidazolringen. Deretter pyrolyseres det kvaternære salt. Denne omleiring foregår eventuelt f.eks. i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis de ovennevnte.

Den etterfølgende omdannelse kan foretas enkeltvis eller i kombinasjon o i ønskelig rekkefølge. Ved de enkelte opera-sjoner må det påsees at andre funksjonelle grupper ikke angripes.

Utgangsstoffene er kjent, de kan, hvis de er nye, fåes etter kjente metoder. Nye utgangsstoffer er likeledes en gjen-stand for oppfinnelsen.

Utgangsforbindelsene med formel III som i første fremgangsmåte anvendes til omsetning kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel:

hvori R^ har ovennevnte betydning, dvs. idet man eksempelvis om-

setter et imidazolidin-2-on med en forbindelse med formel

hvori , X og Z har ovennevnte betydning.

Utgangsforbindelsene med formel IV, som kommer til omsetning i annen fremgangsmåte, kan fremstilles idet man kon-denserer et egnet imidazolderivat med formel II med en utveksl-bar gruppe Z med en forbindelse med formel III etter den i første fremgangsmåte omtalte metode.

Således viser de spesielle virkninger overfor bakterier, spesielt gramnegative kimer, protozoer og ormer, som Trichomonader, Schistosomer, Coccidier og fremfor alt amøber, slik det lar seg påvise i dyreforsøk, f.eks. på lever av friske hamstere, som kunstig er infisert med Entamoeba histolytica, ved inngivning av doser fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg/p.o. De nye imidazoler kan derfor spesielt anvendes som middel overfor amøber, Schistosomer, Trichomonader og bakterier.

Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man sluttstoffene i fri form eller i form av deres syreaddisjonssalter som også omfattes av oppfinnelsen. Således kan det eksempelvis fåes basiske, nøytrale eller blandede salter, eventuelt hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater herav. Syreaddi-sjonssaltene av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres i de frie forbindelser, f.eks. med basiske midler, som alkalier eller ioneutvekslere. På den annen side kan de dannede frie baser danne salter med organiske eller uorganiske syrer.

Til fremstilling av syreaddisjonssalter anvendes spesielt slike syrer som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendbare salter. Som slike syrer skal det eksempelvis nevnes: Halogenhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, per-klorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propion-syre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodrue-syre; fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embon-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, nafta-linsulfonsyre eller sulfanilsyre; metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Disse eller andre salter av de nye forbindelser, som f.eks. pikratene kan også tjene til rensing av de dannede frie baser, idet man overfører de frie baser i salter, adskiller disse og fra saltene igjen frigjør basene. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter forstås i det følgende og det foregående med frie forbindelser også eventuelt de tilsvarende salter.

Alt etter antall asymmetriske C-atomer og valt av utgangsstoffer og arbeidsmåte kan de nye forbindelser foreligge som racematblandinger, som racemater eller optiske antipoder.

Racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddeler på kjent måte oppdeles i de rene racemater, f.eks. ved kromafcografi og/eller fraksjonert krystalli-sering.

Rene racemater lar seg oppdele etter kjente metoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsnings-middel ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning med en med den racemiske forbindelse saltdannende optisk aktive syre og adskillelse av de på denne måte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter i de diastereomere, hvorfra antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-o-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kinasyre. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.

Ifølge oppfinnelsen kan man imidlertid også få slutt-produktene i form av de rene racemater resp. optiske antipoder, idet man anvender en eller flere asymmetriske C-atomholdige utgangs-stof f er i form av de rene racemater resp. optiske antipoder.

For tarminfeksjoner og til oral behandling av infek-sjoner av urinkanalen kommer det spesielt på tale faste doseenhets-former som tabletter, dragéer og kapsler, som fortrinnsvis inneholder mellom 10 og 90% av et virksomt stoff med den generelle formel I, for å muliggjøre administrering av daglige doSer mellom 0,1 ot 2,5 g på voksne mennesker og egnede reduserte doser for barn.

De følgende eksempler forklarer nærmere fremstillingen

av de nye forbindelser med den generelle formel I,

Eksempel 1.

Til en oppløsning av 7,95 g 1-(metyl-tiokarbamoyl)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidazol i 100 ml dimetylformamid haes 2,4 g av en 50/5-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Reaksjonsblandingen oppvarmes og omrøres 30 minutter ved 50°C, deretter tilsettes 10,25 g l-metyl-2-metylsulfonyl-5-nitroimidazol og reaksjonsblandingen omrøres ennu 4 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og behandles deretter med vann. Inndampningsresiduet frafUtreres, vaskes med vann og eter. Etter omkrystallisering fra alkohol får man 1-(metyl-tiokarbamoyl)-2-okso-3-/~l-metyl-5-nitroimidazolyl-(227-tetrahydroimidazol med formel

som smelter ved l85-l87°C.

Det som utgangsmaterial nødvendige 1-(metyl-tiokarba-moyl)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidazol kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 86,0 g etylenurinstoff og 73,0 g metyl-isotiocyanat oppvarmes 4 timer ved 100°C under omrøring. Reaksjons-massen renses etter avkjøling med eter og vann, filtreres og vaskes med en alkohol/eterblanding. Det omkrystalliseres fra metanol, smeltepunkt l68-171°C.

Eksempel 2.

