Die Erfindung betrifft neue Imidazole, insbesondere Ni trolmidazole und Verfahren zur Herstelluns der neuen Verbindung der Formel 1E
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worin einer der feste R1 und R2 Wasserstoff oder Nieder.
alkyl und der andere die Nitrogruppe bedeutet, fig eine Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Niederalkylsulfonylniederalkylgrappe oder eine primäre, se kundäre bzw. tertiäre Amino-niederalkylgruppe ist R4 Ozo oder Thiozo ist, X eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bedeutet, und wenn X eine Carbonylgruppe bedeutet, fig für eine Niederalkoxy-, oder eine primäre, sekundäre bzw.
tertiäre Aminogruppe steht, und wenn X eine Thiocarbonyl-, gruppe bedeutet, R5 eine Niederalkyl-, oder eine primäre, sekundäre bzw. tertiäre Aminogruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist und alk Niederalkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Niedere Reste vor- und nachstehend sind vor allem solche Reste, die bis zu 7 C-Atome, insbesondere bis zu 4 C Atome, enthalten.
Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl: n-Propyl oder Isopropyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl. Pentyl, Hexyl oder Heptyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.
Hydroxymiederalkylgruppen sind vor allem solche mit höchstens 7 C-Atomen, vorzugsweise mit höchstens 4 C-Atomen, in denen der Niederalkylanteil obige Bedeutung hat, wie z.B. Hydroxymethyl, 3-Hydroxy-n-propyl und besonders 2 Hydroxyäthyl.
Niederalkoxyniederalkylreste sind z.B. solche, die in den Niederalkylteilen jeweils bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome haben, beispielsweise Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, 2- (n-llut- oxy)-äthyl, 3-(n-Propoxy)-propyl oder insbesondere 2-Methoxyäthyl.
Niederalkylsulfonylniederalkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Niederalkylsulfonylgruppe trägt, worin der Niederalkylteil obige Bedeutungen hat, wie Methylslllfo- nylmethyl. Äthylsulfonylmethy1,2-Methylsulfonyläthyl, n-Propylsulfonylmethy1,2-n-Propysulfonyläthyl, 3-n-Propylsulfonyl-n-propyl oder Äthylsulfonyläthyl, insbesondere 2-Äthylsulfonyläthyl.
Ein primäres, sekundäres bzw. tertiäres Amino-nieder- alkyl ist z.B. ein oben genanntes Niederalkyl, das eine Ami- nogruppe, insbesondere eine tertiäre Aminogruppe trägt. Eine sekundäre Aminogruppe ist z.B. Nieralkylamino, wie Methylamino oder Äthylamino. Eine tertiäre Aminogruppe ist z.B.
Diniederalkylamino. wie Eimethylamino, N-Methyl-N-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-n-butyl- amino, oder Niederalkylenamino, wobei der Niederalkylen teil auch durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino oder Aza- niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dirnethyl-thiomorpholino, Piparazino, N'-Methylpiparazino oder N'-(ss-Hydroxy-äthyl)-piperazino.
Amino-niederalkyl ist demgemäss z.B. Dimethylaminome- thyl, Diäthylaminomethyl, 2-Dimethylaminoäthyl, Pyrrolidinomethy1,2-Pyrrolidino-äthyl,3-Pyrrolidino-n-propyl, Piperidino-méthyl, Morpholino-methyl,2-Morpholino-äthyl, 2-Thiomorpholino-äthyl, Piperazino-methyl,2-Piperazino äthyl, N'-Methyl-piperazino-methyl,3-(N'-Methylpiperazino) -n-propyl und N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl.
Aryl fig ist ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, bei spielsweise ein einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest oder auch ein unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest, sowie ferner z.B. ein gegebenenfalls substituierter ,5,6,7,8-Tetrahydro-1- oder 2-Naphthylrest. Bevorzugt ist ein gegebenenfalls einfach oder zweifach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und insbesonsondere ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest oder Naphthylrest, und ganz besonders ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenylrest.
Ein Arylrest fig ist beispielsweise durch die oben definierten Niederalkylgruppen substituiert.
Ein Arylrest R5 kann aber auch durch eine oben definierte Niederalkoxygruppe substituiert sein.
Der Arykest fig kann auch durch Halogenatome oder durch die Trifluormethylgruppe substituiert sein.
Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor- oder Bromatome, insbesondere Fluor in Betracht.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isoprpyloxy, n-Butyloxy oder nXPentyloxy und Niederalkyl- amino ist z.B. Methylamino, Äthylamino und Diniederalkylamino z.B. Dimethylamino, Äthylmethylamino oder Diäthylamino.
Mederallcylen ist ein verzweigtes oder insbesondere ge radlcettiges Niederalkylen mit 2-4 C-Atomen in der Alkylenkette, wie 1,2-Propylen, 1,2-Butylen, 1,2-Pentylen, 1,2-lfezy- len, Z-Methyl-1,2-propylen, 2,3-Butylen 1,3-Butylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder insbesondere 1,2-Äthylen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakolo- gische Higenschaften. Sie zeigen insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gegen gramnegative Keime, Protozoen und Würiner, wie Trichomonaden, Schistosomen, und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. an der Leber von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziet ist, bei Gabe von Dosen von etwa 10 bis etwaq 100 mg/kg/p.o. Die neuen Imidazole Können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistoso.
men, Trichomonaden uind Bakterien verwendet werden. Ferner können die neuen Imidazole als Ausgangs- oder Zweischen- produkte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeu- tisch wirksamer Verbindungen dienen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel Ia
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worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R4 Oxo ist, X, R3 und R5 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und allc Niederalkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette ist, und ihre Säureadditionssalze.