Til en oppløsning av 4,7 g l-(benzyl-tiokarbamoyl)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidazol i 50 ml dimetylformamid settes 0,95 r av en 50%- ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Reaksjonsblandingen oppvarmes 30 minutter ved 50°C under omrøring. Deretter tilsetter man. 4,1 g l-metyl-2-metylsulfonyl-5-nitroimidazol og om-rører deretter ennu 4 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen inndampes

i vakuum, behandles med vann og ekstraheres deretter med kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og

inndampes i vakuum. Det som residu dannede produkt utdrives med eter og omkrystalliseres fra kloroform/alkohol. Man får l-(benzyl-tiokarbamoy1)-2-okso-3-/, l-metyl-5-nitroimidazoly1-(227-tetrahydro-

imidazol, som smelter ved 178-l80°C.

Det som utgangsmaterial nødvendige tiokarbamoylimidazol kan fremstilles på følgende måte. En blanding av 86,0 g etylenurinstoff og 149 g benzylisotiocyanat omrøres 6 timer ved 150°C. Etter avkjøling får man en fast reaksjonsmasse som utdrives med eter og deretter med varm alkohol og deretter frafUtreres. Etter omkrystallisering fra kloroforom/etanol fåe man 1-(benzyltiokarbamoyl)-2-okso-tetrahydroimidazol.

Eksempel 3-

Til en oppløsning av 5,0 g 1-(metyl-karbamoyl)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidazol i 50 ml dimetylformamid settes 1,7 g av en 50#-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved 50°C. Deretter tilsetter man en oppløsning av 7,2 g l-metyl-2-metylsulfonyl-5-nitroimidazol i 30 ml dimetylformamid og omrører den dannede reaksjonsblandingen ytterligere i 3 timer ved 100°C.

Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og til det dannede residuet settes vann. Den dannede rødfarvede oppløsning ekstraheres deretter med kloroform og gir en olje. Etter rensning med metanol og etter tre gangers omkrystallisering fra metanol får man 1-(metyl-karbamoyl ) -2-okso-3-/~1-mety 1-5-nitro-imidazoly 1- (2_)_7-tetrahydro-imidazol, som smelter ved 176-177°C.

Det som utgangsmaterial nødvendige metylkarbamoylimida-zol fåes ved 3 timers oppvarmning av en blanding av 8,6 g etylenurinstoff og 5,7 g metylisocyanat ved 130°C i et tilsmeltet rør. Etter omkrystallisering fra vann og deretter fra kloroform/metanol får man metylkarbamoy1-imidazol med et smeltepunkt på 198-200°C. Eksempel 4.

Til en oppløsning av 16,4 g 1-(metylsulfonyl)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidazol i 120 ml dimetylformamid haes 4,8 g av en 50%- ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen omrøres ved 50°C i 30 minutter. En oppløsning av 20,5 g l-metyl-2-metylsulfony1-5-nitro-imidazol i 70 ml dimetylformamid tilsetter man og oppvarmer en time ved 100°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og det dannede residuet oppløses i vann. Etter avkjøling får man et krystallinsk residu som man deretter frafiltrerer. Etter omkrystallisering fra aceton/metanol får man 1-(metylsulfony1)-2-okso-3-/~1-metyl-5-nitro-imidazolyl-(2_)_/-tetrahydroimidazol, som smelter ved 202-204°C.

Det som utgangsmaterial nødvendige l-(metylsulfonyl)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidazol kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 86,0 g etylenurinstoff og 115 g metan-sulfonylklorid omrøres ved 120°C i 6 timer og deretter innføres en nitrogenstrøm i reaksjonsblandingen for å fjerne dannet klorhydrogen-gass. Etter avkjøling tilsettes vann og blandingen oppvarmes på et dampbad inntil det har dannet seg en krystallinsk utfelling. Etter frafiltrering vaskes krystallene med alkohol/eter og omkrystalliseres fra metanol, smeltepunkt 192-195°C.

Eksempel 5.

Til en oppløsning av 8,0 g 1-(benzyl-tiokarbamoyl)-2-okso-3-^-l-mety1-5-nitro-imidazoly1-( 2) 7- 2,3,4,5-tetrahydroimidazol i 80 ml dimetylsulfoksyd haes 5 ml konsentrert svovelsyre og oppløs-ningen oppvarmes i 2 dager på et dampbad. Residuet fortynnes med vann, frafiltreres og oppløses deretter i etylacetat. Man tilsetter eter og etter omkrystallisering fra etylacetat/eter får man l-(ben-zyl-karbamoyl)-2-okso-3-^~l-metyl-5-nitroimidazoly1-( 2) 7- 2,3,4,5-tetrahydro-imidazol, som smelter ved 113-115°C.

Eksempel 6.

Til en suspensjon av. 1,5 g 50%-ig natriumhydrid i 10 ml tørr dimetylformamid haes under omrøring i løpet av 15 minutter en

. oppløsning av 5,3 g l-N-etyl-tiokarbamoyl-2-okso-tetrahydroimidazol

i 20 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen ved 50°C i 30 minutter og en oppløsning av 4,5 g l-metyl-2-metyl-sulfonyl-5-nitroimidazol i 10 ml tørr dimetylformamid tilsettes i løpet av 5 minutter og oppvarmes deretter ved 100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet utdrives med 50 ml vann, ekstraheres med etylendiklorid og tørkes over natriumsulfat. Det inndampede residuet kromatograferes over silikagel. Man eluerer fraksjonen med 2%- ig metanol i kloroform og får 1-N-etyl-tiokarbamoyl-2-okso-3-/~l-metyl-5-nitroimidazol-(227-tetrahydroimidazol, som etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og heksan smelter ved 213°C.

Den som utgangsmaterial ovenfor nevnte forbindelse kan

fremstilles på følgende måte:

En blanding av 8,6 g etylenurinstoff og 8,7 g etylen-isotiocyanat oppvarmes ved 100°C i 4 timer. Etter avkjøling omkrystalliseres produktet fra etanol/eter; man får 1-N-etyl-tiokarba-moyl-2-okso-tetrahydroimidazol, som smelter ved 135-136°C.

Eksempel 7-

Til en suspensjon av 2,2 g 50#-ig natriumhydrid i 10 ml tørr dimetylformamid haes i løpet av 15 minutter under omrøring en oppløsning av 8,7 g 1-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2-okso-tetrahydro-imidazol i 20 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen ved 50°C i 1 time og en gang tilsettes en oppløsning av 9,25 g l-metyl-2-metyl-sulfonyl-5-nitroimidazol i 20 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring og under nitrogen ved 95°C i 3 timer. Oppløsningen avdestilleres i vakuum og residuet utdrives med 45 ml vann. Suspensjonen ekstraheres med etylendiklorid, tørkes og inndampes. Det dannede residu vaskes med heksan og utrives med aceton. Etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid/eter får man 1-(N,N-dimetyl-sulfamoyl)-2-okso-3-/-l-metyl-5-nitroimidazolyl- (2_) /-tetrahydroimidazol, som smelter ved 217°C.

Det som utgangsmaterial nødvendige 1-(N,N-dimetyl-sulfamoyl)-2-okso-tetrahydroimidazol kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 17,2 g etylenurinstoff og 28,7 g N,N-dimetyl-sulfamoylklorid oppvarmes ved 100°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og utrives deretter med 100 ml metanol. Residuet frafUtreres, tørkes, oppløses deretter i 5$-ig metanol i kloroform og kromatograferes over en kolonne av 150 g silikagel. Fraksjonen elueres med 2%- ig metanol i kloroform og omkrystalliseres deretter fra en blanding av metylenklorid/heksan. Produktet smelter ved 129°C.

• Eksempel 8.

En blanding av 34,4 g etylenurinstoff og 54,2 g N,N-dietyl-karbamoylklorid oppvarmes under nitrogen ved 110°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og fortynnes med 200 ml aceton, filtreres deretter og inndampes. Produktet kromatograferes over en kolonne av 450 g silikagel. Fraksjonen elueres med 3%-ig metanol i kloroform. Man får 1-(N,N-dietyl-karbamoyl)-2-okso-tetrahydroimida-zol som farveløs olje.

Til en suspensjon av 5,8 g 50%-ig natriumhydrid i 20 ml tørr dimetylformamid haes under omrøring i løpet av 15 minutter en oppløsning av 22 g av overnevnte 1-(N,N-diety1-karbamoy1)-2-okso-tetrahydroimidazol i 40 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen ved 50°C i 1 time. Til denne settes en oppløs-ning av 24,6 g 1-mety1-2-mety1-sulfony1-5-nitroimidazol i 40 ml tørr dimetylformamid på en gang.

Reaksjonsblandingen opparbeides videre som angitt i eksempel. 6. og det dannede residu (36 g) kromatograferes over en kolonne av 360 g silikagel. Fraksjonen elueres med 2,5$-ig metanol i kloroform. Etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid/heksan får man 1-N,N-diety 1-karbamoyl-2-okso-3-_/—l-metyl-5-nitroimidazolyl-(2_)_/-tetrahydroimidazol, som smelter ved 133°C.

Eksempel 9-

Til en suspensjon av 24,5 g 50%-ig natriumhydrid i 100 ml tørr dimetylformamid haes under omrøring i løpet av 15 minutter en oppløsning av 78,5 g 1-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-okso-tetrahydroimida-zol i 150 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen ved 50°C i 1 time og i løpet av 10 minutter tilsettes en oppløsning av 102,5 g l-metyl-2-metyl-sulfonyl-5-nitroimidazol i 100 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes under nitrogen og omrøring ved 100°C i 3 timer. Den videre opparbeidelse foregår som angitt i eksempel 6. Etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid/heksan får man l-N,N-dimetyl-karbamoyl-2-okso-3-/ l-metyl-5-nitroimidazolyl-(227-tetrahydroimidazol, som smelter ved 190-191°C.

Det som utgangsmaterial nødvendige 1-N,N-dimetylkarba-moyl-2-okso-tetrahydroimidazol kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 86 g etylenurinstoff og 118 g N,N-di-metylkarbamoylklorid i 200 ml etylendiklorid oppvarmes 3 timer under nitrogen og tilbakeløp. Deretter inndampes reaksjonsblandingen og. residuet oppløses i kloroform og kromatograferes over en kolonne på 1,5 kg silikagel. Fraksjonen elueres med 5$-ig metanol i kloroform og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid/heksan. Overnevnte produkt smelter ved 134-136°C.

Eksempel 10.

a) Til en suspensjon av 4,5 g 50$-ig natriumhydrid i 10 ml tørr dimetylformamid settes i løpet av 15 minutter under omrøring

en oppløsning av 16 g l-etylsulfonyl-2-okso-tetrahydroimidazol i 30 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen ved 50°C i 45 minutter og deretter tilsettes på en gang en oppløsning av 18,5 g l-metyl-2-metylsulfonyl-5-nitroimidazol i 30 ml tørr dimetylformamid og reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer ved 100°C. Deretter videreopparbeides som angitt i eksempel 6. Råpro-

duktet omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid/heksan.