In gleicher Weise betrifft die Erfindung in erster Linie auch Verbindungen der Formel I b)
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worin fig Wasserstoff oder Niederalkyl ist, fig Oxo ist, fig, X und fig die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und alk Niederalkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette ist, und ihre Säureadditionssalze.
Insbesondere betrifft die Erfindung diejenigen Verbind dungen der Formel Ia, in der fig, fig, fig, fig und alk die unter der Formel Ia beschriebenen Bedeutungen haben, X eine Carbonylgruppe bedeutet und diejenigen Verbindungen der Formel Ib, in der fig, fig, fig, fig und alk die unter der Formel Ib beschriebenen Bedeutungen haben und X eine Carbonylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Ferner betrifft die Erfindung auch Verbindungen der Formeln Ia und Ib, in denen fig bzw. fig, fig, fig, fig und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben, X eine Thiocar bonyl bedeutet und ihre Säureadditionssalze.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel In und Ib, in denen fig bzw. fig und fig die unter der Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, fig Nieder alkyl, beispielsweise Methyl oder Äthyl, Hydroxyniederalkyl wie z.B. ss-Hydroxyäthyl, ss-Hydroxpropyl, alk eine 1,2 Äthylengruppe, X eine Carbonylgruppe und fig Oxo bedeuten.
Von analogem Interesse sind auch Verbindungen der Formeln Ia und Ib, in denen X eine Thiocarbonylgruppe bedeutet, fig bzw. fig und fig die unter der Formel Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, fig Niederalkyl, wie z.B. Methyloder Äthyl, und Niederhydroxynikyl, wie z.B. p.Hydroxy äthyl oder -Hydroxypropyl und alk eine 1,2-Äthylengruppe und fig Oxogruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
Besonders zu nennen sind von diesen neuen Imidazolen der Formel 1 das 1-(Methylthiocarbonyl)-2-oxo-3-[1-me- thtl-5-nitroimidazolyl(2)]-tetrahydroimidazol, 1-N,N-Di äthylcarbamoyl-2-oxo-3-[1 -methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)0- tetrahydroimidazol und 1,N,N-Dimethylcarbamoyl-2-oxo-3 -[-methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)1-tetrahydroimidazol, das an der Leber von gesunden Hamstem, die künstlich mit Enta moeha histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von 10 bis 100 mg/kg/p.o. eine deutliche Abzessfreiheit bewirkt.
Die neuen Imidazole der Formel 1 werden erfindungsge miss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
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worin 14 fig, fig, fig und alk die obige Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel III Z-X-R5 (III) worin X und fig die obige Bedeutung haben und Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe, eine freie oder verätherte Mercaptogruppe ist, umsetzt.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine aliphatische Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z.B.
Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
Eine reaktionsfähige verätherte Hydroxygruppe ist z.B.
eine mit einem aromatischen oder aliphatischen, vor allem einem niederen aliphatischen Alkohol verätherte Hydroxylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe oder eine Alkoxygruppe, vor allem eine Niederalkoxygruppe speziell Methoxy oder Äthoxy.
Eine verätherte Mercaptogruppe ist z.B. eine gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe oder insbesondere eine Niederalkylmercaptogruppe, wie die xthyl- oder Methylmercaptogruppe.
Diese Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man setzt die Verbindung der Formel III in Form ihres N-Metall-Derivats ein, wie ihres N-AlkalimetalloDerivats, das beispielsweise aus der Verbindung der Formel III und einem Amid, Hydrid, einer Kohlenwasserstoffverbindung, einem Hydroxyd oder Alkoholat eines Alkalimetalls, wie Lithium, Natrium oder Kalium, erhältlich ist und ohne Isolierung verwendet werden kann. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, oder organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Trialkylamine, z.B. Trimethylamin und Triäthylamin, oder Pyridin.
Man kann ferner auch einen Überschuss der Verbindung der Formel III verwenden. Vorteilhaft arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, oder cyclische aliphatische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man in erhaltene Verbindungen, in denen fig Hydroxyniederalkyl ist, fig in üblicher Weise durch Alkylierung in einen Niederalkoxyniederalkylrest umwandeln. So kann man z.B. eine erhaltene Hydroxyniederalkylverbindung mit einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem oben genannten eines Niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem genannten, z.B. einem Alkalihydroxyd, oder mit einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan, vorzugsweise in Gegenwart von Bortrifluorid, umsetzen.
Man kann aber auch einen Hydroxyniederalkylrest fig in üblicher Weise in einen Aminoniederalkylrest umwandeln.
So kann man eine eraltene Hydroxyniederalkyl-Verbindung zunächst in eine Verbindung mit einem reaktionsfähig veresterten Hydroxyniederalkylrest umwandeln, wobei ein reak tionsfähiger Ester insbesondere solcher von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie besonders von Halogenwasserstoffsäuren ist, z.B. der Chlor, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, von Sulfonsäuren, wie insbesondere Arylsulfon- z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, von Alkylsulfonsäuren oder von der Schwefelsäure. Z.B. kann man eine EIydroxynieÅaerallkyl-Verbindung durch Behandeln mit halogenterenden Mitteln, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlo rid oder Phosphorpentabromid, in eine Halogenniederalkyl Verbindung umwandeln.
In dem erhaltenen reaktionsfähigen Ester kann dann in üblicher Weise die reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe gegen eine Aminogruppe ausgetauscht werden, z.B. durch Behandeln mit entsprechenden Aminen.
In Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als fig eine Aminoniederalkylgruppe mit mindestens einem an ein Stickstoffatom gebundenen Wasserstoffatom aufweisen, kann man dieses in üblicher Weise substituieren. So kann man insbesondere so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel I, in der R3 eine primäre oder sekundäre Aminogruppe ist, mit einem reaktionsfähigen Ester eines einem Substituenten der Aminogruppe des Aminoniederalkyfrestes entsprechenden Alkohols umsetzt.
Ferner kann man ein Imidazol der Formel I, das einen N-heterocyclischen Rest trägt, N-oxydieren.
Die Oxydation wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B.
mit N-Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon, anorganischen Persäuren, z.B. Perschwefelsäuren, wie Caro'- sche Säure, oder insbesondere mit organischen Peroxyverbindungen, vor allem organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure oder Phthalmonopersäure, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogen atome, wie Chloratome, beispielsweise Chlorphthalmonopersäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder tertiären Hydroperoxydverbindungen, wie tert.-Butyl- oder Cumolperoxyd, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, wie Vanadium-, Titan- oder Molybdänverbindungen.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, die einen N-oxydierten N-heterocyclischen Rest tragen, können reduktiv in die entsprechenden Verbindungen der Formel I mit einem N-heterocyclischen Rest überführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, in denen fig Thioxo bzw. X eine Thiocarbonylgruppe bedeutet, kann man fig bzw. X in üblicher Weise in die Oxogruppe bzw. Carbonylgruppe umwandeln, insbesondere nach an sich bekannten Hydrolysemethoden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen Thioxo-Verbindungen mit einem alkalischen Mittel wie einem Alkalihydroxyd in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Wasserstoffperoxyd. Die Umwandlung kann auch in Gegenwart einer starken Säure, beispielsweise einer Mineralsäure wie z.B. in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, in denen fig Oxo ist, kann man fig in üblicher Weise in die Tbioxogruppe umwandeln, insbesondere durch Behandeln der erhaltenen Oxo-VerbinS dungen mit geeigneten Sulfiden, wie Phosphorpentasulfid, Aluminiumsulfid, Siliciumdisulfid oder Borsulfid in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Xylol oder Pyridin.
Verbindungen der Formel I, die als Rest fig eine Nitrogruppe enthalten, können in die entsprechenden 4-Nitroimidazole, d.h. solche Verbindungen der Formel 1, die als Rest fig eine Nitrogruppe enthalten, umgelagert werden. Eine solche Umlagerung erfolgt beispielsweise durch Einwirkung z.B.
eines Überschusses von Alkalijodid, besonders Kaliumjodid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines Lösungsmittels mit polaren funktionellen Gruppen, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Umlagerung von RI=Nitro in fig = Nitro-Verbindun- gen der Formel I kann ebenfalls erfolgen durch Einwirkung eines Jodides, das dem Rest fig entspricht, R3I, wie z.B. Einwirkung von Methyljodid auf Verbindungen der Formel I, die als R3-Rest eine Methylgruppe enthalten. Bei dieser Umlagerung wird das unsubstituierte Stickstoffatom des Imidazolringes quaternisiert. Anschliessend wird das quaternäre Salz pyrolysiert. Diese Umlagerung erfolgt ebenfalls z.B. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel, vorzugsweise den oben beschriebenen.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Komibnation und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnliF cher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt. Falls zweckmässig, wird in grosser Verdünnung gearbeitet (Verdünnungsprinzip).
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die hier beschriebenen Nitroimidazole, welche als Zwischenprodukte oder Ausgangsprodukte verwendet werden, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So zeigen sie insbesondere Wirkungen gegen Bakterien, speziell gramnegative Keime, Protozoen und Würmer, wie Trichomonaden, Schistosomen, Coccidien und vor allem Amoeben, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z.B. an der Leben von gesunden Hamstern, die künstlich mit Entamoeba histolytica infiziert ist, bei Gabe von Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg/p.o. Die neuen Imidazole können daher insbesondere als Mittel gegen Amoeben, Schistosomen, Trichomonaden und Bakterien verwendet werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono- Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol, Milch, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosolicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sufanilsäure; Methionin, Tryphthophan, Lysin oder Arginin.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Entsprechend ihren antimilcrobiellen Eigenschaften können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, ihre gN- Oxide, und ihre Säureadditionssalze zum Schutz von hydrophonen oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden auch als wachstumfördernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie im Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.
Erfindungsgemäss erhält man auch eine therapeutische Stoffzusammenstellung, die aus einem antimikrobiell wirk- samen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe oben), ihren 5-N-Oxiden oder einem Säureadditionssalz und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmitteln besteht.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Stoffzusam mensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (s. oben) als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z.B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z.B. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z.B.
Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls z.B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können. Tinkturen ent halten mindestens einen Wirkstoff in wässrigem, insbesondere 45-47%igem Äthanol, dem gewünschtenfalls 10-20% Glycerin beigefügt ist. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von Poly äthylenglykol und anderen üblichen Lösungsvermittlem sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äusserlichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5%.
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein kön- nen, und andererseits Lutschtabletten, d.h. feste Dosenein heitsformen vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von z.B. 0,2-20 Gew.-O/o sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10% und 90% eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I (siehe oben) enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern zu ermöglichen.
Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Soribt, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragée-ECerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittel gemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbe stoffe zugefügt werden, iB. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können z.B. Mischungen einer Verbindung der Formel 1 mit Polyäthylenglykol enthalten. Steckkapseln enthalten z.B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z.B.