Det således dannede 1-N-etyl-sulfonyl-2-okso-3-/~l-metyl-5-nitro-imidazolyl-(2_)7-tetrahydroimidazol, som smelter ved 176-177°C. b) Det nødvendige utgangsmaterial fremstilles på følgende måte: En blanding av 29,2 g etylenurinstoff og 43,7 g etan-sulfonylklorid oppvarmes 3 timer ved 110°C. Reaksjonsblandingen utrives med 30 ml metanol og filtreres. Filtratet inndampes og residuet oppløses i kloroform og kromatograferes over en kolonne av 750 g silikagel. Fraksjonen elueres med 5%- ig metanol i kloroform og deretter omkrystalliseres den krystallinske substans fra en blanding av metylenklorid/heksan. Det således dannede 1-etyl-sulfonyl-2-oksotetrahydroimidazol smelter ved ll4-ll6°C.

Eksempel 11.

På analog måte som i eksempel 10 a) vil man under an-vendelse av 5,8 g 1-(4-fluorsulfonyl)-2-okso-tetrahydroimidazol og 5,0 g l-metyl-2-metylsulfony1-5-nitroimidazol få 1-N-(4-fluor-f enyl-sulf onyl )-2-oks 0-3-/. l-metyl-5-nitroimidazoly 1- (2_)7-tetra-hydroimidazol, som smelter ved 198-200°C.

Det nødvendige overnevnte utgangsmaterial fremstilles som følger: En blanding av 17 g etylenurinstoff og 19,5 g p-fluor-fenyl-sulfonylklorid oppvarmes 3 h time ved 100°C. Residuet omkrystalliseres fra en blanding av metanol/vann, man får l-(4-fluor-fenyl-sulfonyl)-2-okso-tetrahydroimidazol, som smelter ved l83-l85°C. Eksempel 12.

Til en suspensjon av 0,1 g 50%- ig natriumhydrid i 2 ml tørr dimetylformamid drypper man en oppløsning av 0,4 g 2-okso-3-r~ 1-mety 1-5-nitroimidazoly 1- (2_)_/-tetrahydroimidazol i 8 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur 15 minutter og dertil settes en oppløsning av 0,2 g metylisocyanat i 2 ml tørr dimetylformamid og deretter oppvarmes ennu i 3 timer ved 100°C. En videreforarbeidelse foregår som angitt under eksempel 6.

Residuet kromatograferes over en kolonne på 40 g silikagel. Fraksjonen elueres med 5%- ig metanol i kloroform. Man får 1-N-metyl-karbamoyl-2-okso-3-/_ l-metyl-5-nitroimidazolyl- (2j7-tetra-hydroimidazol, som smelter ved 176-177°C.

Eksempel 13.

Til en omrørt suspensjon av 1,3 g 50%- ig natriumhydrid dispergert i mineralolje i 20 ml vannfri dimetylformamid settes dråpevis en oppløsning av 5,41 g 1-piperidino-karbony1-2-okso-tetra-hydroimidazol i 15 ml dimetylformamid ved jevntblivende temperatur. Reaksjonstemperaturen innstilles på 50°C og reaksjonsblandingen om-røres i 30 minutter. En oppløsning av 5,12 g l-metyl-2-metylsulfonyl-5-nitroimidazol i 20 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter og temperaturen økes til 95°C og holdes konstant 1 time. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og residuet behandles med isopropanoleter (5:1). Det farveløse granulat omkrystalliseres fra etylacetat/heksan. Det således dannede 1-piperidino-2-okso-3-/. l-metyl-5-nitroimidazolyl- (2_)7-tetrahydroimidazol smelter ved 152°C.

Eksempel 14.

Til en omrørt suspensjon av 1,92 g 50%- ig natriumhydrid dispergert i mineralolje i 25 ml avvannet dimetylformamid, settes dråpevis en oppløsning av 7,96 g 1-morfolino-karbonyl-2-okso-tetra-hydroimidazol i 15 ml tørr dimetylformamid. Suspensjonen omrøres ved 50°C i 30 minutter. Deretter, tilsettes en oppløsning av 8,2 g 1- metyl-2-metylsulfonyl-5-nitro-imidazol i 15 ml dimetylformamid i løpet av 5 minutter. Reaksjonstemperaturen økes til 95°C og holdes 2 timer under omrøring. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum og residuet vaskes med eter og behandles med knust is. Etter filtrering får man 1-morfolinokarbonyl-2-okso-3-/~l-metyl-5_nitro-imidazolyl- (2_)_/-tetrahydroimidazol, som smelter ved 180°C etter omkrystallisering fra eter.

Det som utgangsmaterial nødvendige 1-morfolinokarbonyl-2- okso-tetrahydroimidazol fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 22,27 g l-klor-karbonyl-2-okso-tetra-hydroimidazol i 80 ml vannfri benzen haes dråpevis under omrør-ing en oppløsning av 26,1 g morfolin i 20 ml benzen. Blandingen oppvarmes 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsproduktet frafiltreres, behandles med en mettet oppløsning av NaHCO^ og filtreres. Etter omkrystallisering fra isopropanol får man 1-morfolin-karbonyl-2-okso-tetrahydroimidazol, som smelter ved 158°C.