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit;; Starken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate und Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel 1 (siehe oben) als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten pharmakologisch wirksamen, insebsondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Anwendungsbereiches.
Sie können z.B. mit 5,7-Dichlor-2-methyl-8 -chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit 3,4',5'-Tribromsalicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit HaloX gen-dihydroxy-diphenylsulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxy -diphenyl-äther oder 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther oder anderen Polyhalogenhydroxydiphenyläthem oder mit bakteriziden Quaternärverbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie Tetramethyl-thiuramdisulfid, verbunden werden.
Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, z.B.
Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als ein Komponent der Salbenbasen, verwendet werden.
Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien oder andere Mikroben ausgesetzten Stoffen vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Stoffe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 (siehe oben) behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial sein.
Erfindungsgemäss erhält man auch eine tierische Futterstoffzusammensetzung, die ein 5-Nitrofuryl-derivat der allgemeinen Formel 1 (siehe oben) in ausreichender Menge enthält, um das Wachstum des mit der Stoffzusammensetzung gefütterten Tieres zu fördern.
Die nachfolgenden Beispiele a) und d) sollen die Herstellung einiger typischer Applikationsformen erläutern, jedoch keinesweges die einzigen Ausführungsformen von solchen darstellen.
a) 250,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstarke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragée-Kemen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schcllack, 75,0 g arabischen Gumrrii, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.
c) 25,0 g Wirkstoff und 1975 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homo- gen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff.
d) Zur Bereitung eines Sirups mit 0,25% Wirkstoffgehalt löst man in 3 Litern dest. Wasser 1,5 Liter Glycerin, 42 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester, 18 g p-llydroxybenzoesäure-n-propylester und unter leichtem Erwärmen 25,0 g Wirkstoff fügt 4 Liter 70%ige Sorbitlösung, 1000 g krist.
Saccharose, 350 g Glucose und einen Aromastoff, z.B. 250 g Orange Peel Soluble Fluid von Eli Lilly and Col, India- napolis, oder je 5 g natürliches Zitronenaroma und 5 g Halb und Halb -Essenz, beide von der Firma EIaarmann und Reimer. Holzminden, Deutschland, zu, filteriert die er- haltene Lösung und ergänzt das Filtrat mit dest. Wasser auf 10 Liter.
Die nachfolgenden Beispicle erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschrän- ken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 2
Eine Lösung von 3,0 g 1-(M¯ethyl-thiocarbamoyl)-2-oxo- -3-[1-methyl-5-nitroimidazoly-(2)]-tetrahydroimidazol in 25 ml Dimethylformamid, dem 3,0 g Kaliumjodid zugegeben worden ist, -wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und der Rückstand nacheinander mit heissem Äthanol und Methanol gewaschen und anschliessend aus einem Gemisch von Aceton/Methanol um Kristallisier . Man erhält das 1-(Methyl-thiocarbamoyl)-2-oxo -3-[1-methyl-4-nitrolimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, welches bei 239-241 schmilzt.
Beispiel 3
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben werden folgende Verbindungen hergestellt ; a) 1-(Methyl0-thiocarbamoyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, Smp. 185-187 C; b) 1-(Benzyl-thiocarbamoyl)-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, Smp. 178-180 C; c) 1-(N-Äthyl-thiocarbamoyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, Smp. 213 C; d) 1-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-2-oxo-3-[1-mthyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, Smp. 133 C; :
e) 1-N,N-Dimethyl-carbamoyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, Smp. 190-191 C; f) 1-Piperidinocarbonyl-2-oxo(1-methyl-5-nitroimidazolyl)-2-)tetrahydroimidazol, Smp. 152 C ; g) 1-Morpholino-carbanyl-2-oxo-(1-methyl-5-nitroimidazolyl-2-)-tetrahydroimidazol, Smp. 180 C ; h) 1-(Methyl-thiocarbamoyl)-2-oxo-3-[1-methyl-4-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, Smp. 239-241 C.
i) 1-Pyrrolidino-carbonyl-2-oxo-3-[1-methyl-5-nitroimidazolyl-(2)]-tetrahydroimidazol, Smp. 155-156 C ;
The invention relates to new imidazoles, in particular nickel midazoles, and processes for the preparation of the new compound of formula 1E
EMI1.1
wherein one of the solid R1 and R2 is hydrogen or lower.
alkyl and the other denotes the nitro group, fig a lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylsulfonyl-lower alkyl group or a primary, secondary or tertiary amino-lower alkyl group, R4 is Ozo or thiozo, X is a carbonyl or thiocarbonyl group, and if X means a carbonyl group, fig for a lower alkoxy, or a primary, secondary or
tertiary amino group, and when X is a thiocarbonyl group, R5 is a lower alkyl, or a primary, secondary or tertiary amino group or an optionally substituted aryl radical and alk is lower alkylene with 2-4 carbon atoms in the alkylene chain, and their acid addition salts .
Lower radicals above and below are above all those radicals which contain up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl: n-propyl or isopropyl, or straight-chain or branched butyl. Pentyl, hexyl or heptyl, which can be bonded in any position.
Hydroxy lower alkyl groups are above all those with a maximum of 7 carbon atoms, preferably with a maximum of 4 carbon atoms, in which the lower alkyl moiety has the above meaning, e.g. Hydroxymethyl, 3-hydroxy-n-propyl and especially 2-hydroxyethyl.
Lower alkoxy lower alkyl radicals are e.g. those which each have up to 7 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms, in the lower alkyl parts, for example methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, n-butoxymethyl, 2- (n-llutoxy) -ethyl, 3- (n-Propoxy) propyl or, in particular, 2-methoxyethyl.
Lower alkylsulfonyl lower alkyl is e.g. an above-mentioned lower alkyl which carries a lower alkylsulfonyl group, in which the lower alkyl part has the above meanings, such as methylslllfonylmethyl. Ethylsulfonylmethy1,2-methylsulfonylethyl, n-propylsulfonylmethy1,2-n-propysulfonylethyl, 3-n-propylsulfonyl-n-propyl or ethylsulfonylethyl, in particular 2-ethylsulfonylethyl.
A primary, secondary or tertiary amino-lower alkyl is e.g. an above-mentioned lower alkyl which carries an amino group, in particular a tertiary amino group. A secondary amino group is e.g. Nieralkylamino, such as methylamino or ethylamino. A tertiary amino group is e.g.
Di-lower alkylamino. such as Eimethylamino, N-methyl-N-äthylamino, diethylamino, di-n-propylamino or di-n-butylamino, or lower alkylenamino, where the lower alkylene can also be partially interrupted by heteroatoms, such as oxaniederalkylenamino, thianiederalkylenamino or aza-loweralkylenamino e.g. Pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-dimethylthiomorpholino, piparazino, N'-methylpiparazino or N '- (ss-hydroxyethyl) piperazino.
Amino-lower alkyl is accordingly e.g. Dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, pyrrolidinomethyl 1,2-pyrrolidino-ethyl, 3-pyrrolidino-n-propyl, piperidino-methyl, morpholino-methyl, 2-morpholino-ethyl, 2-thiomorpholino-methyl, piperazoethyl 2-piperazino ethyl, N'-methyl-piperazino-methyl, 3- (N'-methylpiperazino) -n-propyl and N '- (s-hydroxyethyl) -piperazino-methyl.
Aryl fig is an optionally substituted aryl radical, for example a mono-, disubstituted or polysubstituted phenyl or naphthyl radical or an unsubstituted phenyl or naphthyl radical, as well as e.g. an optionally substituted, 5,6,7,8-tetrahydro-1- or 2-naphthyl radical. An optionally monosubstituted or disubstituted phenyl or naphthyl radical and in particular an optionally monosubstituted phenyl radical or naphthyl radical, and very particularly an optionally monosubstituted phenyl radical, is preferred.
An aryl radical fig is substituted, for example, by the lower alkyl groups defined above.
However, an aryl radical R5 can also be substituted by a lower alkoxy group defined above.
The Arykest fig can also be substituted by halogen atoms or by the trifluoromethyl group.
Particularly suitable halogen atoms are chlorine or bromine atoms, especially fluorine.
Lower alkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isoprpyloxy, n-butyloxy or nX-pentyloxy and lower alkyl-amino is e.g. Methylamino, ethylamino and di-lower alkylamino e.g. Dimethylamino, ethylmethylamino or diethylamino.
Mederallcylene is a branched or, in particular, straight-chain lower alkylene with 2-4 carbon atoms in the alkylene chain, such as 1,2-propylene, 1,2-butylene, 1,2-pentylene, 1,2-ifyylene, Z-methyl -1,2-propylene, 2,3-butylene, 1,3-butylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene or especially 1,2-ethylene.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They show in particular effects against bacteria, especially against gram-negative germs, protozoa and Würiner, such as trichomonads, schistosomes, and especially amoebas, as can be shown in animal experiments, e.g. on the liver of healthy hamsters artificially infected with Entamoeba histolytica, given doses of about 10 to about 100 mg / kg / p.o. The new imidazoles can therefore be used in particular as a means against amoeba, schistoso.
men, trichomonads and bacteria can be used. Furthermore, the new imidazoles can serve as starting materials or two-way products for the production of other, in particular therapeutically effective, compounds.
The invention relates primarily to compounds of the formula Ia
EMI1.2
where R1 is hydrogen or lower alkyl, R4 is oxo, X, R3 and R5 have the meaning given under formula I and allc is lower alkylene with 2-4 carbon atoms in the alkylene chain, and their acid addition salts.
In the same way, the invention also relates primarily to compounds of the formula I b)
EMI2.1
where fig is hydrogen or lower alkyl, fig is oxo, fig, X and fig have the meaning given under formula I and alk is lower alkylene with 2-4 carbon atoms in the alkylene chain, and their acid addition salts.
In particular, the invention relates to those compounds of the formula Ia in which fig, fig, fig, fig and alk have the meanings described under the formula Ia, X is a carbonyl group and those compounds of the formula Ib in which fig, fig, fig, fig and alk have the meanings described under the formula Ib and X is a carbonyl group, and their acid addition salts.
The invention also relates to compounds of the formulas Ia and Ib, in which fig or fig, fig, fig, fig and alk have the meanings given above, X is a thiocarbonyl and their acid addition salts.
Of particular interest are compounds of the formula In and Ib, in which fig or fig and fig have the meaning given under formula Ia or Ib, fig lower alkyl, for example methyl or ethyl, hydroxy-lower alkyl such as e.g. ss-hydroxyethyl, ss-hydroxpropyl, alk is a 1,2 ethylene group, X is a carbonyl group and fig is oxo.
Of analogous interest are also compounds of the formulas Ia and Ib in which X is a thiocarbonyl group, fig or fig and fig have the meaning given under the formula Ia or Ib, fig lower alkyl, such as e.g. Methyl or ethyl, and lower hydroxynyl, e.g. p.Hydroxy äthyl or -Hydroxypropyl and alk denotes a 1,2-ethylene group and fig denotes an oxo group, and their acid addition salts.