Eksempel 15-

En oppløsning av 2,9 g 1-(metylsulfony1)-2-okso-3-/~1-mety1-5-nitroimidazolyl-(2j_/_tetrahydroimidazol og 1,9 g etyloksonium-fluoborat i 200 ml kloroform, hensettes ved værelsestemperatur i 72 timer. Det utskilles en tyktflytende olje og krystalliserer etter utrivning med metanol. Det dannede faste residu frafiltreres, utkokes med aceton og omkrystalliseres etter frafiltrering fra.. vandig etanol. Man får l-metyl-2-/<->3-(metylsulfonyl)-2-okso-tetrahydroimidazolyl-( lYJ-3-etyl-5-nitroimidazolium-fluoborat med formel

som smelter ved 265-267°C.

Eksempel 16.

En oppløsning av 3,0 g 1-(metylsulfonyl)-2-okso-3-/~l-metyl-5-nitroimidazolyl-(2_)7-tetrahydroimidazol i 30 ml dimetylformamid, hvortil det er blitt satt 3,0 g kaliumjodid, oppvarmes 16 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet fjernes deretter i vakuum og residuet behandles med vann og filtreres. Det dannede filtrat sur-gjøres med 2 N saltsyre, avkjøles og filtreres igjen, for å fjerne ikke omsatt utgangsmaterial.

Filtratet avkjøles videre og det krystallinske residuet som utskiller seg, frafiltreres og omkrystalliseres to ganger fra en aceton/metanolblanding. Man får 1-(metylsulfonyl-2-okso-3-/~~1-metyl-4-nitroimidazolyl- (2_)7-tetrahydroimidazol, som smelter ved l80-l8l°C. Eksempel 17.

En oppløsning av 3,0 g 1-(metyl-tiokarbamoyl)-2-okso-3-/~I-metyl-5-nitroimidazolyl-(2_)7-tetrahydroimidazol i 25 ml dimetylformamid, hvortil det er satt 3,0 g kaliumjodid, oppvarmes 16 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen frafiltreres og residuet vaskes i rekkefølge med varm etanol og metanol og omkrystalliseres deretter fra en blanding av aceton/metanol. Man får 1-(metyl-tio-karbamoyl)-2-okso-3-/~l-metyl-4-nitroimidazoly 1- (2_)7-tetrahydro-imidazol, som smelter ved 239-24l°C. Eksempel 18.

a) En oppløsning av 0,49 g 1-(metylsulfonyl)-2-okso-tetra-hydroimidazol i' 5 ml dimetylformamid omrøres ved en temperatur på 50°C i 1 time med 0,15 g av en suspensjon av 50%-ig natriumhydrid i mineralolje. Blandingen blandes med 0,57 g l-metyl-2-(metylsulfinyl)-5-nitroimidazol og oppløsningsblandingen oppvarmes under omrøring i 3 timer ved 100°C. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum og vann settes til residuet. Den krystallinske utfelling frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av aceton/metanol. Man får 1-(me ty ls ulf onyl) -2-okso-3-/~l-metyl-5-nitroimidazolyl- (2_)7-tetrahydro-imidazol, som smelter ved 202-204°C og er identisk med forbindelsen oppnådd ifølge eksempel 4.

b) Utgangsmaterialet fåes på følgende måte:

En oppløsningsblanding av 3,4 g l-metyl-2-(metylmerkapto)-5-nitro-imidazol og 5 ml av en 30%- ig vandig hydrogenperoksydoppløs-ning i 20 ml metoksyetanol oppvarmes 6 timer med nytilberedt titan-dioksyd ved en temperatur på 100°C og fortynnes deretter med vann og frafiltreres. Filtratet ekstraheres med kloroform, da det dannede kloroformsjikt inndampes. Man får 2,5 g av en olje, som langsomt blir fast ved henstand. Det dannede faste residuet omkrystalliseres en gang fra etanol og deretter fra en blanding av kloroform/eter. Man får l-metyl-2-(metylsulfinyl)-5-nitroimidazol. Eksempel 19.

a) Til en omrørt suspensjon av 6,1 g 50^-ig natriumhydrid dispergert i mineralolje i 20 ml vannfri dimetylformamid settes i

løpet av 15 minutter en oppløsning av 30 g 1-(N,N-dietylsulfamoyl)-2-okso-tetrahydroimidazol i 50 ml vannfri dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogenatmosfære ved en temperatur på 50°C

i 1 time og blandes deretter med en oppløsning av 25,6 g l-metyl-2-metylsulfony1-5-nitroimidazol i 40 ml vannfri dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring og nitrogenatmosfære i 3 timer ved 95°C. Oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillering og residuet digereres med 100 ml vann. Den dannede suspensjon ekstraheres med etylenklorid, etylenkloridsjiktet tørkes og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes på en søyle av silik; gel og i den fraksjon som elueres med en metanol-kloroform-blanding utskiller det seg en krystallinsk utfelling, som omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid/eter. Man får l-N,N-diety1-sulfamoyl-2-okso-3-/~l-metyl-5-nitroimidazoly1-(227-tetrahydroimidazol, som smelter ved l46-l47°C.

b) Utgangsmaterialet fåes på følgende måte:

En blanding av 51,6 g etylenurinstoff og 90 g N,N-dietyl-sulfamoylklorid oppvarmes 3 timer ved en temperatur på 110°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og digereres med 300 ml metanol, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet opp-løses i en 5%- ig metanol/kloroform-blanding og kromatograferes-på

en søyle av silikagel. Den krystallinske fraksjon som elueres med en 5#-ig metanol/kloroformblanding omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og heksan. Man får 1-(N,N-dietylsulfamoyl)-2-okso-tetrahydroimidazol, som smelter ved 80-82°C.

Eksempel 20.

a) Til en omrørt suspensjon av 1,6 g 50^-ig natriumhydrid dispergert i mineralolje i 30 ml vannfri dimetylformamid settes i

løpet av 15 minutter en oppløsning av 5,9 g 1-pyrrolidinokarbonyl-2-okso-tetrahydroimidazol i 15 ml vannfri dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogenatmosfære ved en temperatur på 50°C i 1 time og blandes deretter med en oppløsning av 6,6 g l-metyl-2-metylsulfonyl-5-nitroimidazol i 20 ml vannfri formamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring og nitrogenatmosfære 1 time ved en temperatur på 95°C. Oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillering, residuet digereres i vann og ekstraheres med etylenklorid, tørkes og inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på en søyle av silikagel og en fraksjon som elueres med en 3%- ig metanol/kloroformblanding, gir en krystallinsk masse, som omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og heksan. Man får l-pyrrolidinokarbonyl-2-okso-3-/~l-metyl-5-nitroimidazoly 1- ( 2) 7-tetrahydroimidazol, som smelter ved 155-156°C.

b) Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

En blanding av 40 g etylenurinstoff og 72 g 1-pyrroli-dinokarbonylklorid (kokepunkt 100-104°C)4,5 mm Hg) oppvarmes 3 timer ved en temperatur på llO^C. Reaksjonsblandingen avkjøles og blandes med 200 ml kloroform. Den uoppløselige del frafiltreres ved filtrering og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på en søyle av silikagel og den fraksjon som elueres med en 4$-ig metanol/kloroformblanding gir en krystallinsk masse, som omkrystalliseres fra etylacetat. Man får l-pyrrolidinokarbonyl-2-okso-tetra-hydroimidazol, som smelter ved 153-154°C.

Eksempel 21.

a) Til en suspensjon av 3,5 g 50#-ig natriumhydrid dispergert i mineralolje i 20 ml dimetylformamid haes i løpet av 15 minutter

en oppløsning av 15,6 g 1-pyrrolidino-sulfonyl-2-okso-tetrahydro-

imidazol i 40 ml vannfri dimetylformamid. Reaksjonsblandingen om-røres under nitrogenatmosfære ved en temperatur på 50°C i 1 time og blandes deretter med en oppløsning av 14,4 g l-metyl-2-mety1-sulfonyl-5-nitroimidazol i 30 ml vannfri dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring og nitrogenatmosfære i 1 time ved en temperatur på 95°C. Oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillering, residuet digereres med 50 ml vann, idet det dannes en krystallinsk utfelling. Den dannede utfelling frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid/eter. Man får 1-pyrrolidino-sulf ony l-2-okso-3-/.~"l-metyl-5-nitroimidazolyl- (2^7-tetrahydroimidazol, smeltepunkt 226°C.

b) Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

En blanding av 30 g etylenurinstoff og 64,5 g pyrrolidino-l-sulfonylklorid (kokepunkt 120°C/11 mm Hg) oppvarmes 3 timer ved 110°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og oppløses i 300 ml kloroform, filtreres; det dannede filtrat inndampes i vakuum og residuet oppløses i en 4$-ig metanol/kloroformblanding og kromatograferes på en søyle av silikagel. Den fraksjon som elueres med en 2,5^-ig metanol/kloroformblanding, gir 1-pyrrolidino-sulfony1-2-okso-tetra-hydroimidazol, som etter omkrystallisering fra etylacetat smelter, ved 150°C.

Eksempel 22.

a) Til en suspensjon av 1,92 g 50%-ig natriumhydrid dispergert i mineralolje i 20 ml vannfri dimetylformamid blandes

dråpevis med en oppløsning av 9j3 g 1-piperidinosulfonyl-2-okso-tetrahydroimidazol i 15 ml dimetylformamid ved værelsestemperatur. Reaksjonstemperaturen økes til 50°C og omrøres ytterligere i 30 minutter. En oppløsning av 8,2 g l-metyl-2-metylsulfony1-5-nitroimidazol i 25 ml dimetylformamid tilsettes og reaksjonstemperaturen holdes 2 timer ved 100°C. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk og residuet behandles med vann inneholdende knust is..Residuet behandles etter fjerning av det vandige sjikt med en oppløsning; middelblanding isopropanol/eter (5:1). Den således dannede svakt gulfarvede utfelling omkrystalliseres av etylacetat og man får 1-piperidinosulf onyl-2-okso-3-/.~l-metyl-5-nitroimidazoly 1- (2_)7-tetra-hydroimidazol, smeltepunkt 192°C.

b) Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

Til 17,4 g etylenurinstoff haes under rysting 36 g

piperidinosulfonylklorid (kokepunkt 130°C711 mm Hg) og reaksjonsbland-

ingen holdes under nitrogenatmosfære i 3 timer ved 100°C. Etter avkjøling behandles det gummiaktige reaksjonsprodukt med en oppløs-ningsmiddelblanding av metanol/isopropanol (1:1). Man får 1-piperidinosulfony1-2-okso-tetrahydroimidazol som kornaktig produkt, som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 201°C.