Of these new imidazoles of formula 1, particular mention should be made of 1- (methylthiocarbonyl) -2-oxo-3- [1-methtl-5-nitroimidazolyl (2)] - tetrahydroimidazole, 1-N, N-diethylcarbamoyl- 2-oxo-3- [1 -methyl-5-nitro-imidazolyl- (2) 0-tetrahydroimidazole and 1, N, N-dimethylcarbamoyl-2-oxo-3 - [- methyl-5-nitro-imidazolyl- (2 ) 1-tetrahydroimidazole, which is found on the liver of healthy hamsters artificially infected with Enta moeha histolytica, when administered in doses of 10 to 100 mg / kg / po causes a clear absence of abscesses.
The new imidazoles of the formula 1 are obtained according to the invention by adding a compound of the formula II
EMI2.2
where 14 fig, fig, fig and alk have the above meaning with a compound of the formula III ZX-R5 (III) where X and fig have the above meaning and Z is a reactive esterified hydroxy group, a reactive etherified hydroxy group, a free or etherified mercapto group is, implements.
A reactive esterified hydroxyl group Z is in particular one formed by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, furthermore sulfuric acid or an organic sulfonic acid such as an aromatic sulfonic acid, e.g. Benzenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, or an aliphatic sulfonic acid such as an alkanesulfonic acid, e.g.
Methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, esterified hydroxyl group. In particular, Z stands for chlorine, bromine or iodine.
A reactive etherified hydroxy group is e.g.
a hydroxyl group etherified with an aromatic or aliphatic, especially a lower aliphatic alcohol, such as an optionally substituted phenoxy group or an alkoxy group, especially a lower alkoxy group, especially methoxy or ethoxy.
An etherified mercapto group is e.g. an optionally substituted phenyl mercapto or benzyl mercapto group or, in particular, a lower alkyl mercapto group, such as the ethyl or methyl mercapto group.
This reaction can be carried out in a customary manner. It is preferred to work in the presence of a basic condensing agent or the compound of the formula III is used in the form of its N-metal derivative, such as its N-alkali metal derivative, which is composed, for example, of the compound of the formula III and an amide, hydride, a hydrocarbon compound, a Hydroxide or alcoholate of an alkali metal such as lithium, sodium or potassium is available and can be used without isolation. Suitable basic condensing agents are e.g. Alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, or organic tertiary nitrogen bases such as trialkylamines, e.g. Trimethylamine and triethylamine, or pyridine.
It is also possible to use an excess of the compound of the formula III. It is advantageous to work at elevated temperature and / or in the presence of an inert solvent, such as a solvent with polar functional groups, e.g. Dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or cyclic aliphatic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
Thus, in compounds obtained in which fig is hydroxy-lower alkyl, fig can be converted into a lower alkoxy-lower alkyl radical in the customary manner by alkylation. So you can e.g. an obtained hydroxy lower alkyl compound with a reactive ester, e.g. an above-mentioned one of a lower alkanol, preferably in the presence of a basic condensing agent such as one mentioned, e.g. an alkali hydroxide, or with a diazo lower alkane such as diazomethane, preferably in the presence of boron trifluoride.
However, a hydroxy-lower alkyl radical can also be converted into an amino-lower alkyl radical in the customary manner.
For example, an old hydroxy-lower alkyl compound can first be converted into a compound with a reactive esterified hydroxy-lower alkyl radical, a reactive ester being in particular that of strong inorganic or organic acids, such as, in particular, of hydrohalic acids, e.g. of chlorine, bromic or hydroiodic acid, of sulfonic acids, such as in particular aryl sulfonic e.g. Benzene or toluene sulfonic acids, from alkyl sulfonic acids or from sulfuric acid. E.g. A hydroxynyl alkyl compound can be converted into a halo-lower alkyl compound by treatment with halogen-forming agents such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride or phosphorus pentabromide.
In the reactive ester obtained, the reactive esterified hydroxyl group can then be exchanged for an amino group in the usual way, e.g. by treatment with appropriate amines.
In compounds of the general formula I which have an amino lower alkyl group with at least one hydrogen atom bonded to a nitrogen atom, this can be substituted in the customary manner. In particular, one can proceed in such a way that a compound of the formula I in which R3 is a primary or secondary amino group is reacted with a reactive ester of an alcohol corresponding to a substituent on the amino group of the amino lower alkyl radical.
Furthermore, an imidazole of the formula I which carries an N-heterocyclic radical can be N-oxidized.
The oxidation is carried out in the usual way, e.g.
with N-oxidizing agents such as hydrogen peroxide, ozone, inorganic peracids, e.g. Persulphuric acids, such as Caro's acid, or in particular with organic peroxy compounds, especially organic peracids, such as peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, perbenzoic acid or phthalic monoperacid, which can also be substituted, e.g. by halogen atoms, such as chlorine atoms, for example chlorophthalmonoperic acid or m-chloroperbenzoic acid, or tertiary hydroperoxide compounds such as tert-butyl or cumene peroxide, optionally in the presence of catalysts such as vanadium, titanium or molybdenum compounds.
Compounds of the formula I obtained which carry an N-oxidized N-heterocyclic radical can be converted reductively into the corresponding compounds of the formula I having an N-heterocyclic radical.
In compounds obtained in which fig is thioxo or X is a thiocarbonyl group, fig or X can be converted into the oxo group or carbonyl group in the usual way, in particular by hydrolysis methods known per se, e.g. by treating the obtained thioxo compounds with an alkaline agent such as an alkali hydroxide in the presence of an oxidizing agent such as hydrogen peroxide. The conversion can also take place in the presence of a strong acid, for example a mineral acid such as e.g. be carried out in the presence of concentrated sulfuric acid in a suitable solvent.