Eksempel 23-

a) Til en oppløsning av 8 g 1-(metylsulfonyl)-2-okso-4-metyl-2,3,4,5-betrahydroimidazol i 30 ml avvannet dimetylformamid

tilsettes 2,2 g av en 50#-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og blandingen omrøres ved værelsestemperatur 1 time. Til denne reaksjonsblanding haes en oppløsning av 9,2 g l-metyl-2-metylsulfonyl-5-nitroimidazol i 20 ml avvannet dimetylformamid og omrøres deretfeer i 3 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuet oppløses i vann. Ved avkjøldmg av oppløsningen får man en krystallinsk utfelling som frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid/eter. Man får 1-(metylsulfonyl)-2-okso-3-/~l-metyl-5-nitroimidazolyl- (2_)7-4-metyl-tetrahydroimidazol, som smelter ved 199-200°C.

b) Det som utgangsmaterial anvendte 1-(metylsulfonyl)-2-okso-4-metyl-2,3,4 ,5-tetrahydroimidazol fremstilles på følgende

måte:

En blanding av 10 g 4-metyl-2-imidazolidinon og 11,5 g metylsulfonylklorid ble oppvarmet 3 timer under omrøring ved en temperatur på 120°C. Samtidig innføres en nitrogenstrøm for å fjerne dannet saltsyregass. Etter avkjøling tilsettes vann og blandingen oppvarmes så lenge på vannbad inntil det danner seg et krystallinsk pulver som frafiltreres og etter oppløsning i kloroform kromatograferes på en silikagelsøyle. Den fraksjon som elueres med en blanding av kloroform/metanol (97:3), inneholder ^(metyl-sulf onyl )-2-okso-4-metyl-2,3,4,5-tetrahydroimidazol, som omkrystalliseres fra en oppløsningsmiddelblanding metylenklorid/heksan og smelter ved 129-130°C.

Eksempel 24.

Til en oppløsning av 8,2 g l-(metylsulfonyl)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidazol i 60 ml dimetylformamid settes 2,4 g av en 50/S-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen om-røres 1 time ved værelsestemperatur. En oppløsning av 12,45 g 1-(3-metoksyetyl)-2-metylsulfonyl-5-nitroimidazol i 20 ml dimetylformamid tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 4| time. Dimetylformamidet avdampes i vakuum på et dampbad. Residuet behandles med 30 g knust is inntil det danner seg krystaller.

Det krystallinske residuet frafiltreres og omkrystalliseres deretter

. ,. fra en blanding av aceton/metanol og eter. Man får l-(metylsulfonyl)-2-okso-3-/_~l-6-metoksyetyl-5-nitro-imidazolyl- (2 )_/-tetrahydroimida-zol

Smeltepunkt 126-127°C.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

a) g- metoksy- etylamino- acetaldehyd- dietylacetal.

En blanding av 170 ml 65/S-ig vandig oppløsning av 3~

metoksyetylamin og 90 g bromacetaldehyd-dietylacetal oppvarmes i et stålrør i 16 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen behandles med 75 g kaliumhydroksyd ved avkjøling, filtreres og filtratet tørkes

over vannfritt kaliumkarbonat, destilleres deretter ved 115-120°/

12 mm og man får B-metoksyetylamino-acetaldehyd-dietylacetal.

b) l-( 3- metoksyetyl)- 2- merkaptoimidazol.

En oppløsning av 9,55 g 6-metoksyetylamino-acetaldehyd-dietylacetal i 50 ml absolutt etanol behandles i rekkefølge med 6 g kaliumtiocyanat og 27,5 ml 2 N hydrokloridsyre. Reaksjonsblandingen kokes 16 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum på et dampbad og residuet ekstraheres med aceton. Ekstraktet kon-sentreres til et lite volum og behandles med eter. Det dannede residu omkrystalliseres fra en blanding av aceton/eter.. Man får 1- (3-metoksyetyl)-2-merkaptoimidazol, smeltepunkt 92-95<3C.

c) 1-( 6- metoksyetyl)- 2- metylmerkapto- 5- nitro- imidazol.

Til en avkjølt oppløsning av 15,8 g l-(3-metoksyetyl)-2- merkaptoimidazol i 90 ml metanol, haes på en gang 110 ml 10 M natriumhydroksyd under omrøring og avkjøling. Deretter behandles reaksjonsblandingen dråpevis med 6,6 ml metyljodid i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere 2 timer ved 10°C, metanolen fjernes i vakuum ved 50°C og residuet fortynnes med vann og ekstraheres med metylklorid, tørkes og inndampes til tørrhet.

Den ovenfor dannede forbindelse (15,3 g) behandles dråpevis med 82 ml konsentrert saltsyre under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt under omrøring og holdes 40 minutter ved 100°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur helles residuet på 50 g knust is, nøytraliseres med 50/5-ig natriumhydroksyd-oppløsning og ekstraheres med metylenklorid og inndampes til tørr-het. Ttesiduet omkrystalliseres langsomt fra heksan og man får overnevnte produkt, smeltepunkt 44-45°C.

d) 1-( g- metoksyetyl)- 2- metylsulfony1- 5- nitroimidazol.