In compounds obtained in which fig is oxo, fig can be converted into the tbioxo group in the usual way, in particular by treating the oxo compounds obtained with suitable sulfides, such as phosphorus pentasulfide, aluminum sulfide, silicon disulfide or boron sulfide in the presence of suitable solvents such as e.g. Benzene, xylene or pyridine.
Compounds of the formula I which contain a nitro group as the radical fig can be converted into the corresponding 4-nitroimidazoles, i.e. those compounds of the formula 1 which contain a nitro group as the radical are rearranged. Such a rearrangement takes place, for example, by the action of e.g.
an excess of alkali iodide, especially potassium iodide, in the presence of an inert solvent, preferably a solvent with polar functional groups, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide.
The rearrangement of RI = nitro into fig = nitro compounds of the formula I can also take place through the action of an iodide which corresponds to the remainder fig, R3I, such as e.g. Effect of methyl iodide on compounds of the formula I which contain a methyl group as the R3 radical. During this rearrangement, the unsubstituted nitrogen atom of the imidazole ring is quaternized. The quaternary salt is then pyrolyzed. This rearrangement also takes place e.g. in the presence of an inert solvent, preferably those described above.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. During the individual operations, care must be taken that other functional groups are not attacked.
The invention also relates to those embodiments of a process in which a process is terminated at any stage or in which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage and carries out the missing steps, or forms a starting material under the reaction conditions or optionally in the form of a Salt and / or Racemates or optical antipodes used.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel. If appropriate, work is carried out with a high degree of dilution (principle of dilution).
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
New starting materials also form an object of the invention.
The nitroimidazoles described here, which are used as intermediates or starting materials, have valuable pharmacological properties.
In particular, they show effects against bacteria, especially gram-negative germs, protozoa and worms, such as trichomonads, schistosomes, coccidia and above all amoebas, as can be shown in animal experiments, e.g. on the life of healthy hamsters artificially infected with Entamoeba histolytica, given doses of about 10 to about 100 mg / kg / p.o. The new imidazoles can therefore be used in particular as agents against amoebas, schistosomes, trichomonads and bacteria.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, monosesqui or polyhydrates, can be obtained thereof. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycol, milk, apple and wine -, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosolicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sufanilic acid; Methionine, tryphthophan, lysine or arginine.
According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the pure racemates or optical antipodes by using starting materials containing one or more asymmetric atoms in the form of the pure racemates or optical antipodes.
According to their antimilcrobial properties, the compounds of the general formula 1, their gN oxides, and their acid addition salts can serve to protect hydrophonic or other organic substances with a high molecular weight which are subject to decomposition by bacteria or other microbes, these substances being treated with the Brings, impregnates, or otherwise treats connections. The compounds are also used as growth-promoting additives to animal feed, to which they are added in a ratio of 5 to 500 ppm.
According to the invention, a therapeutic composition of substances is also obtained which consists of an antimicrobially active component of the compounds of general formula I (see above), their 5-N-oxides or an acid addition salt and a pharmacologically acceptable solid carrier or liquid diluents.
The pharmaceutical compositions of matter according to the invention contain at least one compound of the general formula I (see above) as an active ingredient together with a customary pharmaceutical carrier. The type of carrier depends largely on the area of application. For external use, e.g. ointments, powders and tinctures in particular come into consideration for disinfecting healthy skin as well as for disinfecting wounds and for treating dermatoses and mucosal affections caused by bacteria. Bases for ointments can be anhydrous, e.g. consist of mixtures of wool fat and vaseline, or they can also be aqueous emulsions in which the active ingredient is suspended. Carriers for powder are e.g.
Starches, such as rice starch, which if desired e.g. can be made specifically lighter by adding highly dispersed silica or heavier by adding talc. Tinctures contain at least one active ingredient in aqueous, especially 45-47% ethanol, to which 10-20% glycerol is added if desired. In particular, for disinfecting healthy skin, solutions come into question that are prepared with the aid of poly ethylene glycol and other customary solubilizers and, if necessary, emulsifiers. The active ingredient content of the pharmaceutical compositions for external use is preferably between 0.1 and 5%.
For mouth and throat disinfection, gargle water or concentrates for their preparation are suitable, in particular alcoholic solutions with 1-5% active ingredient content, to which glycerine and / or flavorings can be added, and, on the other hand, lozenges, i.e. solid dosage unit forms preferably with a relatively high content of sugar or similar substances and a relatively low active ingredient content of e.g. 0.2-20% by weight and the usual additives such as binders and flavorings.
For intestinal disinfection and for the oral treatment of infections of the urinary tract, in particular solid dosage unit forms such as tablets, dragees and capsules, which preferably contain between 10% and 90% of an active ingredient of the general formula I (see above), are suitable for the administration of daily To enable doses between 0.1 and 2.5 g in adult humans or of suitably reduced doses in children.
To produce tablets and dragee cores, the compounds of general formula I are combined with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbet, corn starch, potato starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, preferably with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weight. Dragée e-cores are then coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. may contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a varnish dissolved in volatile organic solvents or solvents.
Dyes can be added to these coatings, iB. for labeling different doses of active ingredients. Soft gelatin capsules and other closed capsules consist, for example, of a mixture of gelatin and glycerine and can e.g. Contain mixtures of a compound of formula 1 with polyethylene glycol. Push-fit capsules contain e.g. Granules of an active ingredient with solid, powdery carriers, e.g.