En oppløsning av 26 g l-(f5-metoksyetyl)-2-metylmerkapto-5-nitroimidazol i 80 ml metylenklorid behandles dråpevis med 550 ml 0,48 molar-oppløsning av monoperftaliksyre i 6 timer ved 10-15°C. Reaksjonsblandingen omrøres 20 timer ved værelsestemperatur, kokes 1 time under tilbakeløp og avkjøles til værelsestemperatur og filtreres. Filtratet vaskes i rekkefølge med natriumbi-karbonatoppløsning og vann, tørkes deretter og inndampes til tørrhet. Man får et krystallinsk residu, som omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid og heksan. Man får 1-(6-metoksyetyl)-2-metylsulfonyl-5-nitro-imidazol, smeltepunkt 92-93°C.

Eksempel 25

En oppløsning av 0,4 g 3-/l-metyl-5-nitroimidazolyl (2)-7-2-okso-tetrahydroimidazol i 8 ml dimetylformamid haes til en suspensjon av 0,1 g natriumhydrid i dimetylformamid, og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i 25 minutter. En blanding av 0,2 g metylisocyanat og 2 ml dimetylformamid tilsettes og oppvarmes deretter ved 100°C i tre timer, deretter inndampes, knuses med IN saltsyre, ekstraheres med metylklorid, man får 1-(metyl-karbamoyl ) -2-okso-3-/l-metyl-5-nitroimidazolyl- (2)_7~tetrahydro-imidazol, som smelter ved 176-177°C.

Eksempel 26

Til en oppløsning av 0,4 ml kons. salpetersyre og

4 dråper konsentrert svovelsyre settes 68 g 1-(metylsulfonyl)-2-okso-3-/l-metylimidazolyl- (2 ).7-tetrahydroimidazol, og reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer ved 110-115°C. Reaksjonsblandingen helles på is,nøytraliseres med natriumbikarbonat og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet tørkes over ^280^ og inndampes deretter. Inndampningsresiduet kromatograferes over silicagel. Man får 1- (metyl-sulfonyl) -2-okso-3-/l-metyl-5-nitroimidazolyl (2}_7-tetra-hydroimidazol, som smelter ved 202-204°C.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

Til en oppløsning av 16 g 2-amino-l-metylimidazol i 165 ml acetonitril settes under omrøring dråpevis iløpet av 30 minutter en oppløsning av 31 g kloretylisocyanat i 80 ml acetonitril ved væreIsetemperatur og deretter oppvarmes under tilbakeløp i 10 timer. Oppløsningen avkjøles og residuet omkrystalliseres. Den fri base l-/ihetyl-imidazolyl- (2)Jr-imidazolidinon utskilles med kaliumkarbonat og krystalliseres fra kloroformeter, den smelter ved 136-137°C.

Til en oppløsning av 500 mg 1-^metyl-imidazolyl-(2 )_7-imidazolidin-2-on i 5 ml dimetylformamid og 30 ml dioksan, som avkjøles til 10°C^ settes 0,16 g natriumhydrid (50% dispersjon i olje) og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter. Metansulfonyl-klorid (0,6 g) tilsettes dråpevis og oppløsningen omrøres i et is-bas i én time og holdes ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Residuet filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, man får 0,6 g oljeaktig residu, som kromatograferes over silicagel. Man eluerer fraksjonen med kloroform, krystalliserer fra isopropanoleter og får 1- (metylsulfonyl) -2-okso-3-/l-metylimidazolyl- (2 )_7-tetrahydro-imidazol, som smelter ved 171-172°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk

   virksomme nitroimidazol-derivater med formel I

   hvori en av restene R, og R2 betyr hydrogen og den annen nitrogruppen,

   R3 betyr laverealkyl med 1-3 C-atomer eller laverealkoksylavere-alkyl med maksimalt 4 C-atomer, X betyr en karbonyl-,tiokarbonyl-eller sulfonylgruppe, og hvis X betyr en karbonylgruppe eller sulfonylgruppe, betyr R^ en piperidino-, pyrrolidino-, morfolino-, laverealkylamino- eller dilaverealkylaminogruppe, og hvis X betyr en tiokarbonylgruppe, betyr R^ en benzylamino-, laverealkylamino-eller dilaverealkylamino-gruppe, og hvis X betyr en sulfonylgruppe,

   betyr R^ en lavere alkylgruppe eller eventuelt halogenert fenyl,

   og R5 betyr hydrogen eller metyl, samt deres salter og N-oksyder, karakterisert ved at enten a) et imidazol med formel II

   hvori R^, R2 og R^ har ovennevnte betydning og Z betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, et halogenatom, en reaksjonsdyktig foretret hydroksygruppe, en fri eller foretret markaptogruppe, en ammoniumgruppe eller sulfinyl- eller sulfonylgruppe, omsettes med en forbindelse med formel III

   hvori , R(-, X og alk har ovennevnte betydning, eller b) et imidazol med formel IV

   hvori R^, R^, R g og X har ovennevnte betydning, og restene R^ og R2 ' betyr hydrogen, nitreres, eller c) et imidazol med formel V

   hvori R^, R2, R3 og R^ har ovennevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel VI

   hvori R^ har ovennevnte betydning,

   eller i en dannet forbindelse med den generelle formel I, hvori X betyr en tiokarbonylgruppe kan denne omdannes i karbonylgruppen og/eller en dannet 5-nitro-forbindelse med formel I kan omdannes i en 4-nitro-forbindelse og/eller dannede salter omdannes i de frie forbindelser eller andre salter eller dannede frie forbindelser i deres salter.