Lactose, sucrose, sorbitol, mannitol ;; Starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives and gelatine, and magnesium stearate or stearic acid.
In all application forms, compounds of general formula 1 (see above) can be present as the sole active ingredients or can be combined with other known pharmacologically active, in particular antibacterial and / or antimycotic or other antimicrobial active ingredients, for example to broaden the field of application.
You can e.g. with 5,7-dichloro-2-methyl-8-quinolinol or other derivatives of 8-quinolinol, with sulfamerazine or sulfafurazole or other derivatives of sulfanilamide, with chloramphenicol or tetracycline or other antibiotics, with 3,4 ', 5'-tribromosalicylanilide or other halogenated salicylanilides, with halogenated carbanilides, with halogenated benzoxazoles or benzoxazolones, with polychlorohydroxydiphenylmethanes, with HaloX gene-dihydroxy-diphenyl sulfides, with 4,4'-dichloro-2-hydroxy-diphenyl-ether or 2 ', 4,4'- Trichloro-2-hydroxydiphenyl ether or other polyhalohydroxydiphenyl ether or with bactericidal quaternary compounds or with certain dithiocarbamic acid derivatives, such as tetramethyl thiuram disulfide.
Carriers which themselves have favorable pharmacological properties, e.g.
Sulfur as a powder base or zinc stearate as a component of the ointment bases can be used.
The invention also provides a method for the protection of organic substances exposed to attack by bacteria or other microbes, which is characterized in that the substances are treated with a compound of general formula 1 (see above). The organic substance can, for example, be a natural or synthetic polymeric material, a protein-containing or carbohydrate-containing substance or a natural or synthetic fiber or textile material produced from these substances.
According to the invention, an animal feed composition is also obtained which contains a 5-nitrofuryl derivative of general formula 1 (see above) in sufficient quantity to promote the growth of the animal fed with the composition.
The following examples a) and d) are intended to explain the production of some typical application forms, but by no means represent the only embodiments of such.
a) 250.0 g of active ingredient are mixed with 550.0 g of lactose and 292.0 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 125 mg and containing 25 mg of active ingredient, if desired can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
b) From 100.0 g of active ingredient, 379.0 g of lactose and the alcoholic solution of 6.0 g of gelatin, granules are produced which, after drying, are mixed with 10.0 g of colloidal silicon dioxide, 40.0 g of talc, 60 , Mix 0 g potato starch and 5.0 g magnesium stearate and press into 10,000 dragee cores. These are then crystallized with a concentrated syrup of 533.5 g. Sucrose, 20.0 g slag, 75.0 g arabic gumrrii, 250.0 g talc, 20.0 g colloidal silica and 1.5 g color coated and dried.
The coated tablets each weigh 150 mg and each contain 10 mg of active ingredient.
c) 25.0 g of active ingredient and 1975 g of finely grated suppository base (e.g. cocoa butter) are mixed thoroughly and then melted. 1000 suppositories of 2.0 g are poured from the melt, which is kept homogeneous by stirring. They each contain 25 mg of active ingredient.
d) To prepare a syrup with 0.25% active ingredient content, dissolve distilled in 3 liters. Water 1.5 liters of glycerol, 42 g of p-hydroxybenzoic acid methyl ester, 18 g of p-llydroxybenzoic acid n-propyl ester and, with gentle warming, 25.0 g of active ingredient add 4 liters of 70% sorbitol solution, 1000 g of crystalline.
Sucrose, 350 g glucose and a flavoring agent, e.g. 250 g Orange Peel Soluble Fluid from Eli Lilly and Col, India-napolis, or 5 g each of natural lemon flavor and 5 g half and half essence, both from EIaarmann and Reimer. Holzminden, Germany, filters the resulting solution and supplements the filtrate with dist. Water to 10 liters.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the general formula I, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 2
A solution of 3.0 g of 1- (M¯ethyl-thiocarbamoyl) -2-oxo -3- [1-methyl-5-nitroimidazoly- (2)] - tetrahydroimidazole in 25 ml of dimethylformamide, 3.0 g of potassium iodide has been added, -is heated under reflux for 16 hours. The reaction mixture is filtered off and the residue is washed successively with hot ethanol and methanol and then crystallized from a mixture of acetone / methanol. 1- (Methyl-thiocarbamoyl) -2-oxo -3- [1-methyl-4-nitrolimidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole, which melts at 239-241, is obtained.
Example 3
In a manner analogous to that described in Example 1, the following compounds are prepared; a) 1- (Methyl0-thiocarbamoyl) -2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole, m.p. 185-187 C; b) 1- (Benzyl-thiocarbamoyl) -2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole, m.p. 178-180 C; c) 1- (N-Ethyl-thiocarbamoyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole, m.p. 213 C; d) 1- (N, N-diethylcarbamoyl) - 2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] tetrahydroimidazole, m.p. 133 C; :
e) 1-N, N-dimethyl-carbamoyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole, m.p. 190-191 C; f) 1-piperidinocarbonyl-2-oxo (1-methyl-5-nitroimidazolyl) -2-) tetrahydroimidazole, m.p. 152 C; g) 1-morpholino-carbanyl-2-oxo- (1-methyl-5-nitroimidazolyl-2 -) - tetrahydroimidazole, m.p. 180 C; h) 1- (methyl-thiocarbamoyl) -2-oxo-3- [1-methyl-4-nitroimidazolyl- (2)] - tetrahydroimidazole, m.p. 239-241 C.
i) 1-pyrrolidino-carbonyl-2-oxo-3- [1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] tetrahydroimidazole, m.p. 155-156 C